JPH04327586A - アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての酸性官能基を有する複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は高血圧症、欝血性心不全及び上昇
した眼内圧の治療に有用なアンギオテンシンＩＩ拮抗薬
である構造式Ｉの新規な化合物に関する。また新規な化
合物の製造方法、有効成分として化合物の１種以上を包
含している医薬製剤及び高血圧症、欝血性心不全及び上
昇した眼内圧の治療方法に関する。 【０００２】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており、高血圧症
の発症と持続並びに欝血性心不全に臨界的に関係してい
ると思われる。アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）　であ
るオクタペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器
血管の内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によるアンギオテンシンＩの開裂中に主として血中
に生産され、ＲＡＳの最終産物である。ＡＩＩは細胞膜
に存在する特異的受容体と相互作用することによってそ
の作用を示す強力な動脈血管収縮物質である。アンギオ
テンシンＩＩ受容体拮抗はＲＡＳを制御することが可能
な方法の１つである。受容体を競合的に遮断することに
よってこのホルモンの作用を阻害するためにＡＩＩの数
種のペプチド類縁体が知られているが、部分的な作動薬
活性及び経口吸収の不足によりその実験及び臨床応用は
制限されている〔Ｍ．アントナッチオＣｌｉｎ　Ｅｘｐ
．　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　Ａ４　　２７〜４６頁（１９
８２年）、Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン及びＧ．Ｈ．アン
ダーソンＪｒ．　ハンドブック　　オブ　　ハイパーテ
ンション、クリニカル　　ファーマコロジー　　オブ　
　アンチハイパーテンシィブ　　ドラッグス　　編集Ａ
．Ｅ．ドイル、第５巻、２４６〜２７１頁、エルセヴィ
ア　　サイエンス　　パブリッシャー、アムステルダム
、オランダ、１９８４年（Ｍ．ＡｎｔｏｎａｃｃｉｏＣ
ｌｉｎ　Ｅｘｐ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　Ａ４　　２７−
４６（１９８２）；Ｄ．Ｈ．Ｐ．Ｓｔｒｅｅｔｅｎ　ａ
ｎｄ　Ｇ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ　Ｊｒ．−Ｈａｎｄｂ
ｏｏｋ　ｏｆ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｈｙ
ｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇｓ　ｅｄ．　Ａ．Ｅ．
Ｄｏｙｌｅ，Ｖｏｌ．　５，ｐｐ．　２４６−２７１，
Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅ
ｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎ
ｄｓ，　１９８４）〕。 【０００３】最近数種の非ペプチド化合物がＡＩＩ拮抗
薬として記載されている。これらの化合物の具体例は米
国特許第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９
８号、同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，８
４７号及び同４，８８０，８０４号、欧州特許出願第０
２８，８３４号、同第２４５，６３７号、同第２５３，
３１０号及び同第２９１，９６９号及びＡ．Ｔ．チエ（
Ｃｈｉｕ）　等〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒａｐ．　第１５７巻１３〜２１頁（１９８８年）
〕及びＰ．Ｃ．ウォング（Ｗｏｎｇ）等〔Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ　Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ　第２４７巻１〜７頁（１９
８８年）〕の論文に開示されている。米国特許の全部、
欧州特許出願第０２８，８３４号、同第２５３，３１０
号、同第３２４，３７７号、同第４０３，１５８号及び
同第４０３，１５９号及び２つの論文では一般的に低級
アルキル橋を介して置換フェニルに結合した置換イミダ
ゾール化合物を開示している。欧州特許出願第２４５，
６３７号では血圧降下剤として４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕−ピリジン−６
−カルボン酸及びその類縁体の誘導体を開示している。 米国特許第４，８８０，８０４号及び欧州特許出願第３
９２，３１７号、同第３９９，７３２号及び同第４００
，８３５号では血圧降下剤として架橋によりビフェニル
部分に結合したベンズイミダゾールの誘導体を開示して
いる。欧州特許出願第３９９，７３２号及び第４００，
９７４号では血圧降下剤として架橋によりビフェニル部
分に結合したイミダゾピリジンの誘導体を開示している
。 【０００４】本発明はアンギオテンシンＩＩ拮抗薬であ
り高血圧症、欝血性心不全及び高められた眼内圧の治療
に有用である以下に示される式Ｉの置換イミダゾ縮合６
員環複素環に関する。 【化３５】 〔式中Ｒ１　は 【化３６】 【化３７】 （ＹはＯ又はＳである）である。Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独
立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＯ２　、−ＮＨ２
　、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１　〜Ｃ
４　アルキル）アミノ、−ＳＯ２ＮＨＲ９　、ＣＦ３　
、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ６　アルコキシ
、ＣＨ２　−Ｃ１　〜Ｃ６　アルコキシ、ＣＨ２　−Ｓ
−Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ９、ＣＨ２
　アリール又はアリールである。 【０００５】Ｒ３ａは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル （ｄ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシ又は（ｅ）Ｃ１　〜
Ｃ６　−アルコキシアルキルである。 Ｒ３ｂは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）ＮＯ２　 （ｄ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル （ｅ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アシルオキシ （ｆ）Ｃ１　〜Ｃ６　−シクロアルキル（ｇ）Ｃ１　〜
Ｃ６　−アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４　 （ｉ）ヒドロキシＣ１　〜Ｃ４　−アルキル（ｊ）アリ
ールＣ１　〜Ｃ４　−アルキル（ｋ）Ｃ１　〜Ｃ４　−
アルキルチオ （ｌ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルスルフィニル（ｍ）Ｃ
１　〜Ｃ４　−アルキルスルホニル（ｎ）ＮＨ２　 （ｏ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルアミノ（ｐ）Ｃ１　〜
Ｃ４　−ジアルキルアミノ（ｑ）フルオロＣ１　〜Ｃ４
　−アルキル（ｒ）−ＳＯ２　−ＮＨＲ９ （ｓ）アリール又は （ｔ）フリルである。 （アリールはフェニル又はナフチル又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ
、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
コキシ、ＮＯ２　、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
ルチオ、ＯＨ、ＮＨ２　、ＮＨ（　Ｃ１　〜Ｃ４　−ア
ルキル）　、Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）２、ＣＯ
２Ｈ及びＣＯ２　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルからなる
群から選択される１又は２個の置換基で置換されたフェ
ニル又はナフチルである）Ｒ４　はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　
アルキル、アリール又は−ＣＨ２　−アリール、−ＣＯ
−Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル、−ＣＯ−Ｃ３　〜Ｃ６　シ
クロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ２　−−Ｃ１
　〜Ｃ６　アルキル、−ＣＯ２　−Ｃ３　〜Ｃ６　シク
ロアルキル、−ＣＯ２　−アリール、−ＣＯＮＨ−Ｃ１
　〜Ｃ６　−アルキル、−ＳＯ２　−アルキル又は−Ｓ
Ｏ２　−Ｃ１　〜Ｃ６　アルキルである。Ｒ４ａはＣ１
　〜Ｃ６　アルキル、アリール又は−ＣＨ２　−アリー
ルである。Ｒ５　はＨ、−ＣＨ（Ｒ４）−Ｏ　−Ｃ（＝
Ｏ）　−Ｒ４ａ　である。Ｅは単結合、−ＮＲ１３　（
ＣＨ２）ｓ　−、−Ｓ（Ｏ）ｎ　−、　（ＣＨ２）ｓ　
−（ｎは０〜２でありＳは０〜５である）−ＣＨ（ＯＨ
）−、−Ｏ　−又は−ＣＯ−である。 【０００６】Ｒ６　は（ａ）アリール又はＣｌ、Ｂｒ、
Ｉ、Ｆ、−Ｏ　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１　〜
Ｃ４　−アルキル、−ＮＯ２　、−ＣＦ３　、−ＳＯ２
ＮＲ９Ｒ１０　、−Ｓ　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、
−ＯＨ、−ＮＨ２　、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル
、Ｃ３　〜Ｃ１０−アルケニルからなる群から選択され
る１又は２個の置換基で置換されたアリール（ｂ）Ｃ１
　〜Ｃ９　−アルキル、Ｃ２　〜Ｃ６−アルケニル又は
Ｃ２　〜Ｃ６　−アルキニル又は上で定義したアリール
、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２　−ＮＨ（　Ｃ１　〜Ｃ４　−ア
ルキル）　、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−
アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４　、−ＣＯＯＲ４　
、−ＣＦ３　、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＲ９　か
らなる群から選択される置換基で置換されたＣ１　〜Ｃ
９　アルキル、Ｃ２　〜Ｃ６　アルケニル又はＣ２　〜
Ｃ６　アルキニル又は（ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から
選択される１又は２個の原子を含有する置換されないモ
ノ置換された又はジ置換された５又は６員環状芳香族環
（置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルオキシ、−ＣＦ３　、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ又はＮＯ２　からなる群から選択される
基である）　又は （ｄ）パーフルオロ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル又は（
ｅ）Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル又はＣ１　〜Ｃ４
　−アルキル又は−ＣＦ３　置換基でモノ又はジ置換さ
れたＣ３　〜Ｃ７　シクロアルキルである。 Ｒ９　はＨ、Ｃ１　〜Ｃ５　−アルキル、アリール又は
−ＣＨ２　−アリールである。Ｒ１０はＨ、Ｃ１　〜Ｃ
４　−アルキルである。Ｒ１１はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　−
アルキル、Ｃ２　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ１　〜Ｃ４
　−アルコキシ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル又は 【化３８】 である。 【０００７】Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２　又は−ＣＯ２
Ｒ４　である。 Ｒ１３はＨ、−ＣＯ（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）　
、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、アリル、Ｃ３　〜Ｃ６　
−シクロアルキル、フェニル又はベンジルでる。。Ｒ１
４はＨ、Ｃ１　〜Ｃ８　−アルキル、Ｃ１　〜Ｃ８　−
パーフルオロアルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　−シクロアルキ
ル、フェニル又はベンジルである。Ｒ１５はＨ、Ｃ１　
〜Ｃ６　−アルキルである。Ｒ１６はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６
　−アルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　−シクロアルキル、フェ
ニル又はベンジルである。Ｒ１７は−ＮＲ９Ｒ１０、−
ＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２　、−ＮＨＣＳＮＨ２　、
【化３９】 である。Ｒ１８及びＲ１９は独立してＣ１　〜Ｃ４　−
アルキルであるか又は一緒に結合して−　（ＣＨ２）ｑ
−（ｑは２又は３である）である。Ｒ２０はＨ、−ＮＯ
２　−ＮＨ２　−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。 Ｒ２３は（ａ）アリール （ｂ）ヘテロアリール〔ヘテロアリールはＯ、Ｎ又はＳ
からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有
する置換されない、モノ置換された又はジ置換された５
又は６員芳香族環（置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１　
〜Ｃ４　−アルキル、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２　、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ
２　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、−ＮＨ２　、−ＮＨ
（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）　及び−Ｎ（Ｃ１　〜
Ｃ４　−アルキル　）２　からなる群から選択される基
である）　である〕 （ｃ）Ｃ３　〜Ｃ４　−シクロアルキル（ｄ）Ｃ１　〜
Ｃ４　−アルキル又はアリール、ヘテロアリール、−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ３　〜Ｃ
７　−シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
ル）　、−Ｓ（Ｏ）ｎ　（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
）、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２　、−
ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、−
ＮＨ２　、−ＮＨ（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−
ＮＨＣＯＲ４ａ　、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）
２、−ＰＯ（ＯＨ）（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）　
、−ＰＯ（ＯＨ）　（アリール）　又は−ＰＯ（ＯＨ）
（Ｏ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）（ｎは０〜２である
）からなる群から選択される基である置換基で置換され
たＣ１　〜Ｃ４　アルキル又は （ｅ）パーフルオロ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルである
。 Ｒ２４は（ａ）Ｈ （ｂ）上で定義したアリール又は （ｃ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２　
、−ＮＨ（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１
　〜Ｃ４　−アルキル）２、ＣＦ３　、Ｏ−Ｃ１　〜Ｃ
４　アルキル又は０（ＣＨ２）ｎ＋１−Ｏ　−Ｃ１　〜
Ｃ４　アルキルで任意に置換されたＣ１　〜Ｃ６　−ア
ルキル又は （ｄ）Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキルである。 Ｒ２５は（ａ）上で定義したアリール又は置換アリール
（ｂ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２　
、−ＮＨ（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１
　〜Ｃ４　−アルキル）２、ＣＦ３　、−ＣＯＯＲ４　
又はＣＮで任意に置換されたＣ１　〜Ｃ６　−アルキル （ｃ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｏ　−ＣＯ−Ｒ４ａ　又は（ｄ
）−ＯＨ、−Ｏ　−Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル（　アル
キルは（ｂ）で定義される通りである）である。 【０００８】Ｒ２６は（ａ）Ｈ （ｂ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２　
、−ＮＨ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１　
〜Ｃ４　−アルキル）２、ＣＦ３　、−ＣＯＯＲ４　又
はＣＮで任意に置換されたＣ１　〜Ｃ６−アルキル （ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は （ｄ）−Ｏ　−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル（アルキルは（
ｂ）で定義される通りである）である。 Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合 （ｂ）−ＣＯ−， （ｃ）−Ｏ　−， （ｄ）−Ｓ　−， 【化４０】 【化４１】 である。ＺはＣＨ２　　、Ｏ、ＮＲ１３又はＳである。 −Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は１〜３個の窒素原子を含有するイ
ミダゾールに結合した飽和又は不飽和６員環複素環の構
成原子を表わし、以下を包含する。 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【０００９】Ｒ７　基は同一又は異なることができａ）
　　水素 ｂ）　　Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル又はＣ２　〜Ｃ６アル
ケニル又はＣ２　〜Ｃ６　アルキニル（各々は置換され
ないか又はｉ）　　−ＯＨ ｉｉ）　　　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシｉｉｉ）　　
−ＣＯ２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５　　【化４５】 ｉｘ）　　　　アリール ｘ）　　後に（Ｏ）で定義されるヘテロアリールｘｉ）
　　　−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３ ｘｉｉ）　　テトラゾール−５−イル 【化４６】 ｘｉｘ）　　−ＰＯ（ＯＲ４）２又は ｘｘ）　　　−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９で置換される）ｃ）
　　フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードｄ）　　パー
フルオロ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルｅ）　　−ＯＨ， ｆ）　　−ＮＨ２， 【化４７】 ｊ）　　−ＣＯ２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５ｋ）　　−Ｃ
ＯＮ（Ｒ４）２ ｌ）　　−ＮＨ−Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキルｍ）
　　Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキルｎ）　　アリール ｏ）　　Ｏ、Ｎ又はＳからなる群から選択される３個ま
でのヘテロ原子を含有する（Ｓはスルホキシド又はスル
ホンの形でもよい）飽和又は不飽和５又は６員環であり
、Ｃｌ．　Ｂｒ．　Ｆ．Ｉ．Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　−Ｓ（
Ｏ）ｎ　−、ＣＦ３　、ＮＯ２　、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ
Ｏ２　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、ＮＨ２　、ＮＨ（
Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル）又は−Ｎ（Ｒ４）２　からな
る群から選択される基である１又は２個の置換基で置換
することができるヘテロアリール ｐ）　　−ＣＮ ｑ） 【化４８】 ｒ）　　−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２， ｓ）　　テトラゾール−５−イル 【化４９】 ｚ）　　−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９又は−ＰＯ（ＯＲ５）Ｒ
９，ａａ）　　　−ＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒ２３）２　，
ｂｂ）　　　−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２３，ｃｃ）　　　−
ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３，ｄｄ）　　　−ＮＨＣＯＮ
ＨＳＯ２Ｒ２３，ｅｅ）　　　−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ２
３，【化５０】 ｉｉ）　　　−ＣＯ−Ｃ１　−Ｃ４　−アルキル，ｊｊ
）　　　−ＳＯ２ＮＨ　−ＣＮ， ｋｋ）　　　−ＮＨＳＯ２Ｒ２３， 【化５１】 を表わす。 【００１０】Ｒ８　基は同一又は異なることができ、ａ
）　　水素 ｂ）　　置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１　〜Ｃ４
　−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）２　、−ＣＯ２Ｒ４　、
又はＣ３　〜Ｃ５　−シクロアルキルで置換されたＣ１
〜Ｃ６　−アルキル又はＣ２　〜Ｃ６　アルケニル又は ｃ）　　Ｃ３　〜Ｃ５　−シクロアルキルを表わす。 Ｒ８ａはＲ８　又はＣ１　〜Ｃ４　−アシルである。Ｒ
９ａ基は同一又は異なることができ ａ）　　水素又は ｂ）　　置換されないか又は ｉ）　　ヒドロキシ ｉｉ）　　　−ＣＯ２Ｒ４　 ｉｉｉ）　　−ＣＯＮＨＲ４又は ｉｖ）　　　−ＣＯＮ（Ｒ４）２　で置換されたＣ１〜
Ｃ６　−アルキルを表わす。〕 及びその製薬的に使用し得る塩。 【００１１】“アルキル”“アルケニル”“アルキニル
”等にはこれらの一般的用語の直鎖及び分枝鎖両基を包
含し、これにその基の炭素数が許容されている。特にこ
とわらない限り、これらの一般的用語の個々の名称は直
鎖基を意味する。例えば“ブチル”はノルマルブチル直
鎖基ｎ−ブチルを意味する。 【００１２】本発明の新規な化合物の１実施態様は式Ｉ
