JP2002508001A - Ｉｌ−５インヒビターとしての６−アザウラシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は好酸球依存的炎症性疾患を処置するために有用な薬剤の製造における式（Ｉ）： 式中、ｐは０、１、２または３を表し；ｑは０、１、２、３または４を表し；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリールあるいはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールまたはＨｅｔで置換されたＣ_1-6アルキルを表し；Ｒ²はシアノまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基を表し；ここで、ＸはＯまたはＳを表し；ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ⁶または直接結合を表し；Ｒ⁵は水素；Ｃ_3-7シクロアルキル；アリールまたは場合により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを表し；そしてＹが直接結合である場合、Ｒ⁵はハロまたはＨｅｔであってもよく；Ｒ³及びＲ⁴は各々独立してハロ、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ハロＣ_1-6アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノまたは（Ｃ_1-6アルキルカルボニル）アミノを表し；アリールはフェニルまたは置換されたフェニルを表し；そしてＨｅｔは場合により置換されていてもよい複素環を表す；の化合物；それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異性体の使用に関する。また、本発明は新規な化合物、それらの製造及びそれらを含んでなる組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＬ−５インヒビターとしての６−アザウラシル誘導体 本発明は好酸球依存的炎症性疾患を処置するために有用な薬剤の製造における ＩＬ−５を抑制する６−アザウラシル誘導体の使用に関する。さらにある種の新 規な６−アザウラシル誘導体、それらの製造方法及びそれらを含んでなる組成物 に関する。 組織損傷を次に引き起こす好酸球流入は、気管支喘息及びアレルギー性疾患に おける重要な病原性事象である。糖タンパク質として主にＴリンパ球により生産 されるサトカインのインターロイキン−５（ＩＬ−５）は骨髄において好酸球の 分化を誘導し、そして末梢血において好酸球を活性化し、そして組織においてそ れらの存続を維持する。そのようなものとして、ＩＬ−５は好酸球性炎症の過程 において重要な役割を果たす。従って、ＩＬ−５生産のインヒビターが好酸球の 生産、活性化及び／または存続を減らすという可能性は、気管支喘息及びアトピ ー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー性疾患 並びに他の好酸球依存的炎症性疾患の処置に治療方法を与える。 インビトロでＩＬ−５生産を強く抑えるステロイドは気管支喘息及びアトピー 性皮膚炎に優れた効能を有する唯一の薬剤として長く用いられているが、それら は糖尿病、高血圧及び白内障のような様々な重大な不都合な反応を引き起こす。 それ故、ヒトＴ細胞においてＩＬ−５生産を抑えることができ且つほとんどまた は全く不都合な反応がない非ステロイド性化合物を見いだすことが望ましい。 ＵＳ ４，６３１，２７８はα−アリール−４−（４，５−ジヒドロ−３，５ −ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）− ベンゼンアセトニトリルを開示し、そしてＵＳ ４，７６７，７６０は２−（置 換されたフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン を開示し、全て抗原虫活性、特に抗球虫活性を有する。予期せず、該当該技術分 野において知られている１，２，４−トリアジンジオン誘導体を含む本発明の６ −アザウラシル誘導体がＩＬ−５の生産の強力なインヒビターであると分かる。 本発明は好酸球依存的炎症性疾患を処置するために有用な薬剤の製造における 式 式中、 ｐは０、１、２、３または４である整数を表し； ｑは０、１、２、３、４または５である整数を表し； Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_{1 -6} アルキルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_3-7シクロアルキル、ア リールあるいはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキ シ、アリールまたはＨｅｔで置換されたＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ²はシアノまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基を表し；ここで、 ＸはＯまたはＳを表し； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ⁶または直接結合を表し； Ｒ⁵は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；アリ ールまたはアリール、ヒドロキシもしくはＨｅｔで置換されたＣ_1-6アルキルを 表し；そしてＹが直接結合である場合、Ｒ⁵はハロまたはＨｅｔであってもよく ； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはアリール Ｃ_1-6アルキルを表し； 各Ｒ³は独立してハロ、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ 、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ハロＣ_1-6 アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（ Ｃ_1-6アルキル）アミノまたは（Ｃ_1-6アルキルカルボニル）アミノを表し； 各Ｒ⁴は独立してハロ、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ 、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ハロＣ_1-6 アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（ Ｃ_1-6アルキル）アミノまたは（Ｃ_1-6アルキルカルボニル）アミノを表し； アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、 ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アル キルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル 、 ハロＣ_1-6アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ並びにＣ_1-6アルキルカルボニルアミノを含んでなる群から選 択される１、２もしくは３置換基で置換されたフェニルを表し；そして Ｈｅｔはピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾ リニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、 テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル 、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾ リル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ ニル、ピラニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、 チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、 ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インド リニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニ ル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びチアゾロピリジニルから 選択される複素環を表し；該複素環は各々独立してヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−もしくは ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボ ニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノ、ハ ロ、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、フラニル 、チエニル、ピリジニル、ピペリジニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルピペリジニ ル及びヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アリール、ピペリジニル、アミノ、 モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_3-7シクロアルキルで置換さ れたＣ_1-4アルキルから選択される１、２または３置換基で置換されていてもよ い、 の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的 異性体の使用に関する。 式（Ｉ）の化合物は新規とみなされ、ただし、ＵＳ−４，６３１，２７８中に 公開されたα−アリール−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２ ，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセトニトリル及びＵＳ ４， ７６７，７６０中に公開された２−（置換されたフェニル）−１，２，４−トリ アジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンはそれから除外される。 従って、本発明は式 式中、 ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式（Ｉ）の化合物において定義したとお りである、 の新規な化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩 及び立体化学的異性体にも関し、ただし、一般構造： を有する化合物中の可変基Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^4c、Ｒ¹及びＲ²に 以下の条件： ａ）Ｒ^3a、Ｒ^3bがクロロであり；Ｒ^4aが４−クロロであり；そしてＲ¹、Ｒ^3c 、Ｒ^4b及びＲ^4cが水素である場合；Ｒ²はアミノカルボニル、カルボキシル、ク ロロカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルア ミノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニル カルボニル、メチルカルボニル、ＮＨ₂−Ｃ（＝Ｓ）−、フェニルカルボニル以 外であり；そして ｂ）Ｒ^3aがクロロであり；Ｒ^4aが４−クロロであり；そしてＲ¹、Ｒ^3b、Ｒ^3c 、Ｒ^4b及びＲ^4cが水素である場合；Ｒ²はアミノカルボニル、カルボキシル、Ｎ Ｈ₂−Ｃ（＝Ｓ）−、クロロカルボニル、メチルアミノカルボニル、（４−メチ ルカルボニル−１−ピペラジニル）カルボニル、（４−フェニルメチル−１−ピ ペラジニル）−カルボニルまたはメチルオキシカルボニル以外であり；そして ｃ）Ｒ¹、Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c、Ｒ^4a、Ｒ^4b及びＲ^4cの組み合わせが以下のいず れかである場合： Ｒ²はシアノ以外である が当てはまる。 先の定義及び以下に用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ ードの総称であり；Ｃ_3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称であり；Ｃ_1-4アルキ ルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチル プロピル、２，２−ジメチルエチル等のような１個から４個までの炭素原子を有 する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_1-6アルキルはＣ_1-4アル キル及び例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル等 のような５または６個の炭素原子を有するその高級同族体を含むことを意味し； ハロＣ_1-6アルキルはポリハロ置換されたＣ_1-6アルキル、特に１〜６個のハロゲ ン原子で置換されたＣ_1-6アルキル、より具体的にはジフルオロ−またはトリフ ルオロメチルとして定義される。 ＨｅｔはＨｅｔの定義において挙げた複素環の全ての可能な異性体を含むこと を意味し、例えば、ピロリルは２Ｈ−ピロリルを含み；トリアゾリルは１，２， ４−トリアゾリル及び１，３，４−トリアゾリルを含み；オキサジアゾリルは１ ，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オ キサジアゾリル及び及び１，３，４−オキサジアゾリルを含み；チアジアゾリル は１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チ アジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを含み；ピラニルは２Ｈ−ピラニ ル及び４Ｈ−ピラニルを含み；チアゾロピリジニルはチアゾロ［５，４−ｂ］ピ リジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリジ ニル及びチアゾロ［５，４−ｅ］ピリジニルを含む。 Ｈｅｔで表される複素環を適切なようにあらゆる環炭素またはヘテロ原子を介 して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合することができる。