JP2002511882A

JP2002511882A - Ｉｌ−５を阻害する６−アザウラシル誘導体

Info

Publication number: JP2002511882A
Application number: JP50812699A
Authority: JP
Inventors: ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アルマン; フレヌ，エデイ・ジヤン・エドガール; ブネ，マルク・ガストン; ボークス，グスターフ・マリア
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-07-10
Filing date: 1998-07-07
Publication date: 2002-04-16
Also published as: AR013360A1; BR9811678A; HUP0004687A2; HUP0004687A3; TR200000153T2; ATE364597T1; ID24390A; HRP20000003A2; DE69837922D1; AU742145B2; EE200000016A; NZ502180A; CN1262679A; PL337947A1; EP1000040A1; EP1000040B1; WO1999002505A1; AU8973898A; TW496865B; NO20000063D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的異性体（ｐおよびｑは０、１、２、３もしくは４であり、かつｑは５でもまたあり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ³もしくは直接結合であり；Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、ハロ、場合によっては置換されるアミノ、場合によっては置換されるＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはアリールであり；Ｒ²は、アリール、Ｈｅｔ¹、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によっては置換されるＣ_1-6アルキルであり；そして、ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合には、Ｒ²はカルボニルもしくはチオカルボニルが結合された置換基であってもまたよく；Ｒ³は水素もしくはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、場合によっては置換されるＣ_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ³、Ｒ⁶もしくはＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁶は置換されるスルホニルもしくはスルフィニルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素、場合によっては置換されるＣ_1-4アルキル、アリール、カルボニルもしくはチオカルボニルが結合された置換基、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ³およびＲ⁶であり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独立に、水素、場合によっては置換されるＣ_1-4アルキル、フェニル、カルボニルもしくはチオカルボニルが結合された置換基、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ³およびＲ⁶から選択され；Ｒ¹¹は、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミド−２−イル、Ｈｅｔ³およびＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ³であり；Ｒ¹²およびＲ¹³は、それぞれ独立に、水素、場合によっては置換されるＣ_1-4アルキル、フェニル、カルボニルもしくはチオカルボニルが結合された置換基、Ｃ_3-7シクロアルキルおよびＲ⁶から選択され；アリールは場合によっては置換されるフェニルであり：Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³は場合によっては置換されるヘテロ環であり）；それらの製造方法およびそれらを含んで成る組成物に関する。それはさらに医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ＩＬ−５を阻害する６−アザウラシル誘導体本発明は、好酸球依存性の炎症性疾患を治療するのに有用な新規のＩＬ−５を阻害する６−アザウラシル誘導体；それらの製造方法およびそれらを含んで成る組成物に関する。それはさらに医薬としてのそれらの使用に関する。その後の組織損傷につながる好酸球流入は気管支喘息およびアレルギー性疾患における重要な病原性事象である。糖タンパク質としてＴリンパ球により主に産生されるサイトカイン、インターロイキン−５（ＩＬ−５）は、骨髄で好酸球の分化を誘導し、そして好酸球を末梢血での活性化のため準備しかつ組織でのそれらの生存を持続させる。そのようなものとして、ＩＬ−５は、好酸球性炎症の過程で決定的に重要な役割を演じる。これゆえに、ＩＬ−５産生の阻害剤が好酸球の産生、活性化および／もしくは生存を抑制することができるという可能性は、気管支喘息、およびアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー性疾患、ならびにまた他の好酸球依存性の炎症性疾患の治療に対する治療のアプローチを提供する。インビトロでＩＬ−５産生を強く阻害するステロイドは、気管支喘息およびアトピー性皮膚炎のための顕著な有効性をもつ唯一の薬物として長く使用されてきたが、しかし、それらは、糖尿病、高血圧および白内障のような多様な重大な有害反応を引き起こす。従って、ヒトＴ細胞でのＩＬ−５産生を阻害する能力を有しかつほとんどもしくは全く有害反応を有しない非ステロイド性化合物を見出すことが望ましいであろう。ＵＳ４，６３１，２７８はａ−アリール−４−（４，５−ジヒドロ −３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセトニトリルを開示し、また、ＵＳ４，７６７，７６０は２−（置換フェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを開示し、全部は抗原虫活性、とりわけ抗コクシジウム活性を有する。ＥＰ８３１，０８８は１，２，４−トリアジン−３，５−ジオンを抗コクシジウム剤として開示する。予期しないことに、本発明の６−アザウラシル誘導体が、ＩＬ−５の産生の強力な阻害剤であることを証明する。本発明は、式の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的な異性体(stereochemically isomeric forms)に関し、式中：ｐは０、１、２、３もしくは４である整数を表わし；ｑは０、１、２、３、４もしくは５である整数を表わし；ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ³もしくは直接結合を表わし；Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-4アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、またはモノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキルアミノを表わし；Ｒ²は、アリール、Ｈｅｔ¹、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル、または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ¹オキシおよびＨｅｔ¹チオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ_1-6アルキルを表わし；そして、ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合には、Ｒ²は、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ_1- ₄ アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルチオカルボニル、アリールカルボニルもしくはアリールチオカルボニルを表わしてもよく；Ｒ³は水素もしくはＣ_1-4アルキルを表わし；各Ｒ⁴は、独立に、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ³、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、または、Ｈｅｔ³、Ｒ⁶もしくはＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されるＣ_1-4アルキルを表わし；各Ｒ⁵は、独立に、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ³、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、またはＨｅｔ³、Ｒ⁶もしくはＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されるＣ_1-4アルキルを表わし；各Ｒ⁶は、独立に、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、モノもしくはジ（ベンジル）アミノスルホニル、ポリハロＣ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、アミノピペリジニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキル−Ｎ−ピペリジニルアミノスルホニルを表わし；各Ｒ⁷および各Ｒ⁸は、独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ジヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ³アミノカルボニル、Ｈｅｔ³アミノチオカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ_1-4アルキル、Ｈｅｔ³およびＲ⁶から選択され；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、ジヒドロキシＣ_1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ³アミノカルボニル、Ｈｅｔ³アミノチオカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ_1-4アルキル、Ｈｅｔ³およびＲ⁶ から選択され；各Ｒ¹¹は、独立に、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミド−２−イル、Ｈｅｔ³およびＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ³から選択され；Ｒ¹²およびＲ¹³は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、ジヒドロキシＣ_1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ_1-4アルキルおよびＲ⁶から選択され；アリールは、ニトロ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ポリハロＣ_1-4アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｒ⁶、フェニル、Ｈｅｔ³、およびＮＲ⁹Ｒ¹⁰で置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されるフェニルを表わし；Ｈｅｔ¹は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４ −ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択されるヘテロ環を表わし；ここで、前記ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｈｅｔ²、Ｒ¹¹、およびＨｅｔ²もしくはＲ¹¹で場合によっては置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１個、または可能な場合は２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよく；Ｈｅｔ²は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、ヂアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニルおよびトリアジニルから選択される単環ヘテロ環を表わし；ここで、前記単環ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｒ¹¹、およびＲ¹¹で場合によっては置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１個、または可能な場合は２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよく；Ｈｅｔ³は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環ヘテロ環を表わし；ここで、前記単環ヘテロ環は、それぞれ独立に、可能な場合は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキル、ピペリジニル、ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｒ⁶、およびＲ⁶もしくはＮＲ¹²Ｒ¹³で置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよい。前述の定義および下で使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する包括的なものであり；Ｃ_3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに対する包括的なものであり；Ｃ_1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキル、および、例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有するその高級相同物を包含することを意味され；ポリハロＣ_1-4 アルキルは、多ハロ置換されたＣ_1-4アルキル、とりわけ１ないし６個のハロゲン原子で置換されたＣ_1-4アルキル、より具体的にはジフルオロもしくはトリフルオロメチルと定義され；ポリハロＣ_1-6アルキルは多ハロ置換されたＣ_1-6アルキルと定義される。Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³は、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²もしくはＨｅｔ³の定義で挙げられたヘテロ環の全部の可能な異性体を包含することを意味し、例えば、ピロリルは２Ｈ−ピロリルもまた包含し；トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを包含し；オキサジアゾリルは、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを包含し；チアジアゾリルは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４［−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを包含し；ピラニルは２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルを包含する。Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³により表わされるヘテロ環は、適切な場合にはいずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合されていてもよい。従って、例えば、ヘテロ環がイミダゾリルである場合、それは、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであってよく；それがチアゾリルである場合、それは、２−チアゾリル、４ −チアゾリルおよび５−チアゾリルであってよく；それがトリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾル−１−イル、１，２，４−トリアゾル−３− イル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、１，３，４−トリアゾル−１−イルおよび１，３，４−トリアゾル−２−イルであってよく；それがベンズチアゾリルである場合、それは２−ベンズチアゾリル、４−ベンズチアゾリル、５−ベンズチアゾリル、６−ベンズチアゾリルおよび７−ベンズチアゾリルであってよい。上で挙げられるような製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸付加塩の形態を含むことを意味する。後者は、便宜的には、無機酸、例えばハロ水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ） −２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３− プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ジクロヘキサンスルファミン酸、２− ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様の酸のような適切な酸で塩基の形態を処理することにより得られうる。逆に、塩の形態は、アルカリでの処理により遊離塩基の形態に転化され得る。酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理により、それらの治療上活性の非毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態に転化されうる。適切な塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン(hydrabamine)塩、および例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んで成る。逆に、塩の形態は、酸での処理により遊離酸の形態に転化され得る。付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加物の形態もまた含んで成る。こうした形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。本化合物のＮ−オキシドの形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ −オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味する。例えば、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³の定義でのヘテロ環のいずれかの１個もしくはそれ以上の窒素原子がＮ−酸化されてよい。式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在してよい。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。例えば、ヒドロキシ置換トリアジン部分は対応するトリアジノン部分として存在してもまたよく；ヒドロキシ置換ピリミジン部分は対応するピリミジノン部分として存在してもまたよい。上で使用されるところの「立体化学的な異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が存在し得る全部の可能な立体異性体を定義する。別に挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学的異性体の混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造の全ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より具体的には、ステレオジェン中心は、Chemical Abstractsの命名法に従って本明細書で使用されるＲもしくはＳ配座を有しうる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに、本発明の範囲内に包含されることを意図される。式（Ｉ）の化合物、および本発明の中間体のいくつかは１個もしくはそれ以上の非対称炭素原子を含有する。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されることを意図される。下で使用される場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシドの形態、それらの製薬学的に許容できる付加塩、およびそれらの立体化学的異性体もまた包含することを意味される。置換基Ｒ⁴を担持するフェニル環の番号付けが下に与えられ、そして、本明細書で、別に示されない限り、前記フェニル環のＲ⁴置換基の位置を示す場合はそのようなものとして使用される。２個のフェニル環ならびにＲ¹および−Ｘ−Ｒ²置換基を担持する炭素原子は、本明細書で中央炭素原子と称されるであろう。化合物の特別の一群は、Ｒ¹が、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-7 シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6アルキルを表わし；Ｒ²が、アリール；Ｈｅｔ¹；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_1-6アルキル、または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔ¹から選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ_1-6アルキルを表わし；そして、ＸがＮＲ³である場合には、Ｒ²が、Ｃ_1-4アルキルカルボニルもしくはアリールカルボニルを表わしてもまたよく；各Ｒ⁴が、独立に、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ポリハロＣ_1-6アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノもしくは（Ｃ_1-6アルキルカルボニル）アミノを表わし；各Ｒ⁵が、独立に、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ポリハロＣ_1-6アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノもしくは（Ｃ_1-6アルキルカルボニル）アミノを表わし；アリールが、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ポリハロＣ_1-4アルキル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノおよびフェニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されるフェニルを表わし；Ｈｅｔ¹が、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびチアゾロピリジニルから選択されるヘテロ環を表わし；前記ヘテロ環が、それぞれ独立に、１個、または可能な場合は２もしくは３個のＲ¹¹置換基で置換されてよく、各Ｒ¹¹が、独立に、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル、モノもしくはジ（アリール）アミノ、ハロ、ポリハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、フラニル、チエニル、ビリジニル、ピペリジニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルピペリジニル、および、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アリール、ヒドロキシ、ピペリジニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。