WO2005027896A1

WO2005027896A1 - 併用医薬

Info

Publication number: WO2005027896A1
Application number: PCT/JP2004/013982
Authority: WO
Inventors: Yuji Hoyano; Toshiki Honma; Takashi Koizumi; Satoshi Akahane
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2004-09-16
Publication date: 2005-03-31
Also published as: EP1679067A1; JP4855073B2; US20100009939A1; JPWO2005027896A1; EP1679067A4; CA2538366A1

Description

明細書併用医薬

〔技術分野〕

本発明は、抗血小板薬と 5 —アミジノ一 2 —ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、抗血小板薬と、直接的かつ選択的な活性化血液凝固第 X因子（以後 X a因子という）阻害薬である、一般式

(式中の Rは水素原子または低級アルキル基であり、 Zは水素原子または水酸基である）で表される 5—アミジノー 2 —ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬に関するものである。

〔背景技術〕

近年、血小板の活性化が血栓形成に重要な働きをしていることが見出されており、血小板の活性化を低下させる抗血小板薬が、血栓形成が関与する種々の疾患の予防もしくは治療に使用されてきている。血栓が関与する疾患としては、血管内部に血栓が形成することにより直接的または間接的に引き起こされる血栓塞栓症が挙げられ、 1 ) 例えば、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血栓症など、形成した血栓が次第に大きくなり血液がその先に流れなくなることに起因する疾患（血栓症）、 2 )例えば、エコノミークラス症候群、心原性脳塞栓症など、形成した血栓が血流に乗って流れその先の血管を詰まらせてしまうこと起因する疾患（塞栓症 ) とに分類される（非特許文献 1 ) 。これら血栓塞栓症は上述のごとく、血栓あるいは塞栓の二通りの原因により惹起されるため、閉塞部位において血流改善を図るのみでは必ずしも満足できる効果が得られるとは限らず、血栓形成を抑制してその成長や運搬を阻止することが重要である。現在、抗血小板薬としてアスピリン、シロスタゾ一ル、ジピリダモール、チクロビジン、クロピドグレル等が血栓塞栓症の予防および治療のために使用されている。しかしながら、抗血小板薬は血小板の活性化を抑制する一方で、出血傾向というリスクを有しているため（非特許文献 2および 3 ) 、血栓形成の抑制効果を期待して使用量を増量するということが実施しにくく、血栓塞栓症の予防または治療薬として更なる改善が要請されている。

これまで、血栓塞栓症の予防および治療に有効であるとして、抗血小板薬と X a因子の阻害剤との併用例が、例えば下記文献で提案されている。

( a ) 間接的な X a因子阻害薬である低分子量へパリンまたはへパリノイド化合物と血小板凝集拮抗剤との併用例（特許文献 1 ) 。

( b ) 間接的な X a因子阻害薬である低分子量へパリンとグリコプロテイン一 I I b / I I I a拮抗剤との併用例（特許文献 2 ) 。

( c ) 間接的な X a因子阻害薬である合成オリゴ糖、または直接的な X a因子阻害薬である、式、

で表される D X _ 9 0 6 5 aと、アスピリン、チクロビジン、ジピリダモール、クロピドグレルまたはシロス夕ゾールとの併用例（特許文献 3

( d ) 直接的な X a因子の阻害薬である前記式（A ) で表される D X— 9 0 6 5 aまたは、直接的な X a因子の阻害薬である、式、

2HC1 で表される YM— 6 0 8 2 8、または直接的な X a因子阻害薬である、一般式、

(式中の Xはメチル基またはアミノ基）で表される化合物と、ァスピリン又はダリコプロテイン一 I I b/ I I I a阻害薬との併用例（特許文献 4) 。

( e ) 直接的な X a因子阻害薬である、式、

で表される D P C 42 3とアスピリンとの併用例（非特許文献 4 ) 。

' しかしながら、上記の併用例で提案されている X a因子阻害薬は、本発明の直接的な X a因子阻害薬とは阻害メカニズムが全く異なる間接的な X a因子阻害薬であるか、あるいは本発明に係る前記一般式（ I ) で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体とは化学構造が大きく異なる薬物である。

