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JP2002530391A - Ｉｌ−５阻害性６−アザウラシル誘導体 - Google Patents

Ｉｌ−５阻害性６−アザウラシル誘導体

Info

Publication number
JP2002530391A
JP2002530391A JP2000583882A JP2000583882A JP2002530391A JP 2002530391 A JP2002530391 A JP 2002530391A JP 2000583882 A JP2000583882 A JP 2000583882A JP 2000583882 A JP2000583882 A JP 2000583882A JP 2002530391 A JP2002530391 A JP 2002530391A
Authority
JP
Japan
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alkyl
het
hydroxy
independently
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000583882A
Other languages
English (en)
Inventor
フライヌ，エデイ・ジヤン・エドガール
デローゼ，フレデリク・デイルク
プテイ，ダビ・ペトルス・フランシスクス・マリア
ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アルマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of JP2002530391A publication Critical patent/JP2002530391A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ｐが０〜３であり；ｑが０〜５であり；−Ａ−Ｂ−が−（ＣＨ2）r−、−（ＣＨ2）t−Ｏ−、−（ＣＨ2）t−Ｓ（＝Ｏ）u−又は−（ＣＨ2）t−ＮＲ3−である式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体；それらの製造法及びそれらを含んでなる組成物に関する。本発明はさらに薬剤としてのそれらの使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、好酸球−依存性炎症性疾患の処置のために有用なＩＬ−５阻害性６
−アザウラシル誘導体；それらの製造法及びそれらを含む組成物に関する。本発
明はさらに薬剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 結果として組織損傷に導く好酸球流入は、気管支喘息及びアレルギー性疾患に
おける重要な病原的事柄である。主にＴリンパ球により糖タンパク質として生産
されるサイトカイン インターロイキン−５（ＩＬ−５）は、骨髄における好酸
球の分化を誘導し、末梢血中における活性化のために好酸球を準備させ、組織内
におけるそれらの生存を支える。そのようなわけで、ＩＬ−５は好酸球性炎症の
プロセスにおいて決定的役割を果たす。従ってＩＬ−５生産の阻害剤が好酸球の
生産、活性化及び／又は生存を減少させる可能性は、気管支喘息及びアレルギー
性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎なら
びに又、他の好酸球−依存性炎症性疾患の処置への治療的方法を与える。
【０００３】 試験管内でＩＬ−５生産を強力に阻害するステロイドは、気管支喘息及びアト
ピー性皮膚炎のための顕著な効力を有する唯一の薬剤として長い間用いられてき
たが、それらは糖尿病、高血圧及び白内障のような種々の重大な不利な反応を引
き起こす。従ってヒトＴ−細胞中におけるＩＬ−５生産を阻害する能力を有し、
且つほとんど、又は全く不利な反応を有していない非−ステロイド性化合物を見
いだすことが望ましい。
【０００４】 米国特許第４，６３１，２７８号はα−アリール−４−（４，５−ジヒドロ−
３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−ベンゼンア
セトニトリルを開示しており、米国特許第４，７６７，７６０号は２−（置換フ
ェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを開示して
おり、それらはすべて抗−原虫活性、特に抗−コクシジウム活性を有する。ＥＰ
８３１，０８８は抗コクシジウム剤としての１，２，４−トリアジン−３，５
−ジオンを開示している。予期せぬことに、本発明の６−アザウラシル誘導体は
ＩＬ−５の生産の有力な阻害剤であることがわかった。
【０００５】 本発明は式
【０００６】
【化２】
【０００７】 ［式中： ｐは０、１、２又は３である整数を示し； ｑは０、１、２、３、４又は５である整数を示し； −Ａ−Ｂ−は−（ＣＨ2）r−、−（ＣＨ2）t−Ｏ−、−（ＣＨ2）t−Ｓ（＝Ｏ） u −又は−（ＣＨ2）t−ＮＲ3−を示し； ｒは２、３又は４を示し； 各ｔは独立して１、２又は３を示し； ｕは０、１又は２を示し； Ｘ1はＯ、Ｓ、ＮＲ3又は直接結合を示し； 各Ｒ1は独立してＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、
メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルカルボ
ニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、あるいはＨ
ｅｔ3、Ｒ6又はＮＲ7Ｒ8で置換されているＣ1-4アルキルを示し； Ｒ2はアリール、Ｈｅｔ1、Ｃ3-7シクルアロキル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ
（＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15、あるいはヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル
オキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ア
リールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ、Ｈｅｔ1チオ及び−Ｃ
（＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15から選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されている
Ｃ1-6アルキルを示し； Ｒ3は水素又はＣ1-4アルキルを示し； 各Ｒ4は独立してＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、
メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルカルボ
ニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、あるいはＨ
ｅｔ3、Ｒ6又はＮＲ7Ｒ8で置換されているＣ1-4アルキルを示し； 各Ｒ15は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ある
いはアリール、ハロ、ヒドロキシ又はＨｅｔ1で置換されているＣ1-6アルキルを
示し； Ｘ2が直接結合である場合、Ｒ15はまたハロ又はＨｅｔ1であることもでき； Ｘ2がＮＲ5である場合、Ｒ15はまたヒドロキシであることもでき； Ｘ2がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ又はＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である場合、Ｒ15
はＲ11により置き換えられることができ； Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ又はアリールＣ1-6アルキルを
示し； 各Ｑは独立してＯ、Ｓ又はＮＲ3を示し； 各Ｘ2は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ5、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ、ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）又は直接結合を示し； 各Ｒ6は独立してＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくは
ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（ベンジル）アミノ
スルホニル、ポリハロＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、
フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、アミノピペリジ
ニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ−ピ
ペリジニルアミノスルホニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1 -4 アルキルスルホニルを示し； 各Ｒ7及び各Ｒ8は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジ
ヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル
オキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリール
カルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1-4アル
キルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカ
ルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル
、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノ
カルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニル
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3及びＲ 6 から選ばれ； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ3又はＳ（Ｏ）2を示し； Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、フ
ェニルカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4
アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキ
シカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アル
キル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3ア
ミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジ
ニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3及
びＲ6から選ばれ； 各Ｒ11は独立してヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、トリハロメ
チル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、トリハロＣ1-4アルキルスルホニルオキ
シ、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1 -4 アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、アリール、アリールオキシ、アリー
ルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミ
ド−２−イル、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選ばれ； Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、
Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4ア
ルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノ−もしく
はジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェ
ニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ
−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14及びＲ6から選ばれ； 各Ｒ14は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アミノカルボニ
ルメチレン、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルメチレン、
モノ−もしくはジ（Ｃ3-7シクロアルキル）アミノカルボニルメチレン、アゼチ
ジン−１−イルカルボニルメチレン、ピロリジン−１−イルカルボニルメチレン
、ピペリジン−１−イルカルボニルメチレン又はホモピペリジン−１−イルカル
ボニルメチレンを示し； アリールは場合によりニトロ、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アル
キル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ポリハロＣ1-4
アルキル、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6、−
Ｏ−Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3、ならびにヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3又はＮＲ9Ｒ10で置換されているＣ1-4アルキルからそ
れぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていること
ができるフェニルを示し； Ｈｅｔ1はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベン
ゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニ
ル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キ
ノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独立
して場合によりＨｅｔ2、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2及びＲ11から独立し
て選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4アル
キルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、又は可能な場合には２つもしくは３つ
の置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾ
チエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンズオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２，１
−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独立し
て場合によりＲ11、ならびに場合によりＲ11から独立して選ばれる１つもしくは
２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4アルキルからそれぞれ独立し
て選ばれる１つ、又は可能な場合には２つもしくは３つの置換基で置換されてい
ることができ； Ｈｅｔ3はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる単環式複素環を示し；ここで
該単環式複素環はそれぞれ独立して場合により、可能なら、ヒドロキシ、Ｃ1-4
アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペリジニル、Ｎ
Ｒ12Ｒ13、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6、ならびにヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオ
キシ、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6及びＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれる１つもしくは２つの
置換基で置換されているＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２
つ、３つもしくは４つの置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ4はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジリルから選ばれる単環式複素環
を示す］ の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学
的異性体に関する。
【０００８】 前記の定義及び以下の記載において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ
、ブロモ及びヨードに包括的であり；Ｃ3-7シクルアルキルはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルに包括的で
あり；Ｃ1-4アルキルは、１〜４つの炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和
炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２
−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1 -4 アルキル及び５もしくは６つの炭素原子を有するそれらの高級同族体、例えば
ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含むものと
し；ポリハロＣ1-4アルキルはポリハロ置換されているＣ1-4アルキル、特に１〜
６つのハロゲン原子で置換されているＣ1-4アルキル、さらに特定的にはジフル
オロ−もしくはトリフルオロメチルとして定義され；ポリハロＣ1-6アルキルは
ポリハロ置換されているＣ1-6アルキルとして定義される。Ｃ1-4アルカンジイル
という用語は、１〜４つの炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
カンジイル基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイ
ル、１，４−ブタンジイルなどを定義し；Ｃ2-6アルカンジイルは２〜６つの炭
素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状アルカンジイル基、例えば１，２
−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペ
ンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを定義する。
【０００９】 Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及びＨｅｔ4は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及び
Ｈｅｔ4の定義で挙げた複素環のすべての可能な異性体を含むものとし、例えば
ピロリルは２Ｈ−ピロリルも含み；トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及
び１，３，４−トリアゾリルを含み；オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び
１，３，４−オキサジアゾリルを含み；チアジアゾリルは１，２，３−チアジア
ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３
，４−チアジアゾリルを含み；ピラニルは２Ｈ−ピラニル及び４Ｈ−ピラニルを
含む。
【００１０】 Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及びＨｅｔ4により示される複素環は、適宜、いず
れの環炭素もしくは複素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合してい
ることもできる。かくして例えば複素環がイミダゾリルの場合、それは１−イミ
ダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルであるこ
とができ；複素環がチアゾリルの場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリル
及び５−チアゾリルであることができ；複素環がトリアゾリルの場合、それは１
，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１
，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル及び
１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ；複素環がベンズチアゾ
リルの場合、それは２−ベンズチアゾリル、４−ベンズチアゾリル、５−ベンズ
チアゾリル、６−ベンズチアゾリル及び７−ベンズチアゾリルであることができ
る。
【００１１】 上記で挙げた製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成する
ことができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むものとする。後者は、
無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸
；リン酸など；あるいは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、
２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸
、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロ
キシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，
３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、
２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適
した酸を用いて塩基の形態を処理することにより簡単に得られ得る。逆に、アル
カリを用いる処理により、塩の形態を遊離の塩基の形態に転化することができる
。
【００１２】 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用い
る処理により、それらの治療的に活性な無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態
に転化することができる。適した塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、ア
ルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパン
ジオール、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなど
との塩を含む。逆に、酸を用いる処理により塩の形態を遊離の酸の形態に転化す
ることができる。
【００１３】 付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶
媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどで
ある。
【００１４】 本化合物のＮ−オキシド形態は、１つもしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−
オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。例えばＨｅｔ1
、Ｈｅｔ2及びＨｅｔ3の定義における複素環のいずれかの１つもしくはそれより
多い窒素原子がＮ−オキシド化され得る。
【００１５】 式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体としても存在し得る。そ
のような形態は、上記の式において明白に示してはいないが、本発明の範囲内に
含まれることが意図されている。例えば、ヒドロキシ置換トリアジン部分は対応
するトリアジノン部分としても存在し得；ヒドロキシ置換ピリミジン部分は対応
するピリミジノン部分としても存在し得る。
【００１６】 前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物がその形
態で存在し得るすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示
しない限り、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を
示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマ
ーを含有する。さらに特定的には、ステレオジェン中心は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法に従って本明細書で用いるＲ−又はＳ−立体配置を有
し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに、本発明の範囲内に包
含されることが意図されている。
【００１７】 本発明における式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、１つもしくはそれ
より多い不斉炭素原子を含有している。式（Ｉ）の化合物の純粋な、及び混合さ
れた立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１８】 下記で用いる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらのＮ−
オキシド形態、それらの製薬学的に許容され得る付加塩及びそれらの立体化学的
異性体も含むものとする。
【００１９】 興味深い化合物の群は、６−アザウラシル部分が２又は３位において；好まし
くは２位において環付加フェニル環（ａｎｎｅｌｏｔｅｄ ｐｈｅｎｙｌ ｒｉ
ｎｇ）に結合している式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】 他の興味深い群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが当てはまる式（
Ｉ）の化合物を含む： ◆ｐは０、１又は２であり、好ましくはｐは０である； ◆ｑは０又は１である； ◆Ｘ1はＳ、ＮＲ3又は直接結合；さらに特定的には直接結合である； ◆各Ｒ1は独立してハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシ又はアリールであり、好ましくはＲ1はクロロである； ◆Ｒ2はＨｅｔ1、シアノ、−Ｃ（＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15、あるいはヒドロキシ、シ
アノ、−Ｃ（＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）
アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリ
ールチオ、Ｈｅｔ1オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれる１つもしくは２つの置換
基で置換されているＣ1-6アルキルであり；さらに特定的にはＨｅｔ1、シアノ又
は−Ｃ（＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15である； ◆各Ｒ4は独立してＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｒ6又はＣ1- 6 アルキルオキシを示す； ◆Ｒ15は水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｘ2が直接結合の場合はＲ15はハロであ
ることもでき、Ｘ2がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨである場合はＲ15はフェニルであ
ることもできる； ◆Ｒ6はＣ1-6アルキルスルホニル又はアミノスルホニルである； ◆Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ3又はＲ6である
； ◆Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｈｅｔ3又
はＲ6である； ◆Ｒ11はシアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ＮＲ7Ｒ8、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、アリール、アリールカルボニル
、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3、さらに特定的にはアリール、−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14である、 ◆Ｒ14は水素又はＣ1-4アルキルである； ◆アリールは、場合によりニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル
、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ポリハロＣ1-4アル
キル、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｏ−Ｒ6、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3、及びヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3又はＮＲ9Ｒ10で置換されているＣ1-4アルキルからそ
れぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていること
ができるフェニル、さらに特定的には、場合によりハロ又はＣ1-4アルキルで置
換されていることができるフェニルである； ◆Ｈｅｔ1はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジニル、特にイミダゾリル、オ
キサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル又はピリジニルから選ばれる単環式
複素環であり、ここで該単環式複素環はそれぞれ独立して場合によりＨｅｔ2、
Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2又はＲ11で置換されていることができるＣ1-4 アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、又は可能なら２つもしくは３つの
置換基で置換されていることができ；好ましくはＨｅｔ1はそれぞれ独立して、
且つ場合によりＲ11、及び場合によりＲ11で置換されていることができるＣ1-4
アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、又は可能なら２つもしくは３つの
置換基で置換されていることができるオキサジアゾリル又はチアゾリルである； ◆Ｈｅｔ2は芳香族複素環；さらに特定的にはフラニル、チエニル、ピリジニル
又はベンゾチエニルであり、ここで該芳香族複素環はそれぞれ独立して場合によ
りＲ11及びＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、又は可能な場合
には２つもしくは３つの置換基で置換されていることができる； ◆Ｈｅｔ3は、それぞれ独立して、且つ場合により、可能なら、ヒドロキシ、Ｃ1 -4 アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペリジニル、ならびにヒドロキシ、
Ｃ1-4アルキルオキシ及びフェニルから独立して選ばれる１つもしくは２つの置
換基で置換されているＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つ
、３つもしくは４つの置換基で置換されていることができるピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルである； ◆Ｈｅｔ4はチエニルである。
【００２１】 特別な化合物は、ｐが０、１又は２であり、各Ｒ1がクロロであり；好ましく
はｐが０である式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】 特定の化合物は、６−アザウラシル部分が２位にあり、ｐが０である式（Ｉ）
の化合物である。
【００２３】 他の特定の化合物は、Ｘ1が直接結合であり、Ｒ2がシアノ又はチアゾリル及び
オキサジアゾリルから選ばれる単環式複素環であり、ここで該単環式複素環はそ
れぞれ独立して場合によりＲ11、及び場合によりＲ11で置換されていることがで
きるＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で
置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】 好ましい化合物は、−Ａ−Ｂ−が（ＣＨ2）rであり；より好ましくは（ＣＨ2
）2である式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】 さらに好ましい化合物は、−Ｘ1−Ｒ2が場合により置換されていることができ
る２−チアゾリル又は３−オキサジアゾリルであり、６−アザウラシル部分が２
位にあり、ｐが０である式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】 式（Ｉ）の化合物の構造的表示を単純にするために、本明細書下記では基
【００２７】
【化３】
【００２８】 を−ＡＺＡにより示す。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物は一般的に、Ｗ1が適した離脱基、例えばハロゲン原子であ
る式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の適した試薬と反応させることにより製造
され得る。
【００３０】
【化４】
【００３１】 該反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、酢酸、テトラヒドロフラン、エタノール又はそれらの混合物中で行
われ得る。あるいはまた、式（ＩＩＩ）の試薬が溶媒として働く場合、追加の反
応に不活性な溶媒は必要でない。反応は場合により塩基、例えば１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、重炭酸ナトリウム、ナトリウムエ
タノラートなどの存在下で行われる。便利な反応温度は−７０℃〜還流温度の範
囲である。
【００３２】 この製造及び以下の製造において、例えば抽出、結晶化、蒸留、摩砕及びクロ
マトグラフィーのような当該技術分野において一般的に既知の方法に従って、反
応生成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００３３】 本発明の化合物及び中間体のいくつかはＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６、ＥＰ
−Ａ−０，２３２，９３２及びＰＣＴ／ＥＰ９８／０４１９１に記載されている
方法に従って又はそれに類似する方法で製造することができる。
【００３４】 例えば一般に、Ｌが適した離脱基、例えばＣ1-6アルキルオキシ又はハロであ
り、Ｅが適した電子吸引性基、例えばエステル、アミド、シアニド、Ｃ1-6アル
キルスルホニルオキシなどの基を示す式（ＩＶ）の中間体を環化し；かくして得
