JP4008825B2 - 副甲状腺ホルモンの類似体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、副甲状腺ホルモンの類似体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、副甲状腺によって産生されるポリペプチドである。成熟循環性形態のホルモンは、８４アミノ酸残基から構成される。ＰＴＨの生物学的な作用は、Ｎ−末端のペプチド断片（例えば、１から３４番目のアミノ酸残基）によって再現されうる。副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）は、ＰＴＨとＮ−末端相同性のある１３９〜１７３アミノ酸タンパク質である。ＰＴＨｒＰは、共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターへの結合などの多くのＰＴＨの生物学的な作用を分担する。トレギアー(Tregear)ら、エンドクリノル(Endocrinol.)、９３：１３４９（１９８３年）。ヒト、ウシ、ラット、ニワトリ等の、多くの様々な源由来のＰＴＨペプチドの特性が明らかになった。ニッセンソン(Nissenson) ら、レセプター(Receptor)、３：１９３（１９９３年）。
【０００３】
ＰＴＨは、骨の量及び質を改善することが示された。デンプスター(Dempster)ら、エンドクリン レブ(Endocrine Rev.)、１４：６９０（１９９３年）；およびリッグス(Riggs) 、アメル ジェー メド(Amer. J. Med.)、９１（Ｓｕｐｐｌ． ５Ｂ）：３７Ｓ （１９９１年）。間欠的に投与されるＰＴＨの同化作用が、同時抗吸収療法(concurrent antiresorptive therapy)を伴うまたは伴わないにかかわらず骨粗鬆症の男性及び女性で観察された。スロビック(Slovik)ら、ジェー ボーン ミナー レス(J. Bone Miner. Res.)、１：３７７ （１９８６年）；リーブ(Reeve)ら、ビーアール メド ジェー(Br. Med. J.)、３０１：３１４ （１９９０年）；ヘンシュ アール−ディー(Hesch, R-D.)ら、カルシフ ティッシュー イントル(Calcif. Tissue Int'l)、４４：１７６ （１９８９年）。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
一の態様によると、本発明は、以下の一般式のＰＴＨ（１−３４）のペプチド変異体に関するものである：
【０００５】
【化５】
【０００６】
ただし、
Ａ1はＳｅｒ、Ａｌａ、またはＤａｐであり；
Ａ3はＳｅｒ，Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ5はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ7はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ8はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＮｌｅであり；
Ａ11はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ12はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ15はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ16はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ17はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ18はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｉｂであり；
Ａ19はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ21はＶａｌ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり；
Ａ23はＴｒｐまたはＣｈａであり；
Ａ24はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ27はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＣｈａであり；
Ａ28はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ30はＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ａ31はＶａｌ、Ｎｌｅ、若しくはＣｈａである、または欠損しており；
Ａ32はＨｉｓである、または欠損しており；
Ａ33はＡｓｎである、または欠損しており；
Ａ34はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ1およびＲ2の一方及び一方のみがＣＯＥ1であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-12アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり、この際、ＹはＣ1-12炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であり；
（ｉ）Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一はＡｉｂであり；または
（ｉｉ）少なくともＡ1はＤａｐであり、Ａ7はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ15はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ27はｈＡｒｇであり、またはＡ31はＮｌｅである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【０００７】
上記式に含まれる化合物のサブセットは、Ａ5、Ａ7、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａであるものである。例えば、Ａ3がＳｅｒであり；Ａ5がＩｌｅであり；Ａ7がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ8がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ11がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ12がＧｌｙであり；Ａ15がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ16がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ17がＳｅｒであり；Ａ18がＭｅｔまたはＮｌｅであり；Ａ21がＶａｌであり；Ａ27がＬｙｓ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ32がＨｉｓであり；Ａ31がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ33がＡｓｎであり；Ａ34がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ2がＨであり；およびＲ3がＮＨ2であり；Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである。必要であれば、Ａ7及びＡ11の少なくとも一方はＣｈａであってもよい；またはＡ15、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである。
【０００８】
他のサブセットとしては、Ａ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである。例えば、Ａ3がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ5がＩｌｅであり；Ａ7がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ8がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ11がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ15がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ16がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ18がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ21がＶａｌであり；Ａ27がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ31がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ32がＨｉｓであり；Ａ33がＡｓｎであり；Ａ34がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ2がＨであり；およびＲ3がＮＨ2であり；Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである。必要であれば、Ａ7及びＡ11の少なくとも一方がＣｈａであってもよい；またはＡ15、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである。
【０００９】
さらなるサブセットとしては、Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである。例えば、Ａ3がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ5がＩｌｅであり；Ａ7がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ8がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ11がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ15がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ16がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ18がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ21がＶａｌであり；Ａ27がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ31がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ32がＨｉｓであり；Ａ33がＡｓｎであり；Ａ34がＰｈｅ、Ｔｙｅ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ2がＨであり；およびＲ3がＮＨ2である。必要であれば、Ａ7及びＡ11の少なくとも一方がＣｈａでありかつＡ16、Ａ19、及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである；またはＡ24、Ａ28、及びＡ31の少なくとも一がＣｈａでありかつＡ16及びＡ17の少なくとも一方がＡｉｂである。
【００１０】
さらなる他のサブセットとしては、Ａ1の少なくとも一がＤａｐであり、Ａ7がβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ13がβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅである。例えば、Ａ1がＳｅｒ、Ｇｌｙ、またはＤａｐであり；Ａ3がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ8がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ16がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ18がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ21がＶａｌであり；Ａ27がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ31がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ32がＨｉｓであり；Ａ33がＡｓｎであり；Ａ34がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ2がＨであり；およびＲ3がＮＨ2である。
【００１１】
