JP2001519364A - アルツハイマー病の治療方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
式Ｉ：
【化１】
［式中：Ｒ7−Ｒ13は独立して−ＨまたはＯＨを表し；およびＡはＨ、−ＯＨ、または式II：
【化２】
〔式中：Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルおよびナフトイルから選択されたアロイルを表し；Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し；Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し；Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸素の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく；Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルから選択されるか、または、Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。〕で示される基を表す。］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用する、アミロイド病、したがって、アルツハイマー病の治療方法。
Description
【０００１】 技術分野 本発明は、式Ｉのカルバゾール化合物、好ましくはカルベジロールまたはカル
ベジロールのヒドロキシル化誘導体を使用するアミロイド病、特にアルツハイマ
ー病の新規な治療方法に関する。
ベジロールのヒドロキシル化誘導体を使用するアミロイド病、特にアルツハイマ
ー病の新規な治療方法に関する。
【０００２】 背景技術 アミロイド病は、細胞外の、規則的に配列されているが結晶ではない、タンパ
ク質の正しくない折り畳みによって形成されたクロス−β−フィブリル／アンチ
パラレルβシートからなるタンパク質凝集体の存在によって特徴付けられる。ア
ミロイドは通常病原性である。最も一般的な臨床上のアミロイドーシスはアルツ
ハイマー病、慢性的炎症、多発性骨髄腫、II型糖尿病およびクロイツフェルトヤ
コブ病である。アミロイド病は老人性家族性アミロイド多発神経障害において心
臓の問題の原因となりえ、また長期間の透析の必要性を生じさせうる。全身的な
アミロイド形成は可逆的であり、いったん沈着速度が低下し、あるいは停止すれ
ば、存在しているアミロイド沈着物は再吸収されうるので、一般的なアミロイド
ーシス阻害剤はアミロイド病の治療に有益となりうる。
ク質の正しくない折り畳みによって形成されたクロス−β−フィブリル／アンチ
パラレルβシートからなるタンパク質凝集体の存在によって特徴付けられる。ア
ミロイドは通常病原性である。最も一般的な臨床上のアミロイドーシスはアルツ
ハイマー病、慢性的炎症、多発性骨髄腫、II型糖尿病およびクロイツフェルトヤ
コブ病である。アミロイド病は老人性家族性アミロイド多発神経障害において心
臓の問題の原因となりえ、また長期間の透析の必要性を生じさせうる。全身的な
アミロイド形成は可逆的であり、いったん沈着速度が低下し、あるいは停止すれ
ば、存在しているアミロイド沈着物は再吸収されうるので、一般的なアミロイド
ーシス阻害剤はアミロイド病の治療に有益となりうる。
【０００３】 アルツハイマー病（ＡＤ）は老年期における痴呆の最も一般的な原因であり、
６５歳以上の全個体の５から１０％が罹患している。脳における特徴的な変化に
は老人斑、神経原繊維変化、ニューロンの変性および消失が包含される。老人斑
は細胞外に位置し、原繊維β−アミロイド沈着物を含む。この最も重要な成分は
βＡ４ペプチドである。βＡ４の凝集型はインビトロの培養ニューロンに有毒で
あり［L. Iversonら、Biochem. J.、 311、1-16 (1995)］、脳内のβＡ４の形成
および凝集はＡＤの病状の必須初期メディエーターである。
６５歳以上の全個体の５から１０％が罹患している。脳における特徴的な変化に
は老人斑、神経原繊維変化、ニューロンの変性および消失が包含される。老人斑
は細胞外に位置し、原繊維β−アミロイド沈着物を含む。この最も重要な成分は
βＡ４ペプチドである。βＡ４の凝集型はインビトロの培養ニューロンに有毒で
あり［L. Iversonら、Biochem. J.、 311、1-16 (1995)］、脳内のβＡ４の形成
および凝集はＡＤの病状の必須初期メディエーターである。
【０００４】 驚くべきことに、カルベジロールおよび関連する式Ｉの化合物がアミロイド病
の治療に有効であることが見出した。特に、これらの化合物は神経毒性のβＡ４
オリゴマー凝集物形成の阻害に有効であり、したがって、これらはアルツハイマ
ー病の治療に有効である。
の治療に有効であることが見出した。特に、これらの化合物は神経毒性のβＡ４
オリゴマー凝集物形成の阻害に有効であり、したがって、これらはアルツハイマ
ー病の治療に有効である。
【０００５】 発明の概略 本発明は、デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノセプ ターアンタゴニストである化合物、特に式Ｉのカルバゾリル−（４）−オキシプ
ロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを使用する、アミロイド病
治療における新たな方法を提供する。
ロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを使用する、アミロイド病
治療における新たな方法を提供する。
【０００６】 本発明はまた、デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノ セプターアンタゴニストである化合物、特に式Ｉのカルバゾリル−（４）−オキ
シプロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを使用して、哺乳動物
、特に、ヒトにおける神経毒性βＡ４オリゴマー凝集物の形成阻害する新規治療
方法も提供する。特に、本発明は上記化合物をアルツハイマー病の治療のために
使用する新たな治療方法を提供する。
シプロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを使用して、哺乳動物
、特に、ヒトにおける神経毒性βＡ４オリゴマー凝集物の形成阻害する新規治療
方法も提供する。特に、本発明は上記化合物をアルツハイマー病の治療のために
使用する新たな治療方法を提供する。
【０００７】 本発明はさらに、段階的または物理的組み合わせにおいて、式Ｉの化合物およ
びメムリック（Memric）のごとき認識力エンハンサー（cognition enhancer）を
投与するアルツハイマー病の治療方法を提供する。
びメムリック（Memric）のごとき認識力エンハンサー（cognition enhancer）を
投与するアルツハイマー病の治療方法を提供する。
【０００８】 発明の開示 本発明は、デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノセプ ターアンタゴニストである化合物、特に式Ｉのカルバゾリル−（４）−オキシプ
ロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを使用するアミロイド病の
治療における新たな方法を提供する。特に、本発明は、デュアル非選択性β−ア
ドレノセプターおよびα1−アドレノセプターアンタゴニストである化合物を使 用する神経毒性βＡ４オリゴマー凝集物形成の新たな阻害方法を提供する。好ま
しくは、本発明は、特に、式Ｉ：
ロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを使用するアミロイド病の
治療における新たな方法を提供する。特に、本発明は、デュアル非選択性β−ア
ドレノセプターおよびα1−アドレノセプターアンタゴニストである化合物を使 用する神経毒性βＡ４オリゴマー凝集物形成の新たな阻害方法を提供する。好ま
しくは、本発明は、特に、式Ｉ：
【化１３】 ［式中： Ｒ7−Ｒ13は独立して−ＨまたはＯＨを表し；および ＡはＨ、−ＯＨ、または式II：
【化１４】 〔式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルお よびナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニ ルエチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸 素の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルから
選択され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子
