ES2329233T3 - Analogos de la hormona paratiroidea. - Google Patents
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Abstract
Un péptido con la fórmula: ** ver fórmula** en la que A1 es Ser, Ala, o Dap; A3 es Ser o Thr; A5 es Leu, Nle, Ile, Cha, -Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe, en el que X es OH, un halógeno, o CH3; A7 es Leu, Nle, Ile, Cha, -Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH3; A8 es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A11 es Leu, Nle, Ile, Cha, -Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH3; A12 es Gly, o Aib; A15 es Leu, Nle, Ile, Cha, -Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH3; A16 es Ser, Asn o Ala; A17 es Ser o Thr; A18 es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle o Cha; A19 es Glu; A21 es Val, Cha, o Met; A23 es Trp, o Cha; A24 es Leu, o Cha; A27 es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha; A29 es Leu, o Cha; A30 es Asp o Lys; A31 es Val, Nle, Cha, o está suprimido; A32 es His o está suprimido; A33 es Asn o está suprimido; A34 es Phe, Tyr, Amp, o está suprimido; cada uno de R1 y R2 es, independientemente, H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, fenilalquilo C7-20, naftilalquilo C11-20, hidroxialquilo C1-12, hidroxialquenilo C2-12, hidroxifenilalquilo C7-20, o hidroxinaftilalquilo C11-20; o uno y sólo uno de R1 y R2 es COE1 en el que E1 es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, fenilalquilo C7-20, naftilalquilo C11-20, hidroxialquilo C1-12, hidroxialquenilo C2-12, hidroxifenilalquilo C7-20, o hidroxinaftilalquilo C11-20; y R3 es OH, NH2, alcoxi C1-12, o NH-Y-CH2-Z en el que Y es un resto hidrocarbonado C1-12 y Z es H, OH, CO2H, o CONH2; y con la condición de que al menos uno de A5, A7, A11, A15, A18, A21, A23, A24, A27, A28, y A31 es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Análogos de la hormona paratiroidea.
La hormona paratiroidea ("PTH") es un
polipéptido producido por las glándulas paratiroideas. La forma
circulante madura de la hormona está constituida por 84 residuos
aminoácidos. La acción biológica de la PTH se puede reproducir con
un fragmento peptídico de su N-término (por ejemplo,
residuos aminoácidos 1 a 34). La proteína relacionada con la
hormona paratiroidea ("PTHrP") es una proteína de 139 a 173
aminoácidos con homología N-terminal a la PTH. La
PTHrP comparte muchos de los efectos biológicos de la PTH incluyendo
la unión a un receptor común de la PTH/PTHrP. Tregear, y col.,
Endocrinol., 93:1349 (1983). Se han caracterizado péptidos de la PTH
procedentes de diferentes fuentes, por ejemplo, seres humanos,
bóvidos, rata, pollo. Nissenson, y col., Receptor, 3:193 (1993).
Se ha demostrado que la PTH mejora tanto la masa
ósea como la calidad de hueso. Dempster, y col., Endocrine Rev.,
14:690 (1993); y Riggs, Amer. J. Med., 91 (Suppl. 5B):37S (1991). Se
ha observado un efecto anabólico de la PTH administrada de manera
intermitente en hombres y mujeres osteoporóticos con o sin terapia
antirresortiva concurrente. Slovik, y col., J. Bone Miner. Res.,
1:377 (1986); Reeve, y col., Br. Med. J., 301:314 (1990); y Hesch,
R-D., y col., Calcif. Tissue Int'1, 44:176
(1989).
El documento WO 94/02510 describe compuestos de
la PTH que tienen actividad similar a la PTH y que comprenden al
menos una modificación.