さらに、上記の併用例で認められている効果は、動脈血栓症のモデルにおける血栓形成部位での血流を改善するという効果のみであり、本発明のような、 1 ) 血栓形成量の低減効果、 2 ) 血液凝固亢進状態の改善効果については何ら報告されていない。

以上のごとく、本発明の、抗血小板薬と前記一般式（ I ) で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体との組み合わせが、血栓塞栓症の予防または治療において好適な組み合わせであることは全く知られていない。

本発明は、血栓塞栓症の予防または治療効果に優れた併用医薬を提供することである。

特許文献

1. 特表 2 0 0 1— 5 0 6 6 0 3号公報

2. 特表 2 0 0 3— 5 2 6 6 1 7号公報

3. 特表 2 0 0 2— 5 04 1 1 0号公報

4 · 特表 2 0 0 2— 5 3 8 2 2 6号公報

非特許文献

1. 「メルクマニュアル第 17版日本語版」，第 11節， 132章，血栓性疾患

2. 脇昌子、外 1名，「臨床科学」， 1998年，第 34卷，第 1号， p.52- 60

3. 池田康夫，「Medical Practice] , 2002年，第 19巻，第 5号， p.839-844

4. PANCRAS C. WONG, 外 8名，「 lournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics」， 2002年，第 303卷，第 3号， ρ·993_1000

〔発明の開示〕

本発明者は、上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、抗血小板薬とある種の 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体とを組み合わせて使用することにより、 1 ) 相乗的に増強された血栓形成量低減効果、 2) 単独使用では認められない優れた血液凝固亢進状態の改善効果、という二つの顕著な効果を発揮することを見出した。本発明者等は、これら知見に基づいて研究を重ねた結果、本発明を成すに至つた。

すなわち、本発明は、

[ 1 ] 抗血小板薬と、前記一般式（ I ) で表される 5—アミジノー 2— ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬；

[ 2] 抗血小板薬がアスピリン、ジピリダモール、シロスタゾ一ル、チク口ビジン、およびクロピドグレルの群から選択される化合物である、前記 [ 1 ] 記載の医薬；

[ 3 ] 抗血小板薬がアスピリン、ジピリダモール、シロス夕ゾ一ル、およびチクロビジンの群から選択される化合物である、前記 [ 1 ] 記載の医薬；

[ 4 ] 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体が、〔4— 〔 2— 〔2—ヒドロキシー 5— （N—ヒドロキシカルバミミドィル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸 n—ブチル、〔4一〔2— 〔2—ヒドロキシ _ 5— （N—ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸、〔4一〔2— （ 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）ェチル〕一 2，一メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕酢酸 n—プチルおよび〔4 _ 〔2— （ 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸の群から選ばれる化合物である、前記 [ 1 ] 記載の医薬；

C 5] 血栓塞栓症の予防または治療剤である、前記 [ 1 ] 〜 [4] のいずれかに記載の医薬；

[ 6] 血栓塞栓症が動脈性血栓塞栓症である、前記 [5 ] 記載の医薬； [ 7] 血栓塞栓症が静脈性血栓塞栓症である、前記 [5 ] 記載の医薬； [ 8] 動脈性血栓塞栓症が、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血栓症、ァテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞、慢性動脈閉塞症、心原性脳梗塞症、末梢動脈閉塞症または冠動脈ィンターべンションに起因する閉塞症である、前記 . [ 6 ] 記載の医薬；

