JPH0920681A - 血栓溶解処置を受けていない患者におけるヒルジンおよびアセチルサリチル酸による急性心筋梗塞の処置方法 - Google Patents
血栓溶解処置を受けていない患者におけるヒルジンおよびアセチルサリチル酸による急性心筋梗塞の処置方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 血栓溶解処置を受けていない急性心筋梗塞患
者の経過の阻止および予防方法を改良する。 【解決手段】 血栓溶解処置を受けていない急性心筋梗
塞患者にヒルジンとアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を併
用投与する方法、および血小板不活性化薬剤であるアセ
チルサリチル酸と直接トロンビン阻害剤であるヒルジン
を配合してなる血栓溶解処置を受けていない急性心筋梗
塞患者の処置用医薬組成物を提供する。 【効果】 上記方法により患者の心筋性および心脈管系
経過の阻止および／または予防の改善が達成される。上
記医薬組成物におけるアセチルサリチル酸とヒルジンの
配合は相乗効果を発揮し、開存性冠血管のより高率な発
現ひいては死亡率の低下を招来して血栓溶解処置を受け
ていないＡＭＩ患者に特に臨床的利点をもたらす。
者の経過の阻止および予防方法を改良する。 【解決手段】 血栓溶解処置を受けていない急性心筋梗
塞患者にヒルジンとアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を併
用投与する方法、および血小板不活性化薬剤であるアセ
チルサリチル酸と直接トロンビン阻害剤であるヒルジン
を配合してなる血栓溶解処置を受けていない急性心筋梗
塞患者の処置用医薬組成物を提供する。 【効果】 上記方法により患者の心筋性および心脈管系
経過の阻止および／または予防の改善が達成される。上
記医薬組成物におけるアセチルサリチル酸とヒルジンの
配合は相乗効果を発揮し、開存性冠血管のより高率な発
現ひいては死亡率の低下を招来して血栓溶解処置を受け
ていないＡＭＩ患者に特に臨床的利点をもたらす。
Description
【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、血栓溶解処置を受けて
いない急性心筋梗塞患者の処置のための、血小板不活性
化剤であるアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、および直接
トロンビン阻害剤であるヒルジンの治療的および医薬的
併用に関する。
いない急性心筋梗塞患者の処置のための、血小板不活性
化剤であるアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、および直接
トロンビン阻害剤であるヒルジンの治療的および医薬的
併用に関する。
【０００２】
【従来技術】急性血管障害および血餅形成心筋梗塞、卒
中、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症お
よび他の血液系血栓症のような急性血管障害は、重大な
健康上のリスクを構成している。とくに、急性心筋梗塞
（ＡＭＩ）は死亡率約３５％で、死亡のほぼ半数は患者
が病院に到着する前に起こり、さらに生存者の１５〜２
０％は心筋梗塞の発症後から１年以内に死亡している
［Pasternak，R.C.ら, Harrison's Principles of Inte
rnal Medicine，第11版, Braunwaldら編, McGraw-Hill
Book Co., New York (1987), 190章, 982-993頁］。急
性血管障害は、典型的にはフィブリンおよび／または凝
集血小板からなる血餅による血管の部分または完全閉塞
のいずれかが原因となって発症し、また悪化する。
中、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症お
よび他の血液系血栓症のような急性血管障害は、重大な
健康上のリスクを構成している。とくに、急性心筋梗塞
（ＡＭＩ）は死亡率約３５％で、死亡のほぼ半数は患者
が病院に到着する前に起こり、さらに生存者の１５〜２
０％は心筋梗塞の発症後から１年以内に死亡している
［Pasternak，R.C.ら, Harrison's Principles of Inte
rnal Medicine，第11版, Braunwaldら編, McGraw-Hill
Book Co., New York (1987), 190章, 982-993頁］。急
性血管障害は、典型的にはフィブリンおよび／または凝
集血小板からなる血餅による血管の部分または完全閉塞
のいずれかが原因となって発症し、また悪化する。
【０００３】血小板は正常な止血において必須の役割を
果たしている。それらは、明確な止血機能と血液凝固機
能の両方を有する。止血は外傷を受けたのち数秒以内に
始まり、この時点で血小板が損傷部の縁部に付着し始め
る。血小板の初期の付着は血管壁外傷部位に露出された
コラーゲンまたは新たに生成されたトロンビンによって
仲介される。コラーゲンまたはトロンビンと接触する
と、血小板は活性化を受け（放出反応）、ＡＤＰおよび
トロンボキサンＡ２を含む様々な化学物質を放出する。
放出されたＡＤＰおよびトロンボキサンＡ２により流出
する血液からの血小板がさらに、すでに血管壁に付着し
ている血小板上に凝集される。新たに付着した血小板も
放出反応を受け、この過程は止血血小板プラグが形成さ
れるまで継続する。ＡＤＰおよびトロンボキサンＡ２の
放出に加え、血小板はまた血小板因子３を露出させ、こ
れが凝血カスケードを促進し、最終的に損傷部位にトロ
ンビンの生成とフィブリンの沈着が生じる。トロンビン
もまた血小板膜上の受容体に結合し、さらに血小板の凝
集および放出を起こさせる。最終結果は凝集した血小板
と重合したフィブリンからなる混合血餅である［Handi
n，R.I., Harrison's Principles of Internal Medicin
e, 11版, Braunwaldら編, 154章, 266-272頁, McGraw-H
ill Book Co., New York (1987)］。
果たしている。それらは、明確な止血機能と血液凝固機
能の両方を有する。止血は外傷を受けたのち数秒以内に
始まり、この時点で血小板が損傷部の縁部に付着し始め
る。血小板の初期の付着は血管壁外傷部位に露出された
コラーゲンまたは新たに生成されたトロンビンによって
仲介される。コラーゲンまたはトロンビンと接触する
と、血小板は活性化を受け（放出反応）、ＡＤＰおよび
トロンボキサンＡ２を含む様々な化学物質を放出する。
放出されたＡＤＰおよびトロンボキサンＡ２により流出
する血液からの血小板がさらに、すでに血管壁に付着し
ている血小板上に凝集される。新たに付着した血小板も
放出反応を受け、この過程は止血血小板プラグが形成さ
れるまで継続する。ＡＤＰおよびトロンボキサンＡ２の
放出に加え、血小板はまた血小板因子３を露出させ、こ
れが凝血カスケードを促進し、最終的に損傷部位にトロ
ンビンの生成とフィブリンの沈着が生じる。トロンビン
もまた血小板膜上の受容体に結合し、さらに血小板の凝
集および放出を起こさせる。最終結果は凝集した血小板
と重合したフィブリンからなる混合血餅である［Handi
n，R.I., Harrison's Principles of Internal Medicin
e, 11版, Braunwaldら編, 154章, 266-272頁, McGraw-H
ill Book Co., New York (1987)］。
【０００４】正常な止血に必要ではあるが、血小板の凝
集および放出反応によって生じる血餅形成は現在、生命
に危険のある様々な血管障害、たとえば心筋梗塞、卒
中、末梢動脈閉塞症および他の血液系血栓症の主因また
は一因として認識されている。このような疾病に罹患し
ている患者では、血餅形成は望ましくない現象であり、
血餅形成の阻害または制御がこのような患者には予防ま
たは治療になる。
集および放出反応によって生じる血餅形成は現在、生命
に危険のある様々な血管障害、たとえば心筋梗塞、卒
中、末梢動脈閉塞症および他の血液系血栓症の主因また
は一因として認識されている。このような疾病に罹患し
ている患者では、血餅形成は望ましくない現象であり、
血餅形成の阻害または制御がこのような患者には予防ま
たは治療になる。
【０００５】アセチルサリチル酸一般にアスピリンとし
て知られているアセチルサリチル酸は一般には鎮痛剤と
して解説されている［たとえば、The Merck Index，第1
1版, Budavariら編，16頁, Merck & Co。, Rahway, NJ
(1989)参照］。しかしながら、最近、特定の心脈管系状
態に対するＡＳＡ処置の治療的価値の程度には論議の余
地はあるものの、ＡＳＡには治療用抗血液凝固剤として
の使用が検討されてきた［Pasternak,R．C.ら, Harriso
n's Principles of Internal Medicine, 第11版, Braun
wald ら編，McGraw-Hill Book Co., New York, 190章,
987頁(1987); Aldhous, P., Science 263: 24(199
4)］。ＡＳＡは既知の方法によって合成される［たとえ
ば、独国特許236,196（1908）］。
て知られているアセチルサリチル酸は一般には鎮痛剤と
して解説されている［たとえば、The Merck Index，第1
1版, Budavariら編，16頁, Merck & Co。, Rahway, NJ
(1989)参照］。しかしながら、最近、特定の心脈管系状
態に対するＡＳＡ処置の治療的価値の程度には論議の余
地はあるものの、ＡＳＡには治療用抗血液凝固剤として
の使用が検討されてきた［Pasternak,R．C.ら, Harriso
n's Principles of Internal Medicine, 第11版, Braun
wald ら編，McGraw-Hill Book Co., New York, 190章,
987頁(1987); Aldhous, P., Science 263: 24(199
4)］。ＡＳＡは既知の方法によって合成される［たとえ
ば、独国特許236,196（1908）］。
【０００６】ヘパリンヘパリンは、完結には至らない一
連の修飾反応により、多様なオリゴ糖構造からなる６０
〜１００キロダルトンの複雑な直鎖状多糖である。生体
から採取された血液のインビトロでの血液凝固防止のた
めの水溶性のヘパリンの使用は、最終的にはトロンビン
活性が血栓の発生または拡大の原因となる静脈血栓塞栓