En un aspecto, la invención se refiere a
variantes peptídicas de la PTH (1-34) con la
siguiente fórmula genérica:
en la
que:
A_{1} es Ser, Ala, o Dap;
A_{3} es Ser, o Thr;
A_{5} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe o
p-X-Phe, en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{7} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{12} es Gly o Aib;
A_{15} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{16} es Ser, Asn, o Ala;
A_{17} es Ser, o Thr;
A_{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, o
Cha;
A_{19} es Glu;
A_{21} es Val, Cha, o Met;
A_{23} es Trp o Cha;
A_{24} es Leu o Cha;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha;
A_{28} es Leu o Cha;
A_{30} es Asp o Lys;
A_{31} es Val, Nle, Cha, o está suprimido;
A_{32} es His o está suprimido;
A_{33} es Asn o está suprimido;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o está suprimido;
cada uno de R_{1} y R_{2} es,
independientemente, H, alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno y sólo uno de R_{1}, y R_{2}
es COE_{1}, en la que E_{1} es alquilo
C_{1-12}, alquenilo C_{2-12},
fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; y
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
la que Y es un resto hidrocarbonado C_{1-12} y Z
es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
con la condición de que (i) al menos uno de
A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23},
A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Un subgrupo de los compuestos cubiertos por la
fórmula anterior son aquéllos en los que al menos uno de A_{5},
A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23}, A_{24},
A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. Por ejemplo, A_{3} es Ser;
A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val,
Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{12} es Gly; A_{15} es Leu
o Cha; A_{16} es Asn; A_{17} es Ser; A_{18} es Met o Nle;
A_{21} es Val; A_{27} es Lys, hArg, o Cha; A_{32} es His;
A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr,
o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; con la
condición de que al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{11},
A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23}, A_{24}, A_{27},
A_{28}, y A_{31} es Cha. Si se desea, al menos uno de A_{7} y
A_{11} puede ser Cha; o al menos uno de A_{15}, A_{23},
A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha.
Por ejemplo, A_{3} es Ser; A_{5} es Ile;
A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es Leu o Cha, A_{16} es Asn;
A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu,
hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32} es His; A_{33}
es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2}; con la condición de que al menos uno de
A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23},
A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. Si se desea, al
menos uno de A_{7} y A_{11} puede ser Cha; o al menos uno de
A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es
Cha.
En un subgrupo adicional, al menos uno de
A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23},
A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. Por ejemplo,
A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es
Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es
Leu o Cha; A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es
Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle,
o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tye, o
Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}. Si se
desea, al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha; o al menos uno de
A_{24}, A_{28}, y A_{31} es Cha.
En otro subgrupo más, al menos uno de A_{1} es
Dap, A_{7} es \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o
p-X-Phe, A_{13} es
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe. Por ejemplo, A_{1} es
Ser, Gly, o Dap; A_{3} es Ser; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val,
Ile, o Nle; A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es
Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle,
o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, o
Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}.
Los siguientes son ejemplos del péptido de esta
invención cubierto por la fórmula anterior:
[Cha^{7}]hPTH(1-34)NH_{2};
(Cha^{11})hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{15}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7,
11}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18},
Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{23}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{24}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Nle^{8, 18},
Cha^{27}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{28}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{31}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{27}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{27,
29}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{28}]bPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{28}]rPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{24, 28, 31}]hPTH(1-34)
NH_{2}; [Cha^{24,28,31},
Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{28,
31}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{15}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{5}]hPTH(1-34)NH_{2};[Cha^{7,
11, 15}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11,
15}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11}, Leu^{27}]hPTH(1-34)
NH_{2}; [Cha^{7, 11, 15},
Leu^{27}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11,
27}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11, 15},27]hPTH
(1-34)NH_{2}; [Trp^{15},
Cha^{23}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{15,23}]hPTH(1-34)NH_{2};
\newpage
En otro aspecto, la invención se refiere a
péptidos cubiertos por la fórmula siguiente:
en la
que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap;
A_{3} es Ser;
A_{5} es His, Ile, o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Leu, Met; o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o
\beta-Nal;
A_{12} es Gly o Aib;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile, o Cha;
A_{16} es Gln;
A_{17} es Asp;
A_{18} es Leu, o Cha;
A_{19} es Arg;
A_{22} es Phe, Glu, o Cha;