のＲ１　が 【化５２】 【化５３】 であり、Ｘが単結合であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが独立し
てａ）　　Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル ｂ）　　ハロゲン又は ｃ）　　水素 ｄ）　　ＣＨ２　−Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシ又はｅ
）　　Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシでありＲ３ａ及びＲ
３ｂが独立して ａ）　　Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル ｂ）　　ハロゲン ｃ）　　Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシ又はｄ）　　水素
であり Ｒ４　がＨ又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキルであり、Ｅが
単結合又は−Ｓ−であり、Ｒ６　がＣ１　〜Ｃ６　−ア
ルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６
　−アルケニル又はＣ２　〜Ｃ６　アルキニル（各々は
置換されないか又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキルチオ、Ｃ
１　〜Ｃ４　−アルコキシ、ＣＦ３　、ＣＦ２ＣＦ３又
は−ＣＦ２ＣＨ３で置換される）であり、Ａ−Ｂ−Ｃ−
Ｄ−が 【化５４】 を表わし、 【００１３】Ｒ７　基が同一又は異なりａ）　　水素 ｂ）　　置換されないか又は ｉ）　　−ＯＨ、 ｉｉ）　　　−ＣＯ２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５　ｉｉｉ
）　　−ＮＨ２　 ｉｖ）　　　（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）アミノｖ）
　　ジ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）アミノで置換され
たＣ１　〜Ｃ４　−アルキル ｃ）　　−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ又は−Ｉ ｄ）　　−ＣＦ３　 ｅ）　　−ＯＨ ｆ）　　−Ｎ（Ｒ４）２　 ｇ）　　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシｈ）　　−ＣＯ
２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５　ｉ）　　−ＣＯＮＨ２　 ｊ）　　−Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキルｋ）　　ア
リール ｌ）　　ヘテロアリール ｍ）　　−ＣＦ３　 ｎ）　　テトラゾール−５−イル ｏ）　　−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２３又は ｐ）　　−ＮＨＳＯ２Ｒ２３を表わす。 Ｒ８　基が同一又は異なり ａ）　　水素又は ｂ）　　置換されないか又は−ＯＨ又は−ＣＯ２Ｒ４　
で置換されたＣ１　〜Ｃ４　−アルキルを表わし Ｒ８ａがａ）　　水素又は ｂ）　　Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル又は ｃ）　　（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）ＣＯ−を表わし
Ｒ９ａ基が同一又は異なり ａ）　　水素又は ｂ）　　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルを表わす化合物であ
る。 【００１４】この実施態様の種類としては式ＩのＲ１　
が【化５５】 【化５６】 であり、Ｅが単結合でありＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄが【化５７】 を表わす化合物を包含する。 【００１５】この実施態様の個々の下位化合物は式（Ｉ
Ｉ）　の化合物を包含する。 【化５８】 （式中Ｒ１　は 【化５９】 【化６０】 である。Ｒ６　はＣ１　〜Ｃ６　−アルキル又はＣ２　
〜Ｃ６　アルケニル又はＣ３　〜７　−シクロアルキル
である。Ｒ７ａ及びＲ７ｂは独立して ａ）　　水素 ｂ）　　Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル又はＣ２　〜Ｃ６アル
ケニルｃ）　　−ＣＯ２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５　又は
ｄ）　　−ＣＯＮ（Ｒ４）２　である。）。 【００１６】この個々の下位化合物としては式（ＩＩ）
　のＲ１　が 【化６１】 であり、 Ｒ２ａが（ａ）　　Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル又は（ｂ
）　　ＣＨ２　Ｃ１　〜Ｃ６　アルコキシであり、Ｒ６
　がＣ１　〜Ｃ６　−アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７
ｂが独立して水素、分枝鎖又は直鎖Ｃ１　〜Ｃ６　アル
キル又はＣＯ２Ｒ４　　である化合物が例示される。 【００１７】この下位化合物の具体例は表Ａに示される
次の式ＩＩの化合物である。 表　　Ａ 【化６２】 【化６３】 【００１８】この実施態様の他の下位化合物は以下の構
造式の化合物を包含する。 【化６４】 式中、置換基は以下の様である。 【化６５】 【化６６】 【化６７】 【００１９】この実施態様の第２下位化合物には式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を包含する。 【化６８】 （式中Ｒ１　は 【化６９】 【化７０】 （ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２３；である。Ｒ６　はＣ１　〜
Ｃ６　−アルキル又はＣ２　〜Ｃ６　アルケニル又はＣ
３　〜Ｃ７　−シクロアルキルである。Ｒ７ｃ及びＲ７
ｄは独立して（ａ）　　水素 （ｂ）　　Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル又はＣ２　〜Ｃ６　
アルケニル【化７１】 （ＺはＣＨ２　、Ｏ又はＳである）である）。 【００２０】この第２下位化合物としては式（ＩＩＩ）
のＲ１　が（ａ）　　−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−ＯＲ２４
（ｂ）　　−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２３　【化７２】 であり、Ｒ６　がＣ１　〜Ｃ６　−アルキルであり、Ｒ
７ｃ及びＲ７ｄが独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキ
ル、ＣＯ２Ｒ４　又はＮ（Ｒ４）２　である化合物が例
示される。 【００２１】この第２下位化合物の具体例は次の表Ｂに
示される式（ＩＩＩ）の化合物である。 表　　Ｂ 【化７３】 【００２２】この実施態様の第３下位化合物としては式
（ＩＶ）　の化合物を包含する。 【化７４】 （式中Ｒ１　は 【化７５】 である。Ｒ６　はＣ１　〜Ｃ６　−アルキル又はＣ２　
〜Ｃ６　−アルケニル又はＣ３　〜Ｃ７　−シクロアル
キルである。Ｒ８ｂ及びＲ８ｃは独立して （ａ）　　水素 （ｂ）　　Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル又はＣ２　〜Ｃ６
　−アルケニルである。） 【００２３】この第３下位化合物としては式（ＩＶ）　
のＲ１　が 【化７６】 であり、Ｒ６　がＣ１　〜Ｃ６　−アルキルでありＲ８
ｂ及びＲ８ｃが独立して水素又はＣ１　〜Ｃ６　−アル
キルである化合物が例示される。 【００２４】この第３下位化合物の具体例は次の表Ｃに
示される式（ＩＶ）　の化合物である。 表　　Ｃ 【化７７】 式（Ｉ）の化合物は以下に記載される反応及び手法を用
いて合成することができる。反応は使用される試薬及び
物質に適し且つ達成される変換に適した溶媒中で行なわ
れる。有機合成の当業者には複素環と使用される反応物
に存在する反応性度が行なわれる化学変換と一致するべ
きであることは理解される。使用される反応及び手法に
よって最適収量は合成工程の順序を変えること又は保護
基の使用これに続く脱保護を必要とする。 【００２５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　反
応図式で用いられる略語　　試薬 ＮＢＳ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｎ−ブロモスクシンイミドＡＩＢＮ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　アゾ（ビス）イソブチロニトリ
ルＤＤＱ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ジクロロジシアノキノンＡｃ２　Ｏ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　酢酸無水物ＴＥＡ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　トリエチルアミン
ＤＭＡＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
−ジメチルアミノピリジンＰＰｈ３　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　トリフェニルホスフィンＴＦ
Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　トリ
フルオロ酢酸ＴＭＳ−Ｃｌ　　　　　　　　　　　　　
　　　トリメチルシリルクロリドＩｍ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　イミダゾールＡｃＳ
Ｋ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　カリウム
チオアセテートｐ−ＴｓＯＨ　　　　　　　　　　　　
　　　　ｐ−トルエンスルホン酸　　溶媒 Ｅｔ２　Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ジエチルエーテルＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ジメチルホルムアミドＨＯＡｃ（Ａｃ
ＯＨ）　　　　　　　　酢酸ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ）　
　　　　　酢酸エチルＨｅＸ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ヘキサンＴＨＦ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　テトラヒドロフランＤＭ
ＳＯ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ジメチ
ルスルホキシドＭｅＯＨ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　メタノールｉＰｒＯＨ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　イソプロパノールＤＢＵ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．８−ジアザビ
シクロ−〔５．４．０〕　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ウンデセ−７−エンＭｅ
３　ＳｎＣｌ　　　　　　　　　　　　　　トリメチル
スタンニルクロリド　　その他 ｒｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　室温ＴＢＤＭＳ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｔ−ブチルジメチルシリルＯＴｆ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ＯＳＯ２　ＣＦ３　ＯＴｓ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＯＳＯ
２　（４−メチル）フェニルＯＭＳ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ＯＳＯ２　ＣＨ３　Ｐｈ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　フェ
ニルＦＡＢ−ＭＳ（ＦＡＢＭＳ）　　高速衝撃質量分光
法 ＮＯＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
核オーバーハウザー効果ＳｉＯ２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　シリカゲルトリチル　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　トリフェニルメチル【
００２６】図式１に示される通り、式（Ｉ）の化合物は
複素環（１）のアルカリ金属塩（複素環の製造は図式３
〜６に例示される）を適当に保護されたベンジルハライ
ド、トシレート（ＯＴｓ）又はメシレート（ＯＭｓ）誘
導体（２）を用いて直接アルキル化を行なうことにより
製造することができる。この塩は好ましくは無水ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＭＨ（Ｍはリチウム、ナ
トリウム又はカリウムである）を用いるか又は溶媒とし
てメタノール、エタノール又はｔ−ブタノールのような
適当なアルコール中でナトリウム又はカリウムメトキシ
ド、エトキシド又はｔ−ブトキシドのような金属アルコ
キシドで処理して製造する。アルキル化は一般に複素環
の金属塩をＤＭＦ又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）のような双極性非プロトン性溶媒に溶解し、これをア
ルキル化剤と２０℃から溶媒の還流温度で１〜２４時間
反応させることにより行なわれる。 図式１ 【化７８】 Ｑ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルＲ１
ａ＝−ＮＯ２　、−ＣＮ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３　）３　
、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３　）３　 【００２７】６員環の置換基及び／又はヘテロ原子の位
置が対称的に配置されていない場合、イミダゾール窒素
のアルキル化は一般にＮ１　及びＮ３　アルキル化によ
る生成物として２つのレジオアイソマーの混合物を生じ
る。 これらのレジオアイソマーは異なった物理化学的及び生
物学的特性を有しほとんどの場合クロマトグラフィー（
フラッシュカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマ
トグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー）及び結
晶化のような通常の分離手法を用いて分離精製すること
ができる。レジオアイソマーの分離が通常の手法で困難
な場合にはこの混合物を適当な誘導体に変換し、これを
上記の分離手法によって分離することができる。異性体
の構造上の帰属は核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）、
　１Ｈ−１３Ｃ結合ＮＭＲ実験又はＸ線結晶法を利用す
ることができる。６員環複素環のアルキル化の可能性が
ある場合には適当な保護基を用いて避けることができる
。 【００２８】好ましいアルキル化剤（８ａ及び８ｂ及び
８ｃ、図式２）を含む置換ベンジルハライド（２）は欧
州特許出願第２５３．３１０号及び同第２９１．９６９
号及びこれに引用されている文献に記載されるように製
造することができる。更にビフェニル前駆体７ａ、７ｂ
をＮｉ（Ｏ）　又はＰｄ（Ｏ）　触媒交差カップリング
反応〔Ｅ．ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）．Ｔ．タカハシ（
Ｔａｋａｈａｓｈｉ）及びＡ．Ｏ．キング（Ｋｉｎｇ）
　、Ｏｒｇ　，シンセシス第６６巻、６７頁（１９８７
年）〕を用いて製造する好ましい方法を図式２に示す。 図式２に示される通り、４−ブロモトルエン（３）をｔ
−ＢｕＬｉで処理し次いでＺｎＣｌ２　の溶液を添加し
て有機亜鉛化合物（５）を生成させる。次いで化合物（
５）をＮｉ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２　触媒の存在下で（６ａ
）又は（６ｂ）と結合させて所望のビフェニル化合物（
７ａ）又は（７ｂ）を生成させる。同様に、１−ブロモ
−２−ニトロベンゼン（６ｃ）をＰｄ（ＰＰｈ３）４　
触媒〔Ｃｌ２Ｐｄ　（ＰＰｈ３　）２　を（ｉ−Ｂｕ）
２　ＡｌＨ　（２当量）で処理して製造〕の存在下有機
亜鉛化合物（５）と結合させてビフェニル化合物（７ｃ
）を得る。次いでこれらの前駆体（７ａ）、（７ｂ）及
び（７ｃ）を欧州特許出願第２３５．３１０号及び同第
２９１．９６９号に記載される方法に従って各々ハロメ
チルビフェニル誘導体（８ａ）、（８ｂ）及び（８ｃ）
に変換する。 【００２９】第２フェニル環上が更に置換されている場
合（Ｒ２　は水素ではない）、ビフェニル前駆体（７ｄ
）及び（７ｅ）をＰｄ（Ｏ）　触媒交差カップリング反
応〔Ｊ．Ｋ．スチル（Ｓｔｉｌｌｅ）　、Ａｎｇｅｗ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　Ｅｎｇｌ．　第２５
巻５０８頁（１９８６年）〕を用いて製造する好ましい
方法を反応図式２ａに示す。図式２ａに示される通りｐ
−トリルトリメチルスズ（５ａ）を５モル％のＰｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４　の存在下還流トルエン中で（６ｄ）又は（
６ｅ）と結合させて所望のビフェニル化合物（７ｄ）及
び（７ｅ）を生成させる。表Ｉにはこのプロトコールの
合成利用を例示する。化合物（７ｄ）（Ｒ２　＝ＮＯ２
　）及び（７ｅ）（Ｒ２　＝ＮＯ２　）は接触水素添加
、ジアゾ化及び塩化銅（Ｉ）による処理によって各々の
塩化物に変換することができる。フルオロアリールブロ
ミドに直接カップリングして得ることができないビフェ
ニルフルオリドは（７ｄ）（Ｒ２　＝ＮＯ２　）及び（
７ｅ）（Ｒ２　＝ＮＯ２　）から還元、ジアゾニウムテ
トラフルオロボレート塩の生成及び熱分解により製造し
た。次いでこれらの前駆体（７ｄ）（Ｒ２　＝ＮＯ２　
又はＦ又はＣｌ）及び（７ｅ）（Ｒ２　＝ＮＯ２　又は
Ｆ又はＣｌ）を欧州特許出願第２５３．３１０号及び同
第２９２．９６９号に記載される方法に従って各々ハロ
メチルビフェニル誘導体（８ｄ）及び（８ｅ）に変換す
る。 図式２ 【００３０】 【化７９】 図式２ａ 【化８０】 【００３１】 【化８１】 【００３２】タイプ（１）の複素環は文献〔Ｊ．Ａ．モ
ントゴメリー及びＪ．Ａ．セクリスト皿“コンプレヘン
シブヘテロサイクリックケミストリー”第５巻、Ａ．Ｒ
．カトリツスキー及びＣ．Ｗ．リーズ編集、パーガモン
プレス１９８４年、５６７〜５９７及び６３１〜６５６
頁（Ｊ．Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　ａｎｄ　　Ｊ．Ａ
．Ｓｅｃｒｉｓｔ　ＩＩＩｉｎ“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ”　Ｖｏｌ．　５、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ　ａ
ｎｄ　Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ　ｅｄｓ．　Ｐｅｒｇａｍｏｎ
　Ｐｒｅｓｓ１９８４；ｐｐ５６７−５９７ａｎｄ　６
３１−６５６）及びこれに引用されている参考文献〕に
記載されている標準方法のいずれによっても製造するこ
とができる。図３に示される通り、最も広く用いられる
出発物質は６員複素環ビシナルジアミン（９）である。 縮合イミダゾール（１０）は（９）を適当なカルボン酸
、ニトリル、イミデートエステル又はオルトエステルと
無溶媒で又はポリリン酸、エタノール、メタノール、炭
化水素溶媒のような出発物質や試薬と適合し得る適当な
溶媒中でまた必要があれば触媒量の酸の存在下で縮合さ
せることによって製造することができる。またジアミン
（９）を適当なアルデヒドとＣｕ（ＩＩ）　、ニトロベ
ンゼン又は２．３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−１．
４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のような酸化剤を用いて反
応させることにより生成したイミンを酸化すると複素環
（１０）を得る。アミノアミド（１１、Ｗ＝Ｈ）又はジ
アミド（１１、Ｗ＝Ｒ６　（Ｏ）は無溶媒で又は酸性又
は中性条件下キシレンのような溶媒中高温に加熱するこ
とによって縮合イミダゾール（１０）に変換することが
できる。 【００３３】図式３ 【化８２】 【００３４】図式４に示される通りタイプ（１２及び１
３）の複素環の製造方法にはジアミン（９）を尿素、ホ
スゲン、シアン酸カリウム、アルキルクロロホーメート
、ジアルキルカルボネート又は二硫化炭素のような試薬
と水酸化カリウム又は炭酸カリウムの様な塩基の存在下
処理することを含む。アミノ酸（１４）又は（１５）は
アシルアジド、ヒドロキシアミド又はＮ−ハロアミドの
ような適当な誘導体のクルチウス又はホフマン転位によ
り（１３）に変換することができる。タイプ（１６、Ｅ
＝イオウ又は酸素）の二環式化合物は（１２）から中性
又は塩基性条件下アルキルハライド、アルキルメシレー
ト、アルキルトシレート、トリアルキルオキソニウム塩
と又は適当なジアゾアルカンと反応させることにより生
成する。タイプ（１６、Ｅ＝酸素又はイオウ）の化合物
はアルコキシド又はアルキルメルカプチドを用いて示し
たクロロ中間体と置換反応させることにより製造する。 【００３５】タイプ（９）のジアミンはビスアミド又は
アミノアミドの加水分解、ジニトロ又はアミノニトロ又
はヒドラジノ又はアジド基の還元、ヘテロ芳香族ハライ
ド又はアルコキシ又はチオ又はアルキルチオ又はヒドロ
キシ又はアルキルスルホニル基のアンモニア又はアミン
による置換又はアシルアジド又はアミド又は酸の転位（
クルチウス、ホフマン又はシュミット転位）のような種
々の方法によって製造することができる。〔Ａ．Ｓ．ト
ンクフシク、Ｌ．Ｎ．スターカー“ヘテロサイクリック
コンパウンズ、ピリジンアンドイッツデリバチブス”パ
ート３Ｅ．クリングスバーグ編集、ウィレーインターサ
イエンス１９６２年５９〜６２頁及びこれに引用されて
いる参考文献、Ｔ．ナカゴメ“ヘテロサイクリックコン
パウンズ、ピリダジンズ”第２８巻、Ｒ．Ｎ．キャッス
ル編集ウイレーインターサイエンス．１９７３年、５９
７〜６０１頁及びこれに引用されている参考文献“ヘテ
ロサイクリックコンパウンズ、ザピリミジンズ”第１６
巻Ｄ．Ｊ．ブラウン編集、ウィレーインターサイエンス
１９８５年、２９９〜３２５頁、Ｅ．シッパー及びＡ．
Ｒ．デーＪ．Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．（１９５２
年）第７４巻３５０頁“コンプレヘンシブヘテロサイク
リックケミストリー”第５巻Ａ．Ｒ．カトリツスキー及
びＣ．Ｗ．リース編集、パーガモンプレス１９８４年、
５６７〜５９７頁及び６３１〜６５６頁及びこれに引用
されている参考文献（Ａ．Ｓ．Ｔｏｍｃｕｆｃｉｋ．Ｌ
．Ｎ．Ｓｔａｒｋｅｒ　ｉｎ“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．　Ｒｙｒｉｄｉｎｅ　ａｎｄ
　ｉｔ’ｓ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”　Ｐｔ　３　、
Ｅ．Ｋｌｉｎｇｓｂｅｒｇ　Ｅｄ．，　Ｗｉｌｅｙ　Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．　１９６２、ｐｐ５９−６２
；Ｔ．Ｎａｋａｇｏｍｅ　ｉｎ”　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，　Ｐｙｒｉｄａｚｉｎ
ｅｓ”　Ｖｏｌ．　２８、Ｒ．Ｎ．Ｃａｓｔｌｅ．　Ｅ
ｄ．，　Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９
７３、ｐｐ５９７−６０１；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，　Ｔｈｅ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉ
ｎｅｓ”　Ｖｏｌ．　１６、Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ　ｅｄ
．Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１９８５、ｐ
ｐ２９９−３２５；Ｅ．Ｓｃｈｉｐｐｅｒ　ａｎｄ　　