症の処置のためのインビボでの使用に発展した［Majeru
s，P.W．ら, Goodman and Gilman's The Pharmacologic
al Basis of Therapeutics, 第８版, Pergamon Press,N
Y, 55章 (1990)］。
連の修飾反応により、多様なオリゴ糖構造からなる６０
〜１００キロダルトンの複雑な直鎖状多糖である。生体
から採取された血液のインビトロでの血液凝固防止のた
めの水溶性のヘパリンの使用は、最終的にはトロンビン
活性が血栓の発生または拡大の原因となる静脈血栓塞栓
症の処置のためのインビボでの使用に発展した［Majeru
s，P.W．ら, Goodman and Gilman's The Pharmacologic
al Basis of Therapeutics, 第８版, Pergamon Press,N
Y, 55章 (1990)］。
【０００７】ヘパリンは抗トロンビンIIIによるトロン
ビンの阻害速度を少なくとも１,０００倍まで増大させ
ることによって作用する間接的なトロンビン阻害剤であ
り、セリンプロテアーゼインヒビターの「セルピン」フ
ァミリーのメンバーである［Olson, S.T., J. Biol. Ch
em., 263：1698-1708 (1988)；Tollefsen, D.M., Hepar
in: Chemicaland Biological Properties, Clinical Ap
plications, Lane D.A.ら編, Edward Arnold Publisher
s, Ltd., London, 257-273頁(1989)］。最近ヘパリン
は、インビボにおいて、それらに限定されるものではな
いが、１）セリンプロテアーゼインヒビターの「セルピ
ン」ファミリーの他のメンバーであるＨＣII（ヘパリン
補因子II）のトロンビン阻害速度の増大、２）トロンビ
ンのフィブリンポリマーへの結合の促進を含む付加的な
活性をもつことが明らかにされた［Derechin, V.M. ら,
J. Biol. Chem., 265: 623-5628 (1990); Hogg, P.J.
ら, J. Biol. Chem., 265：5241-247(1990)］。
ビンの阻害速度を少なくとも１,０００倍まで増大させ
ることによって作用する間接的なトロンビン阻害剤であ
り、セリンプロテアーゼインヒビターの「セルピン」フ
ァミリーのメンバーである［Olson, S.T., J. Biol. Ch
em., 263：1698-1708 (1988)；Tollefsen, D.M., Hepar
in: Chemicaland Biological Properties, Clinical Ap
plications, Lane D.A.ら編, Edward Arnold Publisher
s, Ltd., London, 257-273頁(1989)］。最近ヘパリン
は、インビボにおいて、それらに限定されるものではな
いが、１）セリンプロテアーゼインヒビターの「セルピ
ン」ファミリーの他のメンバーであるＨＣII（ヘパリン
補因子II）のトロンビン阻害速度の増大、２）トロンビ
ンのフィブリンポリマーへの結合の促進を含む付加的な
活性をもつことが明らかにされた［Derechin, V.M. ら,
J. Biol. Chem., 265: 623-5628 (1990); Hogg, P.J.
ら, J. Biol. Chem., 265：5241-247(1990)］。
【０００８】非分画ヘパリンは、ＡＭＩ患者において補
助的な抗血栓療法として広く使用されている。その作用
様式のため、ヘパリンはトロンビン誘導血小板凝集のみ
の防止には有用である。しかしながら、その適用におい
てさえ、ヘパリンの全体的な有効性は疑問である。しか
も、ヘパリンによる治療は、それらに限定されるもので
はないが、以下の理由を含むいくつかの要因によって制
限される。
助的な抗血栓療法として広く使用されている。その作用
様式のため、ヘパリンはトロンビン誘導血小板凝集のみ
の防止には有用である。しかしながら、その適用におい
てさえ、ヘパリンの全体的な有効性は疑問である。しか
も、ヘパリンによる治療は、それらに限定されるもので
はないが、以下の理由を含むいくつかの要因によって制
限される。
【０００９】第一に、ヘパリンは、出血、ヘパリン誘発
性血小板減少症、肝機能異常、骨粗鬆症、高カリウム血
症等を含む多くの望ましくない副作用を生じる［Majeru
s、P.W.ら, Goodman and Gilman's The Pharmacologica
l Basis of Therapeutics,第８版, Pergamon Press, N
Y, 55章 (1990)］。
性血小板減少症、肝機能異常、骨粗鬆症、高カリウム血
症等を含む多くの望ましくない副作用を生じる［Majeru
s、P.W.ら, Goodman and Gilman's The Pharmacologica
l Basis of Therapeutics,第８版, Pergamon Press, N
Y, 55章 (1990)］。
【００１０】第二に、活性化された血小板によって分泌
される血小板因子４、および活性化された好中球によっ
て分泌されるラクトフェリンを包含する多くの血液タン
パク質がヘパリンを不活性化する。ヒスチジンに富む糖
タンパク質およびＳ−プロテイン（ビトロネクチン）も
またヘパリンへの抗トロンビンの結合を競合的に阻害す
る［Majerus, P.W. ら, Goodman and Gilman's The Pha
rmacological Basis of Therapeutics, 第８版, Pergam
on Press, NY, 55章(1990)］。タンパク質結合およびヘ
パリン不活性化の程度の変動のため、ヘパリンの投与量
は各患者について個々に調整せねばならず、処置期間中
を通して患者血液の全血凝固時間［すなわち活性化部分
トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）］を厳密に監視し
なければならない［Majerus, P.W. ら, Goodman and Gi
lman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
第８版, Pergamon Press, NY, 55章 (1990)］。
される血小板因子４、および活性化された好中球によっ
て分泌されるラクトフェリンを包含する多くの血液タン
パク質がヘパリンを不活性化する。ヒスチジンに富む糖
タンパク質およびＳ−プロテイン（ビトロネクチン）も
またヘパリンへの抗トロンビンの結合を競合的に阻害す
る［Majerus, P.W. ら, Goodman and Gilman's The Pha
rmacological Basis of Therapeutics, 第８版, Pergam
on Press, NY, 55章(1990)］。タンパク質結合およびヘ
パリン不活性化の程度の変動のため、ヘパリンの投与量
は各患者について個々に調整せねばならず、処置期間中
を通して患者血液の全血凝固時間［すなわち活性化部分
トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）］を厳密に監視し
なければならない［Majerus, P.W. ら, Goodman and Gi
lman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
第８版, Pergamon Press, NY, 55章 (1990)］。
【００１１】第三に、一部の患者では免疫応答がヘパリ
ンの使用を制限する。静脈内投与によって５日以上ヘパ
リン処置された患者の約５〜１０％に抗体が誘起され
る。未分画ヘパリンで処置された患者の約０.２〜０.５
％では、ヘパリン誘起抗体によって血小板減少症および
重篤な血栓塞栓性合併症が引き起こされる。ヘパリン誘
発血小板減少症に罹患した患者では、免疫誘発性の血小
板減少症は、ヘパリンが実際に血小板凝集を加速させる
ために、極度の血栓症の帰結を招来し、致命的結果を生
じる場合が多い。
ンの使用を制限する。静脈内投与によって５日以上ヘパ
リン処置された患者の約５〜１０％に抗体が誘起され
る。未分画ヘパリンで処置された患者の約０.２〜０.５
％では、ヘパリン誘起抗体によって血小板減少症および
重篤な血栓塞栓性合併症が引き起こされる。ヘパリン誘
発血小板減少症に罹患した患者では、免疫誘発性の血小
板減少症は、ヘパリンが実際に血小板凝集を加速させる
ために、極度の血栓症の帰結を招来し、致命的結果を生
じる場合が多い。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明以前
には、ヘパリンの望ましくない特徴をもたないトロンビ
ン阻害剤を利用するＡＭＩの補助的な抗血栓療法の必要
性が存在した。
には、ヘパリンの望ましくない特徴をもたないトロンビ
ン阻害剤を利用するＡＭＩの補助的な抗血栓療法の必要
性が存在した。
【００１３】ヒルジンおよびその変異体ヒルジンは、そ
れぞれ約６５個のアミノ酸長を有し、その最初のメンバ
ーはヒルHirudo medicinalisから単離された［Markward
t，F., Methods Enzymol. 19：924-932 (1970)］類縁ポ
リペプチドのファミリーである。少なくとも２つの異な
る同種特異的な形態のヒルジン、ＨＶ−１およびＨＶ−
２が配列決定されており、これらはアミノ酸配列におい
てわずかに異なることが示されている［Harvey,R.P.ら,
Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83：1084-1088 (198
6)］。ＨＶ−１およびＨＶ−２はいずれも65個のアミノ
酸を含有する単一ポリペプチド鎖タンパク質であり、ア
ミノ末端は主として疎水性アミノ酸からなり、カルボキ
シル末端は通常、極性アミノ酸からなる。ヒルジンの天
然に存在する形態の配列分析によって約８０％の相同性
が明らかにされ、６個のシステイン残基はＣｙｓ6とＣ
ｙｓ1 4、Ｃｙｓ16とＣｙｓ28およびＣｙｓ22とＣｙｓ39
を連結する３つのジスルフィド結合に帰属されている
［Dodt, J.ら, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 366：379-38
5 (1985)；Mao, S.J.T.ら, Anal. Biochem, 161：514-5
18 (1987); Harvey, R.P.ら, Proc. Natl. Acad. Sci.
