JP2002504110A - Ｘａ因子の直接または間接的選択阻害剤の、単独および／または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせた動脈血栓塞栓症における治療および予防への組成および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗トロンビンIIIを介して作用するXa因子の直接的もしくは間接的選択的阻害剤の、単独でまたは抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせて、動脈血栓塞栓症を予防および治療することを目的とした医薬の製造のための使用に関する。本発明の課題は、抗トロンビンIIIを介して作用する１またはそれ以上のXa因子の直接的もしくは間接的選択的阻害剤と、抗血小板凝集活性を有する１またはそれ以上の化合物との組み合わせ、および任意に１またはそれ以上の医薬的に受容な賦形剤を含む医薬組成物でもある。

Description

【発明の詳細な説明】 Xa因子の直接または間接的選択阻害剤の、単独および/または抗血小板凝集活性 を有する化合物と組み合わせた動脈血栓塞栓症における治療および予防への組成 および使用 この発明の主題は、抗トロンビンIIIを介して作用するXa因子の直接ま たは間接的選択阻害剤の、単独および/または抗血小板凝集活性を有する化合物 と組み合わせた動脈血栓塞栓症における活性への使用である。 抗トロンビンおよび抗血小板凝集活性成分との組み合わせを含有する医 薬組成物もまた、この発明に含めるものとする。この組み合わせを構成する活性 成分は、遊離状態で存在するか、または、それらの医薬的に受容な塩の１つの形 態として存在する。 過去１０年間に、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患（心筋梗塞、 アンギナ、脳卒中、肢節低下の動脈性疾患等）の発生における血小板が果たす役 割の研究に対し、多くの注意が払われた。さらに、動脈血栓症における血液凝集 過程での確立した役割を果たすよう種々の凝集酵素を阻害する多くの薬剤が発達 してきた。血栓過程におけるトロンビンおよびXa因子の本質的役割の発見は、動 脈血栓症の予防及び治療において提供される抗凝血薬の使用を導いた。 有効な抗凝血薬の中でも、ヘパリンは血栓塞栓症の予防及び治療におい て好ましい薬剤である。 ヘパリンは、特に抗トロンビンIII（AT III）を介して、血液凝集カス ケードに関与する２つの酵素、つまり、Xa因子およびIIａ因子（またはトロンビ ン）の阻害の触媒作用を及ぼす。ヘパリンの総合的な活性 におけるこれら２つの活性の相対的重要性はいまだ知られていない。低分子量ヘ パリン(LMWH)製剤は、Xa因子およびトロンビンにヘパリン様の作用をするがトロ ンビンよりXa因子に対してより選択的な特性を有する4〜30の単糖類からなる鎖 を含む。この異なった生物学的活性側面にもかかわらず、低分子量ヘパリンは抗 血栓作用を有し、血栓塞栓症を患うまたは血栓ができるおそれのある動物および 患者の研究で実証されてきた（Hirsh J．ら、Thromb．Hemost.，1987，Leuven， Belgium Leuven University Press，325-348）。 ヘパリンおよび該ＬＭＷＨと異なり、いくつかの合成オリゴ糖、特にEP 84999記載されたものは、抗トロンビンIIIを介してXa因子を選択的に阻害する 特性を有するが、トロンビンへの活性は持たない。ヘパリンの抗トロンビン-結 合ドメイン（ABD）に対応するこれらの合成オリゴ糖は既知であり、静脈血栓症 における抗血栓活性は顕著である。これらの化合物はEP 529715およびEP 621282 に記載されている。 動脈血栓症の予防において、トロンビンを阻害できないため、これらの オリゴ糖の有効性はほとんどなかった。 実際、動脈血栓症においてトロンビンは重要な役割を果たすという文献 は長い間知られており、このことは最近の実験により再確認されている（L．A． Harker，Blood，1991，77．1006-1012）。したがって、トロンビン阻害剤はこの 型の血栓症の予防または抗血栓症に有効な手段を構成する。 直接的トロンビン阻害剤（直接的阻害剤とは、AT IIIを要さずにトロン ビンを阻害する阻害剤を意味する）とヘパリンの有効性を比較することにより、 動脈血栓症の予防及び治療に対し、ヘパリンよりこれらの薬剤は効果が高いこと がわかった（Arteriosclerosis and thrombosis，1992，12，879-885，J．Am．C oll．Cardiol.，1994，23，993-1003）。 ヘパリン/AT III複合体は、立体障害が働く理由から、血小板血栓症のような血 小板の血栓リッチにおいてトロンビンを阻害できないため、有効性が欠けている といえる。 したがって、直接的阻害剤と対照的に、ヘパリンの低活性はAT III使用 の必要性と関連している。このことは、動脈血栓動物モデルにおいてAT IIIなし で作用するXa因子の直接的阻害剤もまた効果的であるという最近の所見からさら に説明が正当化される（Circulation，1991，84，1741-1748，Thrombosis Haemo st.，1995 74，640-645）。 一方、AT IIIを介して作用する化合物は、トロンピンを阻害せず、した がって、動脈血栓症に活性を持たないことが予想されるであろう。 いまや、本発明によると、とても驚くべきことに、Xa因子の直接または 間接的選択阻害剤の、単独および/または抗血小板凝集活性を有する化合物と組 み合わせた動脈血栓塞栓症における活性への使用が可能であることがわかった。 今まで抗Xa因子薬剤および抗血小板凝集薬剤は２つの異なった作用メカ ニズムを介して作用するということは知られていたが、動脈血栓塞栓症における 使用に対するこれら製剤の組み合わせまたは関連は研究されたことがなかった。 したがって、この発明の主題は、その特徴の１つに従い、１あるいはそ れ以上のXa因子の直接的または間接的阻害剤を単独で、あるいは抗血小板凝集活 性を有する１あるいはそれ以上の化合物と組み合わせて、動脈が起源となる血栓 塞栓症の予防および治療を目的とする薬剤の調製への使用である。 この発明に従うと、Xa因子の選択的阻害剤は、抗トロンビン（AT III） を介した選択的にXa因子を阻害しうる化合物を意味し、トロンビンに対しては顕 著な活性を示さないということが理解される。好ましくは、 該阻害剤はトロンビンに対しては活性を持たない。 他の特徴に従うと、この発明の主題は、AT IIIを介して作用するXa因子 の選択的阻害剤の、単独または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせて 動脈が起源となる血栓塞栓症に拮抗することを目的とする薬剤の調製への使用で もある。 当該Xa因子の直接的阻害剤は、DX-9065aおよびその類似体が有利である 。DX-9065aは、特に、Thromb．Haemost．1994，71，314-319およびDrugs Fut．1 995，206，564-566、また、EP 540051にも記載されている。Xa因子の間接的阻害 剤は、合成オリゴ糖が有利である。 Xa因子の直接的阻害剤のなかでも、DX-9065aは特に有利であり、Thromb ．Haemost．1994，71，314-319およびDrugs Fut．1995，206，564-566、また、E P 540051にも記載の酸が構造(A) を有する、(2S)-2-[4-[[(3S)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル]オキシ]フェ ニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)-プロピオン酸塩酸塩５水和物およびその医薬 的に受容な塩からなる。 間接選択的Xa因子阻害剤の中でも、有利な合成オリゴ糖はEP 8499aおよ びUS 5,378,829において請求されたような五糖類である。 有利な五糖類は、： アニオンが構造(B) を有する、メチル O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピ ラノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ- 2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-O-(2-O-スル ホ-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-ス ルホ-α-D-グルコピラノシドおよびその医薬的に受容しうる塩、特にその10ナト リウム塩であり、コード名SR90107/ORG31540として知られ、Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans，Nature増刊号1991，350，30-33に記載の、以後「PS」と して表す； アニオンが構造(C) を有し、コード名SANORG 32701として知られる、メチル O-(3,4-ジ-O-メチル-2 ,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(3-O-メチル-2-O-スルホ-β -D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピ ラノシル)-(1→4)-O-(3-O-メチル-2-O-スルホ-α-L-イドピラノシルウロン酸)-( 1→4)-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシド、およびその医薬的に受容 しうる塩、特にその12ナトリウム塩であり、US 5,378,829に記載され； アニオンが構造(D) を有し、コード名SAN0RG 34006として知られる、メチル O-(2,3,4-ト リ-O-メチル-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル- β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコ ピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4 )-O-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシド、およびその医薬的に受容し うる塩、特にその９ナトリウム塩であり、US 2,378,829にも記載されている。 オリゴ糖を組み合わせてまたは関連付けて使用することが可能な抗血小 板凝集剤には様々な型があってもよく、例えば、アスピリンのようなシクロオキ シゲナーゼ阻害剤、または下記のグループIからLに記載された抗血小板凝集剤、 例えば、チクロピジンおよびクロピドグレルのようなADP阻害剤、ケタンセリン 、リタンセリン、サルポグレラート(MCI-9042)、SR 46349またはLY-53857のよう なセロトニン阻害剤、L 670596、SQ 30741、S-145、AA 2414、CV-6504、HN-1150 0およびICI-192,605のようなトロンボキサン阻害剤、オザグレル(OKY-046)、Y-2 0811、RS-5186、FCE-22178、フレグレラート(U-63557A)のようなトロンボキサン 合成酵素阻害剤、またはリドグレル（もしくはR-68070）およびイスボグレル（C V-4151）のような併用効果を有する混合トロンボキサンおよびトロンボキサン合 成酵素阻害剤、あるいは、c7E3もしくはアブシキマブのようなGP IIb-IIIa糖タ ンパク複合体阻害剤、インテグレリン、SC 52012、TP 9201、RO 44-9883、RO 43 -8857、RO 43-5054、MK 0383もしくはチロフィバン、DUP 728、L 703014、SC546 84、SC 58053、GR144053、Bibu 104、Bibu 129もしくはSR121787AおよびSR12156 6のようなチアゾール誘導体；FK633、オルボフィバン；またはPGEＩ（アルプロ スタジル）およびプロスタサイクリン（エポプロステノール）など血小板内サイ クリックAMP濃度を増加させる化合物、イロプロストやベラプロストのようなプ ロスタグランジン類似体、シカプロスト、タプロステン、アタプロスト、 (OP-41483)、およびシプロステン、またはジピリダモールあるいはシロスタゾー ルがあげられる。 好ましくは10ナトリウム塩の形態である式(B)で示される化合物は、本 発明に従う好ましい使用を主題とし、また、単独の活性成分として、または抗血 小板凝集剤との組み合わせにおいて本発明の医薬組成物への好ましい抗血栓の主 題ともする。 抗血小板凝集剤は、アスピリンまたは下記のグループ(Ｉ)〜(L)から選 択したものが有利である： Ｉ-チクロピジン(ticlopidine)およびフランス特許ＦＲ2,215,948に記載されて いるような式： ［式中、X₁は酸素または硫黄を示し；R₁ ⁴は水素、または少なくとも１つのハロ ゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノもしくはスルホ ニルアミノ基で任意に置換されたフェニルもしくはベンゾイル基を表わし；R₁ ¹ およびR₁ ²はそれぞれ水素、ハロゲン、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級 アルコキシ、ニトロまたはアミノ基から選択される少なくとも１つの原子または 基であり；R₁ ³は水素、ハロゲンまたはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ キシ、ニトロまたはアミノ基であり、n₁は０または１から15の整数であり、n₁が １より大きいときには各基CHR₁ ³においてR₁ ³記号は異なった意味を有することが できる］ で表されるその類似体、または酸との付加塩、あるいは医薬的に受容な該誘導体 の四級アンモニウム誘導体。 II-クロピドグレル(clopidogrel)および欧州特許EP 99802に記載されているよう な式：［式中、Y₂はヒドロキシまたは基OR₂（ここで、R₂は１から４の炭素原子を有す る直鎖または分枝状のアルキル基である）を表すか、あるいはY₂は基 （ここで、R₂ ¹およびR₂ ²はそれぞれ互いに独立して水素または１から４の炭素原 子を有する直鎖あるいは分枝状のアルキル基であるか、あるいは、R₂ ¹とR₂ ²はそ れらが結合する窒素原子とともに一緒になって、ピロリジノ、モルホリノ、ピペ リジノもしくは4-ベンジルピペラジノ基を形成する）であり；そしてX₂は水素、 ハロゲンまたは１から４の炭素原子を有するアルキル基を表す］ で表されるその類似体；ならびに、Y₂が基OR₂または を表すとき、医薬的に受容な無機または有機酸との付加塩、 あるいはY₂がOHを表すときは無機塩基との塩、ならびに２つの鏡像異性体または それらの混合物。 III-ケタンセリン（ketanserin）および欧州特許EP 13612に記載されているよう な式： ［式中： -AR₃はアルキル基であり； -X₃は （ここで、該R_a1は水素、または低級アルキルから選択され、q₁は２または３で ある）からなる基から選択される構成要素であり； -R₃は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルから選択される構成要素であり； -Alk₃は１から４の炭素原子を有するアルキレンであり； そして、 -Q₃はキナゾリニル基であり、その1-,2-,3-,4-位はアルキレン鎖の末端と結合し 、該キナゾリニル基はその2-または4-位の１つあるいは両方にオキソまたはチオ キソ基を有し、該キナゾリニル基のベンゼン環は、任意に、ハロゲン、低級アル キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびシアノからなる群か ら独立して選択される１から３の置換基で置換され、そして該キナゾリニル基の ピリミジノ環は部分的または完全に飽和されていてもよく、該ピリミジノ環は任 意に低級アルキル、 アリールおよびアリール（低級アルキル）からなる群から独立して選択される１ から３の置換基で置換されていてもよく； Ar₃およびQ₃の定義に用いられる該アリールは、フェニル、置換フェニル、チエ ニルおよびピリジニルからなる群から選択される環であり、該置換フェニルは、 ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアミノか らなる群から独立して選択される１から３の置換基で置換されている］ で表されるその類似体およびその医薬的に受容し得る付加塩。 IV-リタンセリン（ritanserin）または欧州特許EP 110435に記載されているよう な式：［式中： -R₄は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり； -R¹ ₄は水素または低級アルキルからなる群のメンバーであり； -Alk₄は低級アルキレン基であり； -X₄は-S-，-CH₂-および-C(R₄ ²)=C(R₄ ³)-からなる群から選択され、該R₄ ²およびR₄ ³ は独立して水素または低級アルキルであり； -A₄は式-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-または-C(R⁴ ₄)=C(R⁵ ₄)-を有する二価の基（こ こで、R⁴ ₄およびR⁵ ₄はそれぞれ水素、ハロゲン、アミノまたは低級アルキルから なる群から独立して選択される）であり；そして -Ar¹ ₄およびAr² ₄はピリジニル、チエニルおよびフェニルからなる群から独立し て選択され、これらの基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびトリフ ルオロメチルで任意に置換されている］ で表されるその類似体の１つ、その立体異性体および医薬的に受容な酸付加塩。 Ｖ-サルポグレラート（sarpogrelate）または欧州特許EP 398326に記載されてい るような式： ［式中： -R₅ ¹は水素、ハロゲン、（C₁-C₅）アルコキシまたは（C₂-C₆）ジアルキルアミノ であり； -R₅ ²は水素、ハロゲンまたは（C₁-C₅）アルコキシであり； -R₅ ³は水素、ヒドロキシ、-O-(CH₂)_n5-COOHまたは-O-CO-(CH₂)l₅-COOHであり、 ここでn₅は１から５までの整数であり、l₅は１から３までの整数である； -R₅ ⁴は基 （ここで、R₅ ⁵およびR₅ ⁶は独立して水素または（C₁-C₈）アルキルであり、A₅は （C₃-C₅）アルキレンまたはカルボキシで置換された（C₃-C₅）アルキレンである ）であり； -m₅は０から５の整数である］ で表されるその誘導体の１つ、または医薬的に受容な塩の１つ。 VI-EP373998に記載されているような式： ［式中： -Ar₆および-Ar'₆はそれぞれ独立していずれかを示してもよい： a)置換されていないフェニル基、またはハロゲン、１から４の炭素原子を有する アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、１から４の炭素原子を有するアルコキシ 基、１から４の炭素原子を有するアシルオキシ基、ジメチルアミノ基、アルキル 部分が１から４の炭素原子を有するカルボキシアルコキシ基、9-アントリルまた はナフチル基でモノもしくはポリ置換されたフェニル基； b)ピリジル、チエニルおよびフリル基から選択される芳香複素環式基； -R₆ ¹および-R₆ ²はそれぞれ独立して、水素原子、１から４の炭素原子を有するア ルキル基を示すか、あるいはR₆ ¹およびR₆ ²はそれらが結合している窒素原子とと もに1-ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたは1-ピペラジニル基を構成す る； -M₆は水素原子、塩素または臭素原子、１から６の炭素原子を有する直鎖または 分枝状のアルキル基を表す； -n₆は２または３を表す］ で表される、エチレン二重結合に関してトランスジオメトリーのプロペノンのオ キシムエーテルおよびそれらの無機または有機酸との塩、ならびにより詳しくは コード名SR 46349 Bとして知られている化合物。 