JP2002502379A - ｐ３８キナーゼインヒビターとしての３（５）−ヘテロアリール置換ピラゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｐ３８キナーゼ介在障害の治療に使用するための、ある種類のピラゾール誘導体が記載される。特に興味深い化合物は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹とＲ²は、明細書に記載のものであり、Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり；そしてＨｅｔＡｒ2は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルアミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］により定義されるか、または薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体である。

Description

【発明の詳細な説明】 ｐ３８キナーゼインヒビターとしての３（５）−ヘテロアリール置換ピラゾール関連出願への相互参照 本出願は、１９９７年５月２２日出願の米国仮出願番号第６０／０４７，５３ ５号の優先権を主張する。発明の分野 本発明は、ｐ３８キナーゼ介在性障害を治療するための、新規な群のピラゾー ル化合物、組成物および方法に関する。発明の背景 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化によりそ の基質を活性化するプロリン指令セリン／トレオニンキナーゼのファミリーであ る。このキナーゼは、栄養および浸透圧のストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンド トキシンおよび炎症性サイトカインを含む種々のシグナルにより活性化される。 ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ群は、ｐ３８α、ｐ３８βおよびｐ３８γを含む種々の アイソフォームのＭＡＰファミリーであり、他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡ Ｐ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）と同様に、転写因子（例えば、ＡＴＦ２、ＣＨ ＯＰおよびＭＥＦ２Ｃ）のリン酸化および活性化を担当する。ｐ３８アイソフォ ームは、細菌性リポ多糖類、物理的および化学的ストレスにより、および腫瘍壊 死因子（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）を含む前炎症性 サイトカインにより活性化される。ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦおよびＩＬ −１を含む炎症性サイトカイン、およびシクロオキシゲナーゼ−２の産生に介在 する。 ＴＮＦ−αは、主として活性化単球およびマクロファージにより産生されるサ イトカインである。過剰または無秩序なＴＮＦ産生は、多くの疾患介在すると考 えられている。最近の研究では、ＴＮＦが、慢性関節リウマチの病態発生におい て原因的役割を担っていることが示されている。さらに別の研究では、ＴＮＦの 阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症および喘息の治療において広い適用 を有することが証明されている。 ＴＮＦはまた、特に、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および疱疹ウイルス （例えば、単純疱疹ウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純疱疹ウイルス２型（ＨＳ Ｖ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ） 、エプスタインーバーウイルス、ヒド疱疹ウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒド疱 疹ウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒト疱疹ウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂 犬病および鼻気管炎を含む）のような、ウイルス感染症にも関係している。 ＩＬ−８は、単核細胞、繊維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞によ り産生される、前炎症性サイトカインであり、そして炎症を含む症状に関連して いる。 ＩＬ−１は、活性化単球およびマクロファージにより産生され、そして炎症性 応答に関与する。ＩＬ−１は、慢性関節リウマチ、発熱および骨吸収の低下を含 む多くの病態生理学的応答においてある役割を担っている。 ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−８は、広範な細胞および組織に影響を及ぼし、 そして広範な疾患および症状の重要な炎症性メディエーターである。ｐ３８キナ ーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの疾患の多くの制御、 低減および緩和において有用である。 種々のピラゾールがすでに報告されている。ベイラー（Ｂｅｉｌｅｒ）とビノ ン（Ｂｉｎｏｎ）の米国特許第４，０００，２８１号は、ミクソウイルス、アデ ノウイルス、ライノウイルス、およびヘルペス群の種々のウイルスのような、Ｒ ＮＡおよびＤＮＡウイルスの両方に対する抗ウイルス活性を有する、４，５−ア リール、ヘテロアリール置換ピラゾールを記載している。１９９２年１１月１２ 日に公開されたＷＯ９２／１９６１５号は、新規な殺真菌薬としてピラゾールを 記載している。クエレミー（Ｃｕｅｒｅｍｙ）とルノー（Ｒｅｎａｕｌｔ）の米 国特許第３，９８４，４３１号は、抗炎症活性を有するとしてピラゾール−５− 酢酸の誘導体を記載している。具体的には、［１−イソブチル−３，４−ジフェ ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸が記載されている。ヒンスゲン（Ｈｉ ｎｓｇｅｎ）らの米国特許第３，２４５，０９３号は、ピラゾールの製造方法を 記載している。１９８３年２月３日に公開されたＷＯ８３／００３３０号は、ジ フェニル−３，４−メチル−５−ピラゾール誘導体の新しい製造方法を記載して いる。ＷＯ９５／０６０３６号は、ピラゾールとその誘導体の製造方法を記載し ている。ティー・ゴトー（Ｔ．Ｇｏｔｏ）らの米国特許第５，５８９，４３９号 は、テトラゾール誘導体と、除草剤としてのこれらの用途を記載している。ＥＰ ５１５０４１号は、新規な農業用抗真菌薬としてピリミジル置換ピラゾール誘導 体を記載している。日本特許４，１４５，０８１号は、水田、畑、さらには非農 地において使用される除草剤としてのピラゾールカルボン酸誘導体を記載してい る。日本特許５，３４５，７７２号は、アセチルコリンエステラーゼに対する強 力な阻害活性を有するピラゾール誘導体を記載している。 ピラゾール類は、炎症の治療における使用が記載されている。日本特許５，０ １７，４７０号は、抗炎症、抗リウマチ、抗菌および抗ウイルス薬としてのピラ ゾール誘導体の合成を記載している。１９８３年１２月３０日に公開されたＥＰ １１５６４０号は、トロンボキサン合成のインヒビターとしての４−イミダゾリ ル−ピラゾール誘導体を記載している。３−（４−イソプロピル−１−メチルシ クロヘキサ−１−イル）−４−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール が具体的に記載されている。１９９７年１月１６日に公開されたＷＯ９７／０１ ５５１号は、アデノシンアンタゴニストとしてのピラゾール化合物を記載してい る。４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−３−フェニ ルピラゾールが具体的に記載されている。マツオ（Ｍａｔｓｕｏ）らの米国特許 第５，１３４，１４２号は、抗炎症活性を有するとして１，５−ジアリールピラ ゾールを記載している。 アダムズ（Ａｄａｍｓ）らの米国特許第５，５５９，１３７号は、サイトカイ ン疾患の治療において使用されるサイトカインのインヒビターとしての新規なピ ラゾール（１，３，４−置換）を記載している。具体的には、３−（４−フルオ ロフェニル）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−（４−ピリジル ）−５Ｈ−ピラゾールが記載されている。１９９６年２月８日に公開されたＷＯ ９６／０３３８５は、抗炎症活性を有するとして３，４−置換ピラゾールを記載 している。具体的には、４−［１−エチル−４−（４−ピリジル）−５−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミドが記載さ れている。 本発明のピラゾリル化合物は、ｐ３８キナーゼインヒビターとしての有用性を 示すことが見い出された。発明の説明 ｐ３８介在性障害の治療において有用なクラスの置換ピラゾリル化合物は、式 Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ テロシクリル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル 、アラルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ レン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルア ミノアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、お よびアルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ハ ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキ シアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アル キルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ ニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、およびアルキニルアミノから選 択され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、アルキル チオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アミノ、 シアノ、およびヒドロキシから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ キシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカル ボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立 に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり； そして ＨｅｔＡｒ²は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル 、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シク ロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルア ミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリ ジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］により定義されるか、または薬 剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体である。 式Ｉの化合物は、特に問わないが、ヒトまたは他の哺乳動物による過剰または 無秩序なＴＮＦまたはｐ３８キナーゼの産生により増悪するか、または引き起こ される、このような哺乳動物の障害または疾患の治療のために有用であろう。し たがって本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式Ｉの化合物、または薬剤学的 に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与することを含んでなる、サイトカ イン介在性疾患の治療方法を提供する。 式Ｉの化合物は、特に問わないが、被験者における炎症の治療のために、およ び発熱の治療のための解熱薬として使用するために有用であろう。本発明の化合 物は、特に問わないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節 炎、全身性エリテマトーデスおよび他の関節炎症状を含む、関節炎を治療するの に有用であろう。このような化合物は、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシ ス、喘息、珪肺、および慢性炎症性肺疾患を含む、肺障害または肺炎症の治療の ために有用であろう。本化合物はまた、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗 血症、マラリア、髄膜炎、感染症または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫 不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症 候群）、肺炎、および疱疹ウイルスを含む、ウイルス性および細菌性感染症の治 療のために有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、エンド トキシンショック、毒素ショック症候群、再灌流障害、移植片対宿主反応および 同種移植拒絶を含む自己免疫疾患；アテローム動脈硬化症、血栓症、鬱血性心不 全、および心臓再灌流障害を含む心臓血管性疾患、腎臓再灌流障害、肝臓疾患お よび腎炎、および感染症による筋肉痛の治療のためにも有用である。 本化合物はまた、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテ マトーデス（ＳＬＥ）：乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、および瘢痕 組織形成のような皮膚関連症状の治療のためにも有用である。本発明の化合物は また、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群および潰瘍性大腸炎 のような胃腸症状を治療するためにも有用であろう。本化合物はまた、網膜炎、 網膜症、ブドウ膜炎、眼性光恐怖症のような眼の疾患、および眼組織に対する急 性損傷の治療においても有用であろう。本発明の化合物はまた、新生物形成を含 む脈管形成；転移；角膜移植後拒絶反応、眼内血管新生、網膜血管新生（損傷ま たは感染後の血管新生を含む）、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症および 血管新生緑内障のような眼科学的症状；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；血管腫（幼 児性血管腫を含む）、上咽頭の血管線維腫および骨の無血管性壊死のような、病 原性であるが、悪性でない症状；糖尿病性腎症および心筋症；および子宮内膜症 のような女性生殖器系の障害の治療のためにも有用であろう。本発明の化合物は また、シクロオキシゲナーゼ−２の産生の予防のためにも有用でありうる。 ヒトの治療のために有用であるほかに、これらの化合物はまた、ペット動物、 外来動物および家畜動物（哺乳動物、齧歯類などを含む）の獣医学的治療のため にも有用である。さらに好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。 本化合物はまた、共同療法において部分的または完全に、他の従来の抗炎症薬 の代わりに、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、Ｎ ＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、Ｌ ＴＢ₄アンタゴニストおよびＬＴＡ₄ヒドロラーゼインヒビターと一緒に使用する ことができる。 本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮ Ｆ自体の制御、またはＴＮＦが別のモノカイン（特に問わないが、例えば、ＩＬ −１、ＩＬ−６またはＩＬ−８）を放出させることによって、ＴＮＦがある役割 を演じるありとあらゆる障害および疾患を意味する。したがって例えば、ＩＬ− １が主要な成分であり、かつその産生または作用がＴＮＦに応答して増悪または 分泌される疾患は、ＴＮＦが介在する障害と考えられよう。 本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３ ８自体の制御、またはｐ３８が別の因子（特に問わないが、例えば、ＩＬ−１、 ＩＬ−６またはＩＬ−８）を放出させることによって、ｐ３８がある役割を演じ るありとあらゆる障害および疾患を意味する。したがって例えば、ＩＬ−１が主 要な成分であり、かつその産生または作用がｐ３８に応答して増悪または分泌さ れる疾患は、ｐ３８が介在する障害と考えられよう。 ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と密接な構造 的相同性を有しており、そしてそれぞれが類似した生体応答を誘導し、かつ同じ 細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方の合成は、本発明の 化合物により阻害され、このため他に記載がなければ本明細書では集合的に「Ｔ ＮＦ」と呼ばれる。 好ましい種類の化合物は、 Ｒ¹が、ヒドリド、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル アルキレン、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低 級アルキニル、低級ヘテロシクリル、低級アラルキル、低級アルコキシアルキル 、低級メルカプトアルキル、低級アルキルチオアルキレン、アミノ、低級アルキ ルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアル キレン、低級ヘテロシクリルアルキレン、低級アミノカルボニルアルキレン、お よび低級アルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²が、ヒドリド、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハ ロアルキル、低級ヘテロシクリル、低級ヘテロシクリルアルキレン、アミノ、低 級アルキルアミノ、低級アルキニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキル チオ、低級カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、 低級アミノカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、低級アル キルスルホニル、低級アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級 アミノスルホニルアミノ、および低級アルキルアミノスルホニルアミノから選択 され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、低級アルキ ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アル キル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級ヘテロシクリル、低級ハロアルキ ル、アミノ、およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹が、フェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択され（ここで、Ａ ｒ¹は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ 、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルスルフィニル 、シアノ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホルミル、低級アル キルカルボニルアミノ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオ キシ、低級アルキルジオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキ ル、アリールアミノ、ニトロ、およびハロスルホニルから独立に選択される、１ 個またはそれ以上の基で随時置換されている）；そして ＨｅｔＡｒ²が、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル スルフィニル、ハロ、低級アルキル、低級ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低 級アラルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、シアノ、低級アラルキル、低級ア ルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アルキニ ルアミノ、および低級アラルキルアミノから独立に選択される、１個またはそれ 以上の基で随時置換されているピリジニルまたはピリミジニルである、式Ｉの化 合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体からなる。 特に興味深い種類の化合物は、 Ｒ¹が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ ブチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、 ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、 ビニル、アリル、エチニル、プロパルギル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペ ラジニル、ベンジル、フェニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、 ピロリジニルメチル、ピペラジニルメテル、ピペリジニルメチル、ピリジニルメ チル、チエニルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノ、メチルアミ ノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメ チル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、シクロプロピル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキ シエチル、メチルチオ、およびメチルチオメチルから選択され；そして Ｒ²が、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ チル、イソブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、 クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘ プタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジ フルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ア ミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、エチニルアミノ、プロパル ギルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノメチル、ピロリジニルメ チル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピリジニルメチル、チエニル メチル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、ピリミジニルメチル、キノリ ルメチル、イソキノリニルメチル、イミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメ チル、フリルメチル、ピラジニルメチル、アミノカルボニルアミノ、メチルアミ ノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ ルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチル スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニルアミノ、 ジメチルアミノスルホニルアミノ、エチルアミノスルホニルアミノ、およびジエ チルアミノスルホニルアミノから選択され；そして Ａｒ¹が、フェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択され（ここで、Ａ ｒ¹は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、アミノスルホニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ チル、イソブチル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ カルボニル、メチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル 、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、アリル 、ビニル、エチニル、プロパルギル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｎ −ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル アミノ、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−メチル、Ｎ−フェニルアミノ、フェ ニルアミノ、ジフェニルアミノ、ニトロ、およびクロロスルホニルから独立に選 択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されている）；そして ＨｅｔＡｒ²が、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、Ｈ ｅｔＡｒ²は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブ チル、メトキシル、エトキシル、フェノキシル、ベンゾキシル、フェネチル、ト リフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、ベンジルアミ ノ、プロパルギルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロ ペンチルアミノ、およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基 で随時置換されている）、式Ｉの化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体からなる。 