(USA) 83：1084-1088(1986)］。ヒルジンのすべての形
態は、３個のジスルフィド橋によって安定化されたＮ−
末端ドメイン（残基１−３９）とアミノ酸位置６３にお
ける硫酸化されたチロシン残基の存在によって特徴づけ
られる高度に酸性のＣ−末端セグメント（残基４０−６
５）を特徴とする。溶液中のヒルジンの三次元構造が決
定されている［Clore, G.M.ら, EMBO J. 6：529-537 (1
987); Haruyamaら, Biochemistry 28：4301-4312 (198
9)]。
れぞれ約６５個のアミノ酸長を有し、その最初のメンバ
ーはヒルHirudo medicinalisから単離された［Markward
t，F., Methods Enzymol. 19：924-932 (1970)］類縁ポ
リペプチドのファミリーである。少なくとも２つの異な
る同種特異的な形態のヒルジン、ＨＶ−１およびＨＶ−
２が配列決定されており、これらはアミノ酸配列におい
てわずかに異なることが示されている［Harvey,R.P.ら,
Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83：1084-1088 (198
6)］。ＨＶ−１およびＨＶ−２はいずれも65個のアミノ
酸を含有する単一ポリペプチド鎖タンパク質であり、ア
ミノ末端は主として疎水性アミノ酸からなり、カルボキ
シル末端は通常、極性アミノ酸からなる。ヒルジンの天
然に存在する形態の配列分析によって約８０％の相同性
が明らかにされ、６個のシステイン残基はＣｙｓ6とＣ
ｙｓ1 4、Ｃｙｓ16とＣｙｓ28およびＣｙｓ22とＣｙｓ39
を連結する３つのジスルフィド結合に帰属されている
［Dodt, J.ら, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 366：379-38
5 (1985)；Mao, S.J.T.ら, Anal. Biochem, 161：514-5
18 (1987); Harvey, R.P.ら, Proc. Natl. Acad. Sci.
(USA) 83：1084-1088(1986)］。ヒルジンのすべての形
態は、３個のジスルフィド橋によって安定化されたＮ−
末端ドメイン（残基１−３９）とアミノ酸位置６３にお
ける硫酸化されたチロシン残基の存在によって特徴づけ
られる高度に酸性のＣ−末端セグメント（残基４０−６
５）を特徴とする。溶液中のヒルジンの三次元構造が決
定されている［Clore, G.M.ら, EMBO J. 6：529-537 (1
987); Haruyamaら, Biochemistry 28：4301-4312 (198
9)]。
【００１４】ヒルジンは直接的なトロンビン阻害剤であ
り、ヒトのトロンビン［Stone, S.R.ら, Biochemistry
25：4622-4628 (1986)］ならびに他の哺乳類動物種から
のトロンビン［Dodt, J.ら, FEBS Lett. 229：87-90 (1
988)］にきわめて高い親和性を有する。１分子のヒルジ
ンは１分子のトロンビンに結合し、強固な非共有結合性
複合体を形成し、それによりトロンビンを基本的に不可
逆性に不活性化する。すなわち、フィブリノーゲンのフ
ィブリンへの変換およびトロンビンによって誘発される
血小板の活性化は遮断される。ヘパリンとは対照的に、
ヒルジンはまた、血餅に結合したトロンビンをも不活性
化する［Weitzら, J. Clin. Invest. 86：385-391 (199
0)］。トロンビンの不活性化には抗トロンビンIIIも、
他のどのような補因子も必要としない。ヒルジンは血小
板因子４により不活性化されず、血小板減少症または重
篤な血栓塞栓性の合併症を誘起することもない［Markwa
rdt, F.ら，Thromb.Haemostasis 52：160-163 (1984);
Talbot, M., Semin. Thromb. Hemost. 15：293-301 (19
89); Prager, N.A.ら, J. Am. Coll. 22：291-301(199
3)］。動物実験において、ヒルジンは低毒性であり、抗
原性はほとんどまたは全く認められず、循環からのクリ
アランス時間はきわめて短いことが明らかにされている
［Markwardt，F.ら，Thromb．Haemostasis 47：226-229
(1982); Heras, M.ら, Circulation 79：657-665 (198
9)］。
り、ヒトのトロンビン［Stone, S.R.ら, Biochemistry
25：4622-4628 (1986)］ならびに他の哺乳類動物種から
のトロンビン［Dodt, J.ら, FEBS Lett. 229：87-90 (1
988)］にきわめて高い親和性を有する。１分子のヒルジ
ンは１分子のトロンビンに結合し、強固な非共有結合性
複合体を形成し、それによりトロンビンを基本的に不可
逆性に不活性化する。すなわち、フィブリノーゲンのフ
ィブリンへの変換およびトロンビンによって誘発される
血小板の活性化は遮断される。ヘパリンとは対照的に、
ヒルジンはまた、血餅に結合したトロンビンをも不活性
化する［Weitzら, J. Clin. Invest. 86：385-391 (199
0)］。トロンビンの不活性化には抗トロンビンIIIも、
他のどのような補因子も必要としない。ヒルジンは血小
板因子４により不活性化されず、血小板減少症または重
篤な血栓塞栓性の合併症を誘起することもない［Markwa
rdt, F.ら，Thromb.Haemostasis 52：160-163 (1984);
Talbot, M., Semin. Thromb. Hemost. 15：293-301 (19
89); Prager, N.A.ら, J. Am. Coll. 22：291-301(199
3)］。動物実験において、ヒルジンは低毒性であり、抗
原性はほとんどまたは全く認められず、循環からのクリ
アランス時間はきわめて短いことが明らかにされている
［Markwardt，F.ら，Thromb．Haemostasis 47：226-229
(1982); Heras, M.ら, Circulation 79：657-665 (198
9)］。
【００１５】ヘパリンと比較すると、ヒルジンの血漿レ
ベルは、タンパク結合がかなり低いためはるかに安定で
再現性が高く、その結果、ヒルジン処置では、ヘパリン
の場合に比較して、個人間の変動が少ない［Badimon，
L.ら, Trends Cardiovasc．Med．1：261-267 (199
1)］。血栓溶解処置を受けているＡＭＩ患者における数
回のパイロット試験では、組換えヒルジンをＡＳＡと併
用する処置がかなり有望な結果を示した［Neuhausら,
J. Am. Coll. Cardiol. 21：418A (1993); von Essen
ら, Ann. Hematol. 68 (Suppl. II)：A43 (1994)；Cann
onら, J. Am. Coll. Cardiol. 23: 993-1003 (199
4)］。不安定なアンギナを有する患者の組換えヒルジン
とＡＳＡの併用による処置も試験されている［Topol,
E.J.ら, Circulation 89：1557-1566 (1994)］。
ベルは、タンパク結合がかなり低いためはるかに安定で
再現性が高く、その結果、ヒルジン処置では、ヘパリン
の場合に比較して、個人間の変動が少ない［Badimon，
L.ら, Trends Cardiovasc．Med．1：261-267 (199
1)］。血栓溶解処置を受けているＡＭＩ患者における数
回のパイロット試験では、組換えヒルジンをＡＳＡと併
用する処置がかなり有望な結果を示した［Neuhausら,
J. Am. Coll. Cardiol. 21：418A (1993); von Essen
ら, Ann. Hematol. 68 (Suppl. II)：A43 (1994)；Cann
onら, J. Am. Coll. Cardiol. 23: 993-1003 (199
4)］。不安定なアンギナを有する患者の組換えヒルジン
とＡＳＡの併用による処置も試験されている［Topol,
E.J.ら, Circulation 89：1557-1566 (1994)］。
【００１６】各種の天然型ヒルジンおよび多くのヒルジ
ン変異体（「ヒルログ」としても知られている）の調製
方法および生物学的または生化学的評価が報告されてい
る。ヒルジンの大量供給を実現する取り組みでは、組換
えＤＮＡ技術によるポリペプチドの製造が試みられてい
