TWI396686B

TWI396686B - 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法

Info

Publication number: TWI396686B
Application number: TW094116243A
Authority: TW
Inventors: Keiji Kubo; Yasuhiro Imaeda
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2013-05-21
Also published as: US20100160629A1; TW200600508A; CN102093285B; US20070244118A1; SI1748985T1; CN102093285A; RU2361861C2; IL178896A0; HK1100666A1; JP4129047B2; RS51925B; CN1989104A; WO2005113504A1; AU2005245298B2; EP2208726A1; CN1989104B; US20080255362A1; ATE513813T1; EP1748985A1; EP1748985B1

Description

環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法

本發明係關於一種新穎之環狀醯胺衍生物，其可抑制活化之凝血因子X(FXa)而展現出抗凝血活性以及抗血栓活性，因此其可作為預防及治療動脈及靜脈血栓阻塞性疾病、發炎、癌症等；以及關於其製造方法及用途。

在預防及治療心肌梗塞、腦血栓形成等方面，重要的係抑制血栓之形成，而已研究及發展出各種抗凝血劑、血小板凝集抑制劑等作為血栓形成抑制劑。然而，不僅血小板凝集抑制劑，抗凝血劑抑制血小板之凝集作用時除了其抗凝血之活性外，此等藥劑易造成流血等不利的副作用。因此，其安全性上有問題。另一方面，思及FXa抑制劑在專一性抑制凝血因子上係一種安全的抗凝血劑。迄今，已於下列公開文獻中揭示具有FXa抑制活性之化合物，例如，JP 7-112970A、JP 5-208946A、WO 96/16940、WO 96/40679、WO 96/10022、WO 97/21437、WO 99/26919、WO 99/33805、WO 00/09480、WO 01/44172、WO 02/06234、US 2002/0045616A、WO 2003/010160、WO 2003/039543、WO 2003/026652、WO 2004/002477、WO 2004/0006062、US 2004/0077635 A以及Journal of Medicinal Chemistry,1998,Vol.41，第53-62頁。

欲發展一種可用於治療血栓形成之新穎化合物，其具有經改善之藥效、口服吸收性及持續作用性且與先前之FXa抑制劑相比則具有較少之副作用。

本發明人經深入研究後認為環狀醯胺衍生物對FXa具有高選擇性以及有效抑制FXa之活性且經由口服投予可展現持續與足夠之效用，因此其可用於預防及治療動脈與靜脈血栓阻塞性疾病、發炎、癌症等。

至於研究結果，本發明人發現如後文所示之一種式(I)之新穎之環狀醯胺衍生物或其鹽(後文中有時稱為化合物(I))，其具有選擇性及有效之FXa抑制活性且具有高安全性以及經由口服投予可展現持續與足夠之效用。因而完成本發明。

亦即，本發明係關於：(1)一種式(I)所示之化合物或其鹽：

其中R¹ 代表視需要經取代之環狀烴基或視需要經取代之雜環基，W代表鍵結或視需要經取代之二價鏈烴基，a代表0、1、或2，X¹ 代表視需要經取代之低碳數伸烷基或視需要經取代之低碳數伸烯基，Y¹ 代表－C(O)－、－S(O)－或－S(O)₂ －，A代表可進一步經取代之六氫吡環或代表可進一步經取代之六氫吡啶環，X² 代表鍵結或視需要經取代之低碳數伸烷基，Y² 代表－C(O)－、－S(O)－、－S(O)₂ －或－C(＝NR⁷ )－(其中R⁷ 代表氫原子、視需要經取代之羥基、低碳數烷氧基羰基或醯基)，X³ 代表視需要經取代之C₁ _－ ₄ 伸烷基或視需要經取代之C₂ _－ ₄ 伸烯基，當X³ 代表經兩個烷基取代之C₂ _－ ₄ 伸烯基時其中兩個烷基可彼此結合俾與其附接之碳原子形成芳基環，Z³ 代表－N(R⁴ )－、－O－或鍵結(其中R⁴ 代表氫原子、視需要經取代之烴基或醯基)，代表單鍵或雙鍵，當代表單鍵時，Z¹ 代表－C(R² )(R² ^’ )－、－N(R² )－或－O－，以及Z² 代表－C(R³ )(R³ ^’ )、－N(R³ )－、－O－或鍵結(惟當Z¹ 為－O－時Z² 非為－O－)，以及當為雙鍵時，Z¹ 代表－C(R² )＝或氮原子，以及Z² 代表＝C(R³ )－或氮原子，R² 、R² ^’ 、R³ 及R³ ^’ 分別各代表氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基，或各R² 與R³ 對，及R² ^’ 與R³ ^’ 對分別可彼此結合以形成環，該環可視需要經取代；(2)根據上述(1)之化合物，其中X³ 代表視需要經取代之C₁ _－ ₄ 伸烷基或視需要經取代之C₂ _－ ₄ 伸烯基；(3)一種根據上述(1)或(2)之化合物的前藥；(4)根據上述(2)之化合物，其中R¹ 為視需要經取代之芳基；(5)根據上述(2)之化合物，其中R¹ 為可經鹵原子取代之萘基；(6)根據上述(2)之化合物，其中W為鍵結；(7)根據上述(2)之化合物，其中Y¹ 為－C(O)－；(8)根據上述(2)之化合物，其中－X¹ －Y¹ －係由下式表示

(9)根據上述(2)之化合物，其中A為下式之基團；其中環A’代表可進一步經取代之六氫吡環以及環A”代表可進一步經取代六氫吡啶環；(10)根據上述(2)之化合物，其中X² 為鍵結；(11)根據上述(2)之化合物，其中Y² 為－C(O)－或－C(＝NR⁷ )－；(12)根據上述(2)之化合物，其中為單鍵；(13)根據上述(2)之化合物，其中Z³ 為鍵結；(14)根據上述(2)之化合物，其中基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(1)；(15)根據上述(2)之化合物，其中基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(1)；(16)根據上述(2)之化合物，其中a為2；(17)根據上述(1)或(2)之化合物，其中W為鍵結，a為2，－X¹ －Y¹ －係由下式表示：以及X² 為鍵結；(18)根據上述(17)之化合物，其中R¹ 為視需要經取代之芳基，以及A為下式之基團；其中環A’代表可進一步經取代之六氫吡環以及環A”代表可進一步經取代之六氫吡啶環；(19)根據上述(18)之化合物，其中R¹ 為芳基(較佳為C₆ _－ ₁ ₄ 芳基，更佳為萘基)其可經1至3個鹵原子取代，Y² 為－C(O)－或－C(＝NR⁷ )－，為單鍵，以及Z³ 為鍵結；(20)根據上述(19)之化合物，其中基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(1)；(21)根據上述(19)之化合物，其中基團：係由下式表示：其中R² 、R² ^’ 、R³ 及R³ ^’ 分別代表氫原子、C₁ _－ ₆ 烷基其可視需要經鹵原子、羥基、胺基甲醯基、N－C₁ _－ ₆ 烷基胺基甲醯基、N,N－二－C₁ _－ ₆ 烷基胺基甲醯基、羧基、C₁ _－ ₄ 烷氧基羰基、C₁ _－ ₆ 烷氧基、胺基、單－或二－C₁ _－ ₆ 烷胺基取代，或C₁ _－ ₆ 烷醯胺基，R⁴ 代表氫原子，R⁷ 代表氫原子，X³ 代表C₁ _－ ₄ 伸烷基或C₂ _－ ₄ 伸烯基；(22)根據上述(21)之化合物，其中基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(21)；(22－a)根據上述(21)之化合物，其中R¹ 為可經鹵原子取代之萘基，以及基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(21)；(22－b)根據上述(21)之化合物，其中R¹ 為可經鹵原子取代之萘基，以及基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(21)；(22－c)根據上述(21)之化合物，其中R¹ 為可經鹵原子取代之萘基，以及基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(21)；(22－d)根據上述(21)之化合物，其中R¹ 為可經鹵原子取代之萘基，以及基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(21)；(22－e)根據上述(21)之化合物，其中R¹ 為可經鹵原子取代之萘基，以及基團：係由下式表示：其中式中之各符號的界定如上述(21)；(23)一種選自下列之化合物或其鹽4－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)嗎啉－3－酮，1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)六氫吡啶－2－酮，1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮，1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮，1－(1－{3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－丙醯基}六氫吡－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮以及(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－1－(2－亞胺基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－基)－1－酮基丙－2－醇；(24)一種選自下列之化合物1’－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}－1,4’－聯六氫吡啶－2－酮，以及2－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)異吲哚啉－1－酮；(25)一種醫藥組成物，包括如上述(1)、(2)或(3)之化合物；(26)根據上述(25)之醫藥組成物，其係一種抗凝血劑；(27)根據上述(25)之醫藥組成物，其係一種活化之凝血因子X之抑制劑；(28)根據上述(25)之醫藥組成物，其係用於預防或治療心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈栓塞、肺血栓栓塞症或閉塞性動脈粥樣硬化之藥劑；(29)根據上述(25)之醫藥組成物，其係用於預防或治療經濟艙徵候群、手術期間及手術後之血栓栓塞症、或次發性深部靜脈栓塞之藥劑；(30)一種根據上述(1)、(2)或(3)之化合物之用途，其係用於製造活化凝血因子X之抑制劑；(31)一種預防或治療心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈栓塞、肺血栓栓塞症或閉塞性動脈粥樣硬化之方法，其包括對人類或動物投予如上述(1)、(2)或(3)之化合物；(32)一種預防或治療經濟艙徵候群、手術期間及手術後之血栓栓塞症、或次發性深部靜脈栓塞之方法，其包括對人類或動物投予如上述(1)、(2)或(3)之化合物；以及(33)一種製備如上述(1)之化合物之方法，其包括將式(II)之化合物或其鹽：其中L代表離去基以及其他符號之界定如上述(1)，與式(III)之化合物或其鹽反應：其中M代表氫原子、鹼金屬、鹼土金屬或離去基以及其他符號之界定如上述(1)，以及若需要，使所得之化合物進行水解、酯化、醯胺化、烷化、醯化、還原、氧化及/或去保護反應。

上述提及之化學式中，R¹ 代表視需要經取代之環狀烴基或視需要經取代之雜環基(較佳為視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳香族雜環)。

「可經取代之環狀烴基」中該「環狀烴基」之實例包含脂環族烴基、芳基等，尤其以芳基等為佳。

環狀烴基實例中的「脂環族烴基」的實例包含飽和或不飽和脂環族烴基例如環烷基、環烯基及環二烯烴基(cycloalkadienyl)。

本文中，「環烷基」之實例包含C₃ _－ ₉ 環烷基等例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基。

「環烯基」之實例包含C₃ _－ ₉ 環烯基等例如2－環戊烯－1－基、3－環戊烯－1－基、2－環己烯－1－基、3－環己烯－1－基、1－環丁烯－1－基、1－環戊烯－1－基、1－環己烯－1－基及1－環庚烯－1－基。

「環二烯烴基」之實例包含C₄ _－ ₆ 環二烯烴基等例如2,4－環戊二烯－1－基、2,4－環己二烯－1－基以及2,5－環己二烯－1－基。

環狀烴基實例中的「芳基」的實例包含單環或縮合多環芳香族烴基。其實例包含C₆ _－ ₁ ₄ 芳基等例如苯基、萘基、蒽基、菲基以及苊基，其中尤其以苯基、1－萘基、2－萘基等為佳。

再者，環狀烴基之實例包含雙環或三環狀烴基，其係衍生自相同或不同之2至3個環(較佳係2種以上之環)之縮合作用，該環係選自構成上述脂環族烴基及芳香族烴基之環，例如1,2－二氫萘基、1,2,3,4－四氫萘基、茚基、二氫苯并環庚烯基(benzocycloheptenyl)、茀基等。

R¹ 所示之「視需要經取代之雜環基」中之「雜環基」的實例包含芳香族雜環基、飽和或不飽和非－芳香族雜環基(脂肪族雜環基)其包含1至3種(較佳為1至2種)雜原子中之至少一個(較佳為1至4個以及更佳為1至2個)雜原子，該雜原子係選自氧原子、硫原子以及氮原子作為環之系統組成原子(環原子)等。

「芳香族雜環基」之實例包含5－至6－員單環狀芳香族雜環基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,3,4－二唑基、呋呫基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基以及三基，以及8－至16－員(較佳為8－至12－員)芳香族縮合雜環基例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H－吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1,2－苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并哌喃基(例如，2H－烯－3－基)、1,2－苯并異噻唑基、1H－苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、肽基、啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α－咔啉基、β－咔啉基、γ－咔啉基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、啡噻基、噻嗯基、啡啶基、啡啉基、吲基、吡咯－[1,2－b]嗒基、吡唑[1,5－a]吡啶基、咪唑[1,2－a]吡啶基、咪唑[1,5－a]吡啶基、咪唑[1,2－b]嗒基、咪唑[1,2－a]嘧啶基、1,2,4－三唑并[4,3－a]吡啶基、以及1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒基等，較佳地，雜環狀環中1至2個(較佳為1個)上述之5－至6－員單環狀芳香族雜環基係與1至2個(較佳為1個)苯環縮合，或雜環狀環中2至3個(較佳為2個)相同或不同之上述5－至6－員單環狀芳香族雜環基係縮合的，更佳地，雜環狀環其中上述之5－至6－員單環狀芳香族雜環基係與苯環縮合，且特佳為吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基以及苯并哌喃基。

「非－芳香族雜環基」之實例包含3－至8－員(較佳為5－至6－員)飽和或不飽和(較佳為飽和)非－芳香族雜環基(脂肪族單－環雜環基)例如環氧乙烷基(oxiranyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫雜環丁烷基(thietanyl)、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基(thiolanyl)、六氫吡啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基以及六氫吡基；雜環基，其中1至2個(較佳為1個)上述之單環非－芳香族雜環基係與1至2個(較佳為1個)苯環縮合例如1,3－二氫異吲哚基；雜環基，其中1至2個(較佳為1個)上述之單環非芳香族雜環基係與1至2個(較佳為1個)上述之5－至6－員單環芳香族雜環基縮合；或非－芳香族雜環基其中上述單環芳香族雜環基或芳香族縮合雜環基之部分或所有雙鍵係飽和的，例如1,2,3,4－四氫喹啉基、1,2,3,4－四氫異喹啉基等。

R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」之取代基的實例包含視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之亞胺基(imidoyl)(例如，式－C(U’)＝N－U所示之基團(其中U及U’各代表氫原子或取代基(U較佳係代表氫原子))等)、視需要經取代之甲脒基(amidino)(例如，式－C(NT’T”)＝N－T所示之基團(其中T、T’及T”各代表氫原子或取代基(T較佳係代表氫原子))等)、視需要經取代之羥基、視需要經取代之硫醇、視需要經酯化之羧基、視需要經取代之胺基甲醯基、視需要經取代之硫胺基甲醯基、視需要經取代之磺醯胺基、鹵原子(例如，氟、氯、溴及碘，以及較佳為氯、溴等)、氰基、硝基、醯基等。此等視需要之取代基可位於1至5(較佳為1至3個)個可取代之位置。R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」可視需要具有酮基或硫酮基(thioxo)，例如，當R為苯并哌喃基時，R可形成苯并－α－哌喃酮基、苯并－γ－哌喃酮基等。

R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之芳基」中之「芳基」的實例包含C₆ _－ ₁ ₄ 芳基例如苯基、萘基、蒽基、菲基及苊基。本文中，芳基之取代基包含低碳數烷氧基(例如，C₁ _－ ₆ 烷氧基例如甲氧基、乙氧基及丙氧基)、鹵原子(例如，氟、氯、溴及碘等)、低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基及丙基)、低碳數烯基(例如，C₂ _－ ₆ 烯基例如乙烯基及烯丙基)、低碳數炔基(例如，C₂ _－ ₆ 炔基例如乙炔基及丙炔基)、視需要經取代之胺基、視需要經取代之羥基、氰基、視需要經取代之甲脒基、羧基、低碳數烷氧羰基(例如，C₁ _－ ₆ 烷氧羰基例如甲氧羰基以及乙氧羰基)、視需要經取代之胺基甲醯基[例如，視需要經C₁ _－ ₆ 烷基取代之胺基甲醯基其可視需要經5－至6－員單－環狀芳香族雜環基(例如，吡啶基等)、醯基(例如，甲醯基、C₂ _－ ₆ 烷醯基、苯甲醯基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷基磺醯基、苯磺醯基等)、或視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基；1－氮雜環丁烷基羰基、1－吡咯啶基羰基、N－六氫吡啶基羰基、N－嗎啉基羰基、硫N－嗎啉基羰基(硫原子可視需要經氧化)、1－六氫吡基羰基等]等。此等視需要之取代基可位於1至3個可取代之位置。

R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之芳基」中以「視需要經取代之胺基」、「視需要經取代之羥基」以及「視需要經取代之甲脒基」作為取代基的實例包含那些如本文所述於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之胺基」、「視需要經取代之羥基」以及「視需要經取代之甲脒基」作為取代基所示者。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之烷基」之該「烷基」之實例包含C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第三－丁基、正－戊基、異戊基、新戊基、1－甲基丙基、正－己基、異－己基、1,1－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基等。本文中，烷基之取代基包含那些與於上述「視需要經取代之芳基」中所列舉之取代基相同數目之相同基團者、及酮基、硫酮基等。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之烯基」之該「烯基」之實例包含C₂ _－ ₆ 烯基例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2－甲基烯丙基、1－丙烯基、2－甲基－1－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、3－丁烯基、2－乙基－1－丁烯基、2－甲基－2－丁烯基、3－甲基－2－丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－戊烯基、4－戊烯基、4－甲基－3－戊烯基、1－己烯基、2－己烯基、3－己烯基、4－己烯基以及5－己烯基等。本文中，烯基之取代基包含那些與於上述「視需要經取代之芳基」中所列舉之取代基相同數目之相同基團者、及酮基、硫酮基等。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之炔基」之該「炔基」之實例包含C₂ _－ ₆ 炔基例如乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、3－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－戊炔基、4－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、3－己炔基、4－己炔基以及5－己炔基等。本文中，炔基之取代基包含那些與於上述「視需要經取代之芳基」中所列舉之取代基相同數目之相同基團者、及酮基、硫酮基等。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之環烷基」之該「環烷基」之實例包含C₃ _－ ₇ 環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基等。本文中，環烷基之取代基包含那些與於上述「視需要經取代之芳基」中所列舉之取代基相同數目之相同基團者、及酮基、硫酮基等。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之環烯基」之該「環烯基」之實例包含C₃ _－ ₆ 環烯基例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。本文中，視需要經取代之環烯基的取代基包含那些與於上述「視需要經取代之芳基」中所列舉之取代基相同數目之相同基團者、及酮基、硫酮基等。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之雜環基」之該「雜環基」與R¹ 所示之「視需要經取代之雜環基」所列舉之基團相同。

再者，「視需要經取代之雜環基」中該雜環基之取代基包含與上述「視需要經取代之芳基」中所列舉之取代基相同數目之相同基團者、以及酮基、硫酮基等。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之胺基」、「視需要經取代之亞胺基」、「視需要經取代之甲脒基」、「視需要經取代之羥基」以及「視需要經取代之硫醇」之「取代基」之實例包含(1)低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、戊基、及己基等)其可視需要經選自鹵原子(例如，氟、氯、溴及碘等)及視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2,2,2－三氟乙氧基、三氯甲氧基、2,2,2－三氯乙氧基等)之取代基取代；(2)醯基例如C₁ _－ ₆ 烷醯基(例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、戊醯基及三甲基乙醯基)、苯甲醯基、C₁ _－ ₆ 烷基磺醯基(例如，甲烷磺醯基等)、苯磺醯基；該醯基可視需要經下列取代基取代：1)胺基，其可視需要經選自C₁ _－ ₆ 低碳數烷基(例如，甲基、乙基、丁基、異丙基、環丙基、環己基等)、C₁ _－ ₁ ₀ 醯基(例如，乙醯基、丙醯基、異丙醯基、苯甲醯基、對－氯苯甲醯基、4－甲基苯甲醯基等)及甲烷磺醯基之取代基取代、2)2－酮基－1－吡咯啶基、3)2－酮基－1－六氫吡啶基、4)1－乙醯基－4－六氫吡啶基、5)1－丙醯基－4－六氫吡啶基等(例如，2－胺基丙醯基、2－苯甲醯基胺基丙醯基、2－(2－酮基－1－吡咯啶基)丙醯基、2－(2－酮基－1－六氫吡啶基)丙醯基、2－(1－乙醯基－4－六氫吡啶基)丙醯基等)；(3)視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、三氟甲氧羰基、2,2,2－三氟乙氧羰基、三氯甲氧羰基、2,2,2－三氯乙氧羰基等)、視需要經苯基取代之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基(例如，苯甲氧羰基等)；(4)雜環基(與R¹ 所示之「視需要經取代之雜環基」中所列舉之「雜環基」為相同基團)等。「視需要經取代之胺基」中作為取代基之「胺基」可經視需要經取代之亞胺基(例如，C₁ _－ ₆ 烷醯基亞胺基(例如，甲醯基亞胺基、乙醯基亞胺基等)、C₁ _－ ₆ 烷氧基亞胺基、C₁ _－ ₆ 烷硫基亞胺基、甲脒基等)所取代，該胺基可視需要經1至2個C₁ _－ ₆ 烷基取代等。再者，有時候兩個取代基亦可與氮原子結合而形成環狀胺基。此例子中該環狀胺基之實例包含3－至8－員(較佳為5－至6－員)環狀胺基例如1－氮雜環丁烷基、1－吡咯啶基、六氫吡啶基、硫N－嗎啉基、N－嗎啉基、1－六氫吡基且於該1－六氫吡基之4－位置可具有低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三－丁基、戊基及己基等)、芳烷基(例如，C₇ _－ ₁ ₀ 芳烷基例如苯甲基及苯乙基等)、芳基(例如，C₆ _－ ₁ ₀ 芳基例如苯基、1－萘基及2－萘基等)等、1－吡咯基、1－咪唑基等。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經酯化之羧基」之實例除了游離之羧基外尚包含低碳數烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷基羰基等。