Ａ．Ｒ．Ｄａｙ　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．（１
９５２）７４、３５０；“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　
Ｖｏｌ．５、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ　ａｎｄ　Ｃ
．Ｗ．Ｒｅｅｓ　Ｅｄｓ．　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ１９８４；ｐｐ５６７−５９７ａｎｄ　６３１−６
５６）〕 図式４ 【化８３】 【００３６】タイプ（１０）又は（１６）の複素環が対
応するジアミンから容易に製造されない場合又はこれら
のジアミンを製造することができない場合には６員複素
環を適当に置換されたイミダゾールに縮合させることを
含む別の経路を用いる。これらの２経路は図式５に例示
される。具体的にはアミノカルボキサミドイミダゾール
（１７）を亜硝酸ナトリウムと水性酸中で処理すること
によりイミダゾ〔４．５−ｄ〕〔１．２．３〕トリアジ
ン（１８）が優先的に製造される。前駆体イミダゾール
（１７）は適当に置換されたキサンチンを分解又は適当
なイミデートエステルをアミノシアノアセタミドと縮合
させて製造する。イミダゾ〔４．５−ｂ〕ピリダジン（
２０）はイミダゾジカルボキシレートエステル（１９）
からヒドラジンと処理することにより製造することがで
きる。（２０）を酸化するとピリダジンジオン（２１）
を得る。（２０）又は（２１）の酸素はハライド又はチ
オンのような他の官能基に変換することができ、これが
より精密な系の合成に対する前駆体である。〔“コンプ
レヘンシブヘテロサイクリックケミストリー”第５巻、
Ａ．Ｒ．カトリツスキー及びＣ．Ｗ．リース、編集、パ
ーガモンプレス１９８４年、５６７〜５９７頁及び６３
１〜６５６頁及びこれに引用されている参考文献〕。 図式５ 【化８４】 【００３７】更にその上図式６に示される通りアミノイ
ミダゾールエステル及びアミドはプリンの製造の有用な
中間体である。この図式はまたアルキル化剤（２）を適
当に置換されたイミダゾールと反応させて（２２）又は
（２４）を得た後の６員複素環の合成を例示する。 図式６ 【化８５】 【００３８】複素環の還元形の製造は接触還元又は適当
なイミダゾール前駆体からの合成によって達成すること
ができる。具体的にはヒスチジン及びその誘導体をホル
ムアルデヒドと反応させて部分的飽和イミダゾ（４．５
−Ｃ）ピリジンを得る〔ノイベルグ（Ｎｅｕｂｅｒｇｅ
ｒ）．Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９４４年）第３８
巻３０９頁参照〕。 イミダゾ〔４．５−ｂ〕ピリジン環の６位のハロゲン化
はＢｒ２　又はＮ−ブロモスクシンイミドを用いて達成
することができる。７位のハロゲン化は対応するイミダ
ゾピリジン−４−オキシド（イミダゾピリジンをｍ−ク
ロロ過安息香酸のような過酸と反応させて製造する）を
ＰＯＣｌ３　と反応させることにより達成することがで
きる。７位が水素以外で置換されている場合、４（Ｎ）
−オキシド前駆体の５位のハロゲン化はＰＯＣｌ３　と
の処理で生じる。 クロリドをＨＢｒ　又はＨＩとＨＯＡｃのような溶媒中
で処理することによって各々ブロミド又はヨーダイトに
置き換えることができる。２−アルキル−イミダゾ〔４
．５−ｂ〕ピリジンは５．６又は７位のハロゲンをシア
ニド、アミン、銅アルコキシド、トリアルキルホスファ
イト及びチオレートのような求核基で置換することによ
ってその位置に置換することができる。またハロゲン特
にブロミド又はヨーダイドの置換はアルキル亜鉛又はア
リール亜鉛ハライド又はモノアルキルアリールホスホナ
イトのようなカップリングパートナーとニッケル、パラ
ジウム、、ルテニウム又は白金のような適当な金属触媒
の存在下で反応させることにより達成することができる
。反応が緩慢であったり酸性プロトンのために複雑であ
る場合にはイミダゾピリジンをベンジル又は他のアリー
ルメチル基によって１、３又は４位を保護することがで
きる。 【００３９】式ＩのＲ１　が−ＣＯＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｒ
２５）２　である化合物は図式７に示される通り対応す
るカルボン酸誘導体（Ｉ）から製造することができる。 図式１で記載したように得たカルボン酸（Ｉ）はカルボ
ニルジイミダゾール次いでアンモニアで処理することに
より対応するアミドに変換することができる。次いで得
られたアミドは水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウ
ムとＴＨＦ中−２０℃で次に適当に置換されたホスホニ
ル又はホスフィニルハライドと処理して所望の化合物（
２６）を生成することができる。 図式７ 【化８６】 【００４０】アルキル化剤３３の前駆体であるビアリー
ルスルホンアミド（３２）及び（３７）は図式８及び９
に示される通り適当なアリール−有機スズ前駆体からパ
ラジウム（Ｏ）触媒交差カップリング反応〔Ｊ．Ｋ．ス
チル（Ｓｔｉｌｌｅ）　、ピュアＡｐｐｌ．　Ｃｈｅｍ
．　第５７巻、１７７１頁（１９８５年）；Ｔ．Ｒ．バ
イエリー（Ｂａｉｅｌｙ）、Ｔｅｔｒａ　Ｌｅｔｔ．　
第２７巻４４０７頁（１９８６年）；Ｄ．Ａ．ウィッド
ウソン（Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ）及びＹ．Ｚ．ザング（Ｚ
ｈａｎｇ）、テトラヘドロン第４２巻２１１１頁（１９
８６年）〕を用いて製造することができる。芳香族前駆
体（２７又は２８）から得られる有機スズ化合物（２９
）〔Ｓ．Ｍ．メールレイン（Ｍｏｅｒｌｅｉｎ）　、Ｊ
．オルガノメタリックＣｈｅｍ．　第３１９巻２９頁（
１９８７年）〕はアリールスルホンアミド（３１）と触
媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４　又は（ＰＰｈ３）２　Ｐ
ｄＣｌ２　を用いて結合させてビアリールスルホンアミ
ド３２を得ることができる。同様にビフェニルメチルブ
ロミド（３３）はまた図９に示される通り適当な有機ス
ズ前駆体（３６）からＰｄ（Ｏ）　触媒交差カップリン
グ反応を用いて製造することができる。 図式８ 【化８７】 図式９ 【化８８】 【００４１】式ＩのＲ１　が−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２３
　である化合物は図式１０に示される通り重要なスルホ
ンアミド中間体３８から製造することができる。中間体
３８は図式１で示した通り適当な複素環をアルキル化剤
３３でアルキル化することによって製造することができ
る。３８をトリフルオロ酢酸で処理し次いで得られたス
ルホンアミド３９を適当なスルホニルクロリドでアシル
化すると所望の化合物（４０）を製造することができる
。 図式１０ 【化８９】 【００４２】式（Ｉ）のＲ１　が−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ
２４　である化合物は図式１１に示される通り適当なク
ロロホーメートをスルホンアミド（３９）とピリジン中
又はＴＨＦ中ＤＢＵの存在下で反応させて所望の化合物
（４１）を得ることによって製造することができる。 図式１１ 【化９０】 【００４３】式（Ｉ）のＲ１　が　ＳＯ２ＮＨＰ（＝Ｏ
）（Ｒ２５）２　である化合物はスルホンアミド（３９
）をｎ−ブチルリチウムとＴＨＦ中で処理し、次いで得
られたアニオンを適当に置換されたホスホニル又はホス
フィニルハライドで処理して所望の化合物（４２）を生
成させることによって製造することができる。（図式１
２） 図式１２ 【化９１】 【００４４】式（Ｉ）のＲ１　が　ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｎ
（Ｒ２５）２又は【化９２】 の化合物もまた図式１３に示される通りスルホンアミド
（３９）から製造することができる。３９をｎ−ブチル
リチウムとＴＨＦ中−２５℃で次に適当なスルファモイ
ルハライドで処理して所望の生成物（４３）又は（４４
）を製造することができる。 図式１３ 【化９３】 【００４５】式（Ｉ）のＲ１　が−ＮＨＳＯ２ＮＨＳＯ
２Ｒ２３　又は−ＮＨＳＯ２ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｒ２５）
２である化合物は図式１４に示される通りアリールアミ
ン（４６）から製造することができる。対応するニトロ
化合物４５から得たアリールアミン（４６）をｔ−ブチ
ルスルファモイルクロリドで処理して保護アミノスルホ
ンアミド（４７）を得ることができる。次いでｔ−ブチ
ル保護基を除去した後に得られたアミノスルホンアミド
（４８）を適当なアシル化剤とピリジン又はＤＢＵのよ
うな塩基の存在下ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中
で反応させて所望の生成物（４９ａ）又は（４９ｂ）を
生成させることができる。式（Ｉ）のＲ１　が−ＮＨＳ
Ｏ２Ｒ２３である化合物は適当なスルホニルハライド（
Ｒ２３ＳＯ２Ｃｌ）　又はスルホニルイミダゾール誘導
体をアリールアミン４６とピリジン、トリエチルアミン
又はＤＢＵのような適当な塩基の存在下で反応させるこ
とによって製造することができる。 図式１４ 【化９４】 【００４６】Ｒ１　が１，２，３，５−オキサチアジア
ゾール−２−オキシドである式（Ｉ）の化合物及び式（
５５）のベンジルハライドは対応するシアノ誘導体（５
０）又はシアノ前駆体（７ｂ）から各々図式１５及び１
６に示される通り米国特許第４，９１０，０１９号に記
載される方法を用いて製造することができる。図式１で
記載したように得たシアノ誘導体（５０）はヒドロキシ
ルアミン塩酸塩及びナトリウムメトキシドとメタノール
又はＤＭＳＯのような有機溶媒中で処理することによっ
て対応するアミドキシム（５１）に変換することができ
る。次いでアミドキシム（５１）を塩基及び塩化チオニ
ルと非プロトン性溶媒中で処理して所望の１，２，３，
５−オキサチアジアゾール−２−オキシド（５２）を生
成させることができる。同様にアミドキシム５１を塩基
及び塩化スルフリルで処理してオキサチアジアゾール−
２，２−ジオキシド５２ａを製造することができる。図
式１６に示される通りシアノ前駆体（７ｂ）を所望の１
，２，３，５−オキサチアジアゾール（５４）に変換す
ることができ次いで所望のベンジルハライド（５５）を
生成させる前にこれをトリチル基で保護する。複素環（
１）のアルキル化の後に保護基を除去して所望の生成物
（５２）を得る。 図式１５ 【化９５】 図式１６ 【化９６】 【００４７】Ｒ１　が１，２，３，５−チアトリアゾー
ル−１−オキシドである式（Ｉ）の化合物及び式（２）
のベンジルハライドは対応するカルボキサミド前駆体又
はシアノ前駆体から各々図式１７及び１８に示される通
り製造することができる。中間体（５７）及び（６１）
を　ＳＯＣｌ２で処理して（Ｂｅｒ．　Ｄｅｕｔｓｃｈ
．　Ｃｈｅｍ．　Ｇｅｓ．１９７１年，第１０４巻，６
３９頁の方法参照）、中間体（５８）及び（６２）を得
、各々をトリチル基で保護した後、ブロム化して各々（
６０）及び（６４）を得ることができる。また（６０）
及び（６４）は図式１９及び２０に示される通り製造す
ることができる。（６５）を　ＳＯＣｌ２で処理すると
（Ｂｅｒ．　Ｄｅｕｔｓｃｈ．　Ｃｈｅｍ．　Ｇｅｓ．
１９７１年，第１０４巻，６３９頁の方法参照）（６６
）を得、緩和な加水分解条件下では（５８）を得る。（
５８）の（６０）への変換は図式１７に記載される通り
である。 トリチル保護類縁体（６７）を　ＮａＨのよな塩基及び
アルキルハライドで処理してアルキル化すると（５９）
を得、次いでこれを前述の通り（６４）に変換すること
ができる。 【００４８】Ｒ１　が１，２，３，５−チアトリアゾー
ル−１−オキシドである式（Ｉ）の化合物も実施例１４
で示す様に製造することができる。 図式１７ 【化９７】 図式１８ 【化９８】 図式１８ａ 【化９９】 図式１９ 【化１００】 【００４９】図式２０ 【化１０１】 【００５０】Ｒ１　が１，２，３，５−チアトリアゾー
ル−１，１−ジオキシド−４−イルである式（Ｉ）の化
合物及び式（２）のベンジルハライドは　Ｍｏｎａｔｓ
ｈ．　Ｃｈｅｍ．　１９８５年，第１１６巻，１３２１
頁及びこれに記載される方法を用いて製造することがで
きる。（６１）又は（５７）のような中間体をｎ−Ｂｕ
Ｌｉ及び　ＳＯ２Ｆ２で連続処理すると（５８）及び（
６２）の１，２，３，５−チアトリアゾール−１，１−
ジオキシド類縁体を得る。更に図式１７で（５８）の（
６０）への変換で記載した方法及び図式１８で（６２）
の（６４）への変換で記載した方法によって前述の類縁
体を生成させると式（２）のＲ１　が各々２−トリフェ
ニルメチル−１，２，３，５−チアトリアゾール−１，
１−ジオキシド−４−イル及び５−トリフェニルメチル
−１，２，３，５−チアトリアゾール−１，１−ジオキ
シド−４−イルであるベンジルハライドを得る。 【００５１】式（Ｉ）のＲ１　が３−オキソ−１，２，
４−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドである化合
物はニトロ誘導体（７ｃ）から図式２１に示される通り
製造することができる。７ｃから得たアミノ化合物６８
をｔ−ブチルスルファモイルクロリドと反応させて中間
体６９を生成させ、次いで適当なブロモ酢酸誘導体でア
ルキル化して７０を得ることができる。７０をトリフル
オロ酢酸で処理した後、ナトリウム又はカリウムアルコ
キシドのような適当な塩基で処理すると所望の化合物７
１を製造することができ、これを更に図式に示される通
り生成させて重要なアルキル化剤７３を得ることができ
る。次いで適当な複素環化合物を７３でアルキル化する
と所望の拮抗薬を得ることができる。 図式２１ 【化１０２】 【００５２】式（Ｉ）のＲ１　が５−アミノスルホニル
−１，２，４−オキサジアゾールである化合物はブロモ
メチルビフェニル誘導体７７と適当な複素環化合物を用
いて製造することができる。７７の合成は図式２２に示
される通り達成することができる。アミドキシム５３を
Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応させると５−アミノ−１
，２，４−オキサジアゾール７４を生成させることがで
き、次いでこれを適当なスルホニルクロリドで処理して
対応する５−アミノスルホニル−１，２，４−オキサジ
アゾール７５を得ることができる。次いで適当に保護さ
れた誘導体７６を臭素化して所望のアルキル化剤７７を
生成させることができる。 図式２２ 【化１０３】 【００５３】式（Ｉ）のＲ１　が３−アミノスルホニル
−１，２，４−オキサジアゾールである化合物はカルボ
キシレート誘導体（７ａ）から出発して図式２３に示さ
れる通り製造することができる。７ａから得られたエス
テル誘導体７８をＮ−ヒドロキシグアニジンスルフェー
トとアルコキシド塩基の存在下で処理して３−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール誘導体７９を生成させ、
これを適当なスルホニルクロリドと反応させて３−アミ
ノスルホニル−１，２，４−オキサジアゾール化合物８
０を得る。化合物８１は８０から図式２３に示される通
り製造することができる。 図式２３ 【化１０４】 【００５４】Ｒ１　が１，２，３−オキサチアジン−４
（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド−６−イルである
式（Ｉ）の化合物及び式（２）のベンジルハライドは図
式２４に示される通り製造することができる。示される
通りＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄｎ．（１
９７３年）第１２巻，８６９頁の方法に従い、βケトエ
ステル（８２）をフルオロスルホニルイソシアネートで
処理し加熱して　ＣＯ２とイソブテンを排出し、次いで
ＫＯＨのような塩基で処理してオキサチアゾリノンジオ
キシド中間体（８３）を生成させる。（８３）をトリフ
ェニルメチルクロリド及びトリエチルアミンとＣＨ２Ｃ
ｌ２中で処理して（８４）を得、次いでこれをＮ−ブロ
モスクシンイミド、ＡＩＢＮと　ＣＣｌ４　中還流下で
処理してベンジルハライド（８５）を変換する。 図式２４ 【化１０５】 【００５５】式（Ｉ）のＲ１　がオキサミド酸である化
合物は　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．１９８１年，第２
４巻，７４２〜７４８頁に記載される方法を用いて図式
２５に示される通り製造することができる。アミン（４
６）をエチルオキサリルクロリドとピリジン又はトリエ
チルアミンのような塩基及びＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒
の存在下で反応させて中間体オキサリルエステルを生成
させ、次いで水酸化物でけん化してオキサミド酸（８６
）を生成させる。 図式２５ 【化１０６】 【００５６】式（Ｉ）のＲ１　が−ＳＯ２ＮＲ２４ＯＲ
２４　である化合物は図式２６に示される通り製造する
ことができる。 重要な中間体８９は適当な複素環化合物（１）、好まし
くはアルカリ金属塩として、アルキル化剤８７（３６か
ら製造）と反応させることによって製造する。次いでス
ルホニルクロリド９０とＯ−ｔ−ブチルヒドロキシルア
ミンから製造した化合物９１を８９と　Ｐｄ（Ｏ）触媒
の存在下で反応させて９２を得る。ｔ−ブチル保護基を
除去すると所望のＮ−ヒドロキシスルホンアミド９３を
得る。 図式２６ 【化１０７】 【００５７】アリール及び複素環の官能基変換を行ない
所望の類縁体を得ることができることは当業界において
理解されるであろう。例えばエステルをアミンと加熱す
ることによってエステルをアミドに変換することができ
、アミド窒素が複素環に存在する場合には水素化ナトリ
ウムのような塩基を用いてＤＭＦ中適当なアルキルハラ
イドでアルキル化することができる。これらの合成中官
能基保護は後の反応条件と適合し得るように選択される
。最後にはこのような保護基を除去して式Ｉの最適に活
性な所望化合物を生成させる。例えばカルボキシルとし
てのＲ１　はしばしばそのｔ−ブチルエステルとして保
護され最後工程でトリフルオロ酢酸で処理して除去され
る。 【００５８】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を生成しこれらもまた本発明の範囲内である
。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム及
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及び
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基
との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン、アルギニン、リシン等のアミノ酸との
塩を包含する。また有機及び無機酸、例えば　ＨＣｌ、
ＨＢｒ　、Ｈ２ＳＯ４　、　Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ョウノウスルホン酸との塩も調製することができる。無
毒性の生理的に使用し得る塩が好ましいが他の塩もまた
例えば生成物を単離又は精製するという点では有用であ
る。塩は生成物の遊離酸又は遊離塩基形を１当量以上の
適当な塩基又は酸と塩が不溶の溶媒又は媒質中で又は後
に真空下又は凍結乾燥によって除去される水のような溶
媒中で反応させるか又は存在する塩のカチオンを適当な
イオン交換樹脂で別のカチオンに交換するといった常法
によって生成させることができる。 【００５９】アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は強力な
動脈血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異的受容
体と相互作用することによってその作用を示す。本発明
に記載される化合物は受容体に於てＡＩＩの競合的拮抗
薬として作用する。ＡＩＩ拮抗薬を同定しその試験管内
効能を定量するために次の２種のリガンド−受容体結合
検定を設定した。 【００６０】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペル−フリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５　ｍＭ　トリス−０．２５Ｍスクロ
ース、ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍｌ）に浮遊し、ホモジ
ナイズし、次に遠心分離した。この混合物をチーズクロ
スで濾過し、上清を４℃に於て２０，０００ｒｐｍ　で
３０分間遠心分離した。こうして得た沈降物を０．２％
ウシ血清アルブミン及び０．２ｍｇ／ｍｌバシトラチオ
ンを含有する５０　ｍＭ　トリス−５　ｍＭ　ＭｇＣｌ
２　緩衝液３０ｍｌに再浮遊させ、この浮遊液を１００
本の検定管に用いた。スクリーニングに試験される試料
を２回ずつ使用した。膜調製物（０．２５ｍｌ）に　１
２５Ｉ−Ｓａｒ１Ｉｌｅ８−アンギオテンシンＩＩ〔ニ
ューイングランドヌクレアから入手〕（１０μｌ、２０
，０００ｃｐｍ　）を試験試料を存在させて又はさせず
に加え、この混合物を３７℃で９０分間温置した。次に
この混合物を氷冷５０　ｍＭ　トリス−０．９％ＮａＣ
ｌ、ｐＨ７．４（４ｍｌ）で希釈し、ガラス繊維フィル
ター（ＧＦ／Ｂホワットマン２．４″直径）で濾過した
。フィルターをシンチレーション反応混液（１０ｍｌ）
に浸漬し、パッカード２６６０トリカーブ液体シンチレ
ーションカウンターを用いて放射活性を計数した。特異
的に結合した全　１２５Ｉ−Ｓａｒ１Ｉｌｅ８−アンギ
オテンシンＩＩの５０％置換を得る潜在的ＡＩＩ拮抗薬
の阻害濃度（ＩＣ５０）を化合物のＡＩＩ拮抗薬として
の効能の尺度として示した。 【００６１】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定ウ
シ副腎皮質をＡＩＩ受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスＨＣｌ　（５０　ｍＭ　）ｐＨ７．７緩衝液に浮遊
させホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００ｒ
ｐｍ　で１５分間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩
衝液〔フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ
）（０．１　ｍＭ　）を含有するＮａ２ＨＰＯ４　（１
０　ｍＭ　）−ＮａＣｌ（１２０　ｍＭ　）−ＥＤＴＡ
二ナトリウム（５　ｍＭ　）〕に再浮遊させた。（化合
物のスクリーニング用には一般に２本ずつの試験管を用
いる）膜調製物（０．５ｍｌ）に３Ｈ−アンギオテンシ
ンＩＩ（５０　ｍＭ　）（１０μｌ）を試験試料を存在
させて又はさせずに加えこの混合物を３７℃で１時間置
換した。次にこの混合物をトリス緩衝液（４ｍｌ）で希
釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂホワットマン２
．４″直径）で濾過した。このフィルターをシンチレー
ション反応混液（１０ｍｌ）に浸漬し、パッカード２６
６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを用い
て放射活性を計数した。特異的に結合した全　３Ｈ−ア
ンギオテンシンＩＩの５０％置換を得る潜在的ＡＩＩ拮
抗薬の阻害濃度（ＩＣ５０）を化合物のＡＩＩ拮抗薬と
しての効能の尺度として示した。上記の方法を用いて、
本発明の代表的化合物を評価し、少なくともＩＣ５０＜
５０μＭ　の活性を示すことがわかった。さらに、本発
明化合物の効果的なＡＩＩ拮抗薬としての有用性が説明
されまた確証された。 【００６２】本発明に記載される化合物の血圧降下作用
は下記の方法を用いて評価することができる。雄のチャ
ールスリバースプラグ−ダウレーラット（３００〜３７
５ｇ）をメトヘキシタール（プレビタール、５０ｍｇ／
ｋｇ腹腔内）で麻酔し気管にＰＥ２０５管をカニューレ
挿入した。ステンレススチール製の脳脊髄穿刺鈍針（厚
さ１．５ｍｍ長さ１５０ｍｍ）を右目の眼窩と脊柱に挿
入した。ラットを直ちにハーバードローデントベンチレ
ーター（速度−６０ストロークス／分、容量−１．１ｃ
ｃ／体重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結紮し左右の
迷走神経を切断し、左頸動脈に薬剤投与用のＰＥ５０管
をカニューレ挿入し、体温を直腸温度探針からの入力を
受けるサーモスタットで制御された加熱パッドにより３
７℃に維持した。次いでアトロピン（１ｍｇ／ｋｇ静脈
内）、１５分後にプロプラノロール（１ｍｇ／ｋｇ静脈
内）を投与した。３０分後式Ｉの拮抗薬を静脈又は経口
投与した。次にアンギオテンシンＩＩを典型的に５、１
０、１５、３０、４５及び６０分間隔その後試験化合物
が活性を示す限り３０分毎に投与した。各アンギオテン
シンＩＩ投与に対して平均動脈血圧の変化を記録し、ア
ンギオテンシンＩＩ応答の阻害％を計算した。 【００６３】本発明の化合物は高血圧症の治療に有用で
ある。これらはまた急性及び慢性欝血性心不全の治療に
も有用である。これらの化合物はまた続発性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高アルドステロン症、
