HUT62313A

HUT62313A - Process for producing n-(alpha-substituted pyridinyl)-carbonyldipeptide derivatives

Info

Publication number: HUT62313A
Application number: HU9203324A
Authority: HU
Inventors: Moliner Jose Repolles; Coy Francisco Pubill; Llorente Lydia Cabeza; Falco Carlos Malet
Original assignee: Lacer Sa
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1992-02-26
Publication date: 1993-04-28
Also published as: NO924076D0; EP0500989A1; PT100148A; BR9204779A; US5432159A; CZ322092A3; CZ280952B6; FI924850A0; FI924850A; DE69130605T2; DE69130605D1; PL167915B1; PL296625A1; JPH05507295A; NO924076L; PT100148B; ES2037613A1; AU650954B2; ES2037613B1; ATE174343T1

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP92/00400

75803-4917/SL

I

Λ · · . · * · ·

A találmány uj N-(α-szubsztituált piridinil)-karbonil-dipeptid-származékokra vonatkozik, amelyek gátolják az angiotenzin konverting enzimet. Az uj vegyületek gyógyszerészeti hordozóanyagokkal együtt gyógyszerkészítményekké alakíthatók, amelyek felhasználhatók a magas vérnyomás és más kardiovaszkuláris betegségek kezelésére, amelyek patofiziológiája kiterjed a renin-angiontenzin-aldoszteron rendszerre.

A 70-es évek elején a magas vérnyomás farmakoterápiája előnyös változáson ment keresztül, ami annak köszönhető, hogy olyan anyagokat találtak, amelyek közvetlen hatást fejtenek ki a renin-angiotenzin és a kallikrein-kinin rendszerre, és hogy előállították az első olyan vegyületeket, amelyek hatékonyan gátolták az angiotenzin I dekapeptidnek a potenciális vazopresszor hatású angiotenzin ΙΙ-vé történő enzimatikus átalakítását, vagyis gátolták az angiotenzin-konverting enzimet (ACE). Ez a fiziológiailag fontos enzim bontja továbbá a vazodilatációs bradikinin peptidet. A humán és állatkísérletekben több ACE inhibitor hatékonyan gátolta az intravénásán adagolt angiotenzin I hatását, és vérnyomáscsökkentő hatást mutatott az állatkísérletekben és a magas vérnyomásos betegekben. A vizsgálatok szerint ezek az anyagok felhasználhatók a pangásos szívelégtelenség kezelésére is.

A 4 105 776 számú USA-beli szabadalmi leírás a-aminosavak N-acil-származékait ismerteti, amelyek hatékony ACE inhibitorok, és mint ilyenek felhasználhatók a magas vér nyomás kezelésére. Az irodalomban az N-acil-L-prolin merkapto-származékait ismertetik, amelyek reprezentatív tagja a D-3-merkapto-2-metil-propanoil-L-prolin vagy kaptopril, amely az első széles körben elterjedt orálisan hatékony ACE inhibitor vérnyomáscsökkentő szer volt.

Eltérő megközelítéssel bár, de a terület egy másik fontos áttörését jelentették a 12 401 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, amelyek karboxi-alkil-dipeptid-származékok, és amelyek reprezentatív képviselője az enalaprilát, enalapril és lizinopril.

Az ACE szerkezetének és a potenciális inhibitorokkal szemben támasztott szerkezeti követelmények közelebbi megismerése, valamint az eltérő hatékonysággal, kinetikával és/vagy toxicitással rendelkező uj vegyületek kidolgozására irányuló törekvés az ujtipusu ACE inhibitorok folyamatos fejlődéséhez vezetett. A szerkezet-hatékonyság összefüggés alapos vizsgálata arra a következtetésre vezetett, hogy az enzim hatékony gátlása csak olyan molekulával érhető el, amely legalább három, jól megkülönböztethető részlettel rendelkezik, ezek az (A), (Β), (C) képlettel ábrázolhatok.

Az (A) szakasz általában egy karboxilcsoportot tartalmaz az α-helyzetben, amely csoport erősen kötődik az enzimszerkezet kationos helyére. Különböző vizsgálatok szerint az L-prolin közelíti meg a legjobban ezt a szakaszt, bár ennek pirrolidin gyűrűje módosított formában is előfordulhat.

A (B) szakasznak olyan funkciós csoportot kell tartalmaznia, amely specifikusan megköti az enzim aktív helyén található cink(II)-kationt. Ez a cink-kötő csoport, általában egy savas csoport, lehet merkaptocsoport (kaptopril és analógjai) vagy karboxilcsoport (enalaprilát, lizinopril és analógjai), valamint bármely olyan prekurzor csoport, amely a metabolizis során aktív csoporttá alakul. A prekurzor csoportot tartalmazó ACE inhibitorokra példaként említhetők az alacepril és pivalopril aciltio-származékai, valamint az enalapril és perindopril karboxil-észter-származékai. Az inhibitorok egyes csoportjai a (B) szakaszban más savas csoportokat, például szabad vagy észterezett -P(O)(OH)- vagy -P(0)(0H)0- képletű csoportot tartalmaz. Az ismert cink-ligandumok azonban minden esetben álkilcsoporthoz, esetleg cikloalkilcsoporthoz kapcsolódnak, ami azonban nem tartozik hozzá az aromás szerkezethez (M.J. Wyvratt, A.A. Patchett: Medicinái Research Reviews, 5, 483-531 (1985)).

A (C) szakasz az összekötő híd az (A) és (B) szakaszok aktív helyei között, és feltehetően meghatározott sztereokémiái követelményeket kell, hogy kielégítsen, amelynek megfelelően a legtöbb aktív vegyület a megfelelő dipeptid-szerkezetben egy L-aminosavból származó egységet (például L-alanin vagy L-lizin egységet) tartalmaz. A kaptopril tipusu vegyületekben ugyanez a sztereokémia található meg a

2-metil-propanoil-egység C-2 szénatomján.

Ez az egyszerűsített általános modell szinte az összes ismert, és különböző szerkezetű ACE inhibitorra alkalmazható, amelyek speciális vagy további követelményeket elégi tenek ki a saját kémiai csoportjukon belül. Ebben az öszszefüggésben, a legjobban ismert szerkezet-hatás összefüggés feltehetően a merkapto-acil-aminosav (kaptopril csoport) és a karboxi-alkil-dipeptid (enalapril/lizinopril analógok) sorozatra érvényes. Bár szisztematikus változtatásokat hajtottak végre az említett három szerkezeti részlet mindegyikében, érdemes megemlíteni, hogy a két fenti általános sorozatban a merkaptocsoporttól vagy karboxilcsoporttól eltérő cinkkkötő csoport kialakítására vonatkozó törekvések általában inaktív molekulát vagy legalábbis lényegesen lecsökkentett aktivitással rendelkező molekulákat eredményeztek. Elsősorban a dipeptid-származékok csoportjára érvényes, hogy cink-ligandumként N-szubsztituált karboxamidot vagy tioamidot tartalmazó hatékony ACE inhibitor nem ismert.

A találmány olyan ACE inhibitor hatékonysággal rendelkező uj dipeptid-származékokra vonatkozik, amelyek alapvető és megkülönböztető elemként egy piridingyürüt és ehhez kapcsolódó potenciális cinkkötő funkciós csoportot, elsősorban valamely α-szubsztituenst, például hidroxilcsoportot, tiolcsoportot, aminocsoportot vagy karboxilcsoportot, valamint ezek funkcióképes származékait vagy prekurzorait tartalmazzák. Ez az α-szubsztituált piridin alegység egy karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik a dipeptid terminális aminocsoportjához, és az általános szerkezeten belül úgy helyezkedik el, amely megfelel a fent említett (B) részletnek. (A) részletként L-prolin szerkezetet, mig (C) kapcsolóelemként aminosavat, igy L6

-alanint választottunk.