従って、例えば、複 素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、 ４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルであってもよく；トリアゾリルである場 合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール− ３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール− １−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イルであってもよく；ベンゾチア ゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５− ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル及び７−ベンゾチアゾリルであっても よく；チアゾロピリジニルである場合、それはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン −２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イル、チアゾロ［５，４− ｂ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾ ロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４− イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピ リジン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５ ，４−ｄ］ピリジン−４−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリジン−６−イル、 チアゾロ［５，４−ｄ］ピリジン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｅ］ピリジン −２−イル、チアゾロ［５，４−ｅ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４− ｅ］ピリジン−６−イル及びチアゾロ［５，４−ｅ］ピリジ ン−７−イルであってもよい。 先に挙げた製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成すること ができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。無機 酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等；硫酸；硝酸；リン酸 等；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキ シプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸 、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二 酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキ シ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等のような適切な酸で塩基形 態を処理することによりこれを都合よく得ることができる。逆に、アルカリでの 処理により塩形態を遊離塩基形態に転化することができる。 適切な有機及び無機塩基での処理により、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の 化合物をそれらの治療的に有効な無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化する ことができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びア ルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ ルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ ン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ハイ ドラバミン塩、並びに例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含 んでなる。 逆に酸での処理により塩形態を遊離酸形態に転化することができる。 また、付加塩という用語は式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及 び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば、水和物、アルコラ ート等である。 本化合物のＮ−オキシド形は、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキ シドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。 また、式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体形態で存在してもよ い。そのような形態は上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に含 まれると考えられる。 上に用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が存在 できる全ての可能な立体異性体を定義する。他に記載されるかまたは示されない かぎり、化合物の化学名称は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該 混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー及び鏡像異性体を含有する。よ り具体的には、ステレオジェン中心はケミカルアブストラクツ命名法に従って本 明細書に用いられるＲまたはＳ配置を有する可能性がある。式（Ｉ）の化合物の 立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に含まれると考えられる。 本発明の式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは１個またはそれ以上の不斉 炭素原子を含有する。式（Ｉ）の化合物の純粋及び混合立体化学的異性体は本発 明の範囲内に含まれると考えられる。 以下に用いられる場合いつも、「式（Ｉ）の化合物」という用語はそれらのＮ −オキシド形、それらの製薬学的に許容しうる付加塩及びそれ らの立体化学的異性体も含むことを意味する。 置換基Ｒ⁴を保有するフェニル環の番号づけを以下に示し、そして他に示され ないかぎり、該フェニル環上のＲ⁴置換基の位置を示す場合にそのようなものと して本明細書において用いる。 ２個のフェニル環並びにＲ¹及びＲ²置換基を保有する炭素原子を本明細書にお いてキラル中心炭素原子と称する。 適当な亜群はＨｅｔがピロリジニル以外である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合 物からなる。 特定の群の化合物はＲ²が式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基であり、ここで、Ｙが 直接結合であり、そしてＲ⁵がＨｅｔである式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物で ある。 別の特定の群の化合物はＲ¹がモノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオあるいはモノ−もしくはジ（ Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＨｅｔで置換されたＣ_1-6 アルキルである式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物である。 目的の群の化合物は６−アザウラシル部分がキラル中心炭素原子に対してパラ またはメタ位、特にパラ位でフェニル環に結合している式（Ｉ）または（Ｉ’） の化合物である。 別の目的の群の化合物はＲ²がシアノである式（Ｉ）または（Ｉ’） の化合物である。 なお別の目的の群の化合物はＲ²が式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基であり、ここ で、Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはアリールであり、一方、ＹがＯ、Ｓもし くはＮＲ⁶であり、ここで、Ｒ⁶が水素もしくはＣ_1-6アルキルオキシであるか； またはＲ⁵がアリール、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、Ｈｅｔもしくはアリールで置換さ れたＣ_1-6アルキルであり、一方、Ｙが直接結合である式（Ｉ）または（Ｉ’） の化合物である。好適には、Ｈｅｔが場合により置換されていてもよいピペラジ ニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはベンゾチアゾリルである。 さらに別の目的の群の化合物はＲ¹が水素、アリール、Ｃ_1-6アルキル、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルまたはＨｅｔＣ_1-6アルキル である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物である。 特定の化合物はＲ³及びＲ⁴が各々独立してハロ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロ キシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ またはアリール、より具体的には、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメ チル、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシまたはフェニル である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物である。 他の特定の化合物はｐが０、１または２であり、そしてｑが０、１、２または ３であり、より具体的にはｐ及びｑが各々独立して１または２である式（Ｉ）ま たは（Ｉ’）の化合物である。 好ましい化合物はｑが１または２であり、そして好ましくはクロロ、フルオロ 、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ及びフェニルから選 択される１個のＲ⁴置換基が４位にある式（Ｉ）また は（Ｉ’）の化合物である。 他の好ましい化合物はｐが１または２であり、そして好ましくはブロモ、クロ ロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の Ｒ³置換基が中心キラル炭素原子に対してオルト位にある式（Ｉ）または（Ｉ’ ）の化合物である。 より好ましい化合物は６−アザウラシル部分が中心キラル炭素原子に対してパ ラ位にあり；ｐが１または２であり、そして１個のＲ³置換基が中心キラル炭素 原子に対してオルトに位置するクロロであり；ｑが１または２であり、そして１ 個のＲ⁴置換基が４位のクロロである式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物である。 特に好ましい化合物はＲ²がシアノまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基であり 、ここでＹが直接結合であるより好ましい化合物として上に記述した化合物であ る。 本発明の化合物をＵＳ−４，６３１，２７８及びＵＳ−４，７６７，７６０中 に記述されたように一般に製造することができる。 特に、式（II）の中間体を環化し、そしてそのようにして得られた式（III） のジオンから基Ｅを除くことにより式（Ｉ’）の化合物を製造することができる 。 例えばカルボキシル基である基Ｅを除く適当な方法は、式（III）の中間体を メルカプト酢酸またはその機能性誘導体と反応させることであっ てもよい。 また、式（IV）の中間体中の保護基Ｐを除くことにより式（Ｉ’）の化合物を 製造することもできる。 例えばアルキルオキシアルキルオキシアルキル部分である基Ｐを除く適当な方 法は、式（IV）の中間体を塩酸、酢酸またはそれらの混合物のような酸または酸 混合物と反応させることであってもよい。あるいはまた、例えばジクロロメタン のような反応不活性溶媒中で、例えば三臭化ホウ素のような適当な試薬と式（IV ）の中間体を反応させることにより保護基Ｐを除くことができる。 式（Ｖ）の中間体のヒドロキシル官能基を例えばハロゲンまたはスルホニルオ キシ基のような適当な脱離基Ｗに転化し、続いてそのようにして形成された式（ VI）の中間体中の該脱離基Ｗをニトリル官能基に転化することにより、Ｒ²がシ アノである式（Ｉ’）の化合物で、式（Ｉ’−ａ）で表される該化合物を製造す ることができる。 式（VII）の中間体中のカルボニル基を例えば１−［（イソシアノメチル）ス ルホニル］−４−メチルベンゼンまたはその機能性誘導体のような適当な試薬と 反応させることにより、Ｒ¹が水素であり、そしてＲ²がシアノである式（Ｉ’） の化合物で、式（Ｉ’−ａ−１）で表される該化合物を製造することができる。 官能基転化の当該技術分野において知られている方法に従って式（Ｉ）の化合 物を相互に転化することができ、ＵＳ ４，７６７，７６０中に記述されている 。そこに記述されたいくつかの目的の基転化反応を以下に挙げる。 式（Ｉ’）の化合物の構造表示を簡略化するために、基 を以下に記号Ｄで表す。 式（Ｉ’−ａ）の化合物を部分的または完全に加水分解することがで き、そのようにしてＲ²がアミノカルボニルまたはカルボキシル基である式（Ｉ ’）の化合物を生ぜしめ、前者を式（Ｉ’−ｆ）で、後者を（Ｉ’−ｂ）で表す 。式（Ｉ’−ｆ）の化合物をさらに式（Ｉ’−ｂ）の化合物に加水分解すること ができる。 また、式（Ｉ’−ａ）の化合物をＲ²がアミノチオキソメチル基である式（Ｉ ’−ｇ）の化合物に転化することもできる。 式（Ｉ’−ｂ）の酸を式（Ｉ’−ｃ）の対応するアシルハリドに転化すること ができる。ＨＮ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）を用いて式（Ｉ’−ｃ）の該アシルハリドをさら に式（Ｉ’−ｄ）の対応するアミドに誘導化することができ、それを同様に例え ばテトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物のよ うな反応不活性溶媒中で例えばブチルリチウムのような適当な金属アルキルを用 いて式（Ｉ’−ｅ）のヘテロアリールケトンにさらに反応させることができる。 後者の反応を例えば無酸素窒素のような不活性雰囲気下で、そして低い反応温度 、好ましくは約−７０℃で都合よく実施することができる。