る。天然のヒルジンにおけるＯ−硫酸化チロシン残基の
存在および微生物は類似のタンパク質修飾を行う能力の
欠如は、生物学的に活性なヒルジンの組換え製造の見通
しを、全く不確かなものとした。しかしながら、デスル
ファトヒルジンが、それらの相当する硫酸化体とほぼ同
様に活性であり［米国特許４,６５４,３０２（１９８
７）および４,８０１,５７６（１９８９)］、組換え
（すなわち、デスルファト）ヒルジンは、大腸菌［欧州
特許出願１５８,５６４（１９８５）、１６８,３４２
（１９８６）、１７１,０２４（１９８６）、 ４４８,
０９３（１９９１）、および５０６,８８３（１９９
４）］ならびに酵母［欧州特許出願２００,６５５（１
９８６）および２５２,８５４（１９８８）］内で製造
された。さらに、本技術分野では、組換えヒルジンにＯ
−硫酸化もしくはそれと同等の修飾をインビトロで行う
方法が知られている［米国特許２２５,６３３（１９８
７）、４,７４５,１７７（１９８８）および５,２５６,
５５９（１９９３）］。
ン変異体（「ヒルログ」としても知られている）の調製
方法および生物学的または生化学的評価が報告されてい
る。ヒルジンの大量供給を実現する取り組みでは、組換
えＤＮＡ技術によるポリペプチドの製造が試みられてい
る。天然のヒルジンにおけるＯ−硫酸化チロシン残基の
存在および微生物は類似のタンパク質修飾を行う能力の
欠如は、生物学的に活性なヒルジンの組換え製造の見通
しを、全く不確かなものとした。しかしながら、デスル
ファトヒルジンが、それらの相当する硫酸化体とほぼ同
様に活性であり［米国特許４,６５４,３０２（１９８
７）および４,８０１,５７６（１９８９)］、組換え
（すなわち、デスルファト）ヒルジンは、大腸菌［欧州
特許出願１５８,５６４（１９８５）、１６８,３４２
（１９８６）、１７１,０２４（１９８６）、 ４４８,
０９３（１９９１）、および５０６,８８３（１９９
４）］ならびに酵母［欧州特許出願２００,６５５（１
９８６）および２５２,８５４（１９８８）］内で製造
された。さらに、本技術分野では、組換えヒルジンにＯ
−硫酸化もしくはそれと同等の修飾をインビトロで行う
方法が知られている［米国特許２２５,６３３（１９８
７）、４,７４５,１７７（１９８８）および５,２５６,
５５９（１９９３）］。
【００１７】ヒルジンのペプチドフラグメントを含有
し、血液凝固の阻害に有効なヒルジン変異体の同定を行
う努力も行われてきた。たとえば、ヒルジン−ＰＡおよ
びその誘導体はヒルジンと構造的に極めて類似している
が、タンパク鎖上の数カ所の重要な位置で、ヒルジン−
ＰＡおよびその誘導体はヒルジンの配列とは特徴的な様
式で異なっている。ヒルジン−ＰＡでは、位置６４（ヒ
ルジンでは位置６３）におけるチロシン基のフェノール
性ヒドロキシル上の強酸性の硫酸モノエステル基が特徴
的である［米国特許４,７６７,７４２（１９８８）］。
抗凝固作用および血小板阻害作用を有するヒルジン由来
のオリゴペプチドおよびペプチド模倣類縁体、ならびに
ヒルジンの変異体も、本技術分野において知られている
［米国特許５,２５６,５５９（１９９３）、４,６５４,
３０２（１９８７）および４,６６８,６６２（１９８
７）; 欧州特許出願５７６,７９２（１９９４）；国際
特許出願ＷＯ ８６／０３５１７、ＷＯ ９２／０８７３
６（１９９２）およびＷＯ ９４／０８００３４（１９
９４）］。さらにヒルジンからなる可溶性の生物適合性
組成物の製造方法が本技術分野では既知である［米国特
許５,１１２,６１５（１９９２）］。
し、血液凝固の阻害に有効なヒルジン変異体の同定を行
う努力も行われてきた。たとえば、ヒルジン−ＰＡおよ
びその誘導体はヒルジンと構造的に極めて類似している
が、タンパク鎖上の数カ所の重要な位置で、ヒルジン−
ＰＡおよびその誘導体はヒルジンの配列とは特徴的な様
式で異なっている。ヒルジン−ＰＡでは、位置６４（ヒ
ルジンでは位置６３）におけるチロシン基のフェノール
性ヒドロキシル上の強酸性の硫酸モノエステル基が特徴
的である［米国特許４,７６７,７４２（１９８８）］。
抗凝固作用および血小板阻害作用を有するヒルジン由来
のオリゴペプチドおよびペプチド模倣類縁体、ならびに
ヒルジンの変異体も、本技術分野において知られている
［米国特許５,２５６,５５９（１９９３）、４,６５４,
３０２（１９８７）および４,６６８,６６２（１９８
７）; 欧州特許出願５７６,７９２（１９９４）；国際
特許出願ＷＯ ８６／０３５１７、ＷＯ ９２／０８７３
６（１９９２）およびＷＯ ９４／０８００３４（１９
９４）］。さらにヒルジンからなる可溶性の生物適合性
組成物の製造方法が本技術分野では既知である［米国特
許５,１１２,６１５（１９９２）］。
【００１８】参考文献の導入以上および以下に引用され
るすべての出版物の全内容は参照により本明細書に導入
される。
るすべての出版物の全内容は参照により本明細書に導入
される。
【００１９】
【課題を解決するための手段】発明の要約本発明者ら
は、血栓溶解剤による処置を受けていない患者へのヒル
ジンおよびＡＳＡの併用投与が、それで処置された患者
における心筋性または心脈管系経過を阻止および／また
は予防することを見出した。心筋性または心脈管系経過
にはそれらに限定されるものではないが、様々な重篤度
の心筋梗塞、卒中、冠血行再開および心脈管系原因によ
る死が包含される。とくに、本発明者らは、患者へのヒ
ルジンおよびＡＳＡの併用投与が、急性心筋梗塞（ＡＭ
Ｉ）の再発防止に有効であることを見出した。本発明は
また、ヒルジンとＡＳＡの相乗性の組合せからなり、血
栓溶解剤を含まない医薬組成物をも意図するものであ
る。本発明の医薬組成物は本発明の治療および予防方法
において特に有用である。
は、血栓溶解剤による処置を受けていない患者へのヒル
ジンおよびＡＳＡの併用投与が、それで処置された患者
における心筋性または心脈管系経過を阻止および／また
は予防することを見出した。心筋性または心脈管系経過
にはそれらに限定されるものではないが、様々な重篤度
の心筋梗塞、卒中、冠血行再開および心脈管系原因によ
る死が包含される。とくに、本発明者らは、患者へのヒ
ルジンおよびＡＳＡの併用投与が、急性心筋梗塞（ＡＭ
Ｉ）の再発防止に有効であることを見出した。本発明は
また、ヒルジンとＡＳＡの相乗性の組合せからなり、血
栓溶解剤を含まない医薬組成物をも意図するものであ
る。本発明の医薬組成物は本発明の治療および予防方法
において特に有用である。
【００２０】
【発明の実施の形態】好ましい実施態様の詳細な説明本
発明の好ましい方法は、ヒルジンとＡＳＡ（アスピリ
ン）を併用して患者に投与し、その処置により心筋性ま
たは心脈管系の１または２以上の経過を阻止および／ま
たは予防することを包含する。この場合、処置される患
者は血栓溶解剤による処置は受けていない。「心筋性ま
たは心脈管系経過」なる語はそれらに限定されるもので
はないが、様々な重篤度の心筋梗塞、卒中、冠血行再開
および心脈管系原因による死を包含する。「阻止および
／または予防」なる語は、それらの経過の予防、緩解ま
たはその両者を意図する。したがって、本発明には治療
および予防の両様式が包含される。
発明の好ましい方法は、ヒルジンとＡＳＡ（アスピリ
ン）を併用して患者に投与し、その処置により心筋性ま
たは心脈管系の１または２以上の経過を阻止および／ま
たは予防することを包含する。この場合、処置される患
者は血栓溶解剤による処置は受けていない。「心筋性ま
たは心脈管系経過」なる語はそれらに限定されるもので
はないが、様々な重篤度の心筋梗塞、卒中、冠血行再開
および心脈管系原因による死を包含する。「阻止および
／または予防」なる語は、それらの経過の予防、緩解ま
たはその両者を意図する。したがって、本発明には治療
および予防の両様式が包含される。
【００２１】本発明にはさらに、ＡＳＡおよびヒルジン
を医薬的に許容される担体と配合してなる医薬組成物を
包含する。本発明の組成物は血栓溶解剤による処置を受
けていない患者の処置を意図するものであるから、その
ような薬剤は本発明の組成物からは除外される。「血栓
溶解剤」なる語はストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、
組織プラスミノーゲンアクティベーター（ｔ−ＰＡまた
は、組換えＤＮＡ技術で製造された場合にはｒｔ−Ｐ
Ａ）、アニソイル化−プラスミノーゲン−ストレプトキ
ナーゼアクティベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）等を包含
する［Majerus，P.W.ら，Goodman and Gilman's The Ph