「低碳數烷氧羰基」之實例包含C₁ _－ ₆ 烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二－丁氧羰基、第三－丁氧羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基及新戊氧基羰基，其中，C₁ _－ ₃ 烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基及丙氧羰基等較佳。

「芳氧基羰基」之實例包含C₇ _－ ₁ ₂ 芳氧基羰基例如苯氧基羰基、1－萘氧基羰基及2－萘氧基羰基等為佳。

再者，「芳烷氧基羰基」之實例以C₇ _－ ₁ ₀ 芳烷氧基羰基例如苯甲氧基羰基及苯乙氧基羰基等為佳(較佳為C₆ _－ ₁ ₀ 芳基－C₁ _－ ₄ 烷氧基－羰基等)。

「芳氧基羰基」及「芳烷氧基羰基」可視需要經取代，且該取代基可採用與後文所述相同基團之相同數目之N－單－取代之胺基甲醯基所列舉之芳基及芳烷基的取代基。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之胺基甲醯基」的實例除了未經取代之胺基甲醯基外尚包含N－單－取代之胺基甲醯基及N,N－二－取代之胺基甲醯基。

「N－單－取代之胺基甲醯基」之取代基之實例包含低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、戊基及己基等)、低碳數烯基(例如，C₂ _－ ₆ 烯基例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、及己烯基等)、環烷基(例如，C₃ _－ ₆ 環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)、芳基(例如，C₆ _－ ₁ ₀ 芳基例如苯基、1－萘基及2－萘基等)、芳烷基(例如，C₇ _－ ₁ ₀ 芳烷基例如苯甲基及苯乙基，較佳為苯基－C₁ _－ ₄ 烷基等)、芳烯基(例如C₈ _－ ₁ ₀ 芳烯基例如苯烯丙基(cinnamyl)，較佳為苯基－C₂ _－ ₄ 烯基等)、雜環基(例如，與上述R¹ 所示之「視需要經取代之雜環基」中所列舉之「雜環基」相同的基團)、視需要經1至2個C₁ _－ ₆ 烷基取代之胺基等。該低碳數烷基、低碳數烯基、環烷基、芳基、芳烷基、芳烯基及雜環基可視需要具有取代基，以及該取代基之實例包含羥基、視需要經取代之胺基(該胺基可視需要具有，例如1或2個低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、戊基及己基等)、醯基(例如，C₁ _－ ₆ 烷醯基例如甲醯基、乙醯基、丙醯基與新戊醯基、及苯甲醯基等)、羧基、C₁ _－ ₆ 烷氧羰基等作為取代基)、鹵原子(例如，氟、氯、溴及碘等)、硝基、氰基、視需要經1至5個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代之低碳數烷基、視需要經1至5個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代之低碳數烷氧基等。低碳數烷基之實例包含C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基及己基等，尤其，以甲基及乙基較佳。低碳數烷氧基之實例包含C₁ _－ ₆ 烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、異丁氧基、第二－丁氧基及第三－丁氧基等，尤其，以甲氧基及乙氧基較佳。再者，較佳為具有相同或不同之1或2至3個(較佳為1或2個)取代基。

「N,N－二－取代之胺基甲醯基」係指於氮原子上具有2個取代基之胺基甲醯基。其中一個取代基之實例包含那些與上述「N－單－取代之胺基甲醯基」所列舉之取代基相同的基團，以及另一取代基之實例包含低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三－丁基、戊基及己基等)、C₃ －₆ 環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、C₇ _－ ₁ ₀ 芳烷基(例如，苯甲基、苯乙基等，以及較佳為苯基－C₁ _－ ₄ 烷基)等。再者，有時候兩個取代基亦可與氮原子結合而形成環狀胺基，而此例子中該環狀胺基胺基甲醯基之實例包含3－至8－員(較佳為5－至6－員)環狀胺基羰基例如1－氮雜環丁烷基羰基、1－吡咯啶基羰基、N－六氫吡啶基羰基、N－嗎啉基羰基、硫基－N－嗎啉基羰基(硫原子可視需要經氧化)、1－六氫吡基羰基、且於該1－六氫吡基羰基之4－位置可具有低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三－丁基、戊基及己基等)、芳烷基(例如，C₇ _－ ₁ ₀ 芳烷基例如苯甲基及苯乙基等)、芳基(例如，C₆ _－ ₁ ₀ 芳基例如苯基、1－萘基及2－萘基等)。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「視需要經取代之硫胺基甲醯基」以及「視需要經取代之磺醯胺基」其取代基與上述「視需要經取代之胺基甲醯基」所列舉之取代基為相同基團。

於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」及「視需要經取代之雜環基」中作為取代基之「醯基」的實例包含衍生自羧酸之醯基、衍生自亞磺酸之醯基、衍生自磺酸之醯基以及衍生自膦酸之醯基等。

至於「衍生自羧酸之醯基」，列舉如藉由結合羰基(－C(O)－)與氫原子或上述「N－單－取代之胺基甲醯基」於其氮原子上具有一取代基之基團，以及其實例包含甲醯基；鏈狀或環狀之視需要經鹵化之C₂ _－ ₈ 烷醯基例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基、環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、巴豆醯基(crotonyl)及三氟乙醯基；苯甲醯基、菸鹼醯基、異菸鹼醯基等，其中，較佳為C₂ _－ ₅ 烷醯基例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基或三甲基乙醯基。

至於「衍生自亞磺酸之醯基」，列舉如藉由結合亞磺醯基(－S(O)－)與上述「N－單－取代之胺基甲醯基」於其氮原子上具有之一取代基之基團，以及其實例包含鏈狀或環狀之視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷基亞磺醯基例如甲烷亞磺醯基、乙烷亞磺醯基、丙烷亞磺醯基、環丙烷亞磺醯基、環戊烷亞磺醯基、環己烷亞磺醯基等；苯亞磺醯基、甲苯亞磺醯基等。

至於「衍生自磺酸之醯基」，列舉如藉由結合磺醯基(－S(O)₂ －)與上述「N－單－取代之胺基甲醯基」於其氮原子上具有之一取代基之基團，以及其實例包含鏈狀或環狀之視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷基磺醯基例如甲烷磺醯基、乙烷磺醯基、丙烷磺醯基、環丙烷磺醯基、環戊烷磺醯基、環己烷磺醯基等；苯磺醯基、甲苯磺醯基等。

「衍生自膦酸之醯基」之實例包含(單－或二－C₁ _－ ₄ 烷基)膦醯基其可視需要形成環，例如二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基以及2－氧化－1,3,2－二氧雜膦－2－基(2－oxido－1,3,2－dioxaphosphinan－2－yl)等。

R¹ 較佳為芳基其可視需要經選自鹵原子、C₁ _－ ₆ 烷基、C₂ _－ ₆ 烯基、C₂ _－ ₆ 炔基、視需要經取代之胺基、硝基、氰基、視需要經取代之甲脒基、以及視需要經酯化或醯胺化之羧基之取代基取代；或雜環基可視需要經選自鹵原子、C₁ _－ ₆ 烷基、C₂ _－ ₆ 烯基、C₂ _－ ₆ 炔基、視需要經取代之胺基、硝基、氰基、視需要經取代之甲脒基、以及視需要經酯化或醯胺化之羧基之取代基取代。

其中，R¹ 較佳為視需要經取代之芳基，尤其，以視需要經鹵原子或C₂ _－ ₄ 烯基(較佳為鹵原子)取代之芳基(較佳為C₆ _－ ₁ ₄ 芳基例如苯基、1－萘基以及2－萘基等)為佳。

再者，R¹ 較佳為視需要經取代之雜環基，尤其，以視需要經鹵原子取代之雜環基(較佳為吲哚基、苯并呋喃基、2H－烯基，更佳為吲哚基)為佳。

尤其，R¹ 較佳為視需要經鹵原子取代之萘基。

上述化學式中，W代表鍵結或視需要經取代之二價鏈烴基。

W所示之「視需要經取代之二價鏈烴基」中的「二價鏈烴基」之實例包含C₁ _－ ₆ 伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基等)、C₂ _－ ₆ 伸烯基(例如，伸乙烯基、丙烯、1－或2－伸丁烯基、伸丁二烯基等)以及C₂ _－ ₈ 伸炔基(例如，伸乙炔基、1－或2－伸丙炔基、1－或2－伸丁炔基等)等。

W所示之「視需要經取代之二價鏈烴基」中的取代基之實例包含於上述R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中列舉如作為取代基之相同基團等。

W之實例較佳為鍵結或C₂ _－ ₆ 伸烯基，其中以鍵結為佳。

上述化學式中，Y¹ 代表－C(O)－、－S(O)－或－S(O)₂ －(較佳為－C(O)－)。

上述化學式中，X¹ 代表視需要經取代之低碳數伸烷基或視需要經取代之低碳數伸烯基。

X¹ 所示之「視需要經取代之低碳數伸烷基」中的「低碳數伸烷基」之實例包含C₁ _－ ₆ 伸烷基例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基以及四亞甲基等。

X¹ 所示之「視需要經取代之低碳數伸烯基」中的「低碳數伸烯基」之實例包含C₂ _－ ₆ 伸烯基例如亞乙烯基、丙烯、1－或2－伸丁烯基及伸丁二烯基等。

X¹ 所示之「視需要經取代之低碳數伸烷基」及「視需要經取代之低碳數伸烯基」中的「取代基」之實例包含於上述R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中列舉如作為取代基之相同基團等，且較佳為低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基等)、低碳數烯基(例如，C₂ _－ ₆ 烯基例如乙烯基、烯丙基等)、低碳數炔基(例如，C₂ _－ ₆ 炔基例如乙炔基及丙炔基等)、視需要經取代之胺基、視需要經取代之羥基、羧基、低碳數烷氧羰基(例如，C₁ _－ ₆ 烷氧羰基例如甲氧羰基及乙氧羰基等)、視需要經取代之胺基甲醯基(例如，視需要經C₁ _－ 6烷基或醯基(例如，甲醯基、C₂ _－ ₆ 烷醯基、苯甲醯基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷磺醯基、苯磺醯基、對－甲苯磺醯基等)取代之胺基甲醯基)、或酮基。1至3個此等取代基可位於視需要之可經取代之位置。

X¹ 較佳為視需要經羥基取代之C₁ _－ ₆ 伸烷基，其中特佳者為視需要經羥基取代之伸乙基(例如，下式所示二價基團：等)。

上述化學式中，－X¹ －Y¹ －較佳為：等。

上述化學式中，X² 代表鍵結或視需要經取代之低碳數伸烷基。

X² 所示之「視需要經取代之低碳數伸烷基」中的「低碳數伸烷基」之實例包含C₁ _－ ₆ 伸烷基例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基以及四亞甲基等。

X² 所示之「視需要經取代之低碳數伸烷基」中的「取代基」之實例包含於上述R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中列舉如作為取代基之相同基團等。其中，較佳之實例為低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基等)、低碳數烯基(例如，C₂ _－ ₆ 烯基例如乙烯基、烯丙基等)、低碳數炔基(例如，C₂ _－ ₆ 炔基例如乙炔基及丙炔基等)、視需要經取代之胺基、視需要經取代之羥基、羧基、低碳數烷氧羰基(例如，C₁ _－ ₆ 烷氧羰基例如甲氧羰基及乙氧羰基等)、視需要經取代之胺基甲醯基(例如，視需要經C₁ _－ ₆ 烷基或醯基(例如，甲醯基、C₂ _－ ₆ 烷醯基、苯甲醯基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷磺醯基、苯磺醯基、對－甲苯磺醯基等)取代之胺基甲醯基)、或酮基。1至3個此等取代基可位於視需要之可取代之位置。

X² 較佳為鍵結。

上述化學式中，A代表可進一步經取代之六氫吡環或可進一步經取代之六氫吡啶環[較佳為下式： (其中環A’代表可進一步經取代之六氫吡環)，或為下式： (其中環A”代表可進一步經取代之六氫吡啶環)]。

A代表之二價基團中視需要具有之取代基(環A’代表之六氫吡環中視需要具有之取代基，以及環A”代表之六氫吡啶環中視需要具有之取代基)包含那些於上述R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中列舉如作為取代基之相同基團等。1至5個(較佳為1至3個)此等視需要之取代基可位於可取代之位置。其中，較佳者為C₁ _－ ₆ 烷基(其可視需要經C₁ _－ ₆ 烷基亞磺醯基、C₁ _－ ₆ 烷基磺醯基、羥基或視需要經酯化或醯胺化之羧基)、羥基、視需要經酯化或醯胺化之羧基、以及酮基等。

上述化學式中，Y² 代表－C(O)－、－S(O)－、－S(O)₂ －或－C(＝NR⁷ )－(其中R⁷ 代表氫原子、視需要經取代之羥基、低碳數烷氧羰基或醯基)。

R⁷ 所示之「視需要經取代之羥基」中該取代基之實例包含(1)低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、戊基、及己基等)，其可視需要經選自鹵原子(例如，氟、氯、溴及碘等)及視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2,2,2－三氟乙氧基、三氯甲氧基、2,2,2－三氯乙氧基等)之取代基取代，(2)醯基例如C₁ _－ ₆ 烷醯基(例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、戊醯基、三甲基乙醯基等)、苯甲醯基、C₁ _－ ₆ 烷基磺醯基(例如，甲烷磺醯基等)、苯磺醯基等，(3)視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、三氟甲氧羰基、2,2,2－三氟乙氧羰基、三氯甲氧羰基、2,2,2－三氯乙氧羰基等)、視需要經苯基取代之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基(例如，苯甲氧基羰基等)等。

R⁷ 所示之「低碳數烷氧羰基」之實例包含C₁ _－ ₆ 烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基等；等。

R⁷ 所示之「醯基」之實例包含R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中列舉如作為取代基之醯基之相同基團(較佳為C₂ _－ ₆ 烷醯基例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、戊醯基、三甲基乙醯基等)等。

R⁷ 較佳為氫原子。

Y² 較佳為－C(O)－或－C(＝NH)－。

上述化學式中，X³ 代表視需要經取代之C₁ _－ ₄ 伸烷基或視需要經取代之C₂ _－ ₄ 伸烯基。

X³ 所示之「視需要經取代之C₁ _－ ₄ 伸烷基」中「C₁ _－ ₄ 伸烷基」之實例包含亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基等，且其中較佳為C₂ _－ ₄ 伸烷基例如伸乙基、三亞甲基、四亞甲基等。

X³ 所示之「視需要經取代之C₂ _－ ₄ 伸烯基」中「C₂ _－ ₄ 伸烯基」之實例包含亞乙烯基、丙烯、1－或2－伸丁烯基、伸丁二烯基等。

X³ 所示之「視需要經取代之C₁ _－ ₄ 伸烷基」及「視需要經取代之C₂ _－ ₄ 伸烯基」中該「取代基」之實例包含那些於上述R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中列舉如作為取代基之相同基團等。其中，較佳之實例為低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基等)、低碳數烯基(例如，C₂ _－ ₆ 烯基例如乙烯基、烯丙基等)、低碳數炔基(例如，C₂ _－ ₆ 炔基例如乙炔基及丙炔基等)、視需要經取代之胺基、視需要經取代之羥基、羧基、低碳數烷氧羰基(例如，C₁ _－ ₆ 烷氧羰基例如甲氧羰基及乙氧羰基等)、視需要經取代之胺基甲醯基(例如，視需要經C₁ _－ ₆ 烷基或醯基(例如，甲醯基、C₂ _－ ₆ 烷醯基、苯甲醯基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷磺醯基、苯磺醯基、對－甲苯磺醯基等)取代之胺基甲醯基)、或酮基等。1至3個此等取代基可位於視需要之可取代之位置。

當X³ 為經兩個低碳數烷基取代之C₂ _－ ₄ 伸烯基時，該兩個低碳數烷基可分別與附接至該兩個烷基之X³ 鄰近之碳原子彼此鍵結而形成芳基例如C₆ _－ ₁ ₄ 芳基(例如苯基、萘基等)。

上述化學式中，Z³ 代表－N(R⁴ )－、－O－或鍵結(其中R⁴ 代表氫原子、視需要經取代之烴基、或醯基)。

R⁴ 所示之「視需要經取代之烴基」中該「烴基」之實例包含烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、芳烷基等。

該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基及環烯基分別包含那些於上述R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中作為取代基之「視需要經取代之烷基」、「視需要經取代之烯基」、「視需要經取代之炔基」、「視需要經取代之芳基」、「視需要經取代之環烷基」以及「視需要經取代之環烯基」中該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基及環烯基所列舉之相同基團等。

芳烷基之實例包含苯基－C₁ _－ ₆ 烷基例如苯甲基、苯乙基、3－苯基丙基以及4－苯基丁基，以及C₇ _－ ₁ ₆ 芳烷基例如萘基－C₁ _－ ₆ 烷基，例如(1－萘基)甲基、2－(1－萘基)乙基以及2－(2－萘基)乙基等。

R⁴ 所示之「醯基」之實例包含那些於R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中列舉為取代基之相同基團等。

R⁴ 所示之「視需要經取代之烴基」中該「取代基」之實例包含那些於上述R¹ 所示之「視需要經取代之環狀烴基」中列舉為取代基之相同基團等。其中，較佳之實例為低碳數烷基(例如，C₁ _－ ₆ 烷基例如甲基、乙基、丙基等)、低碳數烯基(例如，C₂ _－ ₆ 烯基例如乙烯基、烯丙基等)、低碳數炔基(例如，C₂ _－ ₆ 炔基例如乙炔基及丙炔基等)、視需要經取代之胺基、視需要經取代之羥基、羧基、低碳數烷氧羰基(例如，C₁ _－ ₆ 烷氧羰基例如甲氧羰基及乙氧羰基等)、視需要經取代之胺基甲醯基(例如，視需要經C₁ _－ ₆ 烷基或醯基(例如，甲醯基、C₂ _－ ₆ 烷醯基、苯甲醯基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷氧羰基、視需要經鹵化之C₁ _－ ₆ 烷磺醯基、苯磺醯基、對－甲苯磺醯基等)取代之胺基甲醯基)、或酮基等。1至3個此等取代基可位於視需要之可取代之位置。

Z³ 較佳為鍵結。

上述化學式中，當為單鍵時，Z¹ 代表－C(R² )(R² ^’ )－、－N(R² )－或－O－，以及Z² 代表－C(R³ )(R³ ^’ )－、－N(R³ )－、－O－或鍵結(惟當Z¹ 為－O－時，Z² 非為－O－)，以及當為雙鍵時，Z¹ 代表－C(R² )＝或氮原子，以及Z² 代表＝C(R³ )－或氮原子。

本文中，各R² 、R² ^’ 、R³ 及R³ ^’ 代表氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基，或各R² 與R³ 對，及R² ^’ 與R³ ^’ 對可彼此結合以形成環，該環可視需要經取代。

R² 、R² ^’ 、R³ 及R³ ^’ 所示之「視需要經取代之烴基」中該「烴基」之實例包含那些於R⁴ 所示之「視需要經取代之烴基」中列舉為「烴基」之相同基團等。

R² 、R² ^’ 、R³ 及R³ ^’ 所示之「視需要經取代之烴基」中該「取代基」之實例包含那些於R⁴ 所示之「視需要經取代之烴基」中列舉為取代基之相同數目之相同基團等。

R² 、R² ^’ 、R³ 及R³ ^’ 所示之「視需要經取代之雜環基」中該「雜環基」之實例包含那些於R¹ 所示之「視需要經取代之雜環基」中列舉為「雜環基」之相同基團等。

R² 、R² ^’ 、R³ 及R³ ^’ 所示之「視需要經取代之雜環基」中該取代基之實例包含那些於R⁴ 所示之「視需要經取代之雜環基」中列舉為取代基之相同數目之相同基團等。

R² 、R² ^’ 、R³ 及R³ ^’ 之較佳實例可分別包含氫原子、C₁ _－ ₆ 烷基(該C₁ _－ ₆ 烷基可視需要經鹵原子、羥基、胺基甲醯基、N－C₁ _－ ₆ 烷基胺基甲醯基、N,N－二－C₁ _－ ₆ 烷基胺基甲醯基、羧基、C₁ _－ ₄ 烷氧羰基、C₁ _－ ₆ 烷氧基、胺基、單－或二－C₁ _－ ₆ 烷胺基、C₁ _－ ₆ 烷醯胺基等取代)等。