VII-LY 53857またはUS 3,580,916に記載されているような式: ［式中、R₇ ¹は水素、（C₁-C₃）アルキル、アリルまたはベンジルであり、R₇ ²は （C₂-C₈）モノヒドロキシアルキル、（C₂-C₈）ジヒドロキシアルキルまたは５か ら８の炭素原子を有するモノヒドロキシシクロアルキルである］ で表されるその類似体の１つおよび医薬的に受容な酸との塩。 VIII-L 670596および式の化合物からなるテトラヒドロカルバゾール-1-アルカン 酸の誘導体： 9-O-クロロベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イ ル-酢酸； 9-(2,4-ジクロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール -1-イル-酢酸； 9-p-メチルチオベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1 -イル-酢酸； 9-p-メチルスルフィニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバ ゾール-1-イル-酢酸； 9-p-メチルスルホニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ カルバゾール-1-イル-酢酸； (-)9-p-メチルスルホニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカル バゾール-1-イル-酢酸； (+)9-p-メチルスルホニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカル バゾール-1-イル-酢酸； 9-p-トリフルオロメチルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバ ゾール-1-イル-酢酸； 9-p-フルオロベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1- イル-酢酸； 9-m-クロロベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イ ル-酢酸； 9-p-カルボメトキシベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾー ル-1-イル-酢酸； 9-p-ジメチルカルバモイル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール -1-イル-酢酸； 9-p-アセチルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1- イル-酢酸； 9-p-ジメチルアミノスルホニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ カルバゾール-1-イル-酢酸； 9-p-アセトアミドベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール -1-イル-酢酸； 9-p-メチルスルホンアミドベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカル バゾール-1-イル-酢酸； 9-p-メチルウレイドベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾー ル-1-イル-酢酸および 9-p-メトキシベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラモニドロカルバゾ ール-1-イル-酢酸； これらは欧州特許EP 300676に記載されている。 IX-SQ 30741およびUS 4,638,012に記載されているような構造 ［式中、m₉は0〜4の整数であり；A₉は基CH=CH-または-CH₂-CH₂-であり；n₉は1〜 5の整数であり；X₉はハロゲン、アルカノイルオキシまたはヒドロキシであり；p₉ は1〜4であり；R₉ ¹はHまたは低級アルキルであり；q₉は1〜12の整数であり；R₉ ² はHまたは低級アルキルであり；そしてR₉ ³はH、低級アルキル、2〜12の炭素原 子を有する低級アルケニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、ア リールオキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノであり；（ここで 、低級アルキルまたは単独のあるいは他の基の構成要素としてのアルキルは、2 〜12の炭素原子を含み、非置換であるかまたはハロゲン、CF₃、アルコキシ、ア リール、アリールアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロア ルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニ ルアミノ、ニトロ、シアノ、メルカプトもしくはアルキルチオで置換されている ；単独のあるいは他の基の構成要素としてのアリールは、環の部分に6〜10の炭 素原子を含み、非置換であるかまたは１もしくは２の低級アルキル、１もしくは ２のハロゲン、１もしくは２のヒドロキシ基、１もしくは２の低級アルコキシ基 、１もしくは２のアルキルアミノ基、１もしくは２のアルカノイルアミノ基、１ もしくは２のアリールカルボニルアミノ基、１もしくは２のアミノ基、１もしく は２のニトロ基、 １もしくは２のシアノ基、１もしくは２のメルカプト基、および/または１もし くは２のアルキルチオ基で置換されている；そして、単独のあるいは他の基の構 成要素としてのシクロアルキルは、3〜12の炭素原子を含み、非置換であるか１ もしくは２のハロゲン、１もしくは２の低級アルキル基、１もしくは２の低級ア ルコキシ基、１もしくは２のヒドロキシ基、１もしくは２のアルキルアミノ基、 １もしくは２のアルカノイルアミノ基、１もしくは２のアリールカルボニルアミ ノ基、１もしくは２のアミノ基、１もしくは２のニトロ基、１もしくは２のシア ノ基、１もしくは２のメルカプト基および/または１もしくは２のアルキルチオ 基で置換されている）；(CH₂)_m9、(CH₂)_n9および(CH₂)_p9は、１もしくは２の低 級アルキルおよび/または１もしくは２のハロゲン置換分で置換されていてもよ く；(CH₂)_p9は１またはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ 、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、メルカ プト、アルキルチオ、アーリルチオ、シアノまたはニトロ基で置換されていても よい］ を有する化合物、およびその全ての立体異性体。 Ｘ-S-145および式： ［式中、 -R₁₀ ¹は水素または低級アルキルであり； -R₁₀ ²は置換または非置換のアリール、アラルキルまたは複素環であり； -R₁₀ ³は水素またはメチルであり； -X₁₀は１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、その鎖 が酸素、硫黄および/もしくはフェニレンにより介在されていてもよいアルキレ ンまたはアルケニレンであり； -Y₁₀は直鎖または分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン、酸素もしくは硫黄 であり； -m₁₀は０または１であり； -n₁₀は０、１または２である］ で表される化合物。これらはEP 226346に記載されている。 ＸＩ−AA 2414およびEP 232089A2に記載されているような式： ［式中： -R₁₁ ¹は任意に置換されたフェニル基であり； -R₁₁ ²は任意に置換されたアミノ基であり、また、 -n₁₁は３から１０の整数である］ で表される化合物、またはそのヒドロキノン誘導体。 ＸII-CV 6504および下記の式 ［式中： R₁₂ ¹およびR₁₂ ²は同一であるかまたは異なって、水素原子、メチルまたはヒドロ キシ基を表すか、あるいはR₁₂ ¹およびR₁₂ ²は-CH=CH-CH=CH-を形成するように結 合しており； -R₁₂ ³は水素原子またはメチル基であり、 -R₁₂ ⁴は置換されていてもよい、窒素原子を含有する複素環式基であり； -R₁₂ ⁵は水素原子、置換されていてもよいメチルまたはヒドロキシメチル基、あ るいはエステル化されているかまたはアミドの形態であってもよいカルボキシ基 であり； -z₁₂は （ここで、R'₁₂は水素原子またはメチル基である） であり； -n₁₂は0〜12の整数であり、m₁₂は0〜3の整数であり、K₁₂は0〜7の整数であり、 但し、m₁₂が２または３であるとき、Z₁₂およびK₁₂は[ ]のなかに記載された繰り 返し単位で適切に変わり得る］ で表される化合物およびEP 234729に記載されているそのヒドロキノン誘導体。 ＸIII-HN 11500、リノトロバン(Linotroban)およびEP 284292に記載されている ような式： ［式中、R₁₃は１回または数回、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基または１ から４の炭素原子を有するアルキル基で任意に置換されたフェニルまたはチエニ ル基である］ で表される2-チエニルオキシ酢酸誘導体および医薬的に受容な塩。 ＸIV-ICI 192605またはEP 201354に記載されているような式： ［式中、 -X₁₄はＦ、Cl、Br、CF₃、CN、OMeまたはNo₂であり； -Y₁₄またはZ₁₄は独立して水素またはFであり、他方は水素であり；そして -R'₁₄は(C₁-C₆)アルキルであり； ジオキサン環の2-、4-および5-位の基はシス立体化学構造を有する］ で表される2,4-ジフェニル-1,3-ジオキサン誘導体、およびそれらの医薬的に受 容な塩。 ＸＶ-OKY 046またはオザグレルおよびDE 2,923,815に記載されているような式： ［式中： -R₁₅は水素原子または(C₁-C₆)アルキル基であり； -A₁₅およびB₁₅は同一であるかまたは異なって結合手、直鎖または分枝状の(C₁-C₃ )アルキレンまたは(C₂-C₈)アルケニレンを表わし； -n₁₅およびm₁₅は同一であるかまたは異なって０または１であり、A₁₅およびB₁₅ は２,３もしくは４の炭素原子からなる］ で表されるその類似体およびその医薬的に受容な塩。 ＸVI-Y 20811およびEP 110996に記載されているような式： ［式中： -R₁₆ ¹およびR₁₆ ⁴はそれぞれ水素原子または(C₁-C₄)アルキル基であり； -R₁₆ ²およびR₁₆ ³はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、(C₁-C₄)ア ルキル基、(C₁-C₄)アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ニ トロ基またはアミノ基であり； -A₁₆は-O-,-S-,-CH=CH-または-CH=N-基であり； -Z₁₆はフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基またはフリル 基であり、この定義において、これらの（複素環式）芳香環は、1〜3の置換基か らなり、各置換分は独立してハロゲン原子、(C₁-C₄)アルキル基、(C₃-C₆)シクロ アルキル基、(C₁-C₄)アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、(C₁-C₄)アル コキシカルボニル基、カルボキシ(C₁-C₄アルコキシ）基、(C₁-C₄)ジアルキルア ミノ(C₁-C₄アルコキシ)基およびニトロ基から選択される］ で表されるイミダゾール誘導体またはこの誘導体の医薬的に受容な酸との付加塩 。 ＸVII-RS 5186およびEP 240107に記載されているような式： ［式中： -R₁₇ ¹およびR₁₇ ²は同一または異なって、それぞれ水素原子、(C₁-C₄)アルキル基 、炭素環式(C₆-C₁₀)アリール基、または少なくとも１つの下記の置換基(a)を有 する炭素環式(C₆-C₁₀)アリール基を表わし； -n₁₇は１または２であり； -A₁₇ ¹およびA₁₇ ²の一方は式-Z₁₇-Y₁₇(ここで、Y₁₇はイミダゾリルまたはピリジ ル基を表わし、Z₁₇はメチレン、エチレン、トリメチレンまたはビニレン基、あ るいは少なくとも１つの下記の置換基(b)を有するメチレン、エチレン、トリメ チレンまたはビニレン基を表す)を表わし； -A₁₇ ¹またはA₁₇ ²のいずれかである他方は、式-W₁₇-COOH（ここで、W₁₇は結合手 、メチレン基、=CH-基、エチレン基、ビニレン基を表わし、これらの基は任意に 少なくとも１つの下記置換基(c)で置換されており、但し、A₁₇ ¹が-Z₁₇-Y₁₇であ るとき、W₁₇は=CH-基のみを示す）を表わし； -A₁₇ ²は二環系の5-または6-位にあり； −点線は、それぞれ4-と5-間または6-と7-間の炭素-炭素一重もしくは二重結合 を表わし、-A₁₇ ²が5-位にあるとき、6-および7-位間の結合は一重結合であり、 また、-A₁₇ ²が6-位にあるとき、4-と5-位の間の結合は一重結合であるものと理 解される； -置換基(a)は、(C₁-C₄)アルキル基、(C₁-C₄)アルコキシ基、脂肪族炭素環式(C₂- C₆)アシルオキシ基、芳香族炭素環式アシルオキシ基、脂肪族炭素環式(C₂-C₅)ア シルアミノ基、芳香族炭素環式アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲ ン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、（C₁-C₄） アルキルアミノ基、各アルキル部分が(C₁-C₄)であるジアルキルアミノ基、カル ボキシ基および該カルボキシ基のエステルおよびアミド類、該芳香族アシルオキ シ基および芳香族アシルアミノ基のアシル部分は、置換されないか、または少な くとも(C₁-C₄)アルキル、(C₁-C₄)アルコキシもしくはハロゲン置換分で置換され ている炭素環式(C₆-C₁₀)アリール基であり； -置換基(b)は、(C₁-C₄)アルキル基、(C₃-C₆)シクロアルキ基、(C₆-C₁₀)アリール 基、少なくとも１つの置換基(a)で置換された(C₆-C₁₀)アリール基、および５か ら10の原子を環内に有し、該原子の1〜3が窒素および/または酸素および/または 硫黄複素原子である複素環式基であり、該複素環式基は置換されていないかまた は(a)、(c)または酸素原子から選択される少なくとも１つの置換分を有している ；そして -置換基(c)は、(C₁-C₄)アルキル基、(C₆-C₁₀)アリール基および少なくとも１つ の置換基(a)を有する置換された(C₆-C₁₀)アリール基である］ で表される化合物およびその医薬的に受容な塩、そのアミドおよびエステル。 ＸVIII-FCE 22178およびDE 3324069に記載されているような式： ［式中： -Z₁₈は単結合または-CH₂-基を表わし； -R₁₈ ¹,R₁₈ ²,R₁₈ ³およびR₁₈ ⁴は同一であるかまたは異なっており、(a)水素、 ヒドロキシ、ハロゲン、(C₁-C₄)アルキル、(C₁-C₄)アルコキシ、(C₂-C₄)アシル またはヒドロキシメチル、(C₁-C₄)アルカノイル、CONH₂、またはR'₁₈が水素また は(C₁-C₄)アルキルを示すCOOR'₁₈を表すか； または （b）R₁₈ ¹、R₁₈ ²、R₁₈ ³およびR₁₈ ⁴からの一つの残基は-CH=CH-CO0R'₁₈または-O- C（R'₁₈R''₁₈）COOR'₁₈または(C₁-C₄)アルキルを表わし、その他の残基は上記(a )で定義された意味を有する］ で表される化合物およびそれらの医薬的に受容な塩。 ＸIX-フレグレラート（furegrelate）およびEP 069521に記載されているような 式： ［式中： -Z₁₉ ¹は4-ピリジニル、3-ピリジニル、4-メチル-3-ピリジニル、4-メトキシ-3- ピリジニル、4-ジメチルアミノ-3-ピリジニル、4-アミノ-3-ピリジニル、4-ジメ チルアミノ-3-ピリジニル、4-アミノ-3-ピリジニル、2-,4-,5-または6-クロロ-3 ピリジニル、イミダゾリル、または((C_1-3)アルキル)イミダゾリルであり； -X₁₉ ¹は-(CH₂)n₁₉-,-O-,-S-,-SO-,-SO₂-,-CH₂-O-,-O-CH₂-,-CH₂-NR₁₉ ³-,-NR₁₉ ³- CH₂-，-CHOH-または-CO-（ここでn₁₉は０〜４の整数であり、R₁₉ ³が水素、メチ ルである）であり、但しX₁₉ ¹が-(CH₂)n₁₉-,-CHOH-または-O-CH₂でないとき、Z₁₉ ¹ は上で定義されたような任意に置換されたピリジニルである； -Y¹ ₁₉は酸素または硫黄原子であり、但しY¹ ₁₉が-S-のとき、X₁₉ ¹は-SO-または-S O₂-でない； -R₁₉ ²は水素、（C₁-C₃）アルキル、フェニル、または-COOR₁₉ ¹であり（ここで、 R₁₉ ¹は水素、医薬的に受容なカチオン、（C₁-C₁₂）アルキル、（C₁-C₃）シクロ アルキル、（C₇-C₁₂）アラルキル、塩素、（C₁-C₃）アルキル、または-NHCO-R₁₉ ²⁵ -,-O-CO-R₁₉ ²⁶-,-CO-R₁₉ ²⁴-,-O-CO-(p-Ph)-,R₁₉ ²⁷または-CH=N-NH-CO-NH₂（こ こで、R₁₉ ²⁴はフェニルまたはアセトアミドフェニル、R₁₉ ²⁵はメチル、フェニル 、アセトアミドフェニル、ベンズアミドフェニルまたはアミノ、R₁₉ ²⁶はメチル 、フェニル、アミノまたはメトキシ、R₁₉ ²⁷は水素またはアセトアミドであり、p -Phは1,4-フェニレンである）でパラ置換されたフェニルから独立して選択され る３つまでの置換基で任意に置換されたフェニルである）； -R₁₉ ⁷は水素、−CH₂OH-;R₁₉ ¹が上で定義されたものである-COOR₁₉ ¹、-CNまたは −CH₂N(R₁₉ ⁴)₂,CO-N(R₁₉ ⁴)₂,または-CO-R₁₉ ⁴(ここでR₁₉ ⁴は水素、（C₁-C₄）アル キル、またはフェニルである)であり； -R₁₉ ⁹およびR₁₉ ¹²のいずれかが、水素、ヒドロキシ、（C₁-C₄）アルキル、フッ 素、塩素、臭素およびメトキシから独立して選択されるか、またはR₁₉ ⁹およびR_{1 9} ¹² が隣接する炭素原子に結合して一緒になって-O-CH₂-O-を表わし； 体であってもよい）または二重結合を表わし； -m₁₉は０から４までの整数である］ で表されるその類似体またはその医薬的に受容な酸付加塩の１つ。 ＸＸ-リドグレル（ridogrel）またはEP 221601に記載されているような式： ［式中： -R₂₀は水素、（C₁-C₁₀）アルキル、トリフルオロメチル、Ar₂₀基または基Ar₂₀-( C₁-C₁₀)アルキル（ここで、Ar₂₀はフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジ ニル、フラニルまたはチエニルであり、該フェニルおよびナフチルは任意に(C₁- C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、モノ-およびジ((C₁-C₆)アルキルオキシ)メチ ル、アミノ、（C₁-C₅）アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ホルミル、ハ ロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される ３つまでの置換基で置換されている）を表わし； -R₂₀ ¹はハロゲンまたは(C₁-C₆)アルキルであり、そして -Alk₂₀は(C₁-C₂₀)アルキレン基である；但し、 基C₅H₄N-C(R₂₀)=N-O-および基-COOR₂₀ ¹は同じ炭素原子に結合していない］ で表されるその類似体の１つであり、これら化合物はN-オキサイド、医薬的に受 容な酸との付加物、金属塩またはアンモニウム塩または立体化学異性体の形態で 存在することが可能である。 