られる式（Ｖ）のトリアジンジオンの基Ｅを脱離させることにより、式（Ｉ）の
化合物を製造することができる。環化は適切には酸性媒体、例えば酢酸中で、例
えば酢酸カリウムのような塩基の存在下に、中間体（ＩＶ）を還流することによ
り行われ得る。
【００３５】
【化５】
【００３６】 その性質に依存して、当該技術分野において既知の種々の脱離法を用いてＥを
脱離させることができる。例えばＥがアミド又はシアノ部分である場合、例えば
Ｅ基を有している中間体を塩酸及び酢酸中で還流することにより、それをカルボ
ン酸部分に加水分解することができる。かくして得られる中間体を、次いでメル
カプト酢酸又はそれらの官能基誘導体とさらに反応させ、式（Ｉ）の化合物を得
ることができる。該反応は簡便には、還流温度までの範囲の高められた温度で行
われる。
【００３７】
【化６】
【００３８】 式（ＩＶ）の中間体の製造のための適した方法は、例えば酢酸中の塩酸のよう
な酸性媒体中で式（ＶＩ）の中間体を亜硝酸ナトリウム又はそれらの官能基誘導
体と反応させ、かくして得られる中間体を好ましくは同じ反応混合物中において
、Ｌ及びＥが上記で定義した通りである式（ＶＩＩ）の試薬と、例えば酢酸ナト
リウムのような塩基の存在下でさらに反応させることを含む。
【００３９】
【化７】
【００４０】 本発明内の興味深いサブグループは、−Ｘ−Ｒ2が場合により置換されている
ことができる２−チアゾリル部分である式（Ｉ）の化合物を含み、該化合物は式
（Ｉ−ａ）により示される。製造プロセスの種々の段階に、場合により置換され
ていることができる２−チアゾリル部分を式（Ｉ−ａ）の化合物中に導入するこ
とができる。
【００４１】 例えばスキーム１は式（Ｉ−ａ）の化合物を製造するための３つの可能な方法
を描いている。
【００４２】
【化８】
【００４３】 第１の経路は、例えばピリジンのような適した溶媒中で、且つ例えばトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下においてＨ2Ｓガスを用い、式（ＶＩＩＩ）の中
間体中のシアノ部分を反応させて対応するチオアミドとし、かくして式（ＩＸ−
ａ）の中間体を得ることを含む。次いでこのチオアミドを、Ｗが適した離脱基、
例えばハロゲン、例えばブロモである式（ＸＩ）の中間体を用い、例えばエタノ
ールのような適した溶媒中で環化することができる。得られる式（ＩＸ−ｂ）の
２−チアゾリル誘導体中のアミノ部分を次いで本明細書上記で記載した通りにさ
らに反応させ、６−アザウラシル環を形成し、かくして式（Ｉ−ａ）の化合物を
得ることができる。
【００４４】 式（Ｉ−ａ）の化合物を生成させるための第２の経路は、最初に当該技術分野
において既知の保護法を用いて適した保護基Ｐ、例えばアルキルカルボニル基を
導入することによる、式（ＶＩＩＩ）の中間体中のアミノ部分の保護を含む。Ｐ
がアルキルカルボニル基である例の場合、式（ＶＩＩＩ）の中間体を例えばトル
エンのような適した溶媒中で、式アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アル
キルの対応する無水物と反応させることができる。かくして得られる式（Ｘ−ａ
）の中間体を次いで本明細書上記で記載した第１の経路に従ってさらに反応させ
ることができる。当該技術分野において既知の脱保護法を用いてアミノ部分を脱
保護した後、６−アザウラシル環の形成の前の最後の段階を開始することができ
る。Ｐがアルキルカルボニル基である例の場合、式（Ｘ−ｃ）の中間体を例えば
エタノールのような適した溶媒中で、例えば塩酸のような酸の存在下において反
応させることにより、それらを脱保護することができる。
【００４５】 第３の経路は、式（ＶＩＩＩ）の中間体から出発する以外は本明細書上記で記
載した通りにして６−アザウラシル環を最初に形成し、続いてかくして生成する
、式（Ｉ−ｃ）により示される−Ｘ1−Ｒ2がシアノである式（Ｉ）の化合物をＨ 2 Ｓと反応させ、さらに式（Ｉ−ｄ）により示される−Ｘ1−Ｒ2がチオアミドで
ある式（Ｉ）の化合物を第１の経路で記載した通りに式（ＸＩ）の中間体と反応
させ、最後に式（Ｉ−ａ）の化合物を生成させることを含む。
【００４６】 本発明内の他の興味深いサブグループは、−Ｘ1−Ｒ2が場合により置換されて
いることができる１，２，４−オキサジアゾール−３−イル部分である式（Ｉ）
の化合物であり、該化合物は式（Ｉ−ｂ−１）により示される。反応手順中の、
スキーム１で２−チアゾリル誘導体に関して描いたと同じ段階に、場合により置
換されていることができる１，２，４−オキサジアゾール−３−イル部分を導入
することができる。
【００４７】 例えばスキーム１に示した３つの経路の１つに類似して、スキーム２に描く通
りに式（ＶＩＩＩ）の中間体を反応させることにより、式（Ｉ−ｂ）の化合物を
製造することができる。
【００４８】
【化９】
【００４９】 該スキーム２においては、式（ＶＩＩＩ）の中間体のシアノ基を、例えばメタ
ノールのような適した溶媒中で、且つ例えばナトリウムメタノラートのような塩
基の存在下に、ヒドロキシルアミン又はそれらの官能基誘導体と反応させる。か
くして生成する式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体を、次いで例えばジクロロメタンの
ような適した溶媒中で、且つ例えばＮ，Ｎ−（１−メチルエチル）エタンアミン
のような塩基の存在下に、Ｗが例えばハロゲン、例えばクロロのような適した離
脱基である式（ＸＩＶ）の中間体と反応させる。得られる式（ＸＩＩＩ−ｂ）の
中間体を次いで式（ＸＩＩＩ−ｃ）の３−オキサジアゾリル誘導体に環化する。
次いで上記の通りにして式（ＸＩＩＩ−ｃ）の中間体中のアミノ部分を６−アザ
ウラシル環に変換することができる。
【００５０】 本発明内のさらに別の興味深いサブグループは、−Ｘ1−Ｒ2が場合により置換
されていることができる１，３，４−オキサジアゾール−２−イル部分である式
（Ｉ）の化合物であり、該化合物は式（Ｉ−ｂ−２）により示される。
【００５１】 例えばスキーム３に描く通りにして式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を製造すること
ができる。
【００５２】
【化１０】
【００５３】 当該技術分野において既知の方法を用い、式（ＸＶ）の中間体中のニトリル部
分をカルボン酸部分に変換する。例えばニトリル誘導体を水中の硫酸及び酢酸の
混合物中で還流することができる。式（ＸＶＩ−ａ）のカルボン酸を、例えば塩
化チオニルのような塩素化剤と反応させ、式（ＸＶＩ−ｂ）の塩化アシル誘導体
を生成させることができる。続いて塩化アシルを、例えばジクロロメタンのよう
な適した溶媒中で、且つ例えばＮ，Ｎ−（１−メチルエチル）エタンアミンのよ
うな塩基の存在下に、式（ＸＶＩＩ）のヒドラジン誘導体と反応させることがで
きる。かくして生成する式（ＸＶＩ−ｃ）の中間体を塩化ホスホリルの存在下で
式（ＸＶＩ−ｄ）の１，２，４−オキサジアゾール−２−イル誘導体に環化する
ことができる。上記の通りの６−アザウラシル環の形成の前の最後の段階として
、当該技術分野において既知の還元法、例えばメタノール中で、且つラネイニッ
ケルのような触媒の存在下で水素を用いるニトロ基の還元を用いて、式（ＸＶＩ
−ｅ）の中間体中のニトロ基をアミノ基に還元する。
【００５４】 当該技術分野において既知の官能基変換の方法、例えばＰＣＴ／ＥＰ９８／０
４１９１に挙げられている方法及び下記の実験部分に例示されている方法に従い
、式（Ｉ）の化合物を互いに転化することもできる。
【００５５】 ３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野において既
知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化すること
もできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル
−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン又は適した有機もしくは無機過酸
化物と反応させることにより行われ得る。適した無機過酸化物は、例えば過酸化
水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウ
ム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベン
ゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオ
キソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド
が含まれ得る。適した溶媒は例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノール
など、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００５６】 当該技術分野において既知の方法を適用することにより、式（Ｉ）の化合物の
純粋な立体化学的異性体を得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化
及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのよ
うな物理的方法により分離され得る。
【００５７】 本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつか、及び中間体のいくつかは不斉炭
素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体は当該技
術分野において既知の方法の適用により得られ得る。例えばジアステレオマーは
選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフ
ィーなどの方法のような物理的方法により分離され得る。エナンチオマーはラセ
ミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適した分割剤、例えばキラル酸を用いて
ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次いで該ジアステレオマ
ー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法
、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；最後に該分
離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転化す
ることにより得られ得る。介在する反応が立体特異的に起これば、適した中間体
及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から純粋な立体化学的異性体を得ること
もできる。
【００５８】 式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液
体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含
む。
【００５９】 上記で挙げた反応法で用いられる中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合
物であり、商業的に入手可能であり得るか、又は当該技術分野において既知の方
法に従って製造され得る。
【００６０】 好酸球分化因子（ＥＤＦ）又は好酸球コロニー刺激因子（Ｅｏ−ＣＳＦ）とし
ても既知のＩＬ−５は、好酸球のための主要な生存及び分化因子であり、従って
組織中への好酸球の浸潤において重要な働きをしている者であると考えられる。
好酸球流入が気管支喘息及びアレルギー性疾患、例えば口唇炎、過敏性腸疾患、
湿疹、じんま疹、脈管炎、外陰炎、ウィンターフィート（ｗｉｎｔｅｒｆｅｅｔ
）、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎；な
らびに他の炎症性疾患、例えば好酸球症候群、アレルギー性血管炎、好酸球性筋
膜炎、好酸球性肺炎、ＰＩＥ症候群、特発性好酸球増加症、好酸球性筋肉痛、ク
ローン病、潰瘍性大腸炎などの疾患における重要な病原的事柄であるという十分
な証拠がある。
【００６１】 本化合物は、単球化学走性タンパク質−１及び−３（ＭＣＰ−１及びＭＣＰ−
３）のような他のケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ）の生産も阻害する。ＭＣ
Ｐ−１は、ＩＬ−５の生産が主に起こるＴ−細胞及び好酸球と相乗的に作用する