各R² 與R³ 對，及R² ^’ 與R³ ^’ 對彼此結合所形成之「視需要經取代之環」中的「環」可為同素環狀(homocyclic)環或雜環狀環。

「同素環狀環或雜環狀環」之實例包含1)芳香族雜環狀環或非－芳香族雜環狀環，其除了碳原子外較佳含有1至3個之一種或兩種選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，以及2)由碳原子組成之環狀烴基(同素環狀環)。

「芳香族雜環狀環」之實例包含5－至6－員芳香族雜環狀環，除了碳原子外其包含1至3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子(例如，吡啶、吡、嘧第、嗒、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、唑以及異唑環)，等。

「非－芳香族雜環狀環」之實例包含5－至9－員(較佳為5－至6－員)非－芳香族雜環狀環，除了碳原子外，其包含1至3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子(例如，四氫吡啶、二氫吡啶、四氫吡、四氫嘧啶、四氫嗒、二氫哌喃、二氫吡咯、二氫噻吩、二氫呋喃、六氫吡啶、六氫吡、六氫嘧啶、六氫嗒、四氫哌喃、嗎啉、吡咯啶、吡唑啉、咪唑啉、噻唑啉、異噻唑啉、唑啉、異唑啉、吡唑啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻唑、四氫異噻唑、四氫唑以及四氫異唑環等)，等。

「環烴基(同素環狀環)」之實例包含3－至10－員(較佳為5－至9－員以及更佳為5－至6－員)環狀烴基，以及包含苯、C₃ _－ ₁ ₀ 環烯(例如，環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯等)、C₃ _－ ₁ ₀ 環烷(例如，環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等)等。該環烯較佳為C₅ _－ ₆ 環烯(例如環戊烯、環己烯等)，以及該環烷較佳為C₅ _－ ₆ 環烷(例如環戊烷、環己烷等)。

「視需要經取代之環」中之取代基之實例包含那些於R⁴ 所示之「視需要經取代之烴基」中列舉為「烴基」之視需要具有之取代基的相同基團等。1至5個(較佳為1至3個)此等視需要之取代基可位於可取代之位置。

當為雙鍵，Z¹ 為－C(R² )＝以及Z² 為＝C(R³ )－時，R² 與R³ 彼此結合所形成之「環」的實例較佳為苯環等。

上述化學式中，基團：較佳係代表下列化學式：其中各符號係如上述所界定，等以及其中較佳之化學式基團如下：其中各符號係如上述所界定(更佳為，R² 係氫原子以及X³ 係C₂ _－ ₄ 伸烷基)。上述化學式中，a代表0、1或2(較佳為2)。

至於本發明中式(I)所示之化合物，尤其，較佳係使用4－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)嗎啉－3－酮、1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)六氫吡啶－2－酮、1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮、1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮、1－(1－{3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－丙醯基}六氫吡－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮、(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－1－(2－亞胺基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－基)－1－酮基丙－2－醇、1’－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}－1,4’－聯六氫吡啶－2－酮、2－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)異吲哚啉－1－酮等。

式(I)所示之化合物(後文某些例子中簡稱為化合物(I))之鹽包含醫藥可接受之鹽類，例如，具有例如三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲烷磺酸、對－甲苯磺酸、桂皮酸、反丁烯二酸、膦酸、鹽酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸、磺胺酸、硫酸等酸類之酸加成鹽類，金屬鹽類例如鈉、鉀、鎂、鈣等，以及有機鹽類例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶(picoline)、N－甲基吡咯啶、N－甲基六氫吡啶、N－甲基嗎啉等。

化合物(I)之前藥係指於活體內之生理條件下可經由酵素或胃酸反應而轉變為化合物(I)之化合物，亦即，可藉由酵素之氧化作用、還原作用、水解等改變成化合物(I)之化合物，或經由胃酸水解而改變成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥包含將化合物(I)之胺基醯基化、烷基化或磷酸化而得之化合物(例如，將化合物(I)之胺基二十烷醯基化(eicosanoylating)、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5－甲基－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三－丁基化而得之化合物)，將化合物(I)之羥基醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化而得之化合物(例如，將化合物(I)之羥基乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化(fumarylating)、丙胺醯基化或二甲胺基甲基羰基化而得之化合物)以及將化合物(I)之羧基酯化或醯胺化而得之化合物(例如，將化合物(I)之羧基乙酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5－甲基－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化而得之化合物)。就其本身而言此等化合物可藉由已知方法由化合物(I)製備。

化合物(I)之前藥亦可為根據HIROKAWASHOTEN於1990年出版之“Development of Medicaments”，vol.7，Molecular Design，p.163－198中所述於生理條件下可改變成化合物(I)之化合物。

化合物(I)可經同位素(例如，³ H、¹ ⁴ C、³ ⁵ S、¹ ² ⁵ I)等予以標記。

化合物(I)或其鹽可藉由後文所示之方法進行製備。下列反應圖中之各化合物可形成鹽只要其不會抑制該反應，且該鹽包含那些類似化合物(I)之鹽。

亦即，該化合物(I)可藉由將化合物(II)：其中L代表離去基[例如，形成游離酸、其鹽(無機鹽、有機鹽等)或其反應性衍生物(例如，酸鹵化物、酯、酸疊氮化物、酸酐、混合之酸酐、活性醯胺、活性酯、活性硫酯等)之基團例如鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、視需要經1至3個鹵原子取代之C₁ _－ ₆ 烷基磺醯氧基(例如，甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等)、視需要具有取代基之芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基、對－甲苯磺醯氧基、對－溴苯磺醯氧基等)、或羥基]以及其他符號如上述所界定(尤其，其中L為羥基之化合物(II)較佳係呈游離酸(II’))與式(III)所示之化合物(III)反應而製備：其中M代表氫原子、鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀、銫等)、鹼土金屬(例如，鎂、鈣等)或離去基(例如，三甲基矽烷基)以及其他符號如上述所界定。

再者，此方法亦可藉由將該化合物(III)或其鹽與游離酸(II’)或其鹽(無機鹽、有機鹽等)或其反應性衍生物(例如，酸鹵化物、酯、酸疊氮化物、酸酐、混合之酸酐、活性醯胺、活性酯、活性硫酯等)反應而進行。式(III)化合物之鹽的實例包含具有如形成化合物(I)之酸加成鹽所述之酸類之酸加成鹽。

至於化合物(II)之無機鹽係使用鹼金屬鹽(例如，鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鎂鹽、鈣鹽等)等，以及至於有機鹽，例如，係使用三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、第三－丁基二甲基胺鹽、二苯甲基甲基胺鹽、苯甲基二甲基胺鹽、N,N－二甲基苯胺鹽、吡啶鹽、喹啉鹽等。再者，酸鹵化物之實例包含酸氯化物、酸溴化物等；酯之實例包含具有低碳數烷基(例如甲基與乙基)之酯類；混合之酸酐包含單－C₁ _－ ₄ 烷基碳酸混合之酸酐(例如，具有單－甲基碳酸、單－乙基碳酸、單－異丙基碳酸、單－異丁基碳酸、單－第三丁基碳酸、單－苯甲基碳酸、單－(對－硝基苯甲基)碳酸、單－烯丙基碳酸等之游離酸(II’)之混合的酸酐)、C₁ _－ ₆ 脂肪族羧酸混合之酸酐(例如，具有乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙醯乙酸等之游離酸(II’)之混合的酸酐)、C₇ _－ ₁ ₁ 芳香族羧酸混合之酸酐(例如，具有苯甲酸、對－甲苯酸、對－氯苯甲酸等之游離酸(II’)之混合的酸酐)、有機磺酸混合之酸酐(具有甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸等之混合的酸酐)等；以及該活性醯胺包含具有含氮雜環化合物之醯胺(例如，具有吡唑、咪唑、苯并三唑等之游離酸(II’)之酸醯胺，且此等含氮雜環化合物可視需要經C₁ _－ ₆ 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基等)、C₁ _－ ₆ 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三－丁氧基等)、鹵原子(例如，氟、氯、溴等)、酮基、硫代基、C₁ _－ ₆ 烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等)等取代)等。

該活性酯之實例除了有機磷酸酯(例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)外包含對－硝基苯基酯、2,4－二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N－羥基琥珀醯亞胺酯、N－羥基酞醯亞胺酯、1－羥基苯并三唑酯、6－氯－1－羥基苯并三唑酯、1－羥基－1H－2－吡啶酮酯等。該活性硫酯之實例包含具有芳香族雜環硫醇化合物之酯類(例如2－吡啶基硫醇酯、2－苯并噻唑基硫醇酯)(此等雜環可視需要經C₁ _－ ₆ 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基等)、C₁ _－ ₆ 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三－丁氧基等)、鹵原子(例如，氟、氯、溴等)、C₁ _－ ₆ 烷硫基(甲硫基、乙氧基、丙硫基、丁硫基等)等取代)。

此反應通常係於溶劑中進行，以及若需要，可於鹼或縮合劑(例如，碳二醯亞胺類(DCC、WSC、DIC等)、磷酸衍生物類(例如，二乙基氰基磷酸酯、DPPA、BOP－Cl等)、氯化之4－(4,6－二甲氧基－1,3,5－三－2－基)－4－甲基嗎啉正離子(DMTMM：Kunishima等人，Tetrahedron,1990,Vol.55,第13159頁))等存在下進行。

至於溶劑，適合選擇不會妨礙該反應之溶劑，且其實例包含醇類(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三－丁醇等)、醚類(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、第三－丁基甲基醚、異丙醚、乙二醇－二甲基醚等)、酯類(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正－丁酯等)、羧酸類(例如，甲酸、乙酸、丙酸等)、經鹵化之烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、1,2－二氯乙烷、氯苯等)、烴類(例如，正－己烷、苯、甲苯等)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺等)、酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、二甲亞碸、環丁碸、六甲基磷醯胺、水等。其可單獨使用或以混合溶劑使用。

鹼之實例包含無機鹼類例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉以及碳酸氫鉀，C₁ _－ ₆ 低碳數脂肪酸之鹼金屬鹽類例如甲酸鈉、乙酸鈉以及乙酸鉀，三級胺類例如三乙胺、三(正－丙基)胺、三(正－丁基)胺、二異丙基乙胺、環己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、γ－三甲基吡啶(γ－collidine)、N,N－二甲基苯胺、N－甲基六氫吡啶、N－甲基吡咯啶及N－甲基嗎啉。

此反應中，相對於化合物(II)，化合物(III)之用量係0.5至5當量，較佳為0.8至2當量。

反應溫度係－50至150℃且較佳為－20至100℃。

反應時間隨該化合物(II)或(III)之種類、溶劑及鹼之種類、反應溫度等而異，但通常係自約1分鐘至約100小時，較佳係自約15分鐘至48小時。

上述各反應中使用之起始物及中間產物可藉由採用已知方法或經修正之方法予以製備，例如，後文實施例所述之方法或其化學等同物，或者根據本發明之方法。

如此所得之化合物(I)可藉由已知程序自反應混合物中單離及純化，例如藉由萃取作用、濃縮作用、中和作用、過濾作用、再結晶作用、管柱層析法、薄層層析法等。

化合物(I)之鹽就其本身而言可根據已知方法製備，例如，對化合物(I)添加無機酸或有機酸。

當化合物(I)具有光學異構物時，本發明之範疇包含此等個別之光學異構物及其混合物，以及若需要，此等光學異構物就其本身而言可根據已知方法予以解析，或亦可個別製備。

再者，化合物(I)或其鹽可為水合物，該水合物及非－水合物皆包含於本發明之範疇內。

本發明之化合物(I)或其鹽係安全的且為低毒性(例如，根據諸如急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心毒性、藥物交互作用、致癌性等之觀點其係優異之藥劑)、可抑制FXa、且具有抗凝集作用；因此其可用於預防(包含次級預防(secondary prevention))及治療人類及動物(尤其係哺乳動物，例如，人類、猴、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、兔等)之各種動脈及靜脈的血栓形成，例如，心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈栓塞、肺血栓栓塞症或閉塞性動脈粥樣硬化、經濟艙徵候群、手術期間及手術後之血栓栓塞症、癌症及下列病症。

其中，本發明之化合物(I)較佳係用於預防及治療缺血性腦梗塞(例如，血栓栓塞性中風，例如，因心房纖維性顫動造成之血栓栓塞性中風等；以及由動脈粥樣硬化之進展或凝血系統之活化而造成的缺血性腦梗塞)、深部靜脈栓塞或肺血栓栓塞症，例如，關節手術(包含全髖關節成型術(total hip arthroplasty，THA)或全膝關節成型術(TKA))後之深部靜脈栓塞或肺血栓栓塞症；或心肌梗塞之次級預防。

腦：預防或治療腦梗塞、缺血性腦血管病症、由心房纖維性顫動、心衰竭、心瓣膜性疾病及人工心瓣置換造成之血栓栓塞性中風、急性缺血性腦中風、急性期腦血栓形成、蜘蛛膜下腔出血後之腦血管收縮、阿滋海莫症、暫時性腦缺血(TIA)、混合型癡呆症、腦血管型癡呆症、無症狀/多重症狀腦梗塞、腔隙性腦梗塞等，腦梗塞之預後改善或次發性預防、預防或治療於顱外及顱內動脈繞道手術後之血栓、對抗腦梗塞(其中，為缺血性腦血管病症)組合使用或補充使用血栓溶解劑、使用抗－血小板藥物(例如阿斯匹靈)之組合療法以預防腦梗塞發作。

心臟：預防或治療急性冠狀動脈疾病例如急性心肌梗塞、心肌梗塞、缺血性冠狀動脈疾病、不穩定型心絞痛、心肌病、急性心衰竭、充血性慢性心衰竭、瓣膜病等，急性冠狀動脈疾病之預後改善或次發性預防例如心絞痛、預防或治療置換人工瓣膜或人工心臟後之血栓形成、預防或治療進行冠狀動脈介入術例如引流條留置(stent indwelling)或PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty，經皮冠狀動脈擴張術)或動脈粥樣硬化斑移除術(atherectomy)後血管之再閉塞及再狹窄、預防或治療進行冠狀動脈繞道手術後血管之再閉塞及再狹窄、對抗急性冠狀動脈疾病組合使用或補充使用血栓溶解劑、使用抗－血小板藥物(例如阿斯匹靈)之組合療法以預防心肌梗塞發作。

周圍組織：預防或治療深部靜脈栓塞、慢性動脈閉塞、粥樣硬化閉塞、周圍循環衰竭例如伯格爾病(Buerger's disease)、凍傷後之周圍循環衰竭、動脈瘤、靜脈曲張、成人呼吸窘迫症、急性腎衰竭、慢性腎病(例如糖尿病腎病、慢性腎小球性腎炎、IgA腎病等)、糖尿病循環失調、疼痛、神經失調、糖尿病併發症例如糖尿病視網膜病變等、深部靜脈栓塞之預後改善或次發性預防、預防或治療關節手術(包含全髖關節成型術(THA)或全膝關節成型術(TKA))後之深部靜脈栓塞或肺血栓栓塞症、預防或治療整形外科、成形手術或一般手術操作(包含脊椎手術)後之深部靜脈栓塞或肺血栓栓塞症、預防或治療周圍血管繞道手術或人工血管或腔靜脈過濾器留置(vena cava filter indwelling)後之血栓、預防或治療引流條留置或PTA(percutaneous transluminal angioplasty，經皮血管擴張術)或周圍血管介入術例如動脈粥樣硬化斑移除術後血管之再閉塞及再狹窄、預防或治療伴隨急性內部器官疾病之深部靜脈栓塞或肺血栓栓塞症、對抗深部靜脈栓塞或肺血栓栓塞症組合使用或補充使用血栓溶解劑、使用抗－血小板藥物(例如阿斯匹靈)之組合療法以治療周圍循環衰竭例如動脈硬化性閉塞。

其他：預防或治療肺栓塞、急性肺栓塞、經濟艙症候群、血小板減少症(thrombocytopenia)或凝血系統之活化或由透析引起之補體活化、重大手術後之血小板減少症、血小板低下紫斑症(thrombocytopenic purpura)、發生於動脈硬化或癌症轉移進展之病患或患有全身性發炎反應症候群(SIRS)或胰臟炎或癌症或白血病或經過重大手術或敗血症等病患之彌散性血管內凝血症(disseminated intravascular coagulation syndrome，DIC)、各種器官失調例如由血量不足(oligemia)或局部缺血或血液滯留引起之肝功能失調、由中風或DIC之進展引起之各種器官衰竭(例如，肺衰竭、肝衰竭、腎衰竭、心衰竭等)、全身紅斑性狼瘡、瀰漫性膠原疾病(diffuse collagen disease)、甲狀腺機能亢進、產褥麻痺(puerperal palsy)等、抑制移植之排斥反應、移植後之器官保護作用或功能改善、預防於血液體外循環期間血液灌流凝結、對抗因服用肝素所引起之血小板減少症之發展的替代治療用法、促進褥瘡或傷口復原、抑制於各種激素補充療法中血液過度凝集反應之活化作用、對香豆素藥物(包含華法靈(warfarin))產生抗性或禁用之病患提供替代治療用法、抑制血液製劑或含凝血因子製劑之投予產生過度凝集反應之活化作用等。

當本發明之化合物(I)或其鹽為含有醫藥可接受之載劑之組成物時其可經口服或非口服投予。

含本發明之化合物(I)或其鹽之口服劑型醫藥組成物包含錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠)、藥片、顆粒、粉末、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、糖漿、乳液及懸浮液。含本發明之化合物(I)或其鹽之非口服劑型醫藥組成物包含注射液、注輸液、滴劑及栓劑。本發明之化合物(I)或其鹽亦有利於與適當之基質(例如，丁酸之聚合物、羥基乙酸之聚合物、丁酸－羥基乙酸之共聚物、丁酸之聚合物與羥基乙酸之聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯等)組合而調配成持續釋放劑型。

本發明之醫藥組成物中化合物(I)或其鹽之含量係隨組成物之形式而異，且通常係總組成物之2至85重量%，較佳為5至70重量%。

化合物(I)或其鹽可經由此技藝中一般使用之已知方法調配成上述劑型(例如Japanese Pharmacopoeia所揭示之方法等)。當化合物(I)或其鹽調配為上述劑型時，若需要，可加入適量之製藥界習用之賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等。

例如，當化合物(I)或其鹽調配為錠劑時，可加入賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑等。當化合物(I)或其鹽調配為藥片或顆粒時，可加入賦形劑、黏結劑、崩解劑等。當化合物(I)或其鹽調配為粉末或膠囊時，可加入賦形劑等。當化合物(I)或其鹽調配為糖漿時，可加入甜味劑等。當化合物(I)或其鹽調配為乳液或懸浮液時，可加入懸浮劑、界面活性劑、乳化劑等。

賦形劑包含乳糖、白糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、微晶纖維素、甘草粉、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣、硫酸鈣等。

黏結劑包含5至10重量%之澱粉糊、10至20重量%之阿拉伯膠溶液或明膠溶液、1至5重量%之黃蓍膠溶液、羧甲基纖維素溶液、褐藻酸鈉溶液、甘油等。

崩解劑包含澱粉、碳酸鈣等。

潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、純化之滑石等。

甜味劑包含葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨醇、木糖醇、甘油、簡單糖漿等。

界面活性劑包含十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯40等。

懸浮劑包含阿拉伯膠、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、膨土(bentonite)等。

乳化劑包含阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚山梨醇酯80等。

再者，當化合物(I)或其鹽係調配成前述劑型時，若需要，可加入適量之製藥界習用之著色劑、防腐劑、調味劑、矯正藥、安定劑、增稠劑等。

含有化合物(I)或其鹽之本發明醫藥組成物係安全且低毒性的而可安全地使用。本發明醫藥組成物之每日劑量係根據病患之病情及體重、化合物種類、投藥途徑等而異。例如，當經口投予至患有血栓形成之成人病患(體重約60公斤)時，活性成分(化合物(I)或其鹽)之每日劑量係約1至1000毫克，較佳約3至500毫克，更佳約10至350毫克，其可一次投予或分成二或三份投予。

當本發明之化合物(I)或其鹽係非口服投予時，其通常係以溶液形式(例如注射液)投予。每次之劑量係根據欲投予之對象、標的器官、症狀、投予方法等而異。例如，方便地，以注射液之劑型經由靜脈投予劑量為每公斤體重約0.01毫克至約100毫克，較佳約0.01至約50毫克，更佳約0.01至約20毫克之化合物(I)或其鹽。除了靜脈注射，注射包含皮下注射、皮內注射、肌內注射、點滴注射等。長效性(long－acting)製劑包含電離子導藥穿透皮膚劑(iontophoresis transdermal agent)。此注射液本身係藉由已知方法製備，亦即，將本發明之化合物(I)或其鹽溶解、懸浮或乳化於無菌水溶液或油性液體。注射用之水性液體包含生理鹽水，且可將含有葡萄糖及其他補充劑(例如D－山梨醇、D－甘露醇、氯化鈉等)之等張溶液與適合之溶解劑組合使用，該溶解劑例如，醇(例如乙醇)、聚醇(例如丙二醇、聚乙二醇)或非離子性界面活性劑(例如聚山梨醇酯80、HCO－50)。注射用之油性液體包含芝麻油以及大豆油且可與溶解劑組合使用，該溶解劑例如苯甲酸苯甲酯或苯甲醇。此外，可添加緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝劑、乙酸鈉緩衝劑)、鎮靜劑(例如氯化苄烷銨、普卡因(procaine)鹽酸鹽等)、安定劑(例如人類血清白蛋白、聚乙二醇等)、防腐劑(例如苯甲醇、酚等)等。如此所得之注射液通常係填充於安瓿中。