化合物の興味深い一群は、６−アザウラシル部分が中央炭素原子に関してパラもしくはメタ位；好ましくはパラ位でフェニル環に連結される式（Ｉ）の化合物である。適するのは、ｐは０、１もしくは２；好ましくは１もしくは２である。適するのは、ｑは０、１もしくは２；好ましくは１もしくは２である。適するのは、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシまたはモノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキルアミノ；とりわけ水素、メチルおよびヒドロキシを表わす。適するのは、Ｒ²は、アリール、Ｈｅｔ¹、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル、または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ¹チオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ_1-6アルキルを表わし；そして、ＸがＮＲ³である場合には、Ｒ²はアリールカルボニルを表わしてもまたよい。適するのは、Ｒ³は水素もしくはメチルを表わす。適するのは、各Ｒ⁴は、、独立に、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシを表わす。適するのは、各Ｒ⁵は、独立に、Ｃ_1-6アルキル、ハロもしくはＣ_1-6 アルキルオキシを表わす。適するのは、各Ｒ⁶は、、独立に、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニルもしくはフェニルＣ_1-4アルキルスルホニルを表わす。適するのは、各Ｒ⁷および各Ｒ⁸は、独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ジヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ_1-4アルキル、Ｈｅｔ³およびＲ⁶から選択される。適するのは、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1- ₄ アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、Ｈｅｔ³アミノチオカルボニルおよびＲ⁶から選択される。適するのは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、それぞれ独立に水素およびＣ_1-4アルキルから選択される。適するのは、Ｈｅｔ¹は、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択されるヘテロ環を表わし；ここで、前記ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｈｅｔ²、Ｒ¹¹、およびＨｅｔ²もしくはＲ¹¹で場合によっては置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１個、または可能な場合は２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよい。適するのは、Ｈｅｔ²はフラニル、チエニルもしくはピリジニルを表わし；ここで、前記単環ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｃ_1-4で場合によっては置換されてよい。適するのは、Ｈｅｔ³は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルを表わし；ここで、前記単環ヘテロ環は、それぞれ独立に、可能な場合は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキル、ピペリジニル、ＮＲ¹²Ｒ¹³、およびＮＲ¹²Ｒ¹³で置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよい。特定の化合物は、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれ独立に、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはアリール、より具体的にはクロロもしくはトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物である。他の特定の化合物は、Ｒ²が、アリール、Ｈｅｔ¹、Ｃ_3-7シクロアルキル、または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ¹オキシおよびＨｅｔ¹チオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ_1-6アルキルを表わし；そして、ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合には、Ｒ²が、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルチオカルボニル、アリールカルボニルもしくはアリールチオカルボニルを表わしてもまたよく；より具体的には、Ｒ² が、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニルもしくはピリジニルであり；ここで、前記ヘテロ環が、それぞれ独立に、Ｈｅｔ²、Ｒ¹¹、およびＨｅｔ²もしくはＲ¹¹で場合によっては置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１個、または可能な場合は２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよい、式（Ｉ）の化合物である。なお他の特定の化合物は、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨもしくは直接結合、より好ましくはＳもしくは直接結合、最も好ましくは直接結合である、式（Ｉ）の化合物である。好ましい化合物は、ｑが１もしくは２であり、そして１個のＲ⁴置換基、好ましくはクロロが４位にある、式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい化合物は、ｐが１もしくは２であり、そして、１もしくは２個のＲ⁵置換基、好ましくはクロロが中央炭素原子に関してオルト位にある、式（Ｉ）の化合物である。より好ましい化合物は、６−アザウラシル部分が中央炭素原子に関してパラ位にあり；ｐが２であり、そして双方のＲ⁵置換基が中央炭素原子に関してオルトに配置されるクロロであり；ｑが１であり、かつ、Ｒ⁴が４位に配置されるクロロである、式（Ｉ）の化合物である。最も好ましい化合物は、２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリミジニルチオ）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）［２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン一塩酸塩一水和物；２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジゾル−２−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）［４−（２−クロロフェニル）−２−チアゾリル］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）［４−（３−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン− ３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジニルチオ）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、および立体化学的異性体を包含する。式（Ｉ）の化合物の構造表示を単純化するために、基が下で記号Ｄにより表わされるであろう。式（Ｉ）の化合物は、一般に、Ｗ¹が例えばハロゲン原子のような適する脱離基である式（II）の中間体を、式（III）の適切な試薬と反応させることにより製造され得る。前記反応は、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、テトラヒドロフラン、エタノールもしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中で実施されてよい。あるいは、式（III）の試薬が溶媒として作用する場合には、付加的な反応不活性溶媒は必要とされない。当該反応は、場合によっては、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメタノラートなどのような塩基の存在下で実施される。便宜的反応温度は−70℃と還流温度との間の範囲にわたる。これ、および以下の製造法では、反応生成物が反応媒体から単離されることができ、そして、必要な場合は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に既知の方法論に従ってさらに精製されてよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（IV）の中間体（ここで、Ｌは例えばＣ_1-6アルキルオキシもしくはハロのような適する脱離基であり、そして、Ｅは例えばエステル、アミド、シアニド、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシおよび同様の基のような適切な電子吸引基を表わす）を環化すること；そして、式（Ｖ）のかように得られるトリアジンジオンの基Ｅを脱離することにより製造されてよい。前記反応手順は、ＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６に記述されるものに類似である。本発明の化合物および中間体のいくつかは、ＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６およびＥＰ−Ａ−０，２３２，９３２に記述される手順に従って、もしくはこれに類似に製造され得る。例えば、スキーム１は、Ｒ¹が水素でありかつＸが直接結合である式（Ｉ）の化合物の製造のための反応経路を描き、前記化合物は式（Ｉ−ａ−１）により表わされる。式（VI）のケトンが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのような反応不活性溶媒中、および例えばブチルリチウムのような適する塩基の存在下に、Ｗ²が例えばハロゲンのような適する脱離基である式（VII）の試薬と反応され得、かように式（VIII）の中間体を形成する。式（VIII）中間体のヒドロキシ基は、例えば酢酸中のホルムアミドもしくはトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランのような適する試薬を使用することにより脱離されることができ、かように式（IX）の中間体を得、このニトロ基がその後アミノ基に還元されることができ、これが順にその後、ＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６で記述されるように６−アザウラシル基に転化されることができ、かように式（Ｉ−ａ− １）の化合物を得る。スキーム１に示される反応手順に加え、Ｘが直接結合である式（Ｉ）の他の化合物が、式（Ｘ）のケトンから出発して製造されうる（スキーム２）。式（Ｘ）の前記ケトンを、Ｘが直接結合である式（III）の中間体（前記中間体は式（III −ａ）により表わされる）と反応させることは、Ｒ¹がヒドロキシでありかつＸが直接結合である式（Ｉ）の化合物をもたらし、前記化合物は式（Ｉ−ａ−２）により表わされる。前記反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルアセトアミドもしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、例えばブチルリチウムのような塩基の存在下、そして場合によってはクロロトリエチルシランの存在下に実施されうる。あるいは、式（III−ａ）の中間体は、最初にグリニヤール試薬に変換(transformed)されることができ、これがその後式（Ｘ）のケトンと反応されうる。式（Ｉ−ａ− ２）の前記化合物は、技術既知の(art-known)基変換反応を使用して、式（Ｉ− ａ−３）により表わされるＲ¹がＣ_1-6アルキルオキシ基である式（Ｉ）の化合物にさらに転化されうる。式（Ｉ−ａ−２）の化合物は、Ｒ¹がハロである式（Ｉ）の化合物にもまた転化されることができ、前記化合物は式（Ｉ−ａ−４）により表わされる。便宜的手順は、例えば塩化チオニルのような適する試薬を使用してヒドロキシ基を塩素原子に転化することである。式（Ｉ−ａ−４）の前記化合物は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、アンモニアもしくはその機能性誘導体(functional derivative)を使用して、Ｒ¹がアミノである式（Ｉ）の化合物にさらに転化されることができ、前記化合物は式（Ｉ−ａ−５）により表わされるか；または、技術既知の基変換反応を使用して式（Ｉ−ａ−３）の化合物に転化されうる。例えば水、アルコール、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、例えばホウ水素化ナトリウムのような適する還元剤を使用して、式（Ｘ）のケトンを、式（XI）のその対応するヒドロキシ誘導体に還元すること；その後、前記ヒドロキシ基を例えばハロゲンである適する脱離基Ｗ⁴に転化して、かように式（XII）の中間体を得ること、そして最後に、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸、エタノールもしくはそれらの混合物のような適する溶媒中、そして場合によっては例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７ −エンもしくは炭酸水素ナトリウムのような適する塩基の存在下に、式（XII）の前記中間体を式（III）の中間体と反応させることは、Ｒ¹が水素である式（Ｉ）の化合物をもたらすことができ、前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表わされる。あるいは、式（XI）の中間体は、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのような適する反応溶媒中、式Ｒ²−ＳＨの適するメルカプト含有試薬を使用して、ＸがＳである式（Ｉ−ｂ）の化合物に直接変換され得、前記化合物は式（Ｉ−ｂ−１）により表わされる。また、式（Ｘ）のケトンから出発して、Ｒ¹が水素でありかつ−Ｘ−Ｒ２が− ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（アリールもしくはＣ_1-6アルキル）である式（Ｉ）の化合物が製造されることができ、前記化合物は式（Ｉ−ｃ）により表わされる。その趣意で、式（Ｘ）のケトンは、上昇された温度でギ酸もしくはその機能性誘導体中でホルムアミドと反応される。式（XIII）の生じる中間体は式（XIV）の対応するアミンに加水分解され、それがその後、例えばピリジンのような適する塩基の存在下、場合によっては例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒の存在下に、Ｗ³が適する脱離基である式（XV）の中間体とさらに反応されうる。Ｘが直接結合でありかつＲ²がヘテロ環である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は一般に式（Ｉ−ｄ）により表わされる）は、適切な中間体の環化により便宜的に製造され得る。分子内および分子間双方の環化処置が実行可能であり、そしてスキーム３が数例を列挙する。開始点は、例えば水中の硫酸および酢酸の組み合わせを使用するような、技術既知の技術を使用する、式（XVI）の中間体のシアノ基のカルボキシル基への転化であり、かように式（XVII）の中間体を形成し、これが順に式（XVIII）のアシルハロゲン化物にさらに反応されることができ、例えば、塩化アシル誘導体が塩化チオニルを使用して製造されうる。式（XVIII）の中間体は、例えばピリジンのような塩基の存在下に、ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ³である式（XIX−ａ）の中間体と反応されて式（XX）の中間体を形成しうる。式（XX）の前記中間体は、上昇された温度、好ましくは還流温度で、例えば酢酸のような適する溶媒の存在下に、−Ｘ−Ｒ²が場合によっては置換されるベンゾチアゾールもしくはベンゾキサゾールである式（Ｉ）の化合物にさらに環化されることができ、前記化合物は式（Ｉ−ｄ−１）により表わされる。式（XX）の中間体を単離することなしに式（Ｉ−ｄ−１）の化合物を製造することが便宜的でありうる。類似して、式（XVIII）の中間体が式（XIX−ｂ）の中間体と反応されて式（XXI）の中間体を形成することができ、これは、上昇された温度、好ましくは還流温度で例えばトルエンのような反応不活性溶媒中、−Ｘ− Ｒ²が場合によっては３置換される１，２，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の化合物に環化され、前記化合物は式（Ｉ−ｄ−２）により表わされる。また、類似して、式（XVIII）の中間体は、ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ³である式（XIX −ｃ）の中間体と反応されて式（XXII）の中間体を形成することができ、これは、例えばオキシ塩化リンのような適する溶媒中、−Ｘ−Ｒ²が場合によっては置換される１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしくは１，３，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の化合物に環化され、前記化合物は式（Ｉ−ｄ−３）により表わされる。また、類似に、式（XVIII）の中間体は、ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ³である式（ XIX−ｄ）の中間体と反応されて式（XXIII）の中間体を形成することができ、これは、例えばトルエンのような反応不活性溶媒中、および酸の存在下に、−Ｘ− Ｒ²が場合によってはアミノ置換される１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしくは１，３，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の化合物に環化され、前記化合物は式（Ｉ−ｄ−４）により表わされるか；または、これは−Ｘ−Ｒ²が２置換される１，３，４− トリアゾールである式（Ｉ）の化合物に環化され、前記化合物は式（Ｉ−ｄ−５）により表わされる。式（XVI）のニトリル誘導体もまた、塩酸ヒドロキシルアミンもしくはその機能性誘導体と反応されることができ、かように式（XXIV）の中間体を形成し、これは、例えばメタノール、ブタノールもしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、かつ、例えばナトリウムメタノラートのような塩基の存在下に、式（ XXV）の中間体と反応されて、−Ｘ−Ｒ²が場合によっては５置換される１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾールもしくは１，２，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の化合物を形成することができ、前記化合物は式（Ｉ− ｄ−６）により表わされる。ヘテロ環が置換される２−チアゾリルである式（Ｉ−ｄ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｄ−７）により表わされる）は、例えばピリジンのような反応不活性溶媒中、場合によっては例えばトリエチルアミンのような適する塩基の存在下に、式（XVI）の中間体を硫化水素もしくはその機能性誘導体と反応させることにより製造され得、かように式（XXVI）の中間体を形成し、これは、その後、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中、かつ、場合によっては例えば塩化水素のような酸の存在下に、式（XXVII）の中間体もしくはそのケタール誘導体のようなその機能性誘導体と反応されうる。ヘテロ環が置換される５−チアゾリルでありかつＲ¹が水素である式（Ｉ−ｄ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｄ−８）により表わされる）は、スキーム４に描かれる反応手順に従って製造され得る。最初に、Ｐが例えばＣ_1-6アルキルカルボニル基のような保護基である式（XXV III）の中間体が、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、例えばブチルリチウムのような適する塩基の存在下に、式（XXIX）のチアゾール誘導体と反応されて、かように式（XXX）の中間体を形成する。前記反応を不活性雰囲気下により低温で、好ましくは約 −70℃で実施することが便宜的でありうる。前記中間体（XXX）のヒドロキシ基および保護基Ｐは、例えば酢酸中の塩化第一スズおよび塩酸のような技術既知の手順を使用して除去されることができ、かように式（XXXI）の中間体を形成し、そのアミノ基は、ＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６に記述される手順に従って６− アザウラシル部分にさらに転化されることができ、かように式（Ｉ−ｄ−８）の化合物を形成する。また、ヘテロ環が４−チアゾリルである式（Ｉ−ｄ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｄ−９）により表わされる）は、スキーム５に描かれる反応手順に従って製造され得る。式（XVIII）の中間体は、式ＲＣＨ₂ＭｇＢｒのグリニヤール試薬もしくはその機能性誘導体と反応されて式（XXXII）の中間体を形成し、これは、テトラヒドロフラン中の三臭化トリメチルフェニルアンモニウムのような適する試薬を使用してａ位でハロゲン化、好ましくは臭素化されることができ、かように式（XXXI II）の中間体を形成する。前記中間体（XXXIII）は、その後、上昇された温度、好ましくは還流温度で、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中、式（XXXIV）のチオアミドと反応されて式（Ｉ−ｄ−９）の化合物を形成しうる。式（Ｉ）の化合物はまた、その数例が上に挙げられる官能基変換の技術既知の手順に従って相互にも転化され得る。