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである：［Ｃｈａ7］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ23］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ24］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ8,18，Ｃｈａ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ27,29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ24,28,31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ19］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16,19］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16,19,34］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16,34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ19,34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8 ,18，Ａｉｂ16,19，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8,18,31，Ａｉｂ16,19，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ11，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ11，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ27，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ27，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［ｈＡｒｇ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｄａｐ1，Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ31］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ31］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［ｈＡｒｇ27］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［ｈＡｒｇ27］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ａｉｂ19，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ12］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ24,28,31，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28,31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8,18，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ3］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ8］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ａｉｂ19］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ17］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ5］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,1l，Ｎｌｅ8,18，Ａｉｂ19，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8,18，Ａｉｂ19，Ｌｙｓ30，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ17］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｌｅｕ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15，Ｌｅｕ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15,27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｔｒｐ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎａｌ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｔｒｐ15，Ｃｈａ23］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15,23］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｐｈｅ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎａｌ7, 11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｔｒｐ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｐｈｅ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎａｌ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｔｒｐ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；および［Ｔｙｒ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2。
【００１２】
他の態様によると、本発明は、以下の一般式に包含されるペプチドに関するものである：
【００１３】
【化６】
【００１４】
ただし、
Ａ1はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり；
Ａ3はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ5はＨｉｓ、Ｉｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ7はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ8はＬｅｕ、Ｍｅｔ、またはＣｈａであり；
Ａ10はＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ11はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり；
Ａ12はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ14はＳｅｒまたはＨｉｓであり；
Ａ15はＩｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ16はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ17はＡｓｐまたはＡｉｂであり；
Ａ18はＬｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ19はＡｒｇまたはＡｉｂであり；
Ａ22はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ23はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ24はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ25はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり；
Ａ26はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ27はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ28はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ29はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂであり；
Ａ30はＧｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ31はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、若しくはＬｙｓである、または欠損しており；
Ａ32はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ33はＴｈｒであるまたは欠損しており；
Ａ34はＡｌａであるまたは欠損しており；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルカニル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ1およびＲ2の一方及び一方のみがＣＯＥ1であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-12アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり、この際、ＹはＣ1-12炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であり；
（ｉ）Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28、Ａ30またはＡ31の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ22、Ａ25、Ａ26、Ａ29、Ａ30またはＡ34の少なくとも一はＡｉｂであり；または（ｉｉ）Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一はＬｙｓである；またはこれらの製薬上許容できる塩。一の態様によると、Ａ7及びＡ11の少なくとも一方がＣｈａである。他の態様によると、Ａ16またはＡ19の少なくとも一方がＡｉｂである。