JP2002513801A

JP2002513801A - Ｐｔｈ２レセプター選択的化合物

Info

Publication number: JP2002513801A
Application number: JP2000547108A
Authority: JP
Inventors: ショレヴ，マイケル; ドン，ツェン・シン; ローゼンブラット，マイケル
Original assignee: ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス; ベス・イスラエル・ディーコニス・メディカル・センター・インコーポレーテッド
Priority date: 1998-05-05
Filing date: 1999-05-03
Publication date: 2002-05-14
Anticipated expiration: 2019-05-03
Also published as: WO1999057139A2; AU3673699A; EP1075491B1; PL344645A1; DE69938548D1; WO1999057139A3; ES2302374T3; ATE392431T1; DE69938548T2; US20090226477A1; EP1075491A2; CA2327509A1; HUP0300891A2; JP4460157B2; US7531621B1; NO20005556D0; NO20005556L

Abstract

(57)【要約】本発明は、PTH2レセプターに選択的に結合し、従って、異常CNS作用、異常脾臓作用、通常の無機質代謝及びホメオスタシス由来の開散、男性不妊症、異常血圧の調整または視床下部疾患の治療に有用である、一連のPTH及びPTHrP類似体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】従来の技術本発明は、PTH2レセプター類に選択的に結合し、そのため異常CNS作用；異常
脾臓作用；正常な無機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱(divergence)；男性
不妊症；異常血圧の調整；及び視床下部(hypothalmic)の疾患の治療に有用で、
幾つかの重要な用途を提案する、一連のPTH及びPTHrP類似体に関する。

【０００２】 PTH2レセプターと称される交互性ヒト副甲状腺ホルモン(alternate human p
arathyroid hormone：PTH)レセプターは、ラット及びヒトの脳で確認されてき
た。このレセプターは、PTH-(1-34)によって選択的に活性化されるが、PTH-(1-3
4)と同様のカルシウム-移動活性を持つPTH-関連蛋白質のPTHrP(1-34)によっては
活性化されない。PTHもPTHrPもいずれも共通のG-蛋白質-結合レセプター(PTH/PT
HrPレセプターと称される)を共有する。PTH作用に対して主な標的組織である骨
及び腎臓に主に集中するPTH/PTHrPレセプターとは対照的に、PTH2レセプターは
脳及び脾臓に主に集中している。副甲状腺ホルモン(PTH)は血中カルシウムレベ
ルの主な生理学的調節剤である(Chorev,M., Rosenblatt,M., 1994、Structure function analysis of parathyroid hormone and parathyroid hormon
e-related protein、Bilezikian,J.P., Marcus,R., Levine,M.,(編)、The P
arathyroids；Basic and Clinical Concepts. Raven Press、New York、1
39-156頁；Juppner,H.,ら、1991、Science、254：1024-1026頁；及びMartin,T.J
.,ら、1991、Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol. 26：377-395頁)。PTH-関連蛋白質(P
THrP)は、もともと、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症の腫瘍随伴症候群の薬
剤として確認されていた(Suva,L.J.,ら、1987、Science、237：893-896及びOrlo
ff,J.J.,ら、1994、Endocrinol.Rev. 15：40-60)。PTHとPTHrPは、異なっては
いるが、進化的に関連する遺伝子の産物である。PTHとPTHrPはN-末端の13個のア
ミノ酸でのみ配列の類似点を示し、そのうちの８個は同一である(Abou-Samra A
B,ら、1992、Proc.Natl.Sci.Acad. USA, 89：2732-2736)。しかし、これらの
二つの分子の発現パターンと生理学上の役割は大きく異なっている。PTHは非常
に限定された発現パターンをもち、典型的な内分泌ホルモンとして作用するのに
対し、PTHrPは広範囲の通常組織中で発現し、主にオートクリン／パラクリン方
式で作用する(Urena,P.,ら、1993、Endocrinology、133：617-623；Lee,K.,ら、
1995、Endocrinology、136：453-463；及びMartin,T.J.,ら、1995、Miner.Elect
rolyte Metab.、21：123-128)。近年、PTHrPは骨及び軟骨の発達の胚体分化で
基本的な役割を果たすことが示された。

【０００３】 PTH及びPTHrPは標的細胞の表面に集まった共通のレセプターを介して広範囲に
わたって作用を与える(Juppner,H.,ら、1988, J.Biol.Chem., 263：1071-1078
；Shigeno,C.,ら、1988、J.Biol.Chem., 263：18369-18377)。PTH/PTHrPレセプ
ターは、グルカゴン、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、血管作用性小腸ペプチ
ド(VIP)、グルカゴン-様ペプチド１(GLP-1)、胃腸抑制ポリペプチド(GIP)、セク
レチン、下垂体アデニル酸シクラーゼ-活性化ポリペプチド(PACAP)、カルシトニ
ン、及び副腎皮質刺激ホルモン-放出因子(CRF)に関するレセプターを含むG蛋白
質-結合レセプタースーパーファミリーのサブファミリーの一員である(Segre,G.
,ら、1993、Trends Endocrinol. Metab. 4：309-314)。PTH/PTHrPレセプター
は両方のリガンドのN-末端の1-34領域を認識(Schipani,E.,ら、1993。Endocrino
logy、132：2157-2165)し、特に典型的なPTH標的組織、例えば、骨及び腎臓に豊
富である(Urena,P.,ら、1993、Endocrinology、133：35-38)。PTH/PTHrPレセプ
ターに結合するリガンドは、少なくとも二種類のシグナリング経路：アデニリル
シクラーゼ-cAMP-プロテインキナーゼA経路 (Partridge,NC,ら、1981、Endocrin
ology 108：220-225)、及びイノシトールトリホスフェート-サイトゾルカルシ
ウム-プロテインキナーゼC経路(Abou-Samra，A-B.,ら、1989、Endocrinology 1
24：1107-1113)を活性化することができる。

【０００４】 PTH2レセプターと称されるPTHに関する同族体レセプターが確認され、一部特
徴付けされてきた(Behar,V.,ら、1996、Endocrinology、137：2748-2757；Garde
lla,T.J.,ら、1996、The J.Biol.Chem., 271：19888-19893；Behar,V.,ら、19
96、Endocrinology、137：4217-4224；及びUsdin,T.B.,ら、1997、Endocrinolog
y、138：831-834)。７種類の膜貫通性G蛋白質-結合レセプターのうちで、PTH2レ
セプターはPTH/PTHrPレセプターに配列が最もよく似ている(アミノ酸配列の51%
が一致する)。面白いことに、PTH2レセプターmRNAは骨または骨肉腫細胞株では
検出されないが、脾臓外分泌部、肺、心臓、脈管構造及び精巣上体などの多くの
組織で発現し、脳に最も豊富である(Usdin,T.B.,ら、1996、Endocrinology、137
：4285-4297)。PTH-(1-34)とPTHrP-(1-34)に結合し、これらによって活性化され
るPTH/PTHrPレセプターと異なり、PTH2レセプターはPTH-(1-34)とだけ結合し、
これによって活性化される。PTHrP(7-34)はPTH2レセプターを認識し、弱いがこ
れを活性化させることが知見された。さらに、PTHrP中にあるHis⁵は、PTH2レセ
プターの「特異性スイッチ」として認識された。PTHrP由来の一つのアミノ酸His ⁵ をPTH由来のIle⁵で置き換えると、PTHrP類似体Ile⁵-PTHrP-(1-34)NH₂となり、
これはPTH-2レセプターアゴニストとして作用する。故に、一個のアミノ酸の置
換によって不活性PTHrPを重要なPTH2レセプターアゴニストに転換させるのであ
る。しかし[Ile⁵]PTHrPがPTH/PTHrP及びPTH2のいずれのレセプターにも結合し、
これらを活性化させても、[Ile⁵]PTHrPは選択的PTH2アゴニストではない。一時
的な異種(種に関して)発現系では、Trp²³がhPTH2レセプター選択性にさらに貢献
することが知見された(Gardellaら、JBC1996、271：19888-19893)。PTH/PTHrPレ
セプターと同様に、PTH結合によってcAMP及び[Ca²⁺]細胞内シグナリング経路の
両方のPTH2レセプター-介在活性化が引き起こされる。

【０００５】脳の中に非常に豊富に存在し、分布しているため、PTH2レセプターの生理学的
機能は、これが神経伝達物質受容体として機能し得ることを示唆する。PTHは中
枢神経系(CNS)で知見されたため(Harvey,S.,ら、1993、J.Endocrinol. 139：35
3-361)、PTHとは異なる内因性PTH2レセプター特異的リガンドがCNS中に存在する
と考えられる。近年、Usdinは、免疫学的にPTHとは異なる、視床下部から「PTH2
レセプター結合活性」を単離することについて報告した。

【０００６】 PCT国際公開第WO98/04591号として発行されたPCT出願第PCT/US97/13360号は、
PTH2レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストである特定のPTHrP類似体の
使用について開示している。

【０００７】 1998年３月３日に発行された米国特許出願第5,723,577号は、特定のPTH及びPT
HrP類似体について開示している。1997年１月７日及び1997年３月７日出願の米
国特許出願第08/779,768号及び同第08/813,534号は、それぞれ、詳細なPTH及びP
THrP類似体について開示している。

【０００８】 PTH2レセプターを活性化するがPTH/PTHrPレセプターを活性化しない特異的な
リガンドの開発は、PTH2レセプターの生理学的役割及び特定の病状でその重要な
関与を明らかにするのに非常に重要である。本出願人は、ヒトPTH2レセプターと
選択的に相互作用し、PTH/PTHrPレセプターの相互作用を実際には行わない、一
連のPTH2レセプター-選択的PTH類似体を発見した。本発明の化合物はレセプター
サブタイプに対して選択的であるだけでなく、[Ca²⁺]_iトランジエントの刺激に
よって特異的に信号も出す。従って、本発明の化合物はレセプターサブタイプ及
びシグナリング経路選択的である。発明の概要一態様において、本発明は、PTH2レセプターに選択的に結合するPTH類似体若
しくは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。好ましいP
TH類似体若しくは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可能な塩とは、前記
類似体が選択的PTH2レセプターアゴニストであるものである。別の好ましいPTH
類似体若しくは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可能な塩とは、前記類
似体が選択的PTH2レセプターアンタゴニストであるものである。