原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎臓病、糸球
体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓病のタンパ
ク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎不全、腎血
管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜症の治療
及び偏頭痛、レイノー病、ルミナール過形成の治療に有
用であり、アテローム性動脈硬化の過程を最少限にする
ことが予想できる。これらの及び類似疾病に対する本発
明の化合物の適用は当業者に明らかであろう。 【００６４】本発明の化合物はまた高められた眼内圧を
治療し、網膜の血流を高めるのに有用であり、錠剤、カ
プセル剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟
膏、挿入剤、ゲル剤等として局所用眼製剤でこのような
治療を必要としている患者に投与することができる。眼
内圧を治療するために調製される医薬製剤は典型的には
本発明の化合物約０．１〜１５重量％、好ましくは０．
５〜２重量％を含有する。 【００６５】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物を経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投
与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用す
ることができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得
る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及び
ヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者に
対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患者
によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者が
認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲は
一般に患者１人当たり１日約１〜１０００ｍｇであり、
１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲は患
者１人当たり１日約２．５〜２５０ｍｇが好ましく、患
者１人当たり１日約５〜１５０ｍｇが更に好ましい。 【００６６】本発明の化合物はまた他の降圧剤及び／又
は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及
び／又はカルシウムチャンネル遮断剤と併用して投与す
ることもできる。例えば本発明の化合物をアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセ
テート及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジ
ンヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン
、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メチ
ルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジル
、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾシ
ン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチナ、
レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシド
、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロ
ルメチアジド、トリメトファンカムシレート、ベンズチ
アジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン
、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカ
イン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプ
リルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、
ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル
、キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド
、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチア
ゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニ
ルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン
等のような化合物並びにその混合物及び組み合わせと併
用して投与することができる。 【００６７】典型的にはこれらの併用剤についての個々
の日用量はそれらが単独に投与された場合疾病にとって
最小で勧められる臨床投薬量の約１／５から最大で勧め
られる投薬量までの範囲とすることができる。これらの
併用剤を例示すると、１日２．５〜２５０ｍｇの臨床上
有効な本発明のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬の１種の次
の１日の指示投与量の化合物と１日０．５〜２５０ｍｇ
のレベルで有効に混合することができる：ヒドロクロロ
チアジド（１５〜２００ｍｇ）クロロチアジド（１２５
〜２０００ｍｇ）、エタクリン酸（１５〜２００ｍｇ）
、アミロリド（５〜２０ｍｇ）、フロセミド（５〜８０
ｍｇ）、プロプラノロール（２０〜４８０ｍｇ）、チモ
ロールマレエート（５〜６０ｍｇ）、メチルドパ（６５
〜２０００ｍｇ）、フェロジピン（５〜６０ｍｇ）、ニ
フェジピン（５〜６０ｍｇ）及びニトレンジピン（５〜
６０ｍｇ）。更にヒドロクロロチアジド（１５〜２００
ｍｇ）とアミロリド（５〜２０ｍｇ）と本発明のアンギ
オテンシンＩＩ拮抗薬（３〜２００ｍｇ）又はヒドロク
ロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）とチモロールマレエ
ート（５〜６０ｍｇ）と本発明のアンギオテンシンＩＩ
拮抗薬（０．５〜２５０ｍｇ）又はヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００ｍｇ）とニフェジピン（５〜６０ｍｇ
）と本発明のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬（０．５〜２
５０ｍｇ）の３種混合薬剤は高血圧患者の血圧を制御す
るのに有効な併用剤である。勿論これらの投与量範囲は
日用量に分けるために必要に応じて単位として調節する
ことができ上述の通り投与量は病気の種類と程度患者の
体重、特別の食事及び他の要因により異なる。 【００６８】典型的にはこれらの併用剤は以下で述べる
医薬組成物中に処方することができる。 【００６９】式Ｉの化合物又は化合物の混合物又は生理
的に使用し得る塩約１〜１００ｍｇを生理的に使用し得
る使薬、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味
剤等と受け入れられる製薬実施により要求される単位投
薬形として配合する。これらの組成物又は製剤中有効物
質の量は指示した範囲の適当な投薬量を得るような量で
ある。 【００７０】錠剤、カプセル剤等に混合することができ
る補助剤の具体例は次の結合剤、例えばトラガントゴム
、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤
例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコーンスターチ
、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばステ
アリン酸マグネシウム、甘味剤、例えばスクロース、ラ
クトース又はサッカリン、香味剤例えばハッカ、アカモ
ノ油又はチェリーである。単位投薬単位形がカプセルで
ある場合上記種類の物質のほかに脂肪油のような液体担
体を含有させることができる。他の種々の材料は被覆剤
としてさもなければ投薬単位の物理的形態を変化させる
ために存在させることができる。例えば錠剤はシェラッ
ク、砂糖又は両方で被覆することができる。シロップ又
はエリキシルは有効化合物、甘味剤としてスクロース、
防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びチ
ェリー又はオレンジ香味のような香味剤を含有させるこ
とができる。注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等に溶解又
は懸濁させることによる通常の製薬実施に従って処方す
ることができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に
応じて混合することができる。 【００７１】更に次の実施例は式Ｉの化合物の製造及び
医薬組成物への混合を具体的に説明するものであってこ
れだけで特許請求の範囲に記載した本発明を限定するも
のとしてみなしたり解釈すべきではない。 【００７２】〔実施例１〕 ４′−ブロモメチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル
スルホンアミドの製造 工程１：２−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）スル
ホンアミドの製造 窒素下室温に於てクロロホルム（４０ｍｌ）中２−ブロ
モベンゼンスルホニルクロリド（ランカスターシンセシ
ス）（２．２１ｇ，８．６５ミリモル）の攪拌溶液にｔ
ｅｒｔ−ブチルアミン（アルドリッチ）（２．３０ｍｌ
，２１．９ミリモル）を加えた。橙色溶液を室温で１２
時間攪拌し次にこの混合物を蒸発乾固した。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、１０．１５％酢酸エ
チル−ヘキサン）処理して２−ブロモベンゼン（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）スルホンアミドを白色固形物として得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　
８．１８　（ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　７
．７３　（ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．
５０−７．３５　（ｍ，　２Ｈ），　５．１１　（ｓ，
　１Ｈ），　１．２０　（ｓ，　９Ｈ）． 工程２：ｐ−トリルトリメチルスズの製造ｐ−トリルマ
グネシウムブロミド溶液（アルドリッチ）（ジエチルエ
ーテル中１．０Ｍ溶液）（５３ｍｌ、０．０５３０モル
）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のトリメチルス
ズクロリド（６．９２ｇ，０．０３４７モル）に窒素下
−１０℃で滴下した。この懸濁液を室温に３時間かけて
徐々に温めた後、塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍｌ
）次に十分な水を加えて沈殿を溶解した。この溶液をジ
エチルエーテル−ヘキサン（１：１）で３回抽出した。 合わせた有機層を食塩水で洗浄し乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を真空中で除去した。残留物を減圧蒸留し
て無色の液体（３９〜４０℃，０．１ｍｍＨｇ）　を得
これを更にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン）で精製してｐ−トリルトリメチルスズを無
色の液体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，
　ＣＤＣｌ３）　δ　７．４０　（ｄ，　Ｊ＝７．７　
Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１９　（ｄ，　Ｊ＝７．７　Ｈ
ｚ，　２Ｈ），　２．３４　（ｓ，　３Ｈ），　０．３
０　（ｓ，　９Ｈ）．工程３：４′−メチルビフェニル
−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造 ２−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホンアミ
ド（１．００ｇ，３．９２ミリモル）、ｐ−トリル−ト
リメチルスズ（１．９５ｇ，６．６７ミリモル）、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリ
ド（アルドリッチ）（１６５ｍｇ，０．２３５ミリモル
）及びジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）を窒素下９０
℃で５時間攪拌しながら加熱した。黒色懸濁液を室温に
冷却し次にセライトパッドで濾過し、これをテトラヒド
ロフランで洗浄した。無色の濾液を蒸発乾固した後クロ
マトグラフィー（シリカゲル、８，１０％酢酸エチル−
ヘキサン）処理して４′−メチルビフェニル−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルホンアミドを白色固形物として得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　
８．１６　（ｄ，　Ｊ＝７．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７
．６０−７．３７　（ｍ，　４Ｈ），　７．３６−７．
２４　（ｍ，　３Ｈ），　３．５７　（ｓ，　１Ｈ），
　２．４２　（ｓ，　３Ｈ），　０．９９　（ｓ，　９
Ｈ）．工程４：４′−ブロモメチルビフェニル−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造 Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３８７ｇ，２．１７ミ
リモル）、ａ，ａ′−アゾイソブチロニトリル（触媒）
、４′−メチル−ビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルス
ルホンアミド（０．５５ｇ，１．８１ミリモル）及び四
塩化炭素（５０ｍｌ）を攪拌しながら３時間加熱還流し
た。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、濾液を蒸
発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１０，２０％酢酸エチル−ヘキサン）処理して４′
−ブロモ−メチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルス
ルホンアミド（純度７７％（残りの物質は４′−ジブロ
モメチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンア
ミドであった））を白色固形物として得た。１Ｈ　ＮＭ
Ｒ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１７　
（ｄｄ，　Ｊ＝７．５，　１．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　
７．６８−７．４５　（ｍ，　６Ｈ），　７．３１　（
ｄｄ，　Ｊ＝７．５，　１．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　４
．５５　（ｓ，　２Ｈ），　３．５２　（ｓ，　１Ｈ）
，　１．００　（ｓ，　９Ｈ）．【００７３】〔実施例
２〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（アミノ
スルホニル）（１，１′−ビフェン−４−イル）メチル
）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造工程１：５
，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフェン
−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ
ンの製造 ５，７−ジメチル−２−エチル−イミダゾ（４，５−ｂ
）ピリジン〔欧州特許第４００，９７４号に記載される
方法によって製造〕（０．１３２ｇ，０．７５３ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中水素化ナトリ
ウム（６０％分散物）（０．０３ｇ，０．７５ミリモル
）の攪拌懸濁液に窒素下室温で加えた。この混合物を５
０℃で４５分間加熱した後室温に冷却した。ジメチルホ
ルムアミド（３ｍｌ）中４′−（ブロモメチル）ビフェ
ニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（純度７７
％）（０．４１３ｇ，０．８３２ミリモル）の溶液を滴
下し、この溶液を５０℃で４時間加熱した。室温に冷却
した後、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、４０，６０％酢酸エチル−ヘ
キサン）処理して５，７−ジメチル−２−エチル−３−
（２′−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル）（
１，１′−ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（
４，５−ｂ）ピリジンを白色固形物として得た。１Ｈ　
ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１
６　（ｄ，　１Ｈ），　７．５８−７．４１　（ｍ，　
４Ｈ），　７．３０−７．１６　（ｍ，　３Ｈ），　６
．９１　（ｓ，　１Ｈ），　５．５２　（ｓ，　２Ｈ）
，　３．４８　（ｓ，　１Ｈ），　２．８３　（ｑ，　
２Ｈ），　２．６４　（ｓ，３Ｈ），　２．５９　（ｓ
，　３Ｈ），　１．３６　（ｔ，　３Ｈ），　０．９４
　（ｓ，　９Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　４７７　（
Ｍ＋Ｈ），　２４６　（Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ２Ｓ）．工程
２：５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（ア
ミノスルホニル）（１，１′−ビフェン−４−イル）メ
チル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造アニソ
ール（６滴）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中５，７−
ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフェン−４−
イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（０
．２６４ｇ，０．５５４ミリモル）の攪拌溶液に窒素下
室温で加えた。この溶液を室温で８時間攪拌した後溶媒
を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、６０，７０％酢酸エチル−ヘキサン、０．
５％アンモニア）処理して５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３−（２′−（アミノスルホニル）（１，１′−ビ
フェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジンを白色固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４０
０　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１１　（ｄｄ，
　１Ｈ），　７．５３　（ｄｔ，　１Ｈ），　７．４６
　（ｄｔ，　１Ｈ），７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７
．２５　（ｍ，　１Ｈ），　７．１８　（ｄ，　２Ｈ）
，　６．８８　（ｓ，　１Ｈ），５．５１　（ｓ，　２
Ｈ），　４．３２　（ｓ，　２Ｈ），　２．８２　（ｑ
，　２Ｈ），　２．６１　（ｓ，　３Ｈ），　２．５４
　（ｓ，　３Ｈ），　１．３２　（ｔ，　３Ｈ）；　Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　：　４２１　（Ｍ＋Ｈ），　２４６　（Ｃ
１３Ｈ１２ＮＯ２Ｓ）．【００７４】〔実施例３〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（イソ
プロピルスルホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−
ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ
）ピリジンの製造 窒素下室温に於て乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中　ＮａＨ
（０．００６ｇ，０．１５ミリモル）の攪拌懸濁液に５
，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（アミノス
ルホニル）（１，１′−ビフェン−４−イル）メチル）
−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（０．０５ｇ，０．
１２ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、
イソプロピルスルホニルクロリド（０．０４ｍｌ，０．
３６ミリモル）を加え得られた混合物を室温で１８時間
攪拌した。この反応混合物を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ入
れ、５％クエン酸溶液で酸性にし、クロロホルム（１５
ｍｌずつで３回）で抽出した。合わせた有機相を水及び
食塩水で洗浄した後ＭｇＳＯ４　で乾燥した。溶媒を除
去して粗生成物を泡状物として得、これを５％ＭｅＯＨ
−ＣＨ２Ｃｌ２　で始め次にＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−
ＮＨ４ＯＨ　（４０：１０：１）でフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して所望の生成物をクリーム色の
固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　
ＣＤ３ＯＤ）　：δ　８．２５　（ｄｄ，　Ｊ＝７．７
，　１．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．６０−７．４０　
（ｍ，３Ｈ），　７．２９−７．１５　（ｍ，　３Ｈ）
，　７．０８　（ｓ，　１Ｈ），　５．６３　（ｓ，　
２Ｈ），　３．２５　（ｍ，１Ｈ），　２．９９（ｑ，
　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．６６　（ｓ，　
３Ｈ），　２．６４　（ｓ，　３Ｈ），　１．３７　（
ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２６　（ｄ
，　Ｊ＝６．８３　Ｈｚ，　６Ｈ）；　ＦＡＢ−ＭＳ　
：　　５２７　　（Ｍ＋Ｈ）．【００７５】〔実施例４
〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（２−
ブロモフェニルスルホニルアミノ）スルホニル）（１，
１′−ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジンの製造 実施例２と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：
δ　７．８８　（ｄｄ，　Ｊ＝７．７，　１．７　Ｈｚ
，　１Ｈ），　７．７２　（ｄ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ，
　１Ｈ），　７．５５　（ｄ，　１Ｈ），　７．４６　
（ｄ，　１Ｈ），　７．３０−６．８５　（ｍ，　１２
Ｈ），　６．８２　（ｓ，　１Ｈ），５．３５　（ｓ，
　２Ｈ），　　２．６８　（ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，
　２Ｈ），　２．４７　（ｓ，　３Ｈ），　　２．４２
　（ｓ，　３Ｈ），　１．１５　（ｔ，　Ｊ＝７．５　
Ｈｚ，　３Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　６７７，　６