[ 9] 静脈性血栓塞栓症が、静脈洞血栓症、旅行者血栓症、肺塞栓症または深部静脈血栓症である、前記 [ 7 ] 記載の医薬；などを提供するものである。

更に詳細に説明すれば、本発明者らは、

1 ) ラットを用いた血栓形成抑制試験において、抗血小板薬であるシロスタゾ一ルの単独使用、または、 X a因子の直接的かつ選択的な阻害薬である〔4一〔 2— ( 5 —アミジノー 2 —ヒドロキシベンゼンスルホ二ルァミノ）ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエニル— 3 —ィルォキシ〕酢酸の単独使用では有意な血栓形成の抑制効果を発揮しない用量において、シロスタゾ一ルと〔4— 〔 2— （ 5 —アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕酢酸とを組み合わせて使用することにより、有意に卓越した相乗的な血栓形成量の低減効果を発揮すること；および、

2 ) ゥサギを用いた血液凝固亢進状態の改善効果確認試験において、抗血小板薬であるアスピリン、ジピリダモールまたはシロスタゾール、あるいは〔4一〔2— （ 5 _アミジノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホ二ルァミノ）ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 —ィルォキシ〕酢酸を単独で使用した場合では血液凝固亢進状態の改善効果が認められなかったのに対し、同用量にてそれぞれ組み合わせて使用することで意外にも有意に血液凝固亢進状態を改善できる；というこれまでに知られていない優れた効果を発揮することを確認した。

以上の通り、抗血小板薬と、前記一般式（ I ) で表される 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体とを組み合わせた医薬は、 1 ) 相乗的に増強された血栓形成量の低減効果、 2 ) 単独使用では認められない優れた血液凝固亢進状態の改善効果、を発揮するものであり、広範囲な血栓塞栓症の患者に対してきわめて好適な医薬である。また、本発明の医薬により、抗血小板薬を増量することなく十分に血栓塞栓症の予防または治療を実施でき、あるいは抗血小板薬の使用量を低減することができ、抗血小板薬による出血という従来懸念されていたリスクを低減することが可能になるので、患者のためにより安全にかつ安心して抗血小板薬を使用できるという優れた医薬である。

本発明における抗血小板薬としては、 1 ) ァラキドン酸代謝阻害剤（例えばアスピリン、ォザダレル、ィコサペント酸ェチル、ジラゼプ）、 2 ) A D P受容体阻害薬（例えば、チクロビジン、クロピドグレル、プラスダレル）、 3 ) グリコプロテイン一 I I I I a拮抗薬（例えば、アブシキシマブ、ェプチフィバチド、チロフィパン、ラミフィバン）、 4) フォスホジエステラーゼ阻害薬（'例えばシロスタゾ一ル、ジピリダモールなど）、 5) アデ二ルザイクラーゼ活性化薬（例えば、ベラプロストナトリウム、チクロビジン、リマプロスト、ベラプロスト）、 6) セロトニン 5—HT₂受容体拮抗薬（例えば、サルポグレラ一ト）、 7 ) トロンボキサン A 2受容体拮抗薬（例えば、 S— 1 8 2 04) などが挙げられ、なかでもアスピリン、チクロビジン、シロスタゾール、ジピリダモール、クロピドグレルが好ましい。

本発明に係る前記一般式（ I ) の化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、 s e c—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、なかでも n—プチル基が最も好ましい。また、 Zとしては水酸基が好ましく、水酸基を有する化合物およびその薬理学的に許容される塩は、経口吸収が良好な化合物である。

また具体的には、前記一般式（ I ) で表される化合物として、〔4一〔 2— 〔2—ヒドロキシ一 5— (N—ヒドロキシカルフミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 _ィルォキシ〕酢酸 n _プチル（化合物 l a) 、〔4一〔2— 〔

2—ヒドロキシー 5— （N—ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエニル _ 3— ィルォキシ〕酢酸（化合物 I b) 、〔4一〔 2— ( 5—アミジノー 2— ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕酢酸 n—ブチル（化合物 I c ) および〔4一〔2— ( 5—アミジノ _ 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸（化合物 I d) が好ましく、なかでも経口薬としては〔4一〔2 一〔2—ヒドロキシ— 5— (N—ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕 — 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー

3—ィルォキシ〕酢酸 n—ブチル（化合物 I a) が最も好ましい。

本発明に係る前記一般式（ I ) の化合物において、薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸、リン酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P— トシルスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との塩、モルホリン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、リジン等の有機塩基との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。

また、前記一般式（ 1 ) で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の医薬において、好ましい組み合わせの例としては、例えば、

1 ) 〔4一〔2— 〔2—ヒドロキシ一 5— （N—ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕エヂル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸 n—プチル（化合物 I a) とシロスタゾ一ル；

2) 〔4一〔 2— 〔2—ヒドロキシ一 5— (N—ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸 n—ブチル（化合物 I a) とジピリダモール；

3 ) 〔4一〔 2— 〔2—ヒドロキシー 5— (N—ヒドロキシカルパミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕エヂル〕 — 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 _ィルォキシ〕酢酸 n—ブチル（化合物 I a) とァスピリン；

4) 〔4— 〔2— 〔 2—ヒドロキシー 5— （N—ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕 — 2 ' —メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕酢酸 n—ブチル（化合物 I a) とチクロビジン；

5 ) 〔4— 〔 2— 〔2—ヒドロキシ一 5— （N—ヒドロキシカルパミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸 n—プチル（化合物 I a) とク口ピドダレル；などが挙げられるが、なかでも化合物 I aとシロスタゾールとの組み合わせが経口薬として最も好ましい。

本発明における血栓塞栓症の予防とは、初発の発症予防に限らず、その再発予防も含まれる。また、血栓塞栓症の治療とは、発症病状の改善に限らず、発症病状の悪化もしくは進展防止も含まれる。

本発明における血栓塞栓症としては、

1 ) 動脈性血栓症：不安定狭心症、心筋梗塞、脳血栓、ァテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞、慢性動脈閉塞症、末梢動脈閉塞症、冠動脈インターペンション（例えば、冠動脈バルーン形成術、冠動脈ステント植え込み術、冠動脈ァテローム切除術などを含む）に起因する閉塞、人工血管置換術または人工弁置換後の閉塞など；

2 ) 動脈性塞栓症：心原性脳塞栓症、ラクナ梗塞、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、冠動脈インターペンション（例えば、冠動脈バルーン形成術、冠動脈ステント植込み術、冠動脈ァテローム切除術などを含む）に起因する閉塞、人工血管置換術または人工弁置換後の閉塞など；

3 ) 静脈性血栓症：深部静脈血栓症、静脈洞血栓症、血栓起因の血栓後症候群など；

4 ) 静脈性塞栓症：ェコノミークラス症候群などをはじめとする旅行者血栓症、肺閉塞症、深部静脈血栓症、血栓起因の血栓後症候群など；が挙げられる。本発明の医薬は、血栓症及び塞栓症の両方の疾患に有用である優れた医薬であり、広範囲の血栓塞栓症の患者に用いることができる。

本発明における前記一般式（ I ) で表される 5 —アミジノー 2 —ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、国際公開第 0 2 Z 2 8 8 2 7号パンフレツトに記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製造することができる。

本発明の医薬とは、抗血小板薬と前記一般式（ I ) で表される 5—ァミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とを組み合わせてなるものであり、それぞれ単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一または異なる投与経路による同時投与、および別個の製剤としての同一または異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態も含むものである。

上述の、間隔をずらした投与とは、抗血小板薬と前記一般式（ I ) で表される 5 —アミジノー 2 —ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のそれぞれの投与回数は同じでも異なっていてもよいが、所望の予防または治療効果を発揮するには両者を時間的に接近して投与するのが望ましい。また、投与の順番は併用する薬物の種類に応じて適宜決定することができる。なかでも、抗血小板薬と、前記一般式（ I ) で表される 5 —アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とを組み合わせることにより得られる本発明の医薬は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容される坦体と公知の方法にしたがって混合することにより製剤化することができ、別々に製剤化する場合は、それぞれ有効成分を製剤化したものをキットとして供してもよい。例えば、本発明の医薬は、