また、式（Ｉ’−ｃ ）のアシルハリドをグリニャール試薬、例えば、Ｘがハロゲンのような適当な対 イオンであり、そしてＲがＣ_3-7シクロアルキルまたは場合によりアリールもし くはＨｅｔで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである場合のＲＭｇＸと反応 させ、そのようにして式（Ｉ’−ｈ）の中間体を得ることができる。 さらに、３価の窒素をそのＮ−オキシド形に転化するために当該技術分野にお いて知られている方法に従って、式（Ｉ’）の化合物を対応するＮ−オキシド形 に転化することができる。式（Ｉ）の出発材料を適切な有機または無機過酸化物 と反応させることにより該Ｎ−酸化反応を一般に実施することができる。適切な 無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸 化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸 化物は例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボ ペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキ シ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキ シド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。 適当な溶媒は例えば水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例え ばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロ ロメタン、及びそのような溶媒の混 合物である。式（Ｉ’）の化合物の純粋な立体化学的異性体を当該技術分野にお いて知られている方法の適用により得ることができる。選択的結晶化及びクロマ トグラフィー技術、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理 的方法によりジアステレオマーを分離することができる。 上記の方法において製造される式（Ｉ’）の化合物は一般に鏡像異性体のラセ ミ混合物であり、それらを当該技術分野において知られている分割方法に従って 相互から分離することができる。十分に塩基性または酸性である式（Ｉ’）のラ セミ化合物をそれぞれ適当なキラル酸または適当なキラル塩基との反応により対 応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて、該ジアステレ オマー塩形態を例えば選択的または分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体 をアルカリまたは酸によりそれから遊離させる。式（Ｉ’）の化合物の鏡像異性 体形態を分離する別の方法はキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含 む。また、反応が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適切な 出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得てもよい。好ましくは、特定 の立体異性体が所望される場合、立体特異的製造方法により該化合物を合成する 。これらの方法は鏡像異性体的に純粋な出発材料を都合よく用いる。 式（Ｉ）の化合物または中間体の鏡像異性体形態を分離する別の方法は液体ク ロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。 上記の製造における多数の中間体及び出発材料は市販されているかまたは該も しくは類似した中間体を製造する当該技術分野において知られ ている方法論に従って製造することができる既知の化合物である。特に、式（II ）、（IV）、（Ｖ）及び（VII）の中間体の製造はＵＳ−４，６３１，２７８、 ＵＳ−４，７６７，７６０、ＵＳ−３，８８３，５２７及びＣａｒｒｏｌｌ等、 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、９６−１００中に記述されている。 好酸球分化因子（ＥＤＦ）または好酸球コロニー刺激因子（Ｅｏ−ＣＳＦ）と しても知られているＩＬ−５は好酸球及び好塩基球の主要な存続及び分化因子で あり、それ故、組織中への好酸球侵潤において重要な役割を果たすと考えられる 。好酸球流入が気管支喘息並びに口唇炎、過敏性腸疾患、湿疹、じんましん、脈 管炎、外陰炎、ウィンターフィート（ｗｉｎｔｅｒｆｅｅｔ）、アトピー性皮膚 炎、花粉症、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎のようなアレルギー性疾 患；並びに好酸球性症候群、アレルギー性脈管炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性肺 炎、ＰＩＥ症候群、特発性好酸球増加、好酸球性筋肉痛、クローン病、潰瘍性大 腸炎等のような他の炎症性疾患における重要な病原性事象であるという多数の証 拠がある。 また、本化合物は単球走化性タンパク質−１及び−３（ＭＣＰ−１及びＭＣＰ −３）のような他のケモカインの生産も抑える。ＭＣＰ−１はＩＬ−５生産が主 に起こるＴ細胞及び好酸球と相乗的に作用することが知られている単球の両方を 引き寄せることが知られている（Ｃａｒｒ等、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 、９１、３６５２−３６５６）。また、ＭＣＰ−３は好塩基球及び好酸球性白血 球を動員し、活性化することが知られているので、それはアレルギー性炎症にお いても主要な役割を果たす（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ等、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏ ｌｏｇｙ Ｔ ｏｄａｙ、１５（３）、１２７−１３３）。 本化合物はＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０ 、γ−インターフェロン（ＩＦＮ−γ）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激 因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のような他のケモカインの生産に対して全くまたはほとん ど影響がなく、本ＩＬ−５インヒビターが広範囲の免疫抑制薬として作用しない ことを示す。 ヒト血液におけるインビトロケモカイン測定により本化合物の選択的ケモカイ ン抑制作用を示すことができ、そのＩＬ−５の試験結果を以下の実験部分におい て示す。マウス耳における好酸球増加の抑制、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）マ ウスモデルにおける血液好酸球増加の抑制；マウスにおいて抗−ＣＤ３抗体によ り誘導される血清ＩＬ−５タンパク質生産及び脾臓ＩＬ−５ｍＲＮＡ発現の減少 並びにモルモットにおけるアレルゲンまたはセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ）により誘導される好酸球の肺流入の抑制のようなインビボ結果により、好酸球 依存的炎症性疾患の処置における本化合物の有用性が示される。 ＩＬ−５生産の本インヒビターは経口的に有効な化合物である。 上記の薬理学的特性を考慮すると、上に挙げたような好酸球依存的炎症性疾患 、特に気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜 炎を処置するための薬剤の製造に本化合物を用いることができる。また、本発明 は医薬品としての使用のための２群の新規な化合物も含む。該群の一つはＲ¹が モノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6 アルキルチオあるいはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6ア ルキルオキシまたはＨｅｔで置換されたＣ_1-6アルキルである式（Ｉ’）の化合 物からなり、 もう一つの群はＲ²が式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基であり、ここでＹが直接結合 であり、そしてＲ⁵がＨｅｔである式（Ｉ’）の化合物からなる。 式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮すると、好酸球依存的炎症性疾患、特に気管 支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎を患って いるヒトを初めとする温血動物の処置方法が提供される。該方法はヒトを初めと する温血動物への式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容しう る付加塩または可能な立体異性体の有効量の全身または局所投与を含んでなる。 また、本発明は式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容しう る担体または希釈剤を好酸球依存的炎症性疾患の処置のためのその使用説明書と 一緒に含んでなる好酸球依存的炎症性疾患を処置するための組成物も提供する。 特に、本発明はＲ²が式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基であり、ここで、Ｙが直接 結合であり、そしてＲ⁵がＨｅｔである式（Ｉ’）の化合物あるいはＲ¹がモノ− またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6ア ルキルチオあるいはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキル オキシまたはＨｅｔで置換されたＣ_1-6アルキルである式（Ｉ’）の化合物の治 療的に有効な量及び製薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含んでなる好酸球 依存的炎症性疾患を処置するための組成物を提供する。 上記の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩 形態の、特定の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容しる担体とよく混合 して合わせ、担体は投与のために適切な製剤の形態に より多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましく は、経口、経皮または非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻スプレー、 点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプー等によるような局所投与の ために適当な望ましくは単位剤形である。例えば、経口剤形の組成物を製造する 際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液状製剤の場合 には例えば水、グリコール、油、アルコール等のような通常の製薬学的媒質のい ずれか；または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン 、滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を用いることができる。投与の容易 さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有益な経口単位剤形であり、その場合、 固形製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、可溶性を 促進するために他の成分を含むことができるが、担体は通常少なくとも大部分に 滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水 とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる 。持続性作用のために式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液を油中に調合 することができる。この目的のために適切な油は例えば落花生油、ゴマ油、綿実 油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グルセロールエステル及びこ れらの混合物等である。また、注入可能な懸濁液も調製することができ、その場 合、適切な液状担体、沈殿防止剤等を用いることができる。経皮投与のために適 当な組成物では、担体は場合によりわずかな割合のあらゆる性質の適当な添加剤 と併せて、場合により浸透増大剤及び／または適当な湿潤剤を含んでなってもよ く、それらの添加剤は皮膚に対していかなる顕著な有害作用も引き起こさない。 該添加剤は皮膚への投与を容易に することができ、そして／または適切な組成物を製造するために役立つ可能性が ある。これらの組成物を様々なように、例えば、経皮パッチとして、スポット− オンとしてまたは軟膏として投与することができる。局所施用のために適切な組 成物として、局所的に投与する薬剤のために通常用いられる全ての組成物、例え ば、クリーム、セリグナイト、包帯剤（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）、シャンプー、チ ンキ剤、泥膏、軟膏、軟薬、粉末剤等を挙げることができる。該組成物の施用は 、例えば、窒素、二酸化炭素、フレオンのような噴射剤を含むエアロゾルによる か、またはポンプスプレー、滴薬、ローションのような噴射剤を含まないか、ま たは綿棒により施用することができる増粘組成物のような半固体であってもよい 。特に、軟薬、クリーム、セリグナイト、軟膏等のような半固体組成物を都合よ く用いる。 投与の容易さ及び投薬量の均一さのために上記の製薬学的組成物を単位剤形に 調合することが特に有益である。本明細書及び本明細書の請求の範囲に用いられ る単位剤形は単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は必 要とされる製薬学的担体と会合して適切な治療効果をもたらすように計算された 有効成分の前以て決定された量を含有する。そのような単位剤形の例は（刻み目 をつけたまたは被覆された錠剤を初めとする）錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤一 包み、ウエファー、注入可能な溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分 等及びそれらの分けられた倍量である。 