【０００９】 PTH2レセプターに選択的に結合するより好ましいPTH類似体は、式(I)：

【００１０】

【化１１】

【００１１】 [式中、A¹は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A²は、親油性アミノ酸であり； A³は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A⁴は、親水性アミノ酸であり； A⁵は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A⁶は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A¹²は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A¹³は、親水性アミノ酸であり； A¹⁴は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁵は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁶は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁷は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁸は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁹は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A²⁰は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A²¹は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A²²は、親油性または親水性のアミノ酸であるか、欠失しており； A²³は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A²⁴は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A²⁵は、親水性アミノ酸であり； A²⁶は、親水性アミノ酸であり； A²⁷は、親油性または親水性のアミノ酸であり； A²⁸は、親油性アミノ酸であり； A²⁹は、親油性または親水性のアミノ酸であり； A³⁰は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A³¹は、親油性または親水性のアミノ酸であるか、欠失しており； A³²は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A³³は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁴は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁵は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁶は、親油性または親水性のアミノ酸であるか、欠失しており； A³⁷は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁸は、親油性または親水性のアミノ酸であるか、欠失しており； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり；及び R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり；但し、化合物がPTH(1-34)R³、PTH(1-35)R³、PTH(1-36)R³、PTH(1-37)R³またはPT
H(1-38)R³ではない]の類似体またはその医薬的に許容可能な塩である。

【００１２】 PTH2レセプターに選択的に結合するPTH類似体の別の好ましい群は、式(II)：

【００１３】

【化１２】

【００１４】 [式中、A¹は、Ser、Ala、Dap、Thr、Aibであるか、欠失しており； A²は、Val、Leu、Ile、Phe、Nle、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Acc、Cha、Metである
か、欠失しており； A³は、Ser、Thr、Aibであるか、欠失しており； A⁴は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A⁵は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Pheである
か、欠失しており； A⁶は、Gln、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、Met、Nva、Leu、Val、Ile、Cha、Acc、Nle、p-X-Phe、Phe、β-Nal、Bpa
、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、His、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、Asn、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親
水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹²は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており； A¹³は、Lys、Arg、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A¹⁴は、Hisであるか、欠失しており； A¹⁵は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Pheであ
るか、欠失しており； A¹⁶は、Ser、Asn、Ala、Aibであるか、欠失しており； A¹⁷は、Ser、Thr、Aibであるか、欠失しており； A¹⁸は、Met、Nva、Leu、Val、Ile、Nle、p-X-Phe、Phe、β-Nal、Acc、Cha、Aib
であるか、欠失しており； A¹⁹は、Glu、Aibであるか、欠失しており； A²⁰は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²¹は、Val、Leu、Ile、Phe、Nle、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Acc、Cha、Metであ
るか、欠失しており； A²²は、Acc、Aib、Gluであるか、欠失しており； A²³は、Trp、Acc、Phe、p-X-Phe、Aib、β-PheまたはChaであり； A²⁴は、Leu、Acc、Ile、Val、Phe、β-Nal、Nle、Aib、p-X-PheまたはChaであり
； A²⁵は、Arg、LysまたはHN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A²⁶は、Arg、LysまたはHN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A²⁷は、Lys、Aib、Leu、hArg、Gln、Acc、Arg、Cha、Nle、Ile、Val、Phe、β-N
alまたはp-X-Pheであり、ここで前記Lysはε-アミノ基上でアシル基により場合
により置換されており； A²⁸は、Leu、Acc、Cha、Ile、Val、Phe、Nle、β-Nal、Aibまたはp-X-Pheであり
； A²⁹は、Gln、AccまたはAibであり； A³⁰は、Asp、Lys、Argであるか、欠失しており； A³¹は、Val、Leu、Nle、Acc、Cha、Phe、Ile、β-Nal、Aib、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A³²は、Hisであるか、欠失しており； A³³は、Asnであるか、欠失しており； A³⁴は、Phe、Tyr、Amp、Aib、β-Nal、Cha、Nle、Leu、Ile、Acc、p-X-Pheであ
るか、欠失しており； A³⁵は、Val、Leu、Nle、Acc、Cha、Phe、Ile、β-Nal、Aib、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A³⁶は、Ala、Val、Aib、Acc、Nva、Abuであるか、欠失しており； A³⁷は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親
油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁸は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており；ここで、Xはそれぞれの場合において、独立してOH、ハロ及びCH₃からなる群から
選択され； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり；及び R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり； nはそれぞれの場合において独立して１〜５の整数であり；及び R⁴はそれぞれの場合において独立して、(C_1-30)アルキル、(C_1-30)アシルまたは
-C((NH)(NH₂))であり；但し、化合物がPTH(1-34)R³、PTH(1-35)R³、PTH(1-36)R³、PTH(1-37)R³またはPT
H(1-38)R³ではない]の類似体またはその医薬的に許容可能な塩である。

【００１５】別の態様では、本発明は、式(IV)：

【００１６】

【化１３】

【００１７】 [式中、A¹は、Ala、Ser、Dap、Thr、Aibであるか、欠失しており； A²は、Valであるか、欠失しており； A³は、Ser、Aib、Thrであるか、欠失しており； A⁴は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A⁵は、His、Ile、Acc、Val、Nle、Phe、Leu、p-X-Phe、β-Nal、Aib、Chaである
か、欠失しており； A⁶は、Gln、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、Leu、Val、Cha、Nle、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、Aib、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、Leu、Met、Acc、Cha、Aib、Nle、Phe、Ile、Val、β-Nal、p-X-Phe、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、His、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、Asp、Asn、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、Lys、Arg、Leu、Cha、Aib、p-X-Phe、Ile、Val、Nle、Acc、Phe、β-Nal
、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)、親油性D-アミノ酸、親水性アミノ酸であるか、欠
失しており； A¹²は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており； A¹³は、Lys、Arg、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A¹⁴は、Ser、Hisであるか、欠失しており； A¹⁵は、Ile、Acc、Cha、Leu、Phe、Nle、β-Nal、Trp、p-X-Phe、Val、Aibであ
るか、欠失しており； A¹⁶は、Gln、Aibであるか、欠失しており； A¹⁷は、Asp、Aibであるか、欠失しており； A¹⁸は、Leu、Aib、Acc、Cha、Phe、Ile、Nle、β-Nal、Val、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A¹⁹は、Arg、Lys、Aib、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²⁰は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²¹は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²²は、Phe、Glu、Aib、Acc、p-X-Phe、β-Nal、Val、Leu、Ile、NleまたはCha
であり； A²³は、Phe、Leu、Lys、Acc、Cha、β-Nal、Aib、Nle、Ile、p-X-Phe、Valまた
はTrpであり； A²⁴は、Leu、Lys、Acc、Nle、Ile、Val、Phe、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Argまた
はChaであり； A²⁵は、His、Lys、Aib、Acc、ArgまたはGluであり； A²⁶は、His、Aib、Acc、ArgまたはLysであり； A²⁷は、Leu、Lys、Acc、Arg、Ile、Val、Phe、Aib、Nle、β-Nal、p-X-Pheまた
はChaであり； A²⁸は、Ile、Leu、Lys、Acc、Cha、Val、Phe、p-X-Phe、Nle、β-Nal、Aibであ
るか、欠失しており； A²⁹は、Ala、Glu、Acc、Aibであるか、欠失しており； A³⁰は、Glu、Leu、Nle、Cha、Aib、Acc、Lys、Argであるか、欠失しており； A³¹は、Ile、Leu、Cha、Lys、Acc、Phe、Val、Nle、β-Nal、Argであるか、欠失
しており； A³²は、Hisであるか、欠失しており； A³³は、Thr、Serであるか、欠失しており； A³⁴は、Ala、Phe、Tyr、Cha、Val、Ile、Leu、Nle、β-Nal、Aib、Accであるか
、欠失しており； A³⁵は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A³⁶は、Ile、Acc、Cha、Leu、Phe、Nle、β-Nal、Trp、p-X-Phe、Val、Aibであ
るか、欠失しており； A³⁷は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A³⁸は、Ala、Phe、Tyr、Cha、Val、Ile、Leu、Nle、β-Nal、Aib、Accであるか
、欠失しており； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり； R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり；それぞれの場合において、nは独立して１〜５の整数であり；及びそれぞれの場合において、R⁴は独立して、(C_1-30)アルキル、(C_1-30)アシルまた
は-C((NH)(NH₂))であり；但し、化合物がPTHrP(1-34)R³、PTHrP(1-35)R³、PTHrP(1-36)R³、PTHrP(1-37)R³ またはPTHrP(1-38)R³ではなく：さらに、但し、化合物が[Ile⁵、Trp²³]PTHrP(1-36)または[Trp²³]PTHrP(1-36)で
はない]のPTH2レセプターに選択的結合するPTHrP類似体またはその医薬的に許容
可能な塩を提供する。

【００１８】別の態様では、本発明は、PTH2レセプターに選択的に結合するPTH類似体若し
くは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、投与を必要
とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的に結合させる方法を
提供する。

【００１９】別の態様では、本発明は、選択的PTH2レセプターアゴニストであるPTH類似体
若しくは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、投与を
必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターからアゴニスト応答を選
択的に導出する方法を提供する。

【００２０】別の態様では、本発明は、選択的PTH2レセプターアンタゴニストであるPTH類
似体若しくは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、投
与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターからアンタゴニスト
応答を選択的に導出する方法を提供する。