ＸＸＩ-イスボグレル（isbogrel）およびEP 098690に記載されているような式： ［式中： -R₂₁ ¹はピリジル基であり； -R₂₁ ²は低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチ ル基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ基で任意に置換されていてもよ いフェニル基、チエニル基、フリル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基またはピ リジル基であり； -R₂₁ ³は水素原子または低級アルキル基であり、そして -n₂₁は０から６の整数である］ で表されるその類似体。 ＸＸII-アブシキシマブ（abciximab）、WO/06133に従って製造されるクラスIgG₁ モノクローナル抗体 ＸＸIII-インテグレリン（integrelin）および ［式中、もし存在すれば、Z₂₃はOHおよびWO 90/00178に記載の50より少ない結合 した天然アミノ酸を有するオリゴ糖である］ から選択されるオリゴ糖の少なくとも５つの隣接するアミノ酸を含むその類似体 。 ＸＸIV-SC 52012およびEP 502536に記載されているような式： ［式中： -R₂₄ ¹およびR₂₄ ²は水素；フェニル；(C₁-C₆)アルキル、ハロゲン、（C₁-C₆）ア ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカルボキシからなる群からそ れぞれ選択され得る置換分で置換されたフェニル；(C₁-C₆)アルキル；窒素、酸 素、硫黄から選択されるヘテロ原子を含む5-または6-員環からなり、ベンゼン環 を縮合している複素環からそれぞれ独立して選択されるものであり； -P₂₄は水素、カルボキシまたは(C₁-C₆)アルコキシカルボニルであり； -W₂₄は水素または(C₁-C₆)アルキルであり； -Y₂₄はメチレン、(C₂-C₄)アルケニル、(C₂-C₄)アルキニルまたはカルボニルであ り； -Z₂₄はハロゲン、（C₁-C₆）アルコキシ、（C₁-C₆）アルキルまたは水素であり； -n₂₄は１から６まで整数であり、 但し、P₂₄，W₂₄およびZ₂₄がいずれも水素を表わし、Y₂₄はアミノイミノメチル基 のメタ位におけるメチレンであり、n₂₄が３であるとき、R₂₄ ¹はフェ ニルであることができない。］ で表されるその類似体およびその医薬的に受容な塩。 ＸＸＶ-TP 9201 RGD配列末端のカルボキシに隣接する疎水性の性質を有するペプチドを含有する 環式RGDを含む組成物。 ＸＸVI-RO 44-9883またはEP 505608に記載されているような式： ［式中、L₂₆は式 の基であるか、あるいはR⁰ ₂₆-NH(CH₂)t₂₆を表わし； -R₂₆はアミジノまたはグアニジノであり、X₂₆またはY₂₆はCHであり、他方がCHま たはNであり； -R'₂₆は水素またはアミジノであり； -t₂₆は2〜6の整数であり； -R'₂₆，R''₂₆およびR'''₂₆は独立して、水素またはα-アミノ酸の窒素原子の通 常の置換基であるか、あるいはα-アミノ酸の通常の側鎖であり、R',R''およびR '''に存在するヒドロキシまたはカルボキシ基はエーテル化、エステル化されて いるかまたはアミド類の形態であることができ、R',R''およびR'''において存在 するアミノ基はアルカノイル化またはアロイル化され ていることができ； -Q₂₆は式の基であるか、あるいはR'₂₆およびR''₂₆がそれらが結合しでいるNまたはC原子 とともに環を形成するとき、Q₂₆は基 で表わされてもよく、 -n₂₆は０または１を表わし； -v₂₆は０から３の整数であり； -T₂₆およびT'₂₆は水素であるか、または生理的条件下で開裂され得る低級アルキ ル基もしくは低級フェニルアルキル基を表わし； -V₂₆〜V'''₂₆は水素または低級アルキル基であり； -U₂₆およびU'₂₆は水素、（C₁-C₆）アルカノイルまたはアロイルであり； -Ar₂₆はアリールであり、そして -R₂₆ ²〜R₂₆ ⁵は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは基OCH₂COO -T'₂₆であるか、あるいは -R₂₆ ²およびR₂₆ ³はそれらが結合しているフェニル基と一緒になって1-ナフチル 基を形成する］ で表されるその類似体ならびにそれらの水和物、溶媒和物およびそれらの医薬的 に受容な塩。 ＸＸVII-RO 43-8857およびEP 381033に記載されているような式： R¹ ₂₇-A₂₇-(W₂₇)_a27-X₂₇(CH₂)_b27-Y₂₇)_c27-B₂₇-Z₂₇-COOR₂₇ （ＸＸVII） ［式中： A₂₇は基 を表わし、 B₂₇は基 を表わし、 そして -W₂₇は-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH=CH-，-CH=CH-CH₂-，-(CH₂)₃-，-CH₂CH(CH₃)-，-CO CH₂-，-CH(OH)CH₂-または-CH₂COHCH₂-を表わし； -X₂₇は-CONR₂₇ ²，-NR₂₇ ²CO-，-SO₂NR₂₇ ²または-NR₂₇ ²SO₂を表わし； -Y₂₇は-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂O-，-OCH₂，-CH(CH₃)CH₂-，-CH=CH-，-CH₂-CH=CH-，-C (Q₂₇ ¹)(Q₂₇ ²)-CO(CH₂)d₂₇-，-CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH(CH₃)CH₂CH₂-，-CH₂COCH₂ -，-C(Q₂₇ ¹)(Q₂₇ ²)-CH(OH)-，-C-(Q₂₇ ¹)(Q₂₇ ²)-CH(SSCH₃)-，-CH(CH₂OH)CH₂-ま たは-CH(COOR₂₇)CH₂-を表わし； そのカルボニル基はオキシム、オキシムエーテル、ケタールまたはチオケタール の形態で存在してもよく、またはエノールエーテル基および低級アルキルエーテ ル基、ジ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）エーテル基の形態または低級 アルキルカルボン酸エステル基の形態におけるヒドロキシ基の形態で存在しても よい。 -Z₂₇は-OCH₂-，-NR₂₇ ⁶CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH(CH₃)CH₂-，-CH₂-，-CH=CH-または-C (CH₃)=CH-を示し； -R₂₇は水素または低級アルキル、フェニルあるいはフェニル（低級アルキル）基 を表わし； -Q₂₇ ¹およびQ₂₇ ²は水素またはアルキル基であるか、あるいはそれらが結合して いる炭素原子とともに飽和の3-〜6-員環を形成し； -R₂₇ ¹はアミジノまたはグアニジノ基を表わし； -R₂₇ ²は水素または低級アルキル、フェニル（低級アルキル）基、フェニル部分 においてアミノ、アミジノまたは-COOR₂₇基で置換されたフェニル（低級アルキ ル）基、あるいは-CH₂COOR₂₇もしくはY_27-B_27-Z₂₇-COOR₂₇基を表わし； -R₂₇ ³は水素または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシ カルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノまたはア ミジノ基を表わし； -R₂₇ ⁴は水素または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシ カルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ基または -Z₂₇-COOR₂₇あるいは-CH=CH-(CH₂)n₂₇COOR₂₇基を表わし； -R₂₇ ⁶は水素または低級アルキルあるいはベンジル基を示し； -n₂₇は0〜4の整数を表わし； -a₂₇，c₂₇およびd₂₇は互いに独立して、０または１であり； そして -b₂₇は0〜2までの整数を示すが、C₂₇が１であるとき、a₂₇およびb₂₇は０でなけ ればならず、またa₂₇またはb₂₇が０でないとき、c₂₇は０でなければならない］ で表されるその類似体、およびそれらの生理学的に受容な塩。 ＸＸVIII-RO 43-5054およびEP 445796に記載されているような式： H₂N(HN)C-X₂₈-Y₂₈-CO-Z₂₈-CH(Q₂₈ ¹)COOQ₂₈ ² （ＸＸVIII） ［式中： -Q₂₈ ¹は水素、メチルまたはフェニルであり； -Q₂₈ ²は水素、フェニル（低級アルキル）または生理的条件下で開裂され得る低 級アルキルであり； -X₂₈は1,4-フェニレン；2,5-ピリジレンまたは3,6-ピリジレンあるいは4-位の炭 素原子により基Yに結合している1,4-ピペリジニレン基であり； -Y₂₈は式-(CH₂)_0-2-CONHCH(Q₂₈ ³)(CH₂)_1-3，-CONHCH₂CH(Q₂₈ ⁴)-，-(CH₂)₂NHCOCH₂ -，-NHCO(CH₂)₃- で表される基であり； -Q₂₈ ³は水素、メチル、フェニル、-COOH，-COO(低級アルキル)、-CONH(CH₂)₂-CO OHまたは-CONH-(CH₂)₂-COO(低級アルキル)であり； -Q₂₈ ⁴は水素、メチルまたはフェニルであり； -Z₂₈は1,4-ピペラジニレン基、1-位の窒素原子を介しでCO基に結合している1,4- ピペリジニレン基、または式-NHCH(R₂₈ ¹)-あるいは-NHCH(COR₂₈ ²)-の基であり（ ここで： -R₂₈ ¹は水素、メチル、フェニルまたは-COO(低級アルキル)であり； -R₂₈ ²はアミノ基を介して結合しているα-アミノ酸残基あるいはそのエステルま たは後者のアミドであるか、あるいは式 -NHCH₂CH₂-Ar₂₈-または-CO-R₂₈ ²-は低級アルキル基で任意にモノ-またはジアル キル化されたカルバモイル基、またはピロリジノカルボニルまたはピペリジノカ ルボニル基を表わし； -Ar₂₈はフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、-COOH,-COO(低級アル キル)，-O(CH₂)_1-4-COOH，-O(CH₂)_1-4-COO(低級アルキル)，-CONH₂-，-CONH(低 級アルキル),または-CON(低級アルキル)₂,ピロリジノカルボニルあるいはピペリ ジノカルボニルで置換されたフェニルである］ で表されるその酢酸誘導体、およびそれらの水和物、溶媒和物、および医薬的受 容な塩。 ＸＸIX-MK 0383およびEP 478363に記載されているような式： ［式中： -R₂₉ ¹は1,2,3または4ヘテロ原子を含有する4〜8員からなる複素環式環であり、 該ヘテロ原子はN,OまたはSであり、該複素檗式環のいずれかの原子は任意にR⁶ ₂₉ またはR⁷ ₂₉で置換されもよい;NR⁶ ₂₉R⁷ ₂₉； （ここで： R⁶ ₂₉およびR⁷ ₂₉は独立して水素、および(C₁-C₁₀)アルキル基、非置換のシクロア ルキル基、または置換基が(C₁-C₁₀)アルコキシ、(C₁-C₁₀)）アルコキシアルキル 、(C₁-C₁₀)アルコキシアルキルオキシ、(C₁-C₁₀)アルコキシカルボニル、(C₁-C_{1 0} )アルキルカルボニル、(C₄-C₁₀)アラルキルカルボニル、(C₁-C₁₀)アルキルチオ カルボニル、(C₁-C₁₀)アラルキルチオカルボニル、チオカルボニル、(C₁-C₁₀)ア ルコキシチオカルボニル、アリール、ヘテロ原子がN,OおよびSからなる群から選 択される1,2,3または4のヘテロ原子を含有する飽和の５または６員の複素環、(C₁ -C₄)アルカノイルアミノ、（C₁-C₆）アルコキシカルボニル-(C₀-C₆)アルキルア ミノ、(C₁-C₁₀)アルキルスルホニルアミノ,(C₄-C₁₀)アラルキルスルホニルアミ ノ、(C₄-C₁₀)アラルキル、(C₁-C₁₀)アルカリール(alkaryl)、(C₁-C₁₀)アルキル チオ、(C₄-C₁₀)アラルキルチオ、(C₁-C₁₀)アルキルスルフィニル、(C₄-C₁₀)アラ ルキルスルフィニル、(C₁-C₁₀)アルキルスルホニル、(C₄-C₁₀)アラルキルスルホ ニル、アミノスルホニル、(C₁-C₁₀)アルキルアミノスルホニル、(C₄-C₁₀)アラル キルスルホニルアミノ、オキソ、チオキソである置換あるいは非置換シクロアル キル基、非置換、モノ置換またはジ置換の1-エチニル、2-エチニルまたは3-プロ ペニル基（ここで、該置換分は水素、(C₁-C₁₀)アルキルおよび(C₄-C₁₀)アラルキ ル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C₁-C₁₀)アルキルアミノ、(C₁-C₆)ジア ルキルアミノ、ハロゲンがF、Cl、Br、およびＩから選択されるハロゲン、ニト ロから選択される））であり； 上記の複素環式環の窒素原子は、さらにR⁶ ₂₉基で置換されて４級アンモニウムイ オンを形成し得る； -R² ₂₉およびR³ ₂₉は独立して、水素、アリールもしくは(C₁-C₁₀)アルキルもしく はシクロアルキル基で、非置換であるか置換されていてその置換基が(C₁-C₁₀)ア ルコキシアルキル、アリール、ヘテロ原子がN,OおよびSか らなる群から選択される1,2,3または4のヘテロ原子を含有する4〜8員の飽和複素 環式基、（C₄-C₁₀）アラルキル、（C₁-C₁₀)アルカリール(alkaryl)、(C₁-C₁₀)ア ルキルチオ、(C₄-C₁₀)アラルキルチオ、(C₁-C₁₀)アルキルスルフィニル、(C₄-C_{1 0} )アラルキルスルフィニル、(C₁-C₁₀)アルキルスルフォニル、(C₄-C₁₀)アラルキ ルスルフォニル、カルボキシ、(C₁-C₁₀)アルキルカルボニル、(C₁-C₁₀)アルキル チオカルボニル、(C₄-C₁₀)アラルキルカルボニル、(C₄-C₁₀)アラルキルチオカル ボニル、(C₁-C₅)アルコキシカルボニル、 (C₄C₁₀)アラルコキシカルボニル、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルコキシカル ボニル-(C₁-C₄)アルキル、(C₄-C₁₀)アラルコキシカルボニル-(C₁-C₄)アルキル、 (C₄-C₁₀)アラルコキシ、(C₁-C₆)アルキルアミノ、(C₁-C₁₂)ジアルキルアミノ、( C₁-C₆)アルカノイルアミノ、(C₄-C₁₀)アラルカノイルアミノ、(C₄-C₁₀)アラルキ ルアミノである； -R⁴ ₂₉はアリール、(C₁-C₁₀)アルキルまたはシクロアルキル、(C₄-C₁₀)アラルキ ル、(C₁-C₁₀)アルコキシアルキル、(C₁-C₁₀)アルカリール（alkaryl）、(C₁-C₁₀ )アルキルチオアルキル、(C₁-C₁₀)アルコキシチオアルキル、（C₁-C₁₀）アルキ ルアミノ、(C₄-C₁₀)アラルキルアミノ、(C₁-C₁₀)アルカノイルアミノ、(C₄-C₁₀) アラルカノイルアミノ、(C₁-C₁₀)アルカノイル、(C₄-C₁₀)アラルカノイル、およ び 置換基がアリール、(C₁-C₁₀)アラルキルである置換あるいは非置換の(C₁-C₁₀)カ ルボキシアルキルであり；R⁴ ₂₉のいずれの置換基もR⁶ ₂₉について定義された群か ら選択される置換基でさらに置換されることができ； -R⁵ ₂₉はN,OおよびSから選択される1,2,3または4のヘテロ原子を含有する、飽和 または不飽和の4-から8-員の複素環式環、あるいは （ここで： -R⁸ ₂₉はヒドロキシ、(C₁-C₁₀)アルキルオキシ、(C₁-C₁₀)アルカリールオキシ、( C₄-C₁₀)アラルキルオキシ、(C₄-C₁₀)アラルキルカルボニルオキシ、(C₁-C₁₀)ア ルコキシアルキルオキシ、(C₁-C₁₀)アルコキシアルキルカルボニルオキシ、(C₁- C₁₀)アルコキシカルボニルアルキル、(C₁-C₁₀)アルキルカルボニルオキシアルコ キシ、またはアミド結合を介して結合しているL-もしくはD-アミノ酸、あるいは アミド結合を介して結合したアミノ酸であり、該アミノ酸のカルボン酸官能基は 任意に(C₁-C₆)アルキルまたは(C₄-C₁₀)アラルキルでエステル化されていてもよ い、あるいはR⁸ ₂₉は： （ここで： -R⁹ ₂₉およびR¹⁰ ₂₉は水素、(C₁-C₁₀)アルキルおよび(C₄-C₁₀)アラルキルからなる 群から選択される）を表わす）であり； -X₂₉およびY₂₉は、存在するとき、NR⁶ ₂₉，O，S，SO，SO₂， N,OおよびSから選択される0,1,2,3または4のヘテロ原子を含有する4〜8員の環（ ここで、その環はいずれかの原子が独立してR⁶ ₂₉で置換されている）、アリール 、または あるいは-NR⁶ ₂₉SO₂-;-SO₂NR⁶ ₂₉-を表わすに任意の置換分であり； -Z₂₉は、存在するとき、X₂₉およびY₂₉について定義された置換基から独立して選 択される任意の置換基であり； -m₂₉は、0〜10の整数であり； -n₂₉は、0〜10の整数であり；そして -p₂₉は、0〜3の整数である］ で表されるその類似体、およびその医薬的に受容な塩。 ＸＸＸ-チロフィバン（tirofiban）またはUS 5,206,373に記載されているような 式： ［式中： -R₃₀ ¹は4-ピペリジニルまたは4-ピリジニルであり； -m₃₀は、2〜6の整数であり：そして、 -R₃₀ ⁴はアリール、(C₁-C₁₀)アルキルまたは(C₄-C₁₀)アラルキルである］ で表されるその類似体の１つ。 ＸＸＸＩ−DUP728およびWO 93/07170に記載されているような式： [-R₃₁ ³¹は０から２の置換基R₃₁ ¹⁰で置換された飽和、部分飽和もしくは芳香族の C₆-C₁₄炭素環式環であるか；または -n''₃₁およびn'₃₁は独立して0〜3までの整数であり； -R₃₁ ¹およびR₃₁ ²²は独立して次の基から選択される： 水素、0〜2の置換基R₃₁ ¹¹で置換された(C₁-C₈)アルキル、0〜2の置換基R₃₁ ¹¹で 置換された(C₂-C₈)アルケニル、0〜2の置換基R₃₁ ¹¹で置換された(C₂-C₈)アルキ ニル、0〜2の置換基R₃₁ ¹¹で置換された(C₃-C₈)シクロアルキル、0〜2の置換基R_{3 1} ¹¹ で置換された(C₆-C₁₀)ビシクロアルキル、0〜2の置換基R₃₁ ¹²で置換されたア リール、0〜2の置換基R₃₁ ¹²で置換された、窒素、SまたはOの1〜3ヘテロ原子を 含む5〜10原子からなる複素環、=O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R₃₁ ¹³,-C(= O)R₃₁ ¹³，-C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-CHO，-CH₂OR₃₁ ¹³，-OC(=O)R₃₁ ¹³，-OC(=O)OR₃₁ ^{1 3} ，-OR₃₁ ¹³，-OC(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹⁴C(=O)R₃₁ ¹³，-NR₃₁ ¹⁴C(=O)OR₃₁ ¹³，- NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ¹³，-SO₃H-， -SO₂R₃₁ ¹³，-SR₃₁ ¹³，-S(=O)R₃₁ ¹³，-SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NHC(=NH )NHR₃₁ ¹³，-C(=NH)NHR₃₁ ¹³，=NOR₃₁ ¹⁴，NO₂，-C(=O)NHOR₃₁ ¹³，-C(=O)NHNR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴ ，オキシム、ホウ酸、-OCH₂CO₂H-,2-(1-モルホリノ)-エトキシ； -あるいはR₃₁ ¹およびR₃₁ ²¹はともに結合して、0〜2の置換基R₃₁ ¹²で置換された5 〜7員を有する炭素環式環を形成していてもよく； -あるいはR₃₁ ²²およびR₃₁ ²³はともに結合して、0〜2の置換基R₃₁ ¹²で置換された 5〜7員を有する炭素環式環を形成していてもよく； -あるいはR₃₁ ¹およびR₃₁ ²は、R₃₁ ²¹が水素であるとき、結合して、0〜2の置換基 R₃₁ ¹²で置換された5〜8員を有する炭素環式環を形成していてもよく； -R₃₁ ¹¹は次の群から選択される： =O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R₃₁ ¹³，-C(=O)R₃₁ ¹³，-C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴， -CHO，-CH₂OR₃₁ ¹³，-OC(=O)R₃₁ ¹³，-0C(=O)OR₃₁ ¹³，-OR₃₁ ¹³，-OC(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴ ，-NR₃₁ ¹⁴C(=O)R₃₁ ¹³，-NR₃₁ ¹⁴C(=O)OR₃₁ ¹³，-NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴， -NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ¹³，-SO₃H-，-SO₂R₃₁ ¹³，-SR₃₁ ¹³，-S(= O)R₃₁ ¹³，-SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NHC(=NH)NHR₃₁ ¹³，-C(=NH)NHR₃₁ ¹³ ，=NOR₃₁ ¹⁴，NO₂，-C(=O)NHOR₃₁ ¹³，-C(=O)NHNR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，オキシム、ホウ酸、 -OCH₂CO₂H，2-(1-モルホリノ)エトキシ、（C₁-C₅）アルキル、（C₂-C₄）アルケ ニル、（C₃-C₆）シクロアルキル、（C₃-C₆）シクロアルキルメチル、（C₂-C₆） アルコキシアルキル、（C₃-C₆）シクロアルコキシ、（C₁-C₄）アルキル、（-NR_{3 1} ¹³ R₃₁ ¹⁴，-CF₃，-NO₂，-SO₂R₃₁ ^13aまたは-S(=O)R₃₁ ^13aで置換されている）、 0〜2の置換基R₃₁ ¹²で置換されたアリール、0〜2の置換基R₃₁ ¹²で置換され、窒素 、酸素または硫黄の1〜3のヘテロ原子を含む5〜10の原子からなる複素環式環； -R₃₁ ¹²は次の群の１つまたはそれ以上から選択される： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒ ドロキシ、ニトロ、シアノ、（C₁-C₅）アルキル、（C₃-C₆）シクロアルキル、（ C₃-C₆）シクロアルキルメチル、（C₇-C₁₀）アリールアルキル、（C₁-C₄）アルコ キシ、-CO₂R₃₁ ¹³，-C(=O)NHOR₃₁ ¹³，-C(=O)NHNR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，オキシム、ホウ酸、 （C₃-C₆）シクロアルコキシ、-OC(=O)R₃₁ ¹³，-C(=O)R₃₁ ¹³，-OC(=O)0R₃₁ ¹³，-0R₃₁ ¹³ ，-CH₂OR₃₁ ¹³，-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-OC(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，NR₃₁ ¹⁴C(=O)R₃₁ ¹³，-N R₃₁ ¹⁴C(=O)OR₃₁ ¹³，-NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹⁴ SO₂R₃₁ ^13a，-SO₃H-，-SO₂R₃₁ ^13a，-S(=O)R₃₁ ^13a，-SR₃₁ ¹³，-SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，( C₂-C₆)アルコキシアルキル、（C₁-C₄）ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ 、エチレンジオキシ、（C₁-C₄）ハロアルキル、（C₁-C₄）ハロアルコキシ、（C₁ -C₄）アルコキシカルボニル、（C₁-C₄）アルキルカルボニルオキシ、（C₁-C₄） アルキルカルボニル、（C₁-C₄）アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂CO₂OH、2-(1- モルホリノ)エトキシ、（C₁-C₄）アルキル（-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-CF₃，-NO₂，または -S(=O)R₃₁ ^13aで置換されでいる）； -R₃₁ ¹³はH、（C₁-C₇）アルキル、アリール、-((C₃-C₆)アルキル)アリール、 または(C₃-C₆)アルコキシアルキルであり； -R₃₁ ^13aは(C₁-C₇)アルキル、アリール、-((C₁-C₆)アルキル)アリール、または(C₃ -C₆)アルコキシアルキルであり； -R₃₁ ¹⁴はOH、H、（C₁-C₄）アルキルまたはベンジルであり； -R₃₁ ²¹およびR₃₁ ²³は、ハロゲン；任意にハロゲンで置換されていてもよい（C₁- C₄）アルキル；(C₁-C₂)アルコキシ；ベンジルから独立して選択され； -R₃₁ ²はHまたは(C₁-C₈)アルキルであり； -R₃₁ ¹⁰は次の群の１つまたはそれ以上から独立して選択される： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒ ドロキシ、ニトロ、シアノ、（C₁-C₅）アルキル、（C₃-C₅）シクロアルキル、（ C₃-C₆）シクロアルキルメチル、（C₇-C₁₀）アリールアルキル、（C₁-C₄）アルコ キシ、-CO₂R¹³ ₃₁，-C(=O)NHOR₃₁ ¹³，-C(=O)NHNR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴、オキシム、ホウ酸、 （C₃-C₆）シクロアルコキシ、-OC(=O)R₃₁ ¹³，-C(=O)R₃₁ ¹³，-OC(=O)OR₃₁ ¹³，-OR₃₁ ¹³ ，-CH₂OR₃₁ ¹³，-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³ R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ^13a，-SO₂R₃₁ ^13a，-S(=O)_R31 ^13a，-SR₃₁ ¹³，SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴ ，(C₂-C₆)アルコキシアルキル、（C₁-C₄）ヒドロキシアルキル、メチレンジオ キシ、エチレンジオキシ、（C₁-C₄）ハロアルキル、（C₁-C₄）ハロアルコキシ、 （C₁-C₄）アルコキシカルボニル、（C₁-C₄）アルキルカルボニルオキシ、（C₁-C₄ ）アルキルカルボニル、（C₁-C₄）アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂CO₂OH、2- (1-モルホリノ)-エトキシ、（C₁-C₄）アルキル、（-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-CF₃，-NO₂， またはS(=O)R₃₁ ^13aで置換されている）； -J₃₁はβ-Alaまたは構造-N(R₃₁ ³)C(R₃₁ ⁴)(R₃₁ ⁵)C(=O)-のL異性体もしくはD異性 体のアミノ酸残基であり、（ここで： -R₃₁ ³はHまたは(C₁-C₈)アルキルであり； -R₃₁ ⁴はHまたは(C₁-C₃)アルキルであり； -R₃₁ ⁵は水素、0〜2の置換基R₃₁ ¹¹で置換された(C₁-C₈)アルキル、0〜2の 置換基R₃₁ ¹¹で置換された(C₂-C₈)アルケニル、0〜2の置換基R₃₁ ¹¹で置換された( C₂-C₈)アルキニル、0〜2の置換基R₃₁ ¹¹で置換された(C₃-C₈)シクロアルキル、0 〜2の置換基R₃₁ ¹¹で置換された(C₆-C₁₀)ビシクロアルキル、0〜2の置換基R₃₁ ¹² で置換されたアリール、0〜2の置換基R₃₁ ¹²で置換され、1〜3のヘテロ原子N，S, またはOを含む5〜10原子からなる複素環式環であるか、あるいは -R₃₁ ⁵は=O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R₃₁ ¹³，-C(=O)R₃₁ ¹³，-C(=O)NR₃₁ ¹³ R₃₁ ¹⁴，-CH₂OR₃₁ ¹³，-OC(=O)R₃₁ ¹³，-OC(=O)OR₃₁ ¹³，-OR₃₁ ¹³，-OC(=O)NR₃₁ ¹³R_{3 1} ¹⁴ ，-NR₃₁ ¹⁴C(=O)R₃₁ ¹³，-NR₃₁ ¹⁴C(=O)OR₃₁ ¹³，-NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹⁴ SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ^13a，-SO₃H-，-SO₂R₃₁ ^13a，-SR₃₁ ¹³，-S(=O )R₃₁ ^13a，-SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，-NHC(=NH)NHR₃₁ ¹³，-C(=NH)NHR₃₁ ¹³ ，=NOR₃₁ ¹⁴，NO₂，-C(=O)NHOR₃₁ ¹³，-C(=O)NHR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，オキシム、ホウ酸、- OCH₂CO₂H，2-(1-モルホリノ)エトキシ、-SC(=NH)NHR₃₁ ¹³，N₃，-Si(CH₃)₃，((C₁ -C₅)アルキル)NHR₃₁ ¹⁶；((C₀-C₆)アルキル)X₃₁； （ここで、q₃₁は独立して０または１である） -(CH₂)m₃₁S(CH₂)₂X₃₁（ここで、m₃₁は１または２であり；X₃₁は以下に定義され ている）を表わし； R₃₁ ³およびR₃₁ ⁴は一緒になって （ここで、n₃₁=0,1であり、X₃₁はである）を形成していてもよく、 R₃₁ ³およびR₃₁ ⁵は一緒になって-(CH₂)t₃₁-(t₃₁=2-4)または-(CH₂)SC(CH₃)₂-を形 成していてもよいか、あるいは R₃₁ ⁴およびR₃₁ ⁵は一緒になって-(CH₂)u₃₁（ここでu₃₁は2〜5である）を形成して いてもよく； R₃₁ ¹⁶はアミン保護基、1〜2のアミノ酸、アミン保護基で置換された1〜2のアミ ノ酸から選択され； -K₃₁は構造が-N(R₃₁ ⁶)CH(R₃₁ ⁷)C(=O)-のL異性体あるいはD異性体のアミノ酸であ り（ここで、R₃₁ ⁶はHまたは(C₁-C₈)アルキルであり；R₃₁ ⁷は-((C₁-C₇)アルキル) X₃₁、 （ここでq₃₁は独立して０または１である）； -(CH₂)m₃₁O-((C₁-C₄)アルキル)-X₃₁（ここでm₃₁は１または２である）； -(CH₂)m₃₁S-((C₁-C₄)アルキル)-X₃₁（ここでm₃₁は１または２であり、X₃₁は から選択される）から選択される）； R₃₁ ⁶およびR₃₁ ⁷は一緒になって を形成していてもよく； L₃₁は-Y₃₁(CH₂)v₃₁C(=O)-(ここでY₃₁はNH、N((C₁-C₃)アルキル)、OまたはSであ り；V₃₁は１または２である）であり； -M₃₁は構造が-NR₃₁ ¹⁷-CH(R₃₁ ⁸)C(=O)-のL異性体もしくはD異性体のアミノ酸残基 である（ここで、R₃₁ ¹⁷はH、（C₁-C₃）アルキルであり； -R₃₁ ⁸は-CH₂CO₂R₃₁ ¹³，-CH₂SO₃R₃₁ ^13a，-CH(CH₃)CO₂R₃₁ ¹³，-SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴，- CH₂-ホウ酸、-CH₂-テトラゾール、-NHSO₂CF₃，CONHNHSO₂CF₃，-PO(OR₃₁ ¹³)₂，-P O(OR₃₁ ¹³)R₃₁ ¹³，-CONHOR₃₁ ¹³-，-SO₂NH-ヘテロアリール，-CH₂SO₂NH-ヘテロア リール，-SO₂NHCOR₃₁ ¹³，-CH₂SO₂NHCOR₃₁ ¹³，-CONHSO₂R₃₁ ^13a，-CH₂CONHSO₂R₃₁ ^{1 3a} ，-NHSO₂NHCOR₃₁ ^13a,-NHCONHSO₂R₃₁ ¹³，-SO₂NHCONR₃₁ ¹³）］ で表されるその類似体、または医薬的に受容な塩。 ＸＸＸII-L 70-3014またはEP 478362に記載されているような式： ［式中： -X₃₂は （ここで、A₃₂=NそしてB₃₂=・(CH₂)-またはA₃₂=＞CH-そしてB₃₂=N-R² ₃₂）； -Y₃₂は-R₃₂およびR₃₂ ¹は独立して、 -水素、 -窒素、酸素および硫黄から選択される0,1,2,3または4ヘテロ原子を含有する、 ５または６員の、単または多環式芳香族環として定義されるアリールであり、該 アリールは非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ メチル、(C₁-C₃)アルコキシ、(C₁-C₅)アルキルカルボニルオキシ、(C₁-C₅)アル コキシカルボニル、(C₁-C₅)アルキル、アミノ(C₁-C₅)アルキル、ヒドロキシカル ボニル(C₀-C₅)アルキル、またはヒドロキシカルボニル(C₁-C₅)アルコキシから選 択される１つまたはそれ以上の基で置換されている；非置換であるかまたはハロ ゲン、ヒドロキシ、(C₁-C₅)アルキルカルボニルアミノ、アリール(C₁-C₅)アルキ ルカルボニルアミノ、アリールオキシ、(C₁-C₁₀)アルコキシ、(C₁-C₅)アルコキ シカルボニル、(C₀-C₅)アルキルアミノカルボニル、(C₁-C₅)アルキルカルボニル オキシ、(C₃-C₈)シクロアルキル、アリール、オキソ、アミノ、(C₁-C₆)アルキル 、(C₁-C₃)アルキルアミノ、アミノ(C₁-C₃)アルキル、アリール(C₀-C₅)アルキル アミノカルボニル、エチレン、フェニル(C₁-C₃)アルキルアミノ、アミノカルボ ニル(C₀-C₄)アルキルおよびヒドロキシカルボニル(C₀-C₅)アルキルから選択され る１またはそれ以上の基で置換された(C₁-C₅)アルキルであり； R₃₂およびR₃₂ ¹が結合している炭素原子はヘテロ原子を一つだけ有していると理 解される； -R₃₂ ²、R₃₂ ³およびR₃₂ ⁴は独立して水素、シアノ、非置換であるかまたは１ある いはそれ以上の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール(C₀-C₄)アルキル基で置換された (C₁-C₁₂)アルキルであり、R₃₂ ²およびR₃₂ ³は独立してシアノであるとき、 X₃₂は −R₃₂ ⁵は水素、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノあるいは非置換であ るか、または(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₅)アルコキシ、(C₁-C₅)アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシカルボニル(C₀-C₄)アルキル、アリール、アミノ(C₁-C₄)アルキ ル、アリールアミノカルボニル(C₀-C₄)アルキル、（C₁-C₄)アルキルスルホニル 、フェニル(C₀-C₄)アルキルスルホニル、ヒドロキシおよびアミノから選択され る１またはそれ以上の基で置換された(C₁-C₆)アルキルであり、但し、R₃₂ ⁵がヒ ドロキシまたはアミノであるときR₃₂ ⁵はヘテロ原子を有する炭素原子には結合し ていない； -R₃₂ ⁶は水素、あるいは非置換であるか、または(C₁-C₆)アルキル、アリール(C₀- C₃)アルキル、(C₁-C₄)アルキルオキシカルボニル、アリール(C₁-C₄)アルキルオ キシカルボニル、(C₁-C₄)アルキルアミノカルボニル、アリール(C₁-C₄)アルキル アミノカルボニル、(C₂-C₅)アルコキシ、オキシカルボニル(C₂-C₅)アルキル、ま たはアミノカルボニル(C₂-C₅)アルキルの１またはそれ以上の基で置換された(C₁ -C₁₂)アルキルであり； -R₃₂ ⁷は水素、アリール、(C₃-C₇)シクロアルキル、あるいは非置換であるかまた は１またはそれ以上の(C₁-C₅)アルキル、(C₃-C₇)シクロアルキル、ヒドロキシ、 ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソもしくはアリール基で置換さ れた(C₁-C₁₂)アルキルであり； -m₃₂は1〜10の整数であり； -n₃₂は0〜9の整数であり； -q₃₂は0〜2の整数であり； -p₃₂は1〜6の整数であり； -z₃₂はO,N,Sである］ で表されるその類似体、またはそれらの医薬的に受容な塩またはそれらの光学異 性体。 ＸＸＸIII-SC 54684またはWO 93/07867に記載されているような式： ［式中 -R₃₃ ¹は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、炭化水素含有芳香族基、炭 化水素含有脂環式基、ベンジル基、フェネチル基からなる群から選択され、これ らの基はハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルキルで置換され ていてもよい； -R₃₃ ²は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、炭化水 素含有芳香族基、炭化水素含有脂環式基、ベンジル基、フェネチル基からなる群 から選択され、これらの基はハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級 アルキルで置換されていてもよい； -A₃₃は低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、２価の脂 環式基からなる群から選択され、これらの基はヒドロキシ、低級アルコキシ、低 級アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、スルホニルまたは任意に ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで置換されていてもよ い炭化水素含有芳香族基で置換されていてもよい； -W₃₃は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基およ び脂環式炭化水素基または炭化水素含有芳香族基からなる群から選択され、これ らの基は任意にヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ 、アミノ、アシルオキシ、フェニルまたはナフチルで置換されていてもよく、該 フェニルおよびナフチル基は任意にハロゲン、ニトロ、低級アルコキシまたは低 級アルキルで置換されでいてもよい； Z₃₃、Z'₃₃およびZ''₃₃ ¹は、水素、低級アルキル基、ハロゲン、アルコキシ、シ アノ、スルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシ基から なる群から独立して選択され； q₃₃は0〜6の整数であり；但し A₃₃がトリメチレンであり、q₃₃が０であるとき、R₃₃ ²は水素、メチル基またはフ ェニル基であることはできず、また、A₃₃がトリメチレンであり、q₃₃が１である とき、R₃₃ ²は水素であることができない］ で表されるその誘導体の１つ。 ＸＸＸIV-SC 58053またはWO 94/22820記載されているような式： で表されるその類似体またはその医薬的に受容な塩の１つ。 [式中、 -Z¹ ₃₄およびZ² ₃₄は、(C₁-C₆)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンまたは(C₁-C₆)ア ルコキシからなる群から独立して選択され； -R¹ ₃₄は水素、低級(C₁-C₆)アルキル、低級(C₂-C₆)アルケニル、低級(C₁-C₆)アル キニル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル、 および任意にヒドロキシ、低級(C₁-C₆)アルコキシ、低級(C₁- C₆)アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシルオキシ、フェニルまたはナフ チルで置換されていてもよいアリールからなる群から選択され； -R² ₃₄は水素、低級(C₁-C₆)アルキル、低級(C₂-C₆)アルケニル、低級(C₂-C₆)アル キニル、シクロアルキル、アリール、および酸素、窒素および硫黄から独立して 選択される1〜3のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは三環式複素環式基か らなる群から選択され、これらの基は任意にヒドロキシ、低級(C₁-C₆)アルコキ シ、低級(C₁-C₆)アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウ レイレン、カルボキシ、カルボニル誘導体、トリフルオロメチル、アシルオキシ 、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル 、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、トリア ルキルシリル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、ア ロイルアミノ、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される１もしくはそ れ以上の基で置換されていてもよい； −R³ ₃₄は水素、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ 、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコ キシカルボニルアルキルからなる群から選択され； -X₃₄は からなる群から選択され； -m₃₄は1〜4の整数であり； -n₃₄は0〜4の整数であり；そして -p₃₄は０または１であり、n₃₄およびp₃₄はともに０であることはない]。 