６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキ シ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個まで
の低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニル
から選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。〕 で示される基を表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用するアルツハイマー病の
治療における神経毒性βＡ４オリゴマー凝集物形成の新たな阻害方法を提供する
。
選択され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子
６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキ シ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個まで
の低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニル
から選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。〕 で示される基を表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用するアルツハイマー病の
治療における神経毒性βＡ４オリゴマー凝集物形成の新たな阻害方法を提供する
。
【０００９】 さらに好ましくは、本発明は、式III：
【化１５】 ［式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルおよ びナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニル エチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸素 の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択
され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子６
個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ 、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの
低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルか
ら選択される；または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用する神経毒性βＡ４オリ
ゴマー凝集物形成を阻害する新たな方法を提供する。これらの化合物はアルツハ
イマー病の治療に有効である。
され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子６
個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ 、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの
低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルか
ら選択される；または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用する神経毒性βＡ４オリ
ゴマー凝集物形成を阻害する新たな方法を提供する。これらの化合物はアルツハ
イマー病の治療に有効である。
【００１０】 もっとも好ましくは、本発明は、カルベジロールとしてより広く知られている
、または（１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシ
フェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）である、式ＩＶの化合物：
、または（１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシ
フェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）である、式ＩＶの化合物：
【化１６】 を使用する神経毒性βＡ４オリゴマー凝集物の形成を阻害する新しい方法を提供
する。この化合物はアルツハイマー病の治療に有効である。
する。この化合物はアルツハイマー病の治療に有効である。
【００１１】 式Ｉの化合物はアミロイドーシス阻害剤なので、これらの化合物はアルツハイ
マー病の治療のみならず慢性的炎症、多発性骨髄腫、II型糖尿病およびクロイツ
フェルトヤコブ病の治療にも有効である。また、本発明の化合物は老年家族性ア
ミロイド多発神経障害における心臓の問題の治療に有効でありえ、また長期間の
透析の必要性を防ぎうる。
マー病の治療のみならず慢性的炎症、多発性骨髄腫、II型糖尿病およびクロイツ
フェルトヤコブ病の治療にも有効である。また、本発明の化合物は老年家族性ア
ミロイド多発神経障害における心臓の問題の治療に有効でありえ、また長期間の
透析の必要性を防ぎうる。
【００１２】 カルベジロールに代表される式Ｉの化合物は穏やかに高血圧を緩和する治療に
有効な、新規の多様な作用をする薬剤である。カルベジロールは拮抗非選択性β
−アドレノセプター・アンタゴニストおよび血管拡張薬の双方であることが知ら
れており、より高濃度ではカルシウムチャンネル・アンタゴニストでもある。カ
ルベジロールの血管拡張作用は主としてα1−アドレノセプター遮断に由来して 起こるが、高血圧の治療に使用された場合、その薬剤のβ−アドレノセプター遮
断活性が反射的な頻脈を妨げる。カルベジロールのこれらの多様な作用が、動物
、特にヒトにおけるその薬剤の抗高血圧効果に関与する。Willette, R.N.、Saue
rmelch, C.F.およびRuffolo, R.R., Jr. (1990) Eur. J. Pharmacol.、176、 23
7-240；Nichols, A.J.、Gellai, M.およびRuffolo, R.R., Jr. (1991) Fundam.
Clin. Pharmacol.、 5、25-38；Ruffolo, R.R., Jr.、 Gellai, M.、Hieble, J.
P.、Willette, R.N.およびNichols, A.J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol.、3
8、S82-S88；Ruffolo, R.R., Jr.、Boyle, D.A.、Venuti, R.P.およびLukas, M.
A. (1991) Drugs of Today、27、 465-492；およびYue, T.-L.、Cheng, H.、Lys
ko, P.G.、Mckenna, P.J.、Feuerstein, R.、Gu, J.、Lysko, K.A.、Davis, L.L
.およびFeuerstein, G. (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther.、263、92-98を参照 。
有効な、新規の多様な作用をする薬剤である。カルベジロールは拮抗非選択性β
−アドレノセプター・アンタゴニストおよび血管拡張薬の双方であることが知ら
れており、より高濃度ではカルシウムチャンネル・アンタゴニストでもある。カ
ルベジロールの血管拡張作用は主としてα1−アドレノセプター遮断に由来して 起こるが、高血圧の治療に使用された場合、その薬剤のβ−アドレノセプター遮
断活性が反射的な頻脈を妨げる。カルベジロールのこれらの多様な作用が、動物
、特にヒトにおけるその薬剤の抗高血圧効果に関与する。Willette, R.N.、Saue
rmelch, C.F.およびRuffolo, R.R., Jr. (1990) Eur. J. Pharmacol.、176、 23
7-240；Nichols, A.J.、Gellai, M.およびRuffolo, R.R., Jr. (1991) Fundam.
Clin. Pharmacol.、 5、25-38；Ruffolo, R.R., Jr.、 Gellai, M.、Hieble, J.
P.、Willette, R.N.およびNichols, A.J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol.、3
8、S82-S88；Ruffolo, R.R., Jr.、Boyle, D.A.、Venuti, R.P.およびLukas, M.