armacological Basis of Therapeutics,第８版, Pergam
on Press, NY, 55章 (1990)］．
を医薬的に許容される担体と配合してなる医薬組成物を
包含する。本発明の組成物は血栓溶解剤による処置を受
けていない患者の処置を意図するものであるから、その
ような薬剤は本発明の組成物からは除外される。「血栓
溶解剤」なる語はストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、
組織プラスミノーゲンアクティベーター（ｔ−ＰＡまた
は、組換えＤＮＡ技術で製造された場合にはｒｔ−Ｐ
Ａ）、アニソイル化−プラスミノーゲン−ストレプトキ
ナーゼアクティベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）等を包含
する［Majerus，P.W.ら，Goodman and Gilman's The Ph
armacological Basis of Therapeutics,第８版, Pergam
on Press, NY, 55章 (1990)］．
【００２２】「ＡＳＡ」なる語はアセチルサリチル酸を
意味し、アスピリン、２−（アセチルオキシ）安息香酸
２−カルボキシフェニルエステル、２−ヒドロキシ安
息香酸アセテート２−カルボキシフェニルエステル、サ
リチルアセチル酸、およびディスプローザルアセテート
（Displosal acetate）としても知られている。また
「ＡＳＡ」なる語にはＡＳＡの生物学的活性を有するそ
の誘導体も包含される。
意味し、アスピリン、２−（アセチルオキシ）安息香酸
２−カルボキシフェニルエステル、２−ヒドロキシ安
息香酸アセテート２−カルボキシフェニルエステル、サ
リチルアセチル酸、およびディスプローザルアセテート
（Displosal acetate）としても知られている。また
「ＡＳＡ」なる語にはＡＳＡの生物学的活性を有するそ
の誘導体も包含される。
【００２３】ＡＳＡの投与量は本発明の様々な実施態様
に応じて、また患者の年齢、体格および医学的状態によ
って変動する。たとえば一つの実施態様においては、Ａ
ＳＡの用量は処置期間にわたって変動させず、約５０〜
約５００mg／日、とくに約８０〜約３００mg／日、好ま
しくは約８０〜約１００mg／日である。別の実施態様に
おいては、ＡＳＡの用量は、ＡＭＩ後最初の１〜５日は
約１６０〜約３２５mg／日とし、その後は約８０〜約１
６０mg／日とする。すべての実施態様において、ＡＳＡ
は経口的に投与されるのが好ましく、また治療様式で
は、ＡＭＩの診断がなされたのち可能な限り早期に投与
が開始され、発症後約３〜６カ月まで継続されることが
好ましい。
に応じて、また患者の年齢、体格および医学的状態によ
って変動する。たとえば一つの実施態様においては、Ａ
ＳＡの用量は処置期間にわたって変動させず、約５０〜
約５００mg／日、とくに約８０〜約３００mg／日、好ま
しくは約８０〜約１００mg／日である。別の実施態様に
おいては、ＡＳＡの用量は、ＡＭＩ後最初の１〜５日は
約１６０〜約３２５mg／日とし、その後は約８０〜約１
６０mg／日とする。すべての実施態様において、ＡＳＡ
は経口的に投与されるのが好ましく、また治療様式で
は、ＡＭＩの診断がなされたのち可能な限り早期に投与
が開始され、発症後約３〜６カ月まで継続されることが
好ましい。
【００２４】「ヒルジン」なる語は、それらの天然原料
から単離されたヒルジンファミリーのメンバー、ヒルジ
ンタンパク質をコードする遺伝子を単離してその遺伝子
をヒルジンの産生に適当なベクター／宿主系に導入して
製造される組換えヒルジン、ならびにヒルジンの抗血液
凝固活性を有するヒルジン由来の合成オリゴペプチドお
よびペプチド模倣体を意図して用いられる。特定のヒル
ジンの抗血液凝固活性を決定するための多くのインビト
ロおよびインビボ方法が本技術分野において知られてい
る。たとえば、インビトロ試験には、１）トロンビンま
たは他の方法で誘発される血小板凝集のヒルジン変異体
による阻害の測定（多くの場合、活性化部分トロンボプ
ラスチン時間もしくはａＰＴＴによって測定される）、
２）トロンビン誘発セロトニン放出および／またはトロ
ンボキサン−Ａ２産生の測定、および／または３）色素
原基質、たとえばChromozym THに対するトロンビンの酵
素活性阻害の測定、が包含される［米国特許５,２５６,
５５９（１９９３）、５,２４６,７１５（１９９３）、
５,２４２,８１０（１９９３）、５,２２７,４６９（１
９９３）、４,８３２,８４９（１９８９）、４,８０１,
５７６（１９８９）］。「ヒルジン」なる語はそれらに
限定されるものではないが、ヒルジンＨＶ１、デスルフ
ァトヒルジン、（Ｉｌｅ1,2）−デスルファトヒルジン
ＨＶ１、（Ｇｌｙ1）−デスルファトヒルジンＨＶ１、
（Ｇｌｎ57,58,61,62）−デスルファトヒルジンＨＶ
１、（Ｐｒｏ66）−デスルファトヒルジンＨＶ１、（Ｇ
ｌｎ27,Ａｒｇ47）− デスルファトヒルジンＨＶ１、
（Ｍｅｔ0, Ｇｌｎ27, Ａｒｇ47）−デスルファトヒル
ジンＨＶ１、（Ｇｌｎ27, Ｇｌｎ36, Ａｒｇ47）−デス
ルファトヒルジンＨＶ１、（des−Ｖａｌ1，Ｔｈｒ2）
−デスルファトヒルジンＨＶ１、（Ｌｅｕ1，Ｔｈｒ2）
−デスルファトヒルジンＨＶ１、ヒルジンＨＶ２、（Ｌ
ｙｓ47）−ヒルジンＨＶ２およびヒルジンＰＡを包含す
る。
から単離されたヒルジンファミリーのメンバー、ヒルジ
ンタンパク質をコードする遺伝子を単離してその遺伝子
をヒルジンの産生に適当なベクター／宿主系に導入して
製造される組換えヒルジン、ならびにヒルジンの抗血液
凝固活性を有するヒルジン由来の合成オリゴペプチドお
よびペプチド模倣体を意図して用いられる。特定のヒル
ジンの抗血液凝固活性を決定するための多くのインビト
ロおよびインビボ方法が本技術分野において知られてい
る。たとえば、インビトロ試験には、１）トロンビンま
たは他の方法で誘発される血小板凝集のヒルジン変異体
による阻害の測定（多くの場合、活性化部分トロンボプ
ラスチン時間もしくはａＰＴＴによって測定される）、
２）トロンビン誘発セロトニン放出および／またはトロ
ンボキサン−Ａ２産生の測定、および／または３）色素
原基質、たとえばChromozym THに対するトロンビンの酵
素活性阻害の測定、が包含される［米国特許５,２５６,
５５９（１９９３）、５,２４６,７１５（１９９３）、
５,２４２,８１０（１９９３）、５,２２７,４６９（１
９９３）、４,８３２,８４９（１９８９）、４,８０１,
５７６（１９８９）］。「ヒルジン」なる語はそれらに
限定されるものではないが、ヒルジンＨＶ１、デスルフ
ァトヒルジン、（Ｉｌｅ1,2）−デスルファトヒルジン
ＨＶ１、（Ｇｌｙ1）−デスルファトヒルジンＨＶ１、
（Ｇｌｎ57,58,61,62）−デスルファトヒルジンＨＶ
１、（Ｐｒｏ66）−デスルファトヒルジンＨＶ１、（Ｇ
ｌｎ27,Ａｒｇ47）− デスルファトヒルジンＨＶ１、
（Ｍｅｔ0, Ｇｌｎ27, Ａｒｇ47）−デスルファトヒル
ジンＨＶ１、（Ｇｌｎ27, Ｇｌｎ36, Ａｒｇ47）−デス
ルファトヒルジンＨＶ１、（des−Ｖａｌ1，Ｔｈｒ2）
−デスルファトヒルジンＨＶ１、（Ｌｅｕ1，Ｔｈｒ2）
−デスルファトヒルジンＨＶ１、ヒルジンＨＶ２、（Ｌ
ｙｓ47）−ヒルジンＨＶ２およびヒルジンＰＡを包含す
る。
【００２５】ヒルジンの投与量およびその投与方法は、
本発明の様々な実施態様に応じて、また患者の年齢、体
格および医学的状態によって変動する。たとえば、一実
施態様においては、ヒルジンの用量は処置期間中変化さ
せずに０.０５〜０.４mg／kg体重／日、好ましくは０.
１〜０.１５mg／kg体重／日として、静脈内に投与され
る。類似の実施態様では、ヒルジンの用量は処置期間中
変化させずに０.２５〜１.０mg／kg体重／１２時間、好
ましくは約０.５mg／kg体重／１２時間とし、皮下投与
される。他の実施態様では、ヒルジンの初期用量は０.
２〜０.４mg／kg体重の単回静脈内投与とし、続いて０.
０５〜０.２mg／kg体重／日、好ましくは０.１〜０.１
５mg／kg体重／日のヒルジンをカレント輸液（current
infusion）により静脈内投与する。すべての実施態様に
おいて、ヒルジンは経口で投与されるのが好ましく、ま
た治療様式の場合には、ＡＭＩの診断後可能な限り速や
かに開始し、発症後約３〜６カ月まで継続することが好
ましい。
本発明の様々な実施態様に応じて、また患者の年齢、体
格および医学的状態によって変動する。たとえば、一実
施態様においては、ヒルジンの用量は処置期間中変化さ
せずに０.０５〜０.４mg／kg体重／日、好ましくは０.