Az említett speciális szerkezeti elem következtében a találmány szerinti dipeptid-származékok nem sorolhatók be a technika állása szerint ismert ACE inhibitorok egyik kémiai csoportjába sem.

Az általános dipeptid-csoporton belül a találmány szerinti vegyületek egyértelműen különböznek a karboxi-alkil-dipeptid-származékoktól, mivel aril-karbonil-dipeptid szerkezettel rendelkeznek. Ez a szerkezeti elrendezés szokatlan a természetes vagy szintetikus ACE inhibitorok körében. Emellett, a technika állása szerint nem ismertek (α-szubsztituált piridinil)-karbonil-dipeptid-származékok, mint ez látható például az adott területen klasszikus áttekintést nyújtó E.W. Petrillo és M.A. Ondetti: Medicinái Research Reviews, 2, 1-41 (1982) és M.J. Wyvratt és A.A. Patchett: Medicinái Research Reviews, 5, 483-531 (1981) irodalmakból.

Gyakorlati szempontból további jelentős különbség, hogy az ACE inhibitorként alkalmazható ismert karboxi-alkil-dipeptid-származékok egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak (a B szakaszban) a dipeptid szerkezeet két aszimmetrikus szénatomja mellett, ami bonyolult szintézist igényel, és/vagy alacsony kitermelést eredményez, mivel a nyerstermékeket optikai reszolválásnak kell alávetni. A találmány szerinti vegyületek nem tartalmazzák ezt a további aszimmetrikus szénatomot, ezért jó kitermeléssel könnyen előállíthatok, ha a piridinil-karbonil részt a kívánt dipeptid tér7 minális aminocsoportjához kapcsoljuk.

A találmány tehát (I) általános képletű dipeptid-származékokra és tautomer formáira, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sóira vonatkozik, a képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3,

R jelentése hidroxilcsoport, tiolcsoport, karboxilcsoport, aminocsoport, halogénatom, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, —NHR₄ vagy -N(R₄)2 általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy acilcsoport,

Rj jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, alkoxirészében rövidszénláncú, adott esetben szubsztituált aril-alkoxi-csoport, aril-oxi-csoport vagy diszubsztituált aminocsoport, . R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és alkilrészében rövidszénláncú amino-alkil-csoport,

R₃ jelentése halogénatom, nitrocsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, alkilrészében rövidszénláncú halogén-alkil-csoport, alkilrészében rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy arilcsoport.

Az (I) általános képletben R₃ a piridingyürü bármely szabad pozíciójában előfordulhat.

A szubsztituált piridingyürü a karbonil-dipeptid alegységhez a, β vagy Y pozícióján keresztül kapcsolódhat, ahol az a pozíciók egyikét az R csoport már lefoglalja.

Az (I) általános képletű vegyületek, például az R^ helyén hidroxilcsoportot és/vagy R helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóiként szóba jöhetnek az alkálifémekkel, igy nátriummal vagy káliummal, valamint az alkáliföldfémekkel, igy kalciummal képzett sók, továbbá az ammóniumsók, igy az ammóniával, szubsztituált aminokkal vagy bázikus aminosavakkal képzett sók.

Mint ez a nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek területén általánosan ismert, az α helyzetben hidroxilcsoporttal vagy merkaptocsoporttal szubsztituált piridin-származékok általában tautomer formában, vagyis 2-piridinon vagy

2-piridin-etion formájában fordulhatnak elő, amelyek a ciklikus karboxamidok és tioamidok különleges csoportját képezik. Ebből a szempontból megjegyezzük, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxilcsoport vagy tiolcsoport, szintén mutatják ezt a tautomériát, ahol általában a megfelelő amidforma a domináns. Bár az (I) általános képlet a klasszikus aromás szerkezetet mutatja, ezt a speciális szerkezeti ábrázolást csak az egyszerűség érdekében választottuk, mivel ez lehetővé teszi, hogy az R jelentésébe eső összes különböző funkciós csoportot (I) általános képlettel ábrázoljuk. Emellett, ez a szerkezeti ábrázolás egyértelműen mutatja az egyes R csoportok közötti öszefüggéseket, például a különböző -OR4 általános képletű csoportok és a (szubsztituálatlan) hidroxilcsoport esetében. A piridin-kémiából ismert, hogy például az α-alkoxi-piridin-származékok a-hidroxi-piridin

-származékká hídrólizálhatók, amely az előnyös a-piridinon tautomer formát veheti fel.

Ebből következik, hogy az (I) általános képlet nem foglalja magában az R helyén hidroxilcsoportot vagy tiolcsoportot tartalmazó vegyületeknél előforduló speciális és előnyös hidroxi vagy merkapto tautomer formákat. Sőt, az utóbbi esetben előforduló domináns tautomer formák inkább az (la) általános képlettel ábrázolhatok, ahol A jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R_x, R₂ és R3 jelentése a fenti,

R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport .

Az (la) általános képletű vegyületek közül csak az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek jelentik az (I) általános képletű vegyületek tiszta tautomer formáit, ahol R jelentése hidroxilcsoport vagy tiolcsoport.

Azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R₅ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, a találmány oltalmi körébe esnek, de szigorúan nézve nem jelentik az R helyén -OR4 vagy -SR4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek tautomer formáit, ahol

R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.

A találmány értelmében előnyösek azok a dipeptid-származékok, amelyek (I) általános képletében n értéke 0 vagy 1, előnyösen 0,

R, Rx, R₂ és R₃ jelentése a következő:

R: hidroxilcsoport, tiolcsoport, karboxilcsoport, klóratom, -OR4, -SR₄, -NHR₄ vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy acilcsoport;

előnyösen -ORg, -SRg általános képleetü csoport, klóratom, -NHR7 vagy -COORg általános képletű csoport, ahol

Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy fenilcsoport,

R₇ jelentése acilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, előnyösen acetilcsoport vagy fenilcsoport,

Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

Rj: hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, előnyösen hidroxilcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport;

R₂: rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport;

R₃: nitrocsoport és/vagy halogénatom (előnyösen brómatom).

A leírásban és az igénypontokban alkalmazott rövidszénláncu alkilcsoport”, rövidszénláncú alkoxicsoport és hasonló kifejezések értelmezését az alábbiakban adjuk meg:

rövidszénláncú alkilcsoport: 1-6 szénatomos, előnyösen

1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, igy metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport és butilcsoport, előnyösen metilcsoport és etilcsoport;

rövidszénláncú alkoxicsoport: oxigénatomon keresztül kapcsolódó, valamely fent definiált rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen -OCH3 vagy -OC2H5 képletű csoport;

halogénatom: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom;

arilcsoport: 6-14 szénatomos, előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, igy fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, például röv.idszénláncu alkilcsoporttal (igy metilcsoporttal), rövidszénláncu alkoxicsoporttal (igy metoxicsoporttal), halogénatommal (igy klór- vagy fluoratommal) és nitrocsoporttal szubsztituálva lehetnek;

acilcsoport: összesen 1-10 szénatomos, előnyösen 2-7 szénatomos alkil- vagy aril-karbonil-csoport, igy acetilcsoport, propionilcsoport, pivaloilcsoport vagy benzoilcsoport;

szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport: valamely fent említett rövidszénláncú alkilcsoport (előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport), amely egy vagy több, előnyösen egy vagy kettő szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituens lehet valamely fent definiált rövidszénláncú alkoxicsoport (igy metoxicsoport vagy etoxicsoport), halogénatom (előnyösen fluor- vagy klóratom) , hidroxilcsoport, aciloxicsoport (valamely fent definiált acilcsoport), valamint alkilrészeiben rövidszénláncú dialkil-amino-csoport (amely valamely fent definiált rövidszénláncú alkilcsoportot hordoz), ahol a szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportra példaként említhető az 1-acetoxi-etil-csoport (axetilcsoport), pivaloil-oxi-metil-csoport (pivoxilcsoport) és dimetil-amino-etil-csoport;

rövidszénláncú halogén-alkil-csoport: egy vagy több halogénatommal, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal, elsősorban fluor- vagy klóratommal szubsztituált valamely fent definiált rövidszénláncú alkilcsoport (előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport)., példaként említhető a -CF3, -CCI3, -CHC1₂ és -CH₂C1 képletű csoport;

alkilrészében rövidszénláncú aril-alkil-csoport:

valamely fent definiált rövidszénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódó fenti arilcsoport (igy adott esetben szubsztituált fenilcsoport), példaként említhető a benzilcsoport, valamint az 1- és 2-fenetilcsoport;

diszubsztituált aminocsoport: -NH₂ képletű csoport, ahol a két hidrogénatomot széntartalmu csoport, előnyösen rövidszénláncu alkilcsoport helyettesíti, példaként említhető a dimetil-amino-csoport és dietil-amino-csoport.