1 ) 抗血小板薬を含有する医薬組成物と前記一般式（ I ) で表される 5 —アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物とからなるキット；

2 ) 抗血小板薬と前記一般式（ I ) で表される 5 —アミジノ— 2 —ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を併有する医薬組成物；などとして用いられる。

本発明の医薬の投与経路は、特に限定されず、抗血小板薬と前記一般式（ I ) で表される 5 —アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンァミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とを、別々あるいは同一に薬理学的に許容される坦体などと混合し製剤化し、経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与製剤としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤など、非経口投与製剤としては、注射剤、座剤、貼付剤などを挙げることができる。

上記薬理学的に許容される坦体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機坦体物質が用いられ、通常の調剤学的手法に従い、剤型に応じ適当な陚形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤、界面活性化剤、可溶化剤、 p H調節剤、保存剤、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤などとして配合し、調剤することができる。

例えば、散剤または顆粒剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤もしくは顆粒剤とする。

錠剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とする。さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。カプセル剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、あるいは又、常法により、顆粒あるいは細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。

更に、このような経口投与製剤の場合は、治療方法に応じて速放性あるいは徐放性製剤とすることもできる。

注射剤は、有効成分に必要に応じ、適当な安定化剤、界面活性化剤、可溶化剤、緩衝剤、等張化剤、 pH調節剤、等張化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤などを適宜配合することができる。

本発明の医薬の投与量は、個々の有効成分の投与量に準ずればよく、患者の年齢、体重、疾患の程度、投与時間、投与タイミング、薬剤の組み合わせ、治療効果等によって適宜決定される。例えば、シロス夕ゾ一ルとしては、経口投与の場合、概ね 1 日あたり 1 5 0〜4 0 0mg、ジピリダモールとしては、経口投与の場合、概ね 1 日あたり 5 0〜 4 0 0 m g、チクロピジンとしては、経口投与の場合、概ね 1 日あたり 1 50 〜 3 0 0 mg、アスピリンとしては、経口投与の場合、概ね 1 日あたり 5 0〜 32 0 m g、クロピドグレルとしては、経口投与の場合、概ね 1 日あたり 5 0〜 3 0 0m gの範囲内で投与することができる。これら抗血小板薬と組み合わせて使用する前記一般式（ I ) で表される化合物の投与量は、経口投与の場合、概ね 1日あたり l〜 1 0 0 0mg、非経口投与の場合、概ね 1 日あたり 0. l〜 5 0 0mgである。抗血小板薬と前記一般式（ I ) で表される化合物を併用することにより上記のごとく薬効を増強することができるため、それら投与量を適宜調整することができ、状況に応じて抗血小板薬の投与量を減量することもできる。

〔発明を実施するための最良の形態〕

本発明の内容を以下の試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

(試験例 1 )

血栓形成抑制効果

ラット（Sprague- Dawleyラッ卜、雄性）を A、 B、 C、 Dの 4群に分け、 Aおよび B群には 0. 5 %メチルセルロースを、 Cおよび D群にはシロスタゾ一ル（ 1 0 0 m gZk g) を経口投与した。 1時間後に、 0. 0 5 Mの水酸化ナトリウム水溶液を含む生理食塩液に溶解した〔4一〔 2 - ( 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕酢酸（化合物 I d) ( 3mg/k g) を Bおよび D群に、 0. 0 5 Mの水酸化ナトリゥム水溶液を含む生理食塩液を Aおよび C群に皮下投与した。この時同時に A~D群全てに、 2 0 %ウレタン溶液を 5mL/k gを腹腔内に投与することにより麻酔を施した。さらに 1時間経過後、あらかじめ正中線切開により露出させた A〜D群全ての腹部大動脈表面に 5 0 %塩化第 I I鉄溶液に浸したろ紙（4 X 5mm) を 5分間接触させ血栓形成を誘発した。ろ紙を取り除いてから 2 5分間静置した後、腹部大動脈を、血栓誘発部位の上部および下部においてそれぞれ縫合糸で結さっし、摘出した。摘出した腹部大動脈内部に付着した血栓を全て回収し、 l mL の 0. 0 5 Mの水酸化ナトリウム水溶液に溶解し試験液とした。試験液中に溶解している血栓中の総タンパク質量を、 Coomasie Plus Protein Assay Kit (P I ERC E社）を用いて定量し、これを血栓形成量の指標とした。