【００２１】さらに別の態様では、本発明は、式(III)：

【００２２】

【化１４】

【００２３】 [式中、A¹は、Ser、Ala、Dap、Thr、Aibであるか、欠失しており； A²は、Val、Leu、Ile、Phe、Nle、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Acc、Cha、Metである
か、欠失しており； A³は、Ser、Thr、Aibであるか、欠失しており； A⁴は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A⁵は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Pheである
か、欠失しており； A⁶は、Gln、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、Met、Nva、Leu、Val、Ile、Cha、Acc、Nle、p-X-Phe、Phe、β-Nal、Bpa
、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、His、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、Asn、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親
水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹²は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており； A¹³は、Lys、Arg、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A¹⁴は、Hisであるか、欠失しており； A¹⁵は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Pheであ
るか、欠失しており； A¹⁶は、Ser、Asn、Ala、Aibであるか、欠失しており； A¹⁷は、Ser、Thr、Aibであるか、欠失しており； A¹⁸は、Met、Nva、Leu、Val、Ile、Nle、p-X-Phe、Phe、β-Nal、Acc、Cha、Aib
であるか、欠失しており； A¹⁹は、Glu、Aibであるか、欠失しており； A²⁰は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²¹は、Val、Leu、Ile、Phe、Nle、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Acc、Cha、Metであ
るか、欠失しており； A²²は、Acc、Aib、Gluであるか、欠失しており； A²³は、Trp、Acc、Phe、p-X-Phe、Aib、β-NalまたはChaであり； A²⁴は、Leu、Acc、Ile、Val、Phe、β-Nal、Nle、Aib、p-X-PheまたはChaであり
； A²⁵は、Arg、LysまたはHN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A²⁶は、Arg、LysまたはHN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A²⁷は、Lys、Aib、Leu、hArg、Gln、Acc、Arg、Cha、Nle、Ile、Val、Phe、β-N
alまたはp-X-Pheであり、ここで前記Lysはε-アミノ基上でアシル基により場合
により置換されており； A²⁸は、Leu、Acc、Cha、Ile、Val、Phe、Nle、β-Nal、Aibまたはp-X-Pheであり
； A²⁹は、Gln、AccまたはAibであり； A³⁰は、Asp、Lys、Argであるか、欠失しており； A³¹は、Val、Leu、Nle、Acc、Cha、Phe、Ile、β-Nal、Aib、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A³²は、Hisであるか、欠失しており； A³³は、Asnであるか、欠失しており； A³⁴は、Phe、Tyr、Amp、Aib、β-Nal、Cha、Nle、Leu、Ile、Acc、p-X-Pheであ
るか、欠失しており； A³⁵は、Val、Leu、Nle、Acc、Cha、Phe、Ile、β-Nal、Aib、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A³⁶は、Ala、Val、Aib、Acc、Nva、Abuであるか、欠失しており； A³⁷は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親
油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁸は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており；ここで、Xはそれぞれの場合において、独立してOH、ハロ及びCH₃からなる群から
選択され； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり；及び R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり； nはそれぞれの場合において独立して１〜５の整数であり；及び R⁴はそれぞれの場合において独立して、(C_1-30)アルキル、(C_1-30)アシルまたは
-C((NH)(NH₂))であり；但し、A⁸が親油性D-アミノ酸でないか、欠失していないとき、A⁶、A⁷、A⁹、A¹⁰
、A¹¹及びA¹²の少なくとも一つはD-アミノ酸であるか、A⁶、A⁷、A⁹、A¹⁰、A¹¹、
A¹²、A¹³、A¹⁴、A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷、A¹⁸、A¹⁹、A²⁰、A²¹及びA²²の少なくとも一つ
は欠失しており；かつ但し、化合物がD-アミノ酸を含むとき、A³⁶は欠失している]の化合物またはその
医薬的に許容可能な塩を提供する。

【００２４】式(III)の化合物の好ましい群は、以下に示す実施例１〜７３に列記した化合
物である。実施例１〜７３に列記した化合物の中でも、以下の化合物が好ましい
：

【００２５】

【化１５】

【００２６】さらに別の態様では、本発明は、式(V)：

【００２７】

【化１６】

【００２８】 [式中、A¹は、Ala、Ser、Dap、Thr、Aibであるか、欠失しており； A²は、Valであるか、欠失しており； A³は、Ser、Aib、Thrであるか、欠失しており； A⁴は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A⁵は、His、Ile、Acc、Val、Nle、Phe、Leu、p-X-Phe、β-Nal、Aib、Chaである
か、欠失しており； A⁶は、Gln、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、Leu、Val、Cha、Nle、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、Aib、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、Leu、Met、Acc、Cha、Aib、Nle、Phe、Ile、Val、β-Nal、p-X-Phe、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、His、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、Asp、Asn、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、Lys、Arg、Leu、Cha、Aib、p-X-Phe、Ile、Val、Nle、Acc、Phe、β-Nal
、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)、親油性D-アミノ酸、親水性アミノ酸であるか、欠
失しており； A¹²は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており； A¹³は、Lys、Arg、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A¹⁴は、Ser、Hisであるか、欠失しており； A¹⁵は、Ile、Acc、Cha、Leu、Phe、Nle、β-Nal、Trp、p-X-Phe、Val、Aibであ
るか、欠失しており； A¹⁶は、Gln、Aibであるか、欠失しており； A¹⁷は、Asp、Aibであるか、欠失しており； A¹⁸は、Leu、Aib、Acc、Cha、Phe、Ile、Nle、β-Nal、Val、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A¹⁹は、Arg、Lys、Aib、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²⁰は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²¹は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²²は、Phe、Glu、Aib、Acc、p-X-Phe、β-Nal、Val、Leu、Ile、NleまたはCha
であり； A²³は、Phe、Leu、Lys、Acc、Cha、β-Nal、Aib、Nle、Ile、p-X-Phe、Valまた
はTrpであり； A²⁴は、Leu、Lys、Acc、Nle、Ile、Val、Phe、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Argまた
はChaであり； A²⁵は、His、Lys、Aib、Acc、ArgまたはGluであり； A²⁶は、His、Aib、Acc、ArgまたはLysであり； A²⁷は、Leu、Lys、Acc、Arg、Ile、Val、Phe、Aib、Nle、β-Nal、p-X-Pheまた
はChaであり； A²⁸は、Ile、Leu、Lys、Acc、Cha、Val、Phe、p-X-Phe、Nle、β-Nal、Aibであ
るか、欠失しており； A²⁹は、Ala、Glu、Acc、Aibであるか、欠失しており； A³⁰は、Glu、Leu、Nle、Cha、Aib、Acc、Lys、Argであるか、欠失しており； A³¹は、Ile、Leu、Cha、Lys、Acc、Phe、Val、Nle、β-Nal、Argであるか、欠失
しており； A³²は、Hisであるか、欠失しており； A³³は、Thr、Serであるか、欠失しており； A³⁴は、Ala、Phe、Tyr、Cha、Val、Ile、Leu、Nle、β-Nal、Aib、Accであるか
、欠失しており； A³⁵は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A³⁶は、Ile、Acc、Cha、Leu、Phe、Nle、β-Nal、Trp、p-X-Phe、Val、Aibであ
るか、欠失しており； A³⁷は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A³⁸は、Ala、Phe、Tyr、Cha、Val、Ile、Leu、Nle、β-Nal、Aib、Accであるか
、欠失しており； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり； R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり；それぞれの場合において、nは独立して１〜５の整数であり；及びそれぞれの場合において、R⁴は独立して、(C_1-30)アルキル、(C_1-30)アシルまた
は-C((NH)(NH₂))であり；但し、A⁸が親油性D-アミノ酸でないか、欠失していないとき、A⁶、A⁷、A⁹、A¹⁰
、A¹¹及びA¹²の少なくとも一つはD-アミノ酸であるか、A⁶、A⁷、A⁹、A¹⁰、A¹¹、
A¹²、A¹³、A¹⁴、A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷、A¹⁸、A¹⁹、A²⁰、A²¹及びA²²の少なくとも一つ
は欠失している]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。

【００２９】式(V)の化合物の好ましい群は、以下に示す実施例７４〜８６に列記した化合
物である。さらに別の態様では、本発明は、式(I)、(II)若しくは(III)の類似体またはそ
の医薬的に許容可能な塩を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2
レセプターを選択的に結合させる方法を提供する。

【００３０】別の態様では、本発明は、式(III)若しくは(V)の化合物またはその医薬的に許
容可能な塩を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを
選択的に結合させる方法を提供する。上記方法の好ましいものは、該化合物が実
施例１〜７３または実施例７４〜８６から選択されるものである。

【００３１】別の態様では、本発明は、式(I)、(II)若しくは(III)の類似体またはその医薬
的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物に関する。さらに別の態様では、本発明は、式(III)若しくは(V)の化合物またはその医薬
的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物に関する。
実施例１〜７３または実施例７４〜８６から選択される化合物を含む医薬組成物
が好ましい。

【００３２】さらに別の態様では、本発明は、PTH2レセプターの改変または過剰作用により
生じた内科的疾患の治療方法であって、投与を必要とする患者のPTH2レセプター
の活性化を阻害するのに十分な、PTH2レセプターに選択的に結合するPTH類似体
若しくは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を該患者に
投与することを含む、該方法に関する。前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常
脾臓作用、正常な無機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常
血圧または視床下部疾患である場合の上記方法が好ましい。前記類似体がPTH2ア
ゴニストまたはPTH2アンタゴニストである場合のそれぞれの上記方法が好ましい
。

【００３３】別の態様では、本発明は、PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた
内科的疾患の治療方法であって、投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性
化を阻害するのに十分な、式(I)、(II)または(III)の類似体の有効量を該患者に
投与することを含む、該方法を提供する。前記内科的疾患が、異常CNS作用、異
常脾臓作用、正常な無機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異
常血圧または視床下部疾患である場合の上記方法が好ましい。