ＸＸＸＶ-GR 144053またはEP 542363に記載されているような式： ［式中： -X¹ ₃₅およびY¹ ₃₅は同一であるかまたは異なってCHまたはNを表わし； -X² ₃₅はCHを表すが、X¹ ₃₅がCHを表すとき、それはNを表わしてもよく； -Y² ₃₅はNを表すが、Y¹ ₃₅がNを表すとき、それはCHを表わしてもよく； -Z₃₅はNまたはN⁴R⁵ ₃₅を表わし； -R¹ ₃₅は水素原子またはヒドロキシ、(C₁-C₄)アルキルまたは2,2,2-トリフルオロ エチル基を表わし； -R² ₃₅は水素原子を表すが、X¹ ₃₅およびX² ₃₅がともにCHを表すとき、それはフッ 素、塩素もしくは臭素原子または(C₁-C₄)アルキル基を表わしてもよく； -R³ ₃₅は水素原子を表すが、Y¹ ₃₅およびY² ₃₅がともにNを表すとき、それは(C₁-C₄ )アルキル基またはヒドロキシメチル基を表わしてもよく； -R⁴ ₃₅は水素原子を表すか、またはZ₃₅がNを表すとき、R¹ ₃₅は(C₁-C₄)アルキル基 を表わしてもよく； -R⁵ ₃₅は(C₁-C₄)アルキル基またはフェニル基を表わし； -R⁶ ₃₅は水素原子または(C₁-C₄)アルキル基を表す］ で表されるその類似体の１つおよび医薬的に受容な誘導体、塩および溶媒和物。 ＸＸＸVI-BIBU 104およびEP 483667に記載されているような式 Ｂ₃₆−Ｘ₃₆−Ａ₃₆−Ｙ₃₆−Ｅ₃₆ （ＸＸＸVI） ［式中： -A₃₆は、R₃₆ ¹、R₃₆ ²およびR₃₆ ³基で任意に置換されていてもよい4〜7員のイミノ 環式アルキレン基を表わし、ここでエチレン基はエテニレン基で置換されていて もよく、あるいはメチレン基はカルボニル基で置換されていてもよい； -R₃₆ ¹はアリール基、または1〜6の炭素原子を有する単-または多不飽和であって もよいアルキル基を表わし、これは１または２のアリール基で、シクロアルキル 、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボ ニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、-R₃₆ ⁴-O-CO-または(R₃₆ ⁵)₂ NCO-基または基R₃₆ ⁶COで、あるいは完全にまたは部分的に水素化された二または 三環式アリール基で置換されていてもよく、不飽和アルキル基は、基A₃₆の環内 窒素原子に三重結合により直接結合することはできず、また、カルボニル基が二 重結合に隣接しているとき、二重結合は環内の窒素原子に結合することのみでき 、あるいは、A₃₆がラクタム環を表すときにR₃₆ ¹が基A₃₆の窒素原子に結合してい ないかぎり、R₃₆ ¹はアルキル、アラルキル、アリール、(R₃₆ ⁵)₂N，R₃₆ ⁴OCO，(R_{3 6} ⁵ )₂NCO，アルコキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニル-NR₃₆ ⁵-アルキル、ア ラルキルカルボニル-NR₃₆ ⁵-アルキル、アリールカルボニル-NR₃₆ ⁵-アルキル、R_{3 6} ⁴ O-アルキル、(R₃₆ ⁵)₂N-アルキル、アルキル-SO₂-NR₃₆ ⁵-アルキル、アラルキル -SO₂-NR₃₆ ⁵-アルキルまたはアリール-SO₂-NR₃₆ ⁵-アルキル基で置換されたカルボ ニル基； R₃₆ ⁶で、１または２のヒドロキシ基で、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ キシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル、アラルキルスル フィニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、 N(R₃₆ ⁵)₂-スルホニル、R₃₆ ⁶-スルホニル、(R₃₆ ⁵)₂N、アルキルカルボニル-NR₃₆ ⁵ 、アリールカルボニル-NR₃₆ ⁵、アラルキルカルボニル-NR₃₆ ⁵、アルキルスルホニ ル-NR₃₆ ⁵、アリールスルホニル-NR₃₆ ⁵、アラルキルスルホニル-NR₃₆ ⁵、(R₃₆ ⁵)₂N -CO-NR₃₆ ⁵基または基(R₃₆ ⁵)₂N-SO₂-NR₃₆ ⁵で置換された(C₁-C₆)アルキル基を表わ し、R₃₆ ¹が基A₃₆の環内の窒素原子に結合しているとき、アルキル基の該置換基 は2-位から先にのみ存在するか、 または基R₃₆ ¹が環内の窒素原子に隣接した炭素原子に結合していないで、かつ、 基R₃₆ ¹が基A₃₆の不飽和の炭素原子に結合していないとき、R₃₆ ¹は、ヒドロキシ 、アルキルカルボニル-NR₃₆ ⁵、アリールカルボニル-NR₃₆ ⁵、アラルキルカルボニ ル-NR₃₆ ⁵、アルキルスルホニル-NR₃₆ ⁵、アリールスルホニル-NR₃₆ ⁵、アラルキル スルホニル-NR₃₆ ⁵、(R₃₆ ⁵)₂N-CO-NR₃₆ ⁵または(R₃₆ ⁵)₂N-SO₂-NR₃₆ ⁵基を表わして もよいか、あるいは R₃₆ ¹が基A₃₆の窒素原子に結合していないかぎり、A₃₆がラクタム環をを表わし、 窒素原子に隣接した炭素原子に結合していないとぎ、R₃₆ ¹はアルキルスルホニル 、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルまたは(R₃₆ ⁵)₂N-SO₂基を表わして もよく、あるいは基R₃₆ ¹が基A₃₆の環内原子、基A₃₆の環内窒素原子に隣接した炭 素原子または基A₃₆の不飽和炭素原子に結合していないとき、R₃₆ ¹はアルコキシ 、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチ オ、アルキルスルフィニル、アリールスルフイニルまたはアラルキルスルフィニ ル基を表わし、 あるいはR₃₆ ¹が基A₃₆の環内窒素原子に結合していないとき、R₃₆ ¹はカルボキシ 基を表わしてもよく、 ここで、 R₃₆ ⁴およびR₃₆ ⁵は、同一であるかまたは異なって、水素原子、アルキル、アラル キル、アリールまたはアルコキシアルキル基を表わし、アルコキシ基は、該カル ボニルオキシまたはカルボニルアミノ基と同じ炭素原子 上に存在し得ないことが理解され、そして、R₃₆ ⁶は窒素により結合している5〜7 員のアルキレンイミノ基であり、その3-位または4-位のメチレン基はS、スルフ ィニル、スルホニル、イミノ、アルキルイミノ、アラルキルイミノ、アリールイ ミノ、ホルミルイミノ、アルカノイルイミノ、アラルカノイルイミノ、アリール カルボニルイミノ、(R₃₆ ⁶)₂N-カルボニルイミノ、アルキルスルホニルイミノ、 アラルキルスルホニルイミノまたはアリールスルホニルイミノ、または(R₃₆ ⁶)₂N -スルホニルイミノ基で置き換えられていてもよく、R₃₆ ⁶がカルボニル基または スルホニル基に結合していないとき、該メチレン基は２位においてカルボニル基 によりまたは４位において硫黄原子により置き換えられてもよく、R₃₆ ⁶は上で定 義された通りであり、かつアルカノイル部分は1〜4の炭素原子を含むものと理解 される、 R₃₆ ²およびR₃₆ ³は、同一であるかまたは異なって、アルキル、アリールまたはア ラルキルを表わし、 B₃₆は、シアノ基またはニトロ基、アミノ基または窒素原子が1〜5の炭素原子の １つあるいは２つのアルキル基でまたはアラルキル基で任意に置換されていても よい1〜6の炭素原子を有するアミノアルキル基、1,2または3の(C₁-C₅)アルキル 基でもしくはアラルキル基で任意に置換されていてもよいアミジノ、グアニジノ 、アミジノアルキルもしくはグアニジノアルキル基を表わし[ここで、アルキル 部分はどのときも1〜6の炭素原子を含み、アミジノ基のまたはグアニジノ基の２ つの窒素原子は一緒になって2〜4の炭素原子のアルキレン鎖を形成していてもよ く、上記の基における窒素原子は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、 アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニ ル基で、あるいはアンモニウムまたは1〜3の炭素原子を有する３つのアルキル基 で置換された1〜6の炭素原子を有するアンモニオアルキ ル基での形で存在しない限り、2〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基 で置換されていてもよく、またはアンモニウム、 基Y₃₆または基A₃₆の炭素原子に結合し、それ自身とB₃₆の最初の窒素原子との間 に少なくとも10の結合手を有しているE₃₆は、ビニル、ヒドロキシメチル、ビス( ヒドロキシカルボニル)メチル、ビス(アルコキシカルボニル)メチル、CN、スル ホ、ホスホノ、O-アルキルホスホノまたは5-テトラゾリル、カルボニル（(C₁-C₇ )アルコキシで、NH₂、OH、アラルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノア ルコキシで、またはアミノカルボニルアルコキシで置換されており、該アミノ基 はそれ自体が任意にアルキル、アリールまたはアラルキルあるいは5〜7員のアル キレンイミノアルコキシ（該5〜7員アルキレンイミノ環のCH₂基の１つは任意に カルボニルで置き換えられていてもよく、一つの基はその4-位で酸素原子、硫黄 原子、SO、イミノ、アルキルイミノ、アラルキルイミノまたはアリールイミノに より置き換えられるか、またはその2-または4-位でSO₂により置き換えられ得る ）であり、但し、もしB₃₆が窒素原子を介してX₃₆のアリール基に結合していれば 、A₃₆がピロリジンならば、E₃₆はメチレンによりA₃₆の環状窒素原子に結合した ビニルであることができず； -X₃₆は式-X₃₆ ¹-X₃₆ ²-X₃₆ ³-X₃₆ ⁴-X₃₆ ⁵-の基であり（ここで -X₃₆ ¹は基A₃₆に結合し、X₃₆ ⁵は基B₃₆に結合しており、結合手、任意にモノまた はポリ不飽和のアルキレン基、あるいは任意にモノまたはポリ不飽和アリーレン 基を表わし、アルキレン基と隣接した基X₃₆ ²の間には酸素原子または、硫黄原子 またはSO、SO₂、NR⁷ ₃₆、CO、CO-NR⁸ ₃₆、NR⁸ ₃₆-CO、SO₂-NR⁸ ₃₆、NR⁸ ₃₆-SO₂、NR⁸ _{3 6} -CO-NR⁸ ₃₆またはNR⁸ ₃₆-SO₂-NR⁸ ₃₆基がさらに存在していてもよいと理解される 、 あるいは基X₃₆ ¹が基A₃₆の環内窒素原子に結合していないとき、A₃₆がラクタム環 を表すとき、X₃₆ ¹はカルボニル、アルキレンカルボニル、CONR⁸ ₃₆ま たはCO-O基を表わし、基X₃₆ ¹が環内窒素原子に隣接する炭素原子にまたは基A₃₆ の環内窒素原子に結合していないとき、A₃₆がラクタム環を表すとき、X₃₆ ¹はSO₂ 基またはSO₂-NR⁸ ₃₆基を表し、 あるいは基X₃₆ ¹が基A₃₆の環内窒素原子に隣接する炭素原子に結合していないと き、X₃₆ ¹は酸素原子、NR⁷ ₃₆、NR⁸ ₃₆-COまたはNR⁸ ₃₆-SO₂基を表わしてもよく、 あるいは基X₃₆ ¹が基A₃₆の環内窒素原子または環内窒素原子に隣接する炭素原子 に結合していないとき、X₃₆ ¹は硫黄原子またはスルフィニル基を表わしてもよく 、 R₃₆ ⁷は水素原子、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アラ ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホ ニル、アラルキルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル基であ ることが理解され、上記のアミノ基はアルキル、アラルキルまたはアリール基か ら選択される同一または異なった置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、 R₃₆ ⁸は水素原子、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わし、 X₃₆ ²は、メチレン基がカルボニルまたはヒドロキシメチレン基、置き換えられて いてもよいフルオレニレン環、またはアリーレン環に隣接した２つの炭素原子が プロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンチレ ン、ペンテニレンまたはペンタジエニレン橋により任意に付加されていてもよい アリーレン環、２つの環が完全にまたは部分的に水素化されたナフタレン環、あ るいは任意に完全にまたは部分的に水素化された三環式アリーレン環を表わし、 これら環系において、メチレン基はカルボニルまたはヒドロキシメチレンにより 置き換えられていてもよいと理解され、 任意にモノまたはポリ不飽和されたシクロアルキレン基、6〜12の炭素原 子を有する任意にモノまたはポリ不飽和されたビシクロアルキレン基または8〜1 2の炭素原子を有する任意にモノまたはポリ不飽和されたスピロアルキレン基、 これらはさらに1-3のアルキル置換基を有していてもよく、 1〜8の炭素原子を有するアルキレン基、これは任意にモノまたはポリ不飽和され てもよいが、二重結合または三重結合はヘテロ原子に隣接していないと理解され る、 X₃₆ ³は結合手、任意にモノまたはポリ不飽和されていてもよい1〜7の炭素原子を 有するアルキレン基を表わし、二重または三重結合は基X₃₆ ²の三重結合に隣接し 得ないと理解される、 あるいはX₃₆ ³任意に置換されたアミノ基、トリアルキルアンモニウム基またはニ トロ基のすぐ後にないか、あるいは基B₃₆の三重結合の後にないとき、X₃₆ ³はCO 、またはCONR⁸ ₃₆またはNR⁸ ₃₆CO基を表すこともでき、後者は基X₃₆ ²の脂肪族二重 または三重結合に直接結合していないと理解される、 あるいは、X₃₆ ³が基B₃₆のヘテロ原子または不飽和炭素原子のすぐ後にないとき 、X₃₆ ³はSO₂基を表すこともでき、 あるいはX₃₆ ²がその末端に脂肪族二重または三重結合を含んでいないで、かつ、 X₃₆ ³が基B₃₆のヘテロ原子または不飽和炭素原子のすぐ後にないとき、X₃₆ ³は酸 素原子または硫黄原子、SO、NR⁷ ₃₆、NR⁸ ₃₆SO₂またはSO₂NR⁸ ₃₆基を表わすことも でき、R⁷ ₃₆およびR⁸ ₃₆は上で定義されたものであると理解される、 X₃₆ ⁴は結合手、隣接した二つの炭素原子がプロピレン、プロペニレン、ブチレン 、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンチレン、ペンテニレンまたはペンタジエニ レン橋で結合していてもよいアリーレン基、6〜12の炭素原子を有するシクロア ルキレン基またはビシクロアルキレン基を表わし、 そして X₃₆ ⁶は結合手、モノまたはポリ不飽和されていてもよいアルキレン基を表わし、 二重または三重結合は基B₃₆または基X₃₆ ³のヘテロ原子に、または基X₃₆ ³の末端 三重結合に結合することができず、 もし、X₃₆ ⁴が結合手、CO-アルキレン基を表すか、またはX₃₆ ⁶が任意にアルキル 化されたアミノ基、トリアルキルアンモニウム基またはニトロ基のすぐ後に、あ るいは基B₃₆の三重結合の後にないならば、X₃₆ ⁵はCO、CONR⁸ ₃₆またはNR⁸ ₃₆-COを 表わすこともでき、後者は酸素原子または硫黄原子にまたは基X₃₆ ³のカルボニル 基にまたは二重または三重結合に直接結合していないと理解される、 あるいは基B₃₆のアルキレン基がX₃₆ ⁵につづき、X₃₆ ⁵が酸素原子にまたは硫黄原 子にまたは基X₃₆ ³のカルボニル基にまたは二重もしくは三重結合にすぐに隣接し ていないとき、X₃₆ ⁵はNR⁸ ₃₆-SO₂、SO₂NR⁸ ₃₆またはSO₂基も表わすこともでき、 あるいはX₃₆ ⁵がヘテロ原子にまたは基X₃₆ ³のCO基にまたは二重もしくは三重結合 にすぐに隣接していないとき、X₃₆ ⁵はO-アルキレン、S-アルキレンまたはSO-ア ルキレン基も表すこともでき、基B₃₆のヘテロ原子は酸素原子、硫黄原子またはS O基と同じ炭素原子上には存在せず、かつ基R⁷ ₃₆およびR⁸は上で定義されたもの であると理解され、そして、 Y₃₆は式： -Y₃₆ ¹-Y₃₆ ²-Y₃₆ ³- の基であり、ここで Y₃₆ ¹は基A₃₆に結合し、Y₃₆ ³は基E₃₆に結合しており、Y₃₆ ¹は結合手、アルキレン 基を表わし、これはモノまたはポリ不飽和されていてもよいが、アルキル基の三 重結合は基A₃₆の環内窒素原子に直接結合せず、カルボニル基、Y₃₆ ¹が環内窒素 原子、CO基またはCO-NR⁸ ₃₆に結合するならば、ヒドロ キシ基が基A₃₆の環内窒素原子に結合する炭素原子を有しないヒドロキシアルキ レン基がつづく場合のみ、二重結合は環内窒素原子に結合してもよいということ が理解され、これは後者がラクタム環を表すときに、それらが基A₃₆の環内窒素 原子に直接結合していないときに限る、 あるいは、Y₃₆ ¹は基A₃₆の環内窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、基A₃₆の 環内窒素原子上にないとき、A₃₆がラクタム環を表すとき、Y₃₆ ¹は、SO₂基または SO₂-NR⁸ ₃₆基をも表す、 あるいはY₃₆ ¹が基A₃₆の環内窒素原子にまたは環内窒素原子に隣接する炭素原子 にまたは不飽和炭素原子に結合していないとき、Y₃₆ ¹は酸素原子、硫黄原子また はSO、NR⁷ ₃₆またはNR⁸ ₃₆-SO₂基を表わすこともでき、R⁷ ₃₆およびR⁸ ₃₆は上記で定 義されたとおりであると理解され、、 Y₃₆ ²は結合手、アルキレン基であり、これはモノまたはポリ不飽和されていても よいが、二重結合または三重結合は基Y₃₆ ¹、アリーレン基のヘテロ原子にまたは 三重結合に隣接できないと理解され、 あるいはY₃₆ ¹が酸素原子または硫黄原子または三重結合またはCO基で終わらない とき、Y₃₆ ²はCO、SO₂またはCONR⁸ ₃₆を表わす、 あるいは、Y₃₆ ¹が酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル基または二重もしくは 三重結合で終わらないとき、Y₃₆ ²はNR⁷ ₃₆基を表す、 あるいはY₃₆ ¹がヘテロ原子、二重もしくは三重結合またはCO基で終わらないとき 、Y₃₆ ²は酸素原子、硫黄原子またはSO基またはO-CO基を表す、あるいはY₃₆ ¹が二 重もしくは三重結合、酸素原子、または硫黄原子またはCO基で終わらないとき、 Y₃₆ ²はNR⁸ ₃₆-SO₂またはSO₂-NR⁸ ₃₆基を表し、R⁷ ₃₆およびR⁸ ₃₆は上記で定義された とおりであると理解される、 Y₃₆ ³は、結合手、アリーレン、アルキレン-アリーレン、アルキレンオキシ-アリ ーレン、アルキレンスルフェニル-アリーレン、アルキレンスルフィニル-アリー レン、アルキレンスルホニル-アリーレン、アルキレン -NR⁸ ₃₆-アリーレン、アルキレン-N(アルキルカルボニル)-アリーレン、アルキレ ン-N(アラルキルカルボニル)-アリーレン、アルキレン-N(アリールカルボニル)- アリーレン、アルキレン-NR⁸ ₃₆-カルボニル-アリーレン、アルキレンカルボニル -NR⁸ ₃₆-アリーレン、ビスアリーレン、アルキレン-ビスアリーレンまたはアルキ レンオキシ-ビスアリーレン基を表わし、R⁸ ₃₆は上記で定義されたとおりである と理解され、 あるいはY₃₆ ¹およびY₃₆ ²がそれぞれ結合手を表すとき、Y₃₆ ³はヒドロキシアルキ レン、N(R⁵ ₃₆)₂-アルキレン、アルキレンカルボニル-NR⁸ ₃₆-アルキレン、アラル キルカルボニル-NR⁸ ₃₆-アルキレン、アリールカルボニル-NR⁸ ₃₆-アルキレン、ア ルキルスルホニル-NR⁸ ₃₆-アルキレンまたはアリールスルホニル-NR⁸ ₃₆-アルキレ ンを表わしてもよく、Y₃₆ ¹が基A₃₆の環内窒素原子に結合するとき、ヒドロキシ 、NR⁸ ₃₆またはN(R⁸ ₃₆)₂基は環内窒素原子に結合する基A₃₆の炭素原子に結合せず 、R⁵ ₃₆およびR⁸ ₃₆は上で定義されたとおりであると理解され、 該アルキレン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレン、ア リールおよびアリーレン基は欧州特許出願EP483667に記載されている通りであり 、アリールおよびアリーレン基は、単-、二-、または三環式芳香族基であると理 解され、アリール、アラルキルまたはニトロ基でモノ置換されていてもよく、そ して/あるいはフッ素、塩素、臭素原子で、1〜5の炭素原子を有するアルキル基 で、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、トリフルオロメチル、メルカプト 、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニ ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキル スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、N-アルキルカルボニルアルキル アミノ、N-アラルキルカルボニルアルキルアミノ、N-アリ ールカルボニルアルキルアミノ、N-アルコキシカルボニルアルキルアミノ、N-ア ルキルスルホニルアルキルアミノ、N-アリールスルホニルアルキルアミノ、シア ノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニ ル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルミノスルホニル 、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキ シ、スルホ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアミノ、N-アミノカルボ ニルアルキルアミノまたはアミノアルキルでモノ、ジもしくはトリ置換されてい てもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、上記のアミノ カルボニルアミノ、N-アミノカルボニルアルキルアミノまたはアミノアルキル基 のアミノ基は、さらにアルキルまたはアラルキル基でモノまたはジ置換されてい てもよい］ で表されるその類似体、それらの幾何学異性体および付加塩。 