結果を表 1に示した。シロスタヅ一ルおよび化合物 I dの単独投与である Bおよび C群は、対象群である A群に対し有意な血栓形成量の抑制効果は確認されなかった。これに対し、シロスタゾ一ルと化合物 I dとを組み合わせて使用した D群では、 Bおよび C群に対し、相乗的に増強された血栓形成量の抑制効果を確認することができた。尚、表 1中の一印は薬物未処置を意味し、 *印は対照群と統計学的有意差（危険率 5 % 以下）があることを示す。

ほ 1]

血栓中総タンパク質量群例数シロスタゾ一ル化合物 1 d

(mg)

A

4 一一 1. 52 ±0. 39

(対照群）

B

4 一 3 mg/k s 0. 94 ±0. 30

(単独使用群）

C

3 1 0 Omg/k g —- 1. ·39 ±0. 45

(単独使用群）

D

3 1 0 Omg/k 3 m /k g 0. 27±0. 06 *

(併用群）

(試験例 2 )

血液凝固亢進状態の改善効果

ゥサギ（日本白色種、雄性）からク.ェン酸採血し、 3 0〜6 0'分間室温放置した血液を全血液として試験に用いた。 .活性化全血液凝固時間測定用チューブ（へモクロンテストチュ一ブ Ρ 2 1 4、 I n t e r n a t i o n a l T e c h i d y n e C o r p o r a t i o n) に、全血液 3 7 6 jLt L、ジメチルスルホキシド 4 L、 2 5 0 mM塩化カルシゥム水溶液 2 0 Lを注入し軽く撹拌した後、これを対照として、血液凝固計（へモクロン 8 0 1、 I n t e r n a t i o n a l T e c h i d y n e C o r p o r a t i o n)にて活性化全血凝固時間を測定した。対照におけるジメチルスルホキシド 4 ^ Lの代わりに、測定用チューブ内での最終濃度が 1 になるよう調整したァスピリン、ジピリダモールまたはシロスタゾ一ルのジメチルスルホキシド溶液 2 Lと、ジメチルスルホキシド 2 ^ Lを用いて、同様に活性化全血凝固時間を測定し、抗血小板薬単独での効果を検討した。一方、対照におけるジメチルスルホキシド 4 Lの代わりに、測定用チューブ内での最終濃度が 0. 1 Μになるよう調整した化合物 I dのジメチルスルホキシド溶液 2 Lと、ジメチルスルホキシド 2 Lを用いて、同様に活性化全血凝固時間を測定し、化合物 I d単独での効果を検討した。またさらに、対照におけるジメチルスルホキシド 4 ^ Lの代わりに、測定用チューブ内での最終濃度が 1 Mになるよう調整したアスピリン、ジピリダ ΐールまたはシロスタゾールのジメチルスルホキシド溶液 2 Lと、測定用チューブ内での最終濃度が 0 . 1 になるよう調整した化合物 I dのジメチルスルホキシド溶液 2 Lとをそれぞれ組み合わせて用いて、同様に活性化全血凝固時間を測定し、各抗血小板薬と化合物 I dとの併用における効果を検討した。