【００３４】別の態様では、本発明は、PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた
内科的疾患の治療方法であって、投与の必要な患者のPTH2レセプターの活性化を
阻害するのに十分な、式(III)または(V)の化合物の有効量を該患者に投与するこ
とを含む、該方法を提供する。前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用
、正常な無機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧また
は視床下部疾患である場合の上記方法が好ましい。該化合物が実施例１〜７３ま
たは実施例７４〜８６から選択される場合の上記方法が好ましい。詳細な説明 N-末端アミノ酸を除いて、本開示におけるアミノ酸の全ての略号(例えば、Ala
またはA₁)は、-NH-CH(R)-CO-(式中、Rはアミノ酸の側鎖、例えば、AlaのCH₃であ
る)の構造を表す。N-末端アミノ酸に関しては、略号は(R¹R²)-N-CH(R)-CO-(式中
、Rはアミノ酸の側鎖であり、R¹及びR²は、上記定義通りである)の構造を表す。
Bpaはp-ベンゾイルフェニルアラニンである。β-Nal、Nle、Dap、Cha、Nva、Amp
、Pal、及びAibは、以下のα-アミノ酸：β-(2-ナフチル)アラニン、ノルロイシ
ン、α,β-ジアミノプロピオン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルバリン、4-ア
ミノ-フェニルアラニン、β-(3-ピリジニル)アラニン及びα-アミノイソ酪酸の
それぞれの略号である。Accにより表されるものは、1-アミノ-1-シクロプロパン
カルボン酸；1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸；1-アミノ-1-シクロペンタン
カルボン酸；1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸；1-アミノ-1-シクロヘプタ
ンカルボン酸；1-アミノ-1-シクロオクタンカルボン酸；及び1-アミノ-1-シクロ
ノナンカルボン酸の群から選択されるアミノ酸である。上記式において、ヒドロ
キシアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、及びヒドロキシナフチルアルキル
は、１〜４個のヒドロキシ置換基を含み得る。COE¹は-C=O・E¹を表す。-C=O・E¹ の例としては、アセチル及びフェニルプロピオニルが挙げられるが、これらに限
定されない。「(C_1-12)炭化水素部分」とは、アルキル基、アルケニル基または
アルキニル基を表す。

【００３５】「親水性アミノ酸」とは、ペプチド結合形成に必要なものに加えて少なくとも
一つの親水性官能基を有するアミノ酸であり、例えば、Arg、Asp、Asn、Glu、Gl
n、Gly、His、Lys、Orn(オルニチン)、Ser、Thr、β-Ala、Ala、Aad(α-アミノ
アジピン酸)、β-Aad(β-アミノアジピン酸)、Apm(α-アミノピモリン酸：α-am
inopmolic acid)、Cit(シトルリン)、Gla(γ-カルボキシ-グルタミン酸)、hArg
(ホモ-Arg)、hCit(ホモ-Cit)、hSer(ホモ-Ser)、Dba(α,γ-ジアミノ-酪酸)、Dp
a(α,β-ジアミノプロピオン酸)、Amp(p-アミノ-フェニルアラニン)、Pal及びそ
れらの同族体がある。

【００３６】「親油性アミノ酸」とは、非荷電の、脂肪族または芳香族のアミノ酸であり、
例えば、Val、Leu、Ile、Pro、Cys、Phe、Met、Trp、Tyr、Cha、β-Nal、Aib、A
cc、Ala、Abu(α-アミノ酪酸)、Nle、Nva(ノルバリン)、Bpa(p-ベンゾイル-フェ
ニルアラニン)、hPhe(ホモ-Phe)、hPro(ホモ-Pro)、1-Nal(β-(1-ナフチル)アラ
ニン)、2-Nal(β-(2-ナフチル)アラニン)、Oic(オクタヒドロインドデ-2-カルボ
ン酸)、Tic(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸)、Pen(ペニシラ
ミン)、Phg(フェニルグリシン)、Tle(t-ロイシン)、p-X-Phe(X=Br、F、I、Cl、C
H、フェニル、CN、NO₂)、Tal(β-(2-チエニル)-アラニン)及びそれらの同族体が
ある。

【００３７】アラニン、β-アラニン及びサルコシン(Sar)は、親水性または親油性のアミノ
酸のいずれかとしてみなすことができる。「PTHの生理学的に活性な短縮型(truncated)同族体または類似体」は、PTHに
知見されるアミノ酸の完全数よりも少ない配列を持つポリペプチドを指す。

【００３８】本明細書中で使用する他の略号のフルネームは、以下の通りである：Bocとはt
-ブチルオキシカルボニルであり、HFはフッ化水素であり、Fmはホルミルであり
、Xanはキサンチルであり、Bzlとはベンジルであり、Tosはトシルであり、DNPは
2,4-ジニトロフェニルであり、DMFはジメチルホルムアミドであり、DCMはジクロ
ロメタンであり、HBTUは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、DIEAはジイソプロピルエチ
ルアミンであり、HOAcは酢酸であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、2ClZは2-
クロロベンジルオキシカルボニルであり、及びOcHexはo-シクロヘキシルである
。

【００３９】本発明のペプチドは別の書式、例えば、[D-Nle⁸]hPTH(1-34)NH₂によっても表
され、天然配列からの置換アミノ酸は一組の括弧内に入っている(例えば、hPTH
中のMet⁸の代わりのD-Nle⁸)。hPTHの略号はヒトPTHを示し、hPTHrPはヒトPTHrP
を示す。括弧の間の数字は、ペプチド内にあるアミノ酸の数を示す[例えば、hPT
H(1-34)は、ヒトPTHのペプチド配列のアミノ酸１〜３４である]。hPTH(1-34)及
びhPTHrP(1-34)の配列は、Nissensonら、Receptor、3：193(1993)に列記されて
いる。PTH(1-34)NH₂中の「NH₂」の表示は、ペプチドのC-末端がアミド化されて
いることを示す。PTH(1-34)は、C-末端が遊離酸であることを意味する。

【００４０】本発明のペプチドは、標準固相ペプチド合成により製造することができる。例
えば、Stewart,J.M.ら、Solid State Synthesis(Pierce Chemical Co.,第二
版、1984)を参照されたい。上記一般式の置換基R¹及びR²は、当業界で公知の標
準法によりN-末端アミノ酸の遊離酸に結合することができる。例えば、アルキル
基、例えば、(C_1-12)アルキルは、還元的アルキル化を使用して結合させること
ができる。ヒドロキシアルキル基、例えば、(C_1-12)ヒドロキシアルキルは、遊
離ヒドロキシ基がt-ブチルエステルにより保護されている、還元的アルキル化を
使用して結合させることができる。アシル基、例えば、COE¹は、塩化メチレン中
、遊離酸とジイソプロピルカルボジイミドの両方の３モル当量と完成樹脂とを１
時間混合することによって、遊離酸、例えば、E¹COOHをN-末端アミノ酸の遊離ア
ミンにカップリングによって結合させることができる。遊離酸が遊離ヒドロキシ
ル基、例えば、p-ヒドロキシフェニルプロオン酸を含有する場合、カップリング
はさらに３モル当量のHOBTで実施しなければならない。