１〜０.１５mg／kg体重／日として、静脈内に投与され
る。類似の実施態様では、ヒルジンの用量は処置期間中
変化させずに０.２５〜１.０mg／kg体重／１２時間、好
ましくは約０.５mg／kg体重／１２時間とし、皮下投与
される。他の実施態様では、ヒルジンの初期用量は０.
２〜０.４mg／kg体重の単回静脈内投与とし、続いて０.
０５〜０.２mg／kg体重／日、好ましくは０.１〜０.１
５mg／kg体重／日のヒルジンをカレント輸液（current
infusion）により静脈内投与する。すべての実施態様に
おいて、ヒルジンは経口で投与されるのが好ましく、ま
た治療様式の場合には、ＡＭＩの診断後可能な限り速や
かに開始し、発症後約３〜６カ月まで継続することが好
ましい。
【００２６】「血栓溶解処置を受けていない患者」なる
語は、ＡＭＩに罹患しているが、１もしくは２以上の医
療上の禁忌または他の何らかの理由の存在により血栓溶
解療法が利用できない患者を意味する．血栓溶解療法の
医療上の禁忌には、それらに限定されるものではない
が、１）１０日以内の外科的処置（たとえば、臓器バイ
オプシー、非圧迫性血管の穿刺、重篤な外傷もしくは心
肺蘇生術）、２）３カ月以内の重篤な消化管出血、３）
高血圧の病歴、４）潟血または出血性疾患、および５）
以前の脳血管性事故または有効な頭蓋内処置が包含され
る［Majerus, P.W.ら, Goodman and Gilman's The Phar
macological Basis of Therapeutics, 第８版, Pergamo
n Press, NY, 55章 (1990)］。さらに、患者は、宗教上
のまたは他の個人的理由により血栓溶解療法を受けない
ことを選択をする場合がある。「血栓溶解療法」および
「血栓溶解処置」なる語は、１種または２種以上の血栓
溶解剤の、それを必要とする患者への投与を意味する。
血栓溶解剤には、それらに限定されるものではないが、
ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノー
ゲンアクティベーター（ｔ−ＰＡまたは、組換えＤＮＡ
技術によって製造された場合にはｒｔ−ＰＡ）、アニソ
イル化−プラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクティ
ベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）などが包含される［Maje
rus, P.W.ら,Goodman and Gilman's The Pharmacologic
al Basis of Therapeutics, 第８版,Pergamon Press, N
Y, 55章 (1990)］。
語は、ＡＭＩに罹患しているが、１もしくは２以上の医
療上の禁忌または他の何らかの理由の存在により血栓溶
解療法が利用できない患者を意味する．血栓溶解療法の
医療上の禁忌には、それらに限定されるものではない
が、１）１０日以内の外科的処置（たとえば、臓器バイ
オプシー、非圧迫性血管の穿刺、重篤な外傷もしくは心
肺蘇生術）、２）３カ月以内の重篤な消化管出血、３）
高血圧の病歴、４）潟血または出血性疾患、および５）
以前の脳血管性事故または有効な頭蓋内処置が包含され
る［Majerus, P.W.ら, Goodman and Gilman's The Phar
macological Basis of Therapeutics, 第８版, Pergamo
n Press, NY, 55章 (1990)］。さらに、患者は、宗教上
のまたは他の個人的理由により血栓溶解療法を受けない
ことを選択をする場合がある。「血栓溶解療法」および
「血栓溶解処置」なる語は、１種または２種以上の血栓
溶解剤の、それを必要とする患者への投与を意味する。
血栓溶解剤には、それらに限定されるものではないが、
ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノー
ゲンアクティベーター（ｔ−ＰＡまたは、組換えＤＮＡ
技術によって製造された場合にはｒｔ−ＰＡ）、アニソ
イル化−プラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクティ
ベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）などが包含される［Maje
rus, P.W.ら,Goodman and Gilman's The Pharmacologic
al Basis of Therapeutics, 第８版,Pergamon Press, N
Y, 55章 (1990)］。
【００２７】
【発明の効果】急性心筋梗塞患者におけるアセチルサリ
チル酸大規模な二重盲検、無作為プラセボ対照試験にお
いて示されたように、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）の
使用は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）患者において死亡、再
発および卒中を減少させる。とくに、症状の発症から２
４時間以内に処置されたＡＭＩ患者１７、１８７例で実
施された第２次梗塞生存試験（Second International S
tudy of Infarct Survival: ISIS-2）において、ＡＳＡ
１６２.５mg／日の投与は３５日以内死亡率を２３％低
下させた［ISIS-2 Collaborative Group，Lancet ii：3
49-360 (1988)］。さらに、非致命的再梗塞の発症は４
９％、非致命的卒中の発症は46％減少した。大量出血
（輸血の必要な出血として定義）の増加はなく（すなわ
ちＡＳＡ３１％対プラセボ３３％）、軽度の出血にわず
かな増加（０.６％）を認めたのみであった［ISIS-2 Co
llaborative Group，Lancetii：349-360(1988)］。ＡＳ
Ａの有益な効果は血栓溶解療法を受けているＡＭＩ患者
にも、血栓溶解療法を受けていない患者にも同様に認め
られた。
チル酸大規模な二重盲検、無作為プラセボ対照試験にお
いて示されたように、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）の
使用は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）患者において死亡、再
発および卒中を減少させる。とくに、症状の発症から２
４時間以内に処置されたＡＭＩ患者１７、１８７例で実
施された第２次梗塞生存試験（Second International S
tudy of Infarct Survival: ISIS-2）において、ＡＳＡ
１６２.５mg／日の投与は３５日以内死亡率を２３％低
下させた［ISIS-2 Collaborative Group，Lancet ii：3
49-360 (1988)］。さらに、非致命的再梗塞の発症は４
９％、非致命的卒中の発症は46％減少した。大量出血
（輸血の必要な出血として定義）の増加はなく（すなわ
ちＡＳＡ３１％対プラセボ３３％）、軽度の出血にわず
かな増加（０.６％）を認めたのみであった［ISIS-2 Co
llaborative Group，Lancetii：349-360(1988)］。ＡＳ
Ａの有益な効果は血栓溶解療法を受けているＡＭＩ患者
にも、血栓溶解療法を受けていない患者にも同様に認め
られた。
【００２８】ＡＭＩ患者の処置のためのヘパリンおよび
ＡＳＡヘパリンがＡＭＩに広く用いられているという事
実にもかかわらず、ＡＳＡの適当な用量を投与されてい
る患者におけるその実質的な利点に関する証拠は乏し
い。ＩＳＩＳ−２試験では、血栓溶解剤のストレプトキ
ナーゼの単独もしくはＡＳＡとの併用、およびＡＳＡ単
独の効果が、プラセボに対して２×２階乗デザインによ
って比較された。この試験により、ストレプトキナーゼ
による血栓溶解療法およびＡＳＡによる抗血栓療法の有
益な効果の結論的な証拠が提供され、これらの利点は殆
どが付加的であった［ISIS-2 Collaborative Group, La
ncet ii：349-360(1988)］。さらに、サブグループの解
析において、ＡＳＡに加えてヘパリンを投与された患者
がＡＳＡのみ投与された患者と試験的に比較された。ヘ
パリンの追加的使用による臨床的利益の増大は証明でき
なかった。
ＡＳＡヘパリンがＡＭＩに広く用いられているという事
実にもかかわらず、ＡＳＡの適当な用量を投与されてい
る患者におけるその実質的な利点に関する証拠は乏し
い。ＩＳＩＳ−２試験では、血栓溶解剤のストレプトキ
ナーゼの単独もしくはＡＳＡとの併用、およびＡＳＡ単
独の効果が、プラセボに対して２×２階乗デザインによ
って比較された。この試験により、ストレプトキナーゼ
による血栓溶解療法およびＡＳＡによる抗血栓療法の有
益な効果の結論的な証拠が提供され、これらの利点は殆
どが付加的であった［ISIS-2 Collaborative Group, La
ncet ii：349-360(1988)］。さらに、サブグループの解
析において、ＡＳＡに加えてヘパリンを投与された患者
がＡＳＡのみ投与された患者と試験的に比較された。ヘ
パリンの追加的使用による臨床的利益の増大は証明でき
なかった。
【００２９】他の試験では、ヘパリン処置がＡＳＡと併
用された場合、逆効果の可能性が示唆されている。ＩＳ
ＩＳ−３［ISIS-3 Collaborative Study Group，Lancet
339：753-770 (1992)］においては、４１、２９９例の
患者が、ＡＳＡ、血栓溶解剤［すなわち、ストレプトキ
ナーゼ、組換え組織プラスミノーゲンアクティベーター
（ｒｔ−ＰＡ）もしくはアニソイル化−プラスミノーゲ
ン−ストレプトキナーゼアクティベーター複合体（ＡＰ
ＳＡＣ）］、および１）無作為化の４時間後に開始した
ヘパリン皮下投与または２）ヘパリン非投与のいずれか
によって処置された。ＡＳＡの１日用量は１６２.５mg
であった。ヘパリン処置群における３５日以内死亡率
（１０.３％）はヘパリン非処置群の場合（１０.６％）
とほぼ等しかった。しかしながら、可能性のある脳出血
または脳出血の発症はヘパリン処置群で有意に高値を示
した。ＧＩＳＳＩ−２試験［Groppo Italiano per lo S
tudio della Sopravivenza Nell'InfartoMicardico，La
ncet 83：65-71 (1990)］でも類似の結果を示した。全
体として、死亡率に関しては有意な利点はなく、脳出血
の危険は０.２％増大した。
用された場合、逆効果の可能性が示唆されている。ＩＳ
ＩＳ−３［ISIS-3 Collaborative Study Group，Lancet
339：753-770 (1992)］においては、４１、２９９例の
患者が、ＡＳＡ、血栓溶解剤［すなわち、ストレプトキ
ナーゼ、組換え組織プラスミノーゲンアクティベーター
（ｒｔ−ＰＡ）もしくはアニソイル化−プラスミノーゲ
ン−ストレプトキナーゼアクティベーター複合体（ＡＰ
ＳＡＣ）］、および１）無作為化の４時間後に開始した
ヘパリン皮下投与または２）ヘパリン非投与のいずれか
によって処置された。ＡＳＡの１日用量は１６２.５mg
であった。ヘパリン処置群における３５日以内死亡率
（１０.３％）はヘパリン非処置群の場合（１０.６％）
とほぼ等しかった。しかしながら、可能性のある脳出血
または脳出血の発症はヘパリン処置群で有意に高値を示
した。ＧＩＳＳＩ−２試験［Groppo Italiano per lo S
tudio della Sopravivenza Nell'InfartoMicardico，La
ncet 83：65-71 (1990)］でも類似の結果を示した。全
体として、死亡率に関しては有意な利点はなく、脳出血
の危険は０.２％増大した。
【００３０】閉塞動脈の処置のためのストレプトキナー
ゼおよび組織プラスミノーゲンアクティベーターの総合
有用度［Global Utilization of Streptokinase and Ti
ssuePlasminogen Activator to Treat Occluded Arteri
es（GUSTO-1）］トライアル［The GUSTO Investigator
s, N. Engl. J. Med. 329: 673-682 (1993)］では、異
なる血栓溶解剤（すなわち、ストレプトキナーゼおよび
ｒｔ−ＰＡ）および、ストレプトキナーゼを投与された
患者におけるヘパリンの即時静脈内投与および遅延皮下
投与の補助的療法が比較された。すべての患者は十分な
用量のＡＳＡを投与されていた。２つの投与様式、すな
わち、ストレプトキナーゼの補助療法としての静脈内
（Ｉ.Ｖ.）および皮下（Ｓ.Ｃ.）投与間でのヘパリンの
利点には差がなかった。ヘパリンＩ.Ｖ．投与群（７.４
％）における３０日以内死亡率はヘパリンＳ.Ｃ．投与
群での値（７.２％）に類似していた。さらに、即時Ｉ.
Ｖ．ヘパリンにより再梗塞、卒中または出血が減少する
証拠は得られなかった。
ゼおよび組織プラスミノーゲンアクティベーターの総合
有用度［Global Utilization of Streptokinase and Ti
ssuePlasminogen Activator to Treat Occluded Arteri
es（GUSTO-1）］トライアル［The GUSTO Investigator
s, N. Engl. J. Med. 329: 673-682 (1993)］では、異
なる血栓溶解剤（すなわち、ストレプトキナーゼおよび
ｒｔ−ＰＡ）および、ストレプトキナーゼを投与された
患者におけるヘパリンの即時静脈内投与および遅延皮下
投与の補助的療法が比較された。すべての患者は十分な
用量のＡＳＡを投与されていた。２つの投与様式、すな
わち、ストレプトキナーゼの補助療法としての静脈内
（Ｉ.Ｖ.）および皮下（Ｓ.Ｃ.）投与間でのヘパリンの
利点には差がなかった。ヘパリンＩ.Ｖ．投与群（７.４
％）における３０日以内死亡率はヘパリンＳ.Ｃ．投与
群での値（７.２％）に類似していた。さらに、即時Ｉ.
