HUT57739A - Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

* A találaány tárgya eljárás ej kinasoliu-ssáraasékok ée gyégyássetUsg alkelaoshotő eóák» valsaint ·* esőket ható* onyogként tartalmsó gyágyássotl késsltaények olóállitásáre · A találaány sserint «leállított aj vegyületek tsmrgátló bétáméi rendelte snak·

A teaorgátló vegyületek egyik eaopertját as antiaatobo· Ittak - köstük as minopterin és ® netotrexát - alkotják» anelyek a fólaav^asáraasékokat hassnoeltő onsinok aükMését gátolják. ás ontimtabolitok ««sportjába tartósé njabb vegytlet · 2 065 ej} ss· nagy-bri tanaiéi asabadslal leírásban tenort·tett CBJ717 kódjain anyag* amly a klinikai kieérlatek alapján rendkívül igéreteeask tűnt· Soha es e vegyület Ígéretes hatást fajt ki es enbori aallrák» potefésseb*rák ée aájrák koselésé· bon» hátrányt jelent» hogy a koséit oseaélyokon toxikus tünete· kot ie kivált» és elsősorban a Báját ée a vesét károsítja £T. Clin· Omol· &» 1245 (1986); Cenoer Sreotnent Reporta 1555 (1986)| J. Bepótol# & 59 (19S7)| lur. J· Canoer Clin· Onool. 201 (1983), gj, 735 (1988) « g$, 769 (193817.

A jelenlegi lemretek ssarint a CB5717-tipueu vegyületek e tlBidilát^ssintotás ensia gátlása révén fejtik ki te· aorgátló hatásukat* Bs os onsis a desoxi-uridin-aonofossfát aotilesddését katalisálj·» eselynek során a DWS-esintésishes szükséges tinidin-mnofossfát képsődik. A CBJ717 tuaorgátló hatása in vitro körülBényok kSsött a tiaidilát-ssintotás onsis aüködéeére gyakorolt gátié hatás aéréaévol határosható aag* sejttenyéesetokban pedig a rákos sejtvonalakon» igy es L1210 agár leakóaia sajtvonalon» as L5W egér liafóaa aejt vonalon» és ss Mcy·? honán aellrák sajtvonaim oldldésett gátló hatás riasgáUtával értékelhette

Bűnek mgfalelően as egyéb CB5717 tipusu vegyületek • 5· tsnorgátló hatásé le es onlitott ιηιίκ·» illetve rákos sejtvonala ta?a gyakorolt kákái néréséval vissgálható és hasonlítható beeső s C35717 tunorgátló aktivitásával·

A fólsa^-exármsékokat hassnosikó enainsk működését gátló antine tökölitek» így as aninopterln és s nototrexát» különféle allergiás megbetegedések» például allergiás orrnyálkahártya^oullsdás* etopiás bőrgyulisdás ás psorissis keselésében is Ígéretes he tás t sutét tsk· a találmány oserint előállítható vegyületek ősinkén antiMkebolitok» igy a gyógyáesekbán várhatóan aa allergiás állapotok» például a pooriesis kese lésére is elkelneshatók·

A 316 657 ss· európai kössótételi irat olyan kinasolin-as árassá kokat ismertet» amelyekből hiányaik a CB>717-tipasu vegyül* kekken lévő asinosav-oarsdék. ás ott ismerte kekk vegytU leteknek a feltalálók timidilát asintetás-gátló hatást talaj* donitsaak· ás ott isaertetett vegyületek egyes képviselői olyan kinasolin-sxármesékok» amelyekben ® CB>717*tipusu vegyületekben lévő aminoaav^soredékot 5«esino*to tréséiből leveset* he tő naredék helyettesi ti·

A 365 763 SS· európai köszétételi iratból ss is is* mert» hogy as aminoaav-mrsdék helyén például halogéné tőnek» eianocfioportet vagy fenil-osulfenil-esoportot kertelnesó CB3717étipueu kinasolin-osármesékok mgtartják a tisidilát-ae intek ással éa as U210 sejtvonalUl esősben kifejtett aktivitásukat·

Ast tapasstaltak» hogy a találnám oserint előállítható ej vegyületek CB57X7«tÍpueu aktivitással rendeHősnek·

A találmány tárgya eljárás as (X) általános kőplató, kinasolin-ssáraesókok és gyógyáosstilsg alkolmsshetó sóik előállítására - e képletben ·· ·« ···· ·· ♦· ····· · ·· • « ··· ··· · · • · · · · · · • · · · ···· ··· ·· ·· • 4» «»