A fennmaradó kifejezések levezethetők a fenti definíciókból. így például a szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport olyan, fent definiált szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, amely oxigénatomon keresztül kapcso lódik.

- 13 Ha az (I) általános képletben n értéke 1, az R₃ csoport elányösen a piridingyürü β helyzetében, elsősorban az R csoportot tartalmazó a helyzettel szembenálló β helyzetében található.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint az (la) általános képlettel ábrázolt formák két aszimmetrikus centrumot tartalmaznak a dipeptid alegységben, és ezért különböző sztereoizometriai formákban fordulhatnak elő. Az oltalmi kör kiterjed az egyes sztereoizomer formákra és ezek tetszőleges keverékére, ahol előnyösek azok a vegyületek, amelyek a két fent említett aszimmetriacentrumban S konfigurációt mutatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek gátolják az angiotenzin konverting enzimet, és embereknél és emlősöknél vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. Felhasználhatók továbbá tolulásos szívelégtelenség és más, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel társult patofiziológiás rendellenességek kezelésére.

A találmány kiterjed ezért az olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyag, és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett. A gyógyszerkészítményt általában szilárd vagy folyékony formában, előnyösen dózisegység formájában szereljük ki. Előnyösek az orális adagolásra alkalmas készítmények, bár a hatóanyag adagolható más módon is, például parenterálisan, rektálisan vagy inhaláció

utján. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon, például az adott készítményhez szükséges komponensek egyszerű összekeverésével állítjuk elő. Hordozóanyagként és segédanyagként a szokásos komponenseket alkalmazzuk, amelyek szakember számára ismertek. Orális adagolásra előnyösen alkalmazhatók a tabletták (bevonattal vagy bevonat nélkül), kapszulák vagy folyadékok, igy oldatok, szirupok és szuszpenziók. Az orális szilárd készítmény lehet a szokásos tipusu, vagyis gyors hatóanyagleadásu készítmény, valamint késleltetett hatóanyagleadásu készítmény.

Magas vérnyomás, és/vagy az adott vegyületek által biológiailag befolyásolt más rendellenességek kezelése érdekében a szokásos dózis általában 2-1000 mg/nap, amit egyetlen vagy többszörös dózisban adagolunk. Az adott beteg esetében szükséges kívánt dózis érték azonban függ a használt hatóanyag hatékonyságától, a betegség típusától és súlyosságától, valamint egyedi faktoroktól, igy testtömegtől, nemtől és egyéb jellemzőktől, amelyek szakember számára ismertek. A magas vérnyomás kezelésére az előnyös napi dózis

5-500 mg.

Az uj hatóanyagok más farmakológiailag hatékony anyagokkal, igy vérnyomáscsökkentő szerekkel, vagy a kardiovaszkuláris terápiában hatékony más szerekkel, igy diuretikumokkal vagy β-adrenerg blokkolókkal kombinálhatok. Ennek során eljárhatunk úgy, hogy ezeket a további hatóanyagokat beépítjük az uj (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekbe.

- 15 Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi eljárásokkal állíthatók elő, bár szakember számára nyilvánvaló, hogy más, a peptidkémiában közismert szintetikus eljárások is adaptálhatók.

Az első eljárás (A eljárás) értelmében egy (Ha) általános képletű karbonsav-származékot egy (III) általános képletű dipeptid-származékkal kapcsolunk, ahol

R, R_lz R₂, R₃ és n jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy R jelentése karboxilcsoporttól eltérő, és R^ jelentése hidroxilcsoporttól eltérő.

A kapcsolást előnyösen ekvimoláris mennyiségű megfelelő kapcsolószer, például valamely karbodiimid, előnyösen N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében végezzük. A reakciót általában bázikus szerves oldószerben szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A (III) általános képletű dipeptid-származékot előnyösen észter, igy rövidszénláncu alkil-észter formájában használjuk. A szabad aminocsoport kívánt esetben sóvá alakítható, például sósav segítségével. Bázikus szerves oldószerként alkalmazható például a piridin és valamely tercier alifás amin (például trietilamin) inért, előnyösen halogénezett oldószerrel (igy kloroformmal vagy metilén-kloriddal) képzett elegye. Az előnyös észterezett dipeptid-származékból kiindulva a kívánt (I) általános képletű vegyületet (az L-prolin alegységben) monoészter formájában kapjuk abban az esetben, ha R jelentése -COOR4 általános képletű csoporttól eltérő, illetve diészter formájában kapjuk, ha a (Ha) általános képletben R jelentése -COOR₄ általános képletű csoport, ahol R4 jelentése alkilcsoport vagy arilcsoport.

Nyilvánvaló, hogy abban az esetben, ha a kiindulási dipeptid-származék további aminocsoportot tartalmaz, vagyis R₂ jelentése alkilrészében rövidszénláncú amino-alkil-csoport, az adott aminocsoportot védeni kell, például benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy bármely más, szakember számára ismert standard módszerrel könnyen eltávolítható csoporttal.

Az A eljárás egyik változatában lényegében ugyanígy járunk el azzal a különbséggel, hogy a (III) általános képletű dipeptid-származék helyett egy H2N-CH(R₂)-COR_Xáltalános képletű észterezett aminosavat használunk. Az így kapott N-(α-szubsztituált piridinil)-karbonil-aminosav-észter ezután hidrolizálható, majd a kapott szabad savszármazékot L-prolin-észterrel reagáltatjuk DCC jelenlétében, vagy aminosavak összekapcsolásához alkalmazott bármilyen más szokásos módszerrel.

Az R5 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek is előállithatók A eljárással vagy ennek változatával. Ez esetben kiindulási anyagként egy megfelelő l-alkil-a-dihidro-α-(oxo- vagy tioxo)-piridin-karbonsavat használunk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállithatók úgy is, hogy egy (Ilb) általános képletű acil-halogenid-származékot egy (III) általános képletű dipeptid-szármázékkai • *· · · *«· • » · · ·

- 17 vagy például annak hidroklorid sójával reagáltatunk (B eljárás) , a képletekben

X jelentése halogénatom, igy klóratom,

R, Rí, R₂, R3 és n jelentése a fenti.

Az Rí helyén hidroxilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek esetében a reakciót szerves bázis, igy trietilamin jelenlétében, mig az Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében szervetlen bázis, igy alkálihidroxid vagy -karbonát vagy ezek keveréke jelenlétében végezzük.