Ｖ．ヘパリンにより再梗塞、卒中または出血が減少する
証拠は得られなかった。
【００３１】全般的にみて、利用可能なデータではＡＳ
Ａで処置されたＡＭＩ患者におけるヘパリンの実質的な
臨床的利点に関しては、患者が血栓溶解治療を受けてい
るか否かにかかわらず結論に達していない［Ridkerら，
Lancet 341：1574-1577 (1993)；Fibrinolytic Therapi
es Trialists Collaborative Group, Lancet 343：311-
322(1994)］。
Ａで処置されたＡＭＩ患者におけるヘパリンの実質的な
臨床的利点に関しては、患者が血栓溶解治療を受けてい
るか否かにかかわらず結論に達していない［Ridkerら，
Lancet 341：1574-1577 (1993)；Fibrinolytic Therapi
es Trialists Collaborative Group, Lancet 343：311-
322(1994)］。
【００３２】血栓溶解処置を受けていないＡＭＩ患者に
おけるヒルジンの使用本発明は、血栓溶解処置を受けて
いないＡＭＩ患者におけるＡＳＡとの併用によるヒルジ
ンの使用に関する。現在、米国における全ＡＭＩ患者の
５０％以上、また欧州においては様々な割合のＡＭＩ患
者（英国での３０％から仏国での約６０〜７０％）が血
栓溶解剤によって処置されていない。この理由には、た
とえば症状の発症から治療までの長期の遅れ、非特徴的
なＥＣＧ、高齢、制御不能な高血圧、最近の卒中または
胃十二指腸潰瘍が考えられる。この患者群に関しては、
死亡率ならびに再梗塞およびその他の臨床的合併症の発
症は血栓溶解処置を受けた患者よりも高いことが示され
ている。
おけるヒルジンの使用本発明は、血栓溶解処置を受けて
いないＡＭＩ患者におけるＡＳＡとの併用によるヒルジ
ンの使用に関する。現在、米国における全ＡＭＩ患者の
５０％以上、また欧州においては様々な割合のＡＭＩ患
者（英国での３０％から仏国での約６０〜７０％）が血
栓溶解剤によって処置されていない。この理由には、た
とえば症状の発症から治療までの長期の遅れ、非特徴的
なＥＣＧ、高齢、制御不能な高血圧、最近の卒中または
胃十二指腸潰瘍が考えられる。この患者群に関しては、
死亡率ならびに再梗塞およびその他の臨床的合併症の発
症は血栓溶解処置を受けた患者よりも高いことが示され
ている。
【００３３】現在、ＡＳＡが、血小板の部分的不活性化
を介してこれらの患者に臨床的利益を与えることは確立
されている。トロンビンを不活性化するヒルジンの追加
的な使用には、死亡率または再梗塞、ならびに他の臨床
的合併症を低下させる付加的で実質的な利点を招来する
ことが期待される。
を介してこれらの患者に臨床的利益を与えることは確立
されている。トロンビンを不活性化するヒルジンの追加
的な使用には、死亡率または再梗塞、ならびに他の臨床
的合併症を低下させる付加的で実質的な利点を招来する
ことが期待される。
【００３４】いくつかの試験の結果から、異なる抗血栓
活性様式を有する組換えヒルジンとＡＳＡの併用がヘパ
リンとＡＳＡの併用またはＡＳＡ単独よりも優れている
らしいという可能性が提起されている。最近、ｒｔ−Ｐ
Ａまたはストレプトキナーゼによる血栓溶解処置に付加
した組換えヒルジンによる補助的抗血栓療法は、梗塞関
連冠状動脈の早期の完全かつ持続的な開存をより高率に
発現することが証明された。他の臨床試験では、早期か
つ完全な開存性のより高率な発現は死亡率の低下と相関
することが証明された［Neuhausら，J. Am. Coll. Card
iol. 21：418A（1993）; von Essenら, Ann.Hematol. 6
8(増刊II)：A43(1994)；Cannonら, J.Am. Coll. Cardio
l. 23：993-1003 (1994)］。さらに、開存した血管は血
栓溶解処置を受けていないＡＭＩ患者にも重要であるこ
とが証明された［GUSTO Angiographic Investigators,
N. Engl. J. Med. 329：1615-1622 (1993)；Vogtら, J.
Am. Coll. Cardiol. 21: 1391-1395(1993)］。
活性様式を有する組換えヒルジンとＡＳＡの併用がヘパ
リンとＡＳＡの併用またはＡＳＡ単独よりも優れている
らしいという可能性が提起されている。最近、ｒｔ−Ｐ
Ａまたはストレプトキナーゼによる血栓溶解処置に付加
した組換えヒルジンによる補助的抗血栓療法は、梗塞関
連冠状動脈の早期の完全かつ持続的な開存をより高率に
発現することが証明された。他の臨床試験では、早期か
つ完全な開存性のより高率な発現は死亡率の低下と相関
することが証明された［Neuhausら，J. Am. Coll. Card
iol. 21：418A（1993）; von Essenら, Ann.Hematol. 6
8(増刊II)：A43(1994)；Cannonら, J.Am. Coll. Cardio
l. 23：993-1003 (1994)］。さらに、開存した血管は血
栓溶解処置を受けていないＡＭＩ患者にも重要であるこ
とが証明された［GUSTO Angiographic Investigators,
N. Engl. J. Med. 329：1615-1622 (1993)；Vogtら, J.
Am. Coll. Cardiol. 21: 1391-1395(1993)］。
【００３５】現在、血栓溶解処置できないＡＭＩ患者の
治療の改善の必要性が前臨床モデルにおいてとくに取り
扱われることもなく、たとえば閉塞の再発にのみ関心が
集まっている。血栓溶解処置されないＱ−波梗塞のＭＩ
患者の処置をいかに改善するかという問題は臨床試験で
は取り扱われていない。進行中のＧＵＳＴＯ−２ｂ試験
では、急性冠症状を有する患者のサブグループにおける
非Ｑ−波心筋梗塞患者の処置が取り扱われている。この
研究では、これらの患者の特定のサブグループのみが扱
われていることから、血栓溶解処置を受けていないＡＭ
Ｉ患者の至適処置の問題に明確な回答を与えることはな
い。
治療の改善の必要性が前臨床モデルにおいてとくに取り
扱われることもなく、たとえば閉塞の再発にのみ関心が
集まっている。血栓溶解処置されないＱ−波梗塞のＭＩ
患者の処置をいかに改善するかという問題は臨床試験で
は取り扱われていない。進行中のＧＵＳＴＯ−２ｂ試験
では、急性冠症状を有する患者のサブグループにおける
非Ｑ−波心筋梗塞患者の処置が取り扱われている。この
研究では、これらの患者の特定のサブグループのみが扱
われていることから、血栓溶解処置を受けていないＡＭ
Ｉ患者の至適処置の問題に明確な回答を与えることはな
い。
【００３６】予備試験から、本発明者らは、血栓溶解処
置が得策ではないＡＭＩ患者におけるヒルジンおよびＡ
ＳＡの併用が開存性冠血管のより高率な発現を招来する
と考えている。さらに、内因性血栓溶解系を介した自然
発生再潅流がヒルジンの使用によって増大するものと思
われる。この血小板阻害と直接的トロンビン阻害の革新
的および独創的な組合せは、血栓溶解処置を受けていな
いＡＭＩ患者において、実質的な臨床的利点をもたらす
ものである。
置が得策ではないＡＭＩ患者におけるヒルジンおよびＡ
ＳＡの併用が開存性冠血管のより高率な発現を招来する
と考えている。さらに、内因性血栓溶解系を介した自然
発生再潅流がヒルジンの使用によって増大するものと思
われる。この血小板阻害と直接的トロンビン阻害の革新
的および独創的な組合せは、血栓溶解処置を受けていな