本發明之醫藥組成物可適當地與藥物(後文簡稱為合併藥物(concomitant drug))組合使用，該藥物例如血栓溶解劑(例如TPA、尿激酶等)、阿滋海莫症治療藥(例如愛王(Avan)、卡蘭(Calan)等)、膽固醇治療藥(例如HMG－CoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)等)、降TG藥(例如氯貝丁酯(clofibrate)等)、AII拮抗劑(例如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、洛沙坦(losartan)等)、抗血小板藥(例如克羅匹多(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab)、阿斯匹靈等)、Ca拮抗劑(例如鈣斯洛(Calslot)、氨氯地平(amlodipine)等)、ACE抑制劑(例如依拉普利(enalapril)、卡托普利(captopril)等)、β阻斷劑(例如美托洛爾(metoprolol)、卡維地洛(carvedilol)等)或抗心律不整藥(例如普卡因醯胺等)。該合併藥物可為低－分子化合物、高－分子蛋白質、多肽、抗體、或疫苗。本發明化合物與合併藥物之投予方式並無特別限制，只要投予時本發明化合物與合併藥物組合即可。例如，此等投予方式包含(1)投予由同時調配之本發明化合物與合併藥物而得之單一製劑，(2)同時投予由個別調配之本發明化合物及合併藥物而得之兩種製劑，(3)經由單一投予途徑，間隔分開投予由個別調配之本發明化合物及合併藥物而得之兩種製劑，(4)經由不同投予途徑，同時投予由個別調配之本發明化合物及合併藥物而得之兩種製劑，以及(5)經由不同投予途徑，間隔分開投予由個別調配之本發明化合物及合併藥物而得之兩種製劑(例如先投予本發明化合物接著投予該合併藥物，或以相反順序投予)。合併藥物之劑量可基於臨床使用之劑量而予以適當選擇。此外，本發明化合物與合併藥物之組合比例可根據欲投予之對象、投予途徑、欲治療之疾病、症狀、及其組合而予以適當選擇。例如，當欲投予之對象為人類時，基於1重量份之本發明化合物，可使用0.01至100重量份之合併藥物。

(實施本發明之最佳模式)

本發明將藉由下列實施例、調配例及實驗例予以進一步說明，該等實施例僅作為示例而非用於限制本發明，且在不悖離本發明之範疇下可進行各種改變。

實施例中，管柱層析之洗提係以TLC(薄層層析)觀測確認。至於TLC觀測，係使用Merck製造之60F254或Fuji Silysia化學公司製造之NH作為TLC薄板，將管柱層析中所使用之洗提溶劑作為展開溶劑，以及將UV檢測計作為檢測方法。至於管柱使用之矽膠，係採用Merck製造之Kiesel Gel 60(70至230篩孔)或Kiesel Gel 60(230至400篩孔)。至於管柱使用之鹼性矽膠，係採用Fuji Silysia化學公司製造之鹼性二氧化矽NH－DM1020(100至200篩孔)。NMR圖譜係以Varian Gemini 200－型或Mercurry 300－型之光譜儀採用四甲基矽烷作為內部或外部標準進行測量，以及化學偏移係以δ值表示且耦合常數係以Hz表示。IR光譜係以Shimadzu FTZR－8200－型光譜儀進行測量。混合溶劑之()中顯示之數值係各溶劑之體積混合比。此外，溶液之%係顯示溶質於100毫升溶液中之含量(克)。此外，實施例中所用之符號具有下列意義。

s：單峰d：雙峰t：三峰q：四峰dd：雙雙峰m：多峰br：寬brs：寬單峰J：耦合常數THF：四氫呋喃DMF：N,N’－二甲基甲醯胺DMSO：二甲亞碸CDI：N,N’－羰基二咪唑WSC：水－溶性碳二醯亞胺HOBt：1－羥基苯并三唑

(實施例) 參考實施例1

(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)硫基]－2－羥基丙酸 1a)(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)硫基]－2－羥基丙酸甲酯於氬氣氛及冰冷卻下，將溶於乙醚中3M之乙基鎂溴化物溶液滴加至THF(25毫升)中。0℃下，於該溶液中滴加溶於THF(50毫升)之6－氯萘－2－硫醇(5.0克)溶液以及於室溫下攪拌該混合物30分鐘。於所得溶液中滴加溶於THF(15毫升)之(2R)－氧雜環戊烷(oxylane)－2－羧酸甲酯(2.3毫升)溶液以及於室溫下攪拌該混合物3小時。於該反應混合物中加入氯化銨水溶液(50毫升)以及將該混合物以乙酸乙酯萃取(100毫升)。該萃取物以飽和鹽水溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘質自己烷/乙酸乙酯(3：1)中再結晶而得呈無色針狀結晶之標題化合物(5.9克，77%)。

NMR(CDCl₃ )δ：3.12(1H,d,J＝6.0),3.35(1H,dd,J＝14.1,5.7),3.48(1H,dd,J＝14.1,4.2),3.58(3H,s),4.43－4.48(1H,m),7.39－7.43(1H,m),7.49－7.52(1H,m),7.66－7.69(2H,m),7.76－7.77(1H,m),7.83－7.84(1H,m).

1b)(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)硫基]－2－羥基丙酸對得自參考實施例1a)之(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)硫基]－2－羥基丙酸甲酯(5.4克)溶於乙醇(150毫升)之懸浮液中加入8N之氫氧化鈉水溶液(6.8毫升)以及於室溫下攪拌該混合物3小時。於減壓下蒸餾移除乙醇然後藉由過濾得到所得之沉澱物。將該固體懸浮於水(100毫升)中，以1N鹽酸調整該懸浮液之pH值至約3然後藉由過濾收集該沉澱物而得呈白色固體之標題化合物(5.0克，97%)。

NMR(CD₃ OD)δ：3.27(1H,dd,J=14.1,6.9),3.51(1H,dd,J=14.1,4.2),4.33(1H,dd,J=6.9,4.2),7.40-7.43(1H,m),7.51-7.54(1H,m),7.71-7.77(2H,m),7.82(1H,s),7.86(1H,s).

實施例1 1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}-1,4’-聯六氫吡啶-2-酮

對(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙酸(0.31克)、1,4’-聯六氫吡啶-2-酮(JP 2001-524466 A)(0.18克)以及HOBt(0.15克)於DMF(15毫升)之混合物中加入WSC(0.19克)以及於室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以及以二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘質以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇=10/1)純化而得呈無色粉末之標題化合物(0.26克，54%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.62－1.79(9H,m),2.41－2.45(2H,m),2.68－2.82(1H,m),3.14－3.26(3H,m),3.40－3.48(2H,m),3.97－4.01(1H,m),4.60－4.68(1H,m),4.80－4.84(1H,m),4.96－5.04(1H,m),7.59(1H,dd,J＝2.1,8.7),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₃ H₂ ₇ ClN₂ O₅ S．H₂ O．0.2CH₂ Cl₂ 之元素分析計算值(%)：C，54.21；H，5.77；N，5.45實測值(%)：C，54.44；H，5.56；N，5.17

實施例2

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)吡咯啶－2－酮

依照類似於實施例1之方法，自1－(4－六氫吡啶基)－2－吡咯啶酮(JP 08－502511 A)得到呈無色粉末之標題化合物。

NMR(CDCl₃ )δ：1.62－1.87(3H,m),2.01－2.08(3H,m),2.39－2.44(2H,m),2.66－2.81(1H,m),3.13－3.48(5H,m),3.75－4.24(3H,m),4.61－4.65(1H,m),5.02－5.03(1H,m),7.59(1H,dd,J＝2.1,8.7),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₅ ClN₂ O₅ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，55.75；H，5.53；N，5.91實測值(%)：C，55.63；H，5.74；N，5.71

實施例3

1－(1－{3－((6－氯萘－2－基)磺醯基]丙醯基}六氫吡啶－4－基)吡咯啶－2－酮

將3－((6－氯萘－2－基)磺醯基)丙酸(0.30克)、HOBt(0.23克)及WSC(0.29克)溶於DMF(10毫升)後，於其中加入1－(六氫吡啶－4－基)－2－吡咯啶酮(0.17克)以及三乙胺(0.10克)，且於室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以及以乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘質以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化而得呈無色粉末之標題化合物(0.17克，39%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.45－1.80(4H,m),1.97－2.07(2H,m),2.40(2H,t,J＝4.9),2.53－2.62(1H,m),2.84－2.99(2H,m),3.08－3.18(1H,m),3.29(2H,t,J＝7.1),3.47－3.63(2H,m),3.88－3.94(1H,m),4.11－4.21(1H,m),4.61－4.66(1H,m),7.60(1H,dd,J＝1.9,8.9),7.89－7.97(4H,m),8.48(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₅ ClN₂ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，58.85；H，5.61；N，6.24實測值(%)：C，58.89；H，5.77；N，6.25

實施例4

3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－1,3－唑啶(oxazolidin)－2－酮

依照類似於實施例1之方法，自3－(六氫吡啶－4－基)－1,3－唑啶－2－酮(JP 09－501439 A)(0.17克)得到呈無色粉末之標題化合物。

NMR(CDCl₃ )δ：1.52－1.95(4H,m),2.67－2.82(1H,m),3.13－3.26(1H,m),3.41－3.56(4H,m),3.68－3.84(1H,m),3.95－4.03(2H,s),4.36(2H,t,J＝8.0),4.62－4.67(1H,m),4.96－5.06(1H,m),7.60(1H,dd,J＝2.1,8.9),7.91－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₁ H₂ ₃ ClN₂ O₆ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，52.99；H，5.08；N，5.89實測值(%)：C，52.91；H，5.06；N，5.91

實施例5

2－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－異吲哚啉(isoindolin)－1－酮

依照類似於實施例1之方法，自2－(六氫吡啶－4－基)－異吲哚啉－1－酮(JP 06－038761 A)(0.22克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.13克，25%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.68－1.87(3H,m),1.88－2.05(2H,m),2.77－2.90(1H,m),3.22－3.35(1H,m),3.44－3.51(2H,m),4.05－4.10(1H,m),4.33－4.36(2H,m),4.52－4.60(1H,m),4.68－4.76(1H,m),5.00－5.08(1H,m),7.46－7.61(4H,m),7.86(1H,d,J＝7.4),7.95－7.98(4H,m),8.52(1H,s).

C₂ ₆ H₂ ₅ ClN₂ O₅ S．H₂ O之元素分析計算值(%)：C，58.81；H，5.12；N，5.28實測值(%)：C，58.74；H，5.17；N，5.24

實施例6

(R,S)－1－(1－{3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－吡咯啶－2－酮

依照類似於實施例1之方法，自(R,S)－3－((6－氯萘－2－基)磺醯基)－2－羥基丙酸(0.31克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.15克，32%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.55－1.87(3H,m),2.01－2.05(3H,m),2.39－2.44(2H,m),2.70－2.81(1H,m),3.13－3.48(5H,m),3.75－4.24(3H,m),4.59－4.66(1H,m),4.98－5.04(1H,m),7.60(1H,dd,J＝2.1,8.7),7.94－7.98(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₅ ClN₂ O₅ S．1.5H₂ O．0.4AcOEt之元素分析計算值(%)：C，53.76；H，5.96；N，5.31實測值(%)：C，53.88；H，5.57；N，4.94

實施例7

4－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－嗎啉－3－酮

7a)4－[(2－羥乙基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯將4－酮基六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(7.0克)、2－胺基乙醇(2.8克)以及乙酸(2.7克)於1,2－二氯乙烷(150毫升)－甲醇(10毫升)之溶液於室溫下攪拌3小時，於其中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(12.7克)，以及將該混合物於室溫下攪拌15小時。於該反應混合物中加入1N之氫氧化鈉溶液，將水層之pH值調整至約為12，然後分離有機層。該有機層以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑而得呈無色油之標題化合物(9.0克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.21－1.33(2H,m),1.86－1.97(4H,m),2.58－2.67(1H,m),2.78－2.92(4H,m),3.63(2H,t,J＝5.2),4.10(2H,br),5.12(2H,s),7.29－7.36(5H,m).

7b)4－(3－酮基－4－嗎啉基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯將得自實施例7a)之4－[(2－羥乙基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(7.5克)以及三乙胺(4.1毫升)溶解於THF(70毫升)，於冷卻至0℃時於其中滴加氯乙醯氯(2.2毫升)，以及於0℃下攪拌該混合物2小時。於減壓下蒸餾移除溶劑，將殘質以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取該混合物。萃取物以5%之檸檬酸水溶液與飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。將殘質溶解於DMF(60毫升)，將溶液冷卻至0℃，然後於該反應混合物中加入氫化鈉(60%於油；1.2克)。於0℃下攪拌該混合物1小時，於室溫下攪拌1小時以及於80℃下攪拌15小時。該反應混合物於減壓下濃縮，加入水，將該溶液以1N鹽酸酸化，以及以乙酸乙酯萃取該混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。將殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷＝2/1至乙酸乙酯)純化，得呈無色油之標題化合物(3.8克，44%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.56－1.69(4H,m),2.85－2.93(2H,m),3.24(2H,t,J＝5.1),3.87(2H,t,J＝5.1),4.19(2H,s),4.31(2H,br),4.60－4.71(1H,m),5.13(2H,s),7.29－7.37(5H,m).

7c)4－(六氫吡啶－4－基)－嗎啉－3－酮將得自實施例7b)之4－(3－酮基－4－嗎啉基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(3.8克)溶解於乙醇(50毫升)，於其中加入10%鈀碳(含50%水；0.38克)，以及於氫氣氛及室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物過濾以及於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈淡黃色油之標題化合物(2.2克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.54－1.69(5H,m),2.75(2H,dt,J＝3.0,11.3),3.13－3.17(2H,m),3.31(2H,t,J＝5.1),3.88(2H,t,J＝5.1),4.19(2H,s),4.52－4.63(1H,m).

7d)4－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－嗎啉－3－酮將得自實施例7c)之4－(六氫吡啶－4－基)－嗎啉－3－酮(0.18克)、(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙酸(0.31克)以及HOBt(0.23克)溶解於DMF(10毫升)，於其中加入WSC(0.29克)，以及於室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以及將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。該萃取物依序以水、5%檸檬酸水溶液、以及飽和鹽水溶液洗滌，且以硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除該溶劑。將殘質以矽膠管柱層析(自乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇=5/1)純化，得呈無色粉末之標題化合物(0.20克，42%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.60-1.82(4H,m),2.69-2.83(1H,m),3.15-3.29(3H,m),3.41-3.48(2H,m),3.67-3.90(3H,m),4.02-4.05(1H,m),4.20(2H,s),4.62-4.80(2H,m),5.02(1H,m),7.58-7.61(1H,m),7.94-7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂₂ H₂₅ ClN₂ O₆ S．0.5H₂ O之元素分析

計算值(%)：C，53.93；H，5.35；N，5.72

實測值(%)：C，53.82；H，5.22；N，5.52

實施例8 1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡-1-基)-六氫吡啶-2-酮

8a)1-(4-苯甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-2-酮

於0℃下含有4-苯甲基六氫吡-1-胺(3.0克)之DMF(70毫升)溶液中滴加5-溴戊醯氯(5-bromovaleryl chloride)(3.1克)以及於相同溫度下進一步攪拌該混合物2小時。於該反應混合物中加入氫化鈉(60%於油；1.3克)，以及於0℃攪拌該混合物10分鐘，於室溫下攪拌30分鐘，以及於80℃下攪拌15小時。於減壓下蒸餾移除溶劑，以及將殘質以水稀釋且以二氯甲烷萃取。萃取物以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸餾移除溶劑。將殘質以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/4)純化，得呈黃色油之標題化合物(3.0克，70%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.67-1.81(4H,m),2.37(2H,t,J=6.6),2.53(4H,br),2.74(2H,t,J=4.9),3.18(2H,br),3.37(2H,t,J=6.0),3.52(2H,s),7.23-7.35(5H,m).

8b)1-(六氫吡-1-基)六氫吡啶-2-酮

於含有得自實施例8a)之1-(4-苯甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-2-酮(1.0克)之甲醇(15毫升)溶液中加入20%氫氧化鈀碳(含50%水，0.20克)，以及於氫氣氛及室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物過濾，且於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈黃色固體之標題化合物(0.65克，97%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.65-1.85(4H,m),2.33-2.39(2H,m),2.66-3.81(10H,m).

8c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡-1-基)-六氫吡啶-2-酮

將得自實施例8b)之1-(六氫吡-1-基)六氫吡啶-2-酮(0.44克)、(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙酸(0.76克)、HOBt(0.37克)及三乙胺(0.34毫升)溶於DMF(10毫升)中，加入WSC(0.46克)，以及室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以及殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以二氯甲烷萃取。將萃取物以碳酸氫鈉水溶液洗滌以及以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾移除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，以及由乙酸乙酯再結晶而得呈無色粉末之標題化合物(0.32克，28%)。

熔點198℃ NMR(CDCl₃ )δ：1.67－1.75(2H,m),1.79－2.05(2H,m),2.36(2H,t,J＝6.4),3.16－3.80(13H,m),4.99(1H,m),7.58(1H,dd,J＝1.7,8.7),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₆ ClN₃ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，55.05；H，5.46；N，8.75實測值(%)：C，54.78；H，5.45；N，5.81

實施例9

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)氮雜環庚烷－2－酮

9a)4－(2－酮基氮雜環庚烷－1－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯於含有4－胺基六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(1.7克)及三乙胺(1.1毫升)之THF(40毫升)溶液中滴加5－溴己醯氯(1.1毫升)，以及將該混合物於0℃下攪拌2小時。於減壓下蒸餾移除溶劑以及將殘質以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以5%檸檬酸溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。將殘質溶於DMF(40毫升)，以及於0℃冷卻，於其中加入氫化鈉(60%於油，0.60克)，且於0℃攪拌該混合物1小時，於室溫攪拌1小時以及於80℃攪拌15小時。於減壓下蒸餾移除溶劑，將殘質以水稀釋，以及以1N鹽酸將該溶液酸化，然後以乙酸乙酯萃取。將萃取物以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷＝2/1至5/1)純化，得呈黃色油之標題化合物(0.25克，10%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.52－1.69(10H,m),2.52－2.55(2H,m),2.80－2.90(2H,m),3.20－3.24(2H,m),4.25(2H,br),4.63－4.72(1H,m),5.13(2H,s),7.26－7.37(5H,m).

9b)1－(六氫吡啶－4－基)氮雜環庚烷－2－酮於含有得自實施例9a)之4－(2－酮基氮雜環庚烷－1－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.25克)之乙醇(10毫升)溶液中加入10%鈀碳(含50%水；0.03克)，以及於氫氣氛及室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物過濾，以及於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈棕色油之標題化合物(0.15克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.46－1.69(11H,m),2.52－2.56(2H,m),2.71(2H,dt,J＝2.9,11.9),3.09－3.13(2H,m),3.28－3.31(2H,m),4.53－4.63(1H,m).

9c)1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)氮雜環庚烷－2－酮依照類似於實施例1之方法，自得自實施例9b)之1－(六氫吡啶－4－基)氮雜環庚烷－2－酮(0.15克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.10克，27%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.50－1.71(10H,m),2.55－2.57(2H,m),2.67－2.81(1H,m),3.12－3.24(3H,m),3.39－3.46(2H,m),3.71－3.87(1H,m),3.95－4.00(1H,m),4.58－4.66(1H,m),4.75－4.83(1H,m),5.02(1H,m),7.59(1H,dd,J＝2.3,8.7),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₄ H₂ ₉ ClN₂ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，58.47；H，5.93；N，5.68實測值(%)：C，58.24；H，5.75；N，5.56

實施例10

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)咪唑啶－2－酮

依照類似於實施例1之方法，自1－(六氫吡啶－4－基)－2－咪唑啶酮(JP 57－081483 A)(0.17克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.22克，46%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.55-1.64(2H,m),1.77-1.85(2H,m),2.66-2.77(1H,m),3.11-3.24(1H,m),3.37-3.45(6H,m),3.75-3.88(1H,m),3.97-4.02(2H,m),4.40(1H,s),4.61-4.66(1H,m),4.98-5.03(1H,m),7.59(1H,dd,J=2.3,8.7),7.94-7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂₁ H₂₄ ClN₃ O₅ S之元素分析

計算值(%)：C，54.13；H，5.19；N，9.02

實測值(%)：C，54.06；H，5.16；N，8.95

實施例11 1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮

將(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙酸、1-(六氫吡啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(JP 2002-533451 A)、以及HOBt溶解於DMF，於其中加入WSC，以及於室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以碳酸氫鈉水溶液稀釋，以及以二氯甲烷萃取。萃取物以5%檸檬酸水溶液與飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇=10/1)純化，得呈無色粉末之標題化合物。

結晶A

將上述無色之非結晶形物質溶解於經加熱之乙酸乙酯，然後進行結晶，得無色結晶稱為結晶A。

熔點173℃

NMR(CDCl₃ )δ：1.57-1.78(4H,m),1.90-1.93(2H,m),2.70-2.76(1H,m),3.11-3.20(3H,m),3.27-3.30(2H,m),3.40-3.48(2H,m),3.78-3.90(1H,m),3.94-3.99(1H,m),4.56-4.66(3H,m),4.97-5.03(1H,m),7.59(1H,dd,J=1.8,8.7),7.94-7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂₂ H₂₆ ClN₃ O₅ S之元素分析

計算值(%)：C，55.05；H，5.46；N，8.75

實測值(%)：C，54.96；H，5.57；N，8.80

結晶B

將上述無色之非結晶形物質溶解於經加熱之甲醇，濃縮以移除約一半(one half)之溶劑，然後進行結晶，得無色結晶稱為結晶B。

熔點185℃ 實施例12 1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡啶-4-基)-4-甲基六氫吡-2-酮

12a)4-({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}胺基)六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯

依照類似於實施例7a)之方法，自(2－胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(8.5克)得到呈無色油之標題化合物(20克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.23－1.37(3H,m),1.44(9H,s),1.83－1.87(2H,m),2.59－2.66(1H,m),2.75(2H,t,J＝5.9),2.85－2.93(2H,m),3.17－3.23(2H,m),4.08－4.11(2H,m),4.89(1H,br),5.12(2H,s),7.30－7.36(5H,m).