【００４１】 R³がNH-Y-CH₂-CONH₂(Z=CONH₂)である場合、ペプチド合成はBocHN-Y-CH₂-COOH
で開始し、これを樹脂に結合させる。R³がNH-Y-CH₂-COOH(Z=COOH)である場合、
ペプチド合成はBoc-HN-Y-CH₂-COOHで開始し、これをPAM樹脂と結合させる。R³が
OHである場合、最初のアミノ酸をPAM樹脂と結合させる。以下に記載したアッセイにより、本発明の化合物のアデニル酸シクラーゼおよび
／または細胞内カルシウムトランジェントを刺激する能力について、ヒトＰＴＨ
２（ｈＰＴＨ２）受容体への結合を試験することができる。材料および方法：組織培養培地および血清はＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ（ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入し、すべての組織培養プラ
スチック製品はＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）から得た。アデノシン
および３‐イソブチル‐１‐メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）はＲｅｓｅａｒｃｈ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）から購入した。フラ‐２ア
セトキシルメチルエステル（ｆｕｒａ‐２／ＡＭ）はＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒ
ｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から得、そしてｈＰＴＨｒＰはＢａｃｈｅｍ（
Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）から購入した。［³Ｈ］‐アデニンはＮｅｗＥｎｇ
ｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。Ｎａ¹²⁵Ｉは
ＡｍｅｒｓｈａｍＣｏｒｐ．（ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）
から得た。他のすべての分析用等級試薬はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ
）から購入した。細胞培養：ヒト骨肉腫Ｓａｏｓ‐２／Ｂ‐細胞（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ
ＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ；ＡＴＣ
Ｃ＃ＨＴＢ８５）は１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）および２ｍＭグルタミンを
補足したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中で、
空気中５％ＣＯ₂の加湿大気中に３７℃で維持した。培地は３または４日毎に交
換し、細胞はトリプシン処理により毎週継代培養する。ｈＴＰＨ２受容体を発現
する、安定的にトランスフェクトされた（１６０，０００受容体／細胞）ＨＥＫ
‐２９３／ＢＰ‐１６細胞（ＢｅｔｈＩｓｒａｅｌＤｅａｃｏｎｅｓｓＭ
ｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒ‐ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＢｏｎｅａｎｄ
ＭｉｎｅｒａｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、およびｈＰＴ
Ｈ／ＰＴＨｒＰ受容体を発現する安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ‐２９
３／Ｃ‐２１細胞（ＢｅｔｈＩｓｒａｅｌＤｅａｃｏｎｅｓｓＭｅｄｉｃ
ａｌＣｅｎｔｅｒ‐ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＢｏｎｅａｎｄＭｉｎｅ
ｒａｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）は１０％ＦＢＳで補足し
たＤＭＥＭ中で、９５％空気／５％ＣＯ₂の加湿大気中に３７℃で維持する。培
地はコンフルエントになる前は２日毎に、そしてコンフルエントになった後は毎
日交換した。細胞は週に１回１：１０で継代培養する。受容体結合アッセイ：リガンド結合は放射リガンドとしてＨＰＬＣにより精製し
た［¹²⁵Ｉ］［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴］ｂＰＴＨ‐（１‐３４）ＮＨ₂（¹²⁵Ｉ‐
ＰＴＨ）を用い，Ｓａｏｓ‐２／Ｂ‐１０、ＨＥＫ／Ｃ‐２１細胞またはＨＥＫ
／ＢＰ‐１６細胞を使用して行った。Ｓａｏｓ‐２細胞はコンフルエントに達す
るまで４日間維持する。培地は５％ＦＢＳで補足したＲＰＭＩと交換し、１０― ¹¹ ‐１０―⁴Ｍの間の異なる濃度の本発明の競合的ペプチド存在下で、１０ｘ１
０⁴ｃｐｍモノ‐¹²⁵Ｉ‐［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴（３‐¹²⁵Ｉ）］ｂＰＴＨ（
１‐３４）ＮＨ₂と共に約２時間、室温でインキュベートする。細胞は氷冷ＰＢ
Ｓで４回洗浄し、０．１ＭＮａＯＨで溶解し、細胞に関連した放射活性はシン
チレーションカウンターで計数する。モノ‐¹²⁵Ｉ‐［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴（
３‐¹²⁵Ｉ）］ｂＰＴＨ（１‐３４）ＮＨ₂の合成はＧｏｌｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．，
ｅｔａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１２３：１４６８（１９８８）に記載
した方法で行う。結合アッセイは本発明の各種ペプチドで行い、各ペプチドのＫｄ値（モノ‐¹²⁵
Ｉ‐［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴（３‐¹²⁵Ｉ）］ｂＰＴＨ（１‐３４）ＮＨ₂結合の
半最大阻害）を計算する。アデニル酸シクラーゼアッセイ：アデニル酸シクラーゼアッセイはＳａｏｓ‐２
／Ｂ‐１０細胞、ＨＥＫ／Ｃ‐２１細胞、およびＨＥＫ／ＢＰ‐１６細胞で行う
。本発明のペプチドがＳａｏｓ‐２／Ｂ‐１０細胞に生物学的反応を誘導する能
力を測定する。より具体的には、先にＲｏｄａｎ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｉｎｖｅｓｔ．７２：１５１１（１９８３）およびＧｏｌｄｍａｎ，ｅｔａ
ｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１２３：１４６８（１９８８）が記載した方法
で、アデニル酸シクラーゼのどんな刺激もｃＡＭＰ（アデノシン３'，５'‐一燐
酸）合成レベル測定により測定する。２４ウェルプレートでＳａｏｓ‐２／Ｂ‐
１０細胞は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地中に、４ｘ１０⁴細胞／ウ
ェルでコンフルエントになるまで培養する。細胞はＣａ²⁺およびＭｇ²⁺を含まな
いハンクスの平衡塩類溶液で２回洗浄し、新鮮な培地で０．５μＣｉ［³Ｈ］ア
デニン（２６．９Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ，
Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）と共に３７℃で約２時間インキュベートし、ハンクスの平
衡塩類溶液（Ｇｉｂｃｏ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で２回洗浄する。
細胞は新鮮な培地中で１ｍＭＩＢＭＸ（イソブチルメチル‐キサンチン，Ｓｉ
ｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）により１５分間処理し、試験ペプチドを培地
に添加し、５分間インキュベートする。反応は１．２Ｍ三塩化酢酸（ＴＣＡ）
（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｓ，ＭＯ）の添加、および４ＮＫＯＨによるサン
プル中和により停止する。ｃＡＭＰは２‐カラムクロマトグラフィー（Ｓａｌｍ
ｏｎ，ｅｔａｌ．，１９７４，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５８，５４１）に
より単離する。放射活性はシンチレーションカウンター（ＬｉｑｕｉｄＳｃｉ
ｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＣｏｕｎｔｅｒ２２００ＣＡ，ＰＡＣＫＡＲＤ，Ｄｏ
ｗｎｅｒｓＧｒｏｖｅ，ＩＬ）で計数する。［Ｃａ²⁺］_iの測定：細胞内Ｃａ²⁺（［Ｃａ²⁺］_i）の測定はＳａｏｓ‐２／Ｂ‐
１０細胞、ＨＥＫ／Ｃ‐２１細胞およびＨＥＫ／ＢＰ‐１６細胞で行う。［Ｃａ ²⁺ ］_iの測定のために、細胞は０．０２％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＥＤＴＡを含む、
ＨＥＰＥＳでｐＨを調整した平衡塩類溶液を用いて、１５０‐ｃｍ²フラスコか
ら採取する。細胞懸濁液はハンクスの平衡塩類溶液（１ｍＭＣａＣｌ₂、１１
８ｍＭＮａＣｌ、４．６ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭｄ‐グルコース、および２
０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、細胞にフラ‐２／ＡＭ（１μ
Ｍ）を約３７℃で約４０分間、負荷する。細胞懸濁液はハンクスの平衡塩類溶液
で３回洗浄し、ＳＰＥＸＡＲ‐ＣＭ系分光蛍光計（ＳＰＥＸＩｎｄｕｓｔ
ｒｉｅｓ，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）で測定する。二波長測定を行う（励起波長、３
４０および３８０ｎｍ；放出波長、５０５ｎｍ）。［Ｃａ²⁺］_iは以下の方程式：［Ｃａ²⁺］_i＝Ｋ（Ｒ−Ｒ_min）／（Ｒ_max−Ｒ）に
よりフラ‐２比（Ｒ）から計算する。ここでＲ_minおよびＲ_maxはそれぞれ最小お
よび最大カルシウム濃度に対する比（例えば３４０ｎｍ／３８０ｎｍ）である。
Ｋは生成物Ｋ_d（Ｆ_o／Ｆ_s）、ここでＫ_dは有効解離定数（２２４ｎＭ）であり、
Ｆ_oはカルシウム非存在下での３８０‐ｎｍ励起シグナルの強度であり、そして
Ｆ_sは飽和カルシウム濃度における３８０‐ｎｍ励起シグナルの強度である。最
大蛍光強度は、１ｍＭＣａＣｌ₂存在下で５０μＭジギトニンにより細胞を透
過性にすることにより得、最小蛍光強度は１６．６ｍＭＥＧＴＡ（１Ｍトリ
ス‐（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩基でｐＨを８．３に調整）でカルシウ
ムをキレートすることにより得る。ベヒクルのみ（ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡ）を
添加しても［Ｃａ²⁺］_iレベルは変化しなかった。本発明のペプチドは薬剤的に受容できる塩の形状で提供できる。そのような塩の
例として有機酸（例えば、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アス
コルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸また
はパモ酸）、無機酸、（例えば、塩酸、硫酸、または燐酸）、および重合酸（例
えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸
、またはポリ乳酸‐グリコール酸のコポリマー）と共に形成する塩があるが、こ
れに限定されない。本発明のペプチドの治療的有効量および薬剤的に受容できる担体物質（例えば、
炭酸マグネシウム、ラクトース、または治療用化合物がそれらと共にミセルを形
成できる燐脂質）は一緒になって患者に投与（例えば、経口、静脈内、経皮、肺
、膣、皮下、鼻、イオン泳動的、または気管内）するための治療用組成物（例え
ば、丸剤、錠剤、カプセル、または液体）を形成する。経口的に投与する丸剤、
錠剤、またはカプセルは、消化されずに胃を通過して小腸に達するために十分な
時間、胃酸または腸酵素から活性組成物を保護するための物質で被覆できる。治
療用組成物はまた、皮下または筋肉内投与のための生分解性または非生分解性持
続放出製剤であってもよい。例えば、米国特許３，７７３，９１９号および４，
７６７，６２８号およびＰＣＴ出願ＷＯ９４／１５５８７を参照されたい。植
え込み型または体外ポンプ（例えば、ＩＮＦＵＳＡＩＤ^TMポンプ）を使用して持
続投与ができる。投与はまた、例えば１日１回の注射のように間欠的に、または
例えば持続放出製剤のように、低用量で持続的に行うことができる。経口投与のための液体投与形態は、水のような、当技術分野で一般に使用する不
活性希釈剤を含む薬剤的に受容できる乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ、エリキシ
ルを含む。そのような不活性な希釈剤のほかに、組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤のようなアジュバント、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含んでいてもよい。
非経口的投与のための本発明に従った製剤は滅菌水性または非水性溶液、懸濁剤
、または乳剤を含む。非水性溶媒またはベヒクルの例としてプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油のような植物油、ゼラ
チン、およびエチルオレイン酸のような有機エステル注射剤がある。そのような
剤型はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含
んでいてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターによるろ過、組成物へ
の滅菌剤の取り込み、組成物の照射、または組成物の加熱により滅菌してもよい
。それらはまた、滅菌水または他の注射用滅菌媒質で使用前に速やかに溶解でき
る滅菌固体組成物の形状で製造してもよい。直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、活性物質のほかに、ココアバ
ターまたは座剤ワックスのような賦形剤を含んでいてもよい座剤である。鼻または舌下投与のための組成物もまた、当該技術分野で周知の標準賦形剤と共
に製造する。さらに、本発明の化合物は以下の特許に記載されているような持続放出組成物と
して投与できる。米国特許５，６７２，６５９号は、生物活性剤およびポリエス
テルを含む持続放出組成物について教示する。米国特許５，５９５，７６０号は
、ゲルに適した形状の生物活性剤を含む持続放出組成物について教示する。１９
９７年、９月９日に出願された、米国特許出願第０８／９２９，３６３号は生物
活性剤およびキトサンを含む重合持続放出組成物について教示する。１９９６年
、１１月１日に出願された米国特許出願第０８／７４０，７７８号は生物活性剤
およびデキストリンを含む持続放出組成物について教示する。１９９８年１月２
９日に出願された、米国特許出願第０９／０１５，３９４号は生物活性剤の吸収
性持続放出組成物について教示する。前記の特許および出願に記載された内容は
参照としてここに包含される。本発明の組成物の活性成分投与量は変化してもよい；しかし、活性成分の量は、
適切な剤型が得られるような量であることが必要である。選択した投与量は所望
する治療効果、投与経路、および治療期間に依存する。一般に、１日に０．００
０１‐１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量を投与する。１回量または複数の量に分割して投与できる好ましい投与量の範囲は、０．００
１‐０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物を以下の実施例で説明するが、その記載に限定されるものではな
い。