A. (1991) Drugs of Today、27、 465-492；およびYue, T.-L.、Cheng, H.、Lys
ko, P.G.、Mckenna, P.J.、Feuerstein, R.、Gu, J.、Lysko, K.A.、Davis, L.L
.およびFeuerstein, G. (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther.、263、92-98を参照 。
【００１３】 カルベジロールの抗高血圧作用は主に総末梢血管抵抗の減少によって媒介され
、一般的に他の抗高血圧剤に付随する、心拍数における付随的で反射的な変化を
引き起こさない。Willette, R.Nら、前掲；Nichols, A.Jら、前掲；Ruffolo, R.
R., Jr.、Gellai, M.、Hieble, J.P.、Willette, R.N.およびNichols, A.J. (19
90) Eur. J. Clin. Pharmacol.、38、S82-S88。カルベジロールがまた、顕著に 急性心筋梗塞のラット、イヌおよびブタモデルにおいて梗塞の範囲を減少させる
（Ruffolo, R.R., Jrら、Drugs of Today、前掲）ことは、酸素フリーラジカル が起こす脂質の過酸化の減衰における抗酸化作用の結果である可能性がある（Yu
e, T.-L., ら、前掲）。
、一般的に他の抗高血圧剤に付随する、心拍数における付随的で反射的な変化を
引き起こさない。Willette, R.Nら、前掲；Nichols, A.Jら、前掲；Ruffolo, R.
R., Jr.、Gellai, M.、Hieble, J.P.、Willette, R.N.およびNichols, A.J. (19
90) Eur. J. Clin. Pharmacol.、38、S82-S88。カルベジロールがまた、顕著に 急性心筋梗塞のラット、イヌおよびブタモデルにおいて梗塞の範囲を減少させる
（Ruffolo, R.R., Jrら、Drugs of Today、前掲）ことは、酸素フリーラジカル が起こす脂質の過酸化の減衰における抗酸化作用の結果である可能性がある（Yu
e, T.-L., ら、前掲）。
【００１４】 本発明によれば、デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレ ノセプターアンタゴニストである化合物、特に式Ｉの化合物、好ましくはカルベ
ジロールがアミロイド病を治療する。これらの化合物が神経毒性のβＡ４オリゴ
マー凝集物の形成を阻害する結果、該化合物はアルツハイマー病の治療に有効で
ある。
ジロールがアミロイド病を治療する。これらの化合物が神経毒性のβＡ４オリゴ
マー凝集物の形成を阻害する結果、該化合物はアルツハイマー病の治療に有効で
ある。
【００１５】 式Ｉの化合物のいくつかはカルベジロールの代謝物であることが知られている
。本発明のある好ましい化合物、すなわち、Ａが式IIの基で、Ｒ1が−Ｈ、Ｒ2が
−Ｈ、Ｒ3が−Ｈ、Ｒ4が−Ｈ、ＸがＯ、Ａｒがフェニル、Ｒ5がオルト−ＯＨ、 およびＲ6が−Ｈ、および、Ｒ7、Ｒ9、またはＲ10の一つが−ＯＨである式Ｉの 化合物は、カルベジロールの代謝物である。
。本発明のある好ましい化合物、すなわち、Ａが式IIの基で、Ｒ1が−Ｈ、Ｒ2が
−Ｈ、Ｒ3が−Ｈ、Ｒ4が−Ｈ、ＸがＯ、Ａｒがフェニル、Ｒ5がオルト−ＯＨ、 およびＲ6が−Ｈ、および、Ｒ7、Ｒ9、またはＲ10の一つが−ＯＨである式Ｉの 化合物は、カルベジロールの代謝物である。
【００１６】 式Ｉの化合物は米国特許第4,503,067号の記載に従って簡便に調製できる。そ の全開示については該特許を参照のこと。その全開示を出典明示によって本明細
書に取り込む。
書に取り込む。
【００１７】 カルベジロールを包含する式Ｉの化合物の医薬的組成物を、任意の医学上許容
できる方法、好ましくは経口で、本発明に従って患者に投与できる。非経口投与
には、医薬的組成物を、アンプルのごとき適当な容器に保存された滅菌した注射
液の形態、または、水性もしくは非水性の懸濁液の形態にする。医薬的なキャリ
アー、希釈剤、賦形剤の性質および組成は、当然ながら、意図する投与の経路、
例えば静脈内注射によるか筋肉内注射によるか、による。
できる方法、好ましくは経口で、本発明に従って患者に投与できる。非経口投与
には、医薬的組成物を、アンプルのごとき適当な容器に保存された滅菌した注射
液の形態、または、水性もしくは非水性の懸濁液の形態にする。医薬的なキャリ
アー、希釈剤、賦形剤の性質および組成は、当然ながら、意図する投与の経路、
例えば静脈内注射によるか筋肉内注射によるか、による。
【００１８】 本発明に従って使用するため、式Ｉの化合物の医薬的組成物は非経口投与用の
溶液または凍結乾燥粉末として製剤することができる。使用前に、適当な希釈剤
または他の医学上許容できるキャリアーの添加によって粉末を復元することがで
きる。液体の製剤は一般的に、緩衝等張水性溶液である。適当な希釈剤の例は通
常の等張生理食塩水、標準５％デキストロース水溶液または酢酸ナトリウムもし
くはアンモニウム緩衝溶液である。このような製剤は特に非経口投与に適してい
るが、経口投与用に使用し、または吸入法用の投与量計量吸入器もしくは噴霧器
中に入れてもよい。エタノール、ポリビニル−ピロリドン、ゼラチン、ヒドロキ
シセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナ
トリウムまたはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤を加えることが望ましい場合
がある。
溶液または凍結乾燥粉末として製剤することができる。使用前に、適当な希釈剤
または他の医学上許容できるキャリアーの添加によって粉末を復元することがで
きる。液体の製剤は一般的に、緩衝等張水性溶液である。適当な希釈剤の例は通
常の等張生理食塩水、標準５％デキストロース水溶液または酢酸ナトリウムもし
くはアンモニウム緩衝溶液である。このような製剤は特に非経口投与に適してい
るが、経口投与用に使用し、または吸入法用の投与量計量吸入器もしくは噴霧器
中に入れてもよい。エタノール、ポリビニル−ピロリドン、ゼラチン、ヒドロキ
シセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナ
トリウムまたはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤を加えることが望ましい場合
がある。
【００１９】 別法として、経口投与用に、これらの化合物をカプセルに入れ、錠剤にし、ま
たはエマルジョンもしくはシロップ中に調製してもよい。医薬上許容される固形
または液体のキャリアーを、組成物の改良もしくは安定化のため、または組成物
の調製を容易にするために添加してもよい。液体キャリアーはシロップ、ピーナ
ッツ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、エタノールおよび水を含む。固
体キャリアーはデンプン、乳糖、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸
マグネシウムもしくはステアリン酸、滑石、ペクチン、アラビアゴム、寒天また
はゼラチンを含む。キャリアーはまた、単独で、またはろうと共に、グリセリル
モノステアレートまたはグリセリルジステアレートのごとき放出維持物質を含む
。固体キャリアーの量は一定ではないが、好ましくは、単位投与あたり約２０ｍ
ｇ〜約１ｇの間である。医薬的調製物は、錠剤形態のための、製粉、混合および
必要な場合の加圧；ハードゼラチンカプセル形態のための、製粉、混合および充
填に関する簡便な医薬技術に従って作成される。液体キャリアーを使用する場合
、調製はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液
の形態である。このような液体製剤は直接経口で、またはソフトゼラチンカプセ