ことが知られている単球の両方を引き付けることが知られている（Ｃａｒｒ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９１，３６５２−３６５６）。
ＭＣＰ−３は好塩基球及び好酸球白血球を流通させ、活性化することが知られて
いるので、それもアレルギー性炎症において主要な役割を果たす（Ｂａｇｇｉｏ
ｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１５
（３），１２７−１３３）。
【００６２】 本化合物はＩＬ−１、ＩＬ−２、Ｉｌ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０
、γ−インターフェロン（ＩＦＮ−γ）及び顆粒球−マクロファージコロニー刺
激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のような他のケモカインの生産に全く、もしくはほとん
ど影響を有しておらず、本ＩＬ−５阻害剤が広範囲の免疫抑制剤として作用しな
いことを示している。
【００６３】 試験管内におけるヒト血液中のケモカイン測定により本化合物の選択的ケモカ
イン阻害効果を示すことができ、ＩＬ−５に関するその試験結果を下記の実験部
分で示す。マウス耳における好酸球増加症の阻害、回虫マウスモデル（Ａｓｃａ
ｒｉｓ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ）における血液好酸球増加症の阻害；マウスに
おいて抗−ＣＤ３抗体により誘導される血清ＩＬ−５タンパク質生産及び脾臓Ｉ
Ｌ−５ ｍＲＮＡ発現の減少、ならびにモルモットにおける好酸球のアレルゲン
−もしくはセファデックス−誘導肺流入の阻害のような生体内観察は、好酸球−
依存性炎症性疾患の処置における本化合物の有用性を示している。
【００６４】 ＩＬ−５生産の本阻害剤は、経口的に活性な化合物である。
【００６５】 上記の薬理学的性質を見ると、式（Ｉ）の化合物を薬剤として用いることがで
きる。特に上記で挙げたような好酸球−依存性炎症性疾患、さらに特定的には気
管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎の処置
のための薬剤の製造において本化合物を用いることができる。
【００６６】 式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、好酸球−依存性炎症性疾患、特に気管
支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎に苦しむ
人間を含む温血動物の処置の方法を提供する。該方法は、有効量の式（Ｉ）の化
合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は可能な立
体異性体を、人間を含む温血動物に全身的もしくは局所的に投与することを含む
。
【００６７】 本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得る
担体もしくは希釈剤を含む、好酸球−依存性炎症性疾患の処置のための組成物も
提供する。
【００６８】 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として治療的に有効な量
の基本的な形態もしくは付加塩の形態における特定の化合物を、製薬学的に許容
され得る担体と緊密な混合物として合わせ、担体は投与のために望ましい調剤の
形態に依存して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、
好ましくは経口的、経皮的又は非経口的投与のような全身的投与；あるいは吸入
、鼻スプレー、点眼又はクリーム、ジェル、シャンプーなどを介するような局所
的投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調
製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキ
サー及び溶液のような経口用液体調剤の場合、水、グリコール、油、アルコール
など：あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、
滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの
投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与
え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用
組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶
解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グ
ルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製
することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適し
た液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場
合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に
有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組
み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、
及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物は種
々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として
投与され得る。局所的適用のために適した組成物として、薬剤を局所的に投与す
るために通常用いられるすべての組成物、例えばクリーム、ジェリー、包帯、シ
ャンプー、チンキ剤、塗布剤、軟膏、膏薬（ｓａｌｖｅｓ）、散剤などを挙げる
ことができる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのような
プロペラントを用いるか、あるいはポンプスプレーのようにプロペラントを用い
ないエアゾール、ドロップス、ローションあるいは半固体、例えば綿棒により適
用され得る増粘組成物によることができる。特に膏薬、クリーム、ジェリー、軟
膏などのような半固体組成物は用いるのに便利であろう。
【００６９】 前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位
形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書中の特許請求の範囲で
用いられる投薬単位形態とは、単位投薬量として適した物理的に分離された単位
を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算された、あらかじめ決められ
た量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位
形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤
分包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、
ならびに分離されたその倍数である。
【００７０】 製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化
するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を
用いるのが有利であり得る。又、アルコールのような補助−溶媒も製薬学的組成
物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることがで
きる。水性組成物の調製においては、本化合物の付加塩が、それらの水溶性の向
上のために、より適していることが明らかである。
【００７１】 適したシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリン又は、シク
ロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれより多
くがＣ1-6アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているそ
れらのエーテル及び混合エーテル、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒ
ドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくは
ヒドロキシブチル；カルボキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくは
カルボキシエチル；Ｃ1-6アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニルＣ1-6アルキルもしくはカルボキシ−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6
アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピ
ル；Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプ
ロピルで置換されているそれらのエーテル及び混合エーテルである。錯体化剤（
ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−Ｃ
Ｄ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒド
ロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプ
ロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤならびに
特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００７２】 混合エーテルという用語は、少なくとも２つのシクロデキストリンヒドロキシ
基が異なる基で、例えばヒドロキシプロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化
されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【００７３】 平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、無水グルコースのモル当たりのアルコキシ単位
のモルの平均数の尺度として用いられる。種々の分析法によりＭ．Ｓ．値を決定
することができ、質量分析により測定される場合、好ましくはＭ．Ｓ．は０．１
２５〜１０の範囲である。
【００７４】 平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は無水グルコース単位当たりの置換されたヒドロキシ
ルの平均数を指す。種々の分析法によりＤ．Ｓ．値を決定することができ、質量
分析により測定される場合、好ましくはＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲である
。
【００７５】 ＩＬ−５阻害剤としてのそれらの高度の選択性のために、上記で定義した式（
Ｉ）の化合物はレセプターをマーキングするか、又は同定するためにも有用であ
る。この目的のために、特に分子中の１つもしくはそれより多い原子を部分的に
、もしくは完全に、それらの放射性同位体で置き換えることによって、本発明の
化合物を標識する必要がある。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素又はフ
ッ素の放射性同位体である少なくとも１つのハロを有する化合物；あるいは少な
くとも１つの11Ｃ−原子又はトリチウム原子を有する化合物である。
【００７６】 １つの特定の群は、放射性ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）の化合物から成る
。一般的に、ハロゲン原子を含有するいずれの式（Ｉ）の化合物も、ハロゲン原
子を適した同位体で置き換えることにより、放射性標識され易い。この目的に適