【００４２】

【実施例】実施例１ [Cha^7,11、D-Nle⁸、Nle¹⁸、Tyr³⁴]hPTH(1-34)NH₂ ペプチド[Cha^7,11、D-Nle⁸、Nle¹⁸、Tyr³⁴]hPTH(1-34)NH₂を、Boc-化学固相ペ
プチド合成を加速させるために変形したApplied Biosystem(Foster City, CA
)モデル430Aシンセサイザー上で合成した。Schnoizeら、Int.J.Peptide Protei
n Res.,90：180(1992)を参照されたい。0.93mmol/gの置換度の4-メチルベンズ
ヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Peninsula Belmont、CA)を使用した。Bocアミノ酸(
Bachem、CA, Torrance、CA；Nova Biochem., LaJolla、CA)を以下の側鎖保護
：Boc-Asn(キサンチル)、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-Asp(OcHex)-OH、Boc-Glu(OcHex
)-OH、Boc-His(DNP)-OH、Boc-Cha-OH、Boc-D-Nle-OH、Boc-Nle-OH、Boc-Val-OH
、Boc-Leu-OH、Boc-Gly-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Ile-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-
Ser(Bzl)-OH、Boc-Trp(ホルミル)-OH及びBoc-Tyr(Br-Z)-OH(但し、Zはベンジル
オキシカルボニルである)と一緒に使用した。合成は、0.14mmolスケールで実施
した。Boc基は、100%TFAで２×１分の処理により外した。Bocアミノ酸(2.5mmol)
をDMF４mL中、HBTU(2.0mmol)とDIEA(1.0mL)で予備活性化し、ペプチド-樹脂TFA
塩を前中性化せずに結合した。カップリング時間は約５分であった。

【００４３】ペプチド鎖の組立終了時、樹脂をDMF中20%メルカプトエタノール/10%DIEAの溶
液で２×30分間処理して、His側鎖上のDNP基を外した。樹脂をDMFで洗浄した。
次いでN-末端Boc基を、100%TFAで２×２分間処理して外した。樹脂をDMFで洗浄
し、エタノールアミン：H₂O：DMF/15：15：70で２×２分間処理して、Trp残基上
のホルミル保護基を外した。部分的に脱保護したペプチド-樹脂をDMF及びDCMで
洗浄し、真空乾燥した。アニソール１mLとジチオスレイトール(24mg)を含有する
HF(10mL)中、0℃で約75分間撹拌することによって、最終的に開裂させた。HFは
窒素フローにより除去した。残渣をエーテル(6×10mL)で洗浄し、4N HOAc(6×1
0mL)で抽出した。

【００４４】水性抽出液中のペプチド混合物を、逆相VYDAC(商標)C₁₈カラム(Nest Group、
Southborough、MA)を使用する分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)上で精製
した。カラムは、一次勾配液(溶液A中の溶液B10%〜45%で130分)、流速10mL/分(
溶液A=0.1%TFAを含有する水；溶液B=0.1%TFAを含有するアセトニトリル)で溶出
した。画分を集め、分析HPLCにより調べた。純粋な生成物を含有する画分を集め
、凍結乾燥した。白色固体114mgが得られた。純度は分析HPLCベースで＞98%であ
った。電気噴霧マススペクトル分析により、分子量は4176.4であった(計算値の
分子量4176.9と一致)。実施例２ [D-Nle⁸、Nle¹⁸、Tyr³⁴]hPTH(1-34)NH₂ Boc-保護化アミノ酸、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N,N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC)及びp-メチルベンズヒドロキシルアミン樹脂は
、Applied Biosystems(Foster City、CA)より入手した。Boc-(3-ヨード)チロ
シン[O-(3-BrBz)]は、Peninsula Laboratories(Belmont、CA)より購入した。Ｂ
＆Ｊブランドのジクロロメタン、N-メチルピロリドン(NMP)及びアセトニトリル
は、Baxter(McGraw Park、IL)より入手した。他の全ての試薬は、例えば、Sigm
a(St. Louis、MO)から市販されている。表記ペプチドを、ソフトウェアバージ
ョン1.40を使用する自動化アプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)4
30Aペプチドシンセサイザー上で固相Boc/HOBt/NMP化学により合成した。以下の
側鎖保護化N-α-Bocアミノ誘導体を、自動化固相ペプチド合成：Arg(N^G-トシル)
、Asp(O-cHex)、Glu(O-Bzl)、His(Nⁿ-Bom)、Lys(Nε-2-Cl-Z)、Ser(O-Bzl)、Thr
(O-Bzl)、及びTyr(2-Br-Z)の最中で使用した。0.5mmolスケールで合成を開始し
、Glu²²を取り込んだ後、二分した。以下の残基：Arg²⁵、Leu²⁴、Val²¹、Arg²⁰
、Glu¹⁹、Leu¹⁵、His¹⁴、Lys¹³、His⁹、Phe⁷、Gln⁶及びIle⁵を二重カップリング
サイクルにより取り込んだ。位置18と8のNleを予め溶解させたＮＭＰ溶液の形態
で導入し、アクチベーターサイクルを変えた。ρMBHA樹脂由来のペプチドの開裂
では液体フッ化水素を使用し、「低-高(Low-High)」方法に従った。「低-HF(Low
-HF)」段階は、60%ジメチルスルフィド、5%ρ-チオクレゾール、5%ρ-クレゾー
ル、5%エタンジチオール、及び25%HF(%容積)を含有する混合物(20mL/樹脂-結合
ペプチドg)中の樹脂-結合ペプチドの懸濁液を約0℃で約２時間混合することを含
んでいた。真空下で揮発性成分を除去し、連続して石油-エーテル及びエーテル
で樹脂-結合ペプチドを洗浄した後、「高-HF(High-HF)」段階用の反応容器に戻
した。樹脂-結合ペプチドを、5%ブタンジチオール、5%ρ-クレゾール、及び90%H
F(%容積)を含有する混合物(20mL/樹脂-結合ペプチドg)中に、約0℃で１時間、再
懸濁させた。既に記載したように試薬を除去した後、粗なペプチドを50%(v/v)酢
酸中に溶解し、溶液を水で希釈して、凍結乾燥させた。ペプチドを分取逆相高速
液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)(PrePack VYDAC:登録商標 C18、300Åカー
トリッジ、15μm、5.5×35 cm)で精製した。使用した溶媒系は、二種類の溶媒系
：A：水中0.1%(v/v)TFA及びB：アセトニトリル中0.1%(v/v)TFAを含んでおり、以
下の一次勾配液(最初の10分間は、A中0〜15%B、続いて次の120分間はA中15〜45%
B)で、流速70mL/分で、220nmでモニターした。画分を流速1ml/分で30分間、A中2
0〜50%Bの一次勾配液を使用する分析RP-HPLC(VYDAC:登録商標、C18、300Å、5μ
m、4.6×150 cm)系で分析し、220nmでモニターした。保持時間は18.24分であっ
た。純粋な画分をプールし、真空下でアセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾
燥させると、白色粉末が得られた。ペプチドの純度及び構造を分析RP-HPLC、ア
ミノ酸分析、及び高速原子衝撃質量分析法、マススペクトル＝4097.0により確認
した。実施例３〜５実施例３〜４では、好適な保護化アミノ酸を使用して、実施例１の方法に実質
的に従って合成し、実施例５では好適な保護化アミノ酸を使用して実施例2の方
法に実質的に従って合成した。