ルに充填して投与できる。
たはエマルジョンもしくはシロップ中に調製してもよい。医薬上許容される固形
または液体のキャリアーを、組成物の改良もしくは安定化のため、または組成物
の調製を容易にするために添加してもよい。液体キャリアーはシロップ、ピーナ
ッツ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、エタノールおよび水を含む。固
体キャリアーはデンプン、乳糖、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸
マグネシウムもしくはステアリン酸、滑石、ペクチン、アラビアゴム、寒天また
はゼラチンを含む。キャリアーはまた、単独で、またはろうと共に、グリセリル
モノステアレートまたはグリセリルジステアレートのごとき放出維持物質を含む
。固体キャリアーの量は一定ではないが、好ましくは、単位投与あたり約２０ｍ
ｇ〜約１ｇの間である。医薬的調製物は、錠剤形態のための、製粉、混合および
必要な場合の加圧；ハードゼラチンカプセル形態のための、製粉、混合および充
填に関する簡便な医薬技術に従って作成される。液体キャリアーを使用する場合
、調製はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液
の形態である。このような液体製剤は直接経口で、またはソフトゼラチンカプセ
ルに充填して投与できる。
【００２０】 本発明に従った疾病治療のためのヒトへの投与は、式Ｉの化合物、特にカルベ
ジロールの約3.125〜約50ｍｇの投与量範囲を超えるべきではなく、好ましくは 、１日に２度与える。当業者に自明なごとく、患者には、適切な式Ｉの化合物、
特にカルベジロールの低投与量生活規制（low dosage regimen）で開始し、この
ような化合物についてよく知られた不耐性の徴候、例えば卒倒、をモニターすべ
きである。患者がこのような化合物に耐性を有することを見出した場合、その患
者の維持量までゆっくりと増加させていくべきである。個々の患者に最も適切な
開始投与量の選択は、これに限定するものではないが、体重を含む周知の医学的
原理を用いて、実施者によって決定される。患者が２週間その化合物に対する医
学上認容される耐性を示せば、２週間の終了時に投与量を２倍にし、さらに２週
間患者をより高い新たな投与量で維持し、不耐性の徴候を観察する。この方法を
患者が維持量に至るまで継続する。
ジロールの約3.125〜約50ｍｇの投与量範囲を超えるべきではなく、好ましくは 、１日に２度与える。当業者に自明なごとく、患者には、適切な式Ｉの化合物、
特にカルベジロールの低投与量生活規制（low dosage regimen）で開始し、この
ような化合物についてよく知られた不耐性の徴候、例えば卒倒、をモニターすべ
きである。患者がこのような化合物に耐性を有することを見出した場合、その患
者の維持量までゆっくりと増加させていくべきである。個々の患者に最も適切な
開始投与量の選択は、これに限定するものではないが、体重を含む周知の医学的
原理を用いて、実施者によって決定される。患者が２週間その化合物に対する医
学上認容される耐性を示せば、２週間の終了時に投与量を２倍にし、さらに２週
間患者をより高い新たな投与量で維持し、不耐性の徴候を観察する。この方法を
患者が維持量に至るまで継続する。
【００２１】 本発明はさらに、段階的または式Ｉの化合物とメムリック（Memric）のごとき
認識力エンハンサー（cognition enhancer）との物理的組み合わせで投与するこ
とを特徴とするアルツハイマー病の治療方法を提供する。メムリック（Memric）
として既知の化合物は、［Ｒ−（Ｚ）］−（メトキシイミノ）−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル)アセトニトリル一塩酸である。その調製 方法はヨーロッパ特許出願公開0392803、国際公開95/31456および国際公開93/17
018に開示されている。
認識力エンハンサー（cognition enhancer）との物理的組み合わせで投与するこ
とを特徴とするアルツハイマー病の治療方法を提供する。メムリック（Memric）
として既知の化合物は、［Ｒ−（Ｚ）］−（メトキシイミノ）−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル)アセトニトリル一塩酸である。その調製 方法はヨーロッパ特許出願公開0392803、国際公開95/31456および国際公開93/17
018に開示されている。
【００２２】 メムリック（Memric）の投与量は、通常、障害の重度、患者の体重、化合物の
相対的効力によって変化する。しかしながら、１日の投与量の通常の基準は0.01
mg/kg未満、特に0.003mg/kg以下、例えば、0.00035〜0.003mg/kg、0.0007〜0.00
3mg/kg、0.0001〜0.0007mg/kgまたは0.00035〜0.002mg/kgのごとき0.0001〜0.00
3mg/kgである。このような１日の投与量をなす適切な単位投与量は、１日に２回
の投与で、５、12.5、25、50または75ｇ、および、50ｇの場合、一日に１回投与
である。
相対的効力によって変化する。しかしながら、１日の投与量の通常の基準は0.01
mg/kg未満、特に0.003mg/kg以下、例えば、0.00035〜0.003mg/kg、0.0007〜0.00
3mg/kg、0.0001〜0.0007mg/kgまたは0.00035〜0.002mg/kgのごとき0.0001〜0.00
3mg/kgである。このような１日の投与量をなす適切な単位投与量は、１日に２回
の投与で、５、12.5、25、50または75ｇ、および、50ｇの場合、一日に１回投与
である。
【００２３】 本発明の組成物に使用されている化合物の実際に好ましい投与量は、個々の製
剤組成、投与方法、個々の投与部位および治療を受ける宿主によって変化するこ
とが理解されよう。
剤組成、投与方法、個々の投与部位および治療を受ける宿主によって変化するこ
とが理解されよう。
【００２４】 本発明に従って式Ｉの化合物を使用する場合、許容できない毒物学上の効果は
予想されない。
予想されない。
【００２５】 以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発
明の化合物の使用方法の説明するために提供するものである。多くの他の実施態
様は当業者にとって容易に明らかになる。
明の化合物の使用方法の説明するために提供するものである。多くの他の実施態
様は当業者にとって容易に明らかになる。
【００２６】 実施例 イムノアッセイによるβ−アミロイドペプチド凝集の確認 バケム・ユーケー（Bachem UK）から入手したβ−アミロイド（１−４０）ペ プチドを０．１％酢酸に２ｍｇ／ｍｌで溶解し、さらに０．０２％ ツイーン（
Tween）２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水（Sigma P4417）（PBS-Tween）で ５５μｇ／ｍｌに希釈した。候補阻害剤をＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍｌで溶解し、
さらにPBS-Tweenで希釈した。各候補阻害剤について、適切に希釈した阻害剤５ μｌと共に５５μｇ／ｍｌペプチド溶液４５μｌをリンブロ・タイターテックＥ
ＩＡIIシャロー・ウェル・プレート（Linbro Titertek EIA II shallow well pl
ates）（ICN、EIA II Microplates、カタログ番号76-181-04）中、３７℃で一晩
インキュベートした。全インキュベート中、プレートをダイナテック・ラボ（Dy
natech Labs）、カタログ番号001-010 3501プレート・シーラー（plate sealers
）でシールした。