特別に興味深い種類の化合物は、 Ｒ¹が、ヒドリド、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロパルギル、ジメ チルアミノエチルまたはモルホリノエチルであり；そして Ｒ²が、ヒドリド、メチル、エチル、アミノ、アミノカルボニルアミノ、メチ ルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ 、およびメチルアミノスルホニルアミノから選択され；そして Ａｒ¹が、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ、 クロロ、ブロモ、アミノスルホニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ −ブチル、イソブチル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ア ミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメ チル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、メ トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、エ チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、 Ｎ−メチル、Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ニトロ 、およびクロロスルホニルから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されているフェニルであり；そして ＨｅｔＡｒ²が、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フル オロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イ ソブチル、メトキシル、エトキシル、フェノキシル、ベンゾキシル、トリフルオ ロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、プロパルギルアミノ、 およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されて いる、式Ｉの化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体からなる。 非常に興味深い種類の化合物は、 Ｒ¹が、ヒドリドまたはメチルであり；そして Ｒ²が、ヒドリドまたはメチルであり；そして Ａｒ¹が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキ シ、エトキシ、ジメチルアミノ、およびニトロから独立に選択される、１個また はそれ以上の基で随時置換されている、フェニルであり；そして ＨｅｔＡｒ²が、メチル、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルから 独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されている、式Ｉの化合 物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体からなる。 式Ｉの特に興味深いファミリーの具体的な化合物は、以下の化合物、互変異性 体、および薬剤学的に許容されるその塩からなる： ４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −３−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチルスルファミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］尿素； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］スルファミド； ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジ ン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −１−エタノール； ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン； ４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン ４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン； １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］］ピペリジン：および １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン。 「ヒドリド」という用語は、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド 基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、または２ 個のヒドリド基は、炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ₂−）基を形成しても よい。単独、または「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシ アルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「メルカプトアルキル」のような他の用 語中に使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜約２０個の炭素原子、 または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基を包含す る。さらに好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アル キル」基である。最も好ましいのは、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキ ル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、 イソ−アミル、ヘキシルなどを含む。「アルケニル」という用語は、２〜約２０ 個の炭素原子、または好ましくは２〜約１２個の炭素原子の、少なくとも１個の 炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖基を包含する。さらに好ましいア ルケニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。ア ルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよ び４−メチルブテニルを含む。「アルケニル」および「低級アルケニル」という 用語は、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配 向を有する基を包含する。「アルキニル」という用語は、２〜約２０個の炭素原 子、または好ましくは２〜約１２個の炭素原子の、少なくとも１個の炭素−炭素 三重結合を有する直鎖または分岐鎖基を包含する。さらに好ましいアルキニル基 は、２〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基 の例は、プロパルギル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン、２−ブ テニルおよび１−ペンチニルを含む。「シクロアルキル」という用語は、３〜約 １２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を包含する。さらに好ましいシクロアル キル基は、３〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。こ のような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク ロヘキシルを含む。「シクロアルキルアルキレン」という用語は、シクロアルキ ル基で置換されているアルキル基を包含する。さらに好ましいシクロアルキルア ルキレン基は、上記と同義の低級シクロアルキル基で置換されている低級アルキ ル基を包含する「低級シクロアルキルアルキレン」である。このような基の例は 、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシ クロヘキシルメチルを含む。「シクロアルケニル」という用語は、３〜１２個の 炭素原子および１個または必ずしも共役していない２個の二重結合（「シクロア ルキルジエニル」）を有する、部分不飽和炭素環基を包含する。さらに好ましい シクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル 」基である。このような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシ クロヘキセニルを含む。「シクロアルケニルアルキレン」という用語は、シクロ アルケニル基で置換されているアルキル基を包含する。さらに好ましいシクロア ルケニルアルキレン基は、上記と同義の低級シクロアルケニル基で置換されてい る低級アルキル基を包含する「低級シクロアルケニルアルキレン」である。この ような基の例は、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチルおよびシクロ ヘキセニルメチルを含む。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨ ウ素のようなハロゲンを意味する。「ハロアルキル」という用語は、任意の１個 またはそれ以上のアルキル炭素原子が、上記と同義のハロで置換されている基を 包含する。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよび ポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えば、基中にヨード、ブ ロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有してよい。ジハロおよびポリハ ロアルキル基は、２個またはそれ以上の同一のハロ原子、または異なるハロ基の 組合せを含んでよい。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基 を包含する。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフ ルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフ ルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよび ジクロロプロピルを含む。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜約１０個 の炭素原子（これらの任意の１個は、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置 換されている）を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。さらに好まし いヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個またはそれ以上のヒ ドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例 は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブ チルおよびヒドロキシヘキシルを含む。「アルコキシ」および「アルキルオキシ 」という用語は、それぞれ１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、直 鎖または分岐鎖のオキシ含有基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１ 〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例は、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。 「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合して、例えば、モノア ルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する、１個またはそれ以 上のアルコキシ基を有するアルキル基を包含する。「アルコキシ」基は、フルオ ロ、クロロまたはブロモのような、１個またはそれ以上のハロ原子でさらに置換 されて、「ハロアルコキシ」基を与えてもよい。 単独または組合せ中の「アリール」という用語は、１個、２個または３個の環 （ここで、このような環は、懸垂して互いに結合していても、または縮合してい てもよい）を含有する炭素環式芳香系を意味する。さらに好ましいアリールは、 ６〜１２員アリール基である。このような基の例は、フェニル、ナフチル、テト ラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを含む。アリール残基はまた、置 換可能な位置で、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ シ、アルケノキシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニ ル、ホルミル、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、 アルキルカルボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアル キル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、ア ルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アラルコキシ、ヒド ロキシル、アシル、カルボキシ、アミノカルボニル、およびアラルコキシカルボ ニルから独立に選択される、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよ い。「アルキルジオキシ」という用語は、あるアリール残基の２個の炭素環原子 の間の、メチレンジオキシ橋のようなアルキルジオキシ橋を包含する。 「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分不飽和および不飽和のヘテロ原 子含有環型基を包含するが、これらはまた、対応じて「ヘテロシクリル」、「ヘ テロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ぶこともできる（ここで 、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択される）。飽和ヘテロシクリル 基の例は、１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員ヘテロ単環基（例えば、ピロ リジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸 素原子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環基（例えば、モ ルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和３ 〜６員ヘテロ単環基（例えば、チアゾリジニルなど）を含む。部分不飽和ヘテロ シクリル基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよ びジヒドロチアゾールを含む。ヘテロシクリル基は、テトラゾリウムおよびピリ ジニウム基中のように５価の窒素を含む。「ヘテロアリール」という用語は、不 飽和ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例は、１〜４個の窒素原 子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、 トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３− トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば 、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜５個の窒素原子を 含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、 インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル 、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５ −ｂ］ピリダジニルなど）など；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテ ロ単環基、例えば、ピラニル、フリルなど；１個の硫黄原子を含有する不飽和３ 〜６員ヘテロ単環基、例えば、チエニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の 窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えば、オキサゾリル、イソ オキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１ ，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜 ２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（ 例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄 原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えば、チ アゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４ −チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜２個の硫黄原 子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベン ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などを含む。「ヘテロアリール」と いう用語はまた、ヘテロシクリル基が、アリール基と縮合している基をも包含す る。このような縮合二環基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを含む 。該ヘテロシクリル基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ 、アミノおよびアルキルアミノのような、１〜３個の置換基を有してもよい。「 ヘテロシクリルアルキレン」という用語は、ヘテロシクリル置換アルキル基を包 含する。さらに好ましいヘテロシクリルアルキレン基は、１〜６個の炭素原子と ヘテロシクリル基を有する「低級ヘテロシクリルアルキレン」基である。 「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した１〜約１０個の炭 素原子の、直鎖または分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する。さらに好まし いアルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキル チオ」基である。このような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチ オ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。「アルキルチオアル キレン」という用語は、２価の硫黄原子により、１〜約１０個の炭素原子のアル キル基に結合したアルキルチオ基を含有する基を包含する。さらに好ましいアル キルチオアルキレン基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アル キルチオアルキレン」基である。このような低級アルキルチオアルキレン基の例 は、メチルチオメチルを含む。「アルキルスルフィニル」という用語は、２価の −Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した、１〜約１０個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖ア ルキル基を含有する基を包含する。さらに好ましいアルキルスルフィニル基は、 １〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基であ る。このような低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチ ルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。「ス ルホニル」という用語は、単独で使用されても、または「アルキルスルホニル」 または「ハロスルホニル」のように他の用語と結合して使用されても、２価基の −ＳＯ₂−を意味する。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したア ルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を包含する。さらに好まし いアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホ ニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニ ル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。「アルキルスルホニル 」基は、フルオロ、クロロまたはブロモのような、１個またはそれ以上のハロ原 子でさらに置換されて、ハロアルキルスルホニル基を与えてもよい。このような ハロスルホニル基の例は、クロロスルホニルよブロモスルホニルを含む。「スル ファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という用語は、 ＮＨ₂Ｏ₂Ｓ−を意味する。 「カルボニル」という用語は、単独で使用されても、または「アルコキシカル ボニル」のように他の用語と結合して使用されても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する 。「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独で使用されても、 または「カルボキシアルキル」のように他の用語と結合して使用されても、−Ｃ Ｏ₂Ｈを意味する。「カルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ基で置換 されたアルキル基を包含する。さらに好ましいのは、上記と同義の、カルボキシ 置換低級アルキル基を包含する「低級カルボキシアルキル」基である。このよう な低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよ びカルボキシプロピルを含む。「アルコキシカルボニル」という用語は、酸素原 子によりカルボニル基に結合した、上記と同義のアルコキシ基を含有する基を意 味する。さらに好ましいのは、１〜６個の炭素のアルキル部分を有する「低級ア ルコキシカルボニル」基である。このような低級アルコキシカルボニル（エステ ル）基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ ル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。「アルコキシ カルボニルアルキレン」という用語は、上記と同義のアルコキシカルボニル基で 置換されたアルキル基を包含する。