A_{23} es Phe, Leu, Lys, o Cha;
A_{24} es Leu, Lys, o Cha;
A_{25} es His, o Glu;
A_{26} es His, o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, o Cha;
A_{28} es Ile, Leu, Lys, o Cha;
A_{29} es Ala, o Glu;
A_{30} es Glu, Cha, o Lys;
A_{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, o está
suprimido;
A_{32} es His o está suprimido;
A_{33} es Thr o está suprimido;
A_{34} es Ala o está suprimido;
cada uno de R_{1} y R_{2} es,
independientemente, H, alcanilo C_{1-12},
fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}; hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno y sólo uno de R_{1} y R_{2}
es COE_{1} en la que E_{1} es alquilo
C_{1-12}, alquilo C_{2-12},
alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; y
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
la que Y es un resto hidrocarbonado C_{1-12} y Z
es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2};
con la condición de que (i) al menos uno de
A_{5}, A_{7}, A_{8}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{22},
A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, A_{30}, o A_{31} es Cha,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una forma de
realización, al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha. Ejemplos
específicos de péptidos de la fórmula recién mencionada incluyen,
pero no están limitados a,
[Cha^{7}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{11}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{7,
11}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{22}, Leu^{23,28,31}, Glu^{25,29},
Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{22,23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26},
Cha^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{22, 23, 24, 27,28,31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
(Glu^{22, 25, 29}, Cha^{23, 24, 28, 31}, Lys^{26, 27,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25, 29}, Cha^{23, 24, 27, 31}, Lys^{26, 28,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Cha^{24, 27,
28,31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}
[Cha^{22}, Leu^{23, 28, 31},
Glu^{25,29}, Lys^{26,27,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, 31}, Glu^{25,29}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Lys^{23, 30}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31},
Lys^{26, 28, 30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}, Aib^{30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15}, Glu^{22, 28, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15, 30}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2} [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26,30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26,30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7,8}, Glu^{22,25,29}, Lys^{23,26,30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 30}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 22}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 22, 23}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 15}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 28, 31}, His^{14}, Cha^{22, 23}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Cha^{22}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
Glu^{25,29}, Lys^{26,27,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, 31}, Glu^{25,29}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Lys^{23, 30}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31},
Lys^{26, 28, 30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}, Aib^{30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15}, Glu^{22, 28, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15, 30}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2} [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26,30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26,30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7,8}, Glu^{22,25,29}, Lys^{23,26,30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 30}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 22}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 22, 23}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 15}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 28, 31}, His^{14}, Cha^{22, 23}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Cha^{22}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
Con la excepción del aminoácido
N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala
o A_{1}) de los aminoácidos en esta descripción representan la
estructura -NH-CH(R)-CO-, en
la que R es una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo,
CH_{3} para Ala). Para el aminoácido N-terminal,
la abreviatura representa la estructura
=N-CH(R)-CO-, en la que R es
una cadena lateral de un aminoácido. \beta-Nal,
Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, y Aib son las abreviaturas de los
siguientes \alpha-aminoácidos:
\beta-(2-naftil)alanina, norleucina, ácido
\alpha,\beta-diaminopropiónico,
ciclohexilalanina, norvalina,
4-amino-fenilalanina,
3-piridinilalanina, y ácido
\alpha-aminoisobutírico, respectivamente. En la
fórmula anterior, el hidroxialquilo,
hidroxifenil-alquilo, e hidroxinaftilalquilo pueden
contener 1-4 sustituyentes hidroxi. Además,
COE_{1} representa -C=O\cdotE_{1}. Ejemplos de
-C=O\cdotE_{1} incluyen, pero no están limitados a, acetilo y
fenilpropionilo.
Un péptido de esta invención también se denota
en el presente documento con otro formato, por ejemplo, [Cha^{7,
11}]hPTH(1-34)NH_{2}, con
los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural situados entre
el segundo grupo de corchetes (por ejemplo, Cha^{7} para
Leu^{7}, y Cha^{11} para Leu^{11} en la hPTH). La abreviatura
hPTH representa la PTH humana, hPTHrP representa la PTHrP humana,
rPTH representa la PTH de rata, bPTH representa la PTH bovina. Los
números entre paréntesis se refieren al número de aminoácidos
presentes en el péptido (por ejemplo,
hPTH(1-34) son los aminoácidos 1 a 34 de la
secuencia peptídica para la PTH humana). Las secuencias para la
hPTH(1-34),
hPTHrP(1-34),
bPTH(1-34), y
rPTH(1-34) están listadas en Nissenson, y
col., Receptor, 3:193 (1993). La designación "NH_{2}" en la
PTH(1-34)NH_{2} indica que el
C-término del péptido está aminado. Por otra parte,
la PTH(1-34), tiene un
C-término ácido libre.
Cada uno de los péptidos de la invención es
capaz de estimular el crecimiento del hueso en un sujeto (es decir,
un mamífero tal como un paciente humano). Así, es útil en el
tratamiento de la osteoporosis y fracturas óseas cuando se
administran solos o simultáneamente con terapia antirresortiva, por
ejemplo, bisfosfonatos y calcitonina.
Los péptidos de esta invención se pueden
suministrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos
de estas sales incluyen, pero no están limitadas a, aquéllas
formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico,
maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico,
metanosulfónico, toluensulfónico, o pamoico), ácidos inorgánicos
(por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico)
y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánnico,
carboximetilcelulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, o
copolímeros de los ácidos
poliláctico-glicólico).
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
péptido de esta invención y una sustancia portadora
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato de magnesio,
lactosa, o un fosfolípido con el que el compuesto terapéutico puede
formar una micela) forman juntos una composición terapéutica (por
ejemplo, una píldora, comprimido, cápsula, o líquido) para su
administración (por ejemplo, oral, intravenosa, transdérmica,
pulmonar, vaginal, subcutánea, nasal, iontoforética, o
intracecalmente) a un sujeto. La píldora, comprimido, o cápsula a
administrar oralmente puede estar recubierta con una sustancia para
proteger a la composición activa del ácido gástrico o las enzimas
intestinales del estómago durante un periodo de tiempo suficiente
para permitirle el paso sin digerir hacia el intestino delgado. La
composición terapéutica también puede estar en forma de formulación
de liberación sostenida biodegradable o no biodegradable para la
administración por vía subcutánea o intramuscular. Véanse, por
ejemplo, patentes de EE.UU. 3.773.919 y 4.767.628 y la solicitud PCT
Nº WO 94/15587. La administración continua también se puede
conseguir usando una bomba implantable o externa (por ejemplo, una
bomba INFUSAID^{TM}). La administración también se puede realizar
de manera intermitente, por ejemplo, con una única inyección diaria,
o continuamente a una dosis baja, por ejemplo, con una formulación
de liberación sostenida.
La dosis de un péptido de la presente invención
para el tratamiento de las enfermedades o trastornos anteriormente
mencionados varía dependiendo del modo de administración, la edad y
el peso corporal del sujeto, y la condición del sujeto a tratar, y
en último término será decisión del facultativo o veterinario que
atiende.
Dentro del alcance de esta invención también se
contempla un péptido cubierto por la fórmula genérica anterior para
su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con
una deficiencia en el crecimiento óseo o similar, por ejemplo,
osteoporosis o fracturas.
Otras características y ventajas de la presente
invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de
las reivindicaciones.
Basándose en la descripción del presente
documento, la presente invención se puede utilizar hasta su grado
más completo. Los siguientes ejemplos específicos se deben
interpretar como meramente ilustrativos, y no limitantes de ninguna
forma del resto de la invención.
Se ha informado que la
PTH(1-34) tienen los dominios helicoidales
alfa anfófilos. Véase, por ejemplo, Barden, y col., Biochem.,
32:7126 (1992). La primera \alpha-hélice se forma
entre los residuos aminoácidos 4 a 13, mientras que la segunda
\alpha-hélice se forma entre los residuos
aminoácidos 21 a 29. Algunos péptidos de esta invención contienen
la sustitución de Cha por uno o más residuos en o cerca de estas dos
regiones de la PTH(1-34), por ejemplo,
Cha^{7} y Cha^{11} dentro de la primera
\alpha-hélice o Cha^{27} y Cha^{28} dentro de
la segunda \alpha-hélice.
Los péptidos de la invención se pueden preparar
mediante síntesis en fase sólida habitual. Véase, por ejemplo,
Stewart, J.M., y col., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co.,
2ª ed. 1984). Lo siguiente es una descripción de cómo se preparó la
[Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}
(que no es parte de la invención). Otros péptidos de la invención
se pueden preparar de una manera análoga por alguien con
conocimientos ordinarios en la materia.
El péptido se sintetizó en un sintetizador de
péptidos de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 430A que se
modificó para realizar síntesis de péptidos en fase sólida mediante
química Boc acelerada. Véase, Schnoize, y col., Int. J. Peptide
Protein Res., 90:180 (1992). Se usó una resina de
4-metilbenc-hidrilamina (MBHA)
(Peninsula, Belmont, CA) con la sustitución de 0,93 mmol/g. Los
aminoácidos Boc (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla,
CA) se usaron con la siguiente protección de la cadena lateral:
Boc-Arg(Tos)-OH,
Boc-Asp(OcHxl)-OH,
Boc-Asn(Xan)-OH,
Boc-Glu(OcHxl)-OH,
Boc-His(DNP)-OH,
Boc-Asn-GH,
Boc-Val-OH,
Boc-Leu-OH,
Boc-Ser-OH,
Boc-Gly-OH,
Boc-Met-OH,
Boc-Gln-OH,
Boc-Ile-OH,
Boc-Lys(2ClZ)-OH,
Boc-Ser(Bzl)-OH, y
Boc-Trp(Fm)-OH. La síntesis
se llevó a cabo a una escala de 0,14 mmol. Los grupos se retiraron
por tratamiento con TFA al 100% durante 2 x 1 min. Los aminoácidos
Boc (2,5 mmol) se activaron previamente con HBTU (2,0 mmol) y DIEA
(1,0 ml) en 4 ml de DMF y se acoplaron sin neutralización previa de
la sal de TFA del péptido-resina. Los tiempos de
acoplamiento fueron de 5 min excepto para el
Boc-Aib-OH y el siguiente residuo,
Boc-Asn(Xan)-OH, en los que
los tiempos de acoplamiento fueron de 20 min.
Al final del ensamblaje de la cadena peptídica,
la resina se trató con una disolución de mercaptoetanol al 20%/DIEA
al 10% en DMF durante 2 x 30 min para retirar el grupo DNP sobre la
cadena lateral de la His. A continuación se retiró el grupo Boc
N-terminal por tratamiento con TFA al 100% durante 2
x 2 min. Después de la neutralización del
péptido-resina con DIEA al 10% en DMF (1 x 1 min),
se retiró el grupo formilo sobre la cadena lateral del Trp por
tratamiento con una disolución de etanolamina al 15%/agua al 15%/DMF
al 70% durante 2 x 30 min. El péptido-resina
parcialmente desprotegido se lavó con DMF y DCM y se secó a presión
reducida. La escisión final se realizó agitando el
péptido-resina en 10 ml de HF que contiene 1 ml de
anisol a 0ºC durante 75 min. El HF se retiró con una corriente de
nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 x 10 ml) y se extrajo con
HOAc 4 N (6 x 10 ml).
La mezcla peptídica en el extracto acuoso se
purificó en cromatografía preparativa de líquidos de alta presión
en fase inversa (HPLC) usando una columna Vydac^{TM} C_{18} de
fase inversa (Nest Group, Southborough, MA). La columna se eluyó
con un gradiente lineal (10% al 45% de disolución B durante 130 min)
a una velocidad de flujo de 10 ml/min (Disolución A = TFA acuoso al
0,1%; Disolución B = acetonitrilo que contiene el 0,1% de TFA). Las
fracciones se recogieron y se sometieron a control sobre HPLC
analítica. Aquéllas que contenían el producto puro se combinaron y
se liofilizaron hasta sequedad. Se obtuvieron 62,3 mg de un sólido
blanco. La pureza era >99% basada en el análisis de la HPLC
analítica. El análisis en un espectrómetro de masas por electro
pulverización dio un peso molecular a 4054,7 (en consonancia con el
peso molecular calculado de 4054,7).
La síntesis y purificación de [Cha^{7,
11}]hPTH (1-34)NH_{2} se llevó a
cabo de la misma manera que la síntesis anterior de
[Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}.
El aminoácido Boc-Cha-OH protegido
se adquirió en Bachem, CA. La pureza del producto final fue
>98%, y el espectrómetro de masas por electro pulverización dio
el peso molecular a 4197,0 (el peso molecular calculado es de
4196,9).
Los nombres completos para las abreviaturas
usadas anteriormente son los siguientes: Boc para
t-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno,
Fm para formilo, Xan para xantilo, Bzl para bencilo, Tos para
tosilo, DNP para 2,4-dinitrofenilo, DMF para
dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para
hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
DIEA para diisopropiletilamina, HOAc para ácido acético, TFA para
ácido trifluoroacético, 2ClZ para
2-clorobenciloxicarbonilo y OcHxl para
O-ciclohexilo.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} de la
fórmula genérica anterior se pueden unir a la amina libre del
aminoácido N-terminal mediante procedimientos
habituales conocidos en la materia. Por ejemplo, los grupos alquilo,
por ejemplo, alquilo C_{1-12}, se pueden unir
usando alquilación reductora. Los grupos hidroxialquilo, por
ejemplo, hidroxialquilo C_{1-12}, también se
pueden unir usando alquilación reductora en la que el grupo hidroxi
libre se protege usando un éster de t-butilo. Los grupos
acilo, por ejemplo, COE_{1}, se pueden unir acoplando el ácido
libre, por ejemplo, E_{1}COOH, a la amina libre del aminoácido
N-terminal mezclando la resina completa con 3
equivalentes molares tanto del ácido libre como de la
diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante una hora y
ciclando la resina resultante a través de las etapas (a) a (f) en el
programa de lavado anterior. Si el ácido libre contiene un grupo
hidroxi libre, por ejemplo, ácido
p-hidro-
xifenilpropiónico, entonces el acoplamiento se debe realizar con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT.
xifenilpropiónico, entonces el acoplamiento se debe realizar con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT.
Otros péptidos de esta invención se pueden
preparar de manera análoga por alguien con conocimientos ordinarios
en la materia.
Los péptidos de la invención se probaron para su
capacidad para unirse al receptor de la PTH presente en
SaOS-2 (células de osteosarcoma humanas). Las
células SaOS-2 (American Type Culture Collection,
Rockville, MD; ATCC #HTB 85) se mantuvieron en medio RPMI 1640
(Sigma, St. Louis, MO) suplementado con suero fetal bovino al 10%
(FBS) y glutamina 2 mM a 37ºC en una atmósfera humidificada de
CO_{2} al 5% en aire. El medio se cambió cada tres o cuatro días,
y las células se subcultivaron cada semana por tripsinización.
Las células SaOS-2 se
mantuvieron durante cuatro días hasta que hubieron alcanzado
confluencia. El medio se sustituyó con FBS al 5% en medio RPMI 1640
y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente con 10 x 10^{4}
cpm mono-^{125}I-[Nle^{8, 18},
Tyr^{34}(3-^{125}I)]
bPTH(1-34)NH_{2} en presencia de
péptidos competitivos de la invención a diversas concentraciones
entre 10^{-11} M y 10^{-4} M. Las células se lavaron cuatro
veces con PBS enfriado en hielo y se lisaron con NaOH 0,1 M, y se
contó la radiactividad asociada a las células en un contador de
centelleo. La síntesis de mono-^{125}I-[Nle^{8,
18}, Tyr^{34}(3-^{125}I)]
bPTH(1-34)NH_{2} se llevó a cabo
como se describe en Goldman, M.E., y col., Endocrinol., 123:1468
(1988).
El ensayo de unión se realizó con diversos
péptidos de la invención, y se calculó para cada péptido el valor de
la CI_{50}, (la mitad de la inhibición máxima de unión de
mono-^{125}I-(Nle^{8, 18},
Tyr^{34}(3-^{125}I)]bPTH(1-34)NH_{2}.
Como se muestra en la Tabla I, todos los
péptidos probados presentaban una afinidad de unión elevada por el
receptor de la PTH sobre células SaOS-2.