Tween）２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水（Sigma P4417）（PBS-Tween）で ５５μｇ／ｍｌに希釈した。候補阻害剤をＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍｌで溶解し、
さらにPBS-Tweenで希釈した。各候補阻害剤について、適切に希釈した阻害剤５ μｌと共に５５μｇ／ｍｌペプチド溶液４５μｌをリンブロ・タイターテックＥ
ＩＡIIシャロー・ウェル・プレート（Linbro Titertek EIA II shallow well pl
ates）（ICN、EIA II Microplates、カタログ番号76-181-04）中、３７℃で一晩
インキュベートした。全インキュベート中、プレートをダイナテック・ラボ（Dy
natech Labs）、カタログ番号001-010 3501プレート・シーラー（plate sealers
）でシールした。
【００２７】 イムノアッセイのために、ＰＢＳ中１：３０００で、β−アミロイド１−１６
ペプチドに対して生じさせた２Ｆ１２キャプチャー抗体を使用して、プレート（
Gibco BRL、平底９６ウェルプレート、カタログ番号1-67008-A）をコートした（
一晩、４℃）。コーティング後、抗体溶液を吸引し、１％ゼラチンv/v（Amersha
m RPN416）、２．５％ヤギ血清v/v（Sigma G9023）アッセイ緩衝液（50mM Tris
HCl、150mM NaCl、0.5%ウシガンマグロブリン、0.05% Tween 20、pH 7.4、使用 前に０．２μｍフィルターで濾過）溶液を使用して３７℃で６０分間インキュベ
ートすることによりプレートをブロック（block）した。ブロッキング（blockin
g）に続いて、プレートをツイーン２０含有リン酸緩衝生理食塩水（phosphate b
uffered saline with Tween 20）（Sigma Cat No P3563）２５０μｌで４回洗浄
した。候補阻害剤と共にインキュベートしたサンプル中の凝集ペプチド含有量を
分析するため、サンプルをアッセイ緩衝液で希釈し、βアミロイド１−４０ ２
０ｎｇ等量を含む５０μｌ分量を２Ｆ１２でコートしたプレートのウェルに加え
た。検出抗体はデキストラン−ビオチン結合２Ｆ１２ｆａｂ断片であった：この
抗体をアッセイ緩衝液で１：３０００に希釈した。β−アミロイド１−４０およ
び１５０μｌの検出抗体を入れた、２Ｆ１２でコートしたプレートを、４℃で一
晩インキュベートした。プレートをツイーン２０含有リン酸緩衝生理食塩水（ph
osphate buffered saline with Tween 20）で段階的に洗浄した（４×２５０μ ｌ）。
ペプチドに対して生じさせた２Ｆ１２キャプチャー抗体を使用して、プレート（
Gibco BRL、平底９６ウェルプレート、カタログ番号1-67008-A）をコートした（
一晩、４℃）。コーティング後、抗体溶液を吸引し、１％ゼラチンv/v（Amersha
m RPN416）、２．５％ヤギ血清v/v（Sigma G9023）アッセイ緩衝液（50mM Tris
HCl、150mM NaCl、0.5%ウシガンマグロブリン、0.05% Tween 20、pH 7.4、使用 前に０．２μｍフィルターで濾過）溶液を使用して３７℃で６０分間インキュベ
ートすることによりプレートをブロック（block）した。ブロッキング（blockin
g）に続いて、プレートをツイーン２０含有リン酸緩衝生理食塩水（phosphate b
uffered saline with Tween 20）（Sigma Cat No P3563）２５０μｌで４回洗浄
した。候補阻害剤と共にインキュベートしたサンプル中の凝集ペプチド含有量を
分析するため、サンプルをアッセイ緩衝液で希釈し、βアミロイド１−４０ ２
０ｎｇ等量を含む５０μｌ分量を２Ｆ１２でコートしたプレートのウェルに加え
た。検出抗体はデキストラン−ビオチン結合２Ｆ１２ｆａｂ断片であった：この
抗体をアッセイ緩衝液で１：３０００に希釈した。β−アミロイド１−４０およ
び１５０μｌの検出抗体を入れた、２Ｆ１２でコートしたプレートを、４℃で一
晩インキュベートした。プレートをツイーン２０含有リン酸緩衝生理食塩水（ph
osphate buffered saline with Tween 20）で段階的に洗浄した（４×２５０μ ｌ）。
【００２８】 ストレプトアビジン−ユーロピウム結合によって、ペプチド−抗体複合体形成
の定量を行った。各ウェルに、0.5%ＢＳＡ、0.05%ガンマグロブリン、0.01%ツィ
ーン２０（Tween 20）、２０μＭ ＤＴＰＡ（Sigma D 6518）トリス緩衝生理食
塩水pH 7.4溶液で１：５００に希釈したストレプトアビジン−ユーロピウム（Wa
llac、カタログ番号1244-360）２００μｌを添加した。プレートを６０分間室温
でインキュベートした後、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。最終的に、２００
μｌのエンハンサー溶液（Wallac、カタログ番号1244-105）を各ウェルに添加し
て、プレートを５分間室温で振盪した後、ワラック１２３４デルフィア・フルオ
ロメーター（Wallac 1234 Delfia Fluorometer）での時間分解蛍光（time-resol
ved fluorescence）による発光の測定を行った。
の定量を行った。各ウェルに、0.5%ＢＳＡ、0.05%ガンマグロブリン、0.01%ツィ
ーン２０（Tween 20）、２０μＭ ＤＴＰＡ（Sigma D 6518）トリス緩衝生理食
塩水pH 7.4溶液で１：５００に希釈したストレプトアビジン−ユーロピウム（Wa
llac、カタログ番号1244-360）２００μｌを添加した。プレートを６０分間室温
でインキュベートした後、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。最終的に、２００
μｌのエンハンサー溶液（Wallac、カタログ番号1244-105）を各ウェルに添加し
て、プレートを５分間室温で振盪した後、ワラック１２３４デルフィア・フルオ
ロメーター（Wallac 1234 Delfia Fluorometer）での時間分解蛍光（time-resol
ved fluorescence）による発光の測定を行った。
【００２９】 上記のごとく凝集していたβアミロイド１−４０は、バックグランドに対し約
３０から５０倍大きな蛍光示数を生じた。適切な阻害剤がインキュベーション中
に含まれている場合は、この蛍光の増加が妨げられた。プレインキュベートされ
ていないペプチドの蛍光示数はバックグランドの２から３倍に過ぎなかった。し
たがって、そのインキュベーションでの増加は凝集ペプチドの検出に帰する。
３０から５０倍大きな蛍光示数を生じた。適切な阻害剤がインキュベーション中
に含まれている場合は、この蛍光の増加が妨げられた。プレインキュベートされ
ていないペプチドの蛍光示数はバックグランドの２から３倍に過ぎなかった。し
たがって、そのインキュベーションでの増加は凝集ペプチドの検出に帰する。
【００３０】 β−アミロイド１−４０ペプチドの毒性凝集物形成の阻害の測定 バケム・ユーケー（Bachem UK）から入手したβ−アミロイド（１−４０）ペ プチドを０．１％酢酸に２ｍｇ／ｍｌで溶解し、さらに０．０２％ツイーン２０
（Tween 20）を含むリン酸緩衝生理食塩水（Sigma P4417）（PBS-Tween）で５５
μｇ／ｍｌに希釈した。候補阻害剤をＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍｌで溶解し、さら
にPBS-Tweenで希釈した。各候補阻害剤について、適切に希釈した阻害剤５μｌ と共に５５μｇ／ｍｌペプチド溶液４５μｌをリンブロ・タイターテックＥＩＡ
IIシャロー・ウェル・プレート（Linbro Titertek EIA II shallow well plates