さらに好ましいのは、１〜６個の炭素のアル キル部分を有する「低級アルコキシカルボニルアルキレン」基である。このよう な低級アルコキシカルボニルアルキレン基の例は、メトキシカルボニルメチレン 、エトキシカルボニルメチレン、メトキシカルボニルエチレンおよびエトキシカ ルボニルエチレンを含む。「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基 に結合したアルキル基を有する基を含む。このような基の例は、メチルカルボニ ル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、およびペンチ ルカルボニルを含む。「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を 包含する。好ましいアラルキル基は、１個またはそれ以上のアリール基で置換さ れた低級アルキル基を有する「低級アラルキル」である。このような基の例は、 ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジ フェニルエチルを含む。該アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコ キシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。ベン ジルおよびフェニルメチルという用語は、交換可能である。「ヘテロシクリルア ルキレン」という用語は、ピロリジニルメチル、ピリジルメチル、キノリルメチ ル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルのような、飽和、部 分不飽和および不飽和のヘテロシクリル置換アルキル基を包含する。ヘテロアラ ルキル（不飽和ヘテロシクリル置換アルキル基）中のヘテロアリールは、ハロ、 アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されて いてもよい。「アリールオキシ」という用語は、酸素原子により他の基に結合し たアリール基を包含する。「アラルコキシ」という用語は、酸素原子により他の 基に結合したアラルキル基を包含する。 「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含す る。さらに好ましいのは、「低級アミノアルキル」基である。このような基の例 は、アミノメチル、アミノエチルなどを含む。「アルキルアミノ」という用語は 、１個または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。好ましいのは 、１〜６個の炭素原子のアルキル部分を有する「低級アルキルアミノ」基である 。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのような、モノ置換Ｎ−アルキ ルアミノまたはジ置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノであってよい。「アリールアミノ 」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのような、１個または２個のアリール基で 置換されたアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、基のアリール環部分 上でさらに置換されていてもよい。「アミノカルボニル」という用語は、式：Ｃ （＝Ｏ）ＮＨのアミド基を意味する。「アルキルアミノカルボニル」という用語 は、アミノ窒素原子上で１個または２個のアルキル基で置換されたアミノカルボ ニル基を意味する。好ましいのは、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「 Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。さらに好ましいのは、上記と 同義の低級アルキル部分を有する、「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」およ び「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。「アミノカルボニル アミノ」という用語は、アミノ基に結合した１個またはそれ以上のアミノカルボ ニル基を有する基を包含する。「アルキルアミノカルボニルアミノ」という用語 は、アミノカルボニルアミノ基に結合した１個またはそれ以上のアルキル基を有 する基を包含する。好ましいのは、上記と同義の低級アルキル部分を有する、「 低級アルキルアミノカルボニルアミノ」基である。「アルキルカルボニルアミノ 」という用語は、１個またはそれ以上のアルキルカルボニル基で置換されたアミ ノ基を包含する。さらに好ましいアルキルカルボニルアミノ基は、アミノ基に結 合した、上記と同義の低級アルキルカルボニル基を有する「低級アルキルカルボ ニルアミノ」である。「アルキルアミノアルキレン」という用語は、アミノアル キル基に結合した１個またはそれ以上のアルキル基を有する基を包含する。「ア ルキルスルホニルアミノ」という用語は、アミノ基に結合した１個またはそれ以 上のアルキルスルホニル基を有する基を包含する。好ましいのは、上記と同義の 低級アルキル部分を有する「低級アルキルスルホニルアミノ」基である。「アミ ノスルホニルアミノ」という用語は、アミノ基に結合した１個またはそれ以上の アミノスルホニル基を有する基を包含する。「アルキルアミノスルホニルアミノ 」という用語は、アミノスルホニルアミノ基に結合した１個またはそれ以上のア ルキル基を有する基を包含する。好ましいのは、上記と同義の低級アルキル部分 を有する「低級アルキルアミノスルホニルアミノ」基である。 ピラゾール環の置換基を記述するために使用され、本明細書において具体的に 定義されていないその他の用語は、上記定義に説明されたものと同様に定義され る。上記と同様に、さらに好ましい置換基は、「低級」基を含有するものである 。他に相反する記載がなければ、本出願において使用される「低級」という用語 は、１個またはそれ以上のアルキル基を含んでなるピラゾール環置換基の各アル キル基が、１〜約６個の炭素原子を有し；１個またはそれ以上のアルケニル基を 含んでなるピラゾール環置換基の各アルケニル基が、２〜約６個の炭素原子を有 し；１個またはそれ以上のアルキニル基を含んでなるピラゾール環置換基の各ア ルキニル基が、２〜約６個の炭素原子を有し；１個またはそれ以上のシクロアル キルおよび／またはシクロアルケニル基を含んでなるピラゾール環置換基の各シ クロアルキルまたはシクロアルケニル基が、それぞれ３〜８員環のシクロアルキ ルまたはシクロアルケニル基であり；１個またはそれ以上のアリール基を含んで なるピラゾール環置換基の各アリール基が、単環アリール基であり；そして１個 またはそれ以上のヘテロシクリル基を含んでなるピラゾール環置換基の各ヘテロ シクリル基が、４〜８員環のヘテロシクリルであることを意味する。 本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を含んでなる。以下に説明されるように 、式ＩおよびＩ’のピラゾールは、水素のプロトトロピーな互変異性体性のため 、磁気的および構造的に等価である： 本発明はまた、１個またはそれ以上の不斉炭素を有する式Ｉの化合物を含んで なる。不斉炭素原子を有する本発明のピラゾールが、ジアステレオマー、ラセミ 体、または光学活性な形態で存在しうることは、当業者には知られている。これ らの形態の全ては、本発明の範囲に入るものとする。さらに具体的には、本発明 は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびこれらの他の混 合物を含む。 本発明は、少なくとも１つの薬剤学的に許容される担体、補助剤または希釈剤 と一緒にした、治療上有効量の式Ｉの化合物、または治療的に許容されるその塩 もしくは互変異性体を含んでなる、ＴＮＦ介在性障害、ｐ３８キナーゼ介在性障 害、炎症、および／または関節炎の治療用の薬剤組成物を含んでなる。 本発明はまた、被験者におけるＴＮＦ介在性障害、ｐ３８キナーゼ介在性障害 、炎症および／または関節炎の治療方法を含んでなり、この方法は、このような 障害または症状を有するか、またはこれらになりやすい被験者を治療上有効量の 式Ｉ：［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ テロシクリル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル 、アラルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ レン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルア ミノアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、お よびアルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ハ ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキ シアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アル キルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ ニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、およびアルキニルアミノから選 択され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、アルキル チオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アミノ、 シアノ、およびヒドロキシから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ キシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカル ボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立 に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり； そして ＨｅｔＡｒ²は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル 、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シク ロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルア ミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリ ジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］の化合物、または薬剤学的に許 容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる。 また式Ｉの化合物のファミリーには薬剤学的に許容されるその塩が含まれる。 「薬剤学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩、および遊離酸また は遊離塩基の付加塩を形成する、通常使用される塩を包含する。薬剤学的に許容 されるものであれば、この塩の性質は決定的に重要ではない。式Ｉの化合物の適 切な薬剤学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することが できる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭 酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香 脂肪族、ヘテロシクリルのカルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択する ことができ、そしてこれらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ コール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、 グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミ ン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ− ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタ ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエ ンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキ シルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸およ びガラクツロン酸である。式Ｉの化合物の適切な薬剤学的に許容される塩基付加 塩は、金属塩および有機塩を含む。さらに好ましい金属塩は、特に問わないが、 適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（IIa族）塩および他の生 理学的に許容される金属を含む。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、 リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作ることができ る。好ましい有機塩は、一部として、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’ −ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ ン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン を含む、第３級アミンおよび第４級アンモニウム塩から作ることができる。これ らの塩の全ては、対応する式Ｉの化合物から、例えば、適切な酸または塩基を式 Ｉの化合物と反応させることにより、従来法により調製することができる。 一般合成法 本発明の化合物は、以下の反応工程図Ｉ〜VI（ここで、Ｒ¹〜Ｒ³置換基および Ａｒ¹、ＨｅｔＡｒ²は、さらに注記される場合を除き、上の式Ｉと同義である） の方法により合成することができる。 反応工程図Ｉ 反応工程図Ｉは、本発明のピラゾール５の３工程調製法を示す。工程１では、 ピリジンのような塩基の存在下でベンゼンまたはトルエンのような溶媒中で、ま たは酢酸のような酸と臭化水素との混合物中で、アリールメチル誘導ケトン１と ピリジン誘導アルデヒド２との反応によって、α，β-不飽和ケトン３を得る。 工程２では、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、室温で過酸化水素溶液 で処理することにより、α，β-不飽和ケトン３を対応するエポキシド４に変換 する。工程３では、沸点までの範囲の温度でエタノールのような適切な溶媒中で 、エポキシド４をヒドラジンと縮合して、ピラゾール５を生成する。あるいは、 ピラゾール５は、還流温度で酢酸のような酸の存在下で３をトシルヒドラジドで 処理して調製することができる。 反応工程図II 反応工程図１１は、３つの経路によるヘテロ芳香環を含有するピラゾール１２ の合成を示す。経路１では、ケトン６をヒドラジン７と縮合して置換ヒドラジン ９ を得て、次にこれを低温でハロゲン化アシルまたはアシル無水物１０と反応させ て、アシルヒドラゾン１１を得る。２００℃までの温度で加熱することにより、 ヒドラゾン１１をピラゾール１２に変換する。経路２では、室温でケトン６をア シルヒドラジド８と反応させて、アシルヒドラゾン１１を直接生成する。アシル ヒドラジド８は、ヒドラジンをカルボン酸エステルと反応させて生成することが できる。上記のように１１を加熱すると、ピラゾール１２が得られる。経路３で は、室温から≒２００℃でケトン６をアシルヒドラジド８で処理して、直接ピラ ゾール１２を得る。あるいは、この縮合は、酢酸のような酸性溶媒中で、または 酢酸を含有する溶媒中で行うことができる。 反応工程図III シアノケトン１３は、アイ・ラントス（Ｉ．Ｌａｎｔｏｓ）らがｐ−フルオロ 化合物（Ｘ＝ｐ−Ｆ）の合成についてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５３， ｐｐ．４２２３−４２２７（１９８８）に記載した方法により、合成することが できる。この方法（参照することにより本明細書の一部とする）は、１３のよう なシアノケトン（Ｘは、例えば、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択 される）を合成するのに使用することができる。１３のようなシアノケトンは、 ベンゼンまたはトルエンのような適切な溶媒中でヒドラジンと反応させてピラゾ ール１４に変換される。酢酸のような触媒を利用することができる。ヒドラジン 自体を利用するとき、こうして得られるピラゾールの環窒素原子には、一方の環 窒素原子上の水素を除いて、置換基がない。メチルヒドラジンのような置換ヒド ラジンを利用するとき、生成物ピラゾール１４は、反応工程図１に示されるよう に、アミド化環炭素原子に隣接する環窒素原子上に置換基を有する。生じたアミ ノピラゾール１４は、ピリジンのような適切な溶媒中で適切に活性化したカルボ ン酸またはスルホン酸で処理することによりアシル化またはスルホニル化して、 置換アミノピラゾール１５を生成する。適切に活性化したカルボン酸の例は、無 水酢酸または塩化ベンゾイルを含む。適切に活性化したスルホン酸の例は、メタ ンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはスルファミルク ロリドを含む。 反応工程図IV 反応工程図VIは、本発明の３−ピリジル−４−アリール−ピラゾールの合成を 例示する。安息香酸エステル１６は、最初にアルカリ金属アルコキシド（好まし くはナトリウムメトキシド）のような塩基の存在下で、テトラヒドロフランのよ うな適切な溶媒中でピリジン１７と反応させる。続いて酸、好ましくは塩酸のよ うな鉱酸で処理して、デスオキシベンゾイン１８を得る。次にデスオキシベンゾ イン１８は、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することに より、ケトン１９に変換する。次にケトン１９は、エタノールのような適切な溶 媒中でヒドラジンと反応させて、ピラゾール２０と２１の混合物を得る。反応工 程図IVにおいて、Ｒ⁴は、Ａｒ¹について前に定義された選択置換基から独立に選 択される、１個またはそれ以上の基を表し；そしてＲ⁵は、ＨｅｔＡｒ²について 前に定義された選択置換基から独立に選択される、１個またはそれ以上の基を表 す。 本発明の３−ピリミジニル−４−アリールーピラゾールは、ピリジン１７を対 応するピリミジンで置換することにより、反応工程図IVと同様に合成することが できる。 反応工程図Ｖ 反応工程図Ｖでは、ヒドロキシアルキルピラゾール２２と２３は、アルキル− またはアリールスルホニルハロゲン化物と反応させて、スルホナート誘導体に変 換する。次にこれらのスルホナートは、アンモニアまたは第１級アミンまたは第 ２級アミンと反応させて、それぞれ対応する１−アミノーピラゾール２４と２５ を得る。反応工程図Ｖにおいて、ｎは、１、２、３、４または５であり；Ｒ⁴お よびＲ⁵は、反応工程図IVと同義であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は、例えば、水素、アル キルおよびアリールから独立に選択されるか、またはこれらが結合している窒素 原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される１個またはそれ以上の追加 のヘテロ原子を含有する４〜８員環を形成する。 反応工程図VI 反応工程図VIは、最初にデスオキシベンゾイン１８をエタノールのような適切 な溶媒中でヒドラジンと反応させて、ヒドラジン２６を得ることを除いて、反応 工程図IVと類似している。次にヒドラジン２６は、過剰のジメチルホルムアミド ジメチルアセタールで処理することにより、ピラゾール２０（反応工程図IVのピ ラゾール２０と２１の混合物でなく）に変換する。反応工程図VIにおいて、Ｒ⁴ およびＲ⁵は、反応工程図Ｖと同義である。 以下の例は、式Ｉの化合物の製造方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説 明は本発明に含まれ、本発明の一部を形成する上述の一般合成法を例示するもの である。これらの詳細な説明は、例示目的のためだけに与えられるものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。他に記載がなければ、全ての部は重量部 であり、そして温度は摂氏度である。全ての化合物は、これらの割り当てられた 構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。ある場合には、割り当てられた構造 は、核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実験により確認した。 以下の略語が使用される： ＨＣｌ − 塩酸 ＭｇＳＯ₄ − 硫酸マグネシウム Ｎａ２ＳＯ₄ − 硫酸ナトリウム ＮａＩＯ₄ − 過ヨウ素酸ナトリウム ＮａＨＳＯ₃ − 重亜硫酸ナトリウム ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム ＫＯＨ − 水酸化カリウム Ｐ₂Ｏ₅ − 五酸化リン ＭｅＯＨ − メタノール ＥｔＯＨ − エタノール ＨＯＡｃ（またはＡｃＯＨ） − 酢酸 ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル Ｈ₂Ｏ − 水 Ｈ₂Ｏ₂ − 過酸化水素 ＣＨ₂Ｃｌ₂ − 塩化メチレン ＮａＯＭｅ − ナトリウムメトキシド ｈ − 時間 ｈｒ − 時間 ｍｉｎ − 分 ＴＨＦ − テトラヒドロフラン ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー ＤＳＣ − 示差走査熱分析 ｂ．ｐ． − 沸点 ｍ．ｐ． − 融点 ｅｑ − 当量 例１ ４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン工程１：３−フェニル−４−（４−ピリジル）−３−ブテン−２−オンの調製 ３−フェニル−４−（４−ピリジル）−３−ブテン−２−オンは、レイチャー ト（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ）とレクナー（Ｌｅｃｈｎｅｒ），Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆ ｏｒｓｃｈ ．１５，３６（１９６５）（参照することにより本明細書の一部とす る）により調製した。工程２：３−フェニル−４−（４−ピリジル）−３，４−エポキシ−２−ブタノ ンの調製 メタノール（１０ｍｌ）中の３−フェニル−４−（４−ピリジル）−３−ブテ ン−２−オン（工程１）（５００mg、２．２４mmol）の撹拌溶液に室温で、水酸 化ナトリウム（１００mg、２．２４mmol）と過酸化水素（０．５mlの３０％水溶 液、４．４mmol）の水溶液（９ml）を加えた。２時問撹拌後、塩化ナトリウムを 加えて、反応液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過して、真空下で濃縮して、粗３−フェニル−４−（４−ピリジル） − ３，４−エポキシ−２−ブタノン（２８５ｍｇ、６５％）を油状物として得た。 さらに精製することなく、これを次の工程に使用した。工程３：４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリ ジンの調製 エタノール（３ml）中の３−フェニル−４−（４−ピリジル）−３，４−エポ キシ−２−ブタノン（工程２）（３５０mg、１．４６mmol）と無水ヒドラジン（ ０．７ml、２０mmol）の溶液を４時間加熱還流した。反応液を冷却し、溶媒を蒸 発乾固した。生じた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１アセトン／ ヘキサン）により精製し、所望の生成物を結晶性固体として得て、これを酢酸エ チルとヘキサンから再結晶して、純粋な４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ −ピラゾール−５−イル）ピリジン（１４５mg、４２％）を得た：融点１６４〜 １６５℃。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃（２３５．２９）の計算値：Ｃ，７６．５７ ：Ｈ，５．５７；Ｎ，１７．８６。実測値：Ｃ，７６．４９：Ｈ，５．４５；Ｎ ，１７．７０。 例２〜８の化合物は、対応する出発試薬の選択により上述の化学（特に反応工 程図III）により合成した： 例２ ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −３−アミン Ｘがｐ−フルオロである反応工程図IIIのシアノケトン１は、アイ・ラントス （Ｉ．Ｌａｎｔｏｓ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，４２２３−４２２７ （１９８８）（参照することにより本明細書の一部とする）の方法により合成し た。ベンゼン（１００ml）中のシアノケトン（１０ｇ、４１mmol）、ヒドラジン 水和物（２．５ml）および酢酸（５．２ml）の溶液を４時問還流した。反応液を 冷却して、３Ｎ ＨＣｌで抽出した。濃水酸化アンモニウムを使用して冷却しな がら、合わせた酸抽出物をｐＨ１０まで塩基性にした。この塩基性水層を塩化メ チレンで抽出して、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥物質を濾過して、濾液を真空下で濃縮し、粗４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得て、これを酢 酸エチルとヘキサンから再結晶して精製した。