Ha a kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű dipeptid-származék a karboxilcsoportból származó csoportot hordoz, és szerves bázist alkalmazunk (B-a eljárás), a reakciót általában megfelelő nem-poláros oldószerben, igy kloroformban, metilén-kloridban vagy dioxánban végezzük. Ha a dipeptid szabad karboxilcsoportot hordoz (B-b eljárás), előnyösen alkalmazhatók a kétfázisú rendszerek. Ezek a kétfázisú rendszerek általában egy szervetlen bázis vizes oldatát és az acil-halogenid megfelelő szerves oldószerben, igy acetonitrilben felvett oldatát tartalmazzák.

Ha a (Ha) vagy a (Ilb) általános képletű kiindulási vegyület két vicinális karboxilcsoportot vagy ebből származó csoportot tartalmaz, vagyis ha R jelentése karboxilcsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, és a 3-as pozícióhoz karboxilcsoport vagy -COX általános képletű csoport kapcsolódik, az A és B eljárásban ciklikus imid képződhet, ha a reakciókörülmények (hőmérséklet, reakcióidő) lehetővé teszik ι

·· ·

- 18 a reakciótermék intramolekuláris ciklizálódását. A ciklizált melléktermék mennyiségének csökkentése érdekében enyhe reakciókörülményeket, előnyösen alacsony hőmérsékletet alkalmazunk.

A eljáráshoz hasonló módon, a B eljárásban is könnyen eltávolítható csoporttal védeni kell a második aminocsoportot, ha R₂ helyén alkilrészében rövidszénláncu amino-alkil-csoportot hordozó (III) általános képletű dipeptid-származékot alkalmazunk.

A B eljárással (a vagy b változat) előállíthatok az R5 helyén rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek is. Ebben az esetben a (III) általános képletű dipeptid-származékot megfelelő l-alkil-l-a-dihidro-α-(oxo- vagy tioxo)-piridin-karbonil-halogeniddel reagáltat juk.

Az N- (α-merkapto-piridinil) -karbonil-dipeptid-származékok speciális alcsoportja, vagyis az R helyén tiolcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (vagy az A helyén kénatomot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek) nagy kitermeléssel előállíthatok egy C eljárással is, amelynek értelmében egy, R helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet nátrium-tioszulfáttal melegítünk megfelelő hidro-alkoholos közegben, igy viz és 1,2-propilén-glikol elegyében.

Az A-C eljárások bármelyikével kapott, (I) általános képletű monoészter (a prolincsoportban) vagy diészter származékok (a piridingyürü a helyzetében karboxil-észter-cso19 • · ·· · * · · · · · · • « · » port található), vagyis azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben csak az egyik, vagy mindkét -CORi és R helyén található karboxilsav-észter-csoport, hidrolízissel, például alkáli-hidroxiddal poláros közegben a megfelelő szabad mono- vagy dikarbonsav-származékká alakíthatók. A hidrolízis megvalósítható például rövidszénláncú alifás (például 1-3 szénatomos) alkoholban önmagában vagy vízzel keverve oldott kálium-hidroxiddal. Alkoholként előnyösen alkalmazható az etanol.

A (Ha) általános képletű piridin-karbonsav-származékok, elsősorban az R helyén halogénatomot tartalmazó vegyületek, a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők vagy ismert eljárással előállíthatok. A (Ilb) általános képletű sav-halogenidek a megfelelő (Ha) általános képletű savból kiindulva ismert eljárásokkal előállithatók.

A (III) általános képletű dipeptid-származékok kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, vagy a peptidkémia ismert eljárásaival előállithatók.

A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna .

A példákban az ÍH-NMR és ¹³C-NMR spektrumokat 199,975 MHz és 50,289 MHz értéken egy Varian XR-200 spektrométeren vettük fel. A kémiai eltolódást δ értékben a tetrametil-szliánra vonatkoztatva adjuk meg, amelyet belső standardként alkalmaztunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat (VRK) Merck-60 F254 kész lemezen végeztük, és a foltokat UV- • -t:**· .: .·· * *· · · ·«· • · « · · ·· «·* ·«· ··

- 20 -besugárzással tettük láthatóvá. A VRK során alkalmazott oldószerek:

A: etil-acetát

B: etil-acetát/aceton 3:1 .

C: aceton

D: abszolút etanol

E: etanol/ecetsav 3 %

F: etanol/ecetsav 5 %, amelyeket minden esetben zárójelben adunk meg.

1. példa

N-[(6-Klpr-2-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (1. számú vegyület) g (0,024 mól) L-alanil-L-prolin-etil-észter-hidroklorid és 7,4 ml trietilamin 120 ml vízmentes metilén-kloridban felvett oldatát jeges fürdőn lehűtjük. Kevertetés közben 5,1 g (0,029 mól) 6-klór-2-piridin-karbonil-klorid 30 ml vízmentes metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 400 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A kapott oldatot háromszor 200 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában (kitermelés: 99 %) .

·>«

- 21 Ιη-NMR (CDC1₃) : 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃, alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,70	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,15	(q.	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,50 (m, 1H, CH prolin),

4,90 (m, 1H, CH alanin, q eltolás után,

J = 6,8 Hz, D₂0-val kirázva),

7,40	(dd,	Ji = 7 Hz, J₂ = 1 Hz, 1H, ar) ,
7,75	(dd,	J! = J₂ = 7 HZ, 1H, ar C-4),
8,02	(dd,	= 7 Hz, J₂ = 1 Hz, 1H, ar) ,
8,50	(br	d, 1H, NH, D₂0-val kirázva el-

tűnik).

13_C-NMR (CDC1₃): 13,9 (CH₃ etil-észter),

17,7 (CH₃ alanin),

24.8 (N-CH₂-CH₂ prolin),

28.8 (N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),

46,7 (CH alanin és N-CH₂ prolin),

58,9 (CH prolin),

61,1 (CH₂ etil-észter),

120,9 (ar C-3),

127,2 (ar C-5),

139,9 (ar,

150,2 (ar),

150,4 (ar),

C-4) ,

	- 22
162,5	(CO) ,
171,0	(CO) ,
172,1	(CO).
VRK (B): R_f = 0,46.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

N-[(2-Klór-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (2. számú vegyület) l-H-NMR (CDCI3) : 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,54	(d, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃,	alanin),
2,10	(m, 4H, N-CH₂-CH₂-CH₂ pr	olin),
3,73	(m, 2H, N-CH₂ prolin),
4,19	(g, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂	etil-
	-észter),
4,54	(m, 1H, CH prolin),
4,96	(m, 1H, CH alanin),
7,34	(dd, J_x = 7,7 Hz, J₂ = 4	,8 Hz, 1H
	ar, C-5),
7,55	(br d, 1H, NH) ,
8,05	(dd, J_x = 7,7 Hz, J₂ = 2	Hz, 1H,
	ar, C-4),
8,47	(dd, J_x = 4,8 Hz, J₂ = 2	Hz, ar,

C-6) .

VRK (B): R_f = 0,37.

• ·: :*·· *·· * · · ·· ···

- 23 N-[(2-Klór-4-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin -etil-észter (3. számú vegyület)

ÍH-NMR (CDC1₃):

1,27	(t,	J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-
	-észter),
1,50	(d,	J = 6,9 Hz, 3H, CH₃, alanin)
2,10	(m,	4H, N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,77	(m,	2H, N-CH₂ prolin),
4,22	(q,	J = 7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter), t

4,57	(m,	1H,	CH prolin)
4,91	(m,	1H,	CH alanin)
7,51	(dd,	. J_X	= 5,1 Hz,

t

J₂ = 1 Hz, 1H, ar, C—5),

7,66	(d,	J = 1 Hz, 1H, ar C-3),
8,09	(d,	J =	7,2 Hz, 1H, NH),
8,43	(d,	J1	= 5,1 Hz, 1H, ar, C-6)
VRK (B): R_f = 0,47.