）（ICN、EIA II Microplates、カタログ番号76-181-04）中、３７℃で一晩イン
キュベートした。インキュベート中、プレートをダイナテック・ラボ（Dynatech
Labs）（cat # 001-010 3501）プレート・シーラー（plate sealers）でシール
した。
（Tween 20）を含むリン酸緩衝生理食塩水（Sigma P4417）（PBS-Tween）で５５
μｇ／ｍｌに希釈した。候補阻害剤をＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍｌで溶解し、さら
にPBS-Tweenで希釈した。各候補阻害剤について、適切に希釈した阻害剤５μｌ と共に５５μｇ／ｍｌペプチド溶液４５μｌをリンブロ・タイターテックＥＩＡ
IIシャロー・ウェル・プレート（Linbro Titertek EIA II shallow well plates
）（ICN、EIA II Microplates、カタログ番号76-181-04）中、３７℃で一晩イン
キュベートした。インキュベート中、プレートをダイナテック・ラボ（Dynatech
Labs）（cat # 001-010 3501）プレート・シーラー（plate sealers）でシール
した。
【００３１】 ＭＴＴ（３（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル
テトラゾリウム臭化物−Sigma）は生細胞のミトコンドリアによって吸収される 代謝性の染色剤であり、青いホルマザン結晶性産物を生じる。この生産物は可溶
化することができ、生じた青い溶液の吸光度は細胞のミトコンドリア活性（生存
度）に比例する。
テトラゾリウム臭化物−Sigma）は生細胞のミトコンドリアによって吸収される 代謝性の染色剤であり、青いホルマザン結晶性産物を生じる。この生産物は可溶
化することができ、生じた青い溶液の吸光度は細胞のミトコンドリア活性（生存
度）に比例する。
【００３２】 毒性の評価のため、ＩＭＲ３２ヒト神経芽細胞腫細胞（ECACC、Porton Down、
UK）を、ウェルあたり増殖培地（DMEM:Hams F12 1:1）１００μｌ容量、６×１ ０4細胞／ｃｍ2で、９６ウェル・マイクロタイター・プレート（Nunc）に蒔いて
２時間インキュベートした（ＣＯ2インキュベーター、３７℃）。候補阻害剤を 含むインキュベートしたβ−アミロイド１−４０溶液を増殖培地で希釈してβ−
アミロイド１−４０最終濃度（細胞に接触する時点）が０．１〜１０ｎｇ／ｍｌ
になるようにし、ＩＭＲ３２細胞に加えた。ビヒクルは全てのアッセイに含まれ
る。プレートを一晩インキュベートした（ＣＯ2インキュベーター、３７℃）。 ついで、各ウェルにＭＴＴ溶液（DMEM:F12/0.4％DMSO中に５ｍｇ／ｍｌ）５０μ
ｌを添加し、さらにプレートを４時間インキュベートした（ＣＯ2インキュベー ター、３７℃）。ついで、培地を吸引し、ホルマザン産物をＤＭＳＯ ２００μ
ｌおよびソレンセン・グリシン緩衝液（Sorensen's glycine buffer）（0.1Ｍ
グリシン、0.1Ｍ ＮａＣｌ、0.1Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０．５に調整）２５μｌ
を添加して溶解した。プレートを５９０ｎｍで測定し、候補阻害剤の存在下、非
存在下の細胞間のＯＤ示度の差として、毒性の阻害を評価した。
UK）を、ウェルあたり増殖培地（DMEM:Hams F12 1:1）１００μｌ容量、６×１ ０4細胞／ｃｍ2で、９６ウェル・マイクロタイター・プレート（Nunc）に蒔いて
２時間インキュベートした（ＣＯ2インキュベーター、３７℃）。候補阻害剤を 含むインキュベートしたβ−アミロイド１−４０溶液を増殖培地で希釈してβ−
アミロイド１−４０最終濃度（細胞に接触する時点）が０．１〜１０ｎｇ／ｍｌ
になるようにし、ＩＭＲ３２細胞に加えた。ビヒクルは全てのアッセイに含まれ
る。プレートを一晩インキュベートした（ＣＯ2インキュベーター、３７℃）。 ついで、各ウェルにＭＴＴ溶液（DMEM:F12/0.4％DMSO中に５ｍｇ／ｍｌ）５０μ
ｌを添加し、さらにプレートを４時間インキュベートした（ＣＯ2インキュベー ター、３７℃）。ついで、培地を吸引し、ホルマザン産物をＤＭＳＯ ２００μ
ｌおよびソレンセン・グリシン緩衝液（Sorensen's glycine buffer）（0.1Ｍ
グリシン、0.1Ｍ ＮａＣｌ、0.1Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０．５に調整）２５μｌ
を添加して溶解した。プレートを５９０ｎｍで測定し、候補阻害剤の存在下、非
存在下の細胞間のＯＤ示度の差として、毒性の阻害を評価した。
【００３３】 結果 １）イムノアッセイの結果 上記のようにβ−アミロイド１−４０（５０μｇ／ｍｌ）をカルベジロールま
たはアナログと共にインキュベートした。イムノアッセイによりインキュベート
の凝集ペプチド含有量を測定し、最大観測蛍光示度の減少として阻害を測定した
。
たはアナログと共にインキュベートした。イムノアッセイによりインキュベート
の凝集ペプチド含有量を測定し、最大観測蛍光示度の減少として阻害を測定した
。
【００３４】
【化１７】
【００３５】 ２）ＩＭＲ３２細胞における毒性凝集体形成の阻害 下記の例において、β−アミロイド１−４０ ５０μｇ／ｍｌをカルベジロー
ル（またはビヒクル）５０μｇ／ｍｌと共に一晩インキュベートした。ついで、
サンプルを増殖培地で希釈し、細胞をβ−アミロイド１−４０ ０〜１０ｎｇ／
ｍｌに曝露した。カルベジロールの非存在下で、β−アミロイド１−４０は試験
したペプチド範囲にわたってＭＴＴ還元の濃度依存性の減少を示した。凝集段階
中にカルベジロールを含む場合、濃度−応答曲線の著しい右方向へのシフトをも
たらし、ペプチド ０．１〜１ｎｇ／ｍｌではＭＴＴ還元の減少が観察されなか
った。
ル（またはビヒクル）５０μｇ／ｍｌと共に一晩インキュベートした。ついで、
サンプルを増殖培地で希釈し、細胞をβ−アミロイド１−４０ ０〜１０ｎｇ／
ｍｌに曝露した。カルベジロールの非存在下で、β−アミロイド１−４０は試験
したペプチド範囲にわたってＭＴＴ還元の濃度依存性の減少を示した。凝集段階
中にカルベジロールを含む場合、濃度−応答曲線の著しい右方向へのシフトをも
たらし、ペプチド ０．１〜１ｎｇ／ｍｌではＭＴＴ還元の減少が観察されなか
った。
【００３６】
【表１】
【００３７】 表１はβ−アミロイドペプチドの毒性凝集体形成阻害テストにおける該ペプチド
濃度と吸光度の関係を示すグラフである。ＢＡ４＋５０Ｖはカルベジロール非存
在下、ＢＡ４＋Ｃ５０はカルベジロール存在下を示す。
濃度と吸光度の関係を示すグラフである。ＢＡ４＋５０Ｖはカルベジロール非存
在下、ＢＡ４＋Ｃ５０はカルベジロール存在下を示す。
【００３８】 以上、本発明の化合物の使用を説明した。しかし、本発明は、本明細書に記載
された具体例に制限されるものではなく、全ての修飾をその特許請求の範囲内に
包含するものである。
された具体例に制限されるものではなく、全ての修飾をその特許請求の範囲内に
