CS237328B2

CS237328B2 - Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů

Info

Publication number: CS237328B2
Application number: CS821342A
Authority: CS
Inventors: Arthur A Patchett; Elbert E Harris; Matthew J Wyvratt; Edward W Tristram
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1978-12-11
Filing date: 1982-02-26
Publication date: 1985-07-16
Also published as: CS237327B2; CS237325B2; CS237326B2

Abstract

Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce I SP O R| R3 R/, R5 O II I I I I II R_C~-C-NH-~CH-C-N_C-C-R6 (I) I II II r2 o r7 a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru, spočívající v reakci derivátu aminokyseliny obecného vzorce II s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III. Látky vzorce I jsou použitelné jako inhibitory konvertujícího enzymu a jako- hypertensiva

Description

(54) Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů

Ϊ

Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce I

SP

O R| R3 R/, R5 O

II I I I I II

R_C~-C-NH-~CH-C-N_C-C-R₆ (I)

I II II r₂ o r₇ a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru, spočívající v reakci derivátu aminokyseliny obecného vzorce II s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III.

Látky vzorce I jsou použitelné jako inhibitory konvertujícího enzymu a jako- hypertensiva.

Vynález se týká způsobu přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce I

O R] R;; R₄ R5 O

R—C—C—NH—CH—C—N—C—C—R_c (II

I II I r₂ o r₇ kde

R a R₆ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku substituovanou aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku nebo' substituovanou aralkoxyskupinu s až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je methyl, halogen, nebo methoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoekupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo hydroxyaminoskupinu,

Ri je vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který zahrnuje rovětvené acyklické skupiny, allyl, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupina se až 12 atomy uhlíku, arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, a guanidinoskupina, imidazolyl, indolyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxamidoskupina, karbalkojxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo halogen, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný aralkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy- uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný indolylethyl, substituovaný aralkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je halogen nebo ditiaxogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminomethyl, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyl, halogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo sulfonamidoskupina, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylethyl, substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku,

R₂ a R₇ znamenají vodík, nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

R_;i je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminométhyí-fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až .6 atomy uhlíku, acetylamino alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíkp, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazúlylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

R₄ je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

R_s je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíků, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,., hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioalkyl s 1 až Θ atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R₄ a R₅ jsou popřípadě spojeny dohromady k vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a jedním atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanéjío hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru.

Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butýl, pentyl, isopentyl, hexyl nebo vinyl, allyl, bu237328 tenyl apod. Aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy unhlíku v arylovém zbytku zahrnují například benzyl, p-methoxybenzyl apod.

Halogen znamená chlor, brom, jód nebo fluor. Aryl představuje fenyl nebo· naftyl. Heteroarylové skupiny zahrnují například pyrldyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl a thiazolyl.

Substituované alkylové zbytku substituentu R_I; R₃ a R_c se znázorní skupinami jako

H

Crho—ch₂—, hs—ch₂—, H₂N-(CH₂]z-, ch₃-s-(ch₂)₂-, h₂n-(ch₂)₃NH

H₂N—C—NH— (CH₂]₃— a podobně.

R₄ a R₅, když jsou spojeny atomem uhlíku a dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4- až 6členný kruh, který může obsahovat jeden atom síry nebo dvojnou vazbu.

Výhodné kruhy mají obecný vzorec

kde Y je CH₂, S nebo CHOCH_;>, nebo vzorec

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, v alkylovém zbytku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina,

R₆ je hydroxyskupina nebo aminoskupina,

R₂ a R₇ je vodík,

R₃ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₄ a R₅ jsou spojeny a tvoří výhodné kruhy jak uvedeno výše, kde Y je CH₂, S nebo CH—OCH₃,

Ri má výše definovaný význam.

Výhodnější sloučeniny jsou takové výhodné sloučeniny obecného· vzorce I, kde

Rj je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovaný alkyl ' · až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je aminoskupina, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo substituovaný aralkyl (fenylalkyl nebo naftylalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a substituovaný indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde substituentem (y j je halogen, dihalogen, aminoskupina, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

R je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R_e je hydroxyskupina,

R₂ a R₇ je vodík,

R₃ je methyl nebo aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

Rz, a R₅ jsou spojeny atomem uhlíku a atomem dusíku a tvoří prolin, 4-thiaprolin, nebo 4-methoxyprolin,

R_t je alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je aminoskupina, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupina a alespoň 6 atomy uhlíku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako· indolylethyl, nebo substituovaný aralkyl (fenylalkyl nebo naftylalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a substituovaný indolylethyl, kde substituentem (yj je halogen, dihalogen, aminoskupina, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodné, výhodnější a nejvýhodnější sloučeniny také zahrnují farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitel237328 né jako inhibitory konvertujícího enzymu a íako antihypertensiva.