N-[(6-Klór-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (4. számú vegyület)

ÍH-NMR (CDCI3): 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃, alanin),
2,15	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,70	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),

4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-
	-észter),
4,54	(m, 1H, CH prolin),
4,94	(m, 1H, CH alanin),
7,32	(dd, J = 8,4 Hz, 1H,	ar	, C-5),
8,03	(dd, J_x = 8,4 Hz, J₂	=	2,4 HZ,
	ar, C-4),
8,78	(d, J = 2,4 Hz, 1H,	ar,	C-2) .

VRK (Β): R_f = 0,46.

2. példa

N-[(l,2-Dihidro-2-tioxo-4-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (5. számú vegyület)

4,5 g (0,013 mól) N-[(2-klór-4-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (3. számú vegyület) 45 ml 1,2-propilénglikol/viz 10:1 arányú elegyében felvett oldatához 15,2 g nátrium-tioszulfátot adunk, és a reakcióelegyet 15 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, és négyszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot aceton/petroléter elegyből átkristályositjuk. így cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában (kitermelés 85 %) .

- 25 ^XH-NMR (CDC1₃): 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,68	(d,	J =	7,0 Hz, 3H, CH₃, alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,75	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,28	(q,	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,55 (m, 1H, CH prolin),

4,75 (m, 1H, CH alanin, q eltolás után,

J = 6,8 Hz, D₂O-val kirázva),

6,78 (dd, J_x = 6,6 Hz, J₂ = 1,6 Hz, 1H, ar, C-6),

7,88	(d, J = 1,6, 1H, ar C-3),
8,70	(br d, 1H, amid NH, D₂O-val kirázva eltűnik) .
^X3C-NMR (CDCI3): 13,9	(CH3 etil-észter),
15,5	(CH3 alanin),
24,7	(N-CH₂-CH₂ prolin),
28,7	(N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
46,8	(N-CH₂ prolin),
48,1	(CH alanin)
59,2	(CH prolin),
61,2	(CH₂ etil-észter),
111,8	(ar C-5),

130,9 (ar C-3),

137,1 (ar, C-6),

139,7 (ar, C-4),

165,0	(CO)
171,7	(CO)
172,9	(CO)
178,7	(CS)

VRK (C): Rf - 0,50.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

N-[ (l,2-Dihidro-2-tioxo-3-piridinil) -karbonil] -L-alanil -L-prolin-etil-észter (6. számú vegyület) ^-H-NMR (CDC1₃): 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃, alanin)
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,75	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,12	(q,	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,55	(m,	IH,	CH prolin)	9
4,85	(m,	IH,	CH alanin)	9
6,72	(dd,	Ji	= 6,1	HZ,	J₂ = ⁷'⁶	HZ,	IH
	ar,	C-5	) ,
7,65	(dd,	Ji	= 6,1	HZ,	J₂ = 1,7	Hz,	IH
	ar	C-4)	9
8,46	(dd,	Ji	= 7,6	HZ,	J₂ = 1,7	Hz,	IH

ar C-6),

11,15 (br d, IH, NH).

VRK (C): Rf = 0,47.

N-[(1,6-Dihidro-6-tioxo-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (7. számú vegyület)

ÍH-NMR (CDC1₃): 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,51	(d,	J =	7,0 Hz, 3H, CH3, alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,72	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,13	(q,	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,50	(m,	1H,	CH prolin),
4,72	(m,	1H,	CH alanin),
7,19	(d,	J =	9,0 Hz, 1H, ar C-5) ,
7,56	(dd,	Ji	=9,0 Hz, 1H, ar, C-4),
7,83	(d,	J =	7,2, 1H, ar C-2),
8,27	(br	d,	1H, amid NH).

VRK (C): R_f = 0,55.

3. példa

N-[(2-Etoxi-karbonil-6-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (8. számú vegyület)

4,31 g (0,022 mól) 6-etoxi-karbonil-2-piridin-karbonsav

100 ml vízmentes piridinben felvett oldatához kevertetés közben 5,5 g (0,022 mól) L-alanil-L-prolin-etil-észter-hidrokloridot és 4,6 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adago lünk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a diciklohexil-karbamid csapadékot kiszűrjük, és acetonnal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen kloroform/aceton 10:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. Az izolált szilárd terméket aceton/izopropil-éter/petroléter elegyből átkristályositva 4,27 g cim szerinti vegyületet kapunk tü

alakú kristályok formájában (kitermelés	53 %) .
!h-NMR (CDC1₃): 1,28	(t, J = 7,2	Hz,	3H,	ch₃,	alifás
	észter),
1,46	(t, 3H, J =	7,2	Hz,	ch₃,	aromás
	észter),
1,55	(d, J = 6,8	Hz,	3H,	ch₃,	alanin)

2,15 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),

3,75 (m, 2H, N-CH₂ prolin),

4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂, alifás észter),

4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂, aromás észter),

4,53 (m, IH, CH prolin),

5,00 (m, IH, CH alanin, q eltolás után J = 6,8 Hz, D₂O-val kirázva),

7,99	(dd,	Jj. — J₂ — 7,6 HZ _t	IH, ar C-4),
8,22	(dd,	Ji = 7 Hz, J₂ = 1	Hz, IH, ar),
8,33	(dd,	= 7,6 Hz, J₂ ⁼	1 Hz, IH,
	ar)	9

8,70 (br d, 1H, amid NH, D₂O-val kirázva ¹³C-NMR (CDC1₃): 14,1

14.2

17.8

24.9

29,0

46.9

59.3

61.3

62.4

125.5

127.6

138.7

147,6

150.1

163,5

165,0

171.2

172,4 eltűnik).

(CH₃ etil-észter), (CH₃ etil-észter), (CH₃ alanin), (N-CH₂-CH₂ prolin), (N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin), (CH alanin és N-CH₂ prolin), (CH prolin), (CH₂ etil-észter), (CH₂ etil-észter), (ar), (ar) , (ar, C-4), (ar) , (ar) , (CO), (CO) , (CO) , (CO) .

VRK (B): R_f = 0,63.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

N-[ (2-Metoxi-karbonil-5-piridinil) -karbonil]-L-alanil -L-prolin-etil-észter (9. számú vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃):

1,26 (t, J = 7,2 HZ, 3H, CH3, alifás
	etil-észter),
1,51	(d,	J =	6,8 Hz, 3H,	CH₃, alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,80	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,03	(s,	3H,	CH3, aromás	metil-észter)
4,17	(q,	J =	7,2 Hz, 2H,	CH₂ etil-
	-észter),
4,55	(m,	1H,	CH prolin),
4,99	(m,	1H,	CH alanin),
8,12	(d,	J =	8,4 Hz, 1H,	ar C-3),
8,26	(dd	. Ji	= 8,4 Hz, J₂ = 2,0 Hz,
	1H	, ar	, C-4),
8,43	(d,	J =	7,4 HZ, 1H,	NH) ,
9,12	(d,	J =	2,0 Hz, 1H,	ar, C-6).

f

VRK (B): R_f = 0,36.

N-[ (2-Metoxi-karbonil-3-piridinil) -karbonil] -L-alanil-L-prolin-etil-észter (10. számú vegyület) ^XH-NMR (CDCI3): 1,23 (t, J = 7,2

Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,50	(d,	j =	6,8 Hz, 3H, CH₃ alanin)
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,70	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
3,94	(s,	3H,	CH₃ metil-észter),
4,15	(q,	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

	-és	zter),
4,50	(m,	IH, CH prolin)	r
4,80	(m,	IH, CH alanin)	9
7,0	(br d	, IH, NH),
7,45	(dd,	J_x = 7,8 Hz,	J₂ = 4,7	Hz,
	IH,	ar C-5),
7,84	(dd,	J_x = 7,8 Hz,	J₂ = 1,7	Hz,
	IH,	ar, C-4),
8,70	(dd,	J_x = 4,7 Hz,	J₂ = 1,7	Hz,
	IH,	ar, C-6).