式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態にも転化されうる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン、または適する有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施されうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を含みうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、技術既知の手順の応用により得られることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離されうる。式（Ｉ）の化合物のいくつか、および本発明の中間体のいくつかは非対称炭素原子を含有しうる。前記化合物および前記中間体の純粋な立体化学的異性体は、技術既知の手順の応用により得られることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離され得る。鏡像異性体は、最初に、例えばキラルな酸のような適する分割剤を用いて前記ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法によりジアステレオマー塩もしくは化合物の前記混合物を物理的に分離すること；そして最後に、前記分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、ラセミ混合物から得られることができる。純粋な立体化学的異性体は、適切な中間体および出発原料の純粋な立体化学的異性体からもまた得られることができるが、ただし、介入反応が立体特異的に起こる。式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代替の一様式は、液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。上で挙げられた反応手順で使用されるような中間体および出発原料のいくつかは既知化合物であり、そして、商業的に入手可能であることができるか、もしくは技術既知の手順に従って製造されうる。好酸球分化因子（ＥＤＦ）もしくは好酸球コロニー刺激因子（Ｅｏ−ＣＳＦ）としてもまた知られるＩＬ−５は、好酸球の主要な生存および分化因子であり、そして従って組織中への好酸球浸潤における重要な演者であると考えられる。好酸球流入が、気管支喘息、ならびに口唇炎、過敏性腸疾患、湿疹、蕁麻疹、脈管炎、外陰炎、ウィンターフィート(winterfeet)、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎のようなアレルギー性疾患；ならびに、好酸球増多症、アレルギー性血管炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性肺炎、ＰＩＥ症候群、特発性好酸球増多症、好酸球性筋痛、クローン病、潰瘍性大腸炎および同様の疾患のような他の炎症性疾患で重要な病原性事象であるという豊富な証拠が存在する。本化合物は、単球走化性タンパク質−１および−３（ＭＣＰ−１およびＭＣＰ −３）のような他のケモカインの産生もまた阻害する。ＭＣＰ−１は、ＩＬ−５の産生が主に起こるＴ細胞、および好酸球と相乗的に作用することが既知である単球の双方を誘引することが既知である（カー(Carr)ら、1994、Immunology、91 、3652-3656）。ＭＣＰ−３もまたアレルギーの炎症で主要な役割を演じる。なぜなら、それが好塩基球および好酸球の白血球を可動化かつ活性化することが既知である（バッジォリーニ(Baggiolini)ら、1994、Immunology Today、15(3)、1 27-133）からである。本化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、γ−インターフェロン（ＩＦＮ−γ）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のような他のケモカインの産生に対する影響を全くもしくはほとんど有さず、本ＩＬ−５阻害剤が広範なスペクトルの免疫抑制剤として作用しないことを示す。本化合物の選択的ケモカイン阻害効果は、ヒト血液中のインビトロケモカイン測定により立証され得、そのＩＬ−５についての試験結果が下の実験の部に提示される。マウス耳での好酸球増多症の阻害、回虫属(Ascaris) マウスモデルでの血液好酸球増多症の阻害；マウスでの抗ＣＤ３抗体により誘発される血清のＩＬ−５タンパク質産生および脾でのＩＬ−５ｍＲＮＡ発現の抑制、ならびにモルモットでの好酸球のアレルゲンもしくはセファデックス(Sepha dex)誘発性肺流入の阻害のようなインビボの観察結果は、好酸球依存性の炎症性疾患の治療における本化合物の有用性を示す。ＩＬ−５産生の本阻害剤は経口で活性の化合物である。上の薬理学的特性のゆえに、式（Ｉ）の化合物は医薬として使用され得る。とりわけ、本化合物は、上に挙げられたような好酸球依存性の炎症性疾患、より具体的には気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を治療するための医薬の製造で使用され得る。式（Ｉ）の化合物の有用性のゆえに、好酸球依存性の炎症性疾患、とりわけ気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎に罹っているヒトを包含する温血動物の治療方法が提供される。前記方法は、ヒトを包含する温血動物への、有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩もしくは可能な立体異性体の全身もしくは局所投与を含んで成る。本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る、好酸球依存性の炎症性疾患を治療するための組成物も提供する。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効成分としての治療上有効な量の塩基の形態もしくは付加塩の形態の特定の化合物が、緊密な混合状態で製薬学的に許容できる担体と組み合わせられ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態を取りうる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または、吸入、鼻スプレー、点眼薬、もしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介するような局所投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコール、など；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれかが使用されうる。投与でのそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え例えば溶解性を補助する他の成分が包含されてよい。例えば、その中で担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液が製造されうる。注入可能な懸濁剤もまた製造されることができ、この場合には適切な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。経皮投与に適する組成物では、担体は、場合によっては、小さな比率でいずれかの性質の適する添加物（これらの添加物は皮膚に対するいかなる有意の有害な効果も引き起こさない）と場合によっては組み合わせられる、浸透強化剤および／もしくは適する湿潤剤(wettabl e agent)を含んで成る。前記添加物は皮膚への投与を助長することができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立ちうる。これらの組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付物、スポットオン(spot-on)、もしくは軟膏として投与されうる。局所適用のための適切な組成物として、薬物を局所に投与するために通常使用される全組成物、例えば、クリーム、ゼリー、包帯、シャンプー、チンキ剤、パスタ剤、軟膏(oin tments)、軟膏(salves)、散剤などが引用されうる。前記組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのような噴射剤を含む、もしくはポンプスプレーのような噴射剤なしのエアゾル、滴薬(drops)、ローション、または、綿球により適用され得る増粘された組成物のような半固形物によることができる。とりわけ、軟膏(salves)、クリーム、ゼリー、軟膏(ointments)などのような半固形組成物が便宜的に使用されることができる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量(unitary dosage)として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じるよう算出された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き(scored)もしくはコーチング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤の小包(packets)、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ一杯、テーブルスプーン一杯など、およびそれらの分離された倍数である。製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、またはそれらの誘導体を使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒が、製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を改良しうる。水性組成物の製造では、主題の化合物の付加塩が、それらの増大された水溶性のために明らかにより適する。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリン、もしくはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり、ここで、シクロデキストリンの無水ブドウ糖単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれ以上が、Ｃ_1-6アルキル、とりわけメチル、エチルもしくはイソプロピル、例えば無作為にメチル化された β−ＣＤ；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、とりわけヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ_1-6アルキル、とりわけカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル、とりわけアセチル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキルもしくはカルボキシＣ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキル、とりわけカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、とりわけ２−アセチルオキシプロピルで置換される。複合体形成体(complexan t)および／もしくは可溶化剤としてとりわけ注目すべきは、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル −β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ− ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、ならびにとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。混合エーテルという用語は、最低２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を示す。平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）が、無水ブドウ糖の１モルあたりのアルコキシ単位の平均のモル数の尺度として使用される。Ｍ．Ｓ．値は、好ましくは質量分析により測定されるように多様な分析技術により測定され得、Ｍ．Ｓ．は0.125から1 0までの範囲にわたる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は無水ブドウ糖単位あたりの平均の置換ヒドロキシル数を指す。Ｄ．Ｓ．値は、好ましくは質量分析により測定されるように多様な分析技術により測定され得、Ｄ．Ｓ．は0.125から３までの範囲にわたる。ＩＬ−５阻害剤としてのそれらの高度の選択性のため、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物は、レセプターに印を付けるもしくはこれを同定するのにもまた有用である。この意味で、本発明の化合物は、とりわけ分子中の１種もしくはそれ以上の原子をそれらの放射性同位体により部分的にもしくは完全に置き換えることにより標識される必要がある。興味深い標識された化合物の例は、ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射性同位体である最低１個のハロを有する化合物；または最低１個の¹¹Ｃ原子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。一特定群は、Ｒ³および／もしくはＲ⁴が放射活性ハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物から成る。原則として、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）のいかなる化合物も、ハロゲン原子を適する同位元素により置き換えることにより放射標識する傾向がある。この意味で適するハロゲンの放射性同位体は、放射活性ヨウ化物、例えば¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ；放射活性臭化物、例えば⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸²Ｂｒ、ならびに放射活性フッ化物、例えば¹⁸Ｆである。放射活性ハロゲン原子の導入は、適する交換反応、もしくは式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するための上述されたような手順のいずれか一を使用することにより実施され得る。放射標識の別の興味深い形態は、炭素原子を¹¹Ｃ原子により置き換えること、もしくはトリチウム原子による水素原子の置換による。これゆえに、式（Ｉ）の前記放射標識された化合物は、生物学的材料中のレセプター部位に特異的に印を付ける方法で使用され得る。前記方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射標識すること、（ｂ）この放射標識された化合物を生物学的材料に投与すること、そしてその後（ｃ）放射標識された化合物からの放射を検出すること、の段階を含んで成る。生物学的材料という用語は、生物学的起源を有するどの種類の材料も含んで成ることを意味される。より具体的には、この用語は、組織サンプル、血漿もしくは体液、しかしまた動物、とりわけ温血動物、もしくは器官のような動物の一部を指す。式（Ｉ）の放射標識された化合物は、ある試験化合物が特定のレセプター部位を占有もしくはこれに結合する能力を有するかどうかをスクリーニングするための作用物質としてもまた有用である。試験化合物がこうした特定のレセプター部位から式（Ｉ）の化合物をはずすことができる程度は、前記レセプターのアゴニスト、アンタゴニストもしくは混合されたアゴニスト／アンタゴニストのいずれかとしての試験化合物の能力を示すことができる。インビボアッセイで使用される場合には、放射標識された化合物は、適切な組成物で動物に投与され、そして、前記放射標識された化合物の位置が、例えば単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）もしくは陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）などのような画像化技術を使用して検出される。この様式で、身体全体の特定のレセプター部位の分布が検出され得、そして、前記レセプター部位を含有する器官が上で挙げられた画像化技術により可視化され得る。式（Ｉ）の放射標識された化合物を投与すること、そして放射活性化合物からの放射を検出することによる、器官のこの画像化方法もまた本発明の一部を構成する。一般に、治療上有効な１日量は、0.01mg/kgから50mg/kg体重まで、とりわけ0. 05mg/kgから10mg/kg体重までであるとみられることが企図される。ある治療方法は、１日あたり２もしくは４回の間の摂取の治療計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。実験の部下で、「ＲＴ」という用語は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、そして「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味する。Ａ．中間体化合物の製造実施例Ａ．１ａ）ＴＨＦ（100ml）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリル（0.114mol）の溶液を、ＮａＯＨ（150ml）およびＴＨＦ（100ml ）中の１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（0.114mol）および塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウム（３g）の溶液にＲＴで一滴ずつ添加した。混合物を２時間攪拌し、その後氷上に注ぎ、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、40.4g（86.5％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ニトロベンゼンアセトニトリル（中間体１）を生じた。ｂ）トルエン（200ml）中の中間体（１）（0.0466mol）、ヨウ化メタン（0.06 06mol）、ＫＯＨ（0.1864mol）および塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウム（0.0466mol）の溶液を50℃で２時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、３ＮＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 90／10）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、11g（55％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−α −メチル−４−ニトロベンゼンアセトニトリル（中間体２）を生じた。ｃ）メタノール（200ml）中の中間体（２）（0.0259mol）の混合物を、エタノール中10％チオフェン（１ml）の存在下に触媒として１％活性炭上白金(platinu m-on-carbon)触媒（１g）を用いて40℃で一夜水素化した。水素（３等量）の取り込み後に触媒をセライトを通して濾過し、ＣＨ₃ＯＨで洗浄し、そして濾液を蒸発させて、10g（98％）の（±）−４−アミノ−２，６−ジクロロ−α−［４ −クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−α−メチルベンゼンアセトニトリル（中間体３）を生じた。実施例Ａ．２ａ）水（10ml）中のＮａＮＯ₂（0.0243mol）の溶液を、ＨＯＡｃ（75ml）および濃ＨＣｌ（20ml）中の中間体（３）（0.0243mol）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を０℃で35分間攪拌し、そしてその後、０℃に冷却された水（13 00ml）中のエチルシアノアセチルカルバモエート（0.0326mol）および酢酸ナトリウム（112g）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を０℃で45分間攪拌した。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ、15.2gの（±）−エチル２ −シアノ−２−［［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シアノエチル］フェニル］ヒドロゾノ］−１− オキソエチルカルバメート（中間体４）を生じた。ｂ）ＨＯＡｃ（150ml）中の中間体（４）（0.0271mol）および酢酸カリウム（ 0.0285mol）の混合物を３時間攪拌かつ還流し、そしてその後氷上に注いだ。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄しそしてＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ、12g（86％）の（±）−２ −［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シアノエチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（中間体５）を生じた。ｃ）ＨＣｌ（40ml）およびＨＯＡｃ（150ml）中の中間体（５）（0.0223mol）の混合物を３時間攪拌かつ還流し、そしてその後氷水中に注いだ。沈殿物を濾過分離し，、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＣＨ₃ＯＨに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し，そして溶媒を蒸発させ、11.4g（96％）の（±）−２−［３，５−ジクロロ− ４−［１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シアノエチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体６）を生じた。ｄ）２−メルカプト酢酸（60ml）中の中間体（６）（0.05mol）の混合物を１４０分間攪拌かつ還流した。反応混合物をＲＴに冷却させ、その後氷水中に注いだ。混合物を攪拌し、その後デカンテーションした。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（3 00ml、90／10）を残渣に添加した。有機層を分離し、水性ＮａＨＣＯ₃溶液（200 ml）および水で洗浄し、その後乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、ガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99／１）で精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、28gの（±）−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］− ４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンアセトニトリル（中間体７）を生じた。