精製した４−（４−フルオロフェ ニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは融点１７８ 〜１８０℃（毛細管）であった。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₄Ｆ＋０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６４．９９；Ｈ，４ ．４８；Ｎ，２１．６５。実測値：Ｃ，６４．９９；Ｈ，４．４８；Ｎ，２１． ５４。 例３ Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］メタンスルホンアミド ピリジン（５ml）中の例２に記載したように調製した４−（４−フルオロフェ ニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００mg、 ０．７７mmol）とメタンスルホニルクロリド（９０mg）の溶液を室温で一晩撹拌 した。ピリジンを真空下で除去して、残渣を塩化メチレンと水で処理した。生じ た沈殿物を濾過して、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンスルホンアミドを得た。さらにＮ −［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］メタンスルホンアミドが塩化メチレン層に含まれていた。塩化メ チレンを真空下で留去し、酢酸エチルとメタノールの混合物を溶離液として使用 して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。精製したＮ−［ ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール− ３−イル］メタンスルホンアミドは、融点１６８〜１７０℃であった。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₄ＳＯ₂Ｆ＋０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５３．４８； Ｈ，４．０４；Ｎ，１６．６３。実測値：Ｃ，５３．４１；Ｈ，３．７８；Ｎ， １６．５２。 例４ Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチルスルファミド メチルスルファミルクロリドは、オキシ塩化リン（１０ml）中のメチルスルフ ァミン酸（１．０ｇ）の溶液を６時間還流することにより合成した。過剰のオキ シ塩化リンを真空下で除去して、さらに処理することなく生成物の合成のために 残渣油状物を使用した。ピリジン（５ml）中の例２に記載したように調製した４ −（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３ −アミン（２００mg、０．７７mmol）と約１mmolの上記油状物の溶液を室温で２ 時間撹拌した。反応液から真空下で溶媒を留去して、酢酸エチル、および酢酸エ チルとメタノールの混合物を溶離液として使用して残渣をシリカゲルのクロマト グラフィーにより精製して、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４− ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ’−メチルスルファミド（融 点１９４〜１９５℃）を得た。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₅ＳＯ₂Ｆ＋１．ＯＨ₂Ｏの計算値：Ｃ，４９．３１；Ｈ ，４．４１：Ｎ，１９．１７。実測値：Ｃ，４９．１３；Ｈ，３．９７；Ｎ，１ ９．０１。 例５ ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］尿素 塩化メチレン（１０ml）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８５mg、０．９mm ol）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０mg）の溶液中の、例２に 記載したように調製した４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００mg，０．７７mmol）の懸濁液を室温 で２０分間撹拌すると、その間に懸濁物質が溶解した。Ｎ−プロピルアミン（５ ０mg）を加えて室温で１時間撹拌を続けた。次に反応液を１５分間還流し、冷却 して真空下で溶媒を留去した。酢酸エチルとヘキサンで処理することにより、ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体（融点１８３〜１８４℃）の結晶が析出した 。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂Ｆの計算値：Ｃ，６４．４０：Ｈ，５．４０；Ｎ， １５．８１。実測値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．６３。 テトラヒドロフラン中の上記のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体（１００ mg、０．３mmol）の溶液を加圧瓶中で８０℃で１２時間アンモニアで処理した。 反応液から真空下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに より酢酸エチルとメタノールの混合物で溶出して精製した。こうして得られた精 製した［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］尿素は融点２２４〜２２５℃であった。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₅Ｏの計算値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，４．０７：Ｎ，２ ３．５６。実測値：Ｃ，６０．２１：Ｈ，４．１１；Ｎ，２３．３０。 例６ ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］スルファミド スルファミルクロリドは、アール・グラフ（Ｒ．Ｇｒａｆ），Ｃｈｅｍｉｓｃ ｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ，ｐ．５０９（１９５９）（参照することにより本明細 書の一部とする）に記載した方法により、イソシアン酸クロロスルホニルから合 成した。ベンゼン（５ml）とアセトニトリル（５ml）中の例２に記載したように 調製した４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−アミン（２００mg、０．７７mmol）、スルファミルクロリド（１０ ０mg、０．８mmol）およびトリエチルアミン（２００mg、２mmol）の溶液を室温 で２時間撹拌した。反応液から真空下で溶媒を留去して、残渣を水で処理し、水 酸化アンモニウムでｐＨ７まで塩基性にした。生じた沈殿物は、酢酸エチルとメ タノールの混合物を溶離液として使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに より精製した。こうして得られた精製した［４−（４−フルオロフェニル）−５ −（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］スルファミドは融点２０ １〜２０２℃であった。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₅ＳＯ₂Ｆの計算値：Ｃ，５０．４４：Ｈ，３．６３；Ｎ ，２１．０１。実測値：Ｃ，５０．４３；Ｈ，３．４５；Ｎ，２０．８９。 例７ ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−アミン ベンゼン（１５ml）中の、Ｘがｐ−クロロである反応工程図IIIのシアノケト ン１（１．５ｇ、５．１９mmol）、メチルヒドラジン（０．３５ml）および酢酸 （０．７５ml）の溶液を３．５時間還流した。反応液を冷却して３Ｎ ＨＣｌで 抽出した。水層をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に水酸化アンモニウム で塩基性にした。生じた沈殿物をメタノールから再結晶して、純粋な４−（４− クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−アミン（融点２５７〜２５８℃）を得た。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₄Ｃｌの計算値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，４．６０；Ｎ， １９．６８。実測値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，４．４５；Ｎ，１９．６４。 例８ Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素 塩化メチレン（１０ml）中の、例２に記載したように調製した４−（４−フル オロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ ００mg、０．３８mmol）、イソシアン酸メチル（２２mg、０．３９mmol）および ４−ジメチルアミノピリジン（２．５mg）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反 応液から真空下で溶媒を留去した。残渣をヘキサンで粉砕し、固体を濾過して、 純粋なＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ− ピラゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素（融点２１２〜２１３℃）を得た。 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₅ＦＯの計算値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，４．５３；Ｎ， ２２．５０。実測値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，４．５５；Ｎ，２２．４７。 例９〜１１の化合物は、対応する出発試薬の選択により上述の化学（特に反応 工程図IV）により合成した： 例９ ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジ ン工程１ イソニコチン酸メチル（１３．７ｇ、０．１mol）と４−フルオロフェニル酢 酸エチル（１８．２ｇ、０．１mol）を一緒に混合し、次にナトリウムメトキシ ド（８．１ｇ、０．１５mol）を加えた。混合物を６０〜７０℃に２４時間加熱 し、その間フラスコを通して窒素を吹き込みメタノールを除去した。次に濃塩酸 （５０mL）を加えて、反応混合物を３時間還流した。水（３０mL）の添加後、反 応混合物をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で水相をｐ Ｈ６〜７まで中和した。生成した沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄し、真空下 で乾燥して、１０ｇの２−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−ピリジル） −エタン−１−オン（収率：４６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ：割り当てられた構 造および／またはその互変異性体に一致。工程２ 上記で調製した２−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−ピリジル）−エ タン−１−オン（１ｇ）を５０mLのテトラヒドロフランに溶解して、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドジメチルアセタール（５mL）を加えた。混合物を室温で２日 間撹拌した。溶媒の留去後、得られた固体をヘキサンで洗浄し、１ｇのビニルア ミンを得た。このビニルアミン（０．５ｇ）をエタノール（１５mＬ）に溶解し て、ヒドラジン水和物（５mL）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌して次に蒸 発乾固した。メタノール／水からの再結晶後、４００mgの４−［４−（４−フル オロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジンを９１％の収率で得た 。ＭＳ、２４０（Ｍ＋１）；¹Ｈ ＮＭＲ：割り当てられた構造に一致；元素分 析：Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＦＮ₃．０．２Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，４．３２；Ｎ ，１７．３０。実測値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１７．４３。 例１０ ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］ピリジン 例９の工程２におけるヒドラジン水和物をメチルヒドラジンで置き換えて、４ −［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ］ピリジン（例９の化合物に対応するＮ−メチル誘導体）を得た。トルエンとヘ キサンから再結晶して精製して、純粋な４−［４−（４−フルオロフェニル）− １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジンを５７％の収率で得た。質 量スペクトル（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ：割り当てられた構 造に一致。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＦＮ₃の計算値：Ｃ，７１．１３；Ｈ，４．７８ ：Ｎ，１６．６９。実測値：Ｃ，７０．９９；Ｈ，４．６８；Ｎ，１６．６５。 例１１ ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −１−エタノール、および ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −１−エタノール ヒドラジン水和物を２−ヒドロキシエチルヒドラジンで置き換えた他は、例９ に記載した方法に従った。トルエンとヘキサンから再結晶して、混合物として４ −（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１ −エタノールと４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−エタノールを６７％の収率で得た。¹Ｈ ＮＭＲ：割り当て られた構造に一致。質量スペクトル、ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）。元素分析：Ｃ₁₆ Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏの計算値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，４．９８；Ｎ，１４．８３。実 測値：Ｃ，６７．８６：Ｈ，５．０４；Ｎ，１４．８５。 例１２と１３の化合物は、対応する出発試薬の選択により上述の化学（特に反 応工程図Ｖ）により合成した： 例１２ ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン、および ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ピリジニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン 例１１に記載したように調製した４−（４−フルオロフェニル）−３−（４− ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−エタノール（または４−（４−フルオロ フェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−エタノール）（ １．３６ｇ）を３０mLのピリジンに溶解して０℃に冷却し、ここにメタンスルホ ニルクロリド（０．６mL）を加えた。０℃で１２時間撹拌後、約２０ｇの氷を加 えて、この混合物をトルエン（３００ml）で抽出した。溶媒の留去後、さらに精 製することなく残渣を直接使用した。０．７ｇの上記で得られた化合物をメタノ ール（２５mL）に溶解して、ジメチルアミン／ＴＨＦ溶液（４Ｍ、２mL）を加え た。反応混合物を１２時間還流し、次に蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィ ー（メタノール／ジクロロメタン、１：１０）により精製した。４−（４−フル オロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−１−エタンアミンと４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５ −（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミンの混合物（０．５ ９ｇ））を得た。¹Ｈ ＮＭＲ：割り当てられた構造に一致。質量スペクトル、 ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₄Ｆ．０．５５Ｈ₂Ｏの計算値 ：Ｃ，６７．５０：Ｈ，６．３３；Ｎ，１７．４９。実測値：Ｃ，６７．２１； Ｈ，６．４６；Ｎ，１７．１４。 例１３ ４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン、および ４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン ジメチルアミドをモルホリンで置き換えたことを除いて、例１１に記載した方 法に従って、４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリンと４−［２−［４−（ ４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル］エチル］モルホリンの混合物を得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ：３５３（Ｍ ＋１）。元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₄ＯＦ＋０．５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６６．４７； Ｈ，６．１４：Ｎ，１５．５０。実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，６．２７；Ｎ， １５．１４。 例１４の化合物は、対応する出発試薬の選択により上述の化学（特に反応工程 図VI）により合成した： 例１４ ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］ピリジン 例９の工程１に記載したように調製した２−（４−フルオロフェニル）−１− （４’−ピリジル）−エタン−１−オン（０．５ｇ、０．００２３２mol）を、 ５０mLの三角フラスコ中で、０．１mLの酢酸を含有する１０mLのエタノール中の ９８％メチルヒドラジン（０．２ｇ、０．００４６２mol）と混合した。穏やか な沸騰（蒸気浴で３０分）後、少量の試料から高真空下で溶媒を留去して、ＮＭ Ｒによりヒドラゾン生成の完了を確認した。反応混合物を糊状の塊体になるまで 濃縮し、次に３．６mLのＤＭＦジメチルアセタール（０．０２７mol）を加えて ８０℃で３０分間加熱すると、この時点で清澄な黄色の粘性溶液が得られた。反 応液を完了に関してチェック（ＴＬＣまたはＮＭＲ）して、濃縮して２０mLのク ロロホルムにとった。水（１０mL）で洗浄後、有機層を１５mLの１０％ＨＣｌで 抽出した。次に水層を７０℃で１０分間０．５ｇの活性炭で処理し、セライトで 濾過し、激しく撹拌および冷却しながら、慎重にｐＨ７〜８に中和した。細かい オフホワイト色の沈殿物を濾過および乾燥した。ＮＭＲは割り当てられた構造に 一致していることが分かった。定量的収率で得られた、沈殿物４−［４−（４− フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジンを濾 過し、エーテルで洗浄して乾燥した。収率：０．４５ｇ（７７％）。質量スペク トル、ｍ／ｚ：２５４。元素分析：計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．５２；Ｎ ，１４．５０。実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，４．０７；Ｎ，１４．２４。 例１５ ４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン ４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン は、４−フルオロフェニル酢酸エチルを４−クロロフェニル酢酸エチルで置き換 えた他は、例９に記載した方法により調製した；融点２０４〜２０７℃。 元素分析：計算値：Ｃ，６５．７６；Ｈ，３．９４；Ｎ，１６．４３。実測値 ：Ｃ，６５．４４；Ｈ，３．７８；Ｎ，１６．０４。 例１６ ４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン ４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンは、４−フルオ ロフェニル酢酸エチルをフェニル酢酸エチルで置き換えることにより、例９に記 載した方法により調製することができる。 例１７ １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］］ピペリジン、および １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］］ピペリジン この化合物は、ヒドロキシエチルヒドラジンを４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルピ ペリジンで置き換えることにより、例１１の化合物の合成について記載した方法 を使用して調製することができる。４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルピペリジンは、 エブノエター（Ｅｂｎｏｅｔｈｅｒ）ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９ ５９）４２，５３３，５４１，５６０に開示されたように合成される。生じる混 合物は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン （１：１０）、または他の適切な溶媒系で溶出して、各純粋な標題化合物に分離 される。 生物学的評価 ｐ３８キナーゼ測定法ヒトｐ３８ａのクローニング ヒトｐ３８ａ ｃＤＮＡのコード領域は、ヒト単球細胞株ＴＨＰ．１から単離 されたＲＮＡからＰＣＲ増幅により得られた。第１の鎖であるｃＤＮＡを、総Ｒ ＮＡから以下のように合成した：２μｇのＲＮＡを１０μｌの反応液中で７０℃ で１０分加熱し次に氷上で２分置くことにより、１００ngのランダムヘキサマー プライマーにアニーリングした。次に１μｌのＲＮＡｓｉｎ（プロメガ（Ｐｒｏ ｍｅｇａ）、マジソン、ウィスコンシン州）、２μｌの５０mM ｄＮＴＰ、４μ ｌの５×緩衝液、２μｌの１００mM ＤＴＴおよび１μｌ（２００Ｕ）のスーパ ースクリプト（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ）II（登録商標）ＡＭＶ逆転写酵素を加 えて、ｃＤＮＡを合成した。ランダムプライマー、ｄＮＴＰおよびスーパースク リプト（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ）II（登録商標）試薬はすべて、ライフテクノ ロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（ゲーサーズバーグ（Ｇａｉ ｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）、マサチューセッツ州）から購入した。反応物を４２℃で １時間インキュベートした。ｐ３８ ｃＤＮＡの増幅は、５μｌの逆転写酵素反 応物のアリコートを以下を含有する１００μｌのＰＣＲ反応物中に入れた：８０ μｌのｄＨ₂Ｏ、２μｌの５０mM ｄＮＴＰ、各１μｌの前進プライマーおよび 逆プライマー（５０pmol/μｌ）、１０μｌの１０×緩衝液および１μｌのエキ スパンド（Ｅｘｐａｎｄ）（登録商標）ポリメラーゼ（ベーリンガーマンハイム （Boehringer-Mannheim））。ＰＣＲプライマーは、増幅断片の５’末端および ３ ’末端のＢａｍＨＩ部位を取り込み、ゲノシス（Ｇｅｎｏｓｙｓ）から購入した 。前進プライマーおよび逆プライマーの配列は、それぞれ５’−ＧＡＴＣＧＡＧ ＧＡＴＴＣＡＴＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡ−３’および５’ＧＡＴＣ ＧＡＧＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣ−３’である。ＰＣＲ 増幅は、ＤＮＡサーマルサイクラー（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ ｍｅｒ））中で、９４℃で１分、６０℃で１分および６８℃で２分を３０サイク ル繰り返して行なった。増幅後、過剰のプライマーと取り込まれなかったｄＮＴ Ｐを、ウィザード（Ｗｉｚａｒｄ）（登録商標）ＰＣＲｐｒｅｐ（プロメガ（Ｐ ｒｏｍｅｇａ））で増幅断片から除去し、ＢａｍＨＩ（ニューイングランドバイ オラボズ社（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ））で消化した。