上記式のペプチドの特定の例としては、以下に制限されるものではないが、［Ｃｈａ7］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ11］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ19］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16,19］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,ll，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,1l，Ａｉｂ19］ｈＰＴＨｒＰ（ｌ−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ｃｈａ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22,23,24,27,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｃｈａ23,24,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｃｈａ23,24,27,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｃｈａ24,27,28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｙｓ23,26,30，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15,22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15,22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,28,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15,30，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8,22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8,22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8,30，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11,22，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11,22,23，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11,15，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11，Ｈｉｓ14，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,28,31，Ｈｉｓ14，Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ24,26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ26，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28，Ｌｙｓ26,30,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｃｈａ22，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,28,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；または［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2。
【００１５】
Ｎ−末端アミノ酸以外の、本明細書に記載されるアミノ酸のすべての略称（例えば、ＡｌａまたはＡ1）はＲがアミノ酸の側鎖（例えば、ＡｌａではＣＨ3）である、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造式を表わす。Ｎ−末端アミノ酸に関しては、略称は、Ｒがアミノ酸の側鎖である、＝Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造式を表わす。β−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｄａｐ、Ｃｈａ、Ｎｖａ、Ａｍｐ、Ｐａｌ、及びＡｉｂは、以下のα−アミノ酸の略称である：それぞれ、β−（２−ナフチル）アラニン、ノルロイシン、α，β−ジアミノプロピオン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルバリン、４−アミノ−フェニルアラニン、３−ピリジニルアラニン、及びα−アミノイソ酪酸。上記式において、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニル−アルキル、及びヒドロキシナフチルアルキルは、１〜４個のヒドロキシル置換基(hydroxy substituent)を有していてもよい。また、ＣＯＥ1は、−Ｃ＝Ｏ・Ｅ1を表わす。−Ｃ＝Ｏ・Ｅ1の例としては、以下に制限されないが、アセチル及びフェニルプロピオニルが挙げられる。
【００１６】
また、本発明のペプチドは、他の式、例えば、［Ｃｈａ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2によっても示され、この際、天然の配列から置換されるアミノ酸は角括弧の２番目のセット（例えば、ｈＰＴＨにおいてＬｅｕ7からＣｈａ7へ及びＬｅｕ11からＣｈａ11へ）の間に置かれる。ｈＰＴＨの略称はヒトのＰＴＨを、ｈＰＴＨｒＰはヒトのＰＴＨｒＰを、ｒＰＴＨはラットのＰＴＨを、およびｂＰＴＨはウシのＰＴＨを表わす。括弧内の番号は、ペプチド中に存在するアミノ酸の番号を意味する（例えば、ｈＰＴＨ（１−３４）は、ヒトのＰＴＨに関するペプチド配列の１〜３４番目のアミノ酸である）。ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）、ｂＰＴＨ（１−３４）、及びｒＰＴＨ（１−３４）に関する配列は、ニッセンソン(Nissenson)ら、レセプター(Receptor)、３：１９３（１９９３年）に列挙される。ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2における「ＮＨ2」ということばは、ペプチドのＣ−末端がアミド化されることを示す。他方、ＰＴＨ（１−３４）は、遊離酸のＣ−末端を有する。
【００１７】
本発明の各ペプチドは、被検者（即ち、ヒト患者等の哺乳動物）の骨の成長を刺激することができる。したがって、本発明のペプチドは、単独であるいはビスホスホネートやカルシトニン等の抗吸収療法(antiresorptive therapy)と同時に投与される際に、骨粗鬆症や骨折の治療に有用である。
【００１８】
本発明のペプチドは、製薬上許容できる塩の形態で提供されてもよい。このような塩の例としては、以下に限られないが、有機酸（例えば、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモイックアシッド(pamoic acid)）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸）、および高分子酸(polymeric acid)（例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）が挙げられる。
【００１９】
治療上有効な量の本発明のペプチドおよび製薬上許容できる担体（例えば、炭酸マグネシウム、ラクトース、または治療化合物がそれと共にミセルを形成できるリン脂質）で、被検者への（例えば、経口、静脈内、経皮的、肺、経膣、皮下、経鼻的、イオン導入、または気管内による）投与を目的とする治療用組成物（例えば、ピル、錠剤、カプセル、または液体）を形成する。経口投与を意図するピル、錠剤、またはカプセルは、活性組成物を小腸中を未消化な状態で通過させるのに十分な時間、胃内で胃酸または腸の酵素から保護するための物質で被覆してもよい。治療用組成物はまた、皮下または筋肉内投与を目的とする生分解性のまたは非生分解性の徐放性配合物の形態であってもよい。例えば、米国特許第３，７７３，９１９号及び４，７６７，６２８号ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ ９４／１５５８７号を参照。持続的な投与はまた、埋込型または外部型ポンプ（例えば、インフューサイド（登録商標） ポンプ(INFUSAIDTM pump)）を用いることにより達成されてもよい。投与は、例えば、一日に一回投与等の間欠的に、あるいは、例えば、徐放性配合物等を低投与量で連続的に行われてもよい。
【００２０】
上記したような病気または疾患を治療するための本発明のペプチドの投与量は、投与形態、被検者の年齢や体重、及び治療される被検者の状態によって変化し、最終的には、主治医や獣医によって決定されるであろう。
【００２１】
骨粗鬆症や骨折等の骨の成長不全などに関連する病気または疾患を治療するのに使用される上記一般式で包含されるペプチドもまた、本発明の概念に含まれると解される。
【００２２】
本発明の他の態様及び利点は詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【００２３】
発明の詳細な説明
本明細書の記載に基づいて、本発明は最大限利用できる。下記の特定の実施例は単に説明するためのものであり、残りの開示を何等制限するものではないと解される。さらに、本明細書中のすべての公報は参考のために取り入れられる。
【００２４】
構造
ＰＴＨ（１−３４）は２個の両性のアルファらせんドメインを有することが既に報告された。バーデン(Barden)ら、バイオケム(Biochem.)、３２：７１２６（１９９２年）を参照。第一のα−ヘリックスは４から１３番目のアミノ酸残基間に形成されるが、第二のα−ヘリックスは２１から２９番目のアミノ酸残基間に形成される。本発明のペプチドによっては、例えば、第一のα−ヘリックス内のＣｈａ7及びＣｈａ11または第二のα−ヘリックス内のＣｈａ27及びＣｈａ28のように、ＰＴＨ（１−３４）の上記２領域内にあるいは２領域付近にある一以上の残基がＣｈａに置換されるものもある。
【００２５】
例えば、Ａｉｂ16、Ａｉｂ19、及びＡｉｂ34；ｈＡｒｇ27及びＮｌｅ31のような、α−ヘリックスの付近の残基がＡｉｂに置換された、またはＮ−末端残基がＤｐａに置換された、ＰＴＨ（１−３４）の変異体もまた本発明に包含される。
【００２６】
合成
本発明のペプチドは、標準的な固相合成によって調製できる。スチュワート ジェーエム(Stewart, J.M.)ら、ソリッド フェーズ シンテシス(Solid Phase Synthesis) （ピアース ケミカル シーオー(Pierce Chemical Co.) 、第二版、１９８４年）を参照。［Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の調製方法を以下に説明する。本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法により調製できる。
【００２７】
上記ペプチドは、Ｂｏｃ−化学固相ペプチド合成が加速されるように改変されたアプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems)（フォスター シティー、シーエー((Foster City, CA)）モデル４３０Ａペプチド合成器で合成された。シュノイズ(Schnoize)ら、イント ジェー ペプチド プロテイン レス(Int. J. Peptide Protein Res.)、９０：１８０（１９９２年）を参照。０．９３ミリモル／ｇに変更された４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（ペニンシュラ(Peninsula) 、ベルモント(Belmont) 、シーエー(CA)）を使用した。Ｂｏｃアミノ酸（バケム(Bachem)、シーエー(CA)、トランス(Torrance)、シーエー(CA)；ノバ バイオケム(Nova Biochem.)、ラジョーラ(LaJolla) 、シーエー(CA)）を、以下のように側鎖を保護して使用した：Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｘｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＧＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、およびＢｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ。合成は０．１４ミリモルのスケールで行った。Ｂｏｃ基を、１００％ＴＦＡで１分間、２回処理することにより除去した。Ｂｏｃアミノ酸（２．５ミリモル）は、４ｍｌのＤＭＦにおけるＨＢＴＵ（２．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）で予め活性化し、ペプチド−樹脂 ＴＦＡ塩を予め中和せずにカップリングした。カップリング時間は、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ及び下記残基、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨのカップリング時間が２０分である以外は、５分であった。
【００２８】
ペプチド鎖の構築が終了したら、樹脂をＤＭＦにおける２０％メルカプトエタノール／１０％ＤＩＥＡの溶液で３０分間、２回処理して、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を除去した。次に、Ｎ−末端Ｂｏｃ基を、１００％ＴＦＡで２分間、２回処理することにより除去した。ペプチド−樹脂をＤＭＦにおける１０％ＤＩＥＡで中和（１×１分）した後、Ｔｒｐの側鎖上のホルミル基を、１５％エタノールアミン／１５％水／７０％ＤＭＦの溶液で３０分間、２回処理することにより除去した。部分的に脱保護されたペプチド−樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥した。最終的な切断は、０℃で７５分間、１ｍｌのアニソールを含む１０ｍｌのＨＦ中でペプチド−樹脂を撹拌することによって行った。ＨＦを窒素を流すことにより除去した。残基をエーテルで洗浄し（６×１０ｍｌ）、４Ｎ ＨＯＡｃで抽出した（６×１０ｍｌ）。
【００２９】