VRK (Β): R_f = 0,27.

N-[(5-Bróm-l,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (11. számú vegyület)

ÍH-NMR (CDC1₃): 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil

-észter),

1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃ alanin),

2,10 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),

3,75 (m, 2H, N-CH₂ prolin),

4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-észter),

4,60	(m,	1H, CH	prolin),
4,88	(m,	IH, CH	alanin),
7,71	(d,	J = 2,8	Hz, IH, ar C-4),
8,48	(d,	J = 2,8	Hz, IH ar C-6),
0,10	(br	d, IH,	amid NH).

VRK (D): Rf = 0,76.

N-[(l,2-Dihidro-2-oxo-4-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (12. számú vegyület) iH-NMR (CDC1₃): 1,21 (t, J = 7,2

Hz, 3H, CH₃, etil-észter),

1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃ alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH2 prolin),
3,75	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,12	(q,	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,50 (m, 1H, CH prolin),

4,80 (m, 1H, CH alanin),

6,51 (dd, J_x = 6,7 Hz, J₂ = 1,2 Hz, 1H,

	ar	C-5) ,
6,97	(d,	J = 1,2 Hz, 1H, ar C-3)
7,25	(d,	J = 6,7 Hz, 1H, ar C-6)
8,46	(br	d, 1H, amid NH).

VRK (D): Rf = 0,49.

N—[ (1, 6-Dihidro-6-oxo-2-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (13. számú vegyület)

ÍH-NMR (CDCI3): 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃ alanin),

2,10 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),

3,57 (m, 2H, N-CH₂ prolin),

4,17 (g, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,48 (m, 1H, CH prolin),

4,90 (m, 1H, CH alanin),

0,8 (dd, J_X

J₂ =

6,73 = 9,2

Hz,

1H, ar C-5),

6,91 (dd, Jj = 7,0

Hz,

J₂ =

1,0

Hz,

1H, ar C-3),

7,44 (dd, J₃ = 9,0

Hz,

J₂ =

7,0

Hz,

1H, ar C—4),

8,46 (br d, 1H, amid NH).

VRK (C): R_f = 0,43.

N-[ (1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil) -karbonil] -L-alanil-L-prolin-etil-észter (14. számú vegyület) ¹H-NMR (CDCI3): 1,22 (t, J = 7,0 Hz

3H, CH₃ etil-észter),

1,40	(d,	J =	7,0 Hz, 3H, CH₃	alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,75	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,10	(q,	J =	7,0 Hz, 2H, CH₂	etil-
	-észter),
4,50	(m,	1H,	CH prolin),
4,85	(m,	1H,	CH alanin),

6,34	(d, J = 9,0	Hz,	1H,	ar C-5)
7,80	(d,	J =	8,8	Hz,	1H,	ar C-4)
7,97	(s,	1H,	ar	C-2)
8,65	(d,	J =	6,8	Hz,	amid	NH) .

VRK (D): R_f = 0,50.

N—[(2-Fenoxi-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (15. számú vegyület) ^-H-NMR (CDC1₃): 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,30	(d,	J =	7,0 Hz, 3H, CH₃ alanin)
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
4,03	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,05	(3/	J =	7,1 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,33	(m,	1H,	CH prolin),
4,80	(m,	1H,	CH alanin),
7,21	(m,	5H,	O-Ph),
7,42	(m,	2H,	ar) ,
8,23	(m,	1H,	ar) ,
8,78	(d,	J =	8,0 Hz, 1H, amid NH).

VRK (A) : Rf = 0,39.

N-[(2-Feniltio-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (16. számú vegyület)

- 35 ^XH-NMR (DMSO) : 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,32	(d,	J =	7,0 Hz, 3H, CH₃ alanin),
1,96	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,69	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,06	(q,	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,35	(m,	1H,	CH prolin)	9
4,72	(m,	1H,	CH alanin)	9
7,21	(dd,	, J_X	= 8,0 Hz,	J2	= 4,8	Hz,	1H
	ar	C-5)	9
7,40	(m,	5H,	-s-Ph),
7,88	(dd,	- ^Ji	= 7,6 HZ,	J2	= 1,8	Hz,	1H
	ar	C-4)	9
8,33	(dd,	- Ji	= 4,8 Hz,	J₂	= 1,8	Hz,	1H
	ar	C-6)	9
8,87	(d,	J =	8,0 Hz, 1H	:,	amid NH).

VRK (A): R_f = 0,33.

N-[ (2-Fenil-amino-3-piridinil) -karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (17. számú vegyület) ¹H-NMR (DMSO): 1,14 (t, J = 7,2 Hz,

3H, CH₃ etil-észter),

1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH₃ alanin),

1,72 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),

3,70 (m, 2H, N-CH₂ prolin), ·· • · ·

- 36 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-észter),

4,20	(m,	1H,	CH pr	olin)	t
4,56	(m,	1H,	CH al	anin)	t
7,22	(m,	5H,	ar) ,
7,45	(dd,	. J_X	= 6,0	Hz,	J₂ = 4,6 Hz, 1H,
	ar	C-5)	t
7,60	(d,	J =	8 Hz,	1H,	NH) ,
8,08	(m,	1H,	ar) ,
8,47	(dd,	- Ji	= 4,8	Hz,	J₂ = 1,4 HZ, 1H,
	ar	C-6)	r
8,91	(s,	1H,	amid	NH) .

VRK (A): Rf = 0,22.

N-[ (l,2-Dihidro-5-nitro-2-oxo-3-piricliiiil) -karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (18. számú vegyület) ^XH-NMR (DMSO): 1,17 (t, J

7,1 Hz, 3H, CH₃, etil-

-észter),

1,29	(d,	j =	7,0 Hz, 3H, CH₃, alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,60	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,12	(q.	J =	7,1 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,32 (m, 1H, CH prolin),

4,78 (m, 1H, CH alanin),

8,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H, ar C-4), • 44 ν·4 ♦

· « 4

- 37 8,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H, ar C-6),

10,01 (d, J = 6,9 Hz, 1H, NH).

VRK (D): R_f = 0,74.

N-[ (l,2-Dihidro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (19. számú vegyület)

ÍH-NMR (CDC1₃): 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃, etil-észter),

1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃ alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,45	(s,	3H,	N-CH₃),
3,60	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,06	(q,	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,31	(m, 1H,	CH prolin),
4,76	(m, 1H,	CH alanin),
6,48	(dd, Ji	= J₂ = 7,0 Hz,	1H,	ar
	C-5) ,
8,06	(dd, J₃	= 7,0 Hz, J₂ =	2,2	Hz,	1H
	ar C-4)	/
8,29	(dd, J₃	= 7,0 Hz, J₂ =	2,2	HZ,	1H

ar C-6),

10,23 (br d, 1H, NH).

VRK (D): R_f = 0,51.

- 38 Ν-[ (2-Acetil-amino-4-piridinil) -karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (20. számú vegyület) iH-NMR (dg-DMSO): 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃ etil-észter),

1,33	(d,	J =	7 Hz, 3H, CH₃ alanin),
1,96	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
2,11	(s,	3H,	CH₃ acetil-amino),
3,67	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,07	(q.	J =	7,5 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,33	(m,	1H, CH prolin),
4,72	(m,	1H, CH alanin),
7,49	(d,	J = 5 Hz, 1H, ar	C-5) ,
8,41	(s,	1H, ar C-3),
8,43	(d,	J = 5 Hz, 1H, ar	C-6),
8,91	(br	d, 1H, NH, D₂0-val kirázva

eltűnik),

10,66 (br s, 1H, NH acetil-amino,

D₂0-val kirázva eltűnik).

VRK(B): Rf = 0,25.