７９　（Ｍ＋Ｈ）．【００７６】〔実施例５〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（フェ
ニルスルホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフ
ェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピ
リジンの製造 実施例２と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：δ
　７．８８　（ｄ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　
７．５０　（ｄ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ，２Ｈ），　７．
２９−６．８７　（ｍ，　１１Ｈ），　６．７９　（ｓ
，　１Ｈ），　５．３５　（ｓ，　２Ｈ），　２．７３
　（ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，２Ｈ），　２．５８　（
ｓ，　３Ｈ），　２．４４　（ｓ，　３Ｈ），　１．２
２　（ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，　３Ｈ）　；　ＦＡＢ
−ＭＳ　：　５８３（Ｍ＋Ｎａ）．【００７７】〔実施
例６〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（２−
チエニルスルホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−
ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ
）ピリジンの製造 実施例２と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：δ
　７．８８　（ｄ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　
７．３０−６．９　（ｍ，　１０Ｈ），６．７９　（ｓ
，　１Ｈ），　６．５６　（ｍ，　１Ｈ），　５．３８
　（ｓ，　２Ｈ），２．７５　（ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈ
ｚ，　２Ｈ），　２．５８　（ｓ，　３Ｈ），　２．４
４　（ｓ，　３Ｈ），　１．２２　（ｔ，　Ｊ＝７．５
　Ｈｚ，　３Ｈ）；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　　５６７　　
（Ｍ＋Ｈ）． 【００７８】〔実施例７〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（ジベ
ンジルホスホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビ
フェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジンの製造 乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中５，７−ジメチル−２−エ
チル−３−（２′−（アミノスルホニル）（１，１′−
ビフェノ−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ
）ピリジン（０．０７６ｇ，０．１８ミリモル）の攪拌
溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液）（０．
２３ｍｌ，０．３６ミリモル）を０℃で加えた。この温
度で１５分間攪拌した後ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中ジベン
ジルホスホリルクロリド（０．０９７ｇ，０．３６ミリ
モル）の溶液を加え得られた混合物を室温で１８時間攪
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を５％ク
エン酸溶液（５ｍｌ）で処理し、塩化メチレン（１５ｍ
ｌずつで３回）で抽出した。合わせた有機相を水及び食
塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４　で乾燥した。溶媒を除
去した後得られた粗生成物をシリカゲルによりフラッシ
ュ−クロマトグラフィーでクロロホルム−ＭｅＯＨ−Ｎ
Ｈ４ＯＨ　（９０：１０：０．５）を用いて精製して標
記生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　Ｃ
Ｄ３ＯＤ）　：δ　８．２５　（ｄｄ，　Ｊ＝７．７，
　１．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４０−６．９０（ｍ
，１８Ｈ），　６．７８　（ｓ，　１Ｈ），　５．２８
　（ｓ，　２Ｈ），　４．６　（ｓ，　４Ｈ），　２．
７８　（ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，　２Ｈ），２．５４
　（ｓ，　３Ｈ），　２．４４　（ｓ，　３Ｈ），　１
．２４　（ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．
２６　（ｄ，　Ｊ＝６．８３　Ｈｚ，６Ｈ）　；　ＦＡ
Ｂ−ＭＳ　：　７０３　（Ｍ＋Ｎａ）．【００７９】〔
実施例８〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（ジエ
チルホスホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフ
ェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピ
リジンの製造 実施例７と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：δ
　８．１５　（ｄ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　
７．４０−６．９５　（ｍ，　７Ｈ），６．８５　（ｓ
，　１Ｈ），　５．４５　（ｓ，　２Ｈ），　３．７５
　（ｍ，　４Ｈ），２．８２　（ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈ
ｚ，　２Ｈ），　２．６１　（ｓ，　３Ｈ），　２．４
７　（ｓ，　３Ｈ），　１．３２　（ｔ，　Ｊ＝７．５
　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．０３　（ｔ，　６Ｈ）；　Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　：　５５７　（Ｍ＋Ｈ）．【００８０】〔
実施例９〕 メチル２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）
−ピリジン−５−カルボキシレートの製造工程１：２−
エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−
４−オキシドの製造 ＣＨＣｌ３（３００ｍｌ）中２−エチル−７−メチルイ
ミダゾ（４，５−ｂ）−ピリジン（２８ｇ，１７４ミリ
モル）及びｍ−クロロ過安息香酸（８０〜９０％，４４
．６ｇ）の溶液を０．５時間加熱還流した。この混合物
を濃縮し、精製（ＳｉＯ２，　１００％ＣＨ２Ｃｌ２か
ら３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）して２−エチル
−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−４−オ
キシドを固形物として得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　
８．１３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝６　Ｈｚ），　７．１
３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝６　Ｈｚ），　３．０１　（
ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．６０　（ｓ
，　３Ｈ），　１．４６　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．５
　Ｈｚ）．工程２：５−クロロ−２−エチル−７−メチ
ルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ
ン−４−オキシド（２９．７５ｇ，０．１６８モル）、
　ＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）及び　ＰＯＣｌ３（１６０ｍ
ｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。氷に注いだ後
、ＮＨ４ＯＨ　を注意深く加えてこの混合物を中和しＥ
ｔＯＡｃ　で抽出した。濃縮して５−クロロ−２−エチ
ル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを固形
物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤ
Ｃｌ３）　δ　７．０７　（ｓ，　１Ｈ），　３．１０
　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．６７　
（ｓ，　３Ｈ），　１．４８　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７
．５　Ｈｚ）．工程３：５−ブロモ−２−エチル−７−
メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ３０％　ＨＢｒ−ＨＯＡｃ　中５−クロロ−２−エチル
−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（２２．
２ｇ，０．１１３モル）の混合物を１００℃で１９時間
加熱した。 この混合物を氷に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ　で中和し、抽出（
ＥｔＯＡｃ　で５回）し、有機層を濃縮しＥｔＯＡｃ　
で結晶化した後、５−ブロモ−２−エチル−７−メチル
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを固形物として得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　
７．２２　（ｓ，　１Ｈ），　３．１３　（ｑ，　２Ｈ
，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．６６　（ｓ，　３Ｈ）
，　１．４７　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）．
工程４：３−ベンジル−５−ブロモ−２−エチル−７−
メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造室温に於
てＤＭＦ（７０ｍｌ）中５−ブロモ−２−エチル−７−
メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（１０ｇ，３９
ミリモル）の溶液にＮａＨ　（８０％分散物１．３ｇ，
４３ミリモル）を加えた。２０分後臭化ベンジル（５．
１５ｍｌ、４３ミリモル）を加えこの反応物を１６時間
攪拌した。この混合物を氷５００ｇに注ぎ、固形残留物
を濾過し、水洗、風乾して３−ベンジル−５−ブロモ−
２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ
ンを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ
３）　δ　７．３３−７．２２　（ｍ，　３Ｈ），　７
．１９　（ｓ，　１Ｈ），　７．１１−７．０７　（ｍ
，　２Ｈ），　５．４２　（ｓ，　２Ｈ），　２．７６
　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．６３　
（ｓ，　３Ｈ），　１．２９（ｔ，　３Ｈ，Ｊ＝７．５
　Ｈｚ）．工程５：３−ベンジル−５−シアノ−２−エ
チル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製
造３−ベンジル−５−ブロモ−２−エチル−７−メチル
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（０．６２ｇ，１．８
ミリモル）及び　ＣｕＣＮ　（０．８０６ｇ，９．０ミ
リモル）の混合物をピリジン（４ｍｌ）中窒素下で加熱
還流した。 反応物を冷却し、次に水（５０ｍｌ）、ＫＣＮ（１．１
７ｇ）及びＥｔＯＡｃ　（２０ｍｌ）を加えこの混合物
を５０℃で５分間加熱した。冷却しＥｔＯＡｃ　で抽出
して（５０ｍｌで２回）３−ベンジル−５−シアノ−２
−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン
を褐色固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨ
ｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．４０　（ｓ，　１Ｈ），
　７．３５−７．２０　（ｍ，　３Ｈ），　７．１８−
７．０７　（ｍ，　２Ｈ），　５．４４　（ｓ，　２Ｈ
），　２．８３　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）
，　２．６７　（ｓ，　３Ｈ），　１．３２　（ｔ，　
３Ｈ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ）． 工程６：メチル３−ベンジル−２−エチル−７−メチル
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−５−カルボキシレー
トの製造 Ｈ２ＳＯ４　（４ｍｌ）及び　Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）中３−
ベンジル−５−シアノ−２−エチル−７−メチルイミダ
ゾ（４，５−ｂ）ピリジン（０．４４ｇ，１．５９ミリ
モル）の溶液を８０℃で８時間加熱した。この反応物を
冷却し、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）次に濃ＮＨ４ＯＨを混
合物が塩基性になるまで加えた。白色固形物（ＮＨ４）
２ＳＯ４を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。水及びＭｅＯ
Ｈを真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、次に
濾過して残存している（ＮＨ４）２ＳＯ４を除去した。 濃縮し、トルエンからの蒸発により残留物から水を除去
した後無水３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を加え、
この混合物を室温で一晩攪拌した。濾過、濃縮及び５％
水性Ｎａ２ＣＯ３からＣＨ２Ｃｌ２で抽出してメチル３
−ベンジル−２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５
−ｂ）ピリジン−５−カルボキシレートを固形物として
得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）
　δ　７．９３　（ｓ，　１Ｈ），　７．３８−７．２
９　（ｍ，　３Ｈ），　７．１２−７．０３　（ｍ，　
２Ｈ），　５．５３　（ｓ，　２Ｈ），　３．９６　（
ｓ，　３Ｈ），　２．７８　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．
５　Ｈｚ），２．７０　（ｓ，　３Ｈ），１．２９　（
ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）． 工程７：メチル２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジン−５−カルボキシレートの製造ＭｅＯ
Ｈ（３０ｍｌ）及び水性濃　ＨＣｌ（１ｍｌ）中粗メチ
ル３−ベンジル−２−エチル−７−メチルイミダゾ（４
，５−ｂ）ピリジン−５−カルボキシレート（０．７５
ｇ）及び湿ったパールマン触媒１００ｍｇの混合物を１
気圧Ｈ２　下で２４時間振盪した。濾過、濃縮及び希Ｎ
Ｈ４ＯＨ　からＥｔＯＡｃ　で抽出した後乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）　、濃縮及び精製（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃ）してメチル２−エチル−７−メチルイミダ
ゾ（４，５−ｂ）ピリジン−５−カルボキシレートを固
形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　Ｃ
ＤＣｌ３）　δ　７．９０　（ｓ，　１Ｈ），　４．０
０　（ｓ，　３Ｈ），　３．１０　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ
＝７．５　Ｈｚ），　２．７１　（ｓ，　３Ｈ），　１
．３８　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）．【００
８１】〔実施例１０〕 ４′−ブロモメチルビフェニル−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの製造工程１
：２−ブロモベンゼン（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−
ヒドロキシスルホンアミドの製造 窒素下０℃に於てクロロホルム（１０ｍｌ）中２−ブロ
モベンゼンスルホニルクロリド（ランカスターシンセシ
ス）（１．０ｇ，４．０ミリモル）の攪拌溶液にＯ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（フルロ）（
０．６ｇ，４．７７ミリモル）を３回に分けて加えた。 この溶液を室温で１８時間攪拌し、次に塩化メチレン（
２０ｍｌ）で希釈した。有機相を５％クエン酸、水で連
続して洗浄し、次にＭｇＳＯ４　で乾燥した。溶媒を真
空中で除去して粗生成物を白色固形物として得次にこれ
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％
酢酸エチル−ヘキサン）で精製して２−ブロモベンゼン
（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ−ヒドロキシスルホンアミ
ド（１．１２ｇ，８９％）を白色固形物として得た。１
Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８
．１５　（ｄｄ，　Ｊ＝７．５，　２．１　Ｈｚ，　１
Ｈ），　７．７５　（ｄ，　Ｊ＝７．６，１．８　Ｈｚ
，　１Ｈ），　７．５５−７．３５　（ｍ，　３Ｈ），
　５．１１　（ｓ，　１Ｈ），　１．２１　（ｓ，　９
Ｈ）．　ＦＡＢ−ＭＳ　：　３０９　（Ｍ＋Ｈ）．工程
２：４′−メチルビフェニル−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ
チル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの製造乾燥ジメ
チルホルムアミド（６ｍｌ）中２−ブロモベンゼン（Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド
（０．３１ｇ，１．０ミリモル）、ｐ−トリルトリメチ
ルスズ（０．３ｇ，１．１８ミリモル）及びビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ア
ルドリッチ）（０．０３６ｇ）の溶液を窒素下９０℃で
６時間攪拌した。黒色懸濁液を室温に冷却し次にセライ
トパッドで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。無
色の濾液を蒸発乾固し、次にフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、８％酢酸エチル−ヘキサン）で精製
して標記化合物を半固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（
３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１５　（ｄ
，　Ｊ＝７．８，　１．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．６
７−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．２４
　（ｍ，　５Ｈ），　５．７８　（ｓ，　１Ｈ），　２
．４２　（ｓ，　３Ｈ），　１．０８　（ｓ，　９Ｈ）
．　ＦＡＢ−ＭＳ：３２０　（Ｍ＋Ｈ）．工程３：４′
−ブロモメチルビフェニル−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの製造四塩化炭素
（１０ｍｌ）中Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１４ｇ
，０．７８ミリモル）、ａ，ａ′−アゾイソブチロニト
リル（１０ｍｇ）及び４′−メチルビフェニル−２−（
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミ
ド（０．２５ｇ，０．７８ミリモル）の混合物を７時間
還流した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、濾
液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）処理して４′
−メチルビフェニル−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−
Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドを白色固形物として得た
。１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　８．１５　（ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ，　１Ｈ），７
．７０−７．３０　（ｍ，　７Ｈ），　５．７２　（ｓ
，　１Ｈ），　４．５５　（ｓ，　２Ｈ），　１．０８
　（ｓ，　９Ｈ）．　ＦＡＢ−ＭＳ：　３９８，　４０
０　（Ｍ＋Ｈ）．【００８２】〔実施例１１〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（Ｎ−
ヒドロキシアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフェン
−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ
ンの製造 工程１：５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−
（（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）ス
ルホニル）（１，１′−ビフェン−４−イル）メチル）
−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ５，７−ジメチル−２−エチル−イミダゾ（４，５−ｂ
）ピリジン（０．０７９ｇ，０．４５ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）中水素化ナトリウム（６０
％分散物）（１２ｍｇ）の攪拌懸濁液に窒素下室温で加
えた。この混合物を５０℃で４５分間加熱した後室温に
冷却した。ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中４′−ブ
ロモメチルビフェニル−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）
−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド（０．１８ｇ，０．４
５ミリモル）の溶液を滴下し、この溶液を５０℃で３時
間加熱した。室温に冷却した後溶媒を真空中で除去した
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０，
６０％酢酸エチル−ヘキサン）処理して５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３−（２′−（（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）スルホニル）（１，１′−
ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ
）ピリジンをガラス様固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ
（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：δ　８．１３　
（ｄ，　１Ｈ），　７．６３−７．４８　（ｍ，　２Ｈ