水性抽出物中のペプチド混合物を、逆相ＶｙｄａｃTM Ｃ18カラム（ネスト グループ(Nest Group)、サウスボラウ(Southborough)、エムエー(MA)）を用いた逆相分離用高圧液体クロマトグラフィー(reversed-phase preparative high pressure liquid chromatography)（ＨＰＬＣ）で精製した。カラムを、１０ｍｌ／分の流速で直線的な濃度勾配（１３０分かけて溶液Ｂを１０％から４５％へ）（溶液Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液；溶液Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で溶出させた。画分を集め、分析用ＨＰＬＣで調べた。精製産物を含む画分を合わせ、乾燥するまで凍結乾燥した。６２．３ｍｇの白色固体が得られた。純度は、分析用ＨＰＬＣ分析を基準にして、＞９９％であった。エレクトロ−スプレーマススペクトロメーター分析(electro-spray mass spectrometer analysis)による分子量は４０５４．７であった（これは４０５４．７の算出した分子量と一致した）。
【００３０】
［Ｃｈａ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の合成及び精製を、［Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の上記合成法と同様にして行った。保護アミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨをバケム(Bachem)、シーエー(CA)から購入した。最終産物の純度は＞９８％であり、エレクトロン−スプレーマススペクトロメーター(electron-spray mass spectrometer)による分子量は４１９７．０であった（算出した分子量は４１９６．９）。
【００３１】
上記で使用された略称の正式名称は下記のとおりである：Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、ＨＦはフッ化水素、Ｆｍはホルミル、Ｘａｎはキサンチル、Ｂｚｌはベンジル、Ｔｏｓはトシル、ＤＮＰは２，４−ジニトロフェニル、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＣＭはジクロロメタン、ＨＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate]、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＨＯＡｃは酢酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、２ＣｌＺは２−クロロベンジルオキシカルボニル及びＯｃＨｘｌはＯ−シクロヘキシルを表わす。
【００３２】
上記一般式の置換基Ｒ1及びＲ2は、当該分野において既知の標準的な方法によってＮ−末端アミノ酸の遊離アミンに結合させてもよい。例えば、Ｃ1-12アルキル等のアルキル基を、還元的アルキル化を用いて結合させる。また、例えば、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル等のヒドロキシアルキル基を、遊離ヒドロキシル基をｔ−ブチルエステルで保護する還元的アルキル化を用いて結合してもよい。例えば、ＣＯＥ1等のアシル基を、完全樹脂を塩化メチレンにおける３モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと１時間混合し、得られた樹脂に上記洗浄プログラムの段階（ａ）〜（ｆ）を行うことによりＥ1ＣＯＯＨ等の遊離酸をＮ−末端アミノ酸の遊離アミンにカップリングさせることによって結合させてもよい。ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸等の、遊離酸が遊離ヒドロキシル基を含む際には、カップリングはさらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて行われなければならない。
【００３３】
本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法で調製できる。
【００３４】
機能分析
Ａ．ＰＴＨレセプターへの結合
本発明のペプチドについて、ＳａＯＳ−２（ヒトの骨肉腫細胞）上に存在するＰＴＨレセプターへの結合能を試験した。ＳａＯＳ−２細胞（アメリカン タイプ カルチャー コレクション(American Type Culture Collection)、ロックヴィレ(Rockville) 、エムディー(MD)；ＡＴＣＣ番号 ＨＴＢ ８５）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭ グルタミンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（シグマ(Sigma)、セント ルイス(St. Louis)、エムオー(MO)）中で、３７℃で、空気における５％ＣＯ2の湿潤化雰囲気中で維持した。培地は３または４日毎に交換し、細胞をトリプシン処理によって毎週継代培養した。
【００３５】
ＳａＯＳ−２細胞を、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）になるまで４日間維持した。培地は、５％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地に交換し、１０-11Ｍ〜１０-4Ｍの様々な濃度の本発明の競合ペプチドの存在下で、１０×１０4ｃｐｍのモノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2と共に室温で２時間インキュベートした。細胞を氷冷したＰＢＳで４回洗浄し、０．１Ｍ ＮａＯＨで溶解し、細胞に関連する放射能をシンチレーションカウンターで計測した。モノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の合成は、ゴールドマン エムイー(Goldman, M.E.)ら、エンドクリノル(Endocrinol.)、１２３：１４６８（１９８８年）に記載されるのと同様にして行った。
【００３６】
結合アッセイを様々な本発明のペプチドについて行い、各ペプチドについて、ＩＣ50値（モノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の結合の最大阻害の半分値(half maximal inhibition)）を算出した。
【００３７】
表１に示されるように、すべての試験ペプチドは、ＳａＯＳ−２細胞上のＰＴＨレセプターに対して高い結合親和性を有していた。
【００３８】
Ｂ．アデニル酸シクラーゼ活性の刺激
本発明のペプチドのＳａＯＳ−２細胞の生物学的な応答の誘導能を測定した。より詳しくは、従来、ロダン（Ｒｏｄａｎ）ら、ジェー クリン インベスト(J．Clin．Invest.)、７２：１５１１（１９８３年）およびゴールドマン(Goldman)ら、エンドクリノル(Endocrinol.)、１２３：１４６８（１９８８年）に記載されるのと同様にして、ｃＡＭＰ（アデノシン３’５’−一リン酸）の合成レベルを測定することによって、アデニル酸シクラーゼ活性の刺激を決定した。２４穴のプレートの密集ＳａＯＳ−２細胞を、３７℃で２時間新鮮な培地中で０．５μＣｉ［3Ｈ］アデニン（２６．９Ｃｉ／ミリモル、ニューイングランド ヌクレアー(New England Nuclear)、ボストン(Boston)、エムエー(MA)）と共にインキュベートし、ハンクス液（ギブコ(Gibco)、ガイザーブルグ(Gaithersburg)、エムデイー(MD)）で２回洗浄した。この細胞を、新鮮な培地における１ｍＭ ＩＢＭＸ［イソブチルメチル−キサンチン、シグマ(Sigma)、セント ルイス(St．Louis)、エムオー(MO)］で、１５分間、処理し、本発明のペプチドを培地に添加して、５分間インキュベートした。反応を、１．２Ｍ トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（シグマ(Sigma)、セントルイス(St．Louis)、エムオー(MO)）を添加することにより終了させた後、サンプルを４Ｎ ＫＯＨで中和した。ｃＡＭＰを２カラムクロマトグラフィー法(two-column chromatographic method)（サーモン(Salmon)ら、１９７４年、アナル バイオケム(Anal．Biochem.)、５８、５４１）によって単離した。放射能をシンチレーションカウンター（液体シンチレーションカウンター ２２００ＣＡ、パッカード、ダウナーズ、グローブ、アイエル(Liquid Scintillation Counter 2200CA，PACKARD，Downers Grove，IL)）で計測した。
【００３９】
試験ペプチドに関する代表的なＥＣ50値（アデニル酸シクラーゼの最大刺激の半分値(half maximal stimulation of adenylate cyclase)）を算出し、表１に示した。すべての試験ペプチドは、骨芽細胞の増殖（例えば、骨の成長）の近位のシグナルとして示唆される生物学的な経路である、アデニル酸シクラーゼ活性の潜在的な刺激剤であることが分かった。
【００４０】
【表１】
【００４１】
他の実施態様
本発明は詳細な説明と関連して記載されているものの、前記記載は本発明を説明するものであり本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は特許請求の範囲の概念によって定義されると解されるべきである。他の態様、利点、及び変更は特許請求の範囲に含まれる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、副甲状腺ホルモンの類似体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、副甲状腺によって産生されるポリペプチドである。成熟循環性形態のホルモンは、８４アミノ酸残基から構成される。ＰＴＨの生物学的な作用は、Ｎ−末端のペプチド断片（例えば、１から３４番目のアミノ酸残基）によって再現されうる。副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）は、ＰＴＨとＮ−末端相同性のある１３９〜１７３アミノ酸タンパク質である。ＰＴＨｒＰは、共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターへの結合などの多くのＰＴＨの生物学的な作用を分担する。トレギアー(Tregear)ら、エンドクリノル(Endocrinol.)、９３：１３４９（１９８３年）。ヒト、ウシ、ラット、ニワトリ等の、多くの様々な源由来のＰＴＨペプチドの特性が明らかになった。ニッセンソン(Nissenson) ら、レセプター(Receptor)、３：１９３（１９９３年）。
【０００３】
ＰＴＨは、骨の量及び質を改善することが示された。デンプスター(Dempster)ら、エンドクリン レブ(Endocrine Rev.)、１４：６９０（１９９３年）；およびリッグス(Riggs) 、アメル ジェー メド(Amer. J. Med.)、９１（Ｓｕｐｐｌ． ５Ｂ）：３７Ｓ （１９９１年）。間欠的に投与されるＰＴＨの同化作用が、同時抗吸収療法(concurrent antiresorptive therapy)を伴うまたは伴わないにかかわらず骨粗鬆症の男性及び女性で観察された。スロビック(Slovik)ら、ジェー ボーン ミナー レス(J. Bone Miner. Res.)、１：３７７ （１９８６年）；リーブ(Reeve)ら、ビーアール メド ジェー(Br. Med. J.)、３０１：３１４ （１９９０年）；ヘンシュ アール−ディー(Hesch, R-D.)ら、カルシフ ティッシュー イントル(Calcif. Tissue Int'l)、４４：１７６ （１９８９年）。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
一の態様によると、本発明は、以下の一般式のＰＴＨ（１−３４）のペプチド変異体に関するものである：
【０００５】
【化５】
ただし、
Ａ1はＳｅｒ、Ａｌａ、またはＤａｐであり；
Ａ3はＳｅｒ，Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ5はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ7はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ8はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＮｌｅであり；
Ａ11はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ12はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ15はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ16はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ17はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ18はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｉｂであり；