Ｂａｍ ＨＩ消化した断片を、ティー・マニアティス（Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ）、モレキ ュラークローニング：実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）、第２版（１９８９）に記載のよ うにＴ−４ＤＮＡリガーゼ（ニューイングランドバイオラボズ（Ｎｅｗ Ｅｎｇ ｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ））を使用して、ＢａｍＨＩ消化したｐＧＥＸ２Ｔプ ラスミドＤＮＡ（ファルマシアバイオテク（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ ））中に連結した。連結反応物を、ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｉｅｓ））から購入した化学的にコンピタントな大腸菌（Ｅ．ｃｏｌ ｉ）ＤＨ１０Ｂ細胞中に製造業者の説明書に従って形質転換した。得られた細菌 コロニーからプロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）ウィザード（Ｗｉｚａｒｄ）（登録商 標）ミニプレップｋｉｔを使用してプラスミドＤＮＡを単離した。適当なＢａｍ ＨＩ断片を含有するプラスミドをＤＮＡサーマルサイクラー（パーキン・エルマ ー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ））中でプリズム（Ｐｒｉｓｍ）（登録商標）（ アプライドバイオシステムズ・インク（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）で配列決定した。両方のヒトｐ３８ａアイソフォームをコードする ｃＤＮＡクローンを同定した（リー（Ｌｅｅ）ら、Ｎａｔｕｒｅ ３７２、７３ ９）。ｐＧＥＸ２Ｔのクローニング部位中に挿入されたｐ３８ａ（ＣＳＢＰ−２ ）のｃＤＮＡを含有するクローンの１つ、ＧＳＴコード領域の３’を、ｐＭＯＮ ３５８０２と呼んだ。このクローンについて得られた配列は、リー（Ｌｅｅ） らが報告したｃＤＮＡクローンと正確に一致する。この発現プラスミドは、ＧＳ Ｔ−ｐ３８ａ融合タンパク質の産生を可能にする。ヒトｐ３８ａの発現： ＧＳＴ／ｐ３８ａ融合タンパク質は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂ株（ ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ギブコビーア ールエル（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ））中のプラスミドｐＭＯＮ３５８０２から発現 した。一晩培養物を、１００mg/mlアンピシリンを含有するルリアブロス（ＬＢ ）中で増殖させた。翌日５００mlの新鮮なＬＢに１０mlの一晩培養物を接種し、 ２リットルのフラスコ中で３７℃で、培養物の吸光度が６００ｎｍで０．８にな るまで絶えず振盪した。融合タンパク質の発現は、イソプロピル−β−Ｄ−チオ ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を最終濃度０．０５mMまで添加して誘導した。 培養物を室温で３時間振盪し、細胞を遠心分離して採取した。タンパク質精製ま で細胞ペレットを凍結保存した。ｐ３８キナーゼ−αの精製： すべての化学物質は、特に明記しない場合はシグマケミカル社（Ｓｉｇｍａｃ ｈｅｍｉｃａｌ ＣＯ．）から得た。５つの１リットルの振盪フラスコ発酵から 採取した２０ｇの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞ペレットをＰＢＳ（１４０mMＮａ Ｃｌ、２．７mM ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、１．８mM ＫＨ₂ＰＯ₄、ｐ Ｈ７．３）で２００mlまで再懸濁した。細胞懸濁液を２Ｍ ＤＴＴで５mMＤＴＴ に調整し、次に５つの５０mlファルコン円錐管中に均等に分けた。細胞を、１cm のプローブで（ウルトラソニックス（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ）、モデルＷ３７ ５）氷上で３×１分（パルス）超音波処理した。溶解した細胞物質を遠心分離（ １２，０００×ｇ、１５分）して除去し、清澄化した上清をグルタチオンーセフ ァロース樹脂（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））に適用した。グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィー １２mlの５０％グルタチオンセファロース−ＰＢＳ懸濁液を２００mlの清澄化 上清に加え、室温で３０分バッチ的にインキュベートした。樹脂を遠心分離（６ ００×ｇ、５分）し、２×１５０ml ＰＢＳ／１％トリトンＸ−１００で洗浄し 、次に４×４０ml ＰＢＳで洗浄した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質からｐ３ ８キナーゼを切断するために、グルタチオン−セファロース樹脂を、２５０単位 のトロンビンプロテアーゼ（ファルマシア（Pharmacia）、比活性＞７５００単 位／mg）を含有する６mlのＰＢＳ中に再懸濁し、室温で４時間静かにインキュベ ートした。グルタチオン−セファロース樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分）し て除去し、２×６ml ＰＢＳで洗浄した。ｐ３８キナーゼタンパク質を含有する ＰＢＳ洗浄画分と消化物上清をプールし、０．３mM ＰＭＳＦに調整した。モノＱ陰イオン交換クロマトグラフィー トロンビン切断したｐ３８キナーゼを、ＦＰＬＣ−陰イオン交換クロマトグラ フィーによりさらに精製した。トロンビン切断した試料を、緩衝液Ａ（２５mMヘ ペス、ｐＨ７．５、２５mMベーターグリセロホスフェート、２mM ＤＴＴ、５％ グリセロール）で２倍希釈し、緩衝液Ａで平衡化したモノＱ ＨＲ１０／１０（ ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））陰イオン交換クロマトグラフィーに注入 した。カラムを１６０ml ０．１Ｍ〜０．６Ｍ ＮａＣｌ／緩衝液Ａ勾配（流速 ２ml/分）で溶出した。２００mM ＮａＣｌで溶出するｐ３８キナーゼピークを 採取し、フィルトロン（Ｆｉｌｔｒｏｎ）１０濃縮器（フィルトロン社（Ｆｉｌ ｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．））で３〜４mlに濃縮した。セファクリルＳ１００ゲル濾過クロマトグラフィー 濃縮したモノQ−ｐ３８キナーゼ精製した試料をゲル濾過クロマトグラフィー （緩衝液Ｂ（５０mMヘペス、ｐＨ７．５、５０mM ＮａＣｌ、２mM ＤＴＴ、５ ％グリセロール）で平衡化したファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）ＨｉＰｒｅ ｐ２６／６０セファクリルＳ１００カラム）により精製した。流速０．５ml／分 の緩衝液Ｂでカラムからタンパク質を溶出し、タンパク質を２８０nmでの吸光度 により検出した。ｐ３８キナーゼ（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動に より検出）を含有する断片をプールし、−８０℃で凍結した。５リットルの大腸 菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）振盪フラスコ発酵からの典型的な精製したタンパク質収率は 、３５mgのｐ３８キナーゼであった。 インビトロ測定法 ヒトｐ３８キナーゼアルファを阻害する化合物の能力を、２つのインビトロ測 定法法を使用して評価した。第１の方法では、活性化ヒトｐ３８キナーゼアルフ ァは、ガンマ³²Ｐ−ＡＴＰ（³²Ｐ−ＡＴＰ）の存在下でビオチン化基質ＰＨＡＳ −Ｉ（リン酸化した熱および酸安定性タンパク質−インスリン−誘導性）をリン 酸化する。ＰＨＡＳ−Ｉは測定の前にビオチン化し、測定中にリン酸化される基 質を捕捉する手段を提供する。ｐ３８キナーゼをＭＫＫ６により活性化した。化 合物を、１％ＤＭＳＯを使用して１００μＭ〜０．００１μＭの範囲にわたって １０倍連続希釈で試験した。各濃度のインヒビターを３重測定で試験した。 すべての反応は、９６ウェルポリプロピレンプレート中で行なった。各反応ウ ェルは、２５mMヘペス（ｐＨ７．５）、１０mM酢酸マグネシウム、および５０μ Ｍ非標識ＡＴＰを含有した。測定に充分なシグナルを達成するにはｐ３８の活性 化が必要であった。ビオチン化ＰＨＡＳ−Ｉを１〜２μｇ／５０μｌ反応容量で 最終濃度１．５μＭで使用した。活性化ヒトｐ３８キナーゼアルファを、１μg ／５０μｌ反応容量（最終濃度０．３μＭである）で使用した。ＰＨＡＳ−Ｉの リン酸化を追跡するために、ガンマ³²Ｐ−ＡＴＰを使用した。³²Ｐ−ＡＴＰは比 活性３０００Ci/mmolを有し、１．２μCi／５０μｌ反応容量で使用した。反応 は３０℃で１時間または一晩進んだ。 インキュベーション後、リン酸緩衝化生理食塩水であらかじめ湿らせた２０μ ｌの反応混合物を高力価ストレプトアビジン被覆フィルタープレート（ＳＡＭ− ストレプトアビジン−マトリックス、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））に移した。 移した反応混合物を、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）プレートのストレプトアビジ ン膜に１〜２分接触させた。³²Ｐが取り込まれたビオチン化ＰＨＡＳ−Ｉを捕捉 後、取り込まれなかった³²Ｐ−ＡＴＰを除去するために、各ウェルを２ＭＮａＣ ｌで３回、１％リン酸を含有する２Ｍ ＮａＣｌで３回、蒸留水で３回、最後に ９５％エタノールで１回洗浄した。フィルタープレートを空気乾燥し、２０μｌ のシンチレーション液を加えた。プレートを密封し計測した。 ³²Ｐ−ＡＴＰの存在下でｐ３８キナーゼアルファが誘導したＥＧＦＲＰ（上皮 増殖因子受容体ペプチド、２１量体）のリン酸化に基づく、第２の測定フォーマ ットも使用した。化合物を１％ＤＭＳＯ中の１００μＭ〜０．００１μＭの範囲 にわたって１０倍連続希釈で試験した。各濃度のインヒビターを３重測定で試験 した。化合物は、２５mMヘペス（ｐＨ７．５）、１０mM酢酸マグネシウム、４ ％グリセロール、０．４％ウシ血清アルブミン、０．４mM ＤＴＴ、５０μＭ非 標識ＡＴＰ、２５μg ＥＧＦＲＰ（２００μＭ）および０．０５μCiガンマ³² Ｐ−ＡＴＰの存在下で５０μｌ反応容量中で評価した。０．０９μgの活性化し た精製したヒトＧＳＴ−ｐ３８キナーゼアルファを添加して反応を開始した。活 性化は、５０μＭ ＡＴＰの存在下でＧＳＴ−ＭＫＫ６（５：１、ｐ３８：ＭＫ Ｋ６）を使用して３０℃で１時間行なった。室温で６０分インキュベーション後 、９００mMギ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．Ｏ）中のＡＧ １×８樹脂１５０μ １（１容量の樹脂対２容量の緩衝液）を添加して反応を停止させた。混合物をピ ペッティングにより３回混合し、樹脂を沈降させた。全部で５０μlの清澄化溶 液ヘッド容量を、反応ウェルからミクロライト（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ）−２プレ ートに移した。ミクロライト（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ）プレートの各ウェルに、１ ５０μｌのミクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）４０を加え、プレートを密封 し、計測した。 ＴＮＦ細胞測定法ヒト末梢血単核細胞の単離法 ヒト全血を、EDTAを抗凝固剤として含有するバキュテイナーチューブ中に集め た。１５mlの丸底遠心分離管中の５mlのＰＭＮ細胞単離培地（ロビンズ・サイエ ンティフィック（Ｒｏｂｉｎｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））上に注意深く血液試 料（７ml）を重層した。試料を、スイングアウトロータ中で４５０〜５００×ｇ で室温で３０〜３５分遠心分離した。遠心分離後、細胞の上のバンドを取り、カ ルシウムまたはマグネシウムの無いＰＢＳで３回洗浄した。細胞を４００×ｇで 室温で１０分遠心分離した。細胞を、２００万細胞／mlの濃度でマクロファージ 無血清培地（ギブコビーアールエル（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ））中に再懸濁した。ヒトＰＢＭのＬＰＳ刺激： ＰＢＭ細胞（０．１ml、２００万／ml）を、平底９６ウェルマイクロタイター プレート中で０．１mlの化合物（１０〜０．４１μＭ、最終濃度）と１時間同時 インキュベートした。化合物をまずＤＭＳＯに溶解し、ＴＣＭで最終濃度０．１ ％ＤＭＳＯになるように希釈した。次にＬＰＳ（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃ ｈｅｍ）、２０ng/ml、最終濃度）を０．０１０ml容量に加えた。培養物を３７ ℃で一晩インキュベートした。次に上清を除去し、ＥＬＩＳＡでＴＮＦ−ａとＩ Ｌ１−ｂについて試験した。生存活性はＭＴＳを使用して分析した。０．１mlの 上清を集め、残りの０．１mlの細胞に０．０２０mlのＭＴＳを加えた。細胞を３ ７℃で２〜４時間インキュベートし、次に４９０〜６５０nMでＯ．Ｄ．を測定し た。Ｕ９３７ヒト組織球リンパ腫細胞株の維持と分化： Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％胎児牛血清、１００IU/mlペニシリン、 １００μg/mlストレプトマイシン、および２mMグルタミン（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ ））を含有するＲＰＭＩ１６０中で増殖させた。１００mlの培地中の５０００万 の細胞を、２０ng/mlホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（シグマ （Sigma））で２４時間インキュベーションして終末単核細胞分化を誘導させた 。細胞を遠心分離（２００×ｇ、５分）して洗浄し、１００mlの新鮮な培地中に 再懸濁した。２４〜４８時間後、細胞を採取し、遠心分離し、２００万細胞／ml で培地に再懸濁した。Ｕ９３７細胞によるＴＮＦ産生のＬＰＳ刺激： Ｕ９３７細胞細胞（０．１ml、２００万／ml）を９６ウェルマイクロタイター プレート中で０．１mlの化合物（０．００４〜５０μＭ、最終濃度）と１時間イ ンキュベートした。化合物はＤＭＳＯ中で１０mMストック溶液として調製し、培 地で希釈して、細胞測定法で最終ＤＭＳＯ濃度０．１％を得た。次にＬＰＳ（大 腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、１００ng/ml、最終濃度）を０．０２mlの容量で加えた 。３７℃で４時間インキュベーション後、培地中に放出されたＴＮＦ−αの量を ＥＬＩＳＡで定量した。阻害力価はＩＣ５０（μＭ）として表す。ラット測定法 ＴＮＦの産生をブロックする新規化合物の効力は、ＬＰＳで抗原刺激したラッ トに基づくモデルを使用して評価した。このモデルでは、オスのハーレンルイス （Ｈａｒｌｅｎ Ｌｅｗｉｓ）ラット［スプラーグ−ドーレイ社（Ｓｐｒａｇｕ ｅ−Ｄａｗｌｅｙ Ｃｏ．）］を使用した。各ラットの体重は約３００ｇであり 、試験の前に一晩絶食した。化合物の投与は典型的には、ＬＰＳ投与の１〜２４ 時間前に経口強制投与を行なった（ある例では腹腔内、皮下、および静脈内投与 も使用した）。ラットに尾静脈を介して３０μg/kgのＬＰＳ［サルモネラ・ティ フォサ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｏｓａ）、シグマ社（Ｓｉｇｍａ Ｃ ｏ．）］を静脈内投与した。ＬＰＳ抗原刺激の１時間後に心臓穿刺により血液を 採取した。血清試料を、酵素結合免疫吸着測定法（「ＥＬＩＳＡ」）［バイオソ ース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）］によりＴＮＦ−αの定量分析をするまで−２０℃ で保存した。測定法のさらなる詳細は、ペレッティ・エム（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ， Ｍ）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３），１１０，８６８−８７ ４に記載されている（これは参照することにより本明細書の一部とする）。 マウス測定法ＬＰＳ誘導ＴＮＦアルファ産生のマウスモデル： ０．２mlの食塩水中の１００ngのリポ多糖（サルモネラ・ティフォサ（Ｓ．ｔ ｙｐｈｏｓａ）から）を尾静脈から注入して、１０〜１２週令のメスのＢａｌｂ ／ｃマウスでＴＮＦアルファを誘導した。１時間後、眼窩後洞から出血させて、 凝固血液からの血清中のＴＮＦ濃度をＥＬＩＳＡにより定量した。典型的には血 清ＴＮＦのピークレベルは、リポ多糖注入の１時間後に２〜６ng/mlの範囲であ った。 試験した化合物は、リポ多糖注入の１時間または６時間前に、水中の０．５％ メチルセルロースおよび０．０２５％ツイーン２０を０．２ml懸濁液として経口 強制投与により絶食マウスに投与した。１時間プロトコールでは、Ｃｍａｘ血漿 レベルで化合物の力価の評価が、６時間プロトコールでは化合物の作用の持続時 間の評価が可能であった。効力は各時点で、ビヒクルのみを投与したＬＰＳ注入 マウスに対する血清ＴＮＦレベルの阻害パーセントとして測定した。マウスのコラーゲン誘導関節炎の誘導と評価： ジェイ・エム・スチュアート（Ｊ．Ｍ．Ｓｔｕａｒｔ）、コラーゲン自己免疫 関節炎、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１９９（１９８４）（こ れは参照することにより本明細書の一部とする）中に記載の方法に従って、マウ スで関節炎を誘導した。具体的には、０日目に８〜１２週令のオスのＤＢＡ／１ マウスで、完全フロイントアジュバント（シグマ（Ｓｉｇｍａ））中で５０μg のヒヨコII型コラーゲン（ＣII）（ユタ大学（ユタ州ソールトレークシティ）の マリエ・グルフィス（Ｍａｒｉｅ Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ）博士により提供された ）を尾の基部に注入して関節炎を誘導した。注入容量は１００μｌであった。２ １日目に、不完全フロイントアジュバント（１００μｌ容量）中の５０μgのＣI Iでマウスを追加免疫した。関節炎の症候についてマウスを毎週数回評価した。 足の発赤または腫脹を有するマウスを関節炎として数えた。ウーレイ（Ｗｏｏｌ ｅｙ）ら、マウスのII型コラーゲン誘導性関節炎の遺伝的調節：疾患感受性に影 響を与える因子と多発性ＭＨＣ関連遺伝子調節の証拠、Ｔｒａｎｓ．Ｐｒｏｃ． ，１５：１８０（１９８３）に記載の方法に従って、関節炎の足のスコア付けを 行なった。重傷度のスコア付けは、各足について１〜３のスコアを使用して行な った（１２／マウスの最大スコア）。足の指の発赤または腫脹を示すマウスのス コアを１とした。足全体の大きな腫脹または変形のスコアを２とした。間接の強 直のスコアを３とした。マウスを８週間評価した。１群について８〜１０匹のマ ウスを使用した。化合物の調製と投与： コラーゲン誘導性関節炎を有するマウスで試験した化合物を、０．５％メチル セルロース（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）、０．０２５ ％ツイーン２０（シグマ（Ｓｉｇｍａ））中の懸濁液として調製した。化合物懸 濁液を、０．１mlの容量で１日２回経口強制投与により投与した。投与は２０日 目にコラーゲン注入後に開始し、５６日目の最終評価まで毎日続けた。関節炎の 足のスコア付けは、上記のように行なった。 上記測定法を使用して得られた結果は、以下の表１に示す。ｐ２８測定法とＵ ９３７細胞測定法の結果をＩＣ₅₀（μｍ）として示す。マウス−ＬＰＳ測定結果 は阻害パーセントとして示す。１ ｐ３８αインビトロ結果はＰＨＡＳ−Ｉ測定法に基づく ２ ｐ３８αインビトロ結果はＥＧＦＲＰ測定法に基づく 本発明にはまた、本発明の活性化合物を１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学 的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細 書においてまとめて「担体」物質と呼ぶ）および所望であれば他の活性成分と組 合せて含有する種類の薬剤組成物を包含する。本発明の活性化合物は、適当な経 路で、好ましくはそのような経路に適合させた薬剤組成物の形で、目的の治療に 有効な用量で投与される。活性化合物と組成物は、例えば経口、静脈内（ＩＶ） 、腹腔内、皮下、筋肉内（ＩＭ）、または局所的に投与される。 経口投与のために薬剤組成物は、例えば錠剤、硬または軟カプセル剤、トロー チ剤、調剤散剤、懸濁剤または液剤の形でもよい。薬剤組成物は好ましくは、特 定の量の活性成分を含有する服用単位の形で作成される。そのような服用単位の 例は錠剤またはカプセル剤である。活性成分はまた、例えば適当な担体として食 塩水、ブドウ糖、または水が使用される組成物として注射（ＩＶ、ＩＭ、皮下ま たはジェット）により投与される。組成物のｐＨは、必要であれば適当な酸、塩 基または緩衝液により調整される。適当な増量剤、分散剤、湿潤剤または懸濁剤 （マンニトールおよびＰＥＧ４００を含む）もまた組成物中に含有させてもよい 。適当な非経口投与組成物はまた、注入バイアル中の無菌の固形物質（凍結乾燥 粉末を含む）として処方される化合物を含有してもよい。注入の前に化合物を溶 解するために水溶液を加えてもよい。投与される治療活性のある化合物の量およ び本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための投与処方は、種 々の因子（年令、体重、性および被験体の医学的症状、炎症の重傷度または炎症 関連疾患、投与の経路と頻度、および使用される具体的な化合物）に依存し、従 って大きく変動する。この薬剤組成物は、約０．１〜１０００mgの範囲、好まし くは約７．０〜３５０mgの範囲の活性成分を含有してもよい。約０．０１〜１０ ０mg/kg体重、好ましくは約０．５〜約５０mg/kg体重、そして最も好ましくは約 ０．５〜３０mg/kg体重の１日用量が適している。１日用量は、１日に１〜４回 で投与することができる。皮膚症状の場合は、本発明の化合物の局所製剤を患部 に１日２〜４回投与することが好ましい。目または他の外部組織（例えば、口お よび皮膚）の疾患については、製剤は好ましくは、例えば０．０７５〜３０％w/ w、好ましくは０．２〜２０％w/wそして最も好ましくは０．４〜１５％w/wの総 量で活性成分を含有する局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤またはクリーム剤、ま たは坐剤として適用される。軟膏剤として処方される時は、活性成分はパラフィ ン性または水と混ざる軟膏ベース中で処方される。あるいは活性成分は、水中油 クリームベースのクリーム中で処方される。所望であれば、クリームベースの水 相は、例えば少なくとも３０％w/wの多価アルコール（例えば、プロピレングリ コール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロー ル、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物）を含有してもよい。局所 製剤は好ましくは、皮膚または他の患部領域を介して活性成分の吸収または通過 を増強する化合物を含有してもよい。そのような皮膚通過増強剤の例には、ジメ チルスルホキシドおよび関連類似体を含む。本発明の化合物はまた、経皮デバイ スにより投与することができる。好ましくは局所投与は、リザーバーや多孔膜タ イプまたは固形マトリックスのパッチを使用して行われる。いずれの場合も、活 性物質はリザーバーまたはマイクロカプセルから膜を介して、受容者の皮膚また は粘膜と接触している活性成分透過性接着剤中に連続的に供給される。皮膚から 活性物質が吸収される時、制御されあらかじめ決められた流れの活性物質が受容 者に投与される。マイクロカプセルの場合は、カプセル化物質が膜として機能し てもよい。経皮パッチは、接着システム（例えばアクリル乳剤）およびポリエス テルパッチとともに適当な溶媒系で化合物を含有してもよい。本発明の乳剤の油 相は、公知の方法で公知の成分から構成される。この相は乳化剤のみを含有して もよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との 乳化剤混合物を含有してもよい。好ましくは親水性乳化剤は、安定剤として作用 する親油性乳化剤と一緒に含有されてもよい。また油と脂肪の両方を含有するこ とも好ましい。安定剤を含有するかまたは含有しない乳化剤はいわゆる乳化ワッ クスを構成し、ワックスは油や脂肪とともに、クリーム製剤の油分散相を形成す るいわゆる乳化性軟膏ベースを構成する。本発明の使用に適した乳化剤および乳 化安定剤は、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチ ルアルコール、グリセリルモノステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウムな どがある。乳剤製剤で使用される多くの油中での活性化合物の溶解度は非常に小 さいため、製剤のための適当な油または脂肪の選択は、所望の美容性の達成に基 づく。すなわちクリーム剤は好ましくは、べとつかずよごれがつかず洗浄可能な 、チューブまたは他の容器からの漏れを避ける適当な粘度を有する製品である。 直鎖または分岐鎖のモノ−または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジイソ アジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコー ルジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イ ソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐 鎖エステルの混合物）が使用できる。