（± ）−２−クロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］− ４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−５，α−ジメチルベンゼンアセトニトリルを、実施例Ａ２ｄで記述されたと同一の手順に従って製造した（中間体８）。ｅ）ピリジン（70ml）中の中間体（７）（0.0106mol）およびトリエチルアミン（0.0106mol）の混合物を60℃で攪拌した。気体のＨ₂Ｓを、混合物を通して８時間泡立たせた。混合物を60℃で一夜攪拌した。気体のＨ₂Ｓを、混合物を通して別の10時間泡立たせた。混合物を60℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、希ＨＣｌ溶液および水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、2.5g（45％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンエタンチオアミド（中間体９）を生じた。同一の手順に従い、（±）−２−クロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］−５，−α−ジメチルベンゼンエタンチオアミド（中間体１０）；（±）−２，６−ジクロロ−α−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４，５ −ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル） −α−メチルベンゼンエタンチオアミド（中間体１１）；（±）−２−クロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］−α−メチルベンゼンエタンチオアミド（中間体１２）；（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−４−（４，５ −ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンエタンチオアミド（中間体１３）；（±）−２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−ィル）−α−メチルベンゼンエタンチオアミド（中間体１４）；（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンエタンチオアミド（中間体１５）もまた製造した。実施例Ａ．３ａ）メタノール（300ml）中の中間体（１）（0.138mol）の混合物を、エタノール中10％チオフェン溶液（５ml）の存在下に触媒としてラネーニッケル（50g ）を用いてＲＴで３barの圧下に１時間水素化した。水素（３等量）の取り込み後に触媒をセライトを通して濾過し、メタノールおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、そして濾液を蒸発させ、49.5g（94％）の（±）−４−アミノ−２，６−ジクロロ −α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンアセトニトリル（中間体１６）を生じた。ｂ）（±）−２，６−ジクロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンエタンチオアミドを、Ａ１ｃおよびＡ２ａからＡ２ｅに記述されたと同一の手順に従って製造した（中間体１７）。ｃ）無水酢酸（0.1268mol）を、トルエン（200ml）中の中間体（１６）（0.06 34mol）の溶液にＲＴで一滴ずつ添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、1 0％Ｋ₂ＣＯ₃およびＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ、27.9gの（±）−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４− ［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シアノメチル］フェニル］アセトアミド（中間体１８；ｍｐ．172℃）を生じた。実施例Ａ．４ａ）1.6Mn−ブチルリチウム（0.135mol）を、−70℃でＮ₂流下に１，１’−オキシビスエタン（250ml）中の３−ブロモピリジン（0.11mol）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（200ml）中の２，４’− ジクロロ−４−ニトロジフェニルメタノン（0.0844mol）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で３時間攪拌し、その後水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 60／40ないし100／０）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、13.7g（43％）の（±）−α−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−３−ピリジンメタノール（中間体１９）を生じた。ｂ）メタノール（150ml）中の中間体（１９）（0.0373mol）の混合物を、エタノール中１％チオフェン溶液（2.5ml）の存在下に触媒としてラネーニッケル（1 4g）を用いてＲＴで３bar圧下で４時間水素化した。水素（３等量）の取り込み後に、触媒をセライトを通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、12.06g（94％）の（±）−α−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−３−ピリジンメタノール（中間体２０）を生じた。ｃ）ホルムアミド（60ml）を、ＨＯＡｃ（60ml）中の中間体（２０）（0.0349 mol）の混合物に添加した。混合物を150℃で６時間攪拌し、冷却し、氷水中に注ぎ、ＮＨ₄ＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、14.1gの（±）−Ｎ−［３−−クロロ −［４−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］フェニル］ホルムアミド（中間体２１）を生じた。ｄ）６ＮＨＣｌ（150ml）中の中間体（２１）（0.0349mol）の混合物を４時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷上に注ぎ、ＮＨ₄ＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ 98.5／1.5／0.1）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、7.2g（63％）の（±）−３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］ベンゼンアミン（中間体２２）を生じた。ｅ）（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ− １，２，４−トリアジン−６−カルボン酸を、Ａ１ｃおよびＡ２ａからＡ２ｃに記述されたと同一の手順に従って製造した（中間体２３）。実施例Ａ．５ａ）ＨＯＡｃ（150ml）およびＨＣｌ（150ml）中の（±）−α−（２−クロロ −４−ニトロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール（0.0397mol）およびＳｎＣｌ₂（0.2382mol）の混合物を２時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷上に注ぎ、ＮＨ₄ＯＨで塩基性化し、セライトで濾過し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂およびＣＨ₃ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、12g（91％）の（±）−３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］ベンゼンアミン（中間体２４）を生じた。ｂ）（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（１−メチル −１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体２５）；（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ −１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］フェニル］−２，３，４，５− テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体２６）；および（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（２−メチル−４− フェニル−５−チアゾリル）メチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体２７）を、Ａ１ｃおよびＡ２ａからＡ２ｃに記述されたと同一の手順に従って製造した。実施例Ａ．６ａ）α−（４−クロロフェニル）−４−ピリジンメタノール（0.0512mol）、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド（0.102mol）およびポリリン酸（210g）を140℃で90分間攪拌した。混合物を100℃に冷却し、氷水中に注ぎ、ＮＨ₄ＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよびジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ 97.5／2.5／0.1）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、17.94g（87％）の（±）− Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）−４−ピリジニルメチル］フェニル］アセトアミド（中間体２８）を生じた。ｂ）Ａ４ｃからＡ４ｅに記述されたとおりに、以下の生成物、すなわち（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）−４−ピリジニルメチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ− １，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体２９）；（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジニルメチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ− １，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体３０）（±）−２−［３−クロロ−４−［（２−クロロフェニル）−２−ピリジニルメチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６ −カルボン酸（中間体３１）；（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（１−メチル −１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体３２）；および（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ− １，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体３３）を製造した。実施例Ａ．７ａ）トルエン（250ml）中の４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）−α−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンアセトニトリル（ 0.0516mol）、50％ＮａＯＨ溶液（0.155mol）、および塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウム（0.0052mol）の混合物を、ＲＴでＯ₂下に４時間攪拌した。氷水およびＨＯＡｃ（9.3ml）を添加した。トルエンを添加し、そして反応混合物を活発に攪拌した。層を分離した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で攪拌した。沈殿物を濾過分離し、洗浄し、そして乾燥して、15.8g（97.2％）の（４−アミノ−２−クロロフェニル）［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（中間体３４）を生じた。ｂ）（±）−２−［３−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ） −ジオン（中間体３５）を、Ａ１ｃおよびＡ２ａからＡ２ｄに記述された手順に従って製造した。ｃ）メタノール（50ml）およびＴＨＦ（50ml）中の中間体（３５）（0.013mol ）の混合物をＲＴで攪拌した。ＮａＢＨ₄（0.013mol）を一部分ずつ添加した。反応混合物を１時間攪拌し、その後濃塩酸で酸性化した（ｐＨ＝±６に）。溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 95／５）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、5.3g（94.2％）の（±）−２ −［３−クロロ−４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドロキシメチル］フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ） −ジオン（中間体３６）を生じた。類似の様式で、２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ） −ジオン（中間体３７）もまた製造した。ｄ）塩化チオニル（５ml）を、ＲＴで攪拌されたＣＨ₂Ｃｌ₂（50ml）中の中間体（３０）（0.012mol）の混合物に一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を２時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、そしてロータリーエバポレーター上で共沸させ、4.9g（90.4％）の（±）−２−［３−クロロ−４ −［クロロ［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体３８）を生じた。同一の手順に従い、２−［３，５−ジクロロ−４−［クロロ［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体３９）；（±）−２−［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）−２−チアゾリルメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体４０）；および（±）−２−［４−［（２−ベンゾチアゾリル）クロロ（４−クロロフェニル）メチル−３−クロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体４１）もまた製造した。実施例Ａ．８ａ）Ｋ₂ＣＯ₃（0.1786mol）を、ジメチルスルホキシド（100ml）および水（10 ml）中の中間体（１８）（0.0638mol）の溶液に添加した。空気を、混合物を通して72時間泡立たせた。混合物をＨ₂Ｏ中に注いだ。沈殿物を濾過分離し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99.25／0.75）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、18.6g（72％）のＮ−［３，５−ジクロロ−４−［４− クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェニル］アセトアミド（中間体４２）を生じた。ｂ）２−［３，５−ジクロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ −１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体４３）を、Ａ６ｂに記述されたような手順に従って製造した。ｃ）２−［３，５−ジクロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）− ジオン（中間体４４）を、Ａ２ｄに記述されたような手順に従って製造した。ｄ）２−［３，５−ジクロロ−４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドロキシメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体４５）を、Ａ７ｃに記述されたような手順に従って製造した。実施例Ａ９ａ）Ｈ₂ＳＯ₄（50ml）、ＨＯＡｃ（50ml）およびＨ₂Ｏ（40ml）中の４−クロロ−α−［２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリル（0.009mol）の混合物を一夜攪拌かつ還流した。混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ、4.2gの（±）−２−クロロ−α−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］−α−メチルベンゼン酢酸（中間体４６）を生じた。ｂ）塩化チオニル（25ml）中の中間体（４６）（0.009mol）の混合物を2.5時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させ、塩化（±）−２−クロロ−α−［４−クロロ−−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］−α−メチルベンゼンアセチル（中間体４７）を生じた。同一の手順に従って、塩化（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセチル（中間体４８）；および塩化（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ） −イル）−α−メチルベンゼンアセチル（中間体４９）もまた製造した。ｃ）２−プロパノン（25ml）中の中間体（４８）（0.011mol）の溶液を、２− プロパノン（25ml）中のＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（0.01 1mol）およびＫ₂ＣＯ₃（0.011mol）の溶液にＲＴで添加した。混合物をＲＴで一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ、1.4g（25％）の（±） −（イミノフェニルメチル）アミノ２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α−（４−クロロフェニル）ベンゼンアセテート（中間体５０）を生じた。同一の手順に従い、（±）−（イミノフェニルメチル）アミノ２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン− ２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼンアセテート（エステル）（中間体５１）もまた製造した。ｄ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（70ml）中の中間体（４８）（0.0365mol）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（280ml）中の２−アミノフェノール（0.073mol）の溶液にＲＴで添加した。混合物をＲＴで12時間攪拌し、その後３ＮＨＣｌおよびＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、3.8g（21％）の（±）−α−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゼンアセトアミド（中間体５２）を生じた。類似の様式で、（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼン酢酸２−ベンゾイルヒドラジド（中間体５３）；（±）−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセトアミド（中間体５４）（±）−２−クロロ−（Ｙ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン− ２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼン酢酸２−ベンゾイルヒドラジド（中間体５５）；（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（２− ヒドロキシフェニル）−α−メチルベンゼンアセトニトリル（中間体５６）；（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼン酢酸２−アセチルヒドラジド（中間体５７）；（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（２− フェニル−２−オキソエチル）ベンゼンアセトアミド（中間体５８）；（±）−２−［［２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−フェニルヒドラジンカルボチオアミド（中間体５９）；（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α−メチルベンゼン酢酸２−ベンゾイルヒドラジド（中間体６０）；および（±）−２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ− （２−フェニル−２−オキソエチル）ベンゼンアセトアミド（中間体６１）もまた製造した。実施例Ａ１０ａ）ＤＭＦ（75ml）中の２−［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）− ジオン（0.03mol）、チオ尿素（0.03mol）およびＮａＨＣＯ₃（0.03mol）の混合物をＲＴで18時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で攪拌し、濾過分離し、水で洗浄して、12.3gの（±）−［２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］− ４−（クロロフェニル）メチルカルバムイミドチオエート（中間体６２）を生じた。ｂ）水（100ml）中のＮａＯＨ（0.25mol）の混合物をＲＴで攪拌した。（0.03mol）を添加し、そして生じる反応混合物をＲＴで18時間攪拌し、中和し、そして沈殿物を濾過分離しかつＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。水相を分離した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、ガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ 92／３／５）で精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ 9 2／３／５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離しそして乾燥して、4.2g（37％）の（±） −２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）メルカプトメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体６３）を生じた。