Ａ19はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ21はＶａｌ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり；
Ａ23はＴｒｐまたはＣｈａであり；
Ａ24はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ27はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＣｈａであり；
Ａ28はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ30はＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ａ31はＶａｌ、Ｎｌｅ、若しくはＣｈａである、または欠損しており；
Ａ32はＨｉｓである、または欠損しており；
Ａ33はＡｓｎである、または欠損しており；
Ａ34はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ1およびＲ2の一方及び一方のみがＣＯＥ1であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-12アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり、この際、ＹはＣ1-12炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であり；
（ｉ）Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一はＡｉｂであり；または
（ｉｉ）少なくともＡ1はＤａｐであり、Ａ7はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ15はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ27はｈＡｒｇであり、またはＡ31はＮｌｅである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【０００７】
上記式に含まれる化合物のサブセットは、Ａ5、Ａ7、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａであるものである。例えば、Ａ3がＳｅｒであり；Ａ5がＩｌｅであり；Ａ7がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ8がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ11がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ12がＧｌｙであり；Ａ15がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ16がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ17がＳｅｒであり；Ａ18がＭｅｔまたはＮｌｅであり；Ａ21がＶａｌであり；Ａ27がＬｙｓ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ32がＨｉｓであり；Ａ31がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ33がＡｓｎであり；Ａ34がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ2がＨであり；およびＲ3がＮＨ2であり；Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである。必要であれば、Ａ7及びＡ11の少なくとも一方はＣｈａであってもよい；またはＡ15、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである。
【０００８】
他のサブセットとしては、Ａ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである。例えば、Ａ3がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ5がＩｌｅであり；Ａ7がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ8がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ11がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ15がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ16がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ18がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ21がＶａｌであり；Ａ27がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ31がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ32がＨｉｓであり；Ａ33がＡｓｎであり；Ａ34がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ2がＨであり；およびＲ3がＮＨ2であり；Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである。必要であれば、Ａ7及びＡ11の少なくとも一方がＣｈａであってもよい；またはＡ15、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである。
【０００９】
さらなるサブセットとしては、Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ21、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである。例えば、Ａ3がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ5がＩｌｅであり；Ａ7がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ8がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ11がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ15がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ16がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ18がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ21がＶａｌであり；Ａ27がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ31がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ32がＨｉｓであり；Ａ33がＡｓｎであり；Ａ34がＰｈｅ、Ｔｙｅ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ2がＨであり；およびＲ3がＮＨ2である。必要であれば、Ａ7及びＡ11の少なくとも一方がＣｈａでありかつＡ16、Ａ19、及びＡ34の少なくとも一がＡｉｂである；またはＡ24、Ａ28、及びＡ31の少なくとも一がＣｈａでありかつＡ16及びＡ17の少なくとも一方がＡｉｂである。
【００１０】
さらなる他のサブセットとしては、Ａ1の少なくとも一がＤａｐであり、Ａ7がβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ13がβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅである。例えば、Ａ1がＳｅｒ、Ｇｌｙ、またはＤａｐであり；Ａ3がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ8がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ16がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ18がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ21がＶａｌであり；Ａ27がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ31がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ32がＨｉｓであり；Ａ33がＡｓｎであり；Ａ34がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ2がＨであり；およびＲ3がＮＨ2である。
【００１１】
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである：［Ｃｈａ7］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ23］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ24］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ8,18，Ｃｈａ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ27,29］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ24,28,31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ19］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16,19］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16,19,34］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16,34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ19,34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8 ,18，Ａｉｂ16,19，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8,18,31，Ａｉｂ16,19，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ11，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ11，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ27，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ27，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［ｈＡｒｇ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｄａｐ1，Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ31］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎｌｅ31］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［ｈＡｒｇ27］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［ｈＡｒｇ27］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ａｉｂ19，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ12］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ24,28,31，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ28,31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8,18，Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ3］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ8］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ａｉｂ19］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ17］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ5］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,1l，Ｎｌｅ8,18，Ａｉｂ19，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｎｌｅ8,18，Ａｉｂ19，Ｌｙｓ30，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ17］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｌｅｕ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15，Ｌｅｕ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,15,27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｔｒｐ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎａｌ15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｔｒｐ15，Ｃｈａ23］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15,23］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｐｈｅ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎａｌ7, 11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｔｒｐ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｐｈｅ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｎａｌ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；［Ｔｒｐ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2；および［Ｔｙｒ7,11,15］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2。
【００１２】
他の態様によると、本発明は、以下の一般式に包含されるペプチドに関するものである：
【００１３】
【化６】
ただし、
Ａ1はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり；
Ａ3はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ5はＨｉｓ、Ｉｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ7はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ3であり；
Ａ8はＬｅｕ、Ｍｅｔ、またはＣｈａであり；
Ａ10はＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ11はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり；
Ａ12はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ14はＳｅｒまたはＨｉｓであり；
Ａ15はＩｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ16はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ17はＡｓｐまたはＡｉｂであり；
Ａ18はＬｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ19はＡｒｇまたはＡｉｂであり；
Ａ22はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ23はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ24はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ25はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり；
Ａ26はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ27はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ28はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ29はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂであり；
Ａ30はＧｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ31はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、若しくはＬｙｓである、または欠損しており；
Ａ32はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ33はＴｈｒであるまたは欠損しており；
Ａ34はＡｌａであるまたは欠損しており；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルカニル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ1およびＲ2の一方及び一方のみがＣＯＥ1であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ2-12ヒドロキシアルケニル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-12アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり、この際、ＹはＣ1-12炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であり；
（ｉ）Ａ5、Ａ7、Ａ8、Ａ11、Ａ15、Ａ18、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28、Ａ30またはＡ31の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ3、Ａ12、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ22、Ａ25、Ａ26、Ａ29、Ａ30またはＡ34の少なくとも一はＡｉｂであり；または（ｉｉ）Ａ23、Ａ24、Ａ27、Ａ28及びＡ31の少なくとも一はＬｙｓである；またはこれらの製薬上許容できる塩。一の態様によると、Ａ7及びＡ11の少なくとも一方がＣｈａである。他の態様によると、Ａ16またはＡ19の少なくとも一方がＡｉｂである。上記式のペプチドの特定の例としては、以下に制限されるものではないが、［Ｃｈａ7］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ11］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ19］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ16,19］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,ll，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,1l，Ａｉｂ19］ｈＰＴＨｒＰ（ｌ−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ｃｈａ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22,23,24,27,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｃｈａ23,24,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｃｈａ23,24,27,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｃｈａ24,27,28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｙｓ23,26,30，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25，Ｌｙｓ26,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30，Ａｉｂ29］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11,22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,11，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15,22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15,22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,28,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ15,30，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8,22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8,22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｃｈａ7,8,30，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11,22，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,31，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30，Ｌｅｕ28,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11,22,23，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ25,29，Ｌｅｕ28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11,15，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11，Ｈｉｓ14，Ａｉｂ16］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,28,31，Ｈｉｓ14，Ｃｈａ22,23，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,11，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｃｈａ15，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｃｈａ7,8，Ａｓｎ10，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ｌｙｓ24,26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ａｉｂ22，Ｌｅｕ23,28,31，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ25，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28,31，Ａｉｂ26，Ｌｙｓ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｅｕ23,28，Ｌｙｓ26,30,31］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｃｈａ22，Ｇｌｕ25,29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,28,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ23,26,30］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ26,27,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ26,28,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25，Ａｉｂ29，Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8，Ａｓｎ10，Ｌｅｕ11,23,28,31，Ｈｉｓ14，Ｇｌｕ22,25,29，Ｌｙｓ26，Ａｉｂ30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2；または［Ｓｅｒ1，Ｉｌｅ5，Ｍｅｔ8］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2。