ＸＸＸVII-BIBU 129またはEP503548に記載されているような式： ［式中、 -X₃₇は、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシアノ、CO 、CS、SOまたはSO₂で任意に置換されていてもよいカルブイミノであり、 -Y₃₇は (a)R^c ₃₇および/またはR^d ₃₇で任意に置換されていてもよい直鎖状の(C₂-C₄)アル キレンまたはアルケニレンであり、いずれの炭素原子もＦ、Cl、Br、アルキル、 CF₃、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキル カルボニルから選択される、１または２の、同一または異なった置換基で置換さ れ、また１あるいは２のCH₂はCOにより置き換えられていてもよく； (b)R^c ₃₇および/またはR^d ₃₇で任意に置換されていてもよい1,2-(C₄-C₇)シクロア ルキレン； (c)1,2-(C₄-C₇)シクロアルケニレン； (d)１または２のCHがNで、または１または２のCH=CHがCONR¹ ₃₇で任意に置き換え られていてもよい1,2-フェニレン、該1,2-フェニレンは、炭素骨格がＦ、Cl、Br 、(C₁-C₄)アルキル、CF₃、OH、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニ ル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキ シカルボニル、COOH、NO₂、(R¹ ₃₇)₂N、(R¹ ₃₇)₂NCO、(R¹ ₃₇)₂NSO₂またはR¹ ₃₇NHで 任意に置換されていてもよい（-R¹ ₃₇自体はアルキルカルボニル、アリールカル ボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニ ル、アラルキルスルホニル、またはアリールスルホニルで置換され得る）であり 、 -R¹ ₃₇は水素原子、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであ るか； あるいは、Y₃₇は (e)R^c ₃₇またはR^d ₃₇で任意に置換されていてもよいCONH、NHCO、CH=NまたはN=CH ；R^a ₃₇〜R^d ₃₇の基はA₃₇-B₃₇-C₃₇-であり、ここで： -A₃₇は、(C₁-C₅)アミノアルキル、NH₂、アミジノ、グアニジノ（これらのいずれ の基に対しても、窒素原子に結合している１または２の水素原子は、(C₁-C₄)ア ルキルで置換されていてもよく、または窒素原子に結合している一つの水素原子 は(C₂-C₅)アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 アリールオキシカルボニルまたはアラルキルカルボニルで置換されていてもよい ）；CN、シアノ(C₁-C₄)アルキル； またはA₃₇がB₃₇またはC₃₇のN原子に結合していないラクタム環の一部を形成しな いという条件で、A₃₇はHまたはアルキルを表わしてもよく； -B₃₇は結合手、アルキレンまたはアルケニレン；フェニレン（Ｆ、Cl、Br、(C₁- C₄)アルキル、CF₃、OH、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア ルキルスルホニル、(R¹ ₃₇)₂N、(R¹ ₃₇)₂NCO、(R¹ ₃₇)₂NSO₂、NO₂またはR¹ ₃₇NHから 選択される、同一または異なった、１または２の置換基で任意に置換されていて もよく、後者は上で定義されたように置換され得る； ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジレンまたはトリアジニ レン環（全て炭素-含有骨格がアルキルで任意に置換されていてもよく；これら 環の１または２の-CH=N-はCONR¹ ₃₇で置換されることができ、窒素原子は、後者 が基B₃₇のヘテロ原子またはカルボニル基に結合していない限り、R₃₇ ¹の代わり に基C₃₇に結合することができうる）； シクロプロピレン（アルキル、アラルキルまたはアリールで任意に置換されてい てもよい）； (C₄-C₅)シクロアルキレン（シクロプロピレンのように任意に置換されていても よく、シクロアルキレンのCHは窒素原子で置き換えられることができ、該窒素原 子に隣接したCH₂はさらにCOで置き換えられることができる）； (C₆-C₇)シクロアルキレン（シクロプロピレンのように任意に置換されていても よく、ここで（1-4位にある）１または２のCHは窒素原子で置き換えられてもよ く、該窒素原子に隣接したCH₂はさらにカルボニル基で置き換えられることがで きる）； またはビフェニレン(１または２のＦ、Cl、Br、アルキル、CF₃、OH、アルコキシ 、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボ ニル-NR¹ ₃₇またはアルキルスルホニル-NR¹ ₃₇で任意に換さ れていてもよい)； -C₃₇はアルキレンまたはアルケニレン；（OH、アルコキシまたはN(R¹ ₃₇)₂で任意 に置換されていてもよい）；アルキレンカルボニル（COを介してB₃₇に結合して いる）；フェニレン（B₃₇ように任意に置換されていてもよい）；インダニレン または1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン（A₃₇に結合した飽和環、その芳香環は カルバミド部分に結合している）；ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレ ン、ピリダジニレンまたはトリアジニレン環（全てアルキルで炭素-含有骨格が 任意に置換されていてもよい；これらの環の１または２の-CH=N-基は-CO-NR₃₇ ¹ 基で置き換えられることができ、後者が結合手を表さないかまたは基C₃₇のヘテ ロ原子に結合していない限り、窒素原子はR¹ ₃₇の代わりに基B₃₇に結合すること ができる）；あるいはB₃₇についで定義されたような(C₄-C₅)シクロアルキレンで あり； -R^a ₃₇〜R^d ₃₇から選択された第二基は、式F₃₇-E₃₇-D₃₇-の基を表わし、ここで、- D₃₇は(C₁-C₅)アルキレンまたは(C₂-C₅)アルケニレン；フェニレン（Ｆ、Cl、Br 、(C₁-C₄)アルキル、CF₃、OH、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル-SO-、アル キル-SO₂-、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アラル コキシカルボニルアルコキシ、(R¹ ₃₇)₂N-、(R¹ ₃₇)₂NCO-、(R¹ ₃₇)₂NSO₂またはNO₂ あるいはR¹ ₃₇NH-(R¹ ₃₇NH-は上で示されたように任意に置換されていてもよい） から選択される、同一または異なった、１またはそれ以上の置換基で任意にモノ またはジ置換されていてもよい）；ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレ ン、ピリダジニレンまたはトリアジニレン環（全て炭素-含有骨格がアルキルで 任意に置換されていてもよい；これら環の１または２の-CH=N-基は-CO-NR₃₇ ¹で 置き換えられることができ、後者が結合手を表さないかまたは基D₃₇のヘテロ原 子に結合していない限り、窒素原子はR¹ ₃₇の代わりに基E₃₇に結合することがで き）；B₃₇に ついて定義されたような(C₄-C₅)シクロアルキレン；B₃₇について定義されたよう な(C₆-C₇)シクロアルキレン、または基Wで中断された(C₂-C₆)アルキレン基（こ こでWはO、S、SO、SO₂、R₃₇ ¹N-、（アルキルカルボニル）N-、(アラルキルカル ボニル)N-、（アリールカルボニル）N-、（ヘテロアリールカルボニル）N-、（ アルキルスルホニル）N-、（アリールスルホニル）N-、アミノカルボニル-また はカルボニルアミノを表わす） -E₃₇は結合手、(C₁-C₅)アルキレン、または(C₂-C₅)アルケニレン（１または２の アルキル、またはOH、アルコキシ、NH₂、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、ビス（アラルキル）アミノ、カルボキシアルキル、アルコキ シカルボニルアルキルまたはアラルコキシカルボニルアルキルで任意に置換され ていてもよい）； フェニレン（B₃₇のように任意に置換されていてもよい）；ピリジニレン、ピリ ミジニレン、ピラジニレン、ピリダジレンまたはトリアジニレン環（全て炭素- 含有骨格がアルキルで任意に置換されていてもよい；１または２の-CH=N-基はCO -NR₃₇ ¹基で置き換えられることができ、窒素原子はR¹ ₃₇基の代わりに基D₃₇基に 結合することができ）、D₃₇について定義されたような(C₄-C₅)シクロアルキレン 基、D₃₇について定義されたような(C₆-C₇)シクロアルキレン基；アルキレンアリ ーレン（D₃₇に結合するアリール）；またはD₃₇のW₃₇に結合するアルキレンであ り； -F₃₇は、OHまたは(C₁-C₆)アルコキシで置換されたカルボニル基（(C₁-C₃)アルコ キシは、そのいずれの位置でもアリールまたはヘテロアリールで置換されること ができ、あるいは2-もしくは3-位においてピロリジン-2-オン-1-イル、モルホリ ノ、チオモルホリノ、または1-オキシド-チオモルホリノで置換されることがで きる）；スルホ；ホスホノ；O-アルキルホスホノまたはテトラゾール-5-イル；A₃₇ =CNまたはアミノまたはアミノアルキル（該アミノおよびアミノアルキル基は 窒素原子が任意にベン ゾイル化またはベンジルオキシカルボニル化されていてもよい）であるとき、こ れら基の窒素原子とF₃₇との間の最短距離は少なくとも10の結合手であり； -R^a ₃₇〜R^d ₃₇から選択された第三の基は、H、アルキル、ペルフルオロアルキル、 アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、この第三の基は、それがY_{3 7} の不飽和炭素原子に結合しているとき、アルコキシ、アルキルチオまたは（R₃₇ ¹ ）₂Nであってもよく；、 -R^a ₃₇〜R^d ₃₇から選択される第四の基は、H、アルキル、アラルキル、アリールま たはヘテロアリールであるか;またはR^a ₃₇もしくはR^b ₃₇は隣接するR^c ₃₇もしくはR^d ₃₇ と一緒になって結合手を表わし； 断りのない限り (a) 全てのアルキル、アルキレン、アルケニレンまたはアルコキシは1〜3の 炭素原子を有し； (b)アリールは、フェニル（CF₃、COOH、（R₃₇ ¹）₂NCO、アルコキシカルボニル、 アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ ル、NO₂、（R₃₇ ¹）₂N、アルキルカルボニル-NR₃₇ ³-、アラルキルカルボニル-NR_{3 7} ³ -、アリールカルボニル-NR₃₇ ³-、ヘテロアリールカルボニル-NR₃₇ ³-、アルキ ルスルホニル-NR₃₇ ³-、アラルキルスルホニル-NR₃₇ ³-、アリールスルホニル-NR_{3 7} ³ -、または(R₃₇ ³)₂N-スルホニルで；あるいは1〜3のF、Cl、Br、OHもしくは(C₁ -C₆)アルキルまたはアルコキシで任意に置換されていてもよい）であり； 該ヘテロアリールは酸素原子、硫黄原子または窒素原子、窒素原子および酸素原 子、硫黄原子もしくは一つの窒素原子もしくは２つの窒素原子および酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子をもった5-員芳香複素環、あるいは１,２または３つ の窒素原子をもった6-員芳香複素環であり、１または２の-CH=N-基は-CO-NR₃₇ ³ で置き換えられていてもよく、該芳香複 素環は１または２のアルキル基でまたはフッ素、塩素もしくは臭素原子でまたは ヒドロキシもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいと理解される］ で表される環式尿素誘導体、およびそれらの互変異性体およびそれらの立体異性 体（またはそれらの混合物）および医薬的に受容な塩。 ＸＸＸVIII-SR 12187AまたはEP 719775に記載されているような式： ［式中： -R₃₈ ¹は水素、(C₁-C₅)アルキル、(C₃-C₈)シクロアルキル、アルキル部分がC₁-C₅ であるアラルキル、アルコキシおよびアルキルの部分がC₁-C₃であるアルコキシ カルボニルアルキル基またはアルキル部分がC₁-C₃であるカルボキシアルキル基 を表わし； -A₃₈は(C₁-C₅)アルキル基で；アルコキシ部分がC₁-C₅であるアルコキシカルボニ ル基で；アルコキシおよびアルキルの部分がC₁-C₅であるアルコキシカルボニル アルキル基で；アルキル部分がC₁-C₅であるカルボキシアルキル基で；芳香環が 非置換であるかまたは(C₁-C₅)アルキル、(C₁-C₅)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ ゲンまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルもしくはベンジル基で；ピ リジル基で；またはエチレン基で任意にモノまたはジ置換されたメチレン基を表 わし； -R₃₈は水素、または(C₁-C₅)アルキル基；アルキル部分がC₁-C₅であり、ヒドロキ シ、(C₁-C₃)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは(C₁-C₅)アルキ ルで任意に置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基； -Y₃₈は水素；R₃₈ ²が(C₁-C₅)アルキル基、アルキル部分がC₁-C₅であり、任意に(C₁ -C₅)アルキルで置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基を表わす- COOR₃₈ ²基；R₃₈ ³が(C₁-C₅)アルキル基を表す-COR₃₈ ³基を表わす］ で表されるその類似体の１つ、あるいはそれらの塩の１つ。 ＸＸＸIX-FK 633およびEP 513675に記載されているような式 ［式中 -R₃₉ ¹はフェニル、ナフチルまたはアントリル基であり、いずれもアミジノおよ び保護されたアミジノ基から選択される1〜3の置換基を有し； -R₃₉ ²はカルボキシ(C₁-C₆アルキル)または保護されたカルボキシ(C₁-C₆アルキル )基であり； -R₃₉ ³はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基であり； -A₃₉ ¹は、アミノおよび保護されたアミノ基からなる群から選択される1〜8の置 換基を有していてもよいアルキレン基であり； -A₃₉ ²は式： ここで、R₃₉ ⁴は(C₁-C₆)アルキル基、または式： -NHCH₂CH₂CO- の基である）の基であり、 -A₃₉ ³は、(C₁-C₆)アルキル基；ヒドロキシ、(C₁-C₆)アルコキシおよび保護され たヒドロキシ基からなる群から選択される1〜3の置換基を有していてもよいモノ -（またはジ-またはトリ）フェニル(C₁-C₆)アルキル基；ヒドロキシ(C₁-C₆アル キル)基；保護されたヒドロキシ(C₁-C₆アルキル)基；[C₅-C₆シクロアルキル]-(C₁ -C₆アルキル)基；およびヘテロサイクリル(C₁-C₆アルキル)基からなる群から選 択される1〜3の置換基を有してい てもよい(C₁-C₆)アルキレン基であり、その複素環部分は1〜4の窒素原子を含有 する3〜8員の不飽和の複素単環式基、1〜2の酸素原子および1〜3の窒素原子を含 有する3〜8員の不飽和の複素単環式基、あるいは1〜2の硫黄原子および1〜3の窒 素原子を含有する不飽和の3〜8員の複素単環式基であり； -l₃₉、m₃₉およびn₃₉はそれぞれ同一であるかまたは異なって、０または１の整数 に等しく、但し： (i)l₃₉が整数０であるとき、 A₃₉ ²は式： -NHCH₂CH₂CO- の基ではなく、また (ii)l₃₉およびm₃₉がそれぞれ整数０であり、 -R₃₉ ¹がアミジノを有するフェニル基またはアミジノ置換基を有するナフチル置 換基であり、 -R₃₉ ²がカルボキシメチルまたは(C₁-C₆アルコキシ)カルボニルメチル基であり、 -R₃₉ ³がカルボキ基または(C₁-C₆アルコキシ)カルボニル基であり、 -R₃₉ ⁴が(C₁-C₄)アルキル基であり、 -A₃₉ ¹が(C₁-C₆)アルキレン基であり、 -A₃₉ ³は、メトキシまたはエトキシ置換基を有するプロピル、ブチル、フェニル( C₁-C₆アルキル)；ヒドロキシ(C₁-C₆アルキル)；および[C₅-C₆シクロアルキル]-( C₁-C₆アルキル)からなる群から選択される置換基を有する(C₁-C₆)アルキレン基 であり； (iii)l₃₉が整数１であり、 -m₃₉およびn₃₉がそれぞれ整数０であり、 -R₃₉ ¹が6-アミジノ-2-ナフチル基であり、 -R₃₉ ²がカルボキシメチル基であり、 -R₃₉ ³がカルボキ基であり、 -R₃₉ ¹がメチレン基であるとき、 -A₃₉ ³はベンジル置換基を有するメチレン基ではない］ で表されるそのペプチド類似体、あるいはその医薬的に受容な塩の１つ。 