好ましい組成物はＲ²が式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基であり、ここで、Ｙが直 接結合であり、そしてＲ⁵がＨｅｔである式（Ｉ’）の新規な化合物あるいはＲ¹ がモノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アル キルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオあるいはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＨｅｔで置換されたＣ_1-6アルキ ルである式（Ｉ’）の新規な化合物を含有する組成物であり、そして適当な担体 と混合して有効成分の有効量を投与量単位当たりに含んでなる単位剤形である。 製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を高めるた めに、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体を用い ることが有益である可能性がある。また、アルコールのような補助溶媒も製薬学 的組成物中の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を向上する可能性が ある。水性組成物の調製では、本発明の化合物の付加塩がそれらの増加した水溶 性のために明らかにより適している。 適切なシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリンまたはシク ロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれ 以上がＣ_1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルで置換されて いる、例えば、任意にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、特 にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキ シＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ_1-6アル キルカルボニル、特にアセチル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル もしくはカルボキシ−Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメト キシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル：Ｃ_1-6アルキルカルボニル オキシＣ_1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているそれ らのエーテル及び混合エーテルである。錯化剤及び／ または可溶化剤として特に注目に値するのはβ−ＣＤ、任意にメチル化されたβ −ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２− ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カ ルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−Ｃ Ｄ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。 混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ 基が例えばヒドロキシ−プロピル及びヒドロキシエチルのような異なる基でエー テル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。 ＩＬ−５インヒビターとしての高度の選択性のために、上に定義された式（Ｉ ）の化合物は受容体を特徴づけるかまたは同定するためにも有用である。この目 的のために、特に分子中の１個またはそれ以上の原子をそれらの放射性同位体で 部分的または完全に置換することにより本発明の化合物を標識する必要がある。 目的の標識化合物の例はヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射性同位体である少な くとも１個のハロを有する化合物；または少なくとも１個の¹¹Ｃ−原子もしくは トリチウム原子を有する化合物である。 一つの特定の群はＲ³及び／またはＲ⁴が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）の 化合物からなる。原則として、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）のあらゆる化合 物は適当な同位体でハロゲン原子を置換することにより放射性標識されやすい。 この目的のために適当なハロゲン放射性同位体は放射性ヨウ化物、例えば¹²²Ｉ 、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ；放射性臭化物、例えば⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ及び⁸² Ｂｒ及び放射性フッ化物、例えば¹⁸Ｆである。適当な交換反応によるかまたは式 （Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するために上に記述したような方法のいずれかを 用いることによ り放射性ハロゲン原子の導入を実施することができる。 放射性標識の別の望ましい形態は¹¹Ｃ−原子での炭素原子の置換またはトリチ ウム原子での水素原子の置換による。 従って、生物学的材料において受容体部位を特異的に特徴づける方法に式（Ｉ ）の該放射性標識化合物を用いることができる。該方法は（ａ）式（Ｉ）の化合 物を放射性標識し、（ｂ）この放射性標識化合物を生物学的材料に投与し、続い て、（ｃ）放射性標識化合物からの放射を検出する工程を含んでなる。生物学的 材料という用語は生物学的起源を有するあらゆる種類の材料を含んでなることを 意味する。より具体的には、この用語は組織サンプル、血漿もしくは体液だけで なく、動物、特に温血動物、または器官のような動物の一部をさす。 また、式（Ｉ）の放射性標識化合物は、試験化合物が特定の受容体部位を占め るかまたはそれに結合する能力を有するかどうかをスクリーニングするための薬 剤としても有用である。そのような特定の受容体部位から式（Ｉ）の化合物を置 き換える試験化合物の程度は、該受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたは混 合アゴニスト／アンタゴニストのいずれかとしての試験化合物の能力を示す。 インビボアッセイにおいて用いられる場合、放射性標識化合物を適切な組成物 中で動物に投与し、そして例えば、シングルフォトンエミッションコンピュータ ライズドトモグラフィー（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｃ ｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）またはポジト ロンエミッショントモグラフィー（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏ ｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）等のような画像形成技術を用いて該放射性標識化 合物の位置を検出する。 このようにして、体の全体にわたる特定の受容体部位の分布を検出することがで き、そして該受容体部位を含有する器官を上に挙げた画像形成技術により視覚化 することができる。式（Ｉ）の放射性標識化合物を投与し、そして放射性化合物 からの放射を検出することにより器官を画像形成するこの方法も本発明の一部を 構成する。 適当な治療的に有効な日量は０．０１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重まで 、特に０．０５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までである。また、処置の方 法は１日当たり２または４摂取の間の投薬計画で有効成分を投与することも含む ことができる。実験部分 Ａ．中間体化合物の製造 以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＲＴ」は室温を表し、「Ｄ ＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し 、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。実施例Ａ．１ ａ）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベン ゼンアセトニトリル（０．１１４ｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ（１５０ｍｌ）及び ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（０． １１４ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアンモニウムクロリ ド（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３ｇ）の溶液にＲＴで滴下して添加した。混合物をＲＴ で２時間撹拌し、次に、氷上に注ぎ出し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出した。有 機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結 晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、４０．４ｇ（８６．５％）の （±）−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−４−ニトロベンゼンアセトニトリル（中間体１）を得た。 ｂ）ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル （０．１４９ｍｏｌ）の混合物をＮ₂流動下で０℃で撹拌した。水素化ナトリウ ム（０．２２３ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物をＮ₂流動下で０℃で１時 間撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−メトキシ−１，３−ジメチル−５− ニトロベンゼン（０．１４９ｍｏｌ）の混合物をＮ₂流動下で０℃で滴下して添 加した。混合物をＲＴで６時間撹拌し、次に冷却し、Ｈ₂Ｏ及びＨＣｌ ３Ｎで加 水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで数回洗浄し、乾燥 させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物 を濾過して分離し、乾燥させ、４３．４ｇ（８７％）の（±）−α−（３，４− ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−４−ニトロベンゼンアセトニトリル（ 中間体４８）を得た。 ｃ）トルエン（２００ｍｌ）中の中間体１（０．０４６６ｍｏｌ）、ヨードメ タン（０．０６０６ｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．１８６４ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ− トリエチルベンゼンメタンアンモニウムクロリド（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉｅｔｈｙ ｌｂｅｎｚｅｎｅｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０４ ６６ｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ出し、ＨＣ ｌ（３Ｎ）で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾 過し、溶媒を蒸発さ せた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤 ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発 させ、１１ｇ（５５％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３− （トリフルオロメチル）フェニル］−α−メチル−４−ニトロベンゼンアセトニ トリル（中間体２）を得た。実施例Ａ．２ ａ）チオフェン（エタノール中１０％；１ｍｌ）の存在下で触媒として活性炭 上白金（１％；１ｇ）を用いてメタノール（２００ｍｌ）中の中間体２（０．０ ２５９ｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩水素化した。水素の取り込み後、セライ トを通して触媒を濾過し、ＣＨ₃ＯＨで洗浄し、濾過液を蒸発させ、１０ｇ（９ ８％）の（±）−４−アミノ−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３−（ト リフルオロメチル）フェニル］−α−メチルベンゼンアセトニトリル（中間体３ ）を得た。 ｂ）エタノール（５ｍｌ）中１０％のチオフェン溶液の存在下で触媒としてラ ネーニッケル（５０ｇ）を用いて３ｂａｒ圧力下でＲＴでメタノール（３００ｍ ｌ）中の中間体１（０．１３８ｍｏｌ）の混合物を１時間水素化した。水素の取 り込み後、セライトを通して触媒を濾過し、ＣＨ₃ＯＨ及びＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し 、濾過液を蒸発させ、４９．５ｇ（９４％）の（±）−４−アミノ−２，６−ジ クロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンア セトニトリル（中間体４６）を得た。 ｃ）水中１５％のＴｉＣｌ₃（０．１３ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ ）中の（±）−２，６−ジブロモ−α−（４−クロロフェニル）−４−ニトロベ ンゼンアセトニトリル（０．０２６ｍｏｌ）の溶液にＲ Ｔで滴下して添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ出し、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏ及びＫ₂ＣＯ₃、１０％で洗浄し、 乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。この残留物（２ｇ）の一部をジエチルエ ーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、１．３ｇの（± ）−４−アミノ−２，６−ジブロモ−α−（４−クロロフェニル）ベンゼンアセ トニトリル（中間体４７）を得た。実施例Ａ．