【００１５】
Ｎ−末端アミノ酸以外の、本明細書に記載されるアミノ酸のすべての略称（例えば、ＡｌａまたはＡ1）はＲがアミノ酸の側鎖（例えば、ＡｌａではＣＨ3）である、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造式を表わす。Ｎ−末端アミノ酸に関しては、略称は、Ｒがアミノ酸の側鎖である、＝Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造式を表わす。β−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｄａｐ、Ｃｈａ、Ｎｖａ、Ａｍｐ、Ｐａｌ、及びＡｉｂは、以下のα−アミノ酸の略称である：それぞれ、β−（２−ナフチル）アラニン、ノルロイシン、α，β−ジアミノプロピオン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルバリン、４−アミノ−フェニルアラニン、３−ピリジニルアラニン、及びα−アミノイソ酪酸。上記式において、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニル−アルキル、及びヒドロキシナフチルアルキルは、１〜４個のヒドロキシル置換基(hydroxy substituent)を有していてもよい。また、ＣＯＥ1は、−Ｃ＝Ｏ・Ｅ1を表わす。−Ｃ＝Ｏ・Ｅ1の例としては、以下に制限されないが、アセチル及びフェニルプロピオニルが挙げられる。
【００１６】
また、本発明のペプチドは、他の式、例えば、［Ｃｈａ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2によっても示され、この際、天然の配列から置換されるアミノ酸は角括弧の２番目のセット（例えば、ｈＰＴＨにおいてＬｅｕ7からＣｈａ7へ及びＬｅｕ11からＣｈａ11へ）の間に置かれる。ｈＰＴＨの略称はヒトのＰＴＨを、ｈＰＴＨｒＰはヒトのＰＴＨｒＰを、ｒＰＴＨはラットのＰＴＨを、およびｂＰＴＨはウシのＰＴＨを表わす。括弧内の番号は、ペプチド中に存在するアミノ酸の番号を意味する（例えば、ｈＰＴＨ（１−３４）は、ヒトのＰＴＨに関するペプチド配列の１〜３４番目のアミノ酸である）。ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）、ｂＰＴＨ（１−３４）、及びｒＰＴＨ（１−３４）に関する配列は、ニッセンソン(Nissenson)ら、レセプター(Receptor)、３：１９３（１９９３年）に列挙される。ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2における「ＮＨ2」ということばは、ペプチドのＣ−末端がアミド化されることを示す。他方、ＰＴＨ（１−３４）は、遊離酸のＣ−末端を有する。
【００１７】
本発明の各ペプチドは、被検者（即ち、ヒト患者等の哺乳動物）の骨の成長を刺激することができる。したがって、本発明のペプチドは、単独であるいはビスホスホネートやカルシトニン等の抗吸収療法(antiresorptive therapy)と同時に投与される際に、骨粗鬆症や骨折の治療に有用である。
【００１８】
本発明のペプチドは、製薬上許容できる塩の形態で提供されてもよい。このような塩の例としては、以下に限られないが、有機酸（例えば、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモイックアシッド(pamoic acid)）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸）、および高分子酸(polymeric acid)（例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）が挙げられる。
【００１９】
治療上有効な量の本発明のペプチドおよび製薬上許容できる担体（例えば、炭酸マグネシウム、ラクトース、または治療化合物がそれと共にミセルを形成できるリン脂質）で、被検者への（例えば、経口、静脈内、経皮的、肺、経膣、皮下、経鼻的、イオン導入、または気管内による）投与を目的とする治療用組成物（例えば、ピル、錠剤、カプセル、または液体）を形成する。経口投与を意図するピル、錠剤、またはカプセルは、活性組成物を小腸中を未消化な状態で通過させるのに十分な時間、胃内で胃酸または腸の酵素から保護するための物質で被覆してもよい。治療用組成物はまた、皮下または筋肉内投与を目的とする生分解性のまたは非生分解性の徐放性配合物の形態であってもよい。例えば、米国特許第３，７７３，９１９号及び４，７６７，６２８号ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ ９４／１５５８７号を参照。持続的な投与はまた、埋込型または外部型ポンプ（例えば、インフューサイド（登録商標） ポンプ(INFUSAIDTM pump)）を用いることにより達成されてもよい。投与は、例えば、一日に一回投与等の間欠的に、あるいは、例えば、徐放性配合物等を低投与量で連続的に行われてもよい。
【００２０】
上記したような病気または疾患を治療するための本発明のペプチドの投与量は、投与形態、被検者の年齢や体重、及び治療される被検者の状態によって変化し、最終的には、主治医や獣医によって決定されるであろう。
【００２１】
骨粗鬆症や骨折等の骨の成長不全などに関連する病気または疾患を治療するのに使用される上記一般式で包含されるペプチドもまた、本発明の概念に含まれると解される。
【００２２】
本発明の他の態様及び利点は詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【００２３】
発明の詳細な説明
本明細書の記載に基づいて、本発明は最大限利用できる。下記の特定の実施例は単に説明するためのものであり、残りの開示を何等制限するものではないと解される。さらに、本明細書中のすべての公報は参考のために取り入れられる。
【００２４】
構造
ＰＴＨ（１−３４）は２個の両性のアルファらせんドメインを有することが既に報告された。バーデン(Barden)ら、バイオケム(Biochem.)、３２：７１２６（１９９２年）を参照。第一のα−ヘリックスは４から１３番目のアミノ酸残基間に形成されるが、第二のα−ヘリックスは２１から２９番目のアミノ酸残基間に形成される。本発明のペプチドによっては、例えば、第一のα−ヘリックス内のＣｈａ7及びＣｈａ11または第二のα−ヘリックス内のＣｈａ27及びＣｈａ28のように、ＰＴＨ（１−３４）の上記２領域内にあるいは２領域付近にある一以上の残基がＣｈａに置換されるものもある。
【００２５】
例えば、Ａｉｂ16、Ａｉｂ19、及びＡｉｂ34；ｈＡｒｇ27及びＮｌｅ31のような、α−ヘリックスの付近の残基がＡｉｂに置換された、またはＮ−末端残基がＤｐａに置換された、ＰＴＨ（１−３４）の変異体もまた本発明に包含される。
【００２６】
合成
本発明のペプチドは、標準的な固相合成によって調製できる。スチュワート ジェーエム(Stewart, J.M.)ら、ソリッド フェーズ シンテシス(Solid Phase Synthesis) （ピアース ケミカル シーオー(Pierce Chemical Co.) 、第二版、１９８４年）を参照。［Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の調製方法を以下に説明する。本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法により調製できる。
【００２７】
上記ペプチドは、Ｂｏｃ−化学固相ペプチド合成が加速されるように改変されたアプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems)（フォスター シティー、シーエー((Foster City, CA)）モデル４３０Ａペプチド合成器で合成された。シュノイズ(Schnoize)ら、イント ジェー ペプチド プロテイン レス(Int. J. Peptide Protein Res.)、９０：１８０（１９９２年）を参照。０．９３ミリモル／ｇに変更された４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（ペニンシュラ(Peninsula) 、ベルモント(Belmont) 、シーエー(CA)）を使用した。Ｂｏｃアミノ酸（バケム(Bachem)、シーエー(CA)、トランス(Torrance)、シーエー(CA)；ノバ バイオケム(Nova Biochem.)、ラジョーラ(LaJolla) 、シーエー(CA)）を、以下のように側鎖を保護して使用した：Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｘｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＧＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、およびＢｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ。合成は０．１４ミリモルのスケールで行った。Ｂｏｃ基を、１００％ＴＦＡで１分間、２回処理することにより除去した。Ｂｏｃアミノ酸（２．５ミリモル）は、４ｍｌのＤＭＦにおけるＨＢＴＵ（２．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）で予め活性化し、ペプチド−樹脂 ＴＦＡ塩を予め中和せずにカップリングした。カップリング時間は、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ及び下記残基、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨのカップリング時間が２０分である以外は、５分であった。
【００２８】
ペプチド鎖の構築が終了したら、樹脂をＤＭＦにおける２０％メルカプトエタノール／１０％ＤＩＥＡの溶液で３０分間、２回処理して、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を除去した。次に、Ｎ−末端Ｂｏｃ基を、１００％ＴＦＡで２分間、２回処理することにより除去した。ペプチド−樹脂をＤＭＦにおける１０％ＤＩＥＡで中和（１×１分）した後、Ｔｒｐの側鎖上のホルミル基を、１５％エタノールアミン／１５％水／７０％ＤＭＦの溶液で３０分間、２回処理することにより除去した。部分的に脱保護されたペプチド−樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥した。最終的な切断は、０℃で７５分間、１ｍｌのアニソールを含む１０ｍｌのＨＦ中でペプチド−樹脂を撹拌することによって行った。ＨＦを窒素を流すことにより除去した。残基をエーテルで洗浄し（６×１０ｍｌ）、４Ｎ ＨＯＡｃで抽出した（６×１０ｍｌ）。
【００２９】
水性抽出物中のペプチド混合物を、逆相ＶｙｄａｃTM Ｃ18カラム（ネスト グループ(Nest Group)、サウスボラウ(Southborough)、エムエー(MA)）を用いた逆相分離用高圧液体クロマトグラフィー(reversed-phase preparative high pressure liquid chromatography)（ＨＰＬＣ）で精製した。カラムを、１０ｍｌ／分の流速で直線的な濃度勾配（１３０分かけて溶液Ｂを１０％から４５％へ）（溶液Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液；溶液Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で溶出させた。画分を集め、分析用ＨＰＬＣで調べた。精製産物を含む画分を合わせ、乾燥するまで凍結乾燥した。６２．３ｍｇの白色固体が得られた。純度は、分析用ＨＰＬＣ分析を基準にして、＞９９％であった。エレクトロ−スプレーマススペクトロメーター分析(electro-spray mass spectrometer analysis)による分子量は４０５４．７であった（これは４０５４．７の算出した分子量と一致した）。