12b)4－{1－[(苯甲醯基氧基)羰基]六氫吡啶－4－基}－3－酮基六氫吡－1－羧酸第三丁酯依照類似於實施例7b)之方法，由得自實施例12a)之4－({2－[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}胺基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(10克)得到呈黃色油之標題化合物(4.7克，43%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.47(9H,s),1.53－1.68(4H,m),2.88(2H,m),3.22(2H,t,J＝5.3),3.59(2H,t,J＝5.3),4.09(2H,m),4.30(2H,br),4.63－4.68(1H,m),5.13(2H,s),7.35－7.37(5H,m).

12c)4－(4－甲基－2－酮基六氫吡－1－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯將得自實施例12b)之4－{1－[(苯甲醯基氧基)羰基]六氫吡啶－4－基}－3－酮基六氫吡－1－羧酸第三丁酯(0.42克)溶解於三氟乙酸(1毫升)與二氯甲烷(1毫升)，以及於室溫下攪拌該混合物1小時。將反應混合物濃縮，於殘質中加入甲苯以及再次於減壓下濃縮。將殘質溶解於二氯甲烷(15毫升)以及加入福馬林(37%；0.5毫升)。於室溫下攪拌該反應混合物2小時後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.53克)，以及室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物以碳酸氫鈉水溶液洗滌以及以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈氮黃色油之標題化合物(0.38克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.62(4H,br),2.32(3H,s),2.62(2H,t,J＝5.4),2.88(2H,m),3.12(2H,s),3.22(2H,t,J＝5.4),4.30(2H,br),4.59－4.70(1H,m),5.12(2H,s),7.34－7.37(5H,m).

12d)4－甲基－1－(六氫吡啶－4－基)六氫吡－2－酮依照類似於實施例7c)之方法，由得自實施例12c)之4－(4－甲基－2－酮基六氫吡－1－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.33克)得到呈淡黃色油之標題化合物(0.20克，43%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.56－1.66(5H,m),2.32(3H,s),2.61－2.64(2H,m),2.69－2.78(2H,m),3.12－3.16(4H,m),3.28(2H,t,J＝5.4),4.51－4.61(1H,m).

12e)1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－4－甲基六氫吡－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例12d)之4－甲基－1－(六氫吡啶－4－基)六氫吡－2－酮(0.20克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.24克，49%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.64－1.79(4H,m),2.33(3H,s),2.62－2.77(3H,m),3.14(2H,s),3.19－3.27(3H,m),3.40－3.48(2H,m),3.70－3.84(1H,m),3.98－4.02(1H,m),4.62－4.74(2H,m),5.01(1H,m),7.60(1H,dd,J＝1.8,8.7),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₃ H₂ ₈ ClN₃ O₅ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，54.92；H，5.81；N，8.35實測值(%)：C，54.71；H，5.81；N，8.38

實施例13

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－甲基咪唑啶－2－酮

13a)4－(3－甲基－2－酮基咪唑啶－1－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯於含有4－(2－酮基咪唑啶－1－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(EP 0000485)(0.30克)之DMF(5毫升)溶液中加入氫化鈉(80毫克)，將該混合物於室溫下攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.25毫升)後，將該混合物於室溫下攪拌15小時。反應混合物於減壓下濃縮，以水稀釋，以及以乙酸乙酯萃取。將萃取物以水、5%檸檬酸水溶液以及飽和鹽水洗滌且以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈無色油之標題化合物(0.32克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.51－1.71(4H,m),2.78(3H,s),2.82－2.90(2H,m),3.20－3.31(4H,m),3.86－3.94(1H,m),4.27(2H,br),5.12(2H,s),7.34－7.37(5H,m).

13b)1－甲基－3－(六氫吡啶－4－基)咪唑啶－2－酮依照類似於實施例7c)之方法，由得自實施例13a)之4－(3－甲基－2－酮基咪唑啶－1－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.32克)得到呈無色油之標題化合物(0.18克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.48－1.71(5H,m),2.66－2.74(2H,m),2.78(3H,m),3.10－3.14(2H,m),3.24－3.29(4H,m),3.77－3.85(1H,m).

13c)1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－甲基咪唑啶－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例13b)之1－甲基－3－(六氫吡啶－4－基)咪唑啶－2－酮(0.18克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.22克，46%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.54－1.86(4H,m),2.66－2.74(1H,m),2.79(3H,s),3.11－3.33(5H,m),3.39－3.47(2H,m),3.72－3.85(1H,m),3.95－4.01(2H,m),4.60－4.64(1H,m),4.98－5.04(1H,m),7.59(1H,dd,J＝1.7,8.7),7.94－8.02(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₆ ClN₃ O₅ S．H₂ O之元素分析計算值(%)：C，53.06；H，5.67；N，8.44實測值(%)：C，53.14；H，5.91；N，8.62

實施例14

1－苯甲基－3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)咪唑啶－2－酮

依照類似於實施例1之方法，自1－苯甲基－3－(六氫吡啶－4－基)咪唑啶－2－酮(0.26克)(EP0000485)得到呈無色粉末之標題化合物(0.23克，41%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.54－1.86(4H,m),2.66－2.79(1H,m),3.20－3.24(5H,m),3.40－3.44(2H,m),3.72－3.84(1H,m),3.96－4.16(2H,m),4.38(2H,s),4.62－4.65(1H,m),5.02－5.03(1H,m),7.28－7.34(5H,m),7.59(1H,dd,J＝1.8,8.7),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₈ H₃ ₀ ClN₃ O₅ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，59.51；H，5.53；N，7.44實測值(%)：C，59.68；H，5.80；N，7.46

實施例15

1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮

15a)1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮依照類似於實施例8a)之方法，自4－溴丁醯氯(11.7克)得到呈黃色油之標題化合物(5.10克，31%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.95－2.05(2H,m),2.34(2H,t,J＝8.6),2.61－2.64(4H,m),2.94－2.97(4H,m),3.45(2H,t,J＝7.0),3.53(2H,s),7.25－7.32(5H,m).

15b)1－(六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例15a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮(5.1克)得到呈無色油之標題化合物(3.2克，95%)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.00－2.07(4H,m),2.33－2.37(2H,m),2.93－2.99(6H,m),3.45－3.49(2H,m).

15c)1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例15b)之1－(六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮(0.34克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.28克，30%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.99－2.09(2H,m),2.36(2H,t,J＝8.4),3.04－3.14(4H,m),3.39－3.50(4H,m),3.64－3.85(5H,m),4.98－5.03(1H,m),7.59(1H,dd,J＝1.9,8.7),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₁ H₂ ₄ ClN₃ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，54.13；H，5.19；N，9.02實測值(%)：C，54.07；H，5.21；N，9.09

實施例16

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－1,3－二氫－2H－咪唑－2－酮

16a)4－({[(2,2－二甲氧基乙基)胺基]羰基}胺基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯於含有4－異氮酸六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.88克)之乙腈(15毫升)溶液中加入2－胺基乙醛二甲基縮醛(0.36克)，以及將該混合物於室溫下攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應混合物後，將殘質以0.01N鹽酸稀釋，以及以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水溶液洗滌，以及以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈無色油之標題化合物(1.24克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.29(2H,m),1.91－1.96(2H,m),2.90－2.99(2H,m),3.30(2H,t,J＝5.7),3.40(6H,s),3.72－3.79(1H,m),4.09(2H,m),4.35(1H,t,J＝5.1),4.57－4.61(2H,m),5.12(2H,s),7.31－7.36(5H,m).

16b)4－{2－酮基－2,3－二氫－1H－咪唑－1－基}六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯將得自實施例16a)之4－({[(2,2－二甲氧基乙基)胺基]羰基}胺基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.37克)溶解於水(5毫升)與甲醇(10毫升)中，以及於其中加入1N鹽酸(5毫升)。於室溫下攪拌該混合物3天。將反應混合物於減壓下濃縮後，殘質以水稀釋，以及以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽水溶液洗滌，以及以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈無色固體之標題化合物(0.27克，90%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.63(2H,m),1.92-1.96(2H,m),2.88-2.96(2H,m),4.09-4.22(1H,m),4.34(2H,br),5.14(2H,s),6.19(1H,t,J=2.4),6.30(1H,t,J=2.6),7.26-7.38(5H,m),9.66(1H,br).

16c)1-(六氫吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮

依照類似於實施例7c)之方法，由得自實施例16b)之4-{2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基}六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯(0.26克)得到呈無色固體之標題化合物(0.14克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.03-2.07(2H,m),2.32-2.46(4H,m),2.97-3.07(2H,m),3.53-3.57(2H,m),4.09-4.17(1H,m),6.31(1H,d,J=3.0),6.37(1H,d,J=2.6).

16d)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮

依照類似於實施例1之方法，由得自實施例16c)之1-(六氫吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(0.14克)得到呈無色粉末之標題化合物(40毫克，10%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.62-1.78(2H,m),2.05-2.34(4H,m),2.69-2.85(1H,m),3.16-3.30(1H,m),3.42-3.56(2H,m),4.09-4.14(1H,m),4.20-4.28(1H,m),4.63-4.70(1H,m),5.00-5.06(1H,m),6.22(1H,dd,J=3.0,12.4),6.29-6.30(1H,m),7.60(1H,dd,J=1.9,8.7),7.95-7.98(4H,m),8.51(1H,s).

C₂₁ H₂₂ ClN₃ O₅ S．0.5H₂ O之元素分析

計算值(%)：C，53.33；H，4.90；N，8.88

實測值(%)：C，53.56；H，4.97；N，8.62

實施例17

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－二氫－2H－苯并咪唑－2－酮

依照類似於實施例1之方法，自1－(六氫吡啶－4－基)－1,3－二氫－2H－苯并咪唑－2－酮(0.22克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.29克，55%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.93－2.02(2H,m),2.38－2.55(2H,m),2.76－2.85(1H,m),3.21－3.30(1H,m),3.48－3.57(2H,m),3.87－3.97(1H,m),4.11－4.18(1H,m),4.55－4.56(1H,m),4.75－4.79(1H,m),5.10－5.11(1H,m),7.05－7.15(4H,m),7.58－7.61(1H,m),7.95－7.98(4H,m),8.53(1H,s),8.80－8.84(1H,m).

C₂ ₅ H₂ ₄ ClN₃ O₅ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，57.41；H，4.82；N，8.03實測值(%)：C，57.70；H，5.04；N，7.69

實施例18

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－甲基－1,3－二氫－2H－苯并咪唑－2－酮

依照類似於實施例1之方法，自3－甲基－1－(六氫吡啶－4－基)－1,3－二氫－2H－苯并咪唑－2－酮鹽酸鹽(WO 9638471)(0.27克)及三乙胺(0.10克)得到呈無色粉末之標題化合物(95毫克，18%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.89－2.00(2H,m),2.32－2.52(2H,m),2.76－2.89(1H,m),3.21－3.34(1H,m),3.42(3H,s),3.45－3.55(2H,m),3.80－3.88(1H,m),4.09－4.16(1H,m),4.55－4.64(1H,m),4.74－4.77(1H,m),5.05－5.10(1H,m),6.99－7.12(4H,m),7.60(1H,dd,J＝1.9,8.7),7.95－7.98(4H,m),8.53(1H,s).

C₂ ₆ H₂ ₆ ClN₃ O₅ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，58.15；H，5.07；N，7.82實測值(%)：C，58.21；H，5.20；N，7.60

實施例19

(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－1－[4－(1,1－二氧化異噻唑啉－2－基)六氫吡啶－1－基]－1－酮基丙－2－醇

19a)1－苯甲基－4－(1,1－二氧化異噻唑啉－2－基)六氫吡啶依照類似於實施例8a)之方法，自3－氯丙基磺醯氯(3.5毫升)及4－胺基－1－苯甲基六氫吡啶(5.0克)得到呈黃色固體之標題化合物(4.90克，63%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.75－1.88(4H,m),2.03－2.12(2H,m),2.28－2.38(2H,m),2.91－2.95(2H,m),3.13(2H,t,J＝7.6),3.28(2H,t,J＝6.6),3.42－3.49(1H,m),3.49(2H,s),7.25－7.34(5H,m).

19b)4－(1,1－二氧化異噻唑啉－2－基)六氫吡啶依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例19a)之1－苯甲基－4－(1,1－二氧化異噻唑啉－2－基)六氫吡啶(4.90克)得到呈無色固體之標題化合物(3.45克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.59－1.92(6H,m),2.28－2.39(2H,m),2.70(2H,dt,J＝2.3,12.1),3.11－3.16(3H,m),3.30(2H,t,J＝6.8),3.49－3.60(1H,m).

19c)(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－1－[4－(1,1－二氧化異噻唑啉－2－基)六氫吡啶－1－基]－1－酮基丙－2－醇依照類似於實施例1之方法，由得自實施例19b)之4－(1,1－二氧化異噻唑啉－2－基)六氫吡啶(0.23克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.28克，51%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.63－1.84(2H,m),1.97－2.08(2H,m),2.32－2.42(2H,m),2.72－2.94(1H,m),3.14－3.30(5H,m),3.40－3.46(2H,m),3.64－3.81(2H,m),3.93－4.02(1H,m),4.46－4.58(1H,m),4.97－5.02(1H,m),7.60(1H,dd,J＝2.1,8.9),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₁ H₂ ₅ ClN₂ O₆ S₂ 之元素分析計算值(%)：C，50.34；H，5.03；N，5.59實測值(%)：C，50.02；H，5.04；N，5.42

實施例20

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－甲基四氫嘧啶－2(1H)－酮

依照類似於實施例1之方法，自1－甲基－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(JP 2002－533451 A)(75毫克)得到呈無色粉末之標題化合物(60毫克，32%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.52－1.84(4H,m),1.93－1.96(2H,m),2.65－2.79(1H,m),2.94(3H,s),3.09－3.25(5H,m),3.38－3.46(2H,m),3.75－3.86(1H,m),3.92－3.97(1H,m),4.57－4.68(2H,m),4.96－5.05(1H,m),7.59(1H,dd,J＝2.2,8.6),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₃ H₂ 8ClN₃ O₅ S．0.6H₂ O之元素分析計算值(%)：C，54.72；H，5.83；N，8.32實測值(%)：C，54.61；H，5.82；N，8.19

實施例21

3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－1－氧－3－氮－環乙烷(oxazinan)－2－酮

依照類似於實施例1之方法，自3－(六氫吡啶－4－基)－1－氧－3－氮環己烷－2－酮(JP 2002－533451 A)(0.37克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.39克，41%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.65－2.08(6H,m),2.66－2.80(1H,m),3.17－3.25(3H,m),3.40－3.48(2H,m),3.68－3.84(1H,m),4.00－4.04(1H,m),4.25(2H,t,J＝5.2),4.38－4.45(1H,m),4.62－4.70(1H,m),4.95－5.05(1H,m),7.59(1H,dd,J＝2.1,8.7),7.94－7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₅ ClN₂ O₆ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，53.93；H，5.35；N，5.72實測值(%)：C，54.23；H，5.36；N，5.50

實施例22

1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－3－甲基吡咯啶－2－酮

22a)1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－3－甲基吡咯啶－2－酮將3－甲基二氫呋喃－2(3H)－酮(2.0克)、亞硫醯氯(1.5毫升)及氯化鋅(10毫克)之混合物於80℃攪拌15小時。使混合物冷卻至室溫，以及於0℃將反應混合物滴加至含有4－苯甲基六氫吡－1－胺(3.8克)之THF(50毫升)液中，接著於0℃攪拌2小時。於其中加入氫化鈉(60%於油；2.4克)以及於室溫下攪拌該混合物15小時。加入冰，然後將反應混合物於減壓下濃縮。將殘質以水稀釋，以及以二氯甲烷萃取。萃取物以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。將所得殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷＝1/5)純化而得呈黃色油之標題化合物(2.0克，37%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.18(3H,d,J＝7.2),1.48－1.63(1H,m),2.12－2.29(1H,m),2.28－2.49(1H,m),2.62(4H,dd),2.84－3.08(4H,m),3.26－3.47(2H,m),3.48－3.64(2H,m),7.20－7.40(5H,m).

22b)3－甲基－1－(六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例22a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－3－甲基吡咯啶－2－酮(2.0克)得到呈無色粉末之標題化合物(1.22克，91%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.19(3H,d,J＝7.2 Hz),1.51－1.68(1H,m),1.76－1.93(1H,m),2.14－2.29(1H,m),2.32－2.48(1H,m),2.88－3.08(8H,m),3.31－3.48(2H,m).

22c)1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－3－甲基吡咯啶－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例22b)之3－甲基－1－(六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮(0.18克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.25克，52%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.19(3H,d,J＝7.0),1.58－1.71(1H,m),2.15－2.33(1H,m),2.33－2.51(1H,m),3.00－3.20(4H,m),3.31－3.49(4H,m),3.58－3.73(3H,m),3.72－3.88(2H,m),4.92－5.10(1H,m),7.59(1H,dd,J＝8.9,2.1),7.94－8.00(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₆ ClN₃ O₅ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，54.04；H，5.57；N，8.59實測值(%)：C，54.30；H，5.63；N，8.37

實施例23

1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－5－甲基吡咯啶－2－酮

23a)1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－5－甲基吡咯啶－2－酮依照類似於實施例22a)之方法，自5－甲基二氫呋喃－2(3H)－酮(1.6克)得到呈黃色油之標題化合物(2.7克，70%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.23(3H,d,J＝6.2),1.45－1.63(1H,m),2.01－2.38(3H,m),2.48(4H,s),3.26(4H,s),3.51(2H,s),3.56－3.70(1H,m),7.18－7.40(5H,m).

23b)5－甲基－1－(六氫吡－l－基)吡咯啶－2－酮依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例23a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－5－甲基吡咯啶－2－酮(2.7克)得到呈灰色固體之標題化合物(1.8克，99%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.22－1.28(3H,m),1.48－1.62(2H,m),2.06－2.40(3H,m),2.89(4H,t,J＝5.1),3.12－3.32(4H,m),3.57－3.68(1H,m).

23c)1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－5－甲基吡咯啶－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例23b)之5－甲基－1－(六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮(0.18克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.20克，42%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.26(3H,d,J＝6.2),1.48－1.68(1H,m),2.07－2.43(3H,m),3.18－3.73(11H,m),3.78(1H,d,J＝6.8),4.91－5.07(1H,m),7.58(1H,dd,J＝8.7,2.1),7.87－8.00(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₆ ClN₃ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，55.05；H，5.46；N，8.75實測值(%)：C，54.96；H，5.48；N，8.68

實施例24

1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－3,3－二甲基吡咯啶－2－酮

24a)1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－3,3－二甲基吡咯啶－2－酮依照類似於實施例22a)之方法，自3,3－二甲基二氫呋喃－2(3H)－酮(Tetrahedron Lett.,1996,22,285)(2.3克)得到呈黃色油之標題化合物(0.68克，12%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.07－1.26(6H,m),1.75－1.98(2H,m),2.49－2.68(4H,m),2.78－3.06(4H,m),3.29－4.32(4H,m),7.20－7.37(5H,m).

24b)3,3－二甲基－1－(六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例24a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－3,3－二甲基吡咯啶－2－酮(0.68克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.48克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.09－1.26(6H,m),1.66－1.99(3H,m),2.75－3.05(8H,m),3.32－4.31(2H,m).