結果を表 2に示した。アスピリン、ジピリダモールまたはシロス夕ゾ —ルそれぞれの 1 Mでの単独使用は、いずれも対照に対して活性化全血凝固時間の有意な延長効果を示さなかった（表 2の B〜D ) 。また、化合物 I dも 0 . 1 ; Μでの単独使用では、対照に対して有意な活性化全血凝固時間の延長効果を示さなかった（表 2の Ε ) 。これに対し、これら単独では活性化全血凝固時間の延長効果を示さない用量である 1 ^ Μのアスピリン、ジピリダモールまたはシロス夕ゾール各々と、単独では活性化全血凝固時間の延長効果を示さない用量である 0 . 1 の化合物 I dとをそれぞれ組み合わせた場合のみにおいてのみ、対照に対して有意な活性化全血凝固時間の延長が認められた（表 2の F〜H )。尚、表 2中の *印は対照群と統計学的有意差（危険率 5 %以下）があることを示す。

2 ]

活性化凝固時間

(秒、平均土標準誤差）

A

2 1 8 ± 5. 1

対照

B

2 1 5 ± 1 6. 3

単独（アスピリン 1 /iM)

C

2 1 0 ± 1 0. 9

単独（ジピリダモール 1 iiM)

D

205 ± 5. 8

単独 (シロスタゾール 1 itM)

E

2 28± 9. 0

単独（化合物 1 d 0, 1 iiM)

F

併用（アスピリン】 M 2 53 ± 5. 2 *

+化合物 1 d 0. 1 μΜ)

G

併用（ジピリダモール 1 fiW 264± 3. 5 *

+化^ 51 d 0. 1 jUU)

H

併用 (シロスタゾール 1 245± 1 3. 0 *

+化合物 1 d 0. 1 )

〔産業上の利用可能性〕

抗血小板薬と前記一般式（ I ) で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とを組み合わせた本発明の医薬は、使用することにより、相乗的に増強された血栓形成の抑制効果を有すると共に、血液凝固亢進状態の改善効果が付与された優れた特性を有する。それ故、広範囲な血栓塞栓症の予防または治療の為の医薬として好適である。また、さらに抗血小板薬の使用量を増量することなく、十分に血栓塞栓症の予防または治療を実施でき、あるいは抗血小板薬の使用量を減量することができるため、従来懸念されてい.た抗血小板薬を使用することによる出血傾向の増大というリスクを低減することが可能であり、抗血小板薬を患者のためにより安全に安心して使用できるという優れた医薬である。

Claims

請求の範囲

(式中の Rは水素原子または低級アルキル基であり、 Zは水素原子または水酸基である）で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬。

2. 抗血小板薬がアスピリン、ジピリダモール、シロス夕ゾ一ル、チク口ビジン、およびク口ピドグレルの群から選択される化合物である、請求項 1記載の医薬。

3. 抗血小板薬がアスピリン、ジピリダモール、シロスタゾ一ルおよぴチクロビジンの群から選択される化合物である、請求項 1記載の医薬。

4. 5一アミジノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体が、〔4一〔 2— 〔 2—ヒドロキシー 5 _ (N—ヒドロキシカルバミミドィル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸 n—プチル、〔4一 C 2 - 〔 2—ヒド口キシー 5— （N—ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルァミノ〕ェチル〕 — 2， —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸、〔4 _ 〔 2— （ 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）ェチル〕 — 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸 n—プチルおよび〔4— 〔 2— ( 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）ェチル〕一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸の群から選ばれる化合物である、請求項 1記載の医薬。

5. 血栓塞栓症の予防または治療剤である、請求項 1〜4のいずれかに記載の医薬。

6. 血栓塞栓症が動脈性血栓塞栓症である、請求項 5記載の医薬。

7 . 血栓塞栓症が静脈性血栓塞栓症である、請求項 5記載の医薬。

8 . 動脈性血栓塞栓症が、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血栓症、ァテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞、慢性動脈閉塞症、心原性脳梗塞症、末梢動脈閉塞症または冠動脈ィンターべンションに起因する閉塞症である、請求項 6記載の医薬。

9 . 静脈性血栓塞栓症が、静脈洞血栓症、旅行者血栓症、肺塞栓症または深部静脈血栓症である、請求項 7記載の医薬。