これらは、必要な性質に依存して単独でま たは組合せで使用される。あるいは高融点脂質（例えば、白色の軟パラフィンお よび／または液体パラフィンまたは他の鉱物油）を使用することができる。 目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が適当な担体（特に活性成分の 水性溶媒）中に溶解または懸濁された目薬を含む。抗炎症活性成分はそのような 製剤中で、好ましくは０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、そして特に約 １．５％w/wで存在する。治療目的には、本組合せ発明の活性化合物は、通常目 的の投与経路に適した１つまたはそれ以上のアジュバントと組合せられる。経口 的に投与されるなら、この化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸 のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸や硫酸のナトリウムおよ びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル ピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に投与に便利 なように錠剤化またはカプセル化される。そのようなカプセル剤または錠剤は、 活性成分がヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散物として提供されるよ うに制御放出性製剤を含有してもよい。非経口投与用の製剤は、非水性の等張の 無菌注射溶液または懸濁液の形でもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投 与製剤での使用について記載した１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を有す る無菌粉末または顆粒から調製してもよい。化合物は、水、ポリエチレングリコ ール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴ マ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶 解してもよい。他のアジュバントおよび投与法は、薬物学の分野で公知である。 本明細書に引用したすべての特許文書は参照することにより本明細書の一部と する。本発明を具体例について説明したが、これらの実施態様の詳細は本発明を 限定するものと解してはならない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年６月１０日（１９９９．６．１０） 【補正内容】 ＴＮＦはまた、特に、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および疱疹ウイルス （例えば、単純疱疹ウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純疱疹ウイルス２型（ＨＳ Ｖ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ） 、エプスタイン−バーウイルス、ヒド疱疹ウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒド疱 疹ウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒト疱疹ウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂 犬病および鼻気管炎を含む）のような、ウイルス感染症にも関係している。 ＩＬ−８は、単核細胞、繊維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞によ り産生される、前炎症性サイトカインであり、そして炎症を含む症状に関連して いる。 ＩＬ−１は、活性化単球およびマクロファージにより産生され、そして炎症性 応答に関与する。ＩＬ−１は、慢性関節リウマチ、発熱および骨吸収の低下を含 む多くの病態生理学的応答においてある役割を担っている。 ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−８は、広範な細胞および組織に影響を及ぼし、 そして広範な疾患および症状の重要な炎症性メディエーターである。ｐ３８キナ ーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの疾患の多くの制御、 低減および緩和において有用である。 種々のピラゾールがすでに報告されている。ベイラー（Ｂｅｉｌｅｒ）とビノ ン（Ｂｉｎｏｎ）の米国特許第４，０００，２８１号は、ミクソウイルス、アデ ノウイルス、ライノウイルス、およびヘルペス群の種々のウイルスのような、Ｒ ＮＡおよびＤＮＡウイルスの両方に対する抗ウイルス活性を有する、４，５−ア リール、ヘテロアリール置換ピラゾールを記載している。１９９２年１１月１２ 日に公開されたＷＯ９２／１９６１５号は、新規な殺真菌薬としてピラゾールを 記載している。クエレミー（Ｃｕｅｒｅｍｙ）とルノー（Ｒｅｎａｕｌｔ）の米 国特許第３，９８４，４３１号は、抗炎症活性を有するとしてピラゾール−５− 酢酸の誘導体を記載している。具体的には、［１−イソブチル−３，４−ジフェ ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸が記載されている。フイスゲン（Ｈｕ ｉｓｇｅｎ ）らの米国特許第３，２４５，０９３号は、ピラゾールの製造方法を 記載している。１９８３年２月３日に公開されたＷＯ８３／００３３０号は、ジ フェニル−３，４−メチル−５−ピラゾール誘導体の新しい製造方法を記載して 請求の範囲 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シ クロアルキルアルキレン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ア ルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキレン、アミノ、ア ルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキレン、 ヘテロシクリルアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、およびアルキルアミ ノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ハ ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキ シアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アル キルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ ニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、およびアルキニルアミノから選 択され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、アルキル チオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アミノ、 シアノ、およびヒドロキシから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ キシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカル ボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立 に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり； そして ＨｅｔＡｒ²は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル 、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シク ロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルア ミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリ ジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］の化合物、または薬剤学的に許 容されるその塩もしくは互変異性体［但し、 Ｒ¹が水素であり、そしてＡｒ¹が随時置換されているフェニルであり、そして ＨｅｔＡｒ²が未置換ピリジルであるとき、Ｒ²は、未置換ピリジル、アミノ、ア ミノアルキル、または随時置換されているｎ−プロピル以外のものであり；そし て Ｒ²が水素、アルキルまたはハロアルキルであるとき、ＨｅｔＡｒ²は、２−ピ リミジニル、２−ピリジニルまたは２−キノリニル以外のものであり；そして ＨｅｔＡｒ²もＲ²も、３−オキソ−ピリダジン−６−イル、３−ヒドロキシ− ピリダジン−６−イルまたは２−アルキル−３−オキソ−ピリダジン−６−イル ではない］。 ２．Ｒ¹は、ヒドリド、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキ ルアルキレン、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、低級アラルキル、低級アルコキシアルキル、低級メルカプトア ルキル、低級アルキルチオアルキレン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリ ールアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキレン、低級ヘテロ シクリルアルキレン、低級アミノカルボニルアルキレン、および低級アルキルア ミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハ ロアルキル、低級ヘテロシクリル、低級ヘテロシクリルアルキレン、アミノ、低 級アルキルアミノ、低級アルキニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキル チオ、低級カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、 低級アミノカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、低級アル キルスルホニル、低級アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級 アミノスルホニルアミノ、および低級アルキルアミノスルホニルアミノから選択 され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、低級アルキ ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アル キル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級ヘテロシクリル、低級ハロアルキ ル、アミノ、およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、フェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択され（ここで、Ａ ｒ¹は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ 、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルスルフィニル 、シアノ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホルミル、低級アル キルカルボニルアミノ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオ キシ、低級アルキルジオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキ ル、アリールアミノ、ニトロ、およびハロスルホニルから独立に選択される、１ 個またはそれ以上の基で随時置換されている）；そして ＨｅｔＡｒ²は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル スルフィニル、ハロ、低級アルキル、低級ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低 級アラルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、シアノ、低級アラルキル、低級ア ルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アルキニ ルアミノ、および低級アラルキルアミノから独立に選択される、１個またはそれ 以上の基で随時置換されているピリジニルまたはピリミジニルである、請求の範 囲第１項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ３．Ｒ¹は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イ ソブチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル 、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル 、ビニル、アリル、エチニル、プロパルギル、ベンジル、フェニルエチル、モル ホリノメチル、モルホリノエチル、ピロリジニルメチル、ピペラジニルメチル、 ピペリジニルメチル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、メトキシメチル、エ トキシメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、メチ ルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノ エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ チル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルチオ、およびメチルチオメ チルから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ チル、イソブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、 クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘ プタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジ フルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ア ミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、エチニルアミノ、プロパル ギルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノメチル、ピロリジニルメ チル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピリジニルメチル、チエニル メチル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、ピリミジニルメチル、キノリ ルメチル、イソキノリニルメチル、イミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメ チル、フリルメチル、ピラジニルメチル、アミノカルボニルアミノ、メチルアミ ノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ ルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチル スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニルアミノ、 ジメチルアミノスルホニルアミノ、エチルアミノスルホニルアミノ、およびジエ チルアミノスルホニルアミノから選択され；そして Ａｒ¹は、フェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択され（ここで、Ａ ｒ¹は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、アミノスルホニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ チル、イソブチル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ カルボニル、メチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル 、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、アリル 、ビニル、エチニル、プロパルギル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｎ −ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル アミノ、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−メチル、Ｎ−フェニルアミノ、フェ ニルアミノ、ジフェニルアミノ、ニトロ、およびクロロスルホニルから独立に選 択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されている）；そして ＨｅｔＡｒ²は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、Ｈ ｅｔＡｒ²は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブ チル、メトキシル、エトキシル、フェノキシル、ベンゾキシル、フェネチル、ト リフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、ベンジルアミ ノ、プロパルギルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロ ペンチルアミノ、およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基 で随時置換されている）、請求の範囲第２項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ４．Ｒ¹は、ヒドリド、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロパルギル、ジ メチルアミノエチルまたはモルホリノエチルであり；そして Ｒ²は、ヒドリド、メチル、エチル、アミノ、アミノカルボニルアミノ、メチ ルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ 、およびメチルアミノスルホニルアミノから選択され；そして Ａｒ¹は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ、 クロロ、ブロモ、アミノスルホニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ −ブチル、イソブチル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ア ミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメ チル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、メ トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、エ チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、 Ｎ−メチル、Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ニトロ 、およびクロロスルホニルから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されているフェニルであり；そして ＨｅｔＡｒ²は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フル オロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イ ソブチル、メトキシル、エトキシル、フェノキシル、ベンゾキシル、トリフルオ ロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、プロパルギルアミノ、 およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されて いる、請求の範囲第３項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ５．Ｒ¹は、ヒドリドまたはメチルであり；そして Ｒ²は、ヒドリドまたはメチルであり；そして Ａｒｌは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキ シ、エトキシ、ジメチルアミノ、およびニトロから独立に選択される、１個また はそれ以上の基で随時置換されている、フェニルであり；そして ＨｅｔＡｒ²は、メチル、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルから 独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されている、請求の範囲 第４項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ６．ＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第１、 ２、３、４および５項のいずれか１項に記載の化合物。 ７．Ｒ²は、ヒドリドであり、Ａｒ¹は、随時置換されているフェニルであり、そ してＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第１、 ２および３項のいずれか１項に記載の化合物。 ８．Ｒ²は、ヒドリドであり、そしてＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジ ニルである、請求の範囲第４項または第５項に記載の化合物。 ９．以下よりなる群の化合物、これらの互変異性体およびこれらの薬剤学的に許 容される塩から選択される、請求の範囲第１、２、３および４項のいずれか１項 に記載の化合物： ４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチルスルファミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］尿素； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］スルファミド； ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジ ン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −１−エタノール； ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン； ４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン ； １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］］ピペリジン：および １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン。 １０．Ｒ¹は、ヒドリド、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアル キルアルキレン、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキニル 、低級アラルキル、低級アルコキシアルキル、低級メルカプトアルキル、低級ア ルキルチオアルキレン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低 級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキレン、低級ヘテロシクリルアルキ レン、低級アミノカルボニルアルキレン、および低級アルキルアミノカルボニル アルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニ ル、フェニルとビフェニルから選択されるアリール、低級アラルキル、低級ハロ アルキル、低級ヘテロシクリル、低級ヘテロシクリルアルキレン、アミノ、低級 アリールアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキニルアミノ、低級アミノカル ボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニル 、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アミノスルホニルアミノ、および低級ア ルキルアミノスルホニルアミノから選択され（ここで、シクロアルキル、アリー ルおよびヘテロシクリル基は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低 級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキ シ、低級ヘテロシクリル、低級ハロアルキル、アミノ、およびシアノから独立に 選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ ル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、低級アルキルアミノ、ニトロ、低級アリールアミノ、低級 アルキルカルボニルアミノ、ハロスルホニル、低級アミノアルキレン、および低 級ハロアルキルから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換され ているフェニルであり；そして ＨｅｔＡｒ²は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル スルフィニル、ハロ、低級アルキル、低級ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低 級アラルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、シアノ、低級アラルキル、低級ア ルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、および低級 アリールアミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換され ているピリジニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 １１．