Způsob přípravy sloučenin vzorce I se provádí tak, že se nechá reagovat derivát aminokyseliny obecného vzorce II

Ri

R—C—C—NH₂ (II)

II I o r₂ kde

Ri má výše uvedený význam, přičemž zahrnuje vhodnou ochranu jakékoliv, reaktivní skupiny a R a R₂ má výše uvedený význam, s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III

R₃ O R₄ RX—CH—C—N—C—COR_e (III), r₇ kde X je chlor, brom, jód nebo sulfonyloxyskupina a R₃ a R₅ mají výše definovný význam, přičemž mohou zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R₁₍R₆ a R₇ mají výše uvedený význam a popřípadě se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a Rg mají výše uvedený význam kromě hydroskupiny a R_b R₂, R₃, R₄, R₅ a R₇ mají výše uvedený význam a případně se přemění R a/nebo R₆ hydrolýzou nebo hydrogenaci vhodné výchozí látky na hydroxyskupinu a popřípadě se připraví její sůl a popřípadě se izoluje biologicky účinnější isomer chromatografií nebo frakční krystalizací.

Aminokyselina nebo derivát vzorce II se alkyluje příslušně substituovanou «-halogenacetyl- nebo a-sulfonyloxyacetylaminokyselinou vzorce III při zásaditých podmínkách ve vodě nebo jiném rozpouštědle a získají se sloučeniny vzorce I.

Popřípadě se mohou ochranné skupiny známými způsoby odstranit.

Jestliže R a R₆ je karhoxylová ochranná skupina, jako alkoxy- nebo benzyloxyskupina něho podobně, může se přeměnit známými způsoby, jako hydrolýzou nebo hydrogenací, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R a nebo Rg je hydroxyskupina.

Výchozí látky, které se požadují pro výše uvedený postup, jsou známé v literatuře nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých výchozích materiálů.

V produktech obecného vzorce I mohou být atomy uhlíku, ke kterým jsou R_f, R₃ a R₅ připojeny, asymetrické. Tudíž existují sloučeniny v diastereomerních formách nebo jejich směsích. Ve výše popsané syntéze se mohou použít racemáty, enantiomery nebo diastereomery jako výchoz! látky. Když se získají při syntetických postupech diástereomerní produkty, mohou se tyto dělit běžnými chromatografickými metodami nebo metodami frakční krystalizaee. Obecně jsou v S-konfiguraci výhodné částečné struktury, tj.

O R,

II Γ

R—C—C—NH—, r₂

R:í —NH—CHCO— a r₃ r₅ o —N—C—C—

R₇ aminokyseliny vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a zásadami, které jsou také zahrnuty do rozsahu vynálezu. Tyto soli zahrnují amonné soli, soli alkalického kovu, jako sodné a drasené, které jsou výhodné, soli kovů alkalických zemin, jako vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami, například dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukamin, soli s aminokyselinami, jako arginin, lysin apod. Také se mohou připravit soli s organickými a anorganickými kyselinami, například HC1, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄, methansulfonovou, toluensulfonovou, maleinovou, fumarovou, kafrsulfonovou kyselinou. Výhodné jsou netoxické fyziologicky vhodné soli, ačkoliv jsou také použitelné jiné soli, například při izolaci nebo čištění produktu.

Soli se mohou vytvořit běžnými způsoby, jako reakcí volné kyseliny nebo volné báze produktu s jedním nebo více ekvivalenty vhodné báze nebo kyseliny v rozpouštědle nebo· prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako vodě, které se potom odstraní ve vakuu nebo sublimačním sušením neím výměnou kationtů přítomné soli za jiný kation na vhodném iontoměniči.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují enzym konvertující angiotensin a tak blokují konverzi dekapeptidu angiotensinu I, na angiotensin II. Angiotensin II je účinná látka zvyšující krevní tlak. Účinek snižující krevní tlak se může odvozovat od inhibice jeho biosyntézy obzvláště u zvířat a lidí, jejichž hypertenze je ovlivněna angiotensinem II. Dále odbourává konvertující enzym vasodepresorickou látku bradyklnin. Proto inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin mohou snižovat krevní tlak také poteneiací bradykininu. Ačkoliv se musí relativní význam těchto· a dalších mechanismů potvrdit, jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin účinné antihypertensní látky na různých modelech zvířat a jsou použitelné klinicky, například u mnohých pacientů v humánní terapii s renovaskulární, maligní a esenciální hypertenzí. Viz například D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977).