実施例Ａ．１１ａ）ギ酸（120ml）およびホルムアミド（300ml）中の２−［３−クロロ−４− （４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.081mol）の混合物を160℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（600ml）中に注ぎ、そして生じる沈殿物を濾過分離しそして乾燥した。この画分を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 95／５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離しそして乾燥して、8.78g （22.5％）の（±）−Ｎ−［［２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５− ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］ホルムアミド（中間体６４）を生じた。ｂ）ＨＣｌ（200ml、36％）およびＨＯＡｃ（1000ml）中の中間体（６４）（0 .277mol）の混合物を１時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、その後Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化した。沈殿物を濾過分離し、乾燥し、そして沸騰エタノール中で攪拌し、冷却し、濾過分離しそして乾燥した。沈殿物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 95 ／５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰ＣＨ₃ＣＮ中で攪拌し、その後冷却し、濾過分離しそして乾燥して、1.1gの（±）−２−［４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］−３−クロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体６５）を生じた。実施例Ａ１２ＮａＯＣＨ₃（0.189mol；ＣＨ₃ＯＨ中30％）を、エタノール（105ml）中のヒドロキシルアミン（0.189mol）の溶液に添加した。混合物をＲＴで15分間攪拌し、そしてその後濾過した。濾液を、エタノール（55ml）中の２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２−（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセトニトリル（0.054mol）の混合物に添加した。混合物を60℃で１時間攪拌し、２時間攪拌かつ還流し、そしてＲＴで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ、20.3g の（±）−２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ −３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンエタンイミドアミド（中間体６６）を生じた。実施例Ａ１３ａ）前に５℃に冷却されたトリフルオロ酢酸（100ml）を、（±）−１，１− ジメチルエチル−２−［２−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−２ −（４−クロロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボキシレート（0.035mol）にＮ₂流下に０℃／５℃で一滴ずつ添加した。混合物をＲＴに温まらせ、そしてその後１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨ₂Ｏに溶解した。沈殿物を濾過分離し、乾燥し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥して、11g（70％）のＲ１４２３２１（中間体６７）を生じた。ｂ）ＴＨＦ（25ml）中の塩化３−ヒドロキシベンゾイル（0.0124mol）の混合物を、ＴＨＦ（30ml）中の中間体６７（0.0113mol）およびトリエチルアミン（0 .0452mol）の溶液に10℃でＮ₂流下に一滴ずつ添加した。混合物をＲＴにもってきた。３ＮＨＣｌを添加し、そして混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールに溶解した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 95／５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、３g（47％）の（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−［（３−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体６８）を生じた。実施例Ａ１４ａ）ＴＨＦ（200ml）中の塩化２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセチル（0.05mol）の混合物を−75℃で攪拌した。ＴＨＦ（50ml）中のクロロエチルマグネシウム（0.1mol；２M／ＴＨＦ）の溶液を−75℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を90分間攪拌し、その後温度を−20℃ に上昇させた。飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ溶液を一滴ずつ添加した。水を添加し、そして生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）で濾過した。２画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、3.8gの（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−オキソブチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体６９）を生じた。ｂ）１，４−ジオキサン（10ml）およびジエチルエーテル（20ml）中の中間体６９（0.005mol）の混合物をＲＴで攪拌した。Ｂｒ₂（0.005mol）をＲＴで一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物をＲＴで15時間攪拌した。この混合物を水で３回洗浄し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して、2.6gの（±）−２−［４−［３ −ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソブチル］−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体７０）を生じた。実施例Ａ１５ａ）ｎ−ブチルリチウム（0.045mol）を、−70℃でＮ₂流下にジエチルエーテル（50ml）中の４−フェニルチアゾール（0.045mol）の溶液に添加した。混合物を−70℃で90分間攪拌した。ＴＨＦ（10ml）中の２−［３−クロロ−４ −（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.015mol）の溶液を−70℃で添加した。混合物を−70℃で１時間攪拌し、その後氷水中に注ぎ、３ＮＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 9 8／２）により精製した。所望の画分をＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ₃ＯＨ／（Ｈ₂Ｏ中１％ＮＨ₄ＯＡｃ）80／20）により再精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、0.83g（11％）の（±）−２−［３−クロロ−４−［（４− クロロフェニル）ヒドロキシ（４−フェニル−２−チアゾリル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体７１）を生じた。ｂ）塩化チオニル（35ml）中の中間体７１（0.0076mol）の混合物を50℃で４時間攪拌し、そしてその後ＲＴにもってきた。溶媒を蒸発させ、（±）−２−［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）（５−クロロ−４−フェニル −２−チアゾリル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体７２）を生じた。実施例Ａ１６ａ）１−クロロメトキシ−２−メトキシエタン（0.147mol）を、ＤＭＦ（200m l）中の３−（３−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（0.134mol）およびＫ₂ ＣＯ₃（0.134mol）の溶液に15℃で一滴ずつ添加した。混合物をＲＴで24時間攪拌し、その後Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ、67.27gの（±） −２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−［４，５−ジヒドロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］ベンゼンアセトニトリル（中間体７３）を生じた。ｂ）ＮａＨ（0.063mol）を、10℃でＮ₂流下にＤＭＦ（100ml）中の中間体７３（0.0485mol）の溶液に添加した。混合物を30分間攪拌した。ＤＭＦ（100ml）中の２−クロロメチル−４−フェニルチアゾール（0.063mol）の溶液を添加した。混合物を攪拌しながら２時間の期間にわたって15℃に温まらせ、その後氷水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 65／35）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、15g（52％）の（±）−α−［２−クロロ−４−［４，５−ジヒドロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］フェニル］−α−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾルプロパンニトリル（中間体７４）を生じた。ｃ）Ｈ₂ＳＯ₄（160ml）、酢酸（160ml）およびＨ₂Ｏ（25ml）中の中間体７４（0.0186mol）の混合物を48時間攪拌かつ加熱した。混合物を冷却し、そしてＨ₂ Ｏ中に注いだ。沈殿物を濾過分離し、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして混合物をその層に分離した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて残渣１を与えた。水層を部分的に蒸発させ、そしてその後冷却した。沈殿物を濾過分離し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて残渣２を与えた。残渣１および２を合わせ、8.97g（86％）の（±）−α−［２−クロロ−４−［４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］フェニル］−α −（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾルプロパン酸（中間体７５）を生じた。実施例Ａ１７ａ）ＮａＨ（0.0772mol）を、ＤＭＦ（50ml）中の４−クロロベンゼンアセトニトリル（0.0643mol）の混合物に０℃でＮ₂流下に一部分ずつ添加した。混合物を０℃でＮ₂流下に１時間攪拌した。ＤＭＦ（50ml）中の１，３−ジブロモ−２ −メトキシ−５−ニトロベンゼン（0.0643mol）の混合物を０℃でＮ₂流下に添加した。混合物をＲＴで３時間攪拌し、Ｈ₂Ｏおよび３ＮＨＣｌで加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／シクロヘキサン 60／40）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、12.8g（46％）の（±）−２，６−ジブロモ−α−（４−クロロフェニル）−４−ニトロベンゼンアセトニトリル（中間体７６）を生じた。ｂ）ＴｉＣｌ₃（0.13mol；Ｈ₂Ｏ中15％）を、ＴＨＦ（200ml）中の中間体７６（0.026mol）の溶液にＲＴで一滴ずつ添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏおよび10 ％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。この画分の２gをジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、1.3gの（±）−４−アミノ−２，６−ジブロモ −α−（４−クロロフェニル）ベンゼンアセトニトリル（中間体７７）を生じた。Ｂ．最終化合物の製造実施例Ｂ１２−メチルプロパノール（25ml）中の２−［３−クロロ−４−［クロロ（４− クロロフェニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.0075mol）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（0.025mol）の混合物を80℃で72時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97.5／2.5）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して、0.8g（25％）の（±）−２−［３−クロロ− ４−［（４−クロロフェニル）（２−メチルプロポキシ）メチル］フェニル］− １，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１３３）を生じた。実施例Ｂ２ａ）ＴＨＦ（100ml）中の２−［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）− ジオン（0.015mol）および２−メルカプトピリジン（0.04mol）の混合物をＲＴで一夜攪拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ 0.03mol）を添加し、そして生じる反応混合物を３時間攪拌した。ＮａＯＨ（１N ；50ml）を添加した。混合物を５分間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。水層を合わせ、その後ＨＣｌ（１N ）で酸性化（ｐＨ＝６）した。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ／ＣＨ₃ＯＨ 94／５／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して、2.98g （43％）の（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジニルチオ）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物９３）を生じた。ｂ）（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオ）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを、実施例Ｂ２ａでと同一の手順を使用して、しかし塩基としてＮａＨＣＯ₃および溶媒としてＤＭＦを使用して製造した（化合物９４）。ｃ）ナトリウム（0.075mol）をＮ₂雰囲気下でエタノール（50ml）に一部分ずつ添加し、そしてこの混合物を完全な溶解まで攪拌した。エチル２−アミノ−３ −メルカプトプロパノエート（0.075mol）を添加し、そして混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＴＨＦ（50ml）を残渣に添加し、そしてＴＨＦ（ 50ml）中の２−［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.015mol ）の溶液を添加した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（0.03mol）を添加し、そして生じる反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で攪拌し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。この画分を、シリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97／３）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離し、洗浄しかつ乾燥して、（±）−エチルα−［［［（４−クロロフェニル）［２− クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン −２（３Ｈ）−イル）フェニル］メチル］チオ］メチル］グリシン（化合物９５）を生じた。ｄ）乾燥ＴＨＦ（50ml）およびＤＭＦ（50ml）中の中間体３９（0.00618mol）、５−アミノ−４−フェニル−２（３Ｈ）−チアゾールチオン（0.00742mol）、および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（0.0124mol）の混合物を、Ｎ₂雰囲気下で４日間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（95／５）に溶解した。有機溶液を飽和水性ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97.5／2.5）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ最初の30分100／０）その後95／５）により再精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰ＣＨ₃ＣＮ中で攪拌し、その後ＲＴに冷却させた。沈殿物を濾過分離し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、その後乾燥して、0.24gの（±）−２−［３，５− ジクロロ−４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（２，３−ジヒドロ−−５−フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）チオ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ） −ジオン（化合物４００）を生じた。実施例Ｂ３ａ）ＤＭＦ（100ml）中の２−［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）− ジオン（0.015mol）および１−メチルピペラジン（0.04mol）の混合物を80℃で2 4時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。ＭＩＫを添加し、そしてロータリーエバポレーター上で共沸させた。残渣を水中で攪拌し、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ 90／５／５およびＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 90／10）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で一夜攪拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、ＥｔＯＡｃ、ＤＩＰＥで洗浄し、その後乾燥して、1.19gの（±）−２ −［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１１８）を生じた。ｂ）ＤＭＦ（100ml）中の２−［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）− ジオン（0.015mol）、４−ヒドロキシピペリジン（0.02mol）および炭酸水素ナトリウム（0.02mol）の混合物を80℃で16時間攪拌した。混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 95／５）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離しそして乾燥して、0.070gの（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１１９）を生じた。ｃ）（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを、実施例Ｂ３ａに記述された手順に従って、しかしＤＭＦの代わりに溶媒としてＣＨ₃ＣＮを使用して製造した（化合物５１）。ｄ）メタノール（100ml）をＲＴで攪拌し、そしてナトリウム（0.09mol）を添加した。混合物を完全な溶解まで攪拌した。（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メタンアミン（0.045mol）を添加した。混合物を30分間攪拌した。ＮａＣｌを濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。トルエンを添加し、そしてロータリーエバポレーター上で共沸させた。２−［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.015mol）およびアセトニトリル（50ml）を添加した。生じる反応混合物を攪拌し、そして20時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中で攪拌し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（90／10）で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 90／10）で精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ＣＮ中で攪拌し、濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、その後乾燥して、1.1g（16.5％）の（± ）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）［（１Ｈ−イミダゾル− ２−イルメチル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物５０）を生じた。ｅ）（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリミジニルアミノ）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを、実施例Ｂ３ａに記述された手順に従って、しかしＤＭＦの代わりに溶媒として酢酸を使用して製造した（化合物４９）。