24c)1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－3,3－二甲基吡咯啶－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例24b)之3,3－二甲基－1－(六氫吡－1－基)吡咯啶－2－酮(0.20克)得到呈無色粉末之標題化合物(65毫克，13%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.13(6H,s),1.85(2H,t,J＝6.8),2.98－3.23(4H,m),3.26－3.48(4H,m),3.55－3.72(3H,m),3.73－3.88(2H,m),4.90－5.07(1H,m),7.59(1H,dd,J＝8.9,2.1),7.90－8.04(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₃ H₂ ₈ ClN₃ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，55.92；H，5.71；N，8.51實測值(%)：C，55.75；H，5.67；N，8.22

實施例25

1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮

25a)1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮將含有(3－酮基丙基)胺基甲酸第三－丁酯(4.2克)以及4－苯甲基六氫吡－1－胺(4.6克)之甲醇(60毫升)溶液於回

流下加熱3小時，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。將殘質溶於甲醇(60毫升)後，於其中加入乙酸(4.1毫升)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.2克)，以及將該混合物於室溫下攪拌15小時。於減壓下將反應混合物濃縮，以1N氫氧化鈉及碳酸鉀鹼化，以及以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。將所得殘質溶解於乙酸乙酯(10毫升)，然後於0℃下緩慢加入4N鹽酸－乙酸乙酯溶液(100毫升)，接著於室溫下攪拌5小時。經由過濾收集沉澱物、乾燥、然後懸浮於乙腈(200毫升)。於其中加入DBU(14.6克)及CDI(7.8克)，以及將該混合物於回流下加熱15小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋以及以二氯甲烷萃取。將萃取物以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下移除溶劑。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，以及自乙醚中再結晶，得呈白色結晶之標題化合物(3.1克，46%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.92－1.98(2H,m),2.55(4 H,br),3.10－3.20(6 H,m),3.40(2 H,t,J＝6.1),3.52(2H,s),4.48(1H,br),7.22－7.34(5H,m).

25b)1－(六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮於實施例25a)所得之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.82克)之溶液中加入20%氫氧化鈀碳(含50%水；0.20克)，以及於氫氣氛及室溫下攪拌該混合物60小時。將反應混合物過濾，以及於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈無色結晶之標題化合物(0.56克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.65(2H,br),1.91-1.99(2H,m),2.92-3.22(9H,m),3.41(2H,t,J=5.8),4.51(1H,br).

25c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮

將實施例25b)所得之1-(六氫吡-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.55克)、(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙酸(0.94克)以及HOBt(0.46克)溶解於DMF(20毫升)，於其中加入WSC，以及於室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以及將殘質以碳酸氫鈉水溶液洗滌，且以二氯甲烷萃取。將萃取物以硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。殘質以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇=5/1)純化，以及自乙酸乙酯-甲醇中再結晶，得呈無色粉末之標題化合物(0.88克，61%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.93-2.01(2H,m),3.18-3.23(4H,m),3.41-3.49(10H,m),3.91(1H,d,J=6.8),4.55(1H,br),4.96-5.02(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.7,1.9),7.93-7.97(4H,m),8.51(1H,s).

C₂₁ H₂₅ ClN₄ O₅ S之元素分析

計算值(%)：C，52.44；H，5.24；N，11.65

實測值(%)：C，52.31；H，5.30；N，11.40

實施例26 1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡-1-基)咪唑啶-2-酮

26a)1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)咪唑啶－2－酮依照類似於實施例25a)之方法，自(2－酮基乙基)胺基甲酸第三－丁酯(1.1克)得到呈淡棕色粉末之標題化合物(1.3克，80%)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.62(4H,s),2.86－3.01(4H,m),3.29－3.43(2H,m),3.44－3.53(2H,m),3.53(2H,s),4.48(1H,s),7.19－7.38(5H,m).

26b)1－(六氫吡－1－基)咪唑啶－2－酮依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例26a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)咪唑啶－2－酮(1.3克)得到呈灰色油之標題化合物(0.85克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.82－2.95(4H,m),2.95－3.08(4H,m),3.30－3.56(5H,m),4.80(1H,s).

26c)1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)咪唑啶－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例26b)之1－(六氫吡－1－基)咪唑啶－2－酮(0.51克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.37克，27%)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.22－2.36(1H,m),2.87－3.10(4H,m),3.30－3.92(11H,m),4.99(1H,dd,J＝6.7,4.4),7.59(1H,dd,J＝8.9,2.1),7.87－8.07(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₀ H₂ ₃ ClN₄ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，51.44；H，4.96；N，12.00實測值(%)：C，51.55；H，4.92；N，11.90

實施例27

3－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－1,3－唑啶－2－酮

27a)3－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－1,3－唑啶－2－酮依照類似於實施例25a)之方法，自羥基乙醛(0.42克)得到呈黃色油之標題化合物(1.6克，88%)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.63(4H,d,J＝4.1),2.93－3.06(4H,m),3.53(2H,s),3.58－3.72(2H,m),4.27－4.38(2H,m),7.19－7.39(5H,m).

27b)3－(六氫吡－1－基)－1,3－唑啶－2－酮依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例27a)之3－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－1,3－唑啶－2－酮(1.6克)得到呈無色油之標題化合物(1.1克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.91－3.04(8H,m),3.30－3.45(1H,m),3.60－3.69(2H,m),4.28－4.38(2H,m).

27c)3－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－1,3－唑啶－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例27b)之3－(六氫吡－1－基)－1,3－唑啶－2－酮(0.34克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.56克，60%)。

NMR(CDCl₃ )δ：3.01－3.18(4H,m),3.39－3.48(2H,m),3.59－3.89(7H,m),4.29－4.42(2H,m),4.93－5.08(1H,m),7.59(1H,dd,J＝8.7,2.1),7.87－8.00(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₀ H₂ ₂ ClN₃ O₆ S之元素分析計算值(%)：C，51.34；H，4.74；N，8.98實測值(%)：C，51.31；H，4.78；N，8.90

實施例28

1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－3－甲基唑啶－2－酮

28a)1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－3－甲基咪唑啶－2－酮依照類似於實施例13a)之方法，由得自實施例26a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)咪唑啶－2－酮(0.39克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.17克，41%)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.52－2.66(4H,m),2.76(3H,s),2.92－3.03(4H,m),3.17－3.30(2H,m),3.31－3.41(2H,m),3.53(2H,s),7.23－7.38(5H,m).

28b)1－甲基－3－(六氫吡－1－基)咪唑啶－2－酮依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例28a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－3－甲基咪唑啶－2－酮(0.17克)得到呈灰色固體之標題化合物(0.12克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.56－2.65(1H,m),2.77(3H,s),2.99(8H,s),3.18－3.31(2H,m),3.33－3.43(2H,m).

28c)1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－3－甲基咪唑啶－2－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例28b)之1－甲基－3－(六氫吡－1－基)咪唑啶－2－酮(0.11克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.14克，46%)。

NMR(CDCl₃ )δ：2.77(3H,s),2.91－3.17(4H,m),3.19－3.49(6H,m),3.53－3.87(5H,m),4.99(1H,dd,J＝7.1,3.5),7.58(1H,dd,J＝8.9,2.1),7.85－8.04(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₁ H₂ ₅ ClN₄ O₅ S．0.2H₂ O之元素分析計算值(%)：C，52.05；H，5.28；N，11.56實測值(%)：C，52.18；H，5.44；N，11.29

實施例29

2－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嗒－3(2H)－酮

29a)2－{1－[(苯甲氧基)羰基]六氫吡啶－4－基}－3－酮基四氫嗒－1(2H)－羧酸第三－丁酯依照類似於實施例8a)之方法，自4－[2－(第三－丁氧基羰基)肼基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(JP 2004－099618 A)(1.1克)及4－溴丁醯氯(0.35克)得到呈黃色油之標題化合物(1.3克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.47(9H,s),1.54－2.51(8H,m),2.75－3.04(3H,m),4.09－4.54(4H,m),5.06－5.18(2H,m),7.28－7.44(5H,m).

29b)2－(六氫吡啶－4－基)四氫嗒－3(2H)－酮將得自實施例29a)之2－{1－[(苯甲氧基)羰基]六氫吡啶－4－基}－3－酮基四氫嗒－1(2H)－羧酸第三－丁酯(0.84克)溶解於三氟乙酸(1毫升)及二氯甲烷(1.5毫升)，以及於室溫下攪拌該混合物2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以及以碳酸氫鈉水溶液使殘質鹼化然後以二氯甲烷萃取。將萃取物以無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾移除溶劑。殘質溶解於乙醇(10毫升)，以及加入10%鈀碳(0.1克)，接著於氫氣氛下攪拌15小時。移除催化劑後，於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈黃色油之標題化合物(0.40克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.53－2.56(13H,m),2.57－2.78(1H,m),2.89－3.25(2H,m),4.18－4.50(1H,m).

29c)2－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嗒－3(2H)－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例29b)之2－(六氫吡啶－4－基)四氫嗒－3(2H)－酮(0.37克)得到呈無色粉末之標題化合物(0.09克，9%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.63－2.07(6H,m),2.42－3.24(6H,m),3.26－4.04(5H,m),4.50－4.76(2H,m),5.01(1H,s),7.59(1H,dd,J＝8.8,2.0),7.86－8.05(4H,m),8.52(1H,d,J＝3.0).

C₂ ₂ H₂ ₆ CIN₃ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，55.05；H，5.46；N，8.75實測值(%)：C，54.91；H，5.28；N，8.45

實施例30

1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－3－甲基四氫嘧啶－2(1H)－酮

30a)1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－3－甲基四氫嘧啶－2(1H)－酮0℃下於含有得自實施例25a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.27克)之THF(10毫升)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1M THF溶液；1.5毫升)，以及於室溫下攪拌該混合物1小時。於其中加入碘甲烷(0.09毫升)，將該混合物於室溫下攪拌15小時。反應混合物於減壓下濃縮，以及將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以二氯甲烷萃取。將萃取物以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑，得呈棕色油之標題化合物(0.30克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.83－2.05(3H,m),2.52(4H,s),2.90(2H,s),3.04－3.23(4H,m),3.33－3.46(3H,m),3.51(3H,s),7.21－7.40(5H,m).

30b)1－甲基－3－(六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例8b)之方法，由得自實施例30a)之1－(4－苯甲基六氫吡－1－基)－3－甲基四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.29克)得到呈淡棕色固體之標題化合物(0.20克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.87－2.05(2H,m),2.16－2.32(2H,m),2.53(1H,s),2.90(6H,s),3.06－3.23(4H,m),3.33－3.46(3H,m).

30c)1－(4－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡－1－基)－3－甲基四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例30b)之1－甲基－3－(六氫吡－1－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.20克)得到呈黃色粉末之標題化合物(0.28克，56%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.89－2.05(3H,m),2.89(3H,s),3.09－3.23(5H,m),3.30－3.51(7H,m),3.83(2H,d,J＝6.8),4.88－5.06(1H,m),7.58(1H,dd,J＝8.9,2.1),7.88－8.02(4H,m),8.51(1H,d,J＝0.8).

C₂ ₂ H₂ ₇ ClN₄ O₅ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，52.43；H，5.60；N，11.12實測值(%)：C，52.78；H，5.86；N，11.04

實施例31

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－4－甲基四氫嘧啶－2(1H)－酮

31a)4－(4－甲基－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯將含有4－異氰酸六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.26克)之乙腈(10毫升)溶液加入至含有4－溴丁烷－2－胺氫溴酸(J.Chem.

Soc.Perkin Trans.,1985，2201)(0.17克)與三乙胺(0.10克)之乙腈(10毫升)溶液中，接著於室溫下攪拌1小時。於其中加入第三－丁氧化鉀(0.29克)及THF(20毫升)，以及進一步於室溫下攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮該反應混合物後，將殘質以水稀釋，以及以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水溶液洗滌，以及以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸餾移除溶劑。將殘質經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，得呈淡棕色固體之標題化合物(0.15克，45%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.17(3H,d,J＝6.2),1.42－1.73(5H,m),1.91(1H,dd,J＝4.0,1.1),2.86(2H,d,J＝5.3),3.00－3.25(2H,m),3.48(1H,s),4.27(2H,s),4.37－4.58(2H,m),5.12(2H,s),7.29－7.42(5H,m).

31b)4－甲基－1－(N－六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例7c)之方法，由得自實施例31a)之4－(4－甲基－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.15克)得到呈無色固體之標題化合物(88毫克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.16(3H,d,J＝6.4),1.41－1.74(6H,m),1.87－2.02(1H,m),2.64－2.83(2H,m),3.04－3.19(3H,m),3.20－3.33(1H,m),3.37－3.56(1H,m),4.27－4.48(2H,m).

31c)1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－4－甲基四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例31b)之4－甲基－1－(N－六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(85毫克)得到呈淡棕色粉末之標題化合物(123毫克，58%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.15－1.23(3H,m),1.43－2.01(5H,m),2.72(1H,s),3.00－3.31(3H,m),3.33－3.61(3H,m),3.68－4.03(2H,m),4.39－4.71(3H,m),5.02(1H,d,J＝4.7),7.59(1H,dd,J＝8.7,2.1),7.86－8.06(4H,m),8.51(1H,s).

C₂ ₃ H₂ ₈ ClN₃ O₅ S之元素分析計算值(%)：C，55.92；H，5.71；N，8.51實測值(%)：C，55.74；H，5.87；N，8.69

實施例32

1－(1－{3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮

將1－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.18克)、3－((6－氯萘－2－基)磺醯基)丙酸(0.30克)、HOBt(0.23克)及三乙胺(0.42毫升)溶解於DMF(10毫升)，於其中加入WSC(0.29克)，以及於室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以及殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以二氯甲烷萃取。將萃取物以硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，得呈無色粉末之標題化合物(0.35克，76%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.41－1.80(4H,m),1.83－2.00(2H,m),2.49－2.67(1H,m),2.76－2.97(2H,m),3.04－3.19(3H,m),3.22－3.35(2H,m),3.42－.66(2H,m),3.80－3.96(1H,m),4.45－4.71(3H,m),7.60(1H,dd,J＝8.9,1.9),7.84－8.02(4H,m),8.48(1H,s).

C₂ ₂ H₂ ₆ ClN₃ O₄ S之元素分析計算值(%)：C，56.95；H，5.65；N，9.06實測值(%)：C，56.65；H，5.61；N，9.00

實施例33

1－(1－{3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]丙醯基}六氫吡－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮

將1－(六氫吡－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.37克)、3－((6－氯萘－2－基)磺醯基)丙酸(0.60克)、HOBt(0.46克)及三乙胺(0.61毫升)溶解於DMF(10毫升)，於其中加入WSC(0.58克)，以及於室溫下攪拌該混合物15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以及殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以二氯甲烷萃取。將萃取物以硫酸鈉脫水，以及於減壓下蒸餾移除溶劑。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(自乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，以及自乙酸乙酯－甲醇再結晶，得呈淡棕色粉末之標題化合物(0.83克，89%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.88－2.01(2H,m),2.75－3.64(16H,m),4.46(1H,s),7.59(1H,dd,J＝8.7,2.1),7.84－8.01(4H,m),8.47(1H,d,J＝0.9).

C₂ ₁ H₂ ₅ ClN₄ O₄ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，53.21；H，5.53；N，11.82實測值(%)：C，53.52；H，5.78；N，11.52

實施例34

[3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]乙酸乙酯

34a)4－[3－(乙氧基羰基甲基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯冰冷卻下於含有4－(2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基)N－六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(1.2克)之DMF(50毫升)溶液中滴加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1M THF溶液(3.63毫升)，以及攪拌該混合物40分鐘。於冰冷卻下加入溴乙酸乙酯(0.55毫升)，以及將該反應混合物於室溫下攪拌一整夜。反應混合物以飽和之氨水溶液稀釋，以及於減壓下將溶劑濃縮。殘質以乙酸乙酯及THF稀釋，以飽和鹽水溶液洗滌且以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下濃縮該溶液。殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷＝1/4至1/1)純化，得呈黃色油之標題化合物(0.3克，19%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.27(3H,t,J＝6.9),1.47－1.67(4H,m),1.93－2.01(2H,m),2.80－2.93(2H,m),3.17(2H,t,J＝6.0),3.31(2H,t,J＝6.0),4.05(2H,s),4.17(2H,q,J＝6.9),4.20－4.32(2H,m),4.44－4.54(1H,m),5.11(2H,s),7.28－7.39(5H,m).

34b)[2－酮基－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－1(2H)－基]乙酸乙酯將得自實施例34a)之4－[3－(乙氧基羰基甲基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.30克)以及10%鈀碳(60毫克)懸浮於甲醇(20毫升)中，接著於氫氣氛及室溫下攪拌8小時。將反應混合物過濾以及於減壓下將濾液濃縮，得呈黃色油之標題化合物(180毫克，90%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.27(3H,t,J＝7.2),1.55－1.85(4H,m),1.95－2.10(2H,m),2.65－2.81(2H,m),3.15－3.26(4H,m),3.32(2H,t,J＝6.0),4.07(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.2),4.40－4.55(1H,m).

34c)[3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]乙酸乙酯依照類似於實施例1之方法，由得自實施例34b)之[2－酮基－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－1(2H)－基]乙酸乙酯(0.1克)得到呈白色粉末之標題化合物(70毫克，18%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.28(3H,t,J＝7.2),1.46－1.79(4H,m),1.95－2.05(2H,m),2.61－2.81(1H,m),3.16－3.25(2H,m),3.30－3.47(5H,m),3.73－3.98(2H,m),4.06(2H,s),4.19(2H,t,J＝7.2),4.50－4.70(2H,m),4.95－5.06(1H,m),7.59(1H,dd,J＝8.8,2.2),7.94(3H,s),7.96(1H,d,J＝8.8),8.51(1H,s).

C₂ ₆ H₃ ₂ N₃ O₇ SCl．0.7CH₂ Cl₂ 之元素分析計算值(%)：C，51.27；H，5.38；N，6.72實測值(%)：C，51.42；H，5.41；N，6.70

實施例35

[3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]乙酸第三－丁酯

35a)4－[3－(第三－丁氧基羰基甲基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯依照類似於實施例34a)之方法，自4－(2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(6.8克)及溴乙酸第三－丁酯(4.17克)得到呈白色粉末之標題化合物(7.0克，76%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.46(9H,s),1.48－1.80(4H,m),1.90－2.05(2H,m),2.78－2.92(2H,m),3.16(2H,t,J＝5.6),3.29(2H,t,J＝5.8),3.97(2H,s),4.14－4.29(2H,m),4.27－4.59(1H,m),5.12(2H,s),7.30－7.42(5H,m).

35b)[2－酮基－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－1(2H)－基]乙酸第三－丁酯依照類似於實施例34b)之方法，由得自實施例35a)之4－[3－(第三－丁氧基羰基甲基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.45克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.30克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.46(9H,s),1.80－1.98(4H,m),2.10－2.25(2H,m),2.93(2H,t,J＝11.1),3.24－3.30(4H,m),3.48－3.57(2H,m),3.96(2H,s),4.58－4.66(1H,m).

35c)[3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]乙酸第三－丁酯依照類似於實施例1之方法，由得自實施例35b)之[2－酮基－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－1(2H)－基]乙酸第三－丁酯(0.35克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.38克，57%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.47(9H,s),1.53－1.82(4H,m),1.94－2.03(2H,m),2.64－2.78(1H,m),3.09－3.21(3H,m),3.28－3.47(4H,m),3.76－2.97(4H,m),4.52－4.68(2H,m),4.93－5.04(1H,m),7.58(1H,dd,J＝9.0,2.1),7.94(3H,s),7.96(1H,d,J＝9.0),8.51(1H,s).

C₂ ₈ H₃ ₆ N₃ O₇ SCl．0.2H₂ O之元素分析計算值(%)：C，56.26；H，6.14；N，7.03實測值(%)：C，51.27；H，5.22；N，6.87

實施例36

2－[3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]乙醯胺

36a)[3-{1-[(苯甲氧基)羰基]六氫吡啶-4-基}-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸

於含有得自實施例35a)之4-[3-(第三-丁氧基羰基甲基)-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯(1.7克)之乙醇(20毫升)溶液中加入4N之氫氧化鈉水溶液(10毫升)，以及將該混合物於室溫下攪拌一整夜。於減壓下蒸餾移除乙醇，以及於殘質中加入1N鹽酸以調整pH值為3，接著以氯仿萃取。將萃取物以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮而得呈白色粉末之標題化合物(1.5克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.45-1.70(4H,m),1.93-2.01(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.17(2H,t,J=5.7),3.34(2H,t,J=5.7),4.02(2H,s),4.20-4.35(2H,m),4.43-4.45(1H,m),5.12(2H,s),7.28-7.40(5H,m).

36b)4-[3-(胺基甲醯基甲基)-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]N-六氫吡啶基-1-羧酸苯甲酯

於含有得自實施例36a)之[3-{1-[(苯甲氧基)羰基]六氫吡啶-4-基}-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.70克)及HOBt-NH₃ (0.31克)之THF/二氯甲烷(1/1，30毫升)溶液中加入WSC(0.39克)，以及將該混合物於室溫下攪拌一整夜。於減壓下蒸餾移除溶劑，以及將殘質以氯仿稀釋。反應混合物以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將所得之白色固體以乙酸乙酯洗滌而得呈白色粉末之標題化合物(0.70克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.53－1.70(4H,m),1.93－2.02(2H,m),2.78－2.93(2H,m),3.17(2H,t,J＝5.8),3.35(2H,t,J＝6.0),3.93(2H,s),4.20－4.36(2H,m),4.40－4.56(1H,m),5.12(2H,s),5.58(1H,brs),6.52(1H,brs),7.27－7.38(5H,m).

36c)2－(2－酮基－3－六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－1(2H)－基]乙醯胺依照類似於實施例34b)之方法，由得自實施例36b)之4－[3－(胺基甲醯基甲基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶基－1－羧酸苯甲酯(0.70克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.30克，67%)。

NMR(DMSO－d₆ )δ：1.40－1.58(4H,m),1.81－1.89(2H,m),2.46－2.54(2H,m),2.99(2H,d,J＝12.0),3.11(2H,t,J＝6.0),3.20(2H,t,J＝6.0),3.77(2H,s),4.10－4.21(1H,m),6.93(1H,brs),7.19(1H,brs).