Ｒ¹は、ヒドリド、メチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、 プロパルギル、またはモルホリノエチルであり；そして Ｒ²は、ヒドリド、メチル、エチル、アミノ、アミノカルボニルアミノ、メチ ルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ 、およびメチルアミノスルホニルアミノから選択される、請求の範囲第１０項に 記載の化合物。 １２．Ａｒ¹は、１個またはそれ以上のハロゲン基で置換されているフェニルで ある、請求の範囲第１、２および１０項のいずれか１項に記載の化合物。 １３．Ｒ²は、ヒドリドである、請求の範囲第１、２、３、４、５、６、１０、 １１および１２項のいずれか１項に記載の化合物。 １４．化合物は、請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１ １、１２および１３項のいずれか１項に記載の化合物から選択される、治療上有 効量の化合物；または薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を含んで なる薬剤組成物。 １５．ＴＮＦ介在性障害の治療法であって、このような障害を有するかまたはこ れに罹りやすい被験者を治療上有効量の請求の範囲第１、２、３、４、５、６、 ７、８、９、１０、１１、１２および１３項のいずれか１項に記載の化合物、ま たは 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる 、上記方法。 １６．ｐ３８キナーゼ介在性障害の治療法であって、このような障害を有するか またはこれに罹りやすい被験者を治療上有効量の請求の範囲第１、２、３、４、 ５、６、７、８、９、１０、１１、１２および１３項のいずれか１項に記載の化 合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる 、上記方法。 １７．炎症の治療法であって、このような症状を有するかまたはこれに罹りやす い被験者を治療上有効量の請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、 １０、１１、１２および１３項のいずれか１項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる 、上記方法。 １８．関節炎の治療法であって、このような症状を有するかまたはこれに罹りや すい被験者を治療上有効量の請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９ 、１０、１１、１２および１３項のいずれか１項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる 、上記方法。 １９．障害は、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム動脈硬化症、関節炎、変 形性関節症、慢性関節リウマチ、痛風、乾癬、局所的炎症症状、成人呼吸促迫症 候群、喘息、慢性炎症性肺疾患、心臓再灌流障害、腎臓再灌流障害、血栓症、糸 球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および悪液質よりなる群か ら選択される、請求の範囲第１５項または第１６項に記載の方法。 ２０．障害は、炎症である、請求の範囲第１５項または第１６項に記載の方法。 ２１．障害は、関節炎である、請求の範囲第１５項または第１６項に記載の方法 。 ２２．障害は、喘息である、請求の範囲第１５項または第１６項に記載の方法。 ２３．化合物は、以下よりなる群の化合物、これらの互変異性体およびこれらの 薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第１５、１６、１７または １８項のいずれか１項に記載の方法： ４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチルスルファミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］尿素； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］スルフアミド； ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジ ン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −１−エタノール； ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン： ４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン ； １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］］ピペリジン；および １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン。 ２４．４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピ リジンまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体である、請求の範 囲第１項に記載の化合物。 ２５．化合物は、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３ −イル］ピリジンまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体である 、請求の範囲第１５項または第１６項に記載の方法。 ２６．ｐ３８キナーゼ介在性障害の治療法であって、このような障害を有するか またはこれに罹りやすい被験者を治療上有効量の４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンまたは薬剤学的に許 容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる、上記方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジェン、リフェン アメリカ合衆国 イリノイ、スコキー、デ ービス ストリート 5300 (72)発明者 ハンソン、グンナー、ジェイ アメリカ合衆国 イリノイ、スコキー、キ イストーン アベニュー 7410 (72)発明者 パーティス、リチャード、エイ アメリカ合衆国 イリノイ、エバンスト ン、ノイズ ストリート 2221 (72)発明者 スチーリイ、マイケル、エイ アメリカ合衆国 イリノイ、リバティビ ル、ジュニパー パークウェイ 502 (72)発明者 ウェイアー、リチャード、エム アメリカ合衆国 イリノイ、レイク ブラ フ、ヒッコリイ コート 240

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ テロシクリル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル 、アラルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ レン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルア ミノアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、お よびアルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ハ ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキ シアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アル キルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ ニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、およびアルキニルアミノから選 択され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、アルキル チオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アミノ、 シアノ、およびヒドロキシから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ キシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカル ボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立 に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり； そして ＨｅｔＡｒ²は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル 、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シク ロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルア ミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリ ジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ２．Ｒ¹は、ヒドリド、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキ ルアルキレン、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、低級ヘテロシクリル、低級アラルキル、低級アルコキシアルキ ル、低級メルカプトアルキル、低級アルキルチオアルキレン、アミノ、低級アル キルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノア ルキレン、低級ヘテロシクリルアルキレン、低級アミノカルボニルアルキレン、 および低級アルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハ ロアルキル、低級ヘテロシクリル、低級ヘテロシクリルアルキレン、アミノ、低 級アルキルアミノ、低級アルキニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキル チオ、低級カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、 低級アミノカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、低級アル キルスルホニル、低級アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級 アミノスルホニルアミノ、および低級アルキルアミノスルホニルアミノから選択 され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、低級アルキ ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アル キル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級ヘテロシクリル、低級ハロアルキ ル、アミノ、およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、フェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択され（ここで、Ａ ｒ¹は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ 、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルスルフィニル 、シアノ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホルミル、低級アル キルカルボニルアミノ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオ キシ、低級アルキルジオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキ ル、アリールアミノ、ニトロ、およびハロスルホニルから独立に選択される、１ 個またはそれ以上の基で随時置換されている）；そして ＨｅｔＡｒ²は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル スルフィニル、ハロ、低級アルキル、低級ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低 級アラルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、シアノ、低級アラルキル、低級ア ルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アルキニ ルアミノ、および低級アラルキルアミノから独立に選択される、１個またはそれ 以上の基で随時置換されているピリジニルまたはピリミジニルである、請求の範 囲第１項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ３．Ｒ¹は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イ ソブチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル 、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル 、ビニル、アリル、エチニル、プロパルギル、モルホリニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、ベンジル、フェニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル 、ピロリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピリジニル メチル、チエニルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノ、メチルア ミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、メチルアミノメチル、ジメチルアミノ メチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、シクロプロピル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロ キシエチル、メチルチオ、およびメチルチオメチルから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ チル、イソブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、 クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘ プタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジ フルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ア ミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、エチニルアミノ、プロパル ギルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノメチル、ピロリジニルメ チル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピリジニルメチル、チエニル メチル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、ピリミジニルメチル、キノリ ルメチル、イソキノリニルメチル、イミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメ チル、フリルメチル、ピラジニルメチル、アミノカルボニルアミノ、メチルアミ ノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ ルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチル スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニルアミノ、 ジメチルアミノスルホニルアミノ、エチルアミノスルホニルアミノ、およびジエ チルアミノスルホニルアミノから選択され；そして Ａｒ¹は、フェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択され（ここで、Ａ ｒ¹は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、アミノスルホニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ チル、イソブチル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ カルボニル、メチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル 、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、アリル 、ビニル、エチニル、プロパルギル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｎ −ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル アミノ、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−メチル、Ｎ−フェニルアミノ、フェ ニルアミノ、ジフェニルアミノ、ニトロ、およびクロロスルホニルから独立に選 択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されている）；そして ＨｅｔＡｒ²は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、Ｈ ｅｔＡｒ²は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブ チル、メトキシル、エトキシル、フェノキシル、ベンゾキシル、フェネチル、ト リフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、ベンジルアミ ノ、プロパルギルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロ ペンチルアミノ、およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基 で随時置換されている）、請求の範囲第２項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ４．Ｒ¹は、ヒドリド、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロパルギル、ジ メチルアミノエチルまたはモルホリノエチルであり；そして Ｒ²は、ヒドリド、メチル、エチル、アミノ、アミノカルボニルアミノ、メチ ルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ 、およびメチルアミノスルホニルアミノから選択され；そして Ａｒ¹は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フルオロ、 クロロ、ブロモ、アミノスルホニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ −ブチル、イソブチル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ア ミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメ チル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、メ トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、エ チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、 Ｎ−メチル、Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ニトロ 、およびクロロスルホニルから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されているフェニルであり；そして ＨｅｔＡｒ²は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フル オロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イ ソブチル、メトキシル、エトキシル、フェノキシル、ベンゾキシル、トリフルオ ロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、プロパルギルアミノ、 およびシアノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されて いる、請求の範囲第３項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ５．Ｒ¹は、ヒドリドまたはメチルであり；そして Ｒ²は、ヒドリドまたはメチルであり；そして Ａｒ¹は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキ シ、エトキシ、ジメチルアミノ、およびニトロから独立に選択される、１個また はそれ以上の基で随時置換されている、フェニルであり；そして ＨｅｔＡｒ²は、メチル、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルから 独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されている、請求の範囲 第４項に記載の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ６．Ｒ²は、ヒドリドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７．Ｒ²は、ヒドリドである、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ８．Ｒ²は、ヒドリドである、請求の範囲第３項に記載の化合物。 ９．Ｒ²は、ヒドリドである、請求の範囲第４項に記載の化合物。 １０．Ｒ²は、ヒドリドである、請求の範囲第５項に記載の化合物。 １１．ＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第１ 項に記載の化合物。 １２．ＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第２ 項に記載の化合物。 １３．ＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第３ 項に記載の化合物。 １４．ＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第４ 項に記載の化合物。 １５．ＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第５ 項に記載の化合物。 １６．Ｒ²は、ヒドリドであり、Ａｒ¹は、随時置換されているフェニルであり、 そしてＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第１ 項に記載の化合物。 １７．Ｒ²は、ヒドリドであり、Ａｒ¹は、随時置換されているフェニルであり、 そしてＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第 ２項に記載の化合物。 １８．Ｒ²は、ヒドリドであり、Ａｒ¹は、随時置換されているフェニルであり、 そしてＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリジニルである、請求の範囲第３ 項に記載の化合物。 １９．Ｒ²は、ヒドリドであり、そしてＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリ ジニルである、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ２０．