【００４５】

【表１】

【００４６】実施例６〜８６実施例６〜８６では、好適な保護化アミノ酸を使用して、実施例１の方法に実
質的に従って合成することができる。

【００４７】

【化１７】

【００４８】

【化１８】

【００４９】

【化１９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ショレヴ，マイケルアメリカ合衆国マサチューセッツ州02167，チェスナット・ヒル，サウス・ストリート 205 (72)発明者ドン，ツェン・シンアメリカ合衆国マサチューセッツ州01701，フラミンガム，アンジェリカ・ドライブ 40 (72)発明者ローゼンブラット，マイケルアメリカ合衆国マサチューセッツ州02159，ニュートン・センター，レイク・アベニュー 130 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 BA01 BA02 BA19 CA59 NA14 ZA022 ZA362 ZA812 ZC212 ZC422 4H045 AA10 AA20 AA30 BA16 BA17 BA18 BA19 CA40 DA30 EA20 FA34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 PTH2レセプターに選択的に結合するPTH類似体若しくは短縮型P
TH類似体またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】前記類似体が選択的PTH2レセプターアゴニストである、請求項
１に記載のPTH類似体若しくは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可能な塩
。
【請求項３】前記類似体が選択的PTH２レセプターアンタゴニストである、
請求項１に記載のPTH類似体若しくは短縮型PTH類似体またはその医薬的に許容可
能な塩。
【請求項４】請求項１に記載の類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有
効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH２レセプターを選択
的に結合させる方法。
【請求項５】請求項２に記載の類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有
効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH２レセプターからア
ゴニスト応答を選択的に導出する方法。
【請求項６】請求項３に記載の類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有
効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH２レセプターからア
ンタゴニスト応答を選択的に導出する方法。
【請求項７】前記類似体が、式(I)：【化１】 [式中、A¹は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A²は、親油性アミノ酸であり； A³は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A⁴は、親水性アミノ酸であり； A⁵は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A⁶は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A¹²は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A¹³は、親水性アミノ酸であり； A¹⁴は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁵は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁶は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁷は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁸は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁹は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A²⁰は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A²¹は、親水性または親油性のアミノ酸であるか、欠失しており； A²²は、親油性または親水性のアミノ酸であるか、欠失しており； A²³は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A²⁴は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A²⁵は、親水性アミノ酸であり； A²⁶は、親水性アミノ酸であり； A²⁷は、親油性または親水性のアミノ酸であり； A²⁸は、親油性アミノ酸であり； A²⁹は、親油性または親水性のアミノ酸であり； A³⁰は、親水性または親油性のアミノ酸であり； A³¹は、親油性または親水性のアミノ酸であるか、欠失しており； A³²は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A³³は、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁴は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁵は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁶は、親油性または親水性のアミノ酸であるか、欠失しており； A³⁷は、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁸は、親油性または親水性のアミノ酸であるか、欠失しており； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり；及び R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり；但し、化合物がPTH(1-34)R³、PTH(1-35)R³、PTH(1-36)R³、PTH(1-37)R³またはPT
H(1-38)R³ではない]の請求項１に記載の類似体またはその医薬的に許容可能な塩
。
【請求項８】請求項７に記載の類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有
効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的
に結合させる方法。
【請求項９】式(II)：【化２】 [式中、A¹は、Ser、Ala、Dap、Thr、Aibであるか、欠失しており； A²は、Val、Leu、Ile、Phe、Nle、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Acc、Cha、Metである
か、欠失しており； A³は、Ser、Thr、Aibであるか、欠失しており； A⁴は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A⁵は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Pheである
か、欠失しており； A⁶は、Gln、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、Met、Nva、Leu、Val、Ile、Cha、Acc、Nle、p-X-Phe、Phe、β-Nal、Bpa
、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、His、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、Asn、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親
水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹²は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており； A¹³は、Lys、Arg、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A¹⁴は、Hisであるか、欠失しており； A¹⁵は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Pheであ
るか、欠失しており； A¹⁶は、Ser、Asn、Ala、Aibであるか、欠失しており； A¹⁷は、Ser、Thr、Aibであるか、欠失しており； A¹⁸は、Met、Nva、Leu、Val、Ile、Nle、p-X-Phe、Phe、β-Nal、Acc、Cha、Aib
であるか、欠失しており； A¹⁹は、Glu、Aibであるか、欠失しており； A²⁰は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²¹は、Val、Leu、Ile、Phe、Nle、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Acc、Cha、Metであ
るか、欠失しており； A²²は、Acc、Aib、Gluであるか、欠失しており； A²³は、Trp、Acc、Phe、p-X-Phe、Aib、β-NalまたはChaであり； A²⁴は、Leu、Acc、Ile、Val、Phe、β-Nal、Nle、Aib、p-X-PheまたはChaであり
； A²⁵は、Arg、LysまたはHN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A²⁶は、Arg、LysまたはHN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A²⁷は、Lys、Aib、Leu、hArg、Gln、Acc、Arg、Cha、Nle、Ile、Val、Phe、β-N
alまたはp-X-Pheであり、ここで前記Lysはε-アミノ基上でアシル基により場合
により置換されており； A²⁸は、Leu、Acc、Cha、Ile、Val、Phe、Nle、β-Nal、Aibまたはp-X-Pheであり
； A²⁹は、Gln、AccまたはAibであり； A³⁰は、Asp、Lys、Argであるか、欠失しており； A³¹は、Val、Leu、Nle、Acc、Cha、Phe、Ile、β-Nal、Aib、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A³²は、Hisであるか、欠失しており； A³³は、Asnであるか、欠失しており； A³⁴は、Phe、Tyr、Amp、Aib、β-Nal、Cha、Nle、Leu、Ile、Acc、p-X-Pheであ
るか、欠失しており； A³⁵は、Val、Leu、Nle、Acc、Cha、Phe、Ile、β-Nal、Aib、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A³⁶は、Ala、Val、Aib、Acc、Nva、Abuであるか、欠失しており； A³⁷は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親
油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁸は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており；ここで、Xはそれぞれの場合において、独立してOH、ハロ及びCH₃からなる群から
選択され； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり；及び R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり；それぞれの場合においてnは独立して１〜５の整数であり；及びそれぞれの場合においてR⁴は独立して、(C_1-30)アルキル、(C_1-30)アシルまたは
-C((NH)(NH₂))であり；但し、化合物がPTH(1-34)R³、PTH(1-35)R³、PTH(1-36)R³、PTH(1-37)R³またはPT
H(1-38)R³ではない]の請求項１に記載の類似体またはその医薬的に許容可能な塩
。
【請求項１０】式(III)：【化３】 [式中、A¹は、Ser、Ala、Dap、Thr、Aibであるか、欠失しており； A²は、Val、Leu、Ile、Phe、Nle、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Acc、Cha、Metである
か、欠失しており； A³は、Ser、Thr、Aibであるか、欠失しており； A⁴は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A⁵は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Pheである
か、欠失しており； A⁶は、Gln、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、Met、Nva、Leu、Val、Ile、Cha、Acc、Nle、p-X-Phe、Phe、β-Nal、Bpa
、親油性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、His、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、Asn、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親
水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹²は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており； A¹³は、Lys、Arg、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A¹⁴は、Hisであるか、欠失しており； A¹⁵は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Pheであ
るか、欠失しており； A¹⁶は、Ser、Asn、Ala、Aibであるか、欠失しており； A¹⁷は、Ser、Thr、Aibであるか、欠失しており； A¹⁸は、Met、Nva、Leu、Val、Ile、Nle、p-X-Phe、Phe、β-Nal、Acc、Cha、Aib
であるか、欠失しており； A¹⁹は、Glu、Aibであるか、欠失しており； A²⁰は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²¹は、Val、Leu、Ile、Phe、Nle、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Acc、Cha、Metであ
るか、欠失しており； A²²は、Acc、Aib、Gluであるか、欠失しており； A²³は、Trp、Acc、Phe、p-X-Phe、Aib、β-NalまたはChaであり； A²⁴は、Leu、Acc、Ile、Val、Phe、β-Nal、Nle、Aib、p-X-PheまたはChaであり
； A²⁵は、Arg、LysまたはHN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A²⁶は、Arg、LysまたはHN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であり； A²⁷は、Lys、Aib、Leu、hArg、Gln、Acc、Arg、Cha、Nle、Ile、Val、Phe、β-N
alまたはp-X-Pheであり、ここで前記Lysはε-アミノ基上でアシル基により場合
により置換されており； A²⁸は、Leu、Acc、Cha、Ile、Val、Phe、Nle、β-Nal、Aibまたはp-X-Pheであり
； A²⁹は、Gln、AccまたはAibであり； A³⁰は、Asp、Lys、Argであるか、欠失しており； A³¹は、Val、Leu、Nle、Acc、Cha、Phe、Ile、β-Nal、Aib、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A³²は、Hisであるか、欠失しており； A³³は、Asnであるか、欠失しており； A³⁴は、Phe、Tyr、Amp、Aib、β-Nal、Cha、Nle、Leu、Ile、Acc、p-X-Pheであ
るか、欠失しており； A³⁵は、Val、Leu、Nle、Acc、Cha、Phe、Ile、β-Nal、Aib、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A³⁶は、Ala、Val、Aib、Acc、Nva、Abuであるか、欠失しており； A³⁷は、Leu、Val、Nle、Ile、Cha、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、親
油性アミノ酸であるか、欠失しており； A³⁸は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており；ここで、Xはそれぞれの場合において、独立してOH、ハロ及びCH₃からなる群から
選択され； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり；及び R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり；それぞれの場合においてnは独立して１〜５の整数であり；及びそれぞれの場合においてR⁴は独立して、(C_1-30)アルキル、(C_1-30)アシルまたは
-C((NH)(NH₂))であり；但し、A⁸が親油性D-アミノ酸でないか、欠失していないとき、A⁶、A⁷、A⁹、A¹⁰
、A¹¹及びA¹²の少なくとも一つはD-アミノ酸であるか、A⁶、A⁷、A⁹、A¹⁰、A¹¹、
A¹²、A¹³、A¹⁴、A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷、A¹⁸、A¹⁹、A²⁰、A²¹及びA²²の少なくとも一つ
は欠失しており；かつ但し、化合物がD-アミノ酸を含むとき、A³⁶は欠失している]の化合物またはその