R¹ Jelenté·* hidrogénatoa, anlnooeoiort, 1-4 ssénstonos alkilosoport, 1-4 esénetonoe olkoxlcsöpört, egy hidroxito ©porttal vegy 1-5 fluor®tornai ssubsstltuélt 1-3 ssénstonoe alkilcaoport, legföljebb 3 ssénatoaoa hidroxi-slkcxl-csoport vegy legföljebb 4 aaénatonos alkoxi-elkoxi-osoport, s klössolin-gyürdhöa adott esetben egy további balogén*, 1-3 ••énatonos elkil- vagy 1*3 oiénato»©· elkoxi-ssubBstituane kapcsolódhat,

R² hidrogén·tonct vegy legföljebb 4 szénatonoe alkil-, elkeni!*, elkinll-, hidroxi-alkil-, hslogin-elkil- vegy ciano-elkil-oeoportot Jelent^

R^ hidrogénatomot vagy 1-3 ssénstonos cl ki lesöpörtök Jelent,

Ar fentién- vagy heterociklén-ceoportot Jelent, anelyh·· adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxi-, anino-, nitro-, 1-3 eséwtonoe alkil-, 1-3 aaúnatonos elkoxi- és/vagy halogéné »ett 1-3 ssénetonos elkil-ezubestltuene kapcsolódhat,

L -Có-KB·, -«Η-CO», -UWÍR**, -SR*-CO-, -CH· C fi - vagy

-C?—0- képletű csoportot Jelent, és a felsorolt képletekben R* 1-4 ssónetonos alkilCBoportOt Jelent» és i (·) áltsl JQoe képletű csoportot Jelent, emelyben hidrogénatomot vagy 1-3 sséustonos elkilesöpörtót Jelent, vegyértékkötést vagy 1-4 ssénetonos elkiléncsoportot Jelent,

A² vegyértékkötést vagy 1-4 ssénetono· aIkiléncsoportot Jelent, A-* vegyértékkötést vagy 1-4 asénetottos el kilőne söpörtök Jelent, amelynek egyik metiléncűo ortje helyén adott esetben ősi-, tio-, szulfinil-, eaulfonil-, inlno- vegy hidroxi-netilén-csoport áll, ϊ² halogéné tonot, hldroxíl-, βαίηο-, ele no- vsgy trtíluor-eoetll-ceoportot, legföljebb 4 ssénatonos elkoxi-, al···«· · · · • · ··* · · · · · f * ······· ···· ···· ··· ·· ··

- 5 · ν

ϋΐ-βηίηο-, dialkil-anino-, halogén-elkil-, alkil-tlo-, slkil-szulfinil-, alkil-eeulfonil-, alkanoil-oxi-, «1hanoii-· vagy hidroxi-elkenoll-csoportot, legföljebb 10 ssénatoaos aril-, sril-tio-, aril-szulfinil- vagy aril-aaulfonil-cs opor tót, vagy heteroeril-, heteroeril-tio-, heteroaril-szulfinil- vagy hat?roaril-8Sulfonil-« söpörtót jelenti 4« x* as '£% jelentésénél felsorolt csoportokét Jelenti, továbbá ssulfo-, S-hldrox t-karbasoil-, JUc leuo-ksrba»oll-_t kerbasoll- vagy szulfönoilcsoportot, legföljebb 4 ezénatonoe N»81kil-ssulf«HiQll-| M_tMÍelkll-esttlfanoÍl-| Γί-acil-eaulfsffioil-i H-slkil-karbaaoil , K»^-dialkil-karbsaoll~₉ N-elkil-ksrbanoil-oxi-, H_tE-dialkil*karbaaoil-<ai- vagy S-al· kil-esulfonll-ksrbaaoll-csoportot· N-feni1-asulfonll-karbsaoil-csoportot vagy 5-5etr®solil-csopartot Jelenti és a fölsorolt aril*, erll-tlo*, srll-ssulflnil-, ar11-szulfonil-, heteroaril-t heteroaril-tio-, heteroaril-ssulfinil- ée het-roaril-szulfonil-csoportokhoz adott esetben egy vegy két azonos vagy eltérő ssubEatituans, éspedig halogénétón» hidroxil-i oxo-i tioxo-i anino-, nitro-, ciano- vagy karbaaoilesöpör t| legföljebb 4 eaónstonos elkil-i ΐ-elkil-karbeaoil-, h',N-dielkll-kBrbanoil-, elkll-tlo-, slkil-szulf inil-, alkil-sxulfonil-, elkoxi- vsgy halogén-alkll-ccoport, vagy legföljebb 10 ssénstoaos fenll-alkil-esopert vagy fenilcsoport kapcsolód* het₉

4a s fenil- és fenil-elkil-ssubsztitueoshas vagy sz H-fenil-szulfonil-karbcműil-cfioporthos adott esetben egy nitro-, ciano-, halogén-, 1-3 asónotoaoa alkil- vagy 1*3 seénetoaos slkoxi-ssubestitaane kapcsolódhat, etcal a feltétellelt hogy es -I*X csoportban egy «etilén- vagy • · — 6 * mtincsoport sas kapcsolódik egynél több olyan hetcroatoahos, amely nem egy heteroarll-gyürü réssé*