３ ａ）水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０２４３ｍｏｌ）の溶液を酢 酸（７５ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の中間体３（０．０２４３ｍｏｌ） の溶液に５℃で滴下して添加した。混合物を０℃で３５分間撹拌し、次に、氷水 （１３００ｍｌ）中のエチル（シアノアセチル）カルバモエート（０．０３２６ ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１１２ｇ）の溶液に滴下して添加した。混合物を ０℃で４５分間撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中 に溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ 、１５．２ｇの（±）−エチル２−シアノ−２−［［３，５−ジクロロ−４−［ １−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シアノエチル ］フェニル］ヒドラゾノ］−１−オキソエチルカルバメート（中間体４）を得た 。 ｂ）酢酸（１５０ｍｌ）中の中間体４（０．０２７１ｍｏｌ）及び酢酸カリウ ム（０．０２８５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流させ、次に、氷上に注 ぎ出した。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。有 機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、 溶媒を蒸発させ、１２ｇ（８６％）の（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［ １−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シアノエチル ］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４ −トリアジン−６−カルボニトリル（中間体５）を得た。 ｃ）ＨＣｌ（４０ｍｌ）及び酢酸（１５０ｍｌ）中の中間体５（０．０２２３ ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流させ、次に、氷水中に注ぎ出した。沈殿 物を濾過して分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂及びＣＨ₃ＯＨ中に溶解し、水で洗浄し、乾燥 させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、１１．４ｇ（９６％）の（±）−２−［３，５ −ジクロロ−４−［１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１−シアノエチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジ オキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体６）を得た。 実施例Ａ．３に記述した方法に従って以下の中間体を製造した。 実施例Ａ．４ ａ）ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（±）−４−クロロ−α−（２−クロロ−３−（ ４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）− イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリル（０． ００５４２ｍｏｌ）、１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．００ ６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０． ００６５ｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ出し、 ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、 ３．４ｇの（±）−４−クロロ−α−［２−クロロ−３−［４，５−ジヒドロ− ４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，５−ジオキソ−１，２，４−ト リアジン−２（３Ｈ）−イル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼ ンアセトニトリル（中間体２２）を得た。（±）−２−クロロ−α−（４−クロ ロフェニル）−４−［４，５−ジヒドロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチ ル］−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］ベンゼ ンアセトニトリルを同様に製造した（中間体３９）。 ｂ）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体２２（０．００６４２ｍｏｌ）及びヨード メタン（０．０３２１ｍｏｌ）の溶液に２−メチル−２−プロパノール、カリウ ム塩（０．０１９３ｍｏｌ）をＮ₂流動下で０℃で少しずつ添加した。混合物を ０℃で２時間撹拌し、次に、氷水中に注ぎ出し、ジエチルエーテルで抽出した。 有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０〜３５／６５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発さ せ、２．０７ｇ（６０％）の（±）−４−クロロ−α−［２−クロロ−３−［４ ，５−ジヒドロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，５−ジオキソ −１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］フェニル］−α−メチル−３− （トリフルオロメチル）−ベンゼンアセトニトリル（中間体２３）を得た。 （±）−４−クロロ−α−［２−クロロ−５−［４，５−ジヒドロ− ４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，５−ジオキソ−１，２，４−ト リアジン−２（３Ｈ）−イル］フェニル］−α−メチル−３−（トリフルオロメ チル）ベンゼンアセトニトリルを同様に製造した（中間体２４）。実施例Ａ．５ ａ）ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（トリフルオロメ チル）ベンゼン（０．１６５ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＭｇ（０ ．１８１ｍｏｌ）及びＩ₂の結晶の懸濁液にＮ₂流動下で滴下して添加した。混合 物を３０−３５℃で２．５時間撹拌し、次に、１０℃に冷却した。混合物をＴＨ Ｆ（５００ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−３−ホルミルフェニル）アセトアミド （０．０７８８ｍｏｌ）の溶液にＮ₂流動下で５℃で滴下して添加した。混合物 をＲＴで３時間撹拌し、氷及びＮＨ₄Ｃｌ中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した 。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロ マトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８．５／１ ．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２２．２ｇ（７４％）の（±）− Ｎ−［２−クロロ−３−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル ］ヒドロキシメチル］フェニル］アセトアミド（中間体２５）を得た。 ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）中の中間体２５（０．０５８７ｍｏｌ）及び酸 化マンガン（IV）（０．５８７ｍｏｌ）の混合物をＲＴで２４時間撹拌し、セラ イトで濾過した。溶媒を蒸発させ、１９．２１ｇ（８７％）のＮ−［２−クロロ −３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェニル］アセ トアミド（中間体２６）を得た。 ｃ）ＨＣｌ（６Ｎ；２００ｍｌ）中の中間体２６（０．０５１１ｍｏｌ）の混 合物を撹拌し、５時間還流させた。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、ＮＨ₄ＯＨで 塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発さ せ、１７．１ｇ（１００％）の（３−アミノ−２−クロロフェニル）［４−クロ ロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（中間体２７）を得た。 ｄ）実施例Ａ２．ａ）、Ａ２．ｂ）及びＡ２．ｃ）において記述した方法に従 って２−［２−クロロ−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２ ，４−トリアジン−６−カルボン酸を製造した（中間体２８）。 ｅ）メルカプト酢酸（１０ｍｌ）中の中間体２８（０．０２０７ｍｏｌ）の混 合物を１６０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、氷上に注いだ。ＥｔＯＡｃを 添加し、混合物をＮａＨＣＯ₃で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させ、濾 過し、溶媒を蒸発させた。０．８ｇの残留物を２−プロパノール／ＤＩＰＥから 結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、０．５ｇ（９３％）の２− ［２−クロロ−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フ ェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体２ ９）を得た。 実施例Ａ５．ａ）〜Ａ５．ｅ）において記述した方法に従って２−［４−クロ ロ−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェニル］− １，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを製造した（中間体３ ０）。実施例Ａ．６ ａ）２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，４−トリアジ ン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（０．０５ｍｏｌ）、エタノール（１５０ ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）及びＮａＯＨ（５０％；１０ｍｌ）の混合物を１０℃ で撹拌した。ＮａＢＨ₄（０．０５ｍｏｌ）、水（５０ｍｌ）及びＮａＯＨ（５ ０％；２ｍｌ）の混合物を１５分間滴下して添加した。３時間撹拌した後、３０ ０ｍｌの氷を添加した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化した。生成物をＣＨＣｌ₃で 抽出し、５．８ｇの２−［４−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］フ ェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体 ３１）を得た。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２−プロパノ ールで結晶化させた。生成物を濾過して分離し、２，２’−オキシビスプロパン で洗浄し、乾燥させ、５．５ｇの中間体３１のもう一つの画分を得た。 ｂ）中間体３１（０．０５３ｍｏｌ）、塩化チオニル（５０ｍｌ）及びＣＨＣ ｌ₃（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。 トルエンの添加後、溶媒を再び蒸発させ、１８．４ｇの２−［４−［クロロ−（ ４−クロロフェニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５− （２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体３２）を得た。実施例Ａ．７ ａ）ＤＭＦ（９０ｍｌ）中の中間体３９（０．０３２５ｍｏｌ）の溶液にＮａ Ｈ（０．０４２ｍｏｌ；油中８０％）をＮ₂流動下で１０℃で少しずつ添加した 。混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロ −プロパン（０．０６５ｍｏｌ）の溶液を滴 下して添加した。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。Ｈ₂Ｏ（２５０ｍｌ）を添 加した。混合物をセライトで濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。 有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルで カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、７．５ｇ（４３％）の（± ）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−α−（３−クロロプロピル）− ４−［４，５−ジヒドロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，５− ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］ベンゼンアセトニトリ ル（中間体４０）を得た。 ｂ）アセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体４０（０．０１３２ｍｏｌ）、 ジメチルアミン（０．０６６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０６６ｍｏｌ）の 混合物を撹拌し、１２時間還流させ、次に、ＲＴまで冷却させた。Ｈ₂Ｏを添加 した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶 媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し た（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７．５／２．５／０．５） 。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．５ｇ（３５％）の（±）−２−クロ ロ−α−（４−クロロフェニル）−４−［４，５−ジヒドロ−４−［（２−メト キシエトキシ）メチル］−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３ Ｈ ）−イル］−α−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−ベンゼンアセトニト リル（中間体４１）を得た。実施例Ａ．８ ａ）酢酸（２５０ｍｌ）及び濃塩素酸（０．２４ｍｏｌ）中の（±） −４−アミノ−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチ ル）フェニル］−α−メチルベンゼンアセトニトリル（０．０８ｍｏｌ）の混合 物を±１０℃で撹拌した。水（１５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０８ｍｏ ｌ）の溶液を±１０℃で３０分にわたって滴下して添加した。混合物を１時間撹 拌した。酢酸ナトリウム（０．２４ｍｏｌ）及びカルバミン酸、（１，３−ジオ キソ−１，３−プロパンジイル）−ビス−、ジエチルエステル（０．０８８ｍｏ ｌ）を一まとめて添加した。得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合 物を氷水中に注ぎ出し、得られた沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、次に、 ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機溶液を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留 物（２ｇ）のサンプルをガラスフィルター上でシリカゲルで精製した（溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₂ＯＨ ９９／１）。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残 留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過して分離し、洗浄し、乾燥させ、０．９５ｇの ジエチル（Ａ）−Ｎ，Ｎ’−［２−［［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−ク ロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シアノエチル］フェニル］ ヒドラゾノ］−１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル］ジカルバメート（ 中間体４２；メタノール中２０．３ｍｇ／２ｍｌで［α］^D ₂₀＝＋３７．８３° ）を得た。 ｂ）酢酸（３５０ｍｌ）中の中間体４２（０．０８ｍｏｌ）及び酢酸カリウム （０．０８ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、エチ ル（Ａ）−［［２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−クロロ−３−（トリ フルオロメチル）フェニル］−１−シアノエチル］フェニル］−２，３，４，５ −テトラヒドロ−３，５−ジオキソ −１，２，４−トリアジン−６−イル］カルボニル］カルバメート（中間体４３ ）を得た。 ｃ）濃塩素酸（１００ｍｌ）及び酢酸（３５０ｍｌ）中の中間体４３（０．０ ８ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、一晩還流させた。反応混合物を氷水中に注ぎ出し、 得られた沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２に溶解した。有機溶液を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、（Ａ）− ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル ）フェニル］−１−シアノエチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ −３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体４４； メタノール中２０．３８ｍｇ／２ｍｌで［α］^D ₂₀＝＋３３．７６°）を得た。 （Ｂ）−２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−クロロ−３−（トリフル オロメチル）フェニル］−１−シアノエチル］フェニル］−２，３，４，５−テ トラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸を同 様に製造した（中間体４５）。Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ．１ メルカプト酢酸（２３ｍｌ）中の中間体６（０．０４４ｍｏｌ）の混合物を１ ７５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性 化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発 させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離 剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９９．５／０．５））。純粋な画分を集め、溶媒を 蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分 離し、乾燥させ、 ３．７ｇ（１７．２％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３− （トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキ ソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンアセト ニトリル（化合物１．７）を得た。実施例Ｂ．２ ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の中間体２３（０．００３２２ｍｏｌ）の溶液に三 臭化ホウ素（０．０１９３２ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して添加した。混合物を −７０℃で５時間撹拌し、次に、氷水中に注ぎ出し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶 媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し た（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７．５／２．５））。純粋な画分を集め 、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ、０．３０ｇの（±）−４−クロロ−α −［２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−ト リアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−α−メチル−３−（トリフルオロメ チル）ベンゼンアセトニトリル（化合物１．３６）を得た。実施例Ｂ．３ ジメチルスルホキシド（１９ｍｌ）中の１−［（イソシアノメチル）スルホニ ル］−４−メチルベンゼン（０．０１５５ｍｏｌ）の混合物に２−メチル−２− プロパノール、カリウム塩（０．０４２８ｍｏｌ）をＮ₂流動下で１０℃でまと めて添加した。混合物を１０分間撹拌した。中間体２９（０．０１１９ｍｏｌ） 及びメタノール（０．９ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次に 、水中に注ぎ出し、ＨＣｌ（３Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を 分離し、水で洗浄 し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマ トグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９９／１）。純 粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．３９ｇ（４６％）の（±）−４−クロロ −α−［２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４ −トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）− ベンゼンアセトニトリル（化合物１．３８）を得た。実施例Ｂ．４ 中間体３２（１８．４ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（６．７ｇ）の混合物を１８ ０℃で３０分間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＣＨＣｌ₃／ＣＨ₂ＯＨ（９ ０：１０）の混合物中に溶解した。全部を濾過し、濾過液を蒸発させた。残留物 をＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ（９８：２）の混合物から結晶化させた。生成物を濾過 して分離し、２，２’−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥させ、６．７ｇ（３ ７．３％）のα−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５− ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセトニトリ ル；（化合物１．４１；ｍｐ．２０６．３℃）を得た。実施例Ｂ．５ ピリジン（１１５ｍｌ）中の２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４− （４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ） −イル）−α−メチルベンゼンアセトニトリル（０．０１ｍｏｌ）及びトリエチ ルアミン（０．０１ｍｏｌ）の混合物を６０℃で加熱した。混合物を通してＨ₂ Ｓを５分間泡立たせた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を通 してＨ₂Ｓを再び８時間泡立 たせ、次に、混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を通してＨ₂Ｓを３日 間泡立たせた。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、ＨＣｌ（３Ｎ ）及び水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．５ｇ（３６％）の（±） −２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−４−（４，５−ジヒ ドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼ ンエタンチオアミド（化合物１．２１）を得た。実施例Ｂ．６ ａ）化合物２．８（０．００４７４ｍｏｌ）をＨ₂ＳＯ₄（５ｍｌ）、酢酸（５ ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（５ｍｌ）に少しずつ添加した。混合物を１４０℃で１４時間 撹拌し、次に、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ出した。沈殿物を濾過して分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し 、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ た。残留物をＥｔＯＡｃ及びジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過 して分離し、乾燥させ、０．７ｇ（３３％）の（±）−２，６−ジクロロ−α− （４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２ ，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンアセトニトリル（ 化合物１．１１）を得た。 ｂ）Ｈ₂ＳＯ₄（７５ｍｌ）、酢酸（７５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（７５ｍｌ）中の２ −クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジ オキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンア セトニトリル（０．０２６ｍｏｌ）の混合物を １４０℃で２４時間撹拌した。Ｈ₂ＳＯ₄（２５ｍｌ）及び酢酸（２５ｍｌ）を再 添加した。混合物を撹拌し、１８時間還流させ、次に、氷上に注ぎ出した。沈殿 物を濾過して分離し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過 し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥 させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。この残留物（１ｇ）の一部をＨ₂Ｏ及びＮａ ＯＨ ３Ｎ中に溶解し、活性炭で処理し、セライトで濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出 し、層に分離させた。水層をＨＣｌ ３Ｎで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。 合わせた有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．５ ６ｇの（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒ ドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α− メチルベンゼン酢酸（化合物１．１２）を得た。実施例Ｂ．７ ａ）塩化チオニル（３０ｍｌ）中の２−クロロ−α−（４−クロロフェニル） −４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ ）−イル）ベンゼン酢酸（０．０１７８ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、２時間 還流させた。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、６．５ｇの（±）−２−クロロ −α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ− １，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセチルクロリド（化合 物１．５）を得た。 ｂ）塩化チオニル（１１ｍｌ）中の化合物１．５６（０．００３８ｍｏｌ）の 混合物を撹拌し、２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、（±）−２，６−ジクロ ロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４，５ −ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４ −トリアジン−２（３Ｈ）−イル］ベンゼンアセチルクロリド（化合物１．５７ ）を得た。実施例Ｂ．８ ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中の化合物１．５（０．０１５８ｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ −ジメチルヒドロキシルアミン（０．０２３７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ ０．０５２１ｍｏｌ）の混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物をＫ₂ＣＯ₃（ １０％）及び水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂中に溶解し、ＨＣｌ（３Ｎ）及び水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を 蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発さ せた。残留物をＣＨ₃ＣＮ及びジエチルエーテルから再結晶化させた。沈殿物を 濾過して分離し、乾燥させ、２．１５ｇ（３４％）の（±）−２−クロロ−α− （４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，５−ジヒドロ −３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンア セトアミド（化合物１．６）を得た。実施例Ｂ．９ ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル ）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２ （３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンアセチルクロリド（０．００７ｍｏｌ） の溶液を水中４０％のメタンアミン（０．１０５ｍｏｌ）にＲＴで添加した。混 合物をＲＴで４時間撹拌し、次に、水中に注ぎ出し、ＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し 、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ た。残留物をシリ カゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．２５ｇ（４３％） の（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ −３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α，Ｎ− ジメチルベンゼンアセトアミド（化合物１．１４）を得た。実施例Ｂ．１０ ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のベンゾチアゾール（０．０５７５ｍｏｌ）の溶液に ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液；０．０５７５ｍｏｌ）をＮ₂流 動下で−７０℃で添加し、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ ０ｍｌ）中の化合物１．６（０．０１１５ｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を −７０℃で３時間撹拌し、水中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分 離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロ マトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９９／１）。 純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（１．７ｇ）を２−プロパノンか ら結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、１．３５ｇの（±）−２ −［４−［２−（２−ベンゾチアゾリル）−１−（４−クロロフェニル）−２− オキソエチル］−３−クロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２ Ｈ ，４Ｈ）−ジオン（化合物１．２０）を得た。実施例Ｂ．１１ ２−プロパノン（３０ｍｌ）中の（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェ ニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン −２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンアセチルク ロリド（０．００７ｍｏｌ）の溶液に酢酸、アンモニウム塩（３ｇ）をＲＴで添 加した。混合物をＲＴで５時間撹拌した。酢酸、アンモニウム塩を濾過して除き 、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、 濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーに より精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め 、溶媒を蒸発させ、１．６ｇ（５７％）の（±）−２−クロロ−α−（４−クロ ロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリ アジン−２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンアセトアミド（化合物１．１ ８）を得た。実施例Ｂ．１２ 酢酸中のＨＢｒ（１１０ｍｌ；３３％溶液）及びＨＢｒ（６５ｍｌ；４８％水 溶液）中の化合物１．６８（０．０３１ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、一晩還流さ せ、次に、氷水中に注ぎ出した。沈殿物を濾過して分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂及び少量のＣＨ₃ＯＨ中に溶解した。有機溶液を乾燥させ、濾過し、溶 媒を蒸発させ、１３．６ｇの（±）−２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェ ニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン −２（３Ｈ）−イル−α−メチルベンゼン酢酸；（化合物１．６９）を得た。実施例Ｂ．１３ 濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）及び酢酸（４４ｍｌ）中の中間体（４１）（０．００４ ５７ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、一晩還流させた。混合物をＲＴまで冷却させ、 氷上に注ぎ出し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂及び少量のＣＨ₃ＯＨで抽 出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、 溶媒を蒸発させた。残留物（２．１ｇ）をシリカゲルでカラムクロマトグラフィ ーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９０／１０／ １及び７０／３０／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ ＯＡｃ及び２−プロパノンから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥さ せ、０．９５ｇ（４５％）の（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル） −４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ ）−イル）−α−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−ベンゼンアセトニ トリル；ｍｐ．１４０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）（化合物１．５８）を得た。実施例Ｂ．１４ ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の化合物１．５（０．０５ｍｏｌ）の混合物を−７５ ℃で撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のクロロ（フェニルメチル）マグネシウム （０．１ｍol；２Ｍ／ＴＨＦ）の溶液を−７５℃で１時間にわたって滴下して添 加した。混合物を−７５℃で４時間撹拌し、次に、温度を−２０℃まで上げ、Ｎ Ｈ₄Ｃｌ飽和溶液（５０ｍｌ）を１５分にわたって滴下して添加した。水を添加 し、層を分離させた。有機層を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９ ０／１０に溶解した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を ＣＨ₂Ｃｌ₂中で撹拌した。固体を濾過して除き、濾過液を蒸発させ、溶離剤とし てＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２の混合物を用いてシリカゲルで残留物を濾 過した。適切な生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．３ｇの（±）−２−［ ３−クロロ−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−フェニルプ ロピル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン （化合物１．６７）を得た。 上記の実施例のいずれか（「実施例番号」の列）に従って製造した式（Ｉ）の 化合物を表２〜５に挙げる。 上の実験部分において調製した化合物の炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）及び窒素（Ｎ ）の実験（「実験値」の見出しの列）及び理論（「理論値」の見出しの列）元素 分析値の両方を表６に挙げる。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ヒト血液におけるＩＬ−５生産のインビトロ抑制 ヒト全血刺激 健康な男性提供者からの末梢血をヘパリン添加した注射器（１２．５Ｕヘパリ ン／ｍｌ）中に抜き取った。２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリ ン及び１００μｇ／ｍｇストレプトマイシンを補足したＲＭＰＩ １６４０培地 （Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で血液サンプルを ３倍希釈し、３００μｌ画分を２４ウェルマルチディスクプレート中に分けた。 給湿した６％ＣＯ₂大気中で血液サンプルを１００μｌの薬剤溶媒（ＲＰＭＩ １ ６４０中最終濃度０．０２％のジメチルスルホキシド）または１００μｌの適切 な量の試験化合物とプレインキュベートし（３７℃で６０分）、その後、２μｇ ／ｍｌの最終濃度で１００μｌのフィトヘマグルチニンＨＡ１７（Ｍｕｒｅｘ、 ＵＫ）の添加により刺激した。４８時間後に、遠心分離により無細胞上清液を集 め、ＩＬ−５の存在に関して試験するまで−７０℃で保存した。ＩＬ−５測定 ＥＬＩＳＡを用いてＶａｎ Ｗａｕｗｅ等（１９９６、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅ ｓ、４５、３５７−３６３）３５８頁中に記述されたようにＩＬ−５測定を実施 した。 表７に要約されるようなＵＳ ４，６３１，２７８（Ｒｅｆ．Ａ）またはＵＳ ４，７６７，７６０（Ｒｅｆ．Ｂ）中に開示されている式（Ｉ）の化合物を含む 本発明の化合物の１ｘ１０^-6Ｍまたは抑制パーセンテージが「＊」と共に示され る場合には１ｘ１０^-5Ｍの試験投与量で のＩＬ−５生産の抑制パーセンテージ（「％抑制」の列）を表８に挙げる。 Ｄ．組成物実施例 以下の製剤は本発明による動物及びヒト患者への全身または局所投与のために 適当な典型的な製薬学的組成物を例示する。 これらの実施例の全体にわたって用いられる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式 （Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容しうる付加塩に関する。実施例Ｄ．１：フィルム被覆錠剤 錠剤コアの製造 Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合 物をよく混合し、その後、約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らせ た。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、再びふるいにかけた。次に、 微晶質セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）を添加した。全部を よく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０，０００ 錠剤を得た。 被覆 変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液にジクロ ロメタン（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を添加した。次に 、ジクロロメタン（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍ ｌ）を添加した。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶かし、ジクロロメタン （７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次に、オクタデカン酸 マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃縮色懸濁液 （３０ｍｌ）を添加し、全部を均質化した。そのようにして得られた混合物で錠 剤コアを被覆装置において被覆した。実施例Ｄ．２：２％局所クリーム 精製水中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（２００ｍｇ）の溶液 に撹拌しながらＡ．Ｉ．（２０ｍｇ）を添加する。塩酸を完全に溶解するまで添 加し、次に、水酸化ナトリウムをｐＨ６．０まで添加する。撹拌しながら、グリ セロール（５０ｍｇ）及びポリソルベート６０（３５ｍｇ）を添加し、混合物を ７０℃まで加熱する。得られた混合物をゆっくりと混合しながら７０℃の温度を 有する鉱油（１００ｍｇ）、ステアリルアルコール（２０ｍｇ）、セチルアルコ ール（２０ｍｇ）、グリセロールモノステアレート（２０ｍｇ）及びソルベート ６０（１５ｍｇ）の混合物に添加する。２５℃以下に冷却した後、精製水の残り を １ｇまで適当量添加し、混合物を均質に混合する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/14 27/14 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10 417/10 417/10 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボークス，グスターフ・マリア ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バン・ボーベ，ジヤン・ピエール・フラン ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 デイールス，ガストン・スタニスラス・マ ルセラ ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 好酸球依存的炎症性疾患を処置するために有用な薬剤の製造における式 式中、 ｐは０、１、２、３または４である整数を表し； ｑは０、１、２、３、４または５である整数を表し； Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_{1 -6} アルキルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_3-7シクロアルキル、ア リールあるいはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキ シ、アリールまたはＨｅｔで置換されたＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ²はシアノまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基を表し；ここで、 ＸはＯまたはＳを表し； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ⁶または直接結合を表し； Ｒ⁵は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；アリールまた はアリール、ヒドロキシもしくはＨｅｔで置換されたＣ_1-6アルキルを表し；そ してＹが直接結合である場合、Ｒ⁵はハロまたはＨｅｔであってもよく； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたは アリールＣ_1-6アルキルを表し； 各Ｒ³は独立してハロ、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ 、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ハロＣ_1-6 アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（ Ｃ_1-6アルキル）アミノまたは（Ｃ_1-6アルキルカルボニル）アミノを表し； 各Ｒ⁴は独立してハロ、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ 、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ハロＣ_1-6 アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（ Ｃ_1-6アルキル）アミノまたは（Ｃ_1-6アルキルカルボニル）アミノを表し； アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、 ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アル キルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル 、ハロＣ_1-6アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ並びにＣ_1-6アルキルカルボニルアミノを含んでなる群から 選択される１、２もしくは３置換基で置換されたフェニルを表し；そして Ｈｅｔはピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、 イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フ ラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキ サゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イ ソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル 、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ リニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリア ジニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフ ラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル 、インドリニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シ ンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びチアゾロピリジ ニルから選択される複素環を表し；該複素環は各々独立してヒドロキシ、メルカ プト、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミ ノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノ、ハロ、ハロＣ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、フラニル、チエニル、ピリジ ニル、ピペリジニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルピペリジニル及びヒドロキシ、 Ｃ_1-4アルキルオキシ、アリール、ピペリジニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノまたは Ｃ_3-7シクロアルキルで置換されたＣ_1-4アルキルから選択される１、２または３ 置換基で置換されていてもよい、 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩または立体化学的異 性体の使用。 ２． 好酸球依存的炎症性疾患が気管支喘息である請求の範囲１に記載された 化合物の使用。 ３． 好酸球依存的炎症性疾患がアトピー性皮膚炎である請求の範囲１に記載 された化合物の使用。 ４． 好酸球依存的炎症性疾患がアレルギー性鼻炎である請求の範囲１に記載 された化合物の使用。 ５． 好酸球依存的炎症性疾患がアレルギー性結膜炎である請求の範囲１に記 載された化合物の使用。 ６． ６−アザウラシル部分が中心キラル炭素原子に対してパラ位にあり；ｐ が１または２であり、そして１個のＲ³置換基が中心キラル炭素原子に対してオ ルトに位置するクロロであり；ｑが１または２であり、そして１個のＲ⁴置換基 が４位のクロロである請求の範囲１ないし５のいずれかに記載された化合物の使 用。 ７． 式 式中、 ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求の範囲１において定義した とおりであり、 ただし、一般構造： を有する化合物中の可変基Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^4c、 Ｒ¹及びＲ²に対して以下の条件： ａ）Ｒ^3a、Ｒ^3bがクロロであり；Ｒ^4aが４−クロロであり；そしてＲ¹、Ｒ^3c 、Ｒ^4b及びＲ^4cが水素である場合；Ｒ²はアミノカルボニル、カルボキシル、ク ロロカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルア ミノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニル カルボニル、メチルカルボニル、ＮＨ₂−Ｃ（＝Ｓ）−、フェニルカルボニル以 外であり；そして ｂ）Ｒ^3aがクロロであり；Ｒ^4aが４−クロロであり；そしてＲ¹、Ｒ^3b、Ｒ^3c 、Ｒ^4b及びＲ^4cが水素である場合；Ｒ²はアミノカルボニル、カルボキシル、Ｎ Ｈ₂−Ｃ（＝Ｓ）−、クロロカルボニル、メチルアミノカルボニル、（４−メチ ルカルボニル−１−ピペラジニル）カルボニル、（４−フェニルメチル−１−ピ ペラジニル）カルボニルまたはメチルオキシカルボニル以外であり；そして ｃ）Ｒ¹、Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c、Ｒ^4a、Ｒ^4b及びＲ^4cの組み合わせが以下のいず れかである場合、 Ｒ²はシアノ以外である が当てはまる化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩または立 体化学的異性体。 ８． Ｒ²がシアノまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基であり、ここで、Ｒ⁵ が水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはアリールであり、一方、ＹがＯ、ＳもしくはＮ Ｒ⁶であり、ここで、Ｒ⁶が水素もしくはＣ_1-6アルキルオキシであるか；または Ｒ⁵がアリール、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、Ｈｅｔもしくはアリールで置換されたＣ_1-6 アルキルであり、一方、Ｙが直接結合である請求の範囲７に記載された化合 物。 ９． Ｒ³及びＲ⁴が各々独立してハロ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 -6} アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシまたはアリ ールである請求の範囲７または８に記載された化合物。 １０． ６−アザウラシル部分が中心キラル炭素原子に対してパラ位にあり； ｐが１または２であり、そして１個のＲ³置換基が中心キラル炭素原子に対して オルトに位置するクロロであり；ｑが１または２であり、そして１個のＲ⁴置換 基が４位のクロロである請求の範囲７ないし９のいずれかに記載された化合物。 １１． Ｒ²が式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ⁵の基であり、ここで、Ｙが直接結合で あり、そしてＲ⁵がＨｅｔである請求の範囲７に記載された化合物。 １２． Ｒ¹がモノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ 、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオあるいはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル） アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＨｅｔで置換さ れたＣ_1-6アルキルである請求の範囲７に記載された化合物。 １３． ａ）式（II）の中間体を環化し、そしてそのようにして得られた式（ III）のジオンから基Ｅを除くこと； ｂ）式（IV）の中間体中の基Ｐを除くこと； ｃ）式（Ｖ）の中間体の官能基を例えばハロゲンまたはスルホニルオ キシ基のような適当な脱離基Ｗに転化し、続いて、そのようにして形成された式 （VI）の中間体中の該脱離基Ｗをニトリル官能基に転化し；そのようにして式（ Ｉ’−ａ）の化合物を形成すること； ｄ）式（VII）の中間体中の基を適当な試薬１−［（イソシアノメチ ル）スルホニル］−４−メチルベンゼンまたはその機能性誘導体と反応させるこ と： ｅ）当該技術分野において知られている転化により式（Ｉ’）の化合 物を相互に転化し、そしてさらに、必要な場合、式（Ｉ’）の化合物を酸での処 理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療的 に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付 加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に 転化し；そして必要な場合、その立体化学的異性体またはＮ−オキシド形を調製 すること を特徴とする、請求の範囲７に記載された式（Ｉ’）の化合物の製造方法。 １４． 製薬学的に許容しうる担体及び有効成分として請求の範囲１１または １２に記載された化合物の治療的に有効な量を含んでなる組成物。 １５． 製薬学的に許容しうる担体及び有効成分として請求の範囲１において 定義された式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を好酸球依存的炎症性疾患の処 置のためのその使用説明書と一緒に含んでなる組成物。 １６． 医薬品としての使用のための請求の範囲１１または１２に記載された 化合物。 １７． ａ）請求の範囲１において定義された化合物を放射性標識し； ｂ）該放射性標識化合物を生物学的材料に投与し； ｃ）放射性標識化合物からの放射を検出する 工程を含んでなる受容体を特徴づける方法。 １８． 適切な組成物中の式（Ｉ）の放射性標識化合物の十分量を投与し、そ して放射性化合物からの放射を検出することを特徴とする、器官の画像形成方法 。