ＸＸＸＸ-オルボフィバン（orbofiban）およびUS 5,484,946に記載されているよ うな式： ［式中 -R₄₀はt-ブトキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択さ れる保護基であり、 -Z₄₀は-CN、-CONH₂およびCO₂アルキルからなる群から選択される］ で表されるそのラクタム類似体。 ＸＸＸＸＩ-アルプロスタジル（alprostadil）およびGB 1,040,544に記載されて いるような式：［式中： -X₄₁およびZ₄₁は-CH₂-CH₂-であり、 -Y₄₁は-CH₂CH₂-または-CH=CH-であるか、 あるいは -X₄₁およびY₄₁は-CH=CH-であり、 -Z₄₁は-CH₂-CH₂-または-CH=CH-である］ で表されるその類似体、およびその医薬的に受容な塩。 ＸＸＸＸII-エポプロステノール（epoprostenol）およびドイツ特許DE 2,720,99 9記載してあるような式： ［式中： -R₄₂は水素または医理学的に受容なカチオンであり、 Z₄₂ ¹およびZ₄₂ ²は水素および/または保護基である］ で表されるその類似体。 ＸＸＸＸIII-イロプロスト（iloprost）および式： またはドイツ特許2,845,770およびUS 4,692,464に記載されている誘導体の１つ 。 ＸＸＸＸIV-ベラプロスト（beraprost）および欧州特許EP 84856に記載されてい るような式： ｛式中： -R¹ ₄₄は医薬的に受容なカチオン、水素原子または1〜12の炭素原子を有するn-ア ルキル基であり； -R² ₄₄は水素原子、2〜10の炭素原子を有するアシル基、または7〜13の炭素原子 を有するアロイル基であり； -R³ ₄₄は水素原子、2〜10の炭素原子を有するアシル基または7〜13の炭素原子を 有するアロイル基であり； -R⁴ ₄₄は水素原子、メチル基またはエチル基であり； -R⁵ ₄₄は1〜5の炭素原子を有するn-アルキル基であり； -n₄₄は0〜4の整数であり； -A₄₄は-CH₂-CH₂-またはトランス-CH=CH-であり； -X₄₄は-CH₂-CH₂-またはトランス-CH=CH-である］ で表されるその類似体。 ＸＸＸＸＶ-シカプロスト（cicaprost）またはEP 119949に記載されているよう な式：［式中： -R₄₅ ¹、R₄₅ ²、R₄₅ ³およびR₄₅ ⁴は、それぞれ水素原子または1〜5の炭素原子を有 するアルキル基を表わし、そして、 -R₄₅ ⁵は1〜5の炭素原子を有するアルキル基を表す］ に相当する13,14,18,18,19,19-ヘキサヒドロ-3-オキサ-6a-カルバプロスタグラ ンジンI₂(5E)誘導体、およびそれらが生理的に受容な塩基と形成する塩。 ＸＸＸＸVI-タプロステン（taprostene）またはEP 45852に記載されているよう な式： ［式中： -R² ₄₆を有する炭素原子はラセミまたはS配置であってもよく； -R¹ ₄₆は水素、医薬的に受容なカチオンまたはエステル化形態において医 薬的に使用され得るアルコールの残基であり； -R² ₄₆は水素またはCH₂であり； -A₄₆はトランス-ビニレンまたは1,2-エチレンであり；そして -B₄₆は、R³ ₄₆およびR⁴ ₄₆がそれぞれ水素、CH₃またはC₂H₅である-C(R³ ₄₆)(R⁴ ₄₆)- (CH₂)₃-CH₃の構造を有する(C₅-C₉)基であるか；またはB₄₆は4-位がCH₃またはC₂H₅ で任意に置換されていてもよいシクロヘキシルを表す］ で表される2,3,4-トリノル（trinor）-1,5-インター-m-フェニレン-6,9-エポキ シ-11,15-ジヒドロキシ−5プロステノン酸誘導体。 ＸＸＸＸVII-アタプロスト（ataprost）またはドイツ特許DE 3,316,356において 定義されているような式： ［式中： -R₄₇ ¹は水素原子または低級アルキル基を表わし； -R₄₇ ²は2-メチルヘキシル基、3-プロピルシクロペンチル、3-ブチルシクロペン チル、または4-プロピルシクロヘキシル基を表わす］ で表されるその誘導体。 ＸＸＸＸVIII-シプロステン（ciprostene）またはGB2,070,596に記載されている ような式： ［式中： -n₄₈は１または２であり； -L¹ ₄₈はα-R³ ₄₈:β-R⁴ ₄₈、α-R⁴ ₄₈:β-R³ ₄₈、またはα-R³ ₄₈:β-R⁴ ₄₈とα-R⁴ ₄₈: β-R³ ₄₈の混合物であり、ここで： -R³ ₄₈またはR⁴ ₄₈は同一または異なってR³ ₄₈およびR⁴ ₄₈は、水素、メチルまたは フッ素であり、但し、他方が水素またはフッ素であるならばR³ ₄₈またはR⁴ ₄₈はそ れだけでフッ素であり； -M¹ ₄₈はα-OH:β-R⁵ ₄₈またはα-R⁵ ₄₈：β-OHであり -R⁵ ₄₈は水素、またはメチルであり； -R⁷ ₄₈は： (1) m₄₈が1〜5の整数である-C_m48H_2m48-CH₃、 (2) １、２または３つのフッ素、塩素またはトリフルオロメチル、任意に(C₁-C₃ )アルキル、または(C₁-C₃)アルコキシ基で置換されていてもよいフェノキシ、但 し、同一または異なったR³ ₄₈およびR⁴ ₄₈が水素またはメチルであるときだけ、R⁷ ₄₈ はフェノキシまたは置換フェノキシであり、 (3) せいぜい２つの置換基がアルキルとは異なることを条件とすると、芳香環が １、２または３の塩素、フッ素、またはトリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル 、または(C₁-C₃)アルコキシ基で任意に置換されていても よいフェニル、ベンジル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、但 し、多くとも２つの置換基はアルキルとは異なっている； (4) シス-CH=CH-CH₂-CH₃、 (5) -(CH₂)₂-CH(OH)CH₃、または (6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂である -C(L¹ ₄₈)R⁷ ₄₈は一緒になって： (1)1〜3の(C₁-C₅)アルキルで任意に置換されていてもよい(C₄-C₇)シクロアルキ ル； (2)2-(2-フリル)エチル； (3)2-(3-チエニル)エトキシ、または (4)3-チエニルオキシメチルを表わし； -R₄₈ ⁸はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたは水素であり； -R₄₈ ¹⁵は水素またはフッ素であり； -R₄₈ ¹⁶は水素であるか、またはR₄₈ ¹⁶とR₄₈ ¹⁷は一緒になって-CH₂-を形成し； -R₄₈ ¹⁷は上で定義されたものであるか、または (1)水素、 (2)(C₁-C₄)アルキルであり； (1)R²⁰ ₄₈、R²¹ ₄₈、R²² ₄₈、R²³ ₄₈およびR²⁴ ₄₈は、R²² ₄₈がα-水素またはβ-水素 を示すと共に、全て水素であるか、または (2)R²⁰ ₄₈は水素であり、R²¹ ₄₈とR²² ₄₈は一緒になってC-9とC-6aの間の原子価と 共に第二の結合を形成し、そしてR²³ ₄₈とR²⁴ ₄₈は一緒になってC-8とC-9の間の原 子価と共に第二の結合を形成するか、あるいはともに水素であるか、あるいは (3)R²² ₄₈がα-水素またはβ-水素のいずれかであると共に、R²² ₄₈、R²³ ₄₈および R²⁴ ₄₈は全て水素であり、そして (a)R²⁰ ₄₈およびR²¹ ₄₈は一緒になってオキソであるか、 (b)R²⁰ ₄₈は水素であり、R²¹ ₄₈はヒドロキシ、またはα−ヒドロキシ、もしくは β-ヒドロキシであり； -X¹ ₄₈は、 (1)-COOR¹ ₄₈、ここで： -R¹ ₄₈は (a)水素、 (b)(C₁-C₁₂)アルキル、 (c)(C₃-C₁₀)シクロアルキル、 (d)(C₇-C₁₂)アラルキル、 (e)１、２もしくは３の塩素または(C₁-C₃)アルキルで任意に置換されていてもよ いフェニル、 (f)パラ位が-NH-CO-R²⁵ ₄₈、-CO-R²⁶ ₄₈、-O-CO-R²⁴ ₄₈、または-CH=N-NH-CO-NH₂で 置換されたフェニル（ここでR²⁵ ₄₈がメチル、フェニルアセトアミドフェニル、 ベンズアミドフェニルまたはアミノであり;R²⁶ ₄₈がメチルまたはフェニル、-NH₂ またはメトキシであり;R²⁴ ₄₈がフェニルまたはアセトアミドフェニルである）、 (g)医薬的/薬理学的に受容なカチオンである； (2)-CH₂OH、 (3)-COL⁴ ₄₈、ここで： -L⁴ ₄₈は (a)アミノまたは式-NR²¹ ₄₈R²² ₄₈（ここでR²¹ ₄₈およびR²² ₄₈は水素、（C₁-C₁₂ ）アルキル；(C₃-C₁₀)シクロアルキル；(C₇-C₁₂)アラルキル；１、２または３の 塩素、(C₁-C₃)アルキルで、ヒドロキシで、カルボキシで、(C₂-C₅)アルコキシカ ルボニルでまたはニトロで任意に置換されていてもよいフェニル；(C₂-C₅)カル ボキシアルキル；(C₂-C₅)カルバモイルアルキル；(C₂-C₅)シアノアルキル、(C₃- C₆)アセチルアルキル;１、２または３の塩素、(C₁-C₃) アルキル、ヒドロキシ、(C₁-C₃)アルコキシ、カルボキシ、(C₂-C₅)アルコキシカ ルボニルまたはニトロで任意に置換されていてもよい(C₇-C₁₁)ベンゾアルキル； １、２または３の塩素、(C₁-C₃)アルキルまたは(C₁-C₃)アルコキシで任意に置換 されていてもよいピリジル、１、２または３の塩素、(C₁-C₃)アルキル、ヒドロ キシ、または(C₁-C₃)アルキルで任意に置換されていてもよい(C₅-C₉)ピリジルア ルキル；(C₁-C₄)ヒドロキシアルキル；(C₁-C₄)ジヒドロキシアルキル、(C₁-C₄) トリヒドロキシアルキルである）、但し、R²¹ ₄₈およびR²² ₄₈からの唯一の基が水 素またはアルキルとは別個であるという付加的制限を伴う、 (b)１または２の(C₁-C₁₂)アルキルで任意に置換されていてもよいピロリジノ、 ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピロリノまたは 3,4-ジデヒドロピペリジニルからなる群から選択される環状アミン、 (c)-NR²³ ₄₈COR²¹ ₄₈の式で表されるカルボニルアミノ、ここでR²³ ₄₈は水素または (C₁-C₄)アルキルであり、R²¹ ₄₈は水素と異なっており、さもなければ上で定義さ れたものである、 (d)R²¹ ₄₈およびR²³ ₄₈が(c)について定義された通りである、-NR²³ ₄₈SO₂R²¹ ₄₈の 式で表されるスルホニルアミノ、 (4)L² ₄₈およびL³ ₄₈が同一または異なって水素または(C₁-C₄)アルキルである-CH₂ NL² ₄₈L³ ₄₈あるいはX¹ ₄₈が-CH₂NL² ₄₈L³ ₄₈であるとき、その医薬的に受容な酸付加 塩の１つ、 -Y¹ ₄₈はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂-CH₂-または-C≡C-であり； -Z¹ ₄₈は (1)-CH₂-(CH₂)_f48-C(R² ₄₈)₂、ここで： -R² ₄₈は水素またはフッ素であり、f₄₈は０、１、２または３であり、 (2)トランス-CH₂-CH=CH- (3)(Ph)が1,2-、1,3-、1,4-フェニレンであり、g₄₈は０、１、２または３である 、-(Ph)(CH₂)_g48-； 但し、 (1)-Z¹ ₄₈が-(Ph)(CH₂)_g48-であるとき、-R¹⁵ ₄₈、R¹⁶ ₄₈、R¹⁷ ₄₈は全て水素であり 、また (2)R¹⁵ ₄₈が水素であるときのみ、Z¹ ₄₈は(Ph)-(CH₂)_g48-である］ で表されるカルバサイクリン類似体。 ＸＸＸＸIX-ジピラミドール（dipyramidole）またはUS 3,031,450に記載されて いるような式： ［式中： 置換基R₄₉ ¹、R₄₉ ²、R₄₉ ³、R₄₉ ⁴のうちの２〜４は、アミノ、低級アルキルアミノ 、アルキル部分が1〜12の炭素原子を有するジアルキルアミノ、モノヒドロキシ （低級アルキル）アミノ、アルキル部分が1〜12の炭素原子を有するジ（低級ヒ ドロキシアルキル）アルキルアミノ、（低級アルコキシ低級アルキル）アミノ、 （低級アルケニル）アミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ハロフェ ニルアミノ、ニトロフェニルアミノ、（低級アルコキシフェニル）アミノ、[（ 低級ジアルキルアミノ）フェニル]アミノ、ベンジルアミノ、セミカルバジジル 、ヒドラジニル、グアニジル、エチレンイミノ、ピペリジル、低級アルキルピペ リジル、低級アルコキシピペリジル、ヒドロキシピペリジル、ピロリジル、低級 アルキルピロリジル、低級アルコキシピロリジル、ヒドロキシピロリジル、モル ホリル、低級アルキルモルホリル、低級アルコキシモルホリル、ヒドロキシモル ホリル、テトラヒドロピリジル、低級アルキルテトラヒドロピリジル、低級アル コキシテトラヒドロピリジル、ヒドロキシテトラヒドロピリジル、ヘキサメチレ ンイミノ、低級アルキルヘキサメチレンイミノ、低級アルコキシヘキサメチレン イミノ、ヒドロキシヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロキノリル、、低級アル キルテトラヒドロキノリル、低級アルコキシテトラヒドロキノリル、ヒドロキシ テトラヒドロキノリル、ピペラジル、低級アルキルピペラジル、低級アルコキシ ピペラジル、ヒドロキシピペラジル、および低級N'-アルキルピペラジルからな る群から選択される塩基性の存在であり、R₄₉ ¹〜R₄₉ ⁴の残りの置換基は水素、ハ ロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、 低級ジアルキルアミノ（低級アルコキシ）、および低級アルキルチオ、フェニル チオ、ベンジルチオ、低級アルコキシアルコキシからなる群から選択される］ で表される置換された塩基性ジピリミド[5,4-d]ピリミド類からなる群から選択 される類似体、その非毒性アルカリ金属塩および酸とのそれらの非毒性付加塩。 L-シロスタゾール（cilostazol）またはBe 878548に記載されているような式： ［式中： -R₅₀ ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、 ベンゾイル基またはフェニルアルキル基を表わし； -R₅₀ ²は水素原子、低級アルキル基または式： の基を表わし； -R₅₀ ³は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、フェ ニル基、またはフェニルアルキル基を表わし； -A₅₀は、低級アルキレン基を表わし； -カルボスチリル骨格の3-と4-位の間の炭素-炭素結合は一重結合または二重結合 であり； -カルボスチリル骨格上の式： に相当する基の位置は、4-、5-、6-、7-、または8-位であり、但し、上記の式の 単一基は全てのカルボスチリル骨格に結合することができ、したがって、4-位の R⁵⁰ ₂は、 を表わし、5-、6-、7-または8-位はそのような基を有さず、上記のベンゾイル、 フェニルアルキルもしくはフェニル基のフェニル基は１もしくはそれ以上の置換 基を有することができる］ で表されるその類似体の一つ。 好ましい抗血小板凝集剤は、アスピリン、チクロピジン、タロピドグレ ル（clopidogrel）または糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤である。しかし、経皮の血 管形成のような血管移植処置を受ける患者においてアスピリンの使用は薦められ ないことが留意されるであろう。好ましい糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤は： -SR 121787Aと呼ばれる、エチルN-(1-エトキシカルボニルメチルピペリジン-4- イル)-N-{4-[4-{(N-エトキシカルボニルイミノ)(アミノ)メチル}フェニル]-チア ゾール-2-イル}-3-アミノプロピオン酸エステル、およびその医薬的に受容な塩 類、 -SR 121566と呼ばれるN-(1-カルボキシメチルピペリジン-4-イル)-N-{4-[4-{(ア ミノ)-(イミノ)メチル}フェニル]-チアゾール-2-イル}-3-アミノプロピオン酸お よびその三塩酸塩のような医薬的に受容な塩である。 SR 121787およびSR/ 121566の式は以下に示される。 単独または抗血小板凝集剤と組み合わせたXa因子の選択的阻害剤は、動 脈硬化、または不安定性アンギナ、血管形成、動脈内膜切除または金属血管内プ ロテーゼ装着後の再発狭窄症のような糖尿病、または血栓崩壊後の再血栓症、梗 塞、虚血由来の痴呆、末梢性動脈疾患、血液透析、心房細動と関連する血栓塞栓 症疾患のような心血管または脳血管系の疾患のような病理学的症状の治療または 予防、あるいは管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスもしくは安定性または不 安定性アンギナの使用中の間、または経皮の血管形成、血管内プロテーゼ、血管 プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスを含めた血栓症の危険のある再血管新生に より処置した患者に対し特に有用である。 医薬的に受容な有機塩の例として、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩 、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パモエート（pamoate ）、コハク酸塩、ヘキサメート（haxamate）、ビスメチレンサリチル酸塩、エタ ンジスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン 酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸 塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、パルミチン 酸塩、ステアリン酸塩、イタンコン酸塩、グリコール酸塩、p-アミノ安息香酸塩 、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびテオフィリン酢酸塩ならびにリ ジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩が挙げられる。 医薬的に受容な無機塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ス ルファメート（Sulphamate）、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。 間接選択的活性化因子X(Xa)の中和(アンチトロンビンIIIによる)は低- 分子量-ヘパリンのような五糖類（PS）による触媒作用を受ける。低-分子量ヘパ リンと異なり、該五糖類は活性トロンビンが全くない。さらに、該五糖類は止血 試験、特にヒト血漿における活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)試験をほ とんど変えることなく、ヘパリンと異なり、コラーゲンにより誘導されるADPま たは血小板凝集の作用を増すことはない。 しかし、該五糖類の抗血栓作用は誘導された血栓症罹患の異なった動物 モデルにおける静脈内（i.v.）および皮下(s.c.)投与後に実証されてきた（ラッ トにおける静脈状態モデル、ラットにおける動静脈シャントモデル、ウサギにお けるWesslerモデル）(Hobellen PMJら，Tromb.& Haemost.，1996，63(2)，265-2 70およびAmar J.ら，Br.J．Haematol.，1990，76，94-100)。出血の危険性に関 し、ラットにおいて試験されたPS高用量での血液損失はヘパリン200単位 抗-Xa /kgで見られたものと等しく、したがって標準ヘパリンまたはLMWHと比較し、血 液損失はやや増加するのみであることを示唆している。 本発明を例証するため、および例として、以下に得られた結果をXa因子 選択的阻害剤と抗血小板凝集剤の共同投与により、ウサギにおけ る抗血栓症の効果増強の研究中に得られた結果を示す。Xa因子選択的阻害剤とし て、SR 90107/ORG 31540（またはPS）が選択され、該抗血小板凝集剤は糖タンパ クIIb/IIIa拮抗剤、つまりSR 121787Aから選択される。 