），　７．４２−７．２５（ｍ，　５Ｈ），　６．９０
　（ｓ，　１Ｈ），　５．７２　（　幅広い　ｓ，　１
Ｈ），　５．５１　（ｓ，　２Ｈ），　２．８３　（ｑ
，　２Ｈ），２．６４　（ｓ，　３Ｈ），　２．５９　
（ｓ，　３Ｈ），　１．３６　（ｔ，　３Ｈ），　１．
０２　（ｓ，　９Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　　４９
３（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ２７Ｈ３２ＮＯ３Ｓ）．工程２：５，
７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフェン−４
−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの
製造 アニソール（２滴）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）
中５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）スルホニ
ル）（１，１′−ビフェン−４−イル）メチル）−イミ
ダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（０．０５ｇ）の攪拌溶液
に窒素下室温で加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌
した後、溶媒を真空中で除去した。残留物を乾燥エーテ
ルで摩砕し、得られた固形物を濾過で集めた。最後に固
形物をメタノールで結晶化（最少量の熱メタノールに溶
解することによる）して結晶性生成物を得た。１Ｈ　Ｎ
ＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：δ　８．１
３　（ｄ，　１Ｈ），　７．６３−７．４８　（ｍ，　
２Ｈ），　７．４２−７．２５（ｍ，　５Ｈ），　６．
９０　（ｓ，　１Ｈ），　５．５１　（ｓ，　２Ｈ），
　２．８３　（ｑ，　２Ｈ），　２．６４　（ｓ，　３
Ｈ），　２．５９（ｓ，　３Ｈ），　１．３６　（ｔ，
　３Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：４３７　（Ｍ＋Ｈ）．
【００８３】〔実施例１２〕 ３−〔２′−（３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジア
ゾール−２−オキサイド−４−イル）１，１′−ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造工程
１：３−（２′−シアノ−１，１′−ビフェニル−４−
イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中６０％ＮａＨ（４００ｍｇ）を含
む懸濁液にＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（
１．７５ｇ，１０ミリモル）を含む溶液を０℃で加えた
。５分後にＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモメチル−
２′−シアノ−１，１′−ビフェニル（２．７２ｇ，１
０ミリモル）；ヨーロッパ特許、出願公告３２４，３７
７、１９８９年）を０℃で加えて、混合物を室温で１５
時間攪拌した。水溶液からの抽出操作（２ｘ酢酸エチル
）の後に、濃縮した有機相部の精製により固形物として
３−（２′−シアノ−１，１′−ビフェニル−４−イル
）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得た。 工程２：３−（２′−（Ｎ−ヒドロキシメタンイミドア
ミド）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル−５
，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｂ）ピリジン エタノール（３ｍｌ）中に３−（２′−シアノ−１，１
′−ビフェニル−４−イル）メチル−５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン
（３６６ｍｇ、１ミリモル）及びＮＨ２　ＯＨ・ＨＣｌ
（６９５ｍｇ、１０ミリモル）を含む混合物にメタノー
ル（２．２ｍｌ、１０ミリモル）中の２５％ＮａＯＭｅ
を含む溶液を加えた。本溶液を４８時間還流した。室温
に冷却後、ＣＨＣｌ３　（５０ｍｌ）を溶液に加えた。 本溶液を水（３ｘ）及び食塩水（１ｘ）で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４　上で乾燥した。濃縮により白色粉末として
標記化合物（３８８ｍｇ）を生成した。１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，　３００　ＭＨｚ）　：δ　７．５２　（
ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　７．４５−７．
２５　（ｍ，　５Ｈ），７．１３　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ
＝７．８　Ｈｚ），　６．８８　（ｓ，　１Ｈ），　５
．４６　（ｓ，　２Ｈ），　４．３７　（ｓ，　２Ｈ）
，　２．７８（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　
２．６１　（ｓ，　３Ｈ），　２．５７　（ｓ，　３Ｈ
），　１．２８　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ）
．工程３：３−〔２′−（３Ｈ−１，２，３，５−オキ
サチアジアゾール−２−オキサイド−４−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル〕メチル−５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ
ン 無水ピリジン（１ｍｌ）中に３−〔２′−（Ｎ−ヒドロ
キシメタンイミドアミド）−１，１′−ビフェニル−４
−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ
−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（６１．４ｍｇ、０
．１５ミリモル）を含む溶液にＣＨ２　Ｃｌ１　中に２
Ｎ　　ＳＯＣｌ２　（９２ｍｌ、０．１３ミリモル）を
含む溶液を０℃で滴下して加えた。本溶液を０℃で１時
間攪拌し、反応物を水で停止させた。生成物を酢酸エチ
ル（３ｘ）で抽出した。有機層部を水（３ｘ）及び食塩
水（１ｘ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥した。 濃縮後、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：
Ｅ＝１：１、１００％酢酸エチル）により精製し、固形
物として標記化合物（３１．３ｍｇ）を生成した。１Ｈ
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　７．７８　（ｄ，　１Ｈ
，　Ｊ＝７．７８　Ｈｚ），７．３（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ
＝７．１　Ｈｚ），　７．４４　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝
７．５　Ｈｚ），　７．３６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７
．４　Ｈｚ），　７．２０　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．
０　Ｈｚ），　７．１１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．０
　Ｈｚ），　６．８４　（ｓ，　１Ｈ），　５．４０　
（ＡＢｑ，　２Ｈ），　２．７０（　ｑ，　２Ｈ，　Ｊ
＝７．５　Ｈｚ），２．５３　（ｓ，　３Ｈ），　２．
５２　（ｓ，　３Ｈ），　１．２７　（ｔ，　３Ｈ，　
Ｊ＝７．６　Ｈｚ）．【００８４】〔実施例１３〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−（２−（
２−ブロモフェニル）−２，５−ジヒドロ−１，２，３
，５−チアトリアゾール−１−オキサイド−４−イル）
−〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ
−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造工程１：２−
ブロモ−Ｎ−（２−シアノエチル）−ベンズアミドの製
造 ２−ブロモベンゾイルクロリド（４．３８９ｇ、２０ミ
リモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、２０等量に分
けて、１Ｎ−ＮａＯＨ（２０ｍｌ）の２０等量と交互に
２−アミノプロピオニトリル・フマル酸塩（２．５６３
ｇ、２０ｍｌ）の溶液に０℃で滴下した。本溶液を室温
で１８時間攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチ
ル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層部を食塩水で洗
浄し無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥した。濃縮して白色粉末
としてカルボキサミド（４．５ｇ）を生成した。１Ｈ　
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　２００　ＭＨｚ）　：δ　７．
６２　〜　７．２０　（ｍ，　４Ｈ），　６．７４　（
幅広　ｍ，　１Ｈ），　３．６６　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ
＝７．７　Ｈｚ），　２．７２　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝
７　Ｈｚ）． 工程２：Ｎ−（２−シアノエチル）−４′−メチル〔１
，１′〕ビフェニル−２−カルボキサミドの製造上記ア
ミド（２３３ｍｇ、０．９２ミリモル）、トリメチル−
ｐ−トルイルチン（２３０ｍｇ、０．９２ミリモル）及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（５３ｍｇ、０．０４６ミリモル）の混合物に無水
トルエン（５ｍｌ）を加えた。本混合物を１１０℃で１
８時間攪拌した。本溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水
で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥した後、濃縮し
、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝５
：１、１：１）で精製し、固形物として標記化合物（１
６７ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４０
０　ＭＨｚ）　：δ　７．６８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝
７　Ｈｚ），　７．５５／７．２０　（ｍ，　７Ｈ），
　５．６５　（幅広　ｍ，　１Ｈ），　３．４３　（ｑ
，　２Ｈ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ），　２．３９　（ｔ，
　２Ｈ，　Ｊ＝７　Ｈｚ）．工程３：２−フェニル−５
−（２′−シアノエチル）−４−（４′−メチル〔１，
１′〕ビフェニル−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１
，２，３，５−チアトリアゾール−１−オキサイドの製
造 上記アミド（４００ｍｇ、１．５２ミリモル）及びＰＣ
ｌ５　（３４７ｍｇ、１．６７ミリモル）の混合物をア
スピレーターによる真空下で、ヒート・ガンで１０分間
にわたり加熱した。気体の放出が終了した後、得られた
油状物を室温に冷却した。本油状物を無水１，４−ジオ
クサン（３ｍｌ）に溶解し、フェニルヒドラジン（７４
５ｍｌ、７．５８ミリモル）を室温で滴下して加えた。 溶液を室温で１８時間にわたり攪拌した。本溶液を酢酸
エチルで希釈し食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４　上
で乾燥した後、濃縮し、生成物をフラッシュ・クロマト
グラフィ（Ｈ：Ｅ＝１０：１、５：１、１：１）で精製
し、起泡性ガラス状物としてアミドラゾン（１８０ｍｇ
）を得た。 上記アミドラゾン（１６１ｍｇ、０．４５５ミリモル）
をＣＨ２　Ｃｌ２　（３ｍｌ）に溶解した。本溶液にＣ
Ｈ２　Ｃｌ２　（２５０μｌ，０．５ミリモル）中のピ
リジン（７９ｍｇ、１ミリモル）及び２Ｎ−ＳＯＣｌ２
　を０℃で加えた。溶液を０℃で３０分及び室温で１．
５時間攪拌した。本溶液を酢酸エチルで希釈し食塩水で
洗浄した。無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥した後、濃縮し、
生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝５：
１、１：１）で精製し、起泡性ガラス状物として標記化
合物（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，　４００　ＭＨｚ）　：δ　７．７０／７．１４　（
ｍ，　１３Ｈ），３．５０　（ｍ，　１Ｈ），　３．３
３　（ｍ，１Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ），　２
．１０／１．８６　（ｍ，　２Ｈ）．工程４：２−（２
−ブロモフェニル）−５−（２′−シアノエチル）−４
−〔４′−（ブロモメチル）〔１，１′〕ビフェニル−
２−イル〕−２，５−ジヒドロ−１，２，３，５−チア
トリアゾール−１−オキサイドの製造 ＣＣｌ４　（５ｍｌ）中に上記チアトリアゾール（１１
６ｍｇ、０．２９ミリモル）を含む溶液にＮＢＳ（５６
．８ｍｇ、０．３２ミリモル）及びＡＩＢＮ（１０ｍｇ
）を加えた。本溶液を２時間還流した。さらにＮＢＳ（
５６．８ｍｇ、０．３２ミリモル）及びＡＩＢＮ（１０
ｍｇ）を加え溶液を４時間還流した。再度ＮＢＳ（１０
３ｍｇ、０．５８ミリモル）及びＡＩＢＮ（２０ｍｇ）
を加え、溶液をさらに４時間還流した。冷却後、固形物
を濾過、除去した。溶液を酢酸エチルで希釈し食塩水で
洗浄した。無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥した後、濃縮し、
生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝１０
：１、５：１、１：１）で精製し、起泡性ガラス状物と
して標記化合物（８５．８ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）：：δ　７．７０／
７．３５　（ｍ，　１２Ｈ），　４．４８　（ｓ，　２
Ｈ），　３．５６／３．２７（ｍ，　２Ｈ）． 工程５：５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−
（２−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジヒドロ−１
，２，３，５−チアトリアゾール−１−オキサイド−４
−イル）−〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチ
ル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造ＤＭ
Ｆ（２ｍｌ）中に６０％ＮａＨ（７．３ｍｇ、０．１８
４ミリモルを含む懸濁液に５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（３２．２
ｍｇ、０．１８４ミリモル）を含むＤＭＦ（１ｍｌ）の
溶液を０℃で加えた。溶液を室温で１５分間攪拌した。 本溶液にＤＭＦ（１ｍｌ）中の上記ブロマイド（８０ｍ
ｇ、０．１４３ミリモル）を０℃で加えた。溶液を室温
で１８時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し食塩水
で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥した後、濃縮し
、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝１
０：１、５：１、１：３、１００％酢酸エチル）で精製
し、固形物として標記化合物（２８．４ｍｇ）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　：δ
　７．９０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ），　
７．５５〜７．２４　（ｍ，　９Ｈ），７．１５　（ｄ
，　２Ｈ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　６．８７　（ｓ，
　１Ｈ），　５．４５　（ＡＢｑ，　２Ｈ），　２．７
５　（　ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．５
９　（ｓ，　３Ｈ），　２．５６　（ｓ，　３Ｈ），　
１．２８　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ）．【０
０８５】〔実施例１４〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−（２−フ
ェニル−２，５−ジヒドロ−１，２，３，５−チアトリ
アゾール−１−オキサイド−４−イル）−〔１，１′〕
−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４
，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程１：４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−シア
ノエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１，２
，３，５−チアトリアゾール−１−オキサイドの製造２
−ブロモ−Ｎ−（２′−シアノエチル）−ベンズアミド
（９３８ｍｇ、３．７１ミリモル）及びＰＣｌ５　（８
４９ｍｇ、４．０８ミリモル）の混合物をアスピレータ
ーによる真空下で、ヒート・ガンで１０分間にわたり加
熱した。気体の放出が終了した後、得られた油状物を室
温に冷却した。本油状物を無水１，４−ジオキサン（５
ｍｌ）に溶解し、フェニルヒドラジン（１．８２ｍ、１
８．５４ミリモル）を室温で滴下して加えた。溶液を室
温で１８時間にわたり攪拌した。本溶液を酢酸エチルで
希釈し食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥し
た後、濃縮し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ
（Ｈ：Ｅ＝１０：１、５：１、１：１）で精製し、起泡
性ガラス状物としてアミドラゾン（２６０ｍｇ）を得た
。上記アミドラゾン（２５０ｍｇ、０．７２９ミリモル
）をＣＨ２　Ｃｌ２　（５ｍｌ）に溶解した。本溶液に
ＣＨ２　Ｃｌ２　（３６５ｍｌ、０．７２９ミリモル）
中のピリジン（１１８μｌ、１．４５８ミリモル）及び
２Ｎ−ＳＯＣｌ２　を０℃で加えた。溶液を０℃で３０
分及び室温で１．５時間攪拌した。本溶液を酢酸エチル
で希釈し食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し
た後、濃縮し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ
（Ｈ：Ｅ＝５：１、１：１）で精製し、起泡性ガラス状
物として標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　：δ　７．７２
　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．６０〜
７．３５　（ｍ，　７Ｈ），７．１７　（ｔ，　１Ｈ，
　７．３　Ｈｚ），　４．１１　（ｍ，　１Ｈ），　３
．７２　（ｍ，　１Ｈ），　２．７９　（　ｍ，　１Ｈ
），　２．６６　（ｍ，　１Ｈ）． 工程２：２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−（
トリメチルスタニルフェニル）メチル）−３Ｈ−イミダ
ゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に６０％ＮａＨ（２２３ｍｇ、５．
５６４ミリモルを含む懸濁液に５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（８８
５ｍｇ、５．０５８ミリモル）を含むＤＭＦ（５ｍｌ）
の溶液を０℃で加えた。溶液を室温で１０分間攪拌した
。本溶液にＤＭＦ（５ｍｌ）中のａ−ブロモ−４−トリ
メチルスタニルトルエン（１．６８８ｇ、５．０５８ミ
リモル）を０℃で加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し
た。溶液を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。水層部を
酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層部を食
塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥した後、濃
縮し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ
＝１０：１、５：１、１：３、１００％酢酸エチル）で
精製し、固形物として標記化合物（２８．４ｍｇ）を得
た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　
：δ　７．３７　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ）
，　７．０５（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　６
．８６　（ｓ，　１Ｈ），　５．４２　（ｓ，　２Ｈ）
，　２．７７　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），
　２．６１　（ｓ，　３Ｈ），　２．５６　（ｓ，　３
Ｈ），　１．２９　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ
）．工程３：５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２
′−（５−（シアノエチル）−２−フェニル−２，５−
ジヒドロ−１，２，３，５−チアトリアゾール−１−オ
キシド−４−イル）−〔１，１′〕−ビフェニル−４−
イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
の製造 上記の錫化合物（１００ｍｇ、０．２３４ミリモル）、
チアトリアゾール（８０ｍｇ、０．２０６ミリモル）及
びビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）クロラ
イド（７．２ｍｇ、０．０１）の混合物を無水ＤＭＦ（
３ｍｌ）に溶解した。本溶液を１２０℃で４時間攪拌し
た。反応を水で停止させた後、本生成物を酢酸エチル（
３ｘ）で抽出した。合わせた有機相部を食塩水で洗浄し
た。無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥後、濃縮し、生成物をフ
ラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝５：１、１：１
）で精製し、標記化合物を固形物として得た。（２８．
４ｍｇ）。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　：δ
　７．７０〜７．３５　（ｍ，　１１Ｈ），　７．１６
　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．９０　
（ｓ，　１Ｈ），　５．４６　（ＡＢｑ，　２Ｈ），　
３．４５　（ｍ，　１Ｈ），３．３０　（ｍ，　１Ｈ）
，　２．８０　（ｑ，　２Ｈ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　
２．６２　（ｓ，　３Ｈ），　２．５６　（ｓ，　３Ｈ
），　２．１２　（ｍ，　２Ｈ），　１．３０　（ｔ，
　３Ｈ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）．工程４：５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３−〔２′−（２−フェニル−２，５
−ジヒドロ−１，２，３，５−チアトリアゾール−１−
オキシド−４−イル）−〔１，１′〕−ビフェニル−４