したハロゲン放射性同位体は放射性ヨウ化物、例えば122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131 Ｉ；放射性臭化物、例えば75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒならびに放射性フ
ッ化物、例えば18Ｆである。適した交換反応によるか、又は本明細書上記で記載
した方法のいずれか１つを用いて式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造することによ
り、放射性ハロゲン原子の導入を行うことができる。
【００７７】 放射性標識の他の興味深い形態は、11Ｃ−原子による炭素原子の置き換え又は
トリチウム原子による水素原子の置き換えによるものである。
【００７８】 従って、該放射性標識された式（Ｉ）の化合物を生物材料中のレセプター部位
を特異的にマーキングする方法において用いることができる。該方法は、（ａ）
式（Ｉ）の化合物を放射性標識し、（ｂ）この放射性標識化合物を生物材料に投
与し、続いて（ｃ）放射性標識化合物からの発光を検出する段階を含む。生物材
料という用語は、生物学的起源を有するすべての種類の材料を含むものとする。
さらに特定的には、この用語は組織試料、血漿又は体液を指すが、動物、特に温
血動物、あるいは動物の一部、例えば器官も指す。
【００７９】 放射性標識された式（Ｉ）の化合物は、試験化合物が特定のレセプター部位を
占有するか、又は結合する能力を有しているか否かをスクリーニングするための
薬剤としても有用である。試験化合物がそのような特定のレセプター部位から式
（Ｉ）の化合物を押しのける程度は、該レセプターのアゴニスト、アンタゴニス
ト又は混合アゴニスト／アンタゴニストとしての試験化合物の能力を示すであろ
う。
【００８０】 生体内アッセイで用いる場合、放射性標識化合物を適した組成物中において動
物に投与し、画像化法、例えばシングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ
）又は陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）などを用いて該放射性標識化合物の位置を
検出する。この方法で、体全体に及ぶ特定のレセプター部位の分布を検出するこ
とができ、該レセプター部位を含有する器官を本明細書上記で挙げた画像化法に
より視覚化することができる。放射性標識された式（Ｉ）の化合物を投与し、放
射性化合物からの発光を検出することにより器官を画像化するこの方法も、本発
明の一部を構成する。
【００８１】 一般に、治療的に有効な毎日の量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍ
ｇ、特に体重のｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇであろうと思われる。処置の
方法は、１日当たりに２〜４回の摂取という管理で活性成分を投与することも含
み得る。
【００８２】
【実施例】実験の部 中間化合物の製造 実施例Ａ１ａ
【００８３】
【化１１】
【００８４】 ０℃において水素化ナトリウム（０．１モル）をＤＭＦ中のＮ−（１−シアノ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（０．０４９９
モル）の溶液に分けて加え、反応混合物を２時間撹拌した。４−クロロフェニル
メチルスルホン（０．１モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、こ
の溶液を反応混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、混
合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（
溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発
させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾過し、ジエチル
エーテルで洗浄し、乾燥し、１４．４ｇ（８１．４％）の中間体１を得た。実施例Ａ１ｂ
【００８５】
【化１２】
【００８６】 ＨＣｌ ３Ｎ（１５０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の中間
体（１）（０．０４２３モル）の懸濁液を室温で撹拌し、次いで２時間加熱還流
した。反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有
機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中
で撹拌した。沈澱を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、１１．
０ｇ（８３％）の中間体２を得た。実施例Ａ１ｃ
【００８７】
【化１３】
【００８８】 水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０３５２モル）の溶液を１０℃に
おいて、酢酸（１５０ｍｌ）中の中間体（２）（０．０３５２モル）及び濃ＨＣ
ｌ（０．１０６モル）の溶液に滴下し、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。
酢酸ナトリウム（０．１０６モル）及びジエチル（１，３−ジオキソ−１，３−
プロパンジイル）ビスカルバメート（０．０３８７モル）の粉末化混合物を加え
た。混合物が室温に温まるのを許し、２時間撹拌し、次いで砕氷上に注ぎ出した
。沈澱を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。残って
いるＨ2Ｏを分離した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、中間体３を
得た。実施例Ａ１ｄ
【００８９】
【化１４】
【００９０】 酢酸（１５０ｍｌ）中の中間体（３）（０．０３５２モル）の冷却された混合
物に濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、濃縮し
、トルエンと２回共沸させ、中間体４を得た。最終的化合物の製造 実施例Ｂ１ａ
【００９１】
【化１５】
【００９２】 ２−メルカプト酢酸（３０ｍｌ）中の中間体（４）（０．０３５２モル）の混
合物を１８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ出し、ＮａＨＣＯ 3 粉末を用いて中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製
した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒
を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥し、８．３ｇ（５７％）の化合物１を得た。実施例Ｂ１ｂ
【００９３】
【化１６】
【００９４】 水、酢酸及び硫酸の混合物（１／１／１）（９０ｍｌ）中の化合物１（０．０
０８６モル）の混合物を３時間撹拌且つ還流し、次いで砕氷上に注ぎ出した。白
色の沈澱を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、３．４ｇ（９２％）の化合物２を
得た。実施例Ｂ１ｃ
【００９５】
【化１７】
【００９６】 塩化チオニル（５０ｍｌ）中の化合物２（０．００７モル）の混合物をＨＣｌ
の発生が止むまで撹拌且つ還流した。反応混合物を濃縮し、トルエンと３回共沸
させ、３．１３ｇの化合物３を得た。実施例Ｂ１ｄ
【００９７】
【化１８】
【００９８】 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の安息香酸、ヒドラジド（０．００７１モル）及
びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．００７１モル）の冷却された溶液に化
合物３（０．００７モル）を分けて加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。
Ｈ2Ｏを加えた。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留
物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ 2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．６
ｇ（９４％）の化合物４を得た。実施例Ｂ１ｅ
【００９９】
【化１９】
【０１００】 塩化ホスホリル（５０ｍｌ）中の化合物４（０．００７モル）の混合物を８０
℃で１日撹拌し、次いで室温で撹拌し、砕氷上に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／
ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエ
チルエーテル中で撹拌した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
、０．８４ｇ（２２％）の化合物５を得た。実施例Ｂ２ａ
【０１０１】
【化２０】
【０１０２】 ピリジン（５０ｍｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４ｍｌ）中の化
合物１（０．００７３５モル）の溶液を８０℃で撹拌した。この溶液を介してピ
リジンを１２時間泡立たせた。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共沸さ
せた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、ＨＣｌ ３Ｎで洗浄し、乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール中で煮沸し、濾過し、乾燥し、２．
０ｇ（６２％）の化合物６を得た。濾液を週末を経て放置した。生成した沈澱を
濾過し、エタノール及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、０．４ｇ（
１３％）の化合物を得た。実施例Ｂ３ｂ
【０１０３】
【化２１】
【０１０４】 エタノール（１７ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の
化合物６（０．００４５２モル）及び２−ブロモプロピオフェノン（０．００５
モル）の混合物を室温においてＮ2雰囲気下に、週末を経て撹拌した。さらにい
くらかのブロモプロピオフェノン（０．００１３６モル）を加え、反応混合物を
４０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １０
０／０から９８／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノ
ールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、化合物７（画分１）を得た。濾
液を蒸発させ、残留物をエタノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、
化合物７（画分２）を得た。画分１及び２を合わせ、エタノールから再結晶させ
た。沈澱を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、１ｇ（４０％）
の化合物７を得た。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ヒト血液中におけるＩＬ−５生産の試験管内阻害 ヒト全血刺激 健康な男性のドナーからの末梢血をヘパリン添加シリンジ（１２．５Ｕ ヘパ
リン／ｍｌ）中に採取した。２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシ
リン及び１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補足されたＲＭＰＩ １６４
０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で血液試料
を３倍に希釈し、３００ｍｌの画分を２４−ウェルマルチディクスプレート（ｍ
ｕｌｔｉｄｉｓｃ ｐｌａｔｅｓ）中に分配した。血液試料を加湿された６％
ＣＯ2−雰囲気中で、１００ｍｌの薬剤溶媒（ＲＰＭＩ １６４０中で最終的濃
度０．０２％のジメチルスルホキシド）と一緒に、又は１００ｍｌの適した用量
の試験化合物と一緒に予備インキュベーションしてから（３７℃で６０分間）、
２ｍｇ／ｍｌの最終的濃度における１００ｍｌのフィトヘマグルチニン ＨＡ
１７（Ｍｕｒｅｘ，ＵＫ）の添加により刺激した。４８時間後、無細胞上澄み液
を遠心により集め、ＩＬ−５の存在に関して調べるまて−７０℃で保存した。 ＩＬ−５測定 Ｖａｎ Ｗａｕｗｅ ｅｔ ａｌ．（１９９６，Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ，４
５，３５７−３６３）において３５８頁に記載されている通りに、ＥＬＩＳＡを
用いてＩＬ−５測定を行った。
【０１０５】 表１に本発明の化合物に関する１ｘ１０-6Ｍの試験用量におけるＩＬ−５生産
のパーセンテージ阻害（「％ ｉｎｈ」の欄）を挙げる。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】Ｄ．組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的もしくは局所的に
投与するために適した典型的な製薬学的組成物を例示している。
【０１０８】 これらの実施例全体を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ
）の化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る付加塩に関する。実施例Ｄ．１：フィルム−コーティング錠 錠剤芯の製造 Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合
物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ
）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩
別し、乾燥し、再び篩別した。次いでそこに微結晶セルロース（１００ｇ）及び
水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞ
れ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得た。コーティング 変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液にＣＨ2
Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでそ
こにＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ
）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、ジクロロメタン（
７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグ
ネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃色素懸濁液（３
０ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を、コーティング
装置において錠剤芯にコーティングした。実施例Ｄ．２：２％局所用クリーム 精製水中のヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリン（２００ｍｇ）の溶液
に、撹拌しながらＡ．Ｉ．（２０ｍｇ）を加える。完全に溶解するまで塩酸を加
え、次にｐＨ６．０まで水酸化ナトリウムを加える。撹拌しながらグリセロール
（５０ｍｇ）及びポリソルベート ６０（３５ｍｇ）を加え、混合物を７０℃に
加熱する。得られる混合物を、７０℃の温度を有する鉱油（１００ｍｇ）、ステ
アリルアルコール（２０ｍｇ）、セチルアルコール（２０ｍｇ）、グリセロール
モノステアレート（２０ｍｇ）及びソルベート ６０（１５ｍｇ）の混合物に、
ゆっくり混合しながら加える。２５℃未満に冷却した後、１ｇとするのに十分な
量の精製水の残りを加え、混合物を混合して均一にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 17/06 17/06 27/14 27/14 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 413/10 Ｃ０７Ｄ 413/10 417/10 417/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デローゼ，フレデリク・デイルク ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 プテイ，ダビ・ペトルス・フランシスク ス・マリア ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アルマ ン フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミーユデスムーラン１・ジヤンセン −シラグ・エスエイ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB06 CC58 CC62 DD41 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC64 BC71 BC78 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 MA13 MA17 MA21 MA28 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA58 MA59 MA63 NA06 NA14 ZA33 ZA34 ZA59 ZA89 ZB11 ZB13 ZC80

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中： ｐは０、１、２又は３である整数を示し； ｑは０、１、２、３、４又は５である整数を示し； −Ａ−Ｂ−は−（ＣＨ2）r−、−（ＣＨ2）t−Ｏ−、−（ＣＨ2）t−Ｓ（＝Ｏ） u −又は−（ＣＨ2）t−ＮＲ3−を示し； ｒは２、３又は４を示し； 各ｔは独立して１、２又は３を示し； ｕは０、１又は２を示し； Ｘ1はＯ、Ｓ、ＮＲ3又は直接結合を示し； 各Ｒ1は独立してＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、
    メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルカルボ
    ニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、あるいはＨ
    ｅｔ3、Ｒ6又はＮＲ7Ｒ8で置換されているＣ1-4アルキルを示し； Ｒ2はアリール、Ｈｅｔ1、Ｃ3-7シクルアロキル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ
    （＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15、あるいはヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくは
    ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル
    オキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ア
    リールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ、Ｈｅｔ1チオ及び−Ｃ
    （＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15から選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されている
    Ｃ1-6アルキルを示し； Ｒ3は水素又はＣ1-4アルキルを示し； 各Ｒ4は独立してＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、
    メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルカルボ
    ニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、あるいはＨ
    ｅｔ3、Ｒ6又はＮＲ7Ｒ8で置換されているＣ1-4アルキルを示し； 各Ｒ15は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ある
    いはアリール、ハロ、ヒドロキシ又はＨｅｔ1で置換されているＣ1-6アルキルを
    示し； Ｘ2が直接結合である場合、Ｒ15はまたハロ又はＨｅｔ1であることもでき； Ｘ2がＮＲ5である場合、Ｒ15はまたヒドロキシであることもでき； Ｘ2がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ又はＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である場合、Ｒ15
    はＲ11により置き換えられることができ； Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ又はアリールＣ1-6アルキルを
    示し； 各Ｑは独立してＯ、Ｓ又はＮＲ3を示し； 各Ｘ2は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ5、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ、ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝
    Ｏ）又は直接結合を示し； 各Ｒ6は独立してＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくは
    ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（ベンジル）アミノ
    スルホニル、ポリハロＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、
    フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、アミノピペリジ
    ニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ−ピ
    ペリジニルアミノスルホニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1 -4 アルキルスルホニルを示し； 各Ｒ7及び各Ｒ8は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジ
    ヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル
    オキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリール
    カルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1-4アル
    キルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカ
    ルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル
    、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノ
    カルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニル
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−
    Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3及びＲ 6 から選ばれ； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ3又はＳ（Ｏ）2を示し； Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
    ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、フ
    ェニルカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4
    アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキ
    シカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アル
    キル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3ア
    ミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジ
    ニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ
    ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3及
    びＲ6から選ばれ； 各Ｒ11は独立してヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、トリハロメ
    チル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、トリハロＣ1-4アルキルスルホニルオキ
    シ、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1 -4 アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、アリール、アリールオキシ、アリー
    ルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミ
    ド−２−イル、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選ばれ； Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
    ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、
    Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4ア
    ルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノ−もしく
    はジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェ
    ニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4アルキル、
    Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ
    −Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14及びＲ6から選ばれ； 各Ｒ14は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アミノカルボニ
    ルメチレン、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルメチレン、
    モノ−もしくはジ（Ｃ3-7シクロアルキル）アミノカルボニルメチレン、アゼチ
    ジン−１−イルカルボニルメチレン、ピロリジン−１−イルカルボニルメチレン
    、ピペリジン−１−イルカルボニルメチレン又はホモピペリジン−１−イルカル
    ボニルメチレンを示し； アリールは場合によりニトロ、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アル
    キル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ポリハロＣ1-4
    アルキル、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6、−
    Ｏ−Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3、ならびにヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3又はＮＲ9Ｒ10で置換されているＣ1-4アルキルからそ
    れぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていること
    ができるフェニルを示し； Ｈｅｔ1はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
    、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
    ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
    イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベン
    ゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
    ゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニ
    ル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリ
    ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キ
    ノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２，
    １−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独立
    して場合によりＨｅｔ2、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2及びＲ11から独立し
    て選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4アル
    キルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、又は可能な場合には２つもしくは３つ
    の置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
    、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
    ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
    イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾ
    チエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンズオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
    、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
    、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
    キサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２，１
    −ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独立し
    て場合によりＲ11、ならびに場合によりＲ11から独立して選ばれる１つもしくは
    ２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4アルキルからそれぞれ独立し
    て選ばれる１つ、又は可能な場合には２つもしくは３つの置換基で置換されてい
    ることができ； Ｈｅｔ3はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる単環式複素環を示し；ここで
    該単環式複素環はそれぞれ独立して場合により、可能なら、ヒドロキシ、Ｃ1-4
    アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペリジニル、Ｎ
    Ｒ12Ｒ13、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6、ならびにヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオ
    キシ、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6及びＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれる１つもしくは２つの
    置換基で置換されているＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２
    つ、３つもしくは４つの置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ4はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
    、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
    アゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジリルから選ばれる単環式複素環
    を示す］ の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異
    性体。
  2. 【請求項２】 ６−アザウラシル部分が２又は３位において環付加フェニル
    環に結合している請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2はＨｅｔ1、シアノ、−Ｃ（＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15、あるい
    はヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｑ）−Ｘ2−Ｒ15、アミノ、モノ−もしくはジ
    （Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルオ
    キシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリ
    ールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれる１つも
    しくは２つの置換基で置換されているＣ1-6アルキルである請求項１又は２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 −Ａ−Ｂ−が（ＣＨ2）rである請求項１〜３のいずれか１つ
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｐが０であり、ｑが０又は１である請求項１〜４のいずれか
    １つに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 製薬学的に許容され得る担体及び、活性成分として、治療的
    に有効な量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる組成物。
  7. 【請求項７】 製薬学的に許容され得る担体を治療的に有効な量の請求項１
    〜５のいずれか１つで定義された化合物と緊密に混合する請求項６に記載の組成
    物調の製法。
  8. 【請求項８】 薬剤として用いるための請求項１〜５のいずれか１つに記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 好酸球−依存性炎症性疾患の処置のための薬剤の製造におけ
    る請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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