したがって本試験の目的は、抗-Xa、該五糖類SR 90107/ORG 31540およ び該GP IIb/IIIa受容体拮抗剤、SR 121787Aの共同投与についての動脈の抗血栓 症効果を決定することにある。 Lago breeding unit(フランス)から得た2.7kg〜3kg重のニュージーラン ド雄ウサギを用いた。それらは標準の条件下で飼育した。 血栓の形成は、Hladovec I．らの方法(ラットにおける連続記録との実 験的動脈血栓症、Throm．Diathes．Haemor．1971;26:407-410)に従い左総頚動脈 の外部電気刺激により誘発した。ウサギを30mg/kg用量で静注によってペントバ ルビタールで麻酔した。該左総頚動脈の切片を１枚の絶縁フィルムに暴露し、絶 縁させた。電極を動脈に挿入した。流速において20%減少を誘発する部分狭窄が 動脈において行われた。それから後は一定の電流刺激装置により３分間、2.5mA 電流を送って刺激を促進した。血栓症閉塞はNARCO電磁気流量計の手段で頚動脈 における血液の流速を連続測定することにより評価した。本測定は45分の観察期 間にわたり行った。 処置に対し、食塩水において使用前ただちにSR 90107/ORG 31540および SR 121787A溶液を調製した。そのSR 90107/ORG 31540およびSR 121787A溶液を1m l/kgの量で血栓誘発前に静注経路により５分間注射した。SR 121787A溶液は経口 経路で２時間早く投与した。 結果を算定し、時間０と比較して、様々な時間で血流の減少％として表 わした。それらはともに図１にまとめた。 コントロール動物において、流速は徐々に15分間で20.9±2.1から3.8± 2.5ml/分に減少し(n=8:8動物に対する平均)、20分間で1.5 ±1.4ml/分であった。それから45分までこのレベルのままにした。SR 90107/ORG 31540は300nmol/kgで流速の本減少には影響を与えなかった。600nmol/kgのSR 9 0107/ORG 31540で軽く減少したが、有意ではなかった。 SR 121787Aを２時間前に総活性成分として10mg/kgの経口用量で投与し たが、頚動脈の出力過程には影響がなかったのに対し、20mg/kgでは後で完全に 低下を抑制した。 五糖類SR 90107/ORG 31540と該GP IIb/IIIa受容体拮抗剤、SR121787Aの 共同投与は、別々では不活性である用量（それぞれ、300nmol/kg静注および10mg /mk経口）において、流速の減少に対し完全に保護し、したがって誘発した動脈 血栓症に対して完全に保護した。 適正毒性試験においておよび反復アッセイにより（4週にわたり皮下注 で10mg/kgまで）試験した濃度にかかわらず、いずれの動物種においてもSR 9010 7/ORG 31540の毒物学上の作用は見られなかった。SR 90107/ORG 31540はAMES試 験において、またはDNA修復試験において突然変異誘発性ではなかった。 したがって、DX-9065aのようなXa因子の直接的選択的阻害剤またはオリ ゴ糖のみあるいは抗血小板凝集剤との組み合わせのようなXa因子の間接的選択的 阻害剤の使用は、動脈硬化または不安定性アンギナ、血管形成、動脈内膜切除ま たは金属血管内プロテーゼ装着後の再発狭窄症のような糖尿病、または血栓崩壊 後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢性動脈疾患、血液透析、心房細動と 関連する血栓塞栓症疾患のような心血管または脳血管系の疾患のような病理学的 症状の治療または予防、あるいは管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスもしく は安定性または不安定性アンギナの使用中の間、または経皮の血管形成、血管内 プロテーゼ、血管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスを含めた血栓症 の危険のある再血管新生により処置した患者に対して特に有用である。 さらに、DX-9065aのようなXa因子の直接的選択的阻害剤またはオリゴ糖 のようなXa因子の間接的選択的阻害剤と抗血小板凝集剤との組み合わせは、経口 または非経口、特に皮下経路による使用が可能な従来の医薬的賦形剤との混合物 の形態での医薬的組成物に製剤化されてもよい。 したがって、他の特徴に従うと、本発明は、抗トロンビンIIIを介して 作用する１またはそれ以上のXa因子の直接的または間接的選択的阻害剤と抗血小 板凝集活性を有する１またはそれ以上の化合物との組み合わせ、および任意に１ またはそれ以上の医薬的に受容な賦形剤からなる医薬的組成物に関する。 本発明の好ましい医薬的組成物は、抗血小板凝集剤としての糖タンパク IIb/IIIa拮抗剤および Xa因子の間接的選択的阻害剤としての アニオンが構造(B)を有するメチル O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラ ノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ-2- スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-O-(2-O-スルホ- α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ -α-D-グルコピラノシド またはその医薬的に受容しうる塩の一つからなる。 他の好ましい医薬的組成物のグループはXa因子の間接的選択的 阻害剤としてのアニオンが構造(B) を有するメチル O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラ ノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ-2- スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-O-(2-O-スルホ- α-L-イドピラノシルウロン酸)-(l→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ -α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に受容しうる塩の一つ、および抗血小 板凝集剤としてのアスピリンを含む組成物からなる。 本発明の課題である医薬的組成物は、以下に特定されるように、好まし くは活性成分をあらかじめ決められた量で含有する投薬単位形態において提供さ れる。経口による投与に対する単位形態は錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒 剤、細粒からなる。 抗血小板凝集剤は当業者によく知られている方法に従って製剤化され得 る。同じことがXa因子の選択的阻害剤に対しても適用される。 本発明に従う医薬的組成物の調製に対する活性成分の組み合わせの製剤 において、組み合わせの中に入る活性成分の性質が考慮されるであろう。 したがって、Xa因子の選択的阻害剤がオリゴ糖であるとき、後者は、好 ましくは例えば、ナトリウム塩の形熊におけるように組成物中で付加塩の形態で 用いられる。 通常、医薬的に受容な酸との付加塩の形におけるオリゴ糖は、非塩化の 抗血小板凝集剤と化学的に配合禁忌である。しかしながら、後者 の中には酸付加塩の形において用いられるものもある。いずれにせよ、文献でよ く知られている技術に従えば、活性成分を分離しておくのが好ましい。 本発明の医薬組成物は、動脈硬化、または不安定性アンギナ、血管形成 、動脈内膜切除または金属血管内プロテーゼ装着後の再発狭窄症のような糖尿病 、または血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢性動脈疾患、血液 透析、心房細動と関連する血栓塞栓症疾患のような心血管または脳血管系の疾患 のような病理学的症状の治療または予防、あるいは管プロテーゼ、大動脈冠状動 脈バイパスもしくは安定性または不安定性アンギナの使用中の間、または経皮の 血管形成、血管内プロテーゼ、血管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスを含め た血栓症の危険のある再血管新生により処置した患者に対し、特に好適である。 本発明に従う組み合わせは、上記の疾患に対するヒトを含む哺乳動物へ の投与のための医薬組成物に製剤化され得る。 本発明による組み合わせは、治療されるべき哺乳動物の体重kgあたり0. 1〜100mgのXa因子の選択的阻害剤または抗血小板凝集剤を、１日用量で使用され 得る。 ヒトにおいて該用量は、各成分に対し治療されるべき対象者の年齢およ び治療の型：予防または治療にしたがって、１日あたり1〜500mgの範囲で変えて もよい。 本発明の医薬組成物において、有効成分は一般に投薬単位あたり0.1〜5 0mgの量で、該有効成分を含有する投薬単位形態に製剤化される。 本発明の医薬組成物は、消化または非経口の経路により投与できるよう 調製され、例えば、注射用または経口用溶液、糖衣錠、素錠剤またはゼラチンカ プセルのような種々の形態で提供される。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所または 直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は投与用の単位形態で、通 常の医薬担体との混合物の形で動物およびヒトに対して投与され得る。投与用の 適当な単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口溶液もし くは懸濁液のような経口により投与される形態、舌下またはバッカル投与用の形 態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与用の形態および直腸投与用の 形態からなる。 錠剤形態における固体の組成物を調製するとき、主要な活性成分はゼラ チン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の ような医薬賦形剤と混合される。錠剤はショ糖または他の適切な材料でコーティ ングしてもよく、あるいは持続もしくは遅延作用を有するように処置して、活性 成分の予め決められた量を連続的に放出するようにしてもよい。 ゼラチンカプセル製剤は、活性成分と希釈剤を混合し、得られた混合物 をソフトまたはハードゼラチンカプセルに入れることにより得られる。 水に分散可能な散剤または顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、 またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤、および甘味剤あるいは矯臭剤との 混合物の形態で含んでいてもよい。 直腸投与用には、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールの ような直腸温度で溶解する結合剤と共に調製される坐剤が使用される。 非経口、鼻腔内、または眼内投与用には、薬理学的に親和性の分散剤お よび/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを 含む水性懸濁液、等張生理食塩水溶液または滅菌されて注射可能な溶液が用いら れる。 経粘液投与用には、胆汁塩、例えば、ヒドロプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン 、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステル およびそれらの共重合体、ビニル重合体もしくは共重合体、ビニルアルコール、 アルコキシ重合体、ポリエチレンオキシド重合体、ポリエーテルまたはそれらの 混合物のような親水性ポリマーのような促進剤の存在下に活性成分を製剤化して もよい。 活性成分は、任意に１またはそれ以上の担体または添加剤と共に細粒形 態に製剤化してもよい。 活性成分は、例えばα-、β-またはγ-シクロデキストリン、2-ヒドロ キシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンのよ うなシクロデキストリンとの複合体の形態で提供されてもよい。 活性成分の１つ、例えばオリゴ糖、Xa因子阻害剤は、それを含むバルー ンおよび血管内に導入した血管内伸張剤によって放出されてもよい。したがって 、活性成分の薬理学的な有効性はこのようにしても影響されない。 好ましくは、Xa因子選択的阻害剤は、静脈内または皮下経路により投与 される。 本発明による治療の組み合わせにおいて、医薬的形態は好ましくはXa因 子選択的阻害剤を8〜30mg、および抗血小板凝集化合物を10〜200mg含有する。 15〜25mgのXa因子選択的阻害剤および10〜30mgの抗血小板凝集剤との組 み合わせは、特に有利である。本発明の医薬形態は、五糖類、Xa因子選択的阻害 剤20mg、および抗血小板凝集剤20mgからなるのがさらによい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/702 Ａ６１Ｋ 31/702 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 プティトゥ モリース フランス、エフ―75645、パリ セデック ス、13 リュ デュ ジャヴロ 65 (72)発明者 バン アムスターダム ロナルド オランダ、エヌエル―5341、エスイー オ ス、スピーカー 24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗トロンビンIIIを介して作用するXa因子の直接もしくは間接的選択的阻害 剤の、単独で/または抗血小板凝集活性を有する１つまたはそれ以上の化合物と 組み合わせて、動脈血栓塞栓症を予防および治療することを目的とした医薬の調 製のための使用。 ２．抗トロンビンIIIを介して作用するXa因子の直接もしくは間接的選択的阻害 剤の、単独または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせた請求項１に従 う使用。 ３．Xa因子の直接的選択的阻害剤として、構造(A) の(2s)-2-[4-[[(3S)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル]オキシ]フェニル]-3- (7-アミジノ-2-ナフチル)-プロピオン酸またはその医薬的に受容な塩の１つを用 いることを特徴とする請求項１および２のいずれかに従う使用。 ４．Xa因子の間接的阻害剤として、オリゴ糖を用いることを特徴とする請求項１ および２のいずれかに従う使用。 ５．Xa因子の間接的阻害剤が、アニオンが構造(B) を有するメチル O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラ ノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ-2- スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-O-(2-O-スルホ- α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ -α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に受容しうる塩の１つであることを特 徴とする請求項４に従う使用。 ６．経皮的血管新生のような再血管新生法により処置されていない患者における 動脈血栓塞栓症の予防及び治療を目的とした医薬を製造するために、抗血小板凝 集剤としてアスピリンを用いることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに 従う使用。 ７．抗血小板凝集剤としてチクロピジンまたはクロピドグレルを使用することを 特徴とする請求項1〜5のいずれか一つに従う使用。 ８．抗血小板凝集剤として糖タンパクIIb/IIIaの拮抗剤を用いることを特徴とす る請求項１から５のいずれか一つに従う使用。 ９．糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤が、 -エチル N-(1-エトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イル)-N-{4-[4- {(N-エトキシカルボニルイミノ)(アミノ)メチル}フェニル]-チアゾール-2-イル} -3-アミノプロピオン酸エステル、-N-(1-カルボキシメチルピペリジン-4-イル)- N-{4-[4-{(アミノ)-(イミノ)メチル}フェニル]-チアゾール-2-イル}-3-アミノプ ロピオン酸、およびそれらの医薬的に受容な塩から選択されることを特徴とする 請求項８に従う使用。 １０．糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤が、N-(1-エトキシカルボニルメチルピペリジ ン-4-イル)-N-{4-[4-{(N-エトキシカルボニルイミノ)(アミノ)メチル}フェニル] -チアゾール-2-イル}-3-アミノプロピオン酸エステルまたはN-(1-カルボキシメ チルピペリジン-4-イル)-N-{4-[4-{(アミノ)-(イミノ)メチル}フェニル]-チアゾ ール-2-イル}-3-アミノプロピオン酸３塩酸塩であることを特徴とする請求項９ に従う使用。 １１．抗トロンビンIIIを介して作用する１またはそれ以上のXa因子の直接的も しくは間接的選択的阻害剤と、抗血小板凝集活性を有する１またはそれ以上の化 合物との組み合わせ、および任意に１またはそれ以上の医薬的に受容な賦形剤を 含む医薬組成物。 １２．抗血小板阻害剤として糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤およびXa因子の間接的選 択的阻害剤としてアニオンが構造(B)を有する、メチル O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピ ラノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)- O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4 )-O-(2-O-スルホ-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホ アミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に受容しうる塩の １つを含む請求項11に従う医薬組成物。 １３．Xa因子の間接的選択的阻害剤として、抗血小板凝集剤として、アニオンが 構造(B) を有する、メチル O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピ ラノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ- 2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-O-(2-O-スル ホ-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-ス ルホ-α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に受容しうる塩の１つを含む請求 項11に従う医薬組成物。 １４．医薬が動脈硬化、または不安定性アンギナ、血管形成、動脈内膜切除また は金属血管内プロテーゼ装着後の再発狭窄症のような糖尿病、または血栓崩壊後 の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢性動脈疾患、血液透析、心房細動と関 連する血栓塞栓症疾患のような心血管または脳血管系の疾患のような病理学的症 状あるいは管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスもしくは安定性または不安定 性アンギナの使用中の間、または経皮の血管形成、血管内プロテーゼ、血管プロ テーゼ、大動脈冠状動脈バイパスを含めた血栓症の危険のある再血管新生により 治療された 患者に活性である請求項１に従う使用。