いＡＭＩ患者において、実質的な臨床的利点をもたらす
ものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596041021 ブリガム・アンド・ウイメンズ・ホスピタ ル ＢＲＩＧＨＡＭ ＡＮＤ ＷＯＭＥＮ′Ｓ ＨＯＳＰＩＴＡＬ アメリカ合衆国マサチユーセツツ州02115. ボストン．フランシスストリート75 (72)発明者 フーベルト・ハインリクス ドイツ連邦共和国デー−35091ツエルベ. ゴルトベルクシユトラーセ29 (72)発明者 チヤールズ・エイチ・ヘネケンズ アメリカ合衆国マサチユーセツツ州02215. ボストン．コモンウエルスアベニユーイー スト900
Claims (13)
- 【請求項１】 ＡＳＡおよびヒルジンの投与からなる、
急性心筋梗塞患者の処置または予防方法。 - 【請求項２】 ＡＳＡおよびヒルジンが別個の単位剤形
とされる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ＡＳＡおよびヒルジンが単一の単位剤形
中一緒に含まれている請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 患者が血栓溶解剤で処置されていない請
求項１記載の方法。 - 【請求項５】 ヒルジンが、（ａ） 式 【化１】 ［式中、Ｗは、Ｔｙｒのフェノール性ヒドロキシ基（デ
スルファトヒルジンＨＶ１）または式−Ｏ−ＳＯ3Ｈで
示される基（ヒルジンＨＶ１）を表す］を有するヒルジ
ン変異体ＨＶ１、（ｂ） 式Ile Thr Tyr Thr Asp Cys
Thr Glu Ser Gly Gln Asn Leu CysLeu Cys Glu Gly Ser
Asn Val Cys Gly Lys Gly Asn Lys CysIle Leu Gly Se
r Asn Gly Lys Gly Asn Gln Cys Val Thr GlyGlu Gly T
hr Pro Asn Pro Glu Ser His Asn Asn Gly Asp PheGlu
Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Glnを有するヒルジン変
異体ＨＶ２、および（ｃ） 式Ile Thr Tyr Thr Asp Cy
s Thr Glu Ser Gly Gln Asn Leu CysLeu Cys Glu Gly S
er Asn Val Cys Gly Lys Gly Asn Lys CysIle Leu Gly
Ser Gln Gly Lys Asp Asn Gln Cys Val Thr GlyGlu Gly
Thr Pro Lys Pro Gln Ser His Asn Gln Gly Asp PheGl
u Pro Ile Pro Glu Asp Ala Tyr Asp Gluを有するヒル
ジン変異体ＰＡからなる群より選ばれる請求項１記載の
方法。 - 【請求項６】 ヒルジンが、（Ｉｌｅ1,2）−デスルフ
ァトヒルジンＨＶ１、（Ｇｌｙ1）−デスルファトヒル
ジンＨＶ１、（Ｇｌｎ57,58,61,62）−デスルファトヒ
ルジンＨＶ１、（Ｐｒｏ66）−デスルファトヒルジンＨ
Ｖ１、（Ｇｌｎ 27, Ａｒｇ47）−デスルファトヒルジン
ＨＶ１、（Ｍｅｔ0, Ｇｌｎ27, Ａｒｇ4 7）−デスルフ
ァトヒルジンＨＶ１、（Ｇｌｎ27，Ｇｌｎ36, Ａｒ
ｇ47）−デスルファトヒルジンＨＶ１、（des−Ｖａ
ｌ1, Ｔｈｒ2）−デスルファトヒルジンＨＶ１および
（Ｌｙｓ47）−ヒルジンＨＶ２からなる群より選択され
る請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 ヒトまたは動物の患者が処置される請求
項１記載の方法。 - 【請求項８】 ＡＳＡが、経口的に与えられる請求項１
記載の方法。 - 【請求項９】 ヒルジンが静脈内または皮下に投与され
る請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 ＡＳＡおよびヒルジンを含有する医薬
組成物。 - 【請求項１１】 さらに１種または２種以上の医薬的に
許容される担体を含有する請求項１０記載の医薬組成
物。 - 【請求項１２】 血栓溶解剤を含まない請求項１０記載
の医薬組成物。 - 【請求項１３】 ヒルジンが、ヒルジンＨＶ１、デスル
ファトヒルジン、（Ｉｌｅ1,2）−デスルファトヒルジ
ンＨＶ１、（Ｇｌｙ1）−デスルファトヒルジンＨＶ
１、（Ｇｌｎ57,58,61,62）−デスルファトヒルジンＨ
Ｖ１、（Ｐｒｏ66）−デスルファトヒルジンＨＶ１、
（Ｇｌｎ27，Ａｒｇ47）−デスルファトヒルジンＨＶ
１、（Ｍｅｔ0, Ｇｌｎ27, Ａｒｇ47）−デスルファト
ヒルジンＨＶ１、（Ｇｌｎ27，Ｇｌｎ36，Ａｒｇ47）−
デスルファトヒルジンＨＶ１、（des−Ｖａｌ1, Ｔｈｒ
2）−デスルファトヒルジンＨＶ１、ヒルジンＨＶ２、
（Ｌｙｓ 47）−ヒルジンＨＶ２、およびヒルジンＰＡか
らなる群より選択される請求項１０記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40526995A | 1995-03-15 | 1995-03-15 | |
| US44055695A | 1995-05-12 | 1995-05-12 | |
| US440556 | 1995-05-12 | ||
| US405269 | 1995-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0920681A true JPH0920681A (ja) | 1997-01-21 |
Family
ID=27019016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8057083A Pending JPH0920681A (ja) | 1995-03-15 | 1996-03-14 | 血栓溶解処置を受けていない患者におけるヒルジンおよびアセチルサリチル酸による急性心筋梗塞の処置方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0732102A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0920681A (ja) |
| KR (1) | KR960033468A (ja) |
| CN (1) | CN1141809A (ja) |
| AR (1) | AR002968A1 (ja) |
| AU (1) | AU711660B2 (ja) |
| BR (1) | BR9601024A (ja) |
| CA (1) | CA2171509A1 (ja) |
| FI (1) | FI961171L (ja) |
| IL (1) | IL117485A0 (ja) |
| NO (1) | NO961046L (ja) |
| NZ (1) | NZ286082A (ja) |
| SG (1) | SG43242A1 (ja) |
| UY (1) | UY24181A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005027896A1 (ja) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 併用医薬 |
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