Se midió la capacidad de los péptidos de la
invención para inducir una respuesta biológica en células
SaOS-2. Más específicamente, se determinó cualquier
estimulación de la adenilato ciclasa midiendo el nivel de síntesis
de AMPc
(adenosina-3',5'-monofosfato) como
se ha descrito previamente en Rodan, y col., J. Clin. Invest. 72:
1511 (1983) y Goldman, y col., Endocrinol., 123:1468 (1988). Las
células SAOS-2 confluentes en placas de 24 pocillos
se incubaron con 0,5 \muCi de [^{3}H]adenina (26,9
Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en medio fresco a 37ºC
durante 2 h, y se lavaron dos veces con disolución salina
equilibrada de Hank (Gibco, Gaithersburg, MD). Las células se
trataron con IBMX 1 mM [isobutilmetil-xantina,
Sigma, St. Louis, MO] en medio fresco durante 15 min, y los
péptidos de la invención se añadieron al medio para incubar durante
5 min. La reacción se detuvo con la adición de ácido
tricloroacético 1,2 M (TCA) (Sigma, St. Louis, MO) seguido de la
neutralización de la muestra con KOH 4 N. El AMPc se aisló mediante
el procedimiento cromatográfico de dos columnas (Salmon, y col.,
1974, Anal. Biochem. 58, 541). La radiacti-
vidad se contó en un contador de centelleo (Liquid Scintillation Counter 2200CA, PACKARD, Downers Grove, IL).
vidad se contó en un contador de centelleo (Liquid Scintillation Counter 2200CA, PACKARD, Downers Grove, IL).
Se calcularon los respectivos valores de
CE_{50} (la mitad de la estimulación máxima de la adenilato
ciclasa) para los péptidos probados y se muestran en la Tabla I. Se
encontró que todos los péptidos probados eran potentes estimuladores
de la actividad adenilato ciclasa, que es una ruta bioquímica
indicativa como señal proximal para la proliferación de osteoblastos
(por ejemplo, crecimiento óseo).
Claims (24)
1. Un péptido con la fórmula:
en la
que
A_{1} es Ser, Ala, o Dap; A_{3} es Ser o
Thr; A_{5} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal,
Trp, Pal, Phe o p-X-Phe, en el que X
es OH, un halógeno, o CH_{3}; A_{7} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en el que X es OH, un
halógeno, o CH_{3}; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp,
Pal, Phe o p-X-Phe en el que X es
OH, un halógeno, o CH_{3}; A_{12} es Gly, o Aib; A_{15} es
Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en el que X es OH, un
halógeno, o CH_{3}; A_{16} es Ser, Asn o Ala; A_{17} es Ser o
Thr; A_{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle o Cha; A_{19} es
Glu; A_{21} es Val, Cha, o Met; A_{23} es Trp, o Cha; A_{24}
es Leu, o Cha; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha; A_{29}
es Leu, o Cha; A_{30} es Asp o Lys; A_{31} es Val, Nle, Cha, o
está suprimido; A_{32} es His o está suprimido; A_{33} es Asn o
está suprimido; A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o está suprimido; cada
uno de R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alquilo
C_{1-12}, alquenilo C_{2-12},
fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno y sólo uno de R_{1} y R_{2}
es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo
C_{1-12}, alquenilo C_{2-12},
fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; y R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
el que Y es un resto hidrocarbonado C_{1-12} y Z
es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2}; y con la condición de que al
menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18},
A_{21}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es
Cha;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un péptido según la reivindicación 1, en el
que al menos uno de A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{23}, A_{14},
A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
3. Un péptido según la reivindicación 2, en el
que A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es
Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu, o Cha; A_{12} es
Gly; A_{15} es Leu, o Cha; A_{16} es Asn; A_{17} es Ser;
A_{18} es Met o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, hArg, o
Cha; A_{32} es His; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es
NH_{2}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un péptido según la reivindicación 3, en el
que al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
5. Un péptido según la reivindicación 4, en el
que dicho péptido es [Cha^{7,
11}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18},
Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{11}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11,
15}]hPTH(1-34)NH_{2}; o
[Cha^{7}]hPTH(1-34)NH_{2};
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un péptido según la reivindicación 3, en el
que al menos uno de A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27},
A_{28}, y A_{31} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
7. Un péptido según la reivindicación 6, en el
que dicho péptido es
[Cha^{23}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Cha^{24}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Nle^{8, 18},
Cha^{27}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Cha^{28}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Cha^{31}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{24, 28,