Zhodnocení inhibitorů konvertujícího enzymu je provedeno ve zkoušce in vitro· inhibice enzymu. Například použitelnou metodu uvedl Y. Piquilloud, A. Reinharz a M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206, 136 (1970), podle které se měří hydrolýza karbobenzyloxyfenylalanylhistidinylleucinu.

Hodnocení in vivo se například provádějí u krys s normálním tlakem, kterým se podává angiotensin I, podle techniky J. R. Weeks a J. A. Jones, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960) nebo na modelu krys s vysokým obsahem reninu, jak uvádí S. Koletsky et al., Proč. Soc. Exp. Biol, Med. 125, 96 (1967).

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako antihypertensiva při léčení hypertensních savců, včetně lidí, a mohou se podávat k dosažení snížení krevního tlaku formováním do směsí, jako tablet, kapslí nebo elixírů pro parenterální podání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientům (zvířatům a lidem) při potřebě tohoto léčení v dávkovém rozmezí 5 až 500 miligramů na pacienta při podávání několikrát za den, celková denní dávka je v rozmezí 5 až 2000 mg. Dávka se mění v závislostí na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které určí lékař.

Také se mohou podávat sloučeniny podle vynálezu ve směsi s dalšími diuretiky nebo antihypertensivy. Typické jsou směsi, je jichž individuální denní dávky se pohybují od jedné pětiny minimálně doporučených klinických dávek do maximálně doporučených hladin pro stav, kdy jsou podávány jednotlivě. K ilustraci těchto směsí se může jedna antihypertensní látka podle vynálezu klinicky účinná v rozmezí 15 až 200 mg na den účinně smísit při hladině v rozmezí 3 až 200 mg na den s následujícími antihypertensivy a diuretiky v daném rozmezí dávek na den:

hydrochlorthiazid (15 až 200 mg), chlorothiazid (125 až 200 mg), ethakrynová kyselina (15 až 200 mg), amilorid (5 až 20 mg), furosemid (5 až 80 mg), propanolol (20 až 480 mg), timolol (5 až 50 mg) a methyldopa (65 až 2000 mg). Kromě toho· jsou směsi s třemi léky, jako hydrochlorthiazid (15 až 200 mg) plus amilorid (5 až 20 miligramů) + inhibitor konvertujícího enzymu podle vynálezu (3 až 200 mg) nebo hydrochlorthiazid (15 až 200 mg) + timo·lol (5 až 50 mg) + inhibitor konvertujícího enzymu podle vynálezu (3 až 200 mg), účinné směsi při léčení vysokého· krevního tlaku u hypertensních pacientů, Výše uyede1B né rozmezí dávek se adjustuje na jednotkovém základě podle potřeby k dosažení rozdělení denní dávky.

Dávka se mění v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které zhodnotí lékař.

Výše uvedené směsi se formují do farmaceutických přípravků, jak uvedeno dále.

Asi 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin vzorce I nebo fyziologicky vhodné soli se smísí s fyziologicky vhodným vehikulem, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervační látkou, stabilizátorem, aromatickou látkou, atd. v jednotkové dávkové formě podle přijaté farmaceutické praxe. Množství účinné látky v těchto· směsích nebo přípravcích je takové, aby se dosáhlo vhodných dávek v daném rozmezí.

Příkladem adjuvantů, které se mohou včlenit do tablet, kapslí apod., jsou následující látky: pojivo, jako tragant, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, pomocná látka, jako mikrokrystalická celulóza, rozvolňovadlo·, jako kukuřičný škrob, předem želatinový škrob, kyselina alginová apod., kluzná látka, jako stearan horečnatý, sladidla, jako sacharóza, laktóza nebo sacharin, aromatická látka, jako silice z máty peprné, libavková silice nebo třešňová silice. Klyž se použije jako· jednotková dávková forma kapsle, může obsahovat kromě výše uvedených látek tekutý nosič, jako mastný olej. Různé další materiály mohou být obsaženy jako povlak nebo mohou jiným způsobem modifikovat fyzikální formu dávkové jednotky. Například mohou být tablety potaženy šelakem, cukrem nebo· obojím. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou sloučeninu, sacharózu jako sladidlo, methyl- a propylparaben jako· konzervační látku, barvivo a aromatickou látku, jako třešňovou nebo pomerančovou silici.

Sterilní směs pro injekce se může formovat podle běžné farmaceutické praxe rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky ve vehikulu, jako· vodě pro injekci, přírodně se vyskytujícím rostlinném oleji, jako sezamovém oleji, kokosovém oleji, podzemnicovém oleji, bavlníkovém oleji atd. nebo· syntetickém mastném vehikulu, jako· ethyloleanu nebo· podobně. Podle potřeby se mohou včlenit pufry, konzervační látky, antioxiidační látky apod.

Způsob podle vynálezu objasňuje následující příklad:

Výhodné diastereomery se izolují sloupcovou chromatografií nebo trakční krystalizací.

Příklad

N-αι [ 1-(S j-karboxy-3-p-chlorf enylpropyl]-L-lysyl-L-prolin

Roztok £-3^o-butoxykarbonyl-L-lysyl-L-prolinu (0,36 g) a 4-p-chlorfenyl-2-oxomáselné kyseliny (1,1 g) v 5 ml vody se upraví zředěným hydroxidem sodným na pH 7 a během několika hodin se nechá působit 0,07 gramů kyanoborohydridu sodného v 1 ml vody. Míchá se přes noc při teplotě místnosti a produkt se adsorbuje na silně kyselém iontoměniči a eluuje se 2% pyridinem ve vodě a získá se 0,058 g produktu. NMR spektrum indikuje, že terč.-Boc ochranná skupina není úplně odstraněna. K produktu se přidá 4,5 N HC1 v ethylacetátu, potom následuje izolace na inotoměníči a získá se 0,048 g N-,a-(l-karboxý-3-p-chlorfenylpropyl) -L-lysyl-L-prolinu.

NMR spektrum a hmotové spektrum potvrzují strukturu. Vrchol při 584 je nalezen pro silylovaný molekulový iont., Chromatografií se získá žádaný isomer.

Claims

PŘEDMĚT

Způsob přípravy karboxyalkyldipeptldů obecného vzorce I

O Rj R₃ R₄ Rg O

R—C—C—NH—CH—C—N—C—C—R₆ (I)

I II II r₂ o r₇ kde

R a R₆ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovanou aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku nebo substituovanou aralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo hydroxyaminoskupinu, Rj je vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který zahrnuje rozvětvené acyklické skupiny, allyl, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, a guanidinoskupina, imidazolyl, indolyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylthioekupina s alespoň 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxamidoskupina, karbalkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, vynalezu kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogen, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 ato-my uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný aralkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný indolylethyl, substituovaný aralkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je halogen, nebo dihalogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminomethyl, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 3 ato-my uhlíku v alkylovém zbytku, alkylaminoskupina s 1 až 3 ato-my uhlíku, karboxyl, halogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, nebo sulfonamidoskupina, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylethyl, substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku,

R₂ a R₇ znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₃ je vo-dík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminomethyl-fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acetylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

R₄ je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₅ je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

R_Z) a R₅ jsou případně spojeny dohromady k vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a jedním atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku substituovaného' hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného' isomerů, vyznačený tím, že se nechá reagovat derivát aminokyseliny obecného vzorce II

Rj.

I

R—C—C—NH₂ (Π) o r₂

Ri má výše definovaný význam, přičemž zahrnuje vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R a R₂ má výše uvedený význam s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III r₃ o r₄ r₅

X-CH-C-N—C-COR₆ (III),

R₇ kde

X je chlor, brom, jód nebo sulfonyloxyskupina a R_a a R₅ mají výše definovaný význam, přičemž mohou zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R₄, R₆ a R₇ mají výše uvedený význam a případně se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R₆mají výše uvedený význam kromě hydroxyskupiny a R_b R₂, R₃, R₄, R₅ a R₇ mají výše uvedený význam a případně se přemění R a/nebo R₆ hydrolýzou nebo hydrogenaci vhodné výchozí látky na hydroxyskupinu a popřípadě se připraví její sůl a případně se izoluje biologicky účinnější isomer chromatografií nebo frakční krystalizaci.