ｆ）（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン −３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを、実施例Ｂ３ａに記述された手順に従って、しかしＤＭＦの代わりに溶媒としてＴＨＦを使用して製造した（化合物４８）。ｇ）２−［４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.0071 9mol）および２−ピリミジンアミン（0.00863mol）の混合物をオートクレーブ中 150℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却した。この画分をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（溶離液：70／15／15から０／50／50を越え０／０／100までの（Ｈ₂Ｏ中0.5％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ勾配溶出）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと共蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離し、洗浄しそして乾燥して、0.21gの（±）−２−［３，５− ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）［（２−ピリミジニル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４１３）を生じた。実施例Ｂ４ａ）1.6Mｎ−ブチルリチウム（0.0414mol）を、−70℃でＮ₂流下に、ジエチルエーテル（50ml）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（0.0414mol）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で90分間攪拌した。ＴＨＦ（100ml）中の２ −［３−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.0138mol）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−40℃に温まらせ、その後氷水中に注ぎ、３ＮＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（5.88g）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97／３）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ＣＮおよびジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、1.36gの（±）−２−［３−クロロ［４− ［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン−水和物（化合物１２０）を生じた。ｂ）1.6Mｎ−ブチルリチウム（0.0203mol）を、−70℃でＮ₂流下に、ＴＨＦ（ 60ml）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（0.0203mol）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で40分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（0.203mol）を迅速に添加し、そして混合物を氷浴上で０℃に温まらせた。混合物を−70℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（0.0203mol）を一滴ずつ添加した。混合物を−20℃に温まらせ、そして−70℃に冷却した。ＴＨＦ（20 ml）中の２−［３−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.00812mol）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−５℃に温まらせ、その後飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液および氷中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 96／４）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（0.85g）を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、0.47g（13％）の（ ±）−２−［３−クロロ−４−［（クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル− １Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン− ３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン一水和物（化合物１２１）を生じた。ｃ）ｎ−ブチルリチウム（0.1mol）を、−70℃でＮ₂流下に、ＴＨＦ（100ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（0.1mol）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を−20℃で30分間攪拌し、そして再度−70℃に冷却した。アセトニトリル（0. 1mol）を一滴ずつ添加した。混合物を−20℃で１時間攪拌し、そして再度−70℃ に冷却した。ＴＨＦ（100ml）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.05mol）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で１時間攪拌し，その後10％ＮＨ₄ Ｃｌ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により精製した。２個の純粋な画分を収集し、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、1.62g（８％）の（±）−２，６− ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−［４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］−α−ヒドロキシベンゼンプロパンニトリル（化合物１２２）を生じた。実施例Ｂ５ａ）２−メルカプト酢酸（15ml）中の中間体（２５）（0.0289mol）の混合物を150℃で３時間攪拌し、そしてその後冷却した。混合物を水中に注ぎ、中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。この生成物のサンプルを、２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、1.2gの（±）−２−［３−クロロ−４ −［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１２３）を生じた。ｂ）（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを、実施例Ｂ５ａで記述された手順に従って、しかし２−メルカプト酢酸の代わりに１，２−ジメトキシエタンを使用して製造した（化合物１２４）。実施例Ｂ６ａ）トルエン（100ml）中の中間体（５０）（0.0027mol）の混合物を、ディーン−スターク(Dean-Stark)装置を使用して攪拌かつ還流した。混合物をデカンテーションし、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、1.04g（78％）の（±）−２−［（３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１２５）を生じた。ｂ）（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（３− フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４２９；ｍｐ．12 8℃）を、出発生成物をトルエンの代わりにｐ−トルエンスルホン酸およびジメチルスルホキシドと混合したことを除き、実施例Ｂ６．ａで記述された手順に類似に製造した。実施例Ｂ７１−ブタノール（350ml）中の中間体（６６）（0.022mol）およびメタノール中30％ナトリウムメトキシド（0.033mol）の混合物をＲＴで30分間攪拌した。モレキュラーシーブ（12.6g）、そしてその後ＥｔＯＡｃ（0.033mol）を添加した。混合物を一夜攪拌かつ還流し、セライトで濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、３ＮＨＣｌ、およびその後水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２ −プロパノンおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、2.1gの（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１２６）を生じた。実施例Ｂ８ａ）中間体（５４）（0.00294mol）を５℃で塩化ホスホリル（15ml）に一部分ずつ添加した。混合物をＲＴに温まらせ、その後80℃で一夜攪拌し、そして冷却した。溶媒を蒸発させた。氷水を添加し、そして混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97.5／2.5）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、0.5gの（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジゾル−２−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１２７）を生じた。ｂ）化合物１２７（0.0114mol）をヘキサン／エタノール／メタノール 50／2 5／25（400ml）に溶解し、その後、キラルパック(Chiralpak) ＡＳカラム（230g、20μm、直径：５cm、溶離液：ヘキサン／エタノール＋0.1％ＣＦ₃ＣＯＯＨ／メタノール 66／17／17）でのキラルカラムクロマトグラフィーによりその鏡像異性体に分離した。２画分群を収集した。画分１を水に添加した。有機溶媒を蒸発させ、そして水濃縮物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離された有機相の溶媒を蒸発させた。画分２を類似に処理した。双方の残渣を、それぞれ別個に、リクロプレップ(Lichroprep)２００（溶出勾配：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ）で後精製した。２個の純粋な画分群を収集し、そして溶媒を蒸発させて、2. 86gの（Ａ）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（５− フェニル−１，３，４−オキサジゾル−２−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１８９；α^D ₂₀＝＋5 0.98°（ｃ＝24.42mg/５ml ＣＨ₃ＯＨ中）および1.75gの（Ｂ）−２−[３，５− ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジゾル−２−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１９０；α^D ₂₀＝−50.83°（ｃ＝22.92mg/５mlＣＨ₃ ＯＨ中）を生じた。実施例Ｂ９トルエン（120ml）およびメタンスルホン酸（1.05ml）中の中間体（５９）（0 .0108mol）の混合物を４時間攪拌かつ還流し、冷却し、水中に注ぎ、デカンテーションし、そして攪拌しながらＮＨ₄ＯＨでｐＨ＝８に塩基性化した。水層を中和しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ 80／20）により再精製した。２個の純粋な画分を収集し、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、0.44g（８％）の（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）−［５−（フェニルアミノ）−１，３，４−チアジゾル−２−イル］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１２９）、および 0.27g（５％）の（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（４，５−ジヒドロ−４−フェニル−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１２８）を生じた。実施例Ｂ１０ａ）ＴＨＦ（20ml）中の中間体（６５）（0.00275mol）およびトリエチルアミン（0.003mol）の混合物をＲＴで攪拌した。ＴＨＦ（10ml）中の塩化ベンゾイル（0.00275mol）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨ₂ＯおよびＣＨ₂Ｃｌ₂中で攪拌した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）で精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により再精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥した。残渣をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により再精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌した。沈殿物を濾過分離し、洗浄しそして乾燥して、0.4gの（±）−Ｎ−［［２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］ベンズアミド（化合物４７）を生じた。ｂ）中間体６５（0.00275mol）および２−メチルチオチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（0.0035mol）の混合物を、170℃まで加熱しそして２日間攪拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（90／10）に溶解した。沈殿物を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99／１）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離し、洗浄しかつ乾燥して、0.1gの（±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）［（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４１０）を生じた。実施例Ｂ１１ＤＭＦ（50ml）中の中間体（６３）（0.0080mol）、６−クロロ−２，４−ジメトキシピリミジン（0.0084mol）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（0.0088mol）の溶液をＲＴで４日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水中で攪拌し、そしてこの混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 90／10で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでの逆相液体クロマトグラフィー（溶離液：（Ｈ₂Ｏ中0.5％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ 28／36／36、０／50／50に上昇させる( upgrading)）により再精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離し、洗浄し、その後乾燥して、0.4gの（ ±）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）［（２，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）チオ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン− ３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物９６）を生じた。実施例Ｂ１２ピリジン（45ml）中の中間体（４８）(0.012mol）の溶液を、ピリジン（30ml ）中の２−メルカプト−２−ベンゼンアミン（0.0132mol）の溶液に添加した。混合物を60℃で18時間攪拌かつ加熱し、３ＮＨＣｌ中に注ぎ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、1.23g（21％）の（±）−２−［４−［２−ベンゾチアゾリル− （４−クロロフェニル）メチル］−３−クロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１３０）を生じた。実施例Ｂ１３ａ）エタノール（80ml）中の２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル） −４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンエタンチオネート（0.00453mol）および２−ブロモ−１ −フェニルエタノン（0.00498mol）の混合物を２時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、10％Ｋ₂ ＣＯ₃およびその後水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ 90／10／0.5；）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、1.05g（43％）の（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（４−フェニル−２−チアゾリル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３８）を生じた。ｂ）（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）［５− （１−メチルエチル）−４−フェニル−２−チアゾリル］メチル］フェニル］− １，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物２４１）を、実施例Ｂ１３．ａに従って製造し、また、加えてトリエチルアミンを塩基として使用した。ｃ）２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンエタンチオアミド（0.031mol）を、ＣＨ₃ＣＮ（190ml）中の（±）−１，１−ジメチルエチルα−ブロモ−βオキソベンゼンプロパノエート（0.0465mol）およびＫ₂ＣＯ₃（0.093mol）の溶液にＲＴで添加した。混合物をＲＴで3.5時間攪拌した。Ｈ₂Ｏを添加した。混合物を３ＮＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 9 9／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、11 g（54％）の（±）−１，１−ジメチルエチル２−［（４−クロロフェニル）［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４− トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］メチル］−４−フェニル−５−チアゾルカルボキシレート（化合物２９８）を生じた。実施例Ｂ１４３ＮＨＣｌ（10ml）およびエタノール（145ml）中の２，６−ジクロロ−α− （４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンエタンチオネート（0.0197mol ）および１−ブロモ−２，２−ジエトキシエタン（0.0256mol）の混合物を５時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、10％Ｋ₂ ＣＯ₃で洗浄し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ 85／15／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、乾燥し、そして２−プロパノンおよびジエチルエーテルから再結晶した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、1.32gの（ ±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）−２−チアゾリルメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３９）を生じた。実施例Ｂ１５ａ）ＥｔＯＡｃ（45ml）中の中間体（５２）（0.0076mol）の混合物を18時間攪拌かつ還流し、その後Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、10％Ｋ₂ＣＯ₃およびＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99／１）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、0.9g（25％）の（±）−２−［４−［２−ベンゾキサゾリル（４−クロロフェニル）メチル］−３−クロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１３１）を生じた。ｂ）（±）−２−［３−クロロ−４−［１−（４−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾキサゾリル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを、実施例Ｂ１５ａに記述されたと同一の手順を使用して、しかし酢酸の代わりにメタンスルホン酸を使用することにより製造した（化合物１３２）。実施例Ｂ１６メタノール（100ml）およびスルホン酸（２ml）中の化合物（３３）（0.0231m ol）の混合物を３日間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷上に注ぎ、中和しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ 99／１ないし98／２）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、４g（38％）の（±）−２−［３−クロロ−４−［（４− クロロフェニル）メトキシ（２−チアゾリル）メチル］フェニル］−１，２，４ −トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３７）を生じた。実施例Ｂ１７ａ）化合物（３３）（0.00425mol）を10℃で塩化チオニル（20ml）に溶解し、そして混合物をＲＴで４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、（±）−２− ［３−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）−２−チアゾリルメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３６）を生じた。ｂ）ＴＨＦ（20ml）中の化合物（３６）（0.00425mol）の溶液を５℃でＮＨ₄ ＯＨ（20ml）に一滴ずつ添加し、そして混合物をＲＴで２時間攪拌し、その後氷上に注ぎ、６ＮＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97／３）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、クロマシル(Kromasil) Ｃ１８でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＨＯＡｃ 70／30／１）により再精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＨ₂Ｏに溶解し、そしてＮＨ₄ＯＨ（ｐＨ＝８）を添加した。沈殿物を濾過分離し、Ｈ₂Ｏおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、0.3gの（ ±）−２−［３−クロロ−４−［アミノ−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリルメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３５）を生じた。実施例Ｂ．１８メタンスルホン酸（20ml）中の２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.005mol）および５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン（0.006mol）の混合物をＲＴで18時間攪拌した。反応混合物を水／氷（150ml）中に注ぎ、そして生じる沈殿物を濾過分離し、水中で攪拌し、ＮａＨＣＯ₃で処理し、そしてこの混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97.5／2.5）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離しそして乾燥して、１gの（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４ −クロロフェニル）［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）チオ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ） −ジオン（化合物４０６）を生じた。実施例Ｂ．１９ａ）１，４−ジオキサン（900ml）中の塩化２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセチル（0.188mol）の溶液をＲＴで攪拌した。ＮａＢＨ₄（36.25g）を2.5時間にわたって一部分ずつ添加した。生じる反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そしてｐＨ６まで１ＮＨＣｌで酸性化した。沈殿された塩を濾過により除去した。濾液を水で洗浄し、そして沈殿物を濾過分離し、ＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離しそして乾燥して、22.5gの（±）−２−［３，５−−ジクロロ−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４２０）を生じた。二相の濾液をその層に分離した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98. 5／1.5および97／３）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離し、洗浄しそして乾燥して、24g の（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［１−（４−クロロフェニル）−２− ヒドロキシエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４２０）を生じた。ｂ）１，４−ジオキサン（80ml）中の化合物４２０（0.01mol）およびＮ−エチル−Ｎ−（［１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（0.02mol）の溶液をＮ₂雰囲気下５〜10℃で攪拌した。１，４−ジオキサン（10ml）中の塩化メタンスルホニル（0.02mol）の溶液を５〜10℃で一滴ずつ添加した。生じる反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ、4.9gの（±）−２− ［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−２−（４−クロロフェニル）エタノールメタンスルホネート（エステル）（化合物４３５）を生じた。ｃ）ＤＭＦ（30ml）中の化合物４３５（0.001mol）、２−ピリジンチオール（ 0.0012mol）およびＮａＨＣＯ₃（0.0012mol）の混合物をＮ₂流下にＲＴで攪拌し、その後60℃に加熱しかつ48時間攪拌した。２−ピリジンチオール（0.0012mol ）およびＮａＨＣＯ₃（0.0012mol）を再度添加した。混合物を１日間攪拌した。２−ピリジンチオール（0.006mol）を再度添加し、そして混合物を１日間攪拌かつ還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（溶離液：Ｈ₂Ｏ中0.5％ＮＨ₄ＯＡｃ／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ 67.5／7.5／25ないし10分後０／50／50ないし10分後０／０／100）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌した。沈殿物を濾過分離し、洗浄しそして乾燥して、0.05g（10％）の（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジニルチオ）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４２２）を生じた。実施例Ｂ．２０ジメチルスルホキシド（170ml）およびＨ₂Ｏ（20ml）中の中間体７５（0.0159 mol）の混合物を160℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、そして氷上に注いだ。沈殿物を濾過分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99.5／0.5ないし96／４）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、2015gの（± ）−２−［３−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）（４−フェニル−２−チアゾリル）メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４１９；ｍｐ．90℃）を生じた。実施例Ｂ．２１エタノール（25ml）中の（±）−２−［４−［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル］−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４ −トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（0.0025mol）およびベンゼンカルボチオアミド（0.0025mol）の混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後ＲＴで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１）97／３および（２）98／２ｖ／ｖ）により２回精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99／１）により再精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で攪拌し、濾過分離し、その後乾燥して、0.3g（22％）の（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−４−チアゾリル）メチル］フェニル］− １，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３６３）を生じた。実施例Ｂ．２２ａ）化合物２９８（0.0137mol）を10℃でＮ₂流下にトリフルオロ酢酸（120ml ）に添加した。混合物をＲＴに温まらせ、そして１時間攪拌した。Ｈ₂Ｏを添加した。沈殿物を濾過分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂および少量のＣＨ₃ＯＨに溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＯＡｃ 97／３／0.1）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をＣＨ₃ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、1.34g（67％）の（±）−２−［（４−クロロフェニル）［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］メチル］ −４−フェニル−５−チアゾルカルボン酸（化合物２９９；ｍｐ206℃）を生じた。ｂ）１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（0.0081mol）を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（25ml）中の化合物２９９（0.00324mol）の懸濁液に添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌した。ジメチルアミン（0.00324mol）を添加した。混合物をＲＴで48時間攪拌した。Ｈ₂Ｏを添加した。混合物を３ＮＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ 98.5／1.5）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、1.04g（52％）の（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−クロロフェニル）［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］メチル］−４−フェニルチアゾル−５−カルボキサミド（化合物３０３；ｍｐ150℃）を生じた。実施例Ｂ．２３ａ）２，６−ジメチルピリジン（1.63ml）およびＴＨＦ（80ml）中の化合物３５０（0.014mol）の溶液を攪拌しそして−78℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.014mol）を一滴ずつ添加し、そして混合物を−78℃で7時間攪拌して、（±）−２−［［（４−クロロフェニル）［２，６−ジクロロ−４− （４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ） −イル）フェニル］メチル］チオ］−４−ピリミジノールトリフルオロメタンスルホネート（エステル）（化合物３５６）を生じた。ｂ）ＴＨＦ（35ml）中の化合物３５６（0.0047mol）の混合物をＲＴで攪拌した。２−アミノエタノール（0.0235mol）を添加した。反応混合物を50℃で１時間、その後ＲＴで16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 99／１、98／２および93／７）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 100／０から30分にわたり92／８まで）により再精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離し、洗浄しそして乾燥して、0.3gの（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）［［４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ピリミジニル］チオ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）− ジオン（化合物３５７）を生じた。実施例Ｂ．２４ａ）ＬｉＣｌ（0.035mol）を、ＴＨＦ（45ml）中の化合物２８５（0.007mol）およびＫＢＨ₄（0.035mol）の混合物に80℃で一部分ずつ添加した。混合物を80 ℃で４時間攪拌した。ＫＢＨ₄（0.035mol）、そしてその後ＬｉＣｌ（0.035mol ）を添加した。混合物を80℃で４時間、ＲＴで一夜攪拌し、その後氷水中に注ぎ、３ＮＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97／３；20〜45μm）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、2.1g（51％）の（±）−２ −［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）［４−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−チアゾリル］メチル］フェニル］− １，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３２３）を生じた。ｂ）塩化チオニル（0.0113mol）を10℃でＣＨ₂Ｃl₂（30ml）中の化合物３２３（0.0094mol）の混合物に添加した。混合物をＲＴで2.5時間攪拌し、Ｈ₂Ｏおよび10％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２gの（± ）−２−［４−［［５−（クロロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−２ −チアゾリル］（４−クロロフェニル）メチル］３，５−ジクロロフェニル］− １，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３２４）を生じた。ｃ）ＣＨ₃ＣＮ（100ml）中の化合物３２４（0.0034mol）、ジメチルアミン（0 .0068mol）およびＫ₂ＣＯ₃（0.0102mol）の混合物を３時間攪拌かつ還流し、そしてその後冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機溶液をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ 97／３／0.4）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびＣＨ₃ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、0.84gの（±）−２−［４−［（４−クロロフェニル）［５ −［（ジメチルアミノ）メチル］−４−（２−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］メチル］−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３２５；ｍｐ250℃）を生じた。実施例Ｂ．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂（45ml）中の化合物２２９（0.0041mol）およびトリエチルアミン（0.0082mol）の混合物をＲＴで１時間攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ml）中の塩化アセチル（0.0041mol）の溶液を10℃で添加した。混合物をＲＴで12時間攪拌し、その後Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、そしてデカンテーションした。有機層を３ＮＨＣｌおよびＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 95／５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ ＣＮおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、0.5 2gの（±）−２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）［４−（４−ピペリジニル）−２−チアゾリル］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン一塩酸塩（化合物２３０；ｍｐ212℃）を生じた。実施例Ｂ．２６７ＮＮＨ₃／ＣＨ₃ＯＨ（100ml）中の化合物２１２（0.00646mol）の混合物を３時間攪拌かつ還流し、そしてその後冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび少量のＣＨ₃ＯＨに溶解した。有機層を分離し、３ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97／３）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、0.85 gの（±）−Ｎ−［２−［５−［（４−クロロフェニル）［２，６−ジクロロ− ４− （４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ） −イル）フェニル］メチル］−１，３，４−オキソジアゾル−２−イル］フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２１３；ｍｐ235℃）を生じた。実施例Ｂ．２７ＨＢｒ（75ml；48％）中の化合物３５２（0.005mol）の混合物をＲＴで攪拌した。混合物を油浴上で140℃に加温し、そして30分間攪拌した。混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。Ｈ₂Ｏを添加した。混合物を50％ＮａＯＨで中和しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。生成物を濾過分離し、そして、ＣＨ₃ＯＨ、ＣＨ₃ＣＮ、そしてその後ＣＨ₂Ｃｌ₂中で攪拌し、そして乾燥した。この画分をＨ₂Ｏ（20m l）中で攪拌し、そしてＣＨ₃ＣＯＯＨ（±１等量）を添加した。生成物を濾過分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄しそして乾燥して、1.3gの（±）−２−［３，５−ジクロロ −４−［（４−クロロフェニル）［［４−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］チオ］メチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン一水和物（化合物３６０）を生じた。実施例Ｂ．２８ａ）ＴＨＦ（100ml）およびメタノール（100ml）中の化合物１９２（0.014mol ）の混合物を、チオフェン溶液（２ml）の存在下に触媒として活性炭上白金（２ g；10％）を用いて50℃で水素化した。Ｈ₂の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。トルエンを添加し、そしてロータリーエバポレーター上で共沸させ、6.2gの（±）−２−［４−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］（４−クロロフェニル）メチル］−３，５ −ジクロロフェニル］ −１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１９３）を生じた。ｂ）化合物１９３（0.012mol）を、約５℃で酢酸（40ml）およびＨＣｌ（3.6m l）に溶解した。Ｈ₂Ｏ（10ml）中のＮａＮＯ₂（0.0126mol）の溶液を５℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を５℃で１時間攪拌した。ＮａＮ₃（0.0126mol）を一部分ずつ添加した。反応混合物を30分間攪拌し、その後氷上に注いだ。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機溶液を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰エタノール中で攪拌し、濾過分離し、そしてエタノール／ＤＩＰＥで洗浄し、その後乾燥して、2.1gの（±）−２−［４−［［５− （３−アジドフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］（４−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４−トリアジン −３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１９４）を生じた。実施例Ｂ．２９ａ）ＨＢｒ（20ml；ＨＯＡｃ中33％）中の化合物３２８（0.00271mol）およびＨＢｒ（20ml；Ｈ₂Ｏ中48％）の混合物を一夜攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎ、濃ＮａＯＨ溶液で中和し、そして遠心分離した。残渣をＨ₂Ｏで洗浄しそして乾燥した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 95／５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機溶液をｐＨ４の溶液およびｐＨ７の溶液で洗浄し、その後乾燥した。活性炭を添加した。混合物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ＣＮおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、0.27gの（±）−２ −［４−［［５−（アミノメチル）−４−フェニル−２−チアゾリル］（４−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３２９；ｍｐ170℃）を生じた。ｂ）ＴＨＦ（25ml）中の化合物３２９（0.0035mol）およびイソチオシアナトベンゼン（0.0042mol）の溶液をＲＴで90分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機溶液をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98／２）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに溶解した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、0.64gの（±）−Ｎ−［［２−［（４−クロロフェニル）［２，６ −ジクロロ−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン −２（３Ｈ）−イル）フェニル］メチル］−４−フェニル−５−チアゾリル］メチル］−Ｎ’−フェニルチオ尿素（化合物３３１；ｍｐ159℃）を生じた。実施例Ｂ．３０ａ）ＴｉＣｌ₃（0.034mol；15％水性溶液）を、ＴＨＦ（60ml）中の化合物２１６（0.0034mol）の混合物にＲＴで一滴ずつ添加した。