36d)2－[3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]乙醯胺依照類似於實施例1之方法，由得自實施例36c)之2－[2－酮基－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－1(2H)－基]乙醯胺(0.30克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.21克，28%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.55-1.78(4H,m),1.96-2.05(2H,m),2.65-2.79(1H,m),3.11-3.22(3H,m),3.36-3.48(4H,m),3.75-4.01(4H,m),4.54-4.64(2H,m),4.92-5.05(1H,m),5.40(1H,brs),6.43(1H,brs),7.59(1H,dd,J=9.0,2.1),7.94(3H,s),7.96(1H,d,J=9.0),8.51(1H,s).

C₂₄ H₂₉ N₄ O₆ SCl．0.5H₂ O之元素分析

計算值(%)：C，52.79；H，5.54；N，10.26

實測值(%)：C，53.09；H，5.65；N，10.03

實施例37 2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡啶-4-基)-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]N-甲基乙醯胺

37a)4-[3-(甲基羰基甲基)-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯

將WSC(0.39克)加入至含有得自實施例36a)之[3-{1-[(苯甲氧基)羰基]六氫吡啶-4-基}-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.70克)、甲胺於THF(1.85毫升)之溶液以及HOBt(0.31克)於THF/二氯甲烷(1/1，30毫升)之溶液中以及將該混合物於室溫下攪拌一整夜。於減壓下蒸餾移除溶劑，以及將殘質以乙酸乙酯稀釋。混合物以飽和之碳酸氫鈉水溶液與鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水然後於減壓下濃縮。將殘質以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，得呈白色粉末之標題化合物(0.70克，97%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.53－1.70(4H,m),1.89－2.01(2H,m),2.79(3H,d,J＝5.2),2.80－2.86(2H,m),3.16(2H,t,J＝6.0),3.34(2H,t,J＝6.0),3.91(2H,s),4.25－4.31(2H,m),4.39－4.55(1H,m),5.12(2H,s),6.63(1H,brs),7.30－7.38(5H,m).

37b)N－甲基－2－[2－酮基－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－1(2H)－基]乙醯胺依照類似於實施例34b)之方法，由得自實施例37a)之4－[3－(甲基羰基甲基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.70克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.35克，74%)。

NMR(DMSO－d₆ )δ：1.85(2H,d,J＝12.6),1.97－2.05(2H,m),2.16－2.32(2H,m),2.81(3H,d,J＝4.2),2.95－3.08(2H,m),3.28(2H,t,J＝6.0),3.36(2H,t,J＝6.0),3.54(2H,d,J＝6.0),3.93(2H,s),4.43－4.52(1H,m).

37c)2－[3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]－N－甲基乙醯胺依照類似於實施例1之方法，由得自實施例37b)之N－甲基－2－[2－酮基－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－1(2H)－基]乙醯胺(0.32克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.13克，19%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.55-1.88(4H,m),1.93-2.02(2H,m),2.65-2.78(1H,m),2.81(1.5H,s),2.82(1.5H,s),3.11-3.24(3H,m),3.34-3.53(4H,m),3.70-4.05(4H,m),4.53-4.70(2H,m),4.95-5.05(1H,m),6.47(1H,brs),7.59(1H,dd,J=9.0,2.1),7.94(3H,s),7.95(1H,d,J=9.0),8.51(1H,s).

C₂₅ H₃₁ N₄ O₆ SCl．0.2EtOAc之元素分析

計算值(%)：C，53.64；H，5.86；N，9.70

實測值(%)：C，53.94；H，5.78；N，9.58

實施例38 1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡啶-4-基)-3-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]四氫嘧啶-2(1H)-酮

38a)4-[3-((嗎啉-4-基)羰基甲基)-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯

依照類似於實施例37a)之方法，由得自實施例36a)之[3-{1-[(苯甲氧基)羰基]六氫吡啶-4-基}-2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.50克)及嗎啉(0.11毫升)得到呈白色粉末之標題化合物(0.51克，86%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.52－1.68(4H,m),1.94－2.04(2H,m),2.75－2.90(2H,m),3.20(2H,t,J＝6.0),3.34(2H,t,J＝5.7),3.46－3.49(2H,m),3.58－3.62(2H,m),3.66－3.69(4H,m),4.13(2H,s),4.18－4.30(2H,m),4.43－4.53(1H,m),5.12(2H,s),7.29－7.42(5H,m).

38b)1－{2－[(嗎啉－4－基)羰基甲基]－3－六氫吡啶－4－基}四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例34b)之方法，由得自實施例38a)之4－[3－((嗎啉－4－基)羰基甲基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.49克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.45克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.82－1.91(2H,m),1.95－2.05(2H,m),2.13－2.28(2H,m),2.86－3.03(2H,m),3.28(2H,t,J＝5.4),3.34(2H,t,J＝6.0),3.43－3.50(2H,m),3.50－3.63(4H,m),3.67－3.73(4H,m),4.12(2H,s),4.56－4.68(1H,m).

38c)1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－[(嗎啉－4－基)羰基甲基]四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例38b)之1－{2－[(嗎啉－4－基)羰基甲基]－3－六氫吡啶－4－基}四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.31克)得到呈白色粉末之標題化合物(36毫克，6%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.56－1.68(2H,m),1.70－1.88(2H,m),1.94－2.04(2H,m),2.61－2.80(1H,m),3.09－3.24(3H,m),3.32－3.42(4H,m),3.43－3.51(2H,m),3.57－3.64(2H,m),3.66－3.83(5H,m),3.90－4.00(1H,m),4.05－4.22(2H,m),4.53－4.68(2H,m),4.95－5.05(1H,m),7.59(1H,dd,J＝8.7,2.1),7.94(3H,s),7.95(1H,d,J＝8.7),8.51(1H,s).

C₂ ₈ H₃ ₅ N₄ O₇ SCl．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，54.58；H，5.89；N，9.09實測值(%)：C，54.62；H，6.09；N，9.13

實施例39

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－[(2－甲氧基乙基)四氫嘧啶－2(1H)－酮

39a)4－[3－(2－羥基乙基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯將含有得自實施例35a)之4－[3－(第三－丁氧基羰基甲基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.60克)及硼氫化鋰(0.091克)之THF(15毫升)溶液回流5小時。將反應混合物靜置於室溫下以及於冰－冷卻下倒入至飽和氨水溶液中。分離有機層，以及將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以飽和鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水然後於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝95/5)純化，得呈無色油之標題化合物(0.50克，99%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.47－1.66(4H,m),1.90－1.98(2H,m),2.80－2.95(2H,m),3.14(2H,t,J＝5.7),3.31(2H,t,J＝6.0),3.47(2H,t,J＝4.5),3.70－3.80(2H,m),4.20－4.38(2H,m),4.42－4.53(1H,m),5.12(2H,s),7.28－7.42(5H,m).

39b)4－[3－(2－甲氧基乙基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯冰－冷卻下於含有得自實施例39a)之4－[3－(2－羥基乙基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.59克)之THF(30毫升)溶液中加入氫化鈉(60%於油；71毫克)，以及將該混合物於室溫下攪拌30分鐘。於該反應混合物中加入碘甲烷(0.11毫升)，接著於室溫下攪拌15小時。將反應混合物以飽和之氨水溶液稀釋而分離有機層。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水以及於減壓下濃縮，得呈白色粉末之標題化合物(0.60克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.52－1.66(4H,m),1.85－1.93(2H,m),2.80－2.90(2H,m),3.11(2H,t,J＝6.0),3.34(3H,s),3.34(2H,t,J＝6.0),3.46－3.56(4H,m),4.20－4.30(2H,m),4.46－4.56(1H,m),5.12(2H,s),7.28－7.39(5H,m).

39c)1－(2－甲氧基乙基)－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例34b)之方法，由得自實施例39b)之4－[3－(2－甲氧基乙基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.60克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.36克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.62－1.73(2H,m),1.86－1.95(2H,m),2.69－2.78(2H,m),3.10－3.21(6H,m),3.30－3.36(5H,m),3.46－3.56(4H,m),4.38－4.49(1H,m).

39d)1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－[(2－甲氧基乙基)四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例39c)之1－(2－甲氧基乙基)－3－(N－六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.36克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.32克，40%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.55－1.93(6H,m),2.62－2.80(1H,m),3.09－3.25(3H,m),3.30－3.40(7H,m),3.40－3.55(4H,m),3.73－4.00(2H,m),4.53－4.70(2H,m),4.95－5.05(1H,m),7.59(1H,dd,J＝8.7,1.8),7.94(3H,s),7.95(1H,d,J＝8.7),8.51(1H,s).

C₂ ₅ H₃ ₂ N₃ O₆ SCl之元素分析計算值(%)：C，55.81；H，5.99；N，7.81實測值(%)：C，55.58；H，6.14；N，7.80

實施例40

1－(2－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)－3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮

40a)4－[3－(2－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯於含有得自實施例39a)之4－[3－(2－羥基乙基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.60克)及三乙胺(0.28毫升)之二氯甲烷(20毫升)溶液中加入第三－丁基(二甲基)矽烷基氯化物(0.30克)以及將該混合物於室溫下攪拌一整夜。將該反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水然後於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(自己烷/乙酸乙酯＝1/1至己烷/乙酸乙酯＝1/4)純化，得呈無色油之標題化合物(0.78克，99%)。

NMR(CDCl₃ )δ：0.03(6H,s),0.87(9H,s),1.54－1.68(4H,m),1.83－1.88(2H,m),2.78－2.88(2H,m),3.09(2H,t,J＝5.7),3.34－3.51(4H,m),3.74(2H,t,J＝5.7),4.15－4.30(2H,m),4.46－4.58(1H,m),5.38(2H,s),7.28－7.37(5H,m).

40b)1－(2－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)－3－(六氫啶啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例40a)之4－[3－(2－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)－2－酮基四氫嘧啶－1(2H)－基]六氫啶啶啶啶－1－羧酸苯甲酯(0.78克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.55克，啶量)。

NMR(CDCl₃ )δ：0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.50－1.60(4H,m),1.85－1.95(2H,m),2.65－2.75(2H,t,J＝5.7),3.05－3.20(4H,m),3.35－3.45(4H,m),3.77(2H,t,J＝5.7),4.35－4.50(1H,m).

40c)1－(2－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)－3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮依照類似於實施例1之方法，由得自實施例40b)之1－(2－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)－3－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.55克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.45克，44%)。

NMR(CDCl₃ )δ：0.50(6H,s),0.89(9H,s),1.49－1.79(4H,m),1.82－1.93(2H,m),2.65－2.79(1H,m),3.08－3.22(3H,m),3.37－3.46(6H,m),3.74(2H,t,J＝5.4),3.83－3.95(1H,m),4.57－4.65(2H,m),4.94－5.01(1H,m),7.58(1H,dd,J＝9.0,2.1),7.93(3H,s),7.95(1H,d,J＝9.0),8.51(1H,s).

C₃ ₀ H₄ ₄ N₃ O₆ SClSi之元素分析計算值(%)：C，56.45；H，6.95；N，6.58實測值(%)：C，56.30；H，7.12；N，6.64

實施例41

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－3－(2－羥基乙基)四氫嘧啶－2(1H)－酮

於含有得自實施例40c)之1－(2－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)－3－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.25克)之THF(10毫升)溶液中加入氟化四丁基銨(0.12克)，以及將該混合物於室溫下攪拌一整夜。於減壓下蒸餾移除溶劑，以及將殘質以乙酸乙酯稀釋。將該混合物以5%檸檬酸水溶液與飽和鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水然後於減壓下濃縮。殘質以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇＝95/5至乙酸乙酯/甲醇＝90/10)純化，得呈白色粉末之標題化合物(0.11克，54%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.53－1.81(4H,m),1.94－1.98(2H,m),2.65－2.80(1H,m),3.12－3.24(3H,m),3.31－3.51(6H,m),3.73－3.86(3H,m),3.94－4.08(2H,m),4.55－4.70(2H,m),4.93－5.03(1H,m),7.59(1H,dd,J＝9.0,2.1),7.94(3H,s),7.96(1H,d,J＝9.0),8.51(1H,s).

C₂ ₄ H₃ ₀ N₃ O₆ SCl．0.3H₂ O之元素分析計算值(%)：C，54.45；H，5.83；N，7.94實測值(%)：C，54.45；H，5.96；N，7.75

實施例42

(R,S)－1－(1－{3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮

依照類似於實施例1之方法，由1－(六氫吡啶－4－基)四氫嘧啶－2(1H)－酮(0.18克)及(R,S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙酸(0.31克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.14克，20%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.53－1.98(6H,m),2.66－2.77(1H,m),3.11－3.20(3H,m),3.26－3.30(2H,m),3.40－3.48(2H,m),3.94－3.98(1H,m),4.54－4.66(2H,m),4.75(1H,brs),4.94－5.05(1H,m),7.57(1H,dd,J＝7.8,2.1),7.93(3H,s),7.94(1H,d,J＝7.8),8.50(1H,s).

C₂ ₂ H₂ 6N₃ O₅ SCl之元素分析計算值(%)：C，54.04；H，5.57；N，8.59實測值(%)：C，54.06；H，5.80；N，8.34

實施例43

(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－1－(2－亞胺基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－基)－1－酮基丙－2－醇三氟乙酸酯

43a)2－硫酮基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－羧酸第三－丁酯將含有2－酮基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－羧酸第三－丁酯(2.8克)及Lawesson氏試劑(2.0克)之甲苯溶液回流1小時。於減壓下蒸餾移除甲苯，以及以二氯甲烷稀釋該殘質，且以1N氫氧化鈉水溶液與飽和鹽水溶液洗滌。將此二氯甲烷溶液以無水硫酸鎂脫水然後於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/2)純化，得呈白色粉末之標題化合物(1.9克，64%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.49(9H,s),1.52－1.65(2H,m),1.68－1.88(6H,m),2.84(2H,t,J＝12.6),3.04(2H,t,J＝6.6),3.29(2H,t,J＝6.0),4.14－4.30(2H,m),5.70－5.81(1H,m).

43b)2－亞胺基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－羧酸第三－丁酯於室溫下攪拌含有得自實施例43a)之2－硫酮基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－羧酸第三－丁酯(0.70克)及碘甲烷(0.4克)之丙酮(10毫升)溶液15小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將含有所得殘質及乙酸銨(0.22克)之乙醇(10毫升)溶液回流3小時。於減壓下蒸餾移除乙醇，以及將殘質藉由矽膠管柱層析純化，得呈白色粉末之標題化合物(0.66克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.45(9H,s),1.55－1.70(2H,m),1.75－1.80(6H,m),2.87(2H,t,J＝6.3),3.20－3.40(4H,m),4.08－4.28(2H,m),4.64－4.75(1H,m).

43c)(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－1－(2－亞胺基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－基)－1－酮基丙－2－醇三氟乙酸酯於得自實施例43b)之2－亞胺基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－羧酸第三－丁酯(0.66克)中加入含有4N鹽酸之乙酸乙酯(10毫升)溶液，且於室溫下攪拌該混合物8小時。將反應混合物於減壓下濃縮。於含有所得殘質、(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙酸(0.82克)、HOBt(0.40克)及三乙胺(0.76毫升)之DMF(40毫升)溶液中加入WSC(0.47克)，以及於室溫下攪拌該混合物15小時。於減壓下蒸餾移除DMF，且將殘質以氯仿稀釋，以及以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水溶液洗滌。將此氯仿溶液以無水硫酸鎂脫水，然後於減壓下濃縮。將殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(氯仿至氯仿/甲醇＝95/5)純化以及進一步以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇＝9/1至7/3)純化。將所得之粗產物以逆相製備性HPLC純化而得呈白色粉末之標題化合物(28毫克，2%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.50－1.96(8H,m),2.54(2H,t,J＝6.2),2.70－2.90(1H,m),3.05－3.15(2H,m),3.18－3.46(3H,m),3.90－3.97(2H,m),4.50－4.84(3H,m),4.91－5.01(1H,m),7.54(1H,dd,J＝8.8,2.0),7.89(3H,s),7.90(1H,d,J＝8.8),8.46(1H,s).

C₂ ₃ H₂ ₈ N₃ O₄ SCl．CF₃ COOH．1.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，48.50；H，5.21；N，6.79實測值(%)：C，48.42；H，5.01；N，6.92

實施例44

1’－{3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]丙醯基}－1,4’－聯六氫吡啶－2－亞胺三氟乙酸酯

依照類似於實施例1之方法，由得自實施例43b)之2－亞胺基－1,4’－聯六氫吡啶－1’－羧酸第三－丁酯(0.70克)及3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]丙酸(0.82克)得到呈白色粉末之標題化合物(0.11克，9%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.57－1.93(8H,m),2.72(2H,t,J＝6.0),2.78－3.04(3H,m),3.19(2H,t,J＝5.8),3.31－3.72(3H,m),3.86－3.92(1H,m),4.60－4.75(2H,m),7.59(1H,dd,J＝8.8,1.8),7.93(3H,s),7.95(1H,d,J＝8.4),8.48(1H,s).

C₂ ₃ H₂ ₈ N₃ O₃ SClδ．CF₃ COOH．0.5H₂ O．0.1EtOAc之元素分析計算值(%)：C，51.37；H，5.23；N，7.08實測值(%)：C，51.65；H，5.50；N，6.94

實施例45

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯萘－2－基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)二氫嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮

45a)4－[(3－甲氧基－3－酮基丙基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯將含有4－酮基六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(10克)、β－丙胺酸甲基酯單鹽酸化物(5.99克)、乙酸(4毫升)及三乙醯氧基硼氫化鈉(10.9克)之二氯乙烷(400毫升)溶液攪拌一整夜。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下濃縮，得呈無色油之標題化合物(12.0克，87%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.26－1.39(2H,m),1.89(2H,d,J＝11.5),2.56(2H,t,J＝6.6),2.65－2.74(1H,m),2.85－2.96(3H,m),3.69(3H,s),3.86－3.92(2H,m),4.05－4.18(2H,m),5.12(2H,s),7.29－7.40(5H,m).

45b)N－{1－[(苯甲氧基)羰基]六氫吡啶－4－基}－N－(第三－丁氧基羰基)－β－丙胺酸室溫下，將二碳酸二－第三－丁酯(8.18克)加入至含有得自實施例45a)之4－[(3－甲氧基－3－酮基丙基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(12.0克)之乙醇(200毫升)溶液中。將混合物攪拌15小時以及於減壓下蒸餾移除乙醇。將殘質以乙酸乙酯稀釋，以飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。室溫下，於含有所得殘質之乙醇(100毫升)溶液中加入1N之氫氧化鈉水溶液，以及攪拌該混合物15小時。於減壓下蒸餾移除乙醇，以及以1N鹽酸將所得之水溶液調整至pH 3，接著以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下濃縮。將殘質自乙酸乙酯－己烷中再結晶，得呈白色粉末之標題化合物(8.81克，58%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.39(9H,s),1.50－1.70(4H,m),2.39(2H,t,J＝7.4),2.70－2.90(2H,m),3.28(2H,t,J＝7.4),3.70－3.90(1H,m),4－06(2H,d,J＝13.5),5.07(2H,s),7.34－7.37(5H,m),12.2(1H,brs).

45c)4－[(3－胺基－3－酮基丙基)(第三－丁氧基羰基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯將含有得自實施例45b)之N－{1－[(苯甲氧基)羰基]六氫吡啶－4－基}－N－(第三－丁氧基羰基)－β－丙胺酸(4.06克)、WSC(1.92克)及HOBt．NH₅ (1.52克)之DMF(40毫升)溶液於室溫下攪拌一整夜，以及於減壓下蒸餾移除DMF。殘質以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(自乙酸乙酯/己烷＝1/1至乙酸乙酯)純化，得呈非結晶形之粉抹之標題化合物(3.38克，83%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.46(9H,s),1.60－1.75(4H,m),2.45(2H,t,J＝7.2),2.70－2.85(2H,m),3.35－3.45(2H,m),4.20－4.35(2H,m),5.11(2H,s),5.48－5.84(1H,m),7.28－7.35(5H,m).

45d)4－(2,4－二酮基四氫嘧啶－1(2H)－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯於含有得自實施例45c)之4－[(3－胺基－3－酮基丙基)(第三－丁氧基羰基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(3.38克)之乙酸乙酯(16毫升)溶液中加入含4N氯化氫之乙酸乙酯(4毫升)，以及於室溫下攪拌該混合物15小時。經由過濾收集所形成之白色固體(2.73克)。將含有所得之白色固體(1.0克)、CDI(0.47克)及DBU(0.89克)之二氯乙烷(30毫升)溶液進行回流15小時。將反應混合物以5%之檸檬酸水溶液與飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，得呈白色粉末之標題化合物(0.21克，21%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.50－1.63(4H,m),2.46(2H,t,J＝6.6),2.80－2.95(2H,m),3.26(2H,t,J＝6.6),4.09(2H,d,J＝12.6),4.20－4.25(1H,m),5.06(2H,s),7.28－7.37(5H,m),10.1(1H,s).