包含するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ (71)出願人 ベーリンガー・マンハイム・ファーマシュ ーティカルズ・コーポレイション−スミス クライン・ベックマン・コーポレイショ ン・リミテッド・パートナーシップ・ナン バー１ Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ ｒｐｏｒａｔｉｏｎ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎ ｅ Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ ｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐａｒｔｎｅｒｓ ｈｉｐＮｏ．１ アメリカ合衆国 20878メリーランド州ゲ イザーズバーグ、オーチャード・リッジ・ ドライブ101番 (72)発明者 デイビッド・ロバート・ハウレット イギリス、シーエム23・３ピーエル、ハー トフォードシャー、ビショップス・ストー トフォード、ビーチランズ12番 (72)発明者 ダビーナ・エリザベス・ミッチェル イギリス、シーエム５・０ビーティ、エセ ックス、シェリー・ヌガー、セント・ピー ターズ・アベニュー19番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC81 DD08 EE01 4C084 AA17 AA19 AA20 ZA161 ZA162 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC12 CB17 MA01 MA04 NA14 4C204 BB01 CB25 EB01 FB01 GB27
Claims (22)
- 【請求項１】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレ ノセプターアンタゴニストである化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物
に投与することを特徴とするアミロイド病の治療方法。 - 【請求項２】 化合物が式Ｉ： 【化１】 ［式中： Ｒ7−Ｒ13は独立して−ＨまたはＯＨを表し；および ＡはＨ、−ＯＨ、または式II： 【化２】 〔式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルお よびナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニ ルエチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸 素の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選
択され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子
６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキ シ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個まで
の低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニル
から選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。〕 で示される基を表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 化合物が式III： 【化３】 ［式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルおよ びナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニル エチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸素 の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択
され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子６
個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ 、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの
低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルか
ら選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 化合物がカルベジロールである請求項１記載の方法。
- 【請求項５】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレ ノセプターアンタゴニストである化合物の有効量を、それを必要性とする哺乳動
物に投与することを特徴とするアルツハイマー病の治療方法。 - 【請求項６】 化合物が式Ｉ： 【化４】 ［式中： Ｒ7−Ｒ13は独立して−ＨまたはＯＨを表し；および ＡはＨ、−ＯＨ、または式II： 【化５】 〔式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルお よびナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニ ルエチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸 素の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選
択され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子
６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキ シ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個まで
の低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニル
から選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。〕 で示される基を表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 化合物が式III： 【化６】 ［式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルおよ びナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニル エチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸素 の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択
され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子６
個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ 、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの
低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルか
ら選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の方法。 - 【請求項８】 化合物がカルベジロールである請求項５記載の方法。
- 【請求項９】 段階的または請求項６において定義した式Ｉの化合物と認識
力エンハンサー（cognition enhancer）との物理的組み合わせで投与することを
特徴とするアルツハイマー病の治療方法。 - 【請求項１０】 式Ｉの化合物がカルベジロールである請求項９記載の方法
。 - 【請求項１１】 認識力エンハンサー（cognition enhancer）がメムリック
（Memric）である請求項９記載の方法。 - 【請求項１２】 アミロイド病治療用薬剤の製造における、デュアル非選択