4. példa

N-[(l,2-Dihidro-2-oxo-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (21. számú vegyület)

4,0 g (0,016 mól) L-alanil-L-prolin-etil-észter-hid39 roklorid és 8 ml trietilamin 200 ml dioxánban felvett oldatához szobahőmérsékleten kevertetés közben 3,0 g (0,019 mól) 2-hidroxi-nikotinoil-klorid 200 ml vízmentes dioxánban felvett szuszpenzióját csepegtetjük 1 óra alatt. A reakcióelegyet további 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket 500 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot kétszer 100 ml 5 %-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot metilén-klorid/izopropil-éter elegyből kristályosítjuk. így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér mikrokristályos szilárd anyag formájában (kitermelés 64 %).

^H-NMR (CDC1₃): 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃, etil-észter),

1/47	(d,	J =	6,8 Hz, 3H, CH3 alanin),
2,10	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,70	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,18	(q,	J =	7,2 Hz, 2H, CH₂ etil-

-észter),

4,50 (m, 1H, CH prolin),

4,92 (m, 1H, CH alanin, q-eltolás után,

J = 6,8 Hz, D₂0-val kirázva),

6,44 (dd, J_x = 7,4 Hz, J₂ = 6,2 Hz, 1H, ar C—5),

7,65 (dd, J_x = 6,2 Hz, J₂ = 2,2 Hz, 1H, ar C-4),

8,48 (dd, J_x = 7,4 Hz, J₂ = 2,2 Hz, 1H, ar C-6),

10,20 (br d, 1H, amid NH D₂O-val kirázva ¹³C-NMR (CDC1₃): 13,9

17.6

24.7

28.8

46.9

47,1

58.9

61,0

107.4

120.9

138.9

145.1

163.4

163.9

171,7

172.2 eltűnik).

(CH3 etil-észter), (CH3 alanin), (N-CH₂-CH₂ prolin), (N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin), (N-CH₂ prolin), (CH alanin), (CH prolin), (CH₂ etil-észter), (ar C-5), (ar C-3), (ar C-6), (ar C-4) , (CO) , (CO) , (CO) , (CO) .

VRK(C): Rf = 0,36.

5. példa

N-[(6-Klór-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (22. számú vegyület)

1,0 g (5,4 mmól) L-alanil-L-prolint 10,8 ml 0,5 n kálium-hidroxid és 750 mg (5,4 mmól) vízmentes kálium-karbonát elegyében oldunk, és 10 ml acetonitrilt adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük, majd 1,2 g 6-klór-nikotinoil-klorid acetonitrilben felvett tömény oldatát csepegtetjük hozzá kevertetés közben, amelynek során az elegyet pH = 12-13 értéken tartjuk 1 n kálium-hidroxid adagolásával. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vizes sósavval pH = 6 értékre állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot 50 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk, a maradék kálium-kloridot centrifugálással eltávolítjuk, és a tiszta oldat oldószerét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon abszolút etanollal eluálva tisztítjuk. így 700 mg cim szerinti vegyületet kapunk (kitermelés 40 %).

^XH-NMR (DMSO + D₂0) : 1,26, 1,32 (két d, J = 6,8 Hz, CH₃, alanin),

1,90	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,50	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,15	(m,	1H,	CH prolin),
4,70	(m,	1H,	CH alanin),
7,62	(dd,	Ji	= 8,2 Hz, J₂ = 3,0 Hz,
	1H,	ar	C-5) ,
8,32	(dd,	Ji	= 8,2 Hz, J₂ = 1 Hz,
	1H,	ar	C-4) ,

8,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H, ar C-2).

¹³C-NMR (DMSO + D₂O): 16,6,

18,1 (CH₃ alanin),

22,3,

24,7 (N-CH₂-CH₂ prolin),

29,4,

31,7 (N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),

46,8,

47,6,

47,7 (N-CH₂ prolin és

CH alanin),

61,1, 61,9 (CH prolin),

124,8	(ar	C-5) ,
129,6	(ar	C-3) ,
139,6	(ar	C-4) ,
149,9	(ar	C-2) ,
153,4	(ar	C-6) ,
164,5	(CO	amidos kötésű piridin-

gyűrű dipeptid),

171,2, 170,7 (CO peptid kötés),

175,6 (COOH prolin).

VRK(E): Rf = 0,54.

Hasonló módon állítható elő a következő vegyület:

N-[(2-Etoxi-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (23. számú vegyület) l-H-NMR (DMSO + D₂0) : 1,26, 1,32 (két d, J = 6,8 Hz, CH₃ alanin),

1,90	(m,	4H,	N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),
3,50	(m,	2H,	N-CH₂ prolin),
4,15	(m,	IH,	CH prolin),

4,70	(m,	IH,	CH alanin),
7,62	(dd,	Ji	⁼ 8,2 Hz/ J2 ⁼	3,0 Hz
	IH,	ar	C-3) ,
8,32	(dd,	J1	= 8,2 Hz, J₂ =	1 Hz,
	IH,	ar	C-4) ,
8,87	(d,	J =	3,0 Hz, IH, ar	C-6) .

VRK(D): R_f = 0,35.

6. példa

N-[(6-Klór-2-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (24. számú vegyület)

4,5 g (0,013 mól) N-[(6-klór-2-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin-etil-észter (lásd az 1. példát) 42 ml 1 n etanolos kálium-hidroxid oldatban felvett oldatát 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 250 ml abszolút etanollal hígítjuk, és 6 n etanolos sósavval semlegesítjük. A kapott kálium-klorid csapadékot kiszűrjük, abszolút etanollal többször mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon etanollal eluálva tisztítjuk. így cim szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában (kitermelés 73 %).

iH-NMR (DMSO)*: 1,36, 1,32 (két d, J = 6,8 Hz, CH₃alanin),

2,10 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),

3,65 (m, 2H, N-CH₂ prolin),

4,30 (m, IH, CH prolin),

4,51	(4,75	i (két	. m,	IH,	CH	alanin),
7,78	(dd,	^J1 =	7,4	Hz,	^2	= 1,6	Hz,
	IH,	ar) ,
8,03	(dd,	J1 =	7,4	HZ,	J2	= 1,6	Hz,
	IH,	ar) ,
8,10	(dd,	J1 =	J₂ =	= 7,	4 Hz	, IH,	ar C

8,70

-4) , (br d, IH, amid NH, D₂O-val kirázva eltűnik).

¹³C-NMR (DMSO)*: 17,3,

18,6 (CH₃ alanin),

21,8, 24,6 (N-CH₂-CH₂ prolin),

28,6, 30,8 (N-CH₂-CH₂-CH₂ prolin),

46,3, 46,5, 46,7, 46,8 (N-CH₂ prolin és CH alanin),

58,7,	59,3 (CH prolin),
121,5	(C-3 ar),
127,8	(C-5 ar),
141,9	(C-4 ar),
149,6	(ar) ,
150,4	(ar) ,
161,8	(CO amidos	kötésű piridingyürü

dipeptid),

170,3, 170,9 (CO peptid kötés), £73,5, 173,8 (COOH prolin).

VRK(E): Rf = 0,55.

-45Megjegyzés:

* = A jelek megkettőződése az L-Ala-L-Pro peptidkötésnél jelentkezü z-cisz és z-transz izomerek jelenlétéből származik.

A megfelelő észterből ugyanilyen módon állíthatók elő a következő szabad sav-származékok:

N-[(2-klór-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (25. számú vegyület), VRK(E): Rf = 0,49

N-[(2-klór-4-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (26. számú vegyület), VRK(E): Rf = 0,55

N—[(1,2-dihidro-2-tioxo-4-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (27. számú vegyület), VRK(E): Rf = 0,46

N-[(1,2-dihidro-2-tioxo-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (28. számú vegyület), VRK(E): Rf = 0,45

N—[(1,6-dihidro-6-tioxo-3-piridinil) -karbonil]-L-alanil-L-prolin (29. számú vegyület), VRK(E): Rf = 0,51

N-[(2-karboxi-6-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (30. számú vegyület), VRK(D): Rf = 0,29

N-[(2-karboxi-5-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (31. számú vegyület), VRK(D): Rf = 0,25

N—[(2-karboxi-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (32. számú vegyület), VRK(D): Rf = 0,18

N-[(1,2-dihidro-2-oxo-4-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (33. számú vegyület), VRK(F): Rf = 0,34

N-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-piridinil)-karbonil]-L-alanil- 46 -L-prolin (34. számú vegyület), VRK(F): Rf = 0,40

N—[(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (35. számú vegyület), VRK(F): Rf = 0,37 N-[(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-karbonil]-L-alanil-L-prolin (36. számú vegyület), VRK(F): Rf = 0,37.

A felsorolt mono- és disav-származékok szerkezetét spektroszkópiai adatok igazolják.

7. példa

Farmakológiai vizsgálatok

A. Tengerimalac ileum angiotenzin I enzimmel indukált összehúzódásának gátlása

Frissen kivágott és mosott terminális ileum 1,5 cm-es szegmensét 25 ml szövetfürdőben szuszpendáljuk, amely Tyrode oldatot tartalmaz, 31 °C hőmérsékleten, majd 95 % O₂ és 5 % C0₂ elegyét vezetjük át a szuszpenzión. Kezdeti 1,0 g-os megtermelés mellett kiegyenlités után mérjük a 100 ng/ml dózisú angiotenzin I vagy angiotenzin II enzimre adott maradék tenziót. A mérési eredményeket Ealing izometrikus detektoron és Lectromed poligráfon jegyezzük. A vizsgált hatóanyagokat a szövetfürdőhöz adagoljuk 2 perccel a megfelelő agonista előtt.

ng/ml végső fürdő koncentráció mellett meghatározzuk a vizsgált hatóanyagok angiotenzin I által kiváltott össze • · · · ··· húzódást gátló hatását. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A megadott százalékos gátlási értékek öt tengerimalacból vett ileum szegmensen mért eredmények átlaga. 1 jizg/ml végső fürdőkoncentrációnál a vizsgált hatóanyagok egyike sem befolyásolja az angiotenzin II enzimmel indukált összehúzódást.

1. táblázat

Hatóanyag száma	Gátlás (%)
21.	30,7
24.	20,6
27.	18,1
29.	16,2
35.	16,0
Kaptopril	28,9

B. Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyomásos patkányoknál (spontaneously hypertensive rats, SHR)

A magas vérnyomás alkalmazott modelljében a hím spontán magas vérnyomásos patkányok (315-376 g) szisztólás vérnyomása (systolic blood pressures, SBP) nagyobb, mint 160 Hgmm. A szisztólás vérnyomást éber állatokon a farok felhajtás módszerrel mérjük (FS-40 vérnyomás/pulzus mérő). A mérés előtt a patkányokat rögzítő hengerbe helyezzük. Az alap vérnyomást feljegyezzük, és a vizsgált hatóanyagot, • «· ····

valamint a referenciaként alkalmazott kaptoprilt 30 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk (csoportonként 5 állatnak). A vérnyomást a hatóanyag adagolását követő 1, 2, 3, 4 és 24 órában mérjük. Az összehasonlítást kontroll csoport (18 állat) alapján végezzük.

A fenti körülmények között a 8., 27. és 21. számú vegyület szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Egy órával az adagolás után az SBP átlagos csökkenése lényegesen eltér a kontroll csoporttól a 27. számú vegyülettel kezelt állatoknál (28,4 ± 3,16 Hgmm), a 8. számú vegyülettel kezelt állatoknál (32,6 ± 7,49 Hgmm) és a kaptoprillel kezelt állatoknál (17,2 ± 8,49 Hgmm). A csökkenés jelentősen eltért a kontroll csoporttól a 2., 3., 4. és 24. órában a 8. és 27.

számú vegyületnél, mig a kaptopril 24 óra elteltével inaktív (Duncan-Kramer teszt, p < 0,05). Az átlagos alap SBP (167,2-169,0 Hgmm) nem tér el jelentősen a kontroll csoport hasonló értékétől (167,8 + 0,61 Hgmm).

A 21. számú vegyület 30 mg/kg dózisban jelentős csökkenést a 2. órában, 45 mg/kg dózisban a 2., 3., 4. és 24. órában mutat.

Ebben a modellben vérnyomáscsökkentő hatás mutatható ki a 8. és 27. számú vegyületnél 7,5 és 15 mg/kg orális dózis adagolása esetén is.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű N-(α-szubsztituált piridinil)-karbonil-dipeptid-származékok és tautomer formái, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3,

R jelentése hidroxilcsoport, tiolcsoport, karboxilcsoport, aminocsoport, halogénatom, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -NHR₄ vagy -N(R₄)₂ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy acilcsoport,

R1 jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, alkoxirészében rövidszénláncu, adott esetben szubsztituált aril-alkoxi-csoport, aril-oxi-csoport vagy diszubsztituált aminocsoport,

R₂ jelentése rövidszénláncu alkilcsoport és alkilrészében rövidszénláncu amino-alkil-csoport,

R3 jelentése halogénatom, nitrocsoport, rövidszénláncu alkilcsoport, alkilrészében rövidszénláncu halogén-alkil-csoport, alkilrészében rövidszénláncu aril-alkil-csoport vagy arilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti dipeptid-származékok, amelyek (I) általános képletében n értéke 0 vagy 1, előnyösen 0.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti dipeptid-származékok, amelyek (I) általános képletében

R jelentése hidroxilcsoport, tiolcsoport, karboxilcsoport, klóratom, -OR₄, -SR4, -NHR4 vagy -COOR4, általános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy acilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyikek szerinti dipeptid-származékok, amelyek (I) általános képletében

R jelentése -ORg, -SRg általános képletű csoport, klóratom, -NHR7 vagy -COOR₈ általános képletű csoport, ahol

R₆ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, vagy fenilcsoport,

R7 jelentése acilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, előnyösen acetilcsoport vagy fenilcsoport,

Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti dipeptid-származékok, amelyek (I) általános képletében

Rl jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, előnyösen hidroxilcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti dipeptid

-származékok, amelyek (I) általános képletében • »· ««·· · ··

4 · * · · • ·♦· · ··· • · « · · • · ·«* * * < *«

- 51 R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti dipeptid-

-származékok, amelyek (I) általános képletében

R3 jelentése nitrocsoport és/vagy halogénatom, előnyösen nitrocsoport és/vagy brómatom.
8. Eljárás 1. igénypont szerinti dipeptid-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) általános képletű karbonsav-származékot egy (III) általános képletű dipeptid-származékkal reagáltatunk, a képletekben n, R, R_x, R₂ és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megszorítással, hogy R jelentése karboxilcsoporttól eltérő, és R_x jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, valamely kapcsolási segédanyag, igy N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, a kapott vegyületet kívánt esetben hidrolizáljuk, valamely más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és/vagy sóvá alakítjuk.
9. Eljárás 1. igénypont szerinti dipeptid-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ilb) általános képletű acilhalogenid-származékot egy (III) általános képletű dipeptid-származékkal vagy ennek sójával reagáltatunk, a képletekben

X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, n, R, R_x, R₂ és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, valamely szerves bázis (R_x jelentése hidroxilcsoporttól eltérő), vagy szervetlen bázis (R_x jelentése hidroxilcsoport) jelenlétében, majd a kapott vegyületet kívánt esetben • ·* ···« hidrolizáljuk vagy más (I) általános képletű vegyületté alakitjuk.
10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyagok mellett.