31}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{24, 28, 31},
Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{28,
31}]hPTH(1-34)NH_{2}; o
[Cha^{15}]hPTH(1-34)NH_{2};
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que A_{12} es Aib; o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un péptido según la reivindicación 8, en el
que A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es
Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es
Leu o Cha; A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha;
A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, o Amp;
R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un péptido según la reivindicación 1, en el
que al menos A_{1} es Dap, A_{7} es \beta-Nat,
Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe; A_{15}
es \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o
p-X-Phe, A_{27} es hArg, o
A_{31} es Nle; o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
11. Un péptido según la reivindicación 10, en el
que A_{3} es Ser; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es Val; A_{27}
es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32}
es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, Amp; R_{1} es H;
R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
12. Un péptido con la fórmula:
en el
que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap; A_{3} es Ser;
A_{5} es His, Ile, o Cha; A_{7} es Leu, Cha, Nle,
\beta-Nat, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en el que X es OH, un
halógeno, o CH_{3}; A_{8} es Leu, Met, o Cha; A_{10} es Asp o
Asn; A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o \beta-Nal;
A_{12} es Gly o Aib; A_{14} es Ser o His; A_{15} es Ile, o
Cha; A_{16} es Gln; A_{17} es Asp; A_{18} es Leu o Cha;
A_{19} es Arg; A_{22} es Phe, Glu, o Cha; A_{23} es Phe, Leu,
Lys, o Cha; A_{24} es Leu, Lys, o Cha; A_{25} es His, o Glu;
A_{26} es His, o Lys; A_{27} es Leu, Lys, o Cha; A_{28} es
Ile, Leu, Lys, o Cha; A_{29} es Ala o Glu; A_{30} es Glu, Cha, o
Lys; A_{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, o está suprimido; A_{32} es
His o está suprimido; A_{33} es Thr o está suprimido; A_{34} es
Ala, Aib o está suprimido; cada uno de R_{1} y R_{2} es,
independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{12},
fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno y sólo uno de R_{1} y R_{2}
es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo
C_{1-12}, alquenilo C_{2-12},
fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; y R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
el que Y es un resto hidrocarbonado C_{1-12} y Z
es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2}; con la condición de que al menos
uno de A_{5}, A_{7}, A_{8}, A_{11}, A_{15}, A_{18},
A_{22}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, A_{30}, o
A_{31} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
13. Un péptido según la reivindicación 12, en el
que al menos uno de A_{12} o A_{34} es Aib; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
14. Un péptido según la reivindicación 13, en el
que A_{22} es Phe o Cha; A_{23} es Phe o Cha; A_{25} es His;
A_{26} es His; A_{27} es Leu o Cha; A_{28} es Ile o Cha;
A_{29} es Ala; A_{30} es Glu o Lys; A_{31} es Ile o Cha;
A_{32} es His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
15. Un péptido según la reivindicación 14, en el
que al menos uno de A_{7} o A_{11} es Cha; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
16. Un péptido según la reivindicación 12, en el
que A_{22} es Glu, o Cha; A_{23} es Leu, Lys, o Cha; A_{25} es
Glu; A_{26} es Lys; A_{28} es Leu, Lys, o Cha; A_{29} es Glu;
A_{30} es Cha, o Lys; A_{31} es Leu, Cha, o Lys; A_{32} es
His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
17. Un péptido según la reivindicación 16, en el
que al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
18. Un péptido según la reivindicación 12, en el
que al menos uno de A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, o
A_{31} es Lys; o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
19. Un péptido según la reivindicación 18, en el
que A_{22} es Glu, o Cha; A_{23} es Leu, Lys, o Cha; A_{25} es
Glu; A_{26} es Lys; A_{28} es Leu, Lys, o Cha; A_{29} es Aib;
A_{30} es Cha, o Lys; A_{31} es Leu, Cha, o Lys; A_{32} es
His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
20. Un péptido según la reivindicación 19, en el
que al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
21. Un péptido o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para su uso en una composición
terapéutica.
22. Un péptido o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 para su uso en una composición terapéutica
con el fin de estimular el crecimiento óseo.
23. Un péptido o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 para su uso en una composición terapéutica
para el tratamiento de la osteoporosis y/o fracturas óseas.
24. El uso de un péptido o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables según lo reivindicado en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento con
el fin de estimular el crecimiento óseo o un medicamento para el
tratamiento de la osteoporosis y/o fracturas óseas.
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