性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノセプターアンタゴニストの使用。 - 【請求項１３】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アド レノセプターアンタゴニストが式Ｉ： 【化７】 ［式中： Ｒ7−Ｒ13は独立して−ＨまたはＯＨを表し；および Ａは式II： 【化８】 〔式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルお よびナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニ ルエチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸 素の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選
択され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子
６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキ シ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個まで
の低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニル
から選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。〕 で示される基を表す。］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である請求項１２記載の使用。 - 【請求項１４】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アド レノセプターアンタゴニストが式III： 【化９】 ［式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルおよ びナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニル エチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸素 の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択
され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子６
個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ 、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの
低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルか
ら選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の使用。 - 【請求項１５】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アド レノセプターアンタゴニストがカルベジロールである請求項１２記載の使用。
- 【請求項１６】 アルツハイマー病治療用薬剤の製造における、デュアル非
選択性β−アドレノセプターおよびα1−アドレノセプターアンタゴニストの使 用。 - 【請求項１７】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アド レノセプターアンタゴニストが式Ｉ： 【化１０】 ［式中： Ｒ7−Ｒ13は独立して−ＨまたはＯＨ；および Ａは式II： 【化１１】 〔式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルお よびナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニ ルエチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸 素の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選
択され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子
６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキ シ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個まで
の低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニル
から選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。〕 で示される基を表す。］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である請求項１６記載の使用。 - 【請求項１８】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アド レノセプターアンタゴニストが式III： 【化１２】 ［式中： Ｒ1は水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、または、ベンゾイルおよ びナフトイルから選択されたアロイルを表し； Ｒ2は水素、炭素原子６個までの低級アルキル、または、ベンジル、フェニル エチルおよびフェニルプロピルから選択されたアリールアルキルを表し； Ｒ3は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し； Ｒ4は水素または炭素原子６個までの低級アルキルを表し、または、Ｘが酸素 の場合、Ｒ4とＲ5が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく； Ｘは原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄を表し； Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルから選
択され； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、炭素原子６
個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ 、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの
低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルか
ら選択されるか、または、 Ｒ5およびＲ6は一緒になってメチレンジオキシを表す。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１６記載の使用。 - 【請求項１９】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アド レノセプターアンタゴニストがカルベジロールである請求項１６記載の使用。
- 【請求項２０】 アルツハイマー病治療用薬剤の製造における、組み合わせ
て、または一体としてのデュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−ア ドレノセプターアンタゴニストと認識力エンハンサー（cognition enhancer）と
の使用。 - 【請求項２１】 デュアル非選択性β−アドレノセプターおよびα1−アド レノセプターアンタゴニストがカルベジロールである請求項２０記載の使用。
- 【請求項２２】 認識力エンハンサー（cognition enhancer）がメムリック
（Memric）である請求項２０記載の使用。
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