−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ンの製造 ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記のチアトリアゾールを含む溶
液に、５滴の５Ｎ−ＮａＯＨ及びメチルアルコール（１
ｍｌ）を室温にて添加した。本溶液を室温にて４８時間
攪拌した。濃縮後、本残留物を水（２ｍｌ）に溶解した
。本溶液のｐＨを１Ｎ−ＨＣｌを添加して〜４に調整し
た。生成物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた
有機相部を食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４　上で乾
燥後、濃縮し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ
（Ｈ：Ｅ＝５：１、１：１）により精製して標記化合物
（１０．２ｍｇ）を固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　：δ　７．９２　（
ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．５１〜７．
１０　（ｍ，　１２Ｈ），６．９１　（ｓ，　１Ｈ），
　５．４８　（ＡＢｑ，　２Ｈ），　２．８１　（ｑ，
　２Ｈ，　Ｊ＝７．７　），　２．６２　（ｓ，　３Ｈ
），　２．５８（ｓ，　３Ｈ），　１．３０　（ｔ，　
３Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）． 【００８６】〔実施例１５〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−（Ｎ−シ
アノアミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４
−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ンの製造 ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に、５，７−ジメチル−２−エ
チル−３−〔２′−（アミノスルホニル）〔１，１′〕
−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４
，５−ｂ〕ピリジン（１２２ｍｇ，０．２９ミリモル）
を含む０℃で攪拌した溶液に、ヘキサメチルジシラジン
ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の０．３５ｍｌ）を添加
した。 １０分後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中にＢｒＣＮ（３７ｍｇ、
０．３５ミリモル）を含む溶液を二重にチップした注射
針（ｄｏｕｂｌｅ　ｔｉｐｐｅｄ　ｎｅｅｄｌｅ）を通
して滴下して加えた。本反応物を室温に加温し、３時間
攪拌し、その時に０．３ｍＬの酢酸を添加した。Ｈ２　
Ｏ（３０ｍＬ）からＣＨ２　Ｃｌ２　（５×３０ｍｌ）
で抽出し、有機抽出物を蒸発し、そして精製（ＳｉＯ２
　，８０：１９：１　　ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＣＨ３　Ｏ
Ｈ／ＮＨ４　ＯＨ）して５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔２′−（Ｎ−シアノアミノスルホニル）〔１，
１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンをガラス状物として得た。１
Ｈ　ＮＭＲ（２００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：δ　
８．０８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７
．５８〜７．４４　（ｍ，　２Ｈ），７．３９　（ｄ，
　２Ｈ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．４０　（ｄ，１
Ｈ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．０　（ｄ，　２Ｈ，
　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．００　（ｓ，　１Ｈ），
　５．５９　（ｓ，　２Ｈ），　２．８９　（ｑ，　２
Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．６０　（ｓ，　３Ｈ
），　２．５８　（ｓ，３Ｈ），　１．２９　（ｔ，　
３Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）．【００８７】〔実施例１
６〕 ２−ブチル−３−〔２′−〔（Ｎ−ブトキシカルボニル
）アミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４−
イル〕メチル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造工程１：２
−アミノ−３，５−ジニトロピリジンの製造濃Ｈ２　Ｓ
Ｏ４　（５０ｍｌ）中に２−アミノ−３−ニトロピリジ
ンを含む０℃で攪拌した溶液に、１０分間にわたりＨＮ
Ｏ３　（３．１０ｍｌ、ｄ＝１．４９）を滴下して加え
た。本混合物を室温に２０分間加温した後、５０℃に９
０分間加熱した。本反応混合物を冷却して４００ｇの氷
の中に注いだ。得られた沈澱物を濾過し、風乾して１０
．３ｇの２−アミノ−３，５−ジニトロピリジンを黄色
固形物として得た。 工程２：６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−２−ブチ
ル−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造２−アミノ
−３，５−ジニトロピリジン（５．３２ｇ，２８．９ミ
リモル）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、メタノール（２５０
ｍｌ）及びラネイ・ニッケル（Ｒａｎｅｙ−ｎｉｃｋｅ
ｌ）（Ｈ２　Ｏ中１：１懸濁液３ｍｌ）の混合物をＨ２
　（１ａｔｍ　）下で５時間攪拌した。本反応混合物を
、濃ＨＣｌ５ｍｌが入った受け型フラスコに素早く濾過
し、そして溶媒を室温で真空下で除去した。この粗製２
，３，５−トリアミノピリジン・ＨＣｌに、吉草酸（９
．４３ｍｌ、８６．７ミリモル）とポリ燐酸（１００ｍ
ｌ）を添加し、そしてこの混合物を９５℃に６時間加熱
した。温かい本混合物を攪拌した氷水（２００ｍｌ）に
注いで本混合物を冷やし、そして濃ＮＨ４　ＯＨを加え
て中和（ｐＨ４に）した。酢酸エチル（３×７５ｍｌ）
で抽出し、濃縮し、そして精製（ＳｉＯ２　、５％メタ
ノール／酢酸エチル）して、６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノ
イル）〕−２−ブチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
を固形物として得た。 工程３：２−ブチル−３−〔２′−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチル−アミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル
−４−イル〕メチル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）
〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造ＤＭ
Ｆ（１５ｍｌ）中に、６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）
〕−２−ブチル−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン、Ｋ
２　ＣＯ３　（９５６ｍｇ、６．９２ミリモル）、及び
４′−ブロモメチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル
スルホンアミド（１．６５ｇ，３．４６ミリモル）を含
む溶液を室温にて１２時間攪拌した。本反応混合物をＨ
２　Ｏ（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ
）で抽出し、濃縮し、そして精製（ＳｉＯ２　、４：１
酢酸エチル／ヘキサン）して、２−ブチル−３−〔２′
−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノスルホニル）〔１
，１′〕−ビフェニル−４−イル〕−６−〔Ｎ−（ｎ−
ペンタノイル）〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン７４０ｍｇを泡状物として得た。 工程４：２−ブチル−３−〔２′−（アミノスルホニル
）〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−６−
〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジンの製造 トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中に、２−ブチル−３−
〔２′−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノスルホニル）
〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−６−〔
Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｂ〕ピリジン（７１０ｍｇ、１．２３ミリモル）を含
む溶液を、室温にて１２時間攪拌した。本混合物を濃縮
し、酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶かしそしてＮａ２　Ｃ
Ｏ３　飽和水溶液で洗浄した。有機抽出部を乾燥（Ｋ２
　ＣＯ３　）し、濃縮して２−ブチル−３−〔２′−（
アミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを固形物として得た
。 工程５：２−ブチル−３−〔２′−（Ｎ−ブトキシカル
ボニルアミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−
４−イル〕メチル−６−〔Ｎ−〔（ｎ−ペンタノイル）
〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造ピリ
ジン（１．５ｍｌ）中に、２−ブチル−３−〔２′−（
アミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（６５ｍｇ、０．１
２４ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（４５
ｍｇ、０．３７３ミリモル）とを含む混合物に、ｎ−ブ
チルクロロホルメイト（０．０７８ｍｌ、０．６２ミリ
モル）を添加した。室温で４８時間後、メタノール（２
ｍｌ）を加え、そして本混合物を濃縮し、酢酸エチル（
４０ｍｌ）に溶かし、Ｈ２　Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄し、
濃縮し、そして精製（ＳｉＯ２　、（９７：３　　ＣＨ
２　Ｃｌ２　／メタノール）して２−ブチル−３−〔２
′−（Ｎ−ブトキシカルボニルアミノスルホニル）〔１
，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−６−〔Ｎ−
（ｎ−ペンタノイル）〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ
〕ピリジンを固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（２００
　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：δ　８．４８　（ｄ，　
１Ｈ，　Ｊ＝２　Ｈｚ），　８．３０　（ｄ，　１Ｈ，
　Ｊ＝２　Ｈｚ），８．１５　（ｄｄ，１Ｈ，　Ｊ＝１
．４　ａｎｄ　７．８　Ｈｚ），　７．６８−７．４８
　（ｍ，　２Ｈ），　７．３５−７．２０　（ｍ，　３
Ｈ），　７．１０　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ
），　５．５３　（ｓ，　２Ｈ），　３．８９（ｔ，　
２Ｈ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　２．８７　（ｔ，　２
Ｈ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．３９　（ｔ，　２Ｈ
，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．８５−１．５６　（ｍ
，　４Ｈ），　１．５５−０．７０　（ｍ，　１７Ｈ）
． 【００８８】〔実施例１７〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−〔（Ｎ−
エトキシカルボニル）アミノスルホニル）〔１，１′〕
−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４
，５−ｂ〕ピリジンの製造 乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中にＮａＨ（０．０１４ｇ，
０．３６ミリモル）を攪拌懸濁したものに、５，７−ジ
メチル−２−エチル−３−〔２′−（アミノスルホニル
）〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（実施例２）（０．
０７５ｇ、０．１８ミリモル）を２５℃で添加した。１
５分間の攪拌後、上述の混合物にエチルクロロホルメイ
ト（０．０３４ｍｌ，０．３６ミリモル）を添加し、そ
してこの温度で１５時間攪拌を続けた。しかる後に本反
応混合物を氷水で希釈し、そして１０％クエン酸で酸性
化した。得られた沈澱物を酢酸エチル（３０ｍｌ）中で
抽出し、そして有機相部を水で洗浄し、しかる後に無水
ＭｇＳＯ４　上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して粗
製の生成物を得、これをＣＨ２　Ｃｌ２　−メタノール
−ＮＨ４　ＯＨ（９０：１０：１）を使用したフラッシ
ュ・クロマトグラフィにて精製し、無定形の固形物とし
て所望の化合物（０．０２４ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ
（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：δ　８．１　（
ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．５０−７．
４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３５　（ｄ，　２Ｈ，　
Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．１５（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝
７．２　Ｈｚ），　７．１０　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８
．２　Ｈｚ），　７．００　（ｓ，　１Ｈ），　５．５
８　（ｓ，　２Ｈ），　３．７２　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ
＝８　Ｈｚ），　２．９２　（ｔ，２Ｈ，　Ｊ＝７．４
　Ｈｚ），２．６０　（ｓ，　３Ｈ），　２．５７（ｓ
，　３Ｈ），　１．３１（ｔ，　３Ｈ），　１．０２　
（ｔ，　３Ｈ）．　ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　４９３　
（Ｍ＋１）【００８９】〔実施例Ａ３〜Ａ１２〕表Ａに
例示される式（ＩＩ）の化合物を適当に置換された出発
物質から指摘した図式に示される一般方法を用いて製造
する。 表Ａ 【化１０８】 表Ａ（続き） 【化１０９】 【００９０】〔実施例Ｂ１〜Ｂ１１〕表Ｂに例示される
式（ＩＩＩ）の化合物を適当に置換された出発物質から
指摘した図式に示される一般方法を用いて製造する。 表Ｂ 【化１１０】 表Ｂ（続き） 【化１１１】 【００９１】〔実施例Ｃ１〜Ｃ１１〕表Ｃに例示される
式（ＩＶ）の化合物を適当に置換された出発物質から指
摘した図式に示される一般方法を用いて製造する。 表Ｃ 【化１１２】 【００９２】〔製剤実施例〕 本発明の化合物を含有する代表的な医薬組成物Ａ．有効
成分５０ｍｇ／カプセルを含有する乾燥充填カプセル 　　　　　　　　　　　　成　　分　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　用量／カプセル（ｍｇ）　
　　　　　　　化合物Ａ−１　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１４９　　　　　　　　ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　
　　　カプセル（サイズ　Ｎｏ．１）　　　　　　　　
　　　　２００化合物Ａ−１（実施例１１の標記化合物
）を　Ｎｏ．６０の粉末にし次にラクトースとステアリ
ン酸マグネシウムを　Ｎｏ．６０ブロッティングクロス
に通過させて粉末にすることができる。次に合わせた成
分を約１０分間混合し、　Ｎｏ．１乾燥ゼラチンカプセ
ルに充填することができる。 Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は化合物Ａ−１（２５ｍｇ）、ゲル化前デ
ンプンＵＳＰ（８２ｍｇ）、微晶性セルロース（８２ｍ
ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含有す
る。 Ｃ．混合錠剤 典型的な混合錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し、化合物Ａ−１（７．５ｍｇ）、ヒド
ロクロロチアジド（５０ｍｇ）、ゲル化前デンプンＵＳ
Ｐ（８２ｍｇ）、微晶性セルロース（８２ｍｇ）及びス
テアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）からなる。 Ｄ．坐薬 直腸投与用の典型的坐薬製剤は化合物Ａ−１（１〜２５
ｍｇ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（０．０８〜１
．０ｍｇ）、ジナトリウムカルシウムエデテート（０．
２５〜０．５ｍｇ）及びポリエチレングリコール（７７
５〜１６００ｍｇ）を含有することができる。他の坐薬
製剤は例えばジナトリウムカルシウムエデテートをブチ
ル化ヒドロキシトルエン（０．０４〜０．０８ｍｇ）及
びポリエチレングリコールをサポシアＬ、ウェコビーＦ
Ｓ、ウェコビーＭ、ウィテプソルス等の水素化植物油（
６７５〜１４００ｍｇ）に置き換えることによって調製
することができる。更にこれらの坐薬製剤はまた別の血
圧降下剤及び／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン
変換酵素剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤のよ
うな別の有効成分を例えば上記Ｃで記載した医薬的有効
量で含むことができる。 Ｅ．注射剤 典型的な注射用製剤は化合物Ａ−１（５．４２ｍｇ）、
二塩基性無水リン酸ナトリウム（１１．４ｍｇ）、ベン
ジルアルコール（０．０１ｍｌ）及び注射用水（１．０
ｍｌ）を含有する。注射用製剤はまた別の血圧降下剤及
び／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻
害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤のような別
の有効成分の医薬的有効量を含むことができる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　構造式 【化１】 〔式中Ｒ１　は 【化２】 【化３】 （ＹはＯ又はＳである）である。Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独
   立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＯ２　、−ＮＨ２
   　、Ｃ１−４　−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１　〜Ｃ４　
   アルキル）アミノ、−ＳＯ２ＮＨＲ９　、ＣＦ３　、Ｃ
   １　〜Ｃ６　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ、Ｃ
   Ｈ２　−Ｃ１　〜Ｃ６　アルコキシ、ＣＨ２　−Ｓ　−
   Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ９、ＣＨ２　
   アリール又はアリールである。 Ｒ３ａは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル （ｄ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシ又は（ｅ）Ｃ１　〜
   Ｃ６　−アルコキシアルキルである。 Ｒ３ｂは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）ＮＯ２　 （ｄ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル （ｅ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アシルオキシ （ｆ）Ｃ１　〜Ｃ６　−シクロアルキル（ｇ）Ｃ１　〜
   Ｃ６　−アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４　 （ｉ）ヒドロキシＣ１　〜Ｃ４　−アルキル（ｊ）アリ
   ールＣ１　〜Ｃ４　−アルキル（ｋ）Ｃ１　〜Ｃ４　−
   アルキルチオ （ｌ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルスルフィニル（ｍ）Ｃ
   １　〜Ｃ４　−アルキルスルホニル（ｎ）ＮＨ２　 （ｏ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルアミノ（ｐ）Ｃ１　〜
   Ｃ４　−ジアルキルアミノ（ｑ）フルオロＣ１　〜Ｃ４
   　−アルキル（ｒ）−ＳＯ２　−ＮＨＲ９ （ｓ）アリール（アリールはフェニル又はナフチル又は
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１
   　〜Ｃ４　−アルコキシ、ＮＯ２　、ＣＦ３　、Ｃ１　
   〜Ｃ４　−アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ２　、ＮＨ（Ｃ１
   　〜Ｃ４　−アルキル）、Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
   ル）２、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
   キルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置
   換されたフェニル又はナフチルである）又は （ｔ）フリルである。 Ｒ４　はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル、アリール、−Ｃ
   Ｈ２　−アリール、−ＣＯ−Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル、
   −ＣＯ−Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル、−ＣＯアリー
   ル、−ＣＯ２　−Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル、−ＣＯ２　
   −Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル、−ＣＯ２　アリール
   、−ＣＯＮＨ−Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル、−ＳＯ２　−
   アリール又は−ＳＯ２　−Ｃ１　〜Ｃ６　アルキルであ
   る。Ｒ４ａはＣ１　〜Ｃ６　−アルキル、アリール又は
   −ＣＨ２　−アリールである。Ｒ５　はＨ、−ＣＨ（Ｒ
   ４）−Ｏ　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４ａ　である。Ｅは単結合
   、−ＮＲ１３（ＣＨ２）ｓ　−、−Ｓ（Ｏ）ｎ　−、（
   ＣＨ２）ｓ　−（ｎは０〜２でありｓは０〜５である）
   、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ　−、ＣＯ−である。 Ｒ６　は（ａ）アリール又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ
   　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