医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】前記化合物が、【化４】【化５】【化６】である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】前記化合物が、【化７】である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】 PTH２レセプターに選択的に結合する、式(IV)：【化８】 [式中、A¹は、Ala、Ser、Dap、Thr、Aibであるか、欠失しており； A²は、Valであるか、欠失しており； A³は、Ser、Aib、Thrであるか、欠失しており； A⁴は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A⁵は、His、Ile、Acc、Val、Nle、Phe、Leu、p-X-Phe、β-Nal、Aib、Chaである
か、欠失しており； A⁶は、Gln、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、Leu、Val、Cha、Nle、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、Aib、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、Leu、Met、Acc、Cha、Aib、Nle、Phe、Ile、Val、β-Nal、p-X-Phe、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、His、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、Asp、Asn、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、Lys、Arg、Leu、Cha、Aib、p-X-Phe、Ile、Val、Nle、Acc、Phe、β-Nal
、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)、親油性D-アミノ酸、親水性アミノ酸であるか、欠
失しており； A¹²は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており； A¹³は、Lys、Arg、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A¹⁴は、Ser、Hisであるか、欠失しており； A¹⁵は、Ile、Acc、Cha、Leu、Phe、Nle、β-Nal、Trp、p-X-Phe、Val、Aibであ
るか、欠失しており； A¹⁶は、Gln、Aibであるか、欠失しており； A¹⁷は、Asp、Aibであるか、欠失しており； A¹⁸は、Leu、Aib、Acc、Cha、Phe、Ile、Nle、β-Nal、Val、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A¹⁹は、Arg、Lys、Aib、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²⁰は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²¹は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²²は、Phe、Glu、Aib、Acc、p-X-Phe、β-Nal、Val、Leu、Ile、NleまたはCha
であり； A²³は、Phe、Leu、Lys、Acc、Cha、β-Nal、Aib、Nle、Ile、p-X-Phe、Valまた
はTrpであり； A²⁴は、Leu、Lys、Acc、Nle、Ile、Val、Phe、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Argまた
はChaであり； A²⁵は、His、Lys、Aib、Acc、ArgまたはGluであり； A²⁶は、His、Aib、Acc、ArgまたはLysであり； A²⁷は、Leu、Lys、Acc、Arg、Ile、Val、Phe、Aib、Nle、β-Nal、p-X-Pheまた
はChaであり； A²⁸は、Ile、Leu、Lys、Acc、Cha、Val、Phe、p-X-Phe、Nle、β-Nal、Aibであ
るか、欠失しており； A²⁹は、Ala、Glu、Acc、Aibであるか、欠失しており； A³⁰は、Glu、Leu、Nle、Cha、Aib、Acc、Lys、Argであるか、欠失しており； A³¹は、Ile、Leu、Cha、Lys、Acc、Phe、Val、Nle、β-Nal、Argであるか、欠失
しており； A³²は、Hisであるか、欠失しており； A³³は、Thr、Serであるか、欠失しており； A³⁴は、Ala、Phe、Tyr、Cha、Val、Ile、Leu、Nle、β-Nal、Aib、Accであるか
、欠失しており； A³⁵は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A³⁶は、Ile、Acc、Cha、Leu、Phe、Nle、β-Nal、Trp、p-X-Phe、Val、Aibであ
るか、欠失しており； A³⁷は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A³⁸は、Ala、Phe、Tyr、Cha、Val、Ile、Leu、Nle、β-Nal、Aib、Accであるか
、欠失しており； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり； R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり；それぞれの場合において、nは独立して１〜５の整数であり；及びそれぞれの場合において、R⁴は独立して、(C_1-30)アルキル、(C_1-30)アシルまた
は-C((NH)(NH₂))であり；但し、化合物がPTHrP(1-34)R³、PTHrP(1-35)R³、PTHrP(1-36)R³、PTHrP(1-37)R³ またはPTHrP(1-38)R³ではなく：さらに、但し、化合物が[Ile⁵、Trp²³]PTHrP(1-36)または[Trp²³]PTHrP(1-36)で
はない]のPTHrP類似体またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】式(V)：【化９】 [式中、A¹は、Ala、Ser、Dap、Thr、Aibであるか、欠失しており； A²は、Valであるか、欠失しており； A³は、Ser、Aib、Thrであるか、欠失しており； A⁴は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A⁵は、His、Ile、Acc、Val、Nle、Phe、Leu、p-X-Phe、β-Nal、Aib、Chaである
か、欠失しており； A⁶は、Gln、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁷は、Leu、Val、Cha、Nle、β-Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、p-X-Phe、Aib、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁸は、Leu、Met、Acc、Cha、Aib、Nle、Phe、Ile、Val、β-Nal、p-X-Phe、親油
性アミノ酸であるか、欠失しており； A⁹は、His、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹⁰は、Asp、Asn、親水性アミノ酸であるか、欠失しており； A¹¹は、Lys、Arg、Leu、Cha、Aib、p-X-Phe、Ile、Val、Nle、Acc、Phe、β-Nal
、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)、親油性D-アミノ酸、親水性アミノ酸であるか、欠
失しており； A¹²は、Gly、Acc、Aibであるか、欠失しており； A¹³は、Lys、Arg、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A¹⁴は、Ser、Hisであるか、欠失しており； A¹⁵は、Ile、Acc、Cha、Leu、Phe、Nle、β-Nal、Trp、p-X-Phe、Val、Aibであ
るか、欠失しており； A¹⁶は、Gln、Aibであるか、欠失しており； A¹⁷は、Asp、Aibであるか、欠失しており； A¹⁸は、Leu、Aib、Acc、Cha、Phe、Ile、Nle、β-Nal、Val、p-X-Pheであるか、
欠失しており； A¹⁹は、Arg、Lys、Aib、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²⁰は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²¹は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A²²は、Phe、Glu、Aib、Acc、p-X-Phe、β-Nal、Val、Leu、Ile、NleまたはCha
であり； A²³は、Phe、Leu、Lys、Acc、Cha、β-Nal、Aib、Nle、Ile、p-X-Phe、Valまた
はTrpであり； A²⁴は、Leu、Lys、Acc、Nle、Ile、Val、Phe、β-Nal、Aib、p-X-Phe、Argまた
はChaであり； A²⁵は、His、Lys、Aib、Acc、ArgまたはGluであり； A²⁶は、His、Aib、Acc、ArgまたはLysであり； A²⁷は、Leu、Lys、Acc、Arg、Ile、Val、Phe、Aib、Nle、β-Nal、p-X-Pheまた
はChaであり； A²⁸は、Ile、Leu、Lys、Acc、Cha、Val、Phe、p-X-Phe、Nle、β-Nal、Aibであ
るか、欠失しており； A²⁹は、Ala、Glu、Acc、Aibであるか、欠失しており； A³⁰は、Glu、Leu、Nle、Cha、Aib、Acc、Lys、Argであるか、欠失しており； A³¹は、Ile、Leu、Cha、Lys、Acc、Phe、Val、Nle、β-Nal、Argであるか、欠失
しており； A³²は、Hisであるか、欠失しており； A³³は、Thr、Serであるか、欠失しており； A³⁴は、Ala、Phe、Tyr、Cha、Val、Ile、Leu、Nle、β-Nal、Aib、Accであるか
、欠失しており； A³⁵は、Glu、Aspであるか、欠失しており； A³⁶は、Ile、Acc、Cha、Leu、Phe、Nle、β-Nal、Trp、p-X-Phe、Val、Aibであ
るか、欠失しており； A³⁷は、Arg、Lys、HN-CH((CH₂)_nNH-R⁴)-C(O)であるか、欠失しており； A³⁸は、Ala、Phe、Tyr、Cha、Val、Ile、Leu、Nle、β-Nal、Aib、Accであるか
、欠失しており； R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、フ
ェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アルキ
ル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルまた
はヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルからなる群から選択されるか； R¹またはR²の一方がCOE¹(但し、E¹は、(C_1-30)アルキル、(C_2-30)アルケニル、
フェニル-(C_1-30)アルキル、ナフチル(C_1-30)アルキル、ヒドロキシ(C_1-30)アル
キル、ヒドロキシ(C_2-30)アルケニル、ヒドロキシ-フェニル(C_1-30)アルキルま
たはヒドロキシ-ナフチル(C_1-30)アルキルである)であり； R³は、OH、NH₂、(C_1-30)アルコキシまたはNH-Y-CH₂-Z(但し、Yは、(C_1-30)炭化
水素部分であり、ZはCO₂H若しくはCONH₂である)であり；それぞれの場合において、nは独立して１〜５の整数であり；及びそれぞれの場合において、R⁴は独立して、(C_1-30)アルキル、(C_1-30)アシルまた
は-C((NH)(NH₂))であり；但し、A⁸が親油性D-アミノ酸でないか、欠失していないとき、A⁶、A⁷、A⁹、A¹⁰
、A¹¹及びA¹²の少なくとも一つはD-アミノ酸であるか、A⁶、A⁷、A⁹、A¹⁰、A¹¹、
A¹²、A¹³、A¹⁴、A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷、A¹⁸、A¹⁹、A²⁰、A²¹及びA²²の少なくとも一つ
は欠失している]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】前記化合物が、【化１０】である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】請求項９に記載の類似体またはその医薬的に許容可能な塩を
、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的に結合
させる方法。
【請求項１７】請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的に結
合させる方法。
【請求項１８】請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的に結
合させる方法。
【請求項１９】請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的に結
合させる方法。
【請求項２０】請求項１３に記載の類似体またはその医薬的に許容可能な塩
を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的に結
合させる方法。
【請求項２１】請求項１４に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的に結
合させる方法。
【請求項２２】請求項１５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
を、投与を必要とする患者に投与することを含む、PTH2レセプターを選択的に結
合させる方法。
【請求項２３】請求項９に記載の類似体または医薬的に許容可能な塩と医薬
的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物。
【請求項２４】請求項１０に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩と医
薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物。
【請求項２５】請求項１１に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩と医
薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物。
【請求項２６】請求項１２に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩と医
薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物。
【請求項２７】請求項１３に記載の類似体または医薬的に許容可能な塩と医
薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物。
【請求項２８】請求項１４に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩と医
薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物。
【請求項２９】請求項１５に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩及び
医薬的に許容可能なキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項３０】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項７に記載の類似体の有効量を該患者に投与することを含む、
PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項３１】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項９に記載の類似体の有効量を該患者に投与することを含む、
PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項３２】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項１０に記載の化合物の有効量を該患者に投与することを含む
、PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項３３】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項１１に記載の化合物の有効量を該患者に投与することを含む
、PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項３４】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項１２に記載の化合物の有効量を該患者に投与することを含む
、PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項３５】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項１３に記載の類似体の有効量を該患者に投与することを含む
、PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項３６】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項１４に記載の化合物の有効量を該患者に投与することを含む
、PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項３７】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項１５に記載の化合物の有効量を該患者に投与することを含む
、PTH2レセプターの改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項３８】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】投与を必要とする患者のPTH2レセプターの活性化を阻害する
のに十分な、請求項１に記載のPTH類似体若しくは短縮型PTH類似体またはその医
薬的に許容可能な塩の有効量を、該患者に投与することを含む、PTH2レセプター
の改変または過剰作用により生じた内科的疾患の治療方法。
【請求項４７】前記内科的疾患が、異常CNS作用、異常脾臓作用、正常な無
機質代謝及びホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、異常血圧または視床下部
疾患である、請求項４６に記載の方法。