45e)1－六氫吡啶－4－基－二氫嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於氫氣氛下，將含有得自實施例45d)之4－(2,4－二酮基四氫嘧啶－1(2H)－基)六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(0.18克)及20%鈀碳(含60%水，36毫克)之DMF(10毫升)溶液於室溫下攪拌3小時，以及經由過濾移除催化劑。將濾液於減壓下濃縮，得呈白色粉末之標題化合物(0.11克，定量)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.45－1.63(4H,m),2.41－2.55(4H,m),2.98(2H,d,J＝12.0),3.26(2h,t,J＝6.6),4.01－4.18(1H,m),10.0(1H,brs).

45f)1－(1－{(2S)－3－[(6－氯－2－萘基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)二氫嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮室溫下，於含有得自實施例45e)之1－六氫吡啶－4－基－二氫嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(105毫克)、HOBt(83毫克)及(2S)－3－[(6－氯－2－萘基)磺醯基]－2－羥基丙酸(170毫克)之DMF(10毫升)溶液中加入WSC(105毫克)。將該混合物於室溫下攪拌3天，然後於減壓下蒸餾移除DMF。將殘質以氯仿稀釋，以飽和之碳酸氫鈉水溶液與飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下濃縮。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，以及自乙醇中再結晶，得呈白色粉末之標題化合物(24毫克，9%)。

NMR(DMSO)δ：1.31－1.63(3H,m),2.43－2.56(3H,m),3.00－3.06(1H,m),3.19(2H,t,J＝6.6),3.25－3.39(1H,m),3.58－3.66(1H,m),3.77－3.86(1H,m),3.99(1H,d,J＝14.7),4.20－4.35(2H,m),4.70－4.85(1H,m),5.72(1H,t,J＝9.0),7.72(1H,d,J＝8.7),7.98(1H,dd,J＝1.5,8.7),8.15(1H,d,J＝9.0),8.25(1H,d,J＝4.2),8.29(1H,s),8.62(1H,s),10.1(1H,d,J＝4.2).

C₂ ₂ H₂ ₄ ClN₃ O₆ S．0.5H₂ O之元素分析計算值(%)：C，52.54；H，5.01；N，8.35實測值(%)：C，52.85；H，4.95；N，8.49

實施例46

1－(1－{(2S)－3－[(6－氯－2－萘基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－4－羥基四氫嘧啶－2(1H)－酮

46a)N－(3,3－二乙氧基丙基)－N－六氫吡啶－4－基尿素將含有4－酮基六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(11.2克)、3,3－二乙氧基丙烷－1－胺(7.0克)、乙酸(3毫升)及三乙醯氧基硼氫化鈉(12.7克)之二氯乙烷溶液於室溫下攪拌一整夜。將反應混合物以飽和之碳酸氫鈉水溶液與飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下濃縮。將含有所得殘質及異氰酸鉀(3.4克)之甲醇/乙酸(190毫升/10毫升)混合物溶液回流3小時。於其中又加入異氰酸鉀(3.4克)以及將該混合物再回流1小時。於減壓下蒸餾移除溶劑，以及將該殘質以乙酸乙酯與飽和之碳酸氫鈉水溶液稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(自乙酸乙酯/己烷＝4/1至乙酸乙酯)純化，得呈白色粉末之4－[(胺基羰基)(3,3－二乙氧基丙基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(12.1克，62%)。於氫氣氛下，將含有所得之4－[(胺基羰基)(3,3－二乙氧基丙基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸苯甲酯(12.1克)及20%鈀碳(含50%水，0.24克)之甲醇(300毫升)溶液於室溫下攪拌一整夜，以及經由過濾移除該催化劑。將濾液於減壓下濃縮而得呈白色粉末之標題化合物。

NMR(CDCl₃ )δ：1.12(6H,t,J＝6.9),1.39－1.47(4H,m),1.66－1.73(2H,m),2.41－2.50(2H,m),2.93(2H,d,J＝12.3),3.03(2H,t,J＝7.8),3.37－3.64(4H,m),3.72－3.88(1H,m),4.50(1H,t,J＝5.4),5.72(2H,brs).

46b)N－(1－{(2S)－3－[(6－氯－2－萘基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－N－(3,3－二乙氧基丙基)尿素室溫下，於含有得自實施例46a)之N－(3,3－二乙氧基丙基)－N－六氫吡啶－4－基尿素(7.79克)、HOBt(4.81克)及(2S)－3－[(6－氯－2－萘基)磺醯基]－2－羥基丙酸(9.88克)之DMF(200毫升)溶液中加入WSC(6.02克)。將該混合物於室溫下攪拌一整夜，以及於減壓下蒸餾移除DMF。將殘質以氯仿稀釋，以飽和之碳酸氫鈉水溶液與飽和之鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水，以及於減壓下濃縮。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(自乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇＝97/3)純化，得呈白色粉末之標題化合物(9.41克，52%)。

NMR(CDCl₃ )δ：1.21(6H,t,J＝8.7),1.47－1.65(2H,m),1.73－1.91(4H,m),2.63－2.76(1H,m),3.10－3.17(3H,m),3.35－3.56(4H,m),3.63－3.73(2H,m),3.95－4.02(2H,m),4.37－4.61(3H,m),4.98－5.08(3H,m),7.58(1H,dd,J＝2.1 and 8.7),7.93(3H,s),7.95(1H,d,J＝8.7),8.51(1H,s).

46c)1－(1－{(2S)－3－[(6－氯－2－萘基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－4－羥基四氫嘧啶－2(1H)－酮將N－(1－{(2S)－3－[(6－氯－2－萘基)磺醯基]－2－羥基丙醯基}六氫吡啶－4－基)－N－(3,3－二乙氧基丙基)尿素(0.38克)注入至逆相製備性HPLC，而得到含有主要產物之分液。將所得之分液以碳酸氫鈉製成鹼性，且於減壓下蒸餾移除乙腈。將所得之水溶液以乙酸乙酯萃取，以及將有機層以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮而得呈白色粉末之標題化合物(0.33克，99%)。

NMR(DMSO)δ：1.20－1.73(6H,m),2.42－2.56(1H,m),2.94－3.23(3H,m),3.58－3.66(1H,m),3.76－4.00(2H,m),4.23－4.38(2H,m),4.70－4.85(2H,m),5.42－5.47(1H,m),5.66－5.77(1H,m),6.80(1H,brs),7.72(1H,dd,J＝2.1 and 8.7),7.97(1H,dd,J＝1.8 and 8.7),8.15(1H,d,J＝8.7),8.23(1H,s),8.27(1H,d,J＝9.0),8.62(1H,s).

調配例1含有本發明之式(I)所示之化合物或其鹽為活性成分之FXa抑制劑(例如，用於治療深部靜脈栓塞、心因性腦梗塞等之醫藥組成物)可經由，例如，下列配方予以製造。

此外，下列配方中，除了活性成分外，其餘成分(添加劑)可為詳述於日本藥典、出自日本藥典之製藥說明、或製藥添加劑說明等者。

1.膠囊(1)得自實施例11之化合物 120毫克(2)乳糖 210毫克(3)微晶纖維素 27毫克(4)硬脂酸鎂 3毫克

一個膠囊360毫克將(1)、(2)、(3)及一半量之(4)混合然後予以顆粒化。於該顆粒中加入剩餘之(4)以及全部裝入至明膠膠囊中。

2.膠囊(1)得自實施例25之化合物 120毫克(2)乳糖 210毫克(3)微晶纖維素 27毫克(4)硬脂酸鎂 3毫克

3.錠劑(1)得自實施例11之化合物 120毫克(2)乳糖 174毫克(3)玉米澱粉 54毫克(4)微晶纖維素 10.5毫克(5)硬脂酸鎂 1.5毫克

一個錠劑360毫克將(1)、(2)、(3)、2/3量之(4)及一半量之(5)混合然後予以顆粒化。於該顆粒中加入剩餘之(4)及(5)，接著壓縮成錠劑。

4.錠劑(1)得自實施例25之化合物 120毫克(2)乳糖 174毫克(3)玉米澱粉 54毫克(4)微晶纖維素 10.5毫克(5)硬脂酸鎂 1.5毫克

調配例2將50毫克之得自實施例11之化合物溶解於50毫升之日本藥典注射用蒸餾水後，再加入日本藥典注射用蒸餾水，使總體積為100毫升。於無菌條件下將此溶液過濾。由此溶液中取1毫升等份填充至注射用小玻璃瓶中，將其凍乾、以及密封。

調配例3將50毫克之得自實施例43之化合物溶解於50毫升之日本藥典注射用蒸餾水後，再加入日本藥典注射用蒸餾水，使總體積為100毫升。於無菌條件下將此溶液過濾。由此溶液中取1毫升等份填充至注射用小玻璃瓶中，將其凍乾、以及密封。

實驗例1(1)人類活化之凝血因子X(FXa)之抑制作用測試方法：將含有0.145M氯化鈉及2mM氯化鈣之0.05M tris－鹽酸緩衝液(pH＝8.3)、溶於二甲亞碸之測試化合物(5微升)以及人類FXa(10微升，0.3單位/毫升)之溶液加入至96－微盤以及於37℃反應約10分鐘，然後加入受質(10微升，3mM，S－2765)於37℃反應10分鐘。於其中加入50%乙酸水溶液(25微升)以停止反應後，藉由微盤分析儀測量於405nm下吸收值之改變，以及計算抑制50%之FXa活性所需之濃度(IC₅ ₀ )。

(2)試管內之凝集時間試驗(2－1)凝血酶原時間(prothrombin time，PT)試驗此係利用PT試劑(Roche Diagnostics)以自動凝血時間測量裝置(STA Compact，DIAGNOSTICA STAGO)進行測量。於人類正常血漿(97微升，新鮮之人類血漿FFP，Sekisui Chemical Co.,Ltd)中加入測試化合物(3微升)，以及預先於37℃加熱4分鐘。於上述血漿(50微升)中加入得自兔腦組織因子之血栓形成素(thromboplastin)溶液(100微升)後，測量凝血時間。該測試化合物係溶於二甲亞碸(DMSO)中使用。基於以DMSO取代該測試化合物所測得之凝血時間來計算將凝血時間延長2倍所需之濃度。

(2－2)活化部份血栓形成素時間(activated partial thromboplastin time，APTT)試驗：此係利用STA－APTT(Roche Diagnostics)以自動凝血時間測量裝置進行測量。於人類正常血漿(97微升)中加入測試化合物(3微升)。於血漿(50微升)中加入活化部份血栓形成素溶液(50微升)，以及預先於37℃加熱4分鐘。於其中加入25毫莫耳/升之CaCl₂ 溶液(50微升)後，測量血液凝集所需之時間。該測試化合物係溶於二甲亞碸(DMSO)中使用。以類似於(2－1)之方式計算將凝血時間延長2倍所需之濃度。

(2－3)凝血酶時間(thrombin time，TT)試驗：此係利用血纖維蛋白原(Roche Diagnostics)以自動凝血時間測量裝置進行測量。將血纖維蛋白原試劑(含凝血酶)溶解於蒸餾水(5毫升)後，以生理鹽水稀釋20倍而予以調整其中加入0.5%之牛血清白蛋白。於人類正常血漿(97微升，新鮮之人類血漿FFP，Sekisui Chemical Co.,Ltd)中加入測試化合物(3微升)，以及預先於37℃加熱4分鐘。於上述血漿(50微升)中加入血栓形成素溶液(100微升)後，測量血液凝集所需之時間。該測試化合物係溶於二甲亞碸(DMSO)中使用。以類似於(2－1)之方式計算將凝血時間延長2倍所需之濃度。

(3)體內(ex vivo)抗－FXa作用及活體內(in vivo)抗血栓及流血時間延長作用之方法(3－1)猴體內之血漿抗－因子Xa(FXa)活性使用雄性食蟹猴(3.6至5.5公斤，Keari Co.,Japan)。將測試化合物懸浮於0.5%之甲基纖維素中且於禁食或餵飼條件下經口投予該化合物。於投藥前及投藥後1、2、4、8及24小時採取血液樣本。藉由於4℃下將血液樣本離心(20,600 x g)10分鐘以製備血漿樣本。利用96－孔微盤以臨床試驗套組(Testzym Heparin S)測量抗－FXa活性。於37℃下將緩衝液(80微升)及血漿(10微升)與1U/毫升之抗凝血酶III(10微升)混合5分鐘。加入7.1 nkat/毫升之Fxa溶液(50微升)後，藉由加入0.75毫克/毫升之發色受質(100微升)以啟動反應。啟動反應3分鐘後，加入50%乙酸溶液(50微升)然後以微盤分析儀(Multiskan Ascent,Dainippon pharmaceuticals Co.,Japan)測量於405nm下之光學密度(O.D.)。如下述計算該抗－FXa活性(抑制%)；抑制%＝(1－血漿樣本之O.D./正常猴血漿之O.D.)×100。

(3－2)大鼠中之靜脈血栓形成模式將雄性Sprague－Dawley大鼠(7週齡，CLEA Japan Inc.,Japan)以戊巴比妥(pentobarbital sodium)麻醉。將10毫米長之下腔靜脈自左腎靜脈開始之末端區分離且綑綁其分支。自左股骨靜脈引入氣球導管至下腔靜脈俾傷害內皮。藉由三次操作該充氣之氣球導管(200微升)進行內皮細胞層之裸露作用。為了於受傷區域觸發血栓之形成，以鈍針(26G，Terumo)將腔靜脈尾部至左腎靜脈附近以絲線綁住，接著移除該鈍針。於局部瘀血開始後30分鐘，移除腔靜脈中形成之血栓以及測量其濕重。然後將血液樣本收集於含有3.8%檸檬酸鈉(1：9檸檬酸鹽/血液，v/v)之塑膠注射器中，以測量凝血酶原時間(PT)以及活化部份血栓形成素時間(APTT)。該測試化合物係懸浮於0.5%之甲基纖維素中且於誘發血栓形成前30分鐘經口投予該化合物。

(3－3)大鼠之尾部切斷模式將雄性Sprague－Dawley大鼠(7週齡，CLEA Japan Inc.,Japan)以戊巴比妥麻醉。自距離尖端2至3毫米處將尾部切斷。每30秒以濾紙擦拭血液直到停止流血或歷經1800秒。若於測量時血流並未停止，將該BT表示為1800秒。該測試化合物係懸浮於0.5%之甲基纖維素中且於開始測量流血時間前30分鐘經口投予該化合物。

(3－4)兔子之靜脈血栓形成模式將雄性日本白兔(2.3至3.0公斤，KITAYAMA LABES Ltd.,Japan)以K他命及如若夢(xylazine)麻醉。自上顎頸靜脈開始之近側區分離出15毫米長之右頸靜脈以及綑綁所有流出該經分離之頸靜脈的所有分支。於左股靜脈中插管俾用於採血。自右頸外靜脈引入氣球導管(3F，Edwards Lifesciences)至右頸靜脈以傷害內皮。藉由五次操作該充氣之氣球導管進行內皮細胞層之裸露作用。為了於受傷區域觸發血栓之形成，以鈍針(24G，Terumo)將自上顎頸靜脈開始之近側區之15毫米右頸靜脈附近以絲線綁住，接著移除該鈍針。於局部瘀血開始後30分鐘，移除頸靜脈中形成之血栓以及測量其濕重。於血栓開始形成前，將測試化合物以濃注液(1毫升/公斤)之形式投予接著持續靜脈注輸(1毫升/公斤/小時)1小時。投藥後30分鐘，藉由內皮傷害及如上述之血液淤塞之組合引起血栓形成。於處理前以及處理後之5、30及60分鐘將血液樣本收集於含有3.8%檸檬酸鈉(1：9檸檬酸鹽/血液，v/v)之塑膠注射器中，以測量凝血參數。

(3－5)體內凝血時間測量方法(小鼠)(1)靜脈投藥使用雄性ICR小鼠(25至35克，CLEA Japan Inc.)。對經戊巴比妥麻醉(50毫克/公斤，i.p.)之小鼠經由尾靜脈投予5毫升/公斤之藥物。投藥後5分鐘，自腹大動脈或心臟抽取0.8毫升之血液，使用1/10體積之3.8%檸檬酸鈉(Citral，Yamanouchi Seiyaku)然後以3000 rpm離心15分鐘而得血漿。於50微升之該血漿中加入100微升之得自兔腦組織之血栓形成素，以及測量凝血時間。凝血時間係利用PT試劑(DIAGNOSTICA ATAGO)以自動凝血時間測量裝置(STA Compact)進行測量。所使用之藥物係溶解於二甲基乙醯胺及1/10N鹽酸之混合溶液中。對照組係投予二甲基乙醯胺及1/10N鹽酸之混合溶液以取代藥物。該藥物之活性係表示為投藥組之凝血時間對對照組之凝血時間之比例(%)。

(2)經口投予：使用雄性ICR小鼠(25至35克，Nippon Crea)。對已經禁食12小時或以上之小鼠經口投予5毫升/公斤之藥物。投藥後1小時，於戊巴比妥(50毫克/公斤，i.p.)麻醉下自腹大動脈抽血。所使用之藥物係懸浮於0.5%之甲基纖維素中，且對照組係投予0.5%之甲基纖維素以取代藥物。其他如(1)中所述。

(3－6)活體內抗血栓活性之測量方法(1)大鼠動靜脈分流法(arteriovenous shunt method)該方法係根據Umetsu等人之方法(Thromb.Haemostas.,39,74－73,(1978))。使用雄性SD大鼠(200至350克，Nippon Crea)。將由具有絲線之聚乙烯管製成之體外迴圈通道(extracorporeal circulation path)置於經戊巴比妥(50毫克/公斤，i.p.)麻醉之小鼠的左頸及右頸靜脈間。為了防止血液凝集，該管子預先以含有肝素(50U/毫升)之生理鹽水填滿。使血液循環15分鐘，期間測量該附著至絲線上之血栓的濕重。藥物可經口或靜脈投予。於經口投予之例中，係於禁食下投予懸浮於0.5%甲基纖維素中之藥物(2毫升/公斤)而對照組係投予0.5%甲基纖維素以取代藥物。靜脈投予之例中，溶解於生理鹽水之藥物(1毫升/公斤)係經由尾靜脈投予，而對照組係投予生理鹽水以取代藥物。該藥物活性係計算為投藥組之血栓濕重對對照組之血栓濕重之比例(%)。

(2)大鼠之腹腔靜脈局部結紮模式使用雄性SD大鼠(200至400克，Nippon Crea)。將經戊巴比妥(50毫克/公斤，i.p.)麻醉之大鼠的腹腔靜脈小心地剝離後，分別於該腹腔靜脈之腎靜脈分支部分附近以及於其下游1公分處放置兩個結紮器，故其所有分支皆已綁住。經由左股靜脈插入氣球導管(Fogarty 2F，Baxter)然後充入200至300毫升之空氣俾傷害兩結紮處間三次。取出氣球導管。將置於腎靜脈分支部分之結紮器以26G之針綁住然後將針取出，因而產生部分結紮。30分鐘後，綁住另一個結紮器，然後小心地取出兩結紮處間形成之血栓。利用配有擋風玻璃之分析秤(BP11OS，Satorius)測量該血栓之濕重。藥物係如(1)所述經口或靜脈投予。如(1)所述計算該藥物之活性。

(3)大鼠之深部靜脈栓塞(DVT)模式使用雄性SD大鼠(200至350克，Nippon Crea)。將聚乙烯管插入至經戊巴比妥(50毫克/公斤，i.p.)麻醉之大鼠的左股靜脈。將連接至導線的絲線(5公分長)插入至該聚乙烯管且為了防止血液凝集該管中充滿含有肝素(50U/毫升)之生理鹽水。當該聚乙烯管插入至腹腔靜脈後，利用該導線使該絲線留在腹腔靜脈中。30分鐘後，經由尾靜脈以靜脈注射之方式投予肝素(200U/公斤)。藉由切斷上臂動脈進行放血後，打開腹部取出絲線，然後測量黏在線上之血栓的濕重(包含絲線的重量)。藥物係如(1)所述經口或靜脈投予。利用下列公式僅計算血栓之濕重：(黏在絲線上之血栓的濕重)－(浸在利用肝素所收集之靜脈血液中之絲線的重量)。如(1)所述計算該藥物之活性。

測試例1(1)中所測定之IC₅ ₀ 係顯示於表1。其清楚地顯示出本發明之化合物可展現極佳之FXa抑制作用。

產業利用性

本發明之化合物(I)或其鹽具有極佳之FXa抑制活性且作為醫藥時具有高度安全性，故可作為可經口吸收之抗凝血劑，因此本發明之化合物(I)或其鹽可有利地作為預防及治療以血栓及栓塞為主之各種病症。

Claims

一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係為4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡啶-4-基)嗎啉-3-酮。
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係為1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮。
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係為(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-1-(2-亞胺基-1,4’-聯六氫吡啶-1’-基)-1-酮基丙-2-醇。
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係為1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}-1,4’-聯六氫吡啶-2-酮。
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係為2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥基丙醯基}六氫吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮。
一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。
如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係作為抗凝血劑用之醫藥組成物。
如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係作為活化凝血因子X之抑制劑用之醫藥組成物。
如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係用於預防或治療心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈栓塞、肺血栓栓塞症或閉塞性動脈粥樣硬化之醫藥組成物。
如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係用於預防或治療經濟艙徵候群、手術期間及手術後之血栓栓塞症、或次發性深部靜脈栓塞之醫藥組成物。
一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物之用途，其係用於製造活化凝血因子X之抑制劑。