   キル、−ＮＯ２　、−ＣＦ３　、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０
   　、−Ｓ　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、−ＯＨ、−Ｎ
   Ｈ２　、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル、Ｃ３　〜Ｃ
   １０−アルケニルからなる群から選択された１又は２個
   の置換基で置換されたアリール （ｂ）Ｃ１　〜Ｃ９　−アルキル、Ｃ２　〜Ｃ６−アル
   ケニル又はＣ２　〜Ｃ６　−アルキニル又は上で定義し
   たアリール、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル、Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ
   ４　−アルキル）、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ
   ４　−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４　、−ＣＯＯ
   Ｒ４　、−ＣＦ３　、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＲ
   ９　からなる群から選択される置換基で置換されたＣ１
   　〜Ｃ９　アルキル、Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル又は
   Ｃ２　〜Ｃ６　アルキニル又は（ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからな
   る群から選択される１又は２個を含有する置換されない
   、モノ置換された又はジ置換された５又は６員環状芳香
   族環（置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
   キル、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルオキシ、−ＣＦ３　、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ又はＮＯ２　からなる群から選択さ
   れる基である） （ｄ）パーフルオロ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル（ｅ）
   Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル又はＣ１　〜Ｃ４　−
   アルキル又は−ＣＦ３　置換基でモノ又はジ置換された
   Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキルである。 Ｒ９　はＨ、Ｃ１　〜Ｃ５　−アルキル、アリール又は
   −ＣＨ２　−アリールである。Ｒ１０はＨ、Ｃ１　〜Ｃ
   ４　−アルキルである。Ｒ１１はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　−
   アルキル、Ｃ２　〜Ｃ４　アルケニル、Ｃ１　〜Ｃ４　
   −アルコキシ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル又は 【化４】 である。Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２　又は−ＣＯ２Ｒ４
   　である。Ｒ１３はＨ、−ＣＯ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
   キル）、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、アリル、Ｃ３　〜
   Ｃ６　−シクロアルキル、フェニル又はベンジルである
   。Ｒ１４はＨ、Ｃ１　〜Ｃ８　−アルキル、Ｃ１　〜Ｃ
   ８　−パーフルオロアルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　−シクロ
   アルキル、フェニル又はベンジルである。Ｒ１５はＨ又
   はＣ１　〜Ｃ６　−アルキルである。Ｒ１６はＨ、Ｃ１
   　〜Ｃ６　−アルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　−シクロアルキ
   ル、フェニル又はベンジルである。Ｒ１７は−ＮＲ９Ｒ
   １０、−ＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２　、−ＮＨＣＳＮ
   Ｈ２　、 【化５】 である。Ｒ１８及びＲ１９は独立してＣ１　〜Ｃ４　−
   アルキルであるか又は一緒に結合して−（ＣＨ２）ｑ−
   （ｑは２又は３である）である。Ｒ２０はＨ、−ＮＯ２
   　、−ＮＨ２　、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。 Ｒ２３は（ａ）アリール （ｂ）ヘテロアリール〔ヘテロアリールはＯ、Ｎ又はＳ
   からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有
   する置換されない、モノ置換された又はジ置換された５
   又は６員芳香族環（置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１　
   〜Ｃ４　−アルキル、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２　、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ
   ２　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、−ＮＨ２　、−ＮＨ
   （Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）及び−　Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ
   ４　アルキル）２からなる群から選択される基である）
   である〕 （ｃ）Ｃ３　〜Ｃ４　−シクロアルキル（ｄ）Ｃ１　〜
   Ｃ４　−アルキル又はアリール、ヘテロアリール、−Ｏ
   Ｈ、−ＳＨ、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ３　〜Ｃ
   ７　−シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
   ル）、−ＳＯｎ　（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−
   ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２　、−ＣＯ２
   Ｈ、−ＣＯ２　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、−ＮＨ２
   　、ＮＨ（　Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）　、−ＮＨＣ
   ＯＲ４ａ　、　Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）２、−
   ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＰＯ（
   ＯＨ）（アリール）又は−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ　−Ｃ１　
   〜Ｃ４　−アルキル）（ｎは０〜２である）からなる群
   から選択　　される基である置換基で置換されたＣ１　
   〜Ｃ４　−アルキル又は （ｅ）パーフルオロ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルである
   。 Ｒ２４は（ａ）Ｈ （ｂ）上で定義したアリール又は （ｃ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、、−ＮＨ２
   　、−ＮＨ（Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル）、−　Ｎ（Ｃ１
   　〜Ｃ４　−アルキル）２、ＣＦ３　、Ｏ−Ｃ１　〜Ｃ
   ４　−アルキル、　Ｏ（ＣＨ２）ｎ＋１　−Ｏ　−Ｃ１
   　〜Ｃ４　−アルキルで任意に置換されたＣ１　〜Ｃ１
   ０−アルキルである。 （ｄ）Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキルＲ２５は（ａ）
   上で定義したアリール及び置換アリール（ｂ）アリール
   、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ
   １　〜Ｃ４　−アルキル）、Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
   キル）２、ＣＦ３　、−ＣＯＯＲ４　又はＣＮで任意に
   置換されたＣ１　〜Ｃ６−アルキル又は （ｃ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｏ　−ＣＯ−Ｒ４ａ　である。 （ｄ）−ＯＨ、−Ｏ　−Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル（アル
   キルは（ｂ）で定義したものである） Ｒ２６は（ａ）Ｈ （ｂ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２　
   、−ＮＨ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−　Ｎ（Ｃ１
   　〜Ｃ４　アルキル）２、ＣＦ３　、−ＣＯＯＲ４　又
   はＣＮで任意に置換されたＣ１　〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は （ｄ）−Ｏ　−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル（アルキルは
   （ｂ）のように定義される）である。 Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合 （ｂ）−ＣＯ−， （ｃ）−Ｏ　−， （ｄ）−Ｓ　− 【化６】 （ｈ）−ＯＣＨ２−， （ｉ）−ＣＨ２Ｏ−， （ｊ）−ＳＣＨ２−， （ｋ）−ＣＨ２Ｓ−， （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）， （ｍ）−ＮＲ９ＳＯ２−， （ｎ）−ＳＯ２ＮＲ９−， （ｏ）−　Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＨ　−，（ｐ）−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−， （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−， （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−， （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−， （ｔ）−ＣＨ２ＣＨ２−， （ｕ）−ＣＦ２ＣＦ２−， 【化７】 である。ＺはＣＨ２　、Ｏ、ＮＲ１３又はＳである。−
   Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄは１〜３個の窒素原子を含有するイミダ
   ゾールに結合した飽和又は不飽和６員複素環の構成原子
   を表わし以下を包含する。 【化８】 【化９】 【化１０】 Ｒ７　基は同一又は異なることができ （ａ）水素 （ｂ）Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル又はＣ２　〜Ｃ６アルケ
   ニル又はＣ２　〜Ｃ６　アルキニル（各々は置換されな
   いか又はｉ）−ＯＨ ｉｉ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ ｉｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５　ｉｖ）−Ｏ
   ＣＯＲ４　　 【化１１】 ｉｘ）アリール ｘ）後に（Ｏ）で定義される複素環 ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ　Ｒ２３　 ｘｉｉ）テトラゾール−５−イル ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２３， ｘｉｖ）−ＳＯ２ＮＨＲ２３， ｘｖ）　−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３， 【化１２】 ｘｉｘ）−ＰＯ（ＯＲ４）２　　， ｘｘ）−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９　，で置換される）ｃ）フ
   ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードｄ）パーフルオロ−
   Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルｅ）−ＯＨ， ｆ）−ＮＨ２　，　 【化１３】 ｉ）−ＯＲ２３　， ｊ）−ＣＯ２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５　ｋ）−ＣＯＮ（
   Ｒ４）２　， ｌ）−ＮＨ−Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキルｍ）Ｃ３
   　〜Ｃ７　シクロアルキル ｎ）アリール又は ｏ）Ｏ、Ｎ又はＳからなる群から選択される３個までの
   ヘテロ原子を含有する（Ｓはスルホキシド又はスルホン
   の形でもよい）飽和又は不飽和５又は６員環であり、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１　
   〜Ｃ４　−アルコキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　−Ｓ（Ｏ）ｎ　
   −、ＣＦ３　、ＮＯ２　、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２　−
   Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、ＮＨ２　、ＮＨ　（Ｃ１　
   〜Ｃ４　−アルキル）又はＮ（Ｒ４）２からなる群から
   選択される基である１又は２個の置換基で置換されるヘ
   テロアリール ｐ）−ＣＮ 【化１４】 ｒ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２　， ｓ）テトラゾール−５−イル， ｔ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２３　， ｕ）−ＰＯ（ＯＲ４）２　， ｖ）−ＳＯ２ＮＨＲ２３　， ｗ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３　， ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒ２３　， 【化１５】 ｚ）−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９　又は−ＰＯ（ＯＲ５）Ｒ９
   　，ａａ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒ２３）２　，ｂｂ）
   −ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２３　， ｃｃ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３　，ｄｄ）−ＮＨＣ
   ＯＮＨＳＯ２Ｒ２３　，ｅｅ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ２
   ３　， 【化１６】 ｉｉ）−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル，ｊｊ）−ＳＯ２
   ＮＨ　−ＣＮ　， ｋｋ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２３　　， 【化１７】 を表わす。Ｒ８　　基は同一又は異なることができａ）
   水素 ｂ）置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　−
   アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ４　又はＣ３
   　〜Ｃ５　−シクロアルキルで置換されたＣ１　〜Ｃ６
   　−アルキル又はＣ２　〜Ｃ６　アルケニル ｃ）Ｃ３　〜Ｃ５　−シクロアルキルを表わす。 Ｒ８ａはＲ８　又はＣ１　〜Ｃ４　−アシルである。Ｒ
   ９ａ基は同一又は異なることができ ａ）水素 ｂ）置換されないか又は ｉ）ヒドロキシ ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４　 ｉｉｉ）−ＣＯＮＨＲ４又は ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２で置換されたＣ１　〜Ｃ６　
   アルキルを表わす。〕 で表わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　が 【化１８】 【化１９】 であり、Ｘが単結合でありＲ２ａ及びＲ２ｂが独立して
   ａ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル ｂ）ハロゲン ｃ）水素 ｄ）ＣＨ２　−Ｃ１　〜Ｃ６　アルコキシ又はｅ）Ｃ１
   　〜Ｃ６　アルコキシである Ｒ３ａ及びＲ３ｂが独立して ａ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル ｂ）ハロゲン ｃ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシ又は ｄ）水素であり Ｒ４　がＨ又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキルでありＥが単
   結合又は−Ｓ　−でありＲ６　がＣ１　〜Ｃ６　−アル
   キル、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル、Ｃ２　〜Ｃ６
   　−アルケニル又はＣ２　〜Ｃ６　−アルキニル（各々
   は置換されないか又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキルチオ、
   Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ、ＣＦ３　、ＣＦ２ＣＦ３
   又は−ＣＦ２ＣＨ３で置換される）でありＡ−Ｂ−Ｃ−
   Ｄ−が 【化２０】 【化２１】 を表わし、Ｒ７　基が同一又は異なり ａ）水素 ｂ）置換されないか又は ｉ）ＯＨ ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５　ｉｉｉ）−Ｎ
   Ｈ２　 ｉｖ）（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）アミノｖ）ジ（Ｃ
   １　〜Ｃ４　アルキル）アミノで置換された−Ｃ１　〜
   Ｃ４　−アルキル ｃ）ハロ ｄ）−ＣＦ３　 ｅ）−ＯＨ ｆ）−Ｎ（Ｒ４）２ ｇ）−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ ｈ）−ＣＯ２Ｒ４　又は−ＣＯ２Ｒ５　ｉ）−ＣＯＮＨ
   ２　 ｊ）−Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキルｋ）アリール ｌ）ヘテロアリール ｍ）−ＣＦ３　 ｎ）テトラゾール−５−イル ｏ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２３又は ｐ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２３を表わし Ｒ８　基が同一又は異なり ａ）水素 ｂ）置換されないか又は−ＯＨ又は−ＣＯ２Ｒ４　で置
   換されたＣ１　〜Ｃ４　−アルキルを表わし Ｒ８ａがａ）水素 ｂ）Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル又は ｃ）（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）ＣＯ−を表わしＲ９
   ａ基が同一又は異なり ａ）水素 ｂ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルを表わす請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　が 【化２２】 【化２３】 であり、Ｅが単結合でありＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄが【化２４】 を表わす請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　式（ＩＩ） 【化２５】 〔式中Ｒ１　は（ａ）−Ｓ０２Ｎ（Ｒ２４）　−ＯＲ２
   ４【化２６】 である。Ｒ６　　はＣ１　〜Ｃ６　−アルキル又はＣ２
   　〜Ｃ６　アルケニル又はＣ３　〜Ｃ７　−シクロアル
   キルである。Ｒ７ａ及びＲ７ｂは独立して （ａ）水素 （ｂ）Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル又はＣ２　〜Ｃ６アルケ
   ニル（ｃ）−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は水素、Ｃ１　〜Ｃ６　
   −アルキルフェニル又はベンジルである）又は （ｄ）−ＣＯ（Ｒ４）２　である〕 で表わされる請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１　が 【化２７】 であり、 Ｒ２ａが（ａ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル又は（ｂ）Ｃ
   Ｈ２　−Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシであり、Ｒ６　が
   Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが
   独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル又はＣＯ２Ｒ４
   　である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】　　式（ＩＩＩ） 【化２８】 〔式中Ｒ１　は 【化２９】 【化３０】 である。Ｒ６　はＣ１　〜Ｃ６　−アルキル又はＣ２　
   〜Ｃ６　アルケニル又はＣ３　〜Ｃ７　−シクロアルキ
   ルである。Ｒ７ｃ及びＲ７ｄは独立して （ａ）水素 （ｂ）Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル又はＣ２　〜Ｃ６アルケ
   ニル（ｃ）−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は水素、Ｃ１　〜Ｃ６　
   −アルキルフェニル又はベンジルである） （ｄ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２ （ｅ）−ＮＨ２　 （ｆ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ２３）（Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ４
   　−アルキル、フェニル又はパーフルオロＣ１　〜Ｃ４
   　−アルキルである）又は 【化３１】 （ＺはＣＨ２　、Ｏ又はＳである）である。〕で表わさ
   れる請求項２記載の化合物。
7. 【請求項７】　　式（ＩＶ） 【化３２】 〔式中Ｒ１　は 【化３３】 【化３４】 である。Ｒ６　はＣ１　〜Ｃ６　−アルキル又はＣ２　
   〜Ｃ６　−アルケニル又はＣ３　〜Ｃ７　−シクロアル
   キルである。Ｒ８ｂ及びＲ８ｃは独立して （ａ）水素又は （ｂ）Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル又はＣ２　〜Ｃ６アルケ
   ニルである。） で表わされる請求項２記載の化合物。
8. 【請求項８】　　製薬的に使用し得る担体及び請求項１
   記載の化合物の血圧降下有効量を包含している高血圧症
   及び欝血性心不全の治療のための医薬製剤。
9. 【請求項９】　　請求項１記載の化合物の血圧降下有効
   量を治療を必要としている患者に投与することを特徴と
   する高血圧症及び欝血性心不全の治療方法。
10. 【請求項１０】　　眼科的に使用し得る担体及び請求項
    １記載の化合物の眼圧降下有効量を包含している眼高血
    圧症の治療のための眼科用製剤。