混合物をＲＴで５時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、1.9gの（±）−２−［４−［［５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］（４−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物２１７）を生じた。ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（15ml）中の塩化（アセチルオキシ）アセチル（0.0121mol）の混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（60ml）中の化合物２１７（0.011mol）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（0.0165mol）の混合物に1 0℃でＮ₂流下に添加した。混合物をＲＴで12時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、３ＮＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97／３）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣の一部（0.9g）をジエチルエーテルおよびＣＨ₃ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、0.65gの（± ）−２−（アセチルオキシ）−Ｎ−［３−［５−［（４−クロロフェニル）［２，６−ジクロロ−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）イル）フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２ −イル］−２−メチルフェニル］アセトアミド（化合物２２３；ｍｐ206℃）を生じた。表１ないし８は、上の実施例の一に従って製造されるような本発明の化合物を列挙する。これら全部は別に挙げられない限りラセミ混合物である。Ｃ．薬理学的実施例実施例Ｃ．１：ヒト血液でのＩＬ−５産生のインビトロ阻害ヒト全血の刺激健康な男性供与者からの末梢血を、ヘパリン化されたシリンジ（12.5Uヘパリン／ml）中に取った。血液サンプルを、２mMＬ−グルタミン、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを補充されたＲＭＰＩ１６４０培地（ライフテクノロジーズ(Life Technologies)、ベルギー）で３倍希釈し、そして300μlの画分を24穴マルチディスクプレート(multidisc plate)に分配した。血液サンプルを、最終濃度２μg/mlの100μlのフィトヘマグルチニンＨＡ１７（ミューレックス(Murex)、英国）の添加により刺激される前に、100μlの薬物溶媒（ＲＰＭＩ１６４０中最終濃度0.02％ジメチルスルホキシド）もしくは100 μlの適切な用量の試験化合物とともに加湿された６％ＣＯ₂雰囲気中で前インキュベーション（37℃60分）した。48時間後に、細胞を含まない上清液を遠心分離により収集し、そしてＩＬ−５の存在について試験されるまで−70℃で貯蔵した。ＩＬ−５測定Ｉｌ−５測定を、ＥＬＩＳＡを使用して、ファン・ヴァウヴェ(Van Wauwe)ら（1996、Inflamm Res、45、357-464）中358ページに記述されるとおり実施した。表９は、本発明の化合物についての１×10^-6M、もしくは阻害パーセントが「* 」で印を付けられる場合は１×10^-5Mの試験用量でのＩＬ−５産生の阻害パーセント（欄「阻害％」）を列挙する。Ｄ．組成物実施例以下の処方は、本発明に従った動物およびヒト対象への全身もしくは局所投与に適する典型的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容できる付加塩に関する。実施例Ｄ．１：フィルムコーチング錠剤錠剤核の製造Ａ．Ｉ．（100g）、乳糖（570g）およびデンプン（200g）の混合物を十分に混合し、そしてその後、約200mlの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５g）およびポリビニルピロリドン（10g）の溶液で湿潤化した。湿潤粉末混合物を篩過し、乾燥し、そして再度篩過した。その後、微晶質セルロース（100g）および水素化植物油（15g）を添加した。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮して10,000個の錠剤を与え、それぞれは10mgの有効成分を含んで成る。コーチング変性エタノール（75ml）中のメチルセルロース（10g）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂ （150ml）中のエチルセルロース（５g）の溶液を添加した。その後、ＣＨ₂Ｃｌ₂ （75ml）および１，２，３−プロパントリオール（2.5ml）を添加した。ポリエチレングリコール（10g）を溶融し、そしてジクロロメタン（75ml）に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、オクタデカン酸マグネシウム（2.5g）、ポリビニルピロリドン（５g）および濃縮着色懸濁液（30ml）を添加し、そして全体を均質化した。錠剤核を、かよう得られる混合物を用いてコーチング装置中でコーチングした。実施例Ｄ．２：２％局所クリーム精製水中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（200mg）の溶液に、攪拌しながらＡ．Ｉ．（20mg）を添加する。塩酸を、完全な溶解まで添加し、そして次に、水酸化ナトリウムを、ｐＨ6.0まで添加する。攪拌しながら、グリセロール（50mg）およびポリソルベート６０（35mg）を添加し、そして混合物を70 ℃に加熱する。生じる混合物を、ゆっくりと混合しながら、70℃の温度を有する、鉱物油（100mg）、ステアリルアルコール（20mg）、セチルアルコール（20mg ）、グリセロールモノステアレート（20mg）およびソルベート６０（15mg）の混合物に添加する。25℃より下に冷却した後に、１gまで適量の精製水の残りを添加し、そして混合物を混合して均質化する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/10 403/10 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/10 413/10 413/12 413/12 413/14 413/14 417/10 417/10 417/12 417/12 417/14 417/14 487/04 １４３ 487/04 １４３ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３３１ 513/04 ３３１３４３３４３Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者フレヌ，エデイ・ジヤン・エドガールベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (72)発明者ブネ，マルク・ガストンフランス・エフ―92787イシ―レ―ムーランオセーデクス９・テイエスエイ91003・リユカミルデスムーラン１・ジヤンセン― シラグ・ソシエテ・アノニム (72)発明者ボークス，グスターフ・マリアベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ【要約の続き】ロ環であり）；それらの製造方法およびそれらを含んで成る組成物に関する。それはさらに医薬としてのそれらの使用に関する。

Claims

【特許請求の範囲】１．式の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体化学的異性体であって、式中：ｐは０、１、２、３もしくは４である整数を表わし；ｑは０、１、２、３、４もしくは５である整数を表わし；ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ³もしくは直接結合を表わし；Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-4アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、またはモノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキルアミノを表わし；Ｒ²は、アリール、Ｈｅｔ¹、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル、または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ¹オキシおよびＨｅｔ¹チオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ_1-6アルキルを表わし；そして、ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合には、Ｒ²は、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルチオカルボニル、アリールカルボニルもしくはアリールチオカルボニルを表わしてもまたよく；Ｒ³は水素もしくはＣ_1-4アルキルを表わし；各Ｒ⁴は、独立に、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ³、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、または、Ｈｅｔ³、Ｒ⁶もしくはＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されるＣ_1-4アルキルを表わし；各Ｒ⁵は、独立に、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ³、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、またはＨｅｔ³、Ｒ⁶もしくはＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されるＣ_1-4アルキルを表わし；各Ｒ⁶は、独立に、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、モノもしくはジ（ベンジル）アミノスルホニル、ポリハロＣ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、アミノピペリジニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキル−Ｎ− ピペリジニルアミノスルホニルを表わし；各Ｒ⁷および各Ｒ⁸は、独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ジヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ³アミノカルボニル、Ｈｅｔ³アミノチオカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ_1- ₄ アルキル、Ｈｅｔ³およびＲ⁶から選択され；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、ジヒドロキシＣ_1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ³アミノカルボニル、Ｈｅｔ³アミノチオカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ_1-4アルキル、Ｈｅｔ³およびＲ⁶ から選択され；各Ｒ¹¹は、独立に、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷ Ｒ⁸、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミド−２−イル、Ｈｅｔ³およびＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ³から選択され；Ｒ¹²およびＲ¹³は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、ジヒドロキシＣ_1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ_1-4アルキルおよびＲ⁶から選択され；アリールは、ニトロ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ポリハロＣ_1-4アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｒ⁶、フェニル、Ｈｅｔ³、およびＮＲ⁹Ｒ¹⁰で置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されるフェニルを表わし；Ｈｅｔ¹は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、ヂアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択されるヘテロ環を表わし；ここで、前記ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｈｅｔ²、Ｒ¹¹、およびＨｅｔ²もしくはＲ¹¹ で場合によっては置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１個、または可能な場合は２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよく；Ｈｅｔ²は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニルおよびトリアジニルから選択される単環ヘテロ環を表わし；ここで、前記単環ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｒ¹¹、およびＲ¹¹で場合によっては置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１個、または可能な場合は２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよく；Ｈｅｔ³は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環ヘテロ環を表わし；ここで、前記単環ヘテロ環は、それぞれ独立に、可能な場合は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキル、ピペリジニル、ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｒ⁶、およびＲ⁶もしくはＮＲ¹²Ｒ¹³で置換されるＣ_1-4アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されてよい、化合物。２．Ｒ¹が、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、またはモノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキルアミノである、請求の範囲１に記載の化合物。３．Ｒ²が、アリール、Ｈｅｔ¹、Ｃ_3-7シクロアルキル、または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ¹ オキシおよびＨｅｔ¹チオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ_1-6アルキルであり；そして、ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合には、Ｒ²は、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルチオカルボニル、アリールカルボニルもしくはアリールチオカルボニルを表わしてもよい、請求の範囲１もしくは２に記載の化合物。４．６−アザウラシル部分が中央炭素原子に関してパラ位にある、請求の範囲１ないし３のいずれか一に記載の化合物。５．ｑが１もしくは２であり、そして１個のＲ⁴置換基が４位にあり；かつ、ｐが１もしくは２であり、そして、１もしくは２個のＲ⁵置換基が中央炭素原子に関してオルト位にある、請求の範囲１ないし４のいずれか一に記載の化合物。６．製薬学的に許容できる担体、および有効成分として、請求の範囲１ないし５のいずれか一で特許請求されるような化合物の治療上有効な量を含んで成る組成物。７．製薬学的に許容できる担体が、請求の範囲１ないし５のいずれか一で定義されるような化合物の治療上有効な量と緊密に混合される、請求の範囲６で特許請求されるような組成物の製造方法。８．医薬としての使用のための、請求の範囲１ないし５のいずれか一で特許請求されるような化合物。９．好酸球依存性の炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、請求の範囲１ないし５のいずれか一で特許請求されるような化合物の使用。１０．ａ）Ｗ¹が適する脱離基である式（II）の中間体を、場合によっては反応不活性溶媒中かつ塩基の存在下に、式（III）の適切な試薬と反応させること；ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｘおよびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、また、ＤはここでＲ⁵およびｐは請求の範囲１のように定義される、を表わし；ｂ）式（Ｖ）のトリアジンジオンの基Ｅを脱離することここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘおよびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり；ｃ）式（Ｘ）のケトンを、塩基の存在下かつ不活性溶媒中で式（III−ａ）の中間体と反応させ；かように式（Ｉ−ａ−２）の化合物を得ること；ここで、Ｒ²、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｄ）式（Ｉ−ａ−２）の化合物を、技術既知の基変換反応を使用して式（Ｉ− ａ−３）の化合物に転化すること、ここで、Ｒ²、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｅ）式（Ｉ−ａ−２）の化合物を、技術既知の基変換反応を使用して式（Ｉ− ａ−４）の化合物に転化すること、ここで、Ｒ²、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｆ）式（Ｉ−ａ−４）の化合物を、技術既知の基変換反応を使用して式（Ｉ− ａ−５）の化合物に転化すること、ここで、Ｒ²、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｇ）Ｗ⁴が適する脱離基である式（XII）の中間体を、場合によっては適する塩基の存在下に式（III）の中間体と反応させ；かように式（Ｉ−ｂ）の化合物を得ること；ここで、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｘおよびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｈ）式（XIV）の中間体を、適する塩基の存在下かつ場合によっては反応不活性溶媒の存在下で、Ｗ³が適する脱離基である式（XV）の中間体と反応させ；かように式（Ｉ−ｃ）の化合物を得ること；ここで、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｉ）ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ³である式（XX）の中間体を、上昇された温度で適する溶媒の存在下に、式（Ｉ−ｄ−１）の化合物に環化すること；ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｊ）式（XXI）の中間体を、上昇された温度で反応不活性溶媒中、式（Ｉ−ｄ −２）の化合物に環化すること、ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｋ）ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ³である式（XXII）の中間体を、適する溶媒中で式（Ｉ−ｄ−３）の化合物に環化すること、ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｌ）ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ³である式（XXIII）の中間体を、反応不活性溶媒中かつ酸の存在下に、式（Ｉ−ｄ−４）の化合物に環化すること、ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴，およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｍ）ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ³である式（XXIII）の中間体を、反応不活性溶媒中かつ酸の存在下に、式（Ｉ−ｄ−５）の化合物に環化すること、ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｎ）式（XXIV）の中間体を、反応不活性溶媒中かつ塩基の存在下に、ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ³でありかつＷ⁵が適する脱離基である式（XXV）の中間体と反応させ；かように式（Ｉ−ｄ−６）の化合物を形成すること、ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｏ）式（XXVI）の中間体を、反応不活性溶媒中かつ酸の存在下に、Ｗ⁶が適する脱離基である式（XXVII）の中間体と反応させ；かように式（Ｉ−ｄ−７）の化合物を形成すること；ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；ｐ）式（XXXIII）の中間体を、反応不活性溶媒中上昇された温度で、式（XXXI V）のチオアミドと反応させ；かように式（Ｉ−ｄ−９）の化合物を形成すること；ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴およびｑは請求の範囲１で定義されたとおりであり、かつ、Ｄは請求の範囲９ａ）でのように定義され；そして、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、技術既知の変換に従って相互に転化すること、そしてさらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上活性の非毒性の酸付加塩、もしくは塩基での処理により治療上活性の非毒性の塩基付加塩に転化すること、または逆に、酸付加塩の形態をアルカリでの処理により遊離塩基に転化すること、もしくは塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に転化すること；そして、また、所望の場合は、その立体化学的異性体もしくはＮ−オキシドの形態を製造すること、を特徴とする、請求の範囲１で特許請求されるような化合物の製造方法。１１．ａ）請求の範囲１で定義されたような化合物を放射標識すること；ｂ）前記放射標識された化合物を生物学的材料に投与すること、ｃ）放射標識された化合物からの放射を検出すること、の段階を含んで成る、レセプターに印をつける方法。１２．式（Ｉ）の放射標識された化合物の十分な量を適切な組成物で投与すること、そして放射活性化合物からの放射を検出することを特徴とする、器官の画像化方法。