Ｒ²は、ヒドリドであり、そしてＨｅｔＡｒ²は、随時置換されているピリ ジニルである、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ２１．以下よりなる群の化合物、これらの互変異性体およびこれらの薬剤学的に 許容される塩から選択される、請求の範囲第４項に記載の化合物： ４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −３−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチルスルファミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］尿素； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ｃル−３−イル］スルファミド； ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジ ン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −１−エタノール； ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン； ４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン ； １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］］ピペリジン；および １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン。 ２２．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル アルキレン、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキニル、低 級アラルキル、低級アルコキシアルキル、低級メルカプトアルキル、低級アルキ ルチオアルキレン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級ア ミノアルキル、低級アルキルアミノアルキレン、低級ヘテロシクリルアルキレン 、低級アミノカルボニルアルキレン、および低級アルキルアミノカルボニルアル キレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニ ル、フェニルとビフェニルから選択されるアリール、低級アラルキル、低級ハロ アルキル、低級ヘテロシクリル、低級ヘテロシクリルアルキレン、アミノ、低級 アリールアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキニルアミノ、低級アミノカル ボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、スルホニル、低級アルキ ルスルホニルアミノ、低級アミノスルホニルアミノ、および低級アルキルアミノ スルホニルアミノから選択され（ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテ ロシクリル基は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス ルフィニル、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級ヘテ ロシクリル、低級ハロアルキル、アミノ、およびシアノから独立に選択される、 １個またはそれ以上の基で随時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ ル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、低級アルキルアミノ、ニトロ、低級アリールアミノ、低級 アルキルカルボニルアミノ、ハロスルホニル、低級アミノアルキレン、および低 級ハロアルキルから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換され ているフェニルであり；そして ＨｅｔＡｒ²は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル スルフィニル、ハロ、低級アルキル、低級ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低 級アラルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、シアノ、低級アラルキル、低級ア ルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、および低級 アリールアミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換され ているピリジニルである］の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体。 ２３．Ｒ¹は、ヒドリド、メチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、 プロパルギル、またはモルホリノエチルであり；そして Ｒ²は、ヒドリド、メチル、エチル、アミノ、アミノカルボニルアミノ、メチ ルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ 、およびメチルアミノスルホニルアミノから選択される、請求の範囲第２２項に 記載の化合物。 ２４．Ｒ²は、ヒドリドである、請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２５．Ａｒ¹は、１個またはそれ以上のハロゲン基で置換されているフェニルで ある、請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２６．Ｒ²は、ヒドリドであり、そしてＡｒ¹は、１個またはそれ以上のハロゲン 基で置換されているフェニルである、請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２７．請求の範囲第１項に記載の化合物から選択される治療上有効量の化合物； または薬剤学的に許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる薬剤組成物。 ２８．請求の範囲第２項に記載の化合物から選択される治療上有効量の化合物； または薬剤学的に許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる薬剤組成物。 ２９．請求の範囲第３項に記載の化合物から選択される治療上有効量の化合物； または薬剤学的に許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる薬剤組成物。 ３０．請求の範囲第４項に記載の化合物から選択される治療上有効量の化合物； または薬剤学的に許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる薬剤組成物。 ３１．請求の範囲第５項に記載の化合物から選択される治療上有効量の化合物； または薬剤学的に許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる薬剤組成物。 ３２．請求の範囲第２１項に記載の化合物から選択される治療上有効量の化合物 ；または薬剤学的に許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる薬剤組成物。 ３３．ＴＮＦ介在性障害の治療法であって、このような障害を有するかまたはこ れに罹りやすい被験者を治療上有効量の式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ テロシクリル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル 、アラルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ レン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルア ミノアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、お よびアルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ハ ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキ シアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アル キルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ ニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、およびアルキニルアミノから選 択され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、アルキル チオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アミノ、 シアノ、およびヒドロキシから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ キシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカル ボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立 に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり； そして ＨｅｔＡｒ²は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル 、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シク ロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルア ミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリ ジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる 、上記方法。 ３４．ｐ３８キナーゼ介在性障害の治療法であって、このような障害を有するか またはこれに罹りやすい被験者を治療上有効量の式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ テロシクリル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル 、アラルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ レン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルア ミノアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、お よびアルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ハ ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキ シアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アル キルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ ニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、およびアルキニルアミノから選 択され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、アルキル チオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アミノ、 シアノ、およびヒドロキシから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ キシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカル ボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立 に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり； そして ＨｅｔＡｒ²は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル 、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シク ロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルア ミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリ ジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる 、上記方法。 ３５．炎症の治療法であって、このような症状を有するかまたはこれに罹りやす い被験者を治療上有効量の式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ テロシクリル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル 、アラルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ レン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルア ミノアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、お よびアルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ハ ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキ シアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アル キルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ ニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、およびアルキニルアミノから選 択され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、アルキル チオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アミノ、 シアノ、およびヒドロキシから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ キシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカル ボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立 に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり； そして ＨｅｔＡｒ²は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル 、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シク ロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルア ミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリ ジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる 、上記方法。 ３６．関節炎の治療法であって、このような症状を有するかまたはこれに罹りや すい被験者を治療上有効量の式Ｉ：［式中、 Ｒ¹は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ テロシクリル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル 、アラルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ レン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルア ミノアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、お よびアルキルアミノカルボニルアルキレンから選択され；そして Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ハ ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキ シアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アル キルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ ニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、およびアルキニルアミノから選 択され（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基は、アルキル チオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルキル、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アミノ、 シアノ、およびヒドロキシから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随 時置換されている）；そして Ａｒ¹は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ キシ、アルキルジオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシカルボニル、ホルミル 、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ニトロ、アリールアミノ、アルキルカル ボニルアミノ、ハロスルホニル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立 に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているアリールであり； そして ＨｅｔＡｒ²は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルキル 、アミノ、シアノ、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シク ロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アルキニルアミノ、およびアラルキルア ミノから独立に選択される、１個またはそれ以上の基で随時置換されているピリ ジニル、ピリミジニルまたはキノリニルである］の化合物、または 薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体で治療することを含んでなる 、上記方法。 ３７．ＴＮＦ介在性障害は、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム動脈硬化症 、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、痛風、乾癬、局所的炎症症状、成 人呼吸促迫症候群、喘息、慢性炎症性肺疾患、心臓再灌流障害、腎臓再灌流障害 、血栓症、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および悪液質 よりなる群から選択される、請求の範囲第３３項に記載の方法。 ３８．ＴＮＦ介在性障害は、炎症である、請求の範囲第３３項に記載の方法。 ３９．ＴＮＦ介在性障害は、関節炎である、請求の範囲第３３項に記載の方法。 ４０．ＴＮＦ介在性障害は、喘息である、請求の範囲第３３項に記載の方法。 ４１．化合物は、以下よりなる群の化合物、これらの互変異性体およびこれらの 薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第３３項に記載の方法： ４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −３−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチルスルファミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］尿素； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］スルファミド； ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジ ン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −１−エタノール； ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン； ４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン ； １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］］ピペリジン；および １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン。 ４２．障害は、ｐ３８αキナーゼ介在性障害である、請求の範囲第３４項に記載 の方法。 ４３．ｐ３８キナーゼ介在性障害は、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム動 脈硬化症、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、痛風、乾癬、局所的炎症 症状、成人呼吸促迫症候群、喘息、慢性炎症性肺疾患、心臓再灌流障害、腎臓再 灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およ び悪液質よりなる群から選択される、請求の範囲第３４項に記載の方法。 ４４．ｐ３８キナーゼ介在性障害は、炎症である、請求の範囲第３４項に記載の 方法。 ４５．ｐ３８キナーゼ介在性障害は、関節炎である、請求の範囲第３４項に記載 の方法。 ４６．ｐ３８キナーゼ介在性障害は、喘息である、請求の範囲第３４項に記載の 方法。 ４７．化合物は、以下よりなる群の化合物、これらの互変異性体およびこれらの 薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第３４項に記載の方法： ４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −３−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチルスルファミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］尿素； ［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル］スルファミド； ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−アミン； Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジ ン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］ピリジン； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −１−エタノール； ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン； ４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン ； １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］］ピペリジン；および １−メチル−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジンよりなる群の化合物、これら の互変異性体およびこれらの薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範 囲第３４項に記載の方法。 ４８．４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピ リジンまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体である、請求の範 囲第１項に記載の化合物。 ４９．化合物は、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３ −イル］ピリジンまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体である 、請求の範囲第３３項に記載の方法。 ５０．化合物は、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３ −イル］ピリジンまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは互変異性体である 、請求の範囲第３４項に記載の方法。