【００３０】
［Ｃｈａ7,11］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の合成及び精製を、［Ａｉｂ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の上記合成法と同様にして行った。保護アミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨをバケム(Bachem)、シーエー(CA)から購入した。最終産物の純度は＞９８％であり、エレクトロン−スプレーマススペクトロメーター(electron-spray mass spectrometer)による分子量は４１９７．０であった（算出した分子量は４１９６．９）。
【００３１】
上記で使用された略称の正式名称は下記のとおりである：Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、ＨＦはフッ化水素、Ｆｍはホルミル、Ｘａｎはキサンチル、Ｂｚｌはベンジル、Ｔｏｓはトシル、ＤＮＰは２，４−ジニトロフェニル、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＣＭはジクロロメタン、ＨＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate]、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＨＯＡｃは酢酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、２ＣｌＺは２−クロロベンジルオキシカルボニル及びＯｃＨｘｌはＯ−シクロヘキシルを表わす。
【００３２】
上記一般式の置換基Ｒ1及びＲ2は、当該分野において既知の標準的な方法によってＮ−末端アミノ酸の遊離アミンに結合させてもよい。例えば、Ｃ1-12アルキル等のアルキル基を、還元的アルキル化を用いて結合させる。また、例えば、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル等のヒドロキシアルキル基を、遊離ヒドロキシル基をｔ−ブチルエステルで保護する還元的アルキル化を用いて結合してもよい。例えば、ＣＯＥ1等のアシル基を、完全樹脂を塩化メチレンにおける３モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと１時間混合し、得られた樹脂に上記洗浄プログラムの段階（ａ）〜（ｆ）を行うことによりＥ1ＣＯＯＨ等の遊離酸をＮ−末端アミノ酸の遊離アミンにカップリングさせることによって結合させてもよい。ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸等の、遊離酸が遊離ヒドロキシル基を含む際には、カップリングはさらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて行われなければならない。
【００３３】
本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法で調製できる。
【００３４】
機能分析
Ａ．ＰＴＨレセプターへの結合
本発明のペプチドについて、ＳａＯＳ−２（ヒトの骨肉腫細胞）上に存在するＰＴＨレセプターへの結合能を試験した。ＳａＯＳ−２細胞（アメリカン タイプ カルチャー コレクション(American Type Culture Collection)、ロックヴィレ(Rockville) 、エムディー(MD)；ＡＴＣＣ番号 ＨＴＢ ８５）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭ グルタミンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（シグマ(Sigma)、セント ルイス(St. Louis)、エムオー(MO)）中で、３７℃で、空気における５％ＣＯ2の湿潤化雰囲気中で維持した。培地は３または４日毎に交換し、細胞をトリプシン処理によって毎週継代培養した。
【００３５】
ＳａＯＳ−２細胞を、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）になるまで４日間維持した。培地は、５％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地に交換し、１０-11Ｍ〜１０-4Ｍの様々な濃度の本発明の競合ペプチドの存在下で、１０×１０4ｃｐｍのモノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2と共に室温で２時間インキュベートした。細胞を氷冷したＰＢＳで４回洗浄し、０．１Ｍ ＮａＯＨで溶解し、細胞に関連する放射能をシンチレーションカウンターで計測した。モノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の合成は、ゴールドマン エムイー(Goldman, M.E.)ら、エンドクリノル(Endocrinol.)、１２３：１４６８（１９８８年）に記載されるのと同様にして行った。
【００３６】
結合アッセイを様々な本発明のペプチドについて行い、各ペプチドについて、ＩＣ50値（モノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−125Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2の結合の最大阻害の半分値(half maximal inhibition)）を算出した。
【００３７】
表１に示されるように、すべての試験ペプチドは、ＳａＯＳ−２細胞上のＰＴＨレセプターに対して高い結合親和性を有していた。
【００３８】
Ｂ．アデニル酸シクラーゼ活性の刺激
本発明のペプチドのＳａＯＳ−２細胞の生物学的な応答の誘導能を測定した。より詳しくは、従来、ロダン（Ｒｏｄａｎ）ら、ジェー クリン インベスト(J．Clin．Invest.)、７２：１５１１（１９８３年）およびゴールドマン(Goldman)ら、エンドクリノル(Endocrinol.)、１２３：１４６８（１９８８年）に記載されるのと同様にして、ｃＡＭＰ（アデノシン３’５’−一リン酸）の合成レベルを測定することによって、アデニル酸シクラーゼ活性の刺激を決定した。２４穴のプレートの密集ＳａＯＳ−２細胞を、３７℃で２時間新鮮な培地中で０．５μＣｉ［3Ｈ］アデニン（２６．９Ｃｉ／ミリモル、ニューイングランド ヌクレアー(New England Nuclear)、ボストン(Boston)、エムエー(MA)）と共にインキュベートし、ハンクス液（ギブコ(Gibco)、ガイザーブルグ(Gaithersburg)、エムデイー(MD)）で２回洗浄した。この細胞を、新鮮な培地における１ｍＭ ＩＢＭＸ［イソブチルメチル−キサンチン、シグマ(Sigma)、セント ルイス(St．Louis)、エムオー(MO)］で、１５分間、処理し、本発明のペプチドを培地に添加して、５分間インキュベートした。反応を、１．２Ｍ トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（シグマ(Sigma)、セントルイス(St．Louis)、エムオー(MO)）を添加することにより終了させた後、サンプルを４Ｎ ＫＯＨで中和した。ｃＡＭＰを２カラムクロマトグラフィー法(two-column chromatographic method)（サーモン(Salmon)ら、１９７４年、アナル バイオケム(Anal．Biochem.)、５８、５４１）によって単離した。放射能をシンチレーションカウンター（液体シンチレーションカウンター ２２００ＣＡ、パッカード、ダウナーズ、グローブ、アイエル(Liquid Scintillation Counter 2200CA，PACKARD，Downers Grove，IL)）で計測した。
【００３９】
試験ペプチドに関する代表的なＥＣ50値（アデニル酸シクラーゼの最大刺激の半分値(half maximal stimulation of adenylate cyclase)）を算出し、表１に示した。すべての試験ペプチドは、骨芽細胞の増殖（例えば、骨の成長）の近位のシグナルとして示唆される生物学的な経路である、アデニル酸シクラーゼ活性の潜在的な刺激剤であることが分かった。
【００４０】
【表１】
他の実施態様
本発明は詳細な説明と関連して記載されているものの、前記記載は本発明を説明するものであり本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は特許請求の範囲の概念によって定義されると解されるべきである。他の態様、利点、及び変更は特許請求の範囲に含まれる。
Claims (1)
- 下記：
［Ｃｈａ ７，１１ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ２３ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ２４ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｎｌｅ ８，１８ ，Ｃｈａ ２７ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ２８ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ３１ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ａｉｂ １６ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ａｉｂ １９ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ａｉｂ ３４ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｎｌｅ ３１ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［ｈＡｒｇ ２７ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｄａｐ １ ，Ｎｌｅ ８，１８ ，Ｔｙｒ ３４ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ２４，２８，３１ ，Ｌｙｓ ３０ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ７，１１ ，Ｎｌｅ ８，１８ ，Ｔｙｒ ３４ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ７，１１ ，Ｎｌｅ ８，１８ ，Ａｉｂ １６，１９ ，Ｔｙｒ ３４ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ７，１１ ，Ｎｌｅ ８，１８，３１ ，Ａｉｂ １６，１９ ，Ｔｙｒ ３４ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ １１ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ２８，３１ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ７，１１ ，Ｎｌｅ ８，１８ ，Ａｉｂ ３４ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ １５ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ７，１１ ，Ａｉｂ １９ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ７，１１ ，Ａｉｂ １６ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ａｉｂ １６，１９ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ａｉｂ １２ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ａｉｂ ３ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ７，１１ ，Ａｉｂ １９ ，Ｌｙｓ ３０ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ７ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ｃｈａ ２４，２８，３１ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；
［Ａｉｂ １７ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ ；および
［Ｃｈａ ７，１１，１５ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ ２ 、
からなる群より選択されるペプチド、またはこれらの製薬上許容できる塩。
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