A leírásban és as igénypontsorozstban as általános **alkllcsöpört* megjelölémn az egyenes és elágésó lánca elkilceoportokét egyaránt értjük· As egyedi alkilcsoportok sagnewsásakor esónban külön utalunk ez esetleges láncelágesásotre_t igy például e propilcsoport* negjelSlős esek as egyenesláncú csoportot jelenti* Hasonlóan értelmesük as egyéb általános megjelöléseket is· ás (I) általános képletű klnezolln-szármszékok egy vzgy több ess lnne tri kosán szubsztituált széuetomot tarts Imibe tnak, ennek nrgfelelfen racenátok és optikelleg ektlv Izomerek for©ájábon létezhetnek. Oltalmi igényünk ez (I) általános képlett! klnezolln-sz rí®zékok reoemátjelnek, valamint as összes olyen optikailag ektlv módosul© tán® k előállít is áré kiterjedt enelyek s kívánt tumorgátló hatáss©! rendelkeznek· ' recédátokból lenért m-idzz erekkel különíthetjük el ss egyedi optikailag ©ktiv izomereket.

as L helyén -0Η«0Η- csoportot tartalmad (I) általános képletű v^g; Hetek két geoaetrUi izomer formájában léteshetnek» Cltelml igényünk ez (I) által nos képletű vegyületek ösases ilyen geonetrUi izomerjének elŐHlltáeare kiterjedt a· melyek β kívánt tumorgátló hatással rendelkeznek· z egyedi geometriai izomereket ismert módsserekkal különíthetjük el·

Az (I) általános képletű vegyületek esetenként teatomr módosulatok formájában 1?teshetnek. Noha a képleteken esek as egyik lehetséges teutomor formát t intettük fel, e képletek 6 további lehetséges teutomr formákat le képviselik. Ölte Imi igényünk ez (I) általános képletű vegyületek összes tumorgát* ló hatása tautaoerjénak előállítására kiterjed* as (I) általános képletű kina»olin*eaármesékok egy·· képviselői esetenként szolwtált torsában kéyiődhe fenek. Oltói* %1 igényünk es (I) áluUnoe képlefeü vegyületek oessoa olyan asolvetált formájának előállítási® kiterjedt amelyek tusorgátló hatással rendelkeznek.

Aa b\ It² vagy R* helyén állót vagy as aril-» ®ril*tio*t eril-ezulfinil*» arU-ssulfonil-, be tero&ril-, hatiosril-tiw-, heteroeril-ezulfiuil* vagy heterooril-szulfonil-csoporthoz adott esetben saubestituetteként kapcsolódó 1*4 esénetoása alkil* csoport például eetil*, etil*» propil-» izopropli-, butil*, isobutil-» ezek-butil* vagy t®rc-butil*c söpört lehet·

;.z v&gy helyén állót vagy a kínosolingyürühba_t ez Ar csoporthoz vagy a fedi* vagy lentidIkll*ssubsztituena* hsa vagy as h-fenil-szulfonll-kerbanoil-csoporthi adott esetben szabsztituensként kapcsolódó 1-5 ez natosoa sitilesöpört például aetil*_t etil-, propil- vagy isopropilcsoport lehet·

2^ alkenilcooportként például prop-2-enil-» but-2* -enil*» but-5-onil- vagy 2-netil*prop-2-«nil-cst>portct| alkinilcsoportkónt pedig például iop-2*lnil- vagy but-5Anil*csoportofc jelenthet·

As R.\ I² vagy helyén álló, vagy az ©rll-_t aril-tla-» aril*ezulfinil*t sril-ezulfoníl-» hetercaril*, heterosril-tio*, hetioerll-esulfinll* vegy hetero&ril-ezulfonil-ceopithos adott esetben szubastituensként kapcsolódó 1*4 aznatoeos alk* oxlcsoport például aetoxi*_# «taxi-» propori-, isopropaxi-» bút* oxi*» izobutoxi* vagy feerc-butoxi-csöpört lehet·

A kinazolingyüríihös» aa i csoporthoz, a fenti* vagy fenil-alkil-caubsztituenehez vagy @s n-fonil-ssulfonil-karb®Boil-csoporthoz adott esetben ezubsztltucneként kapcsolódó 1*5 ssénetoaos elkoxicscport például netoxi-, etoxi-» propoxi• « · · ♦ · · · • · ··· ··· · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· vagy izopropoxi-cso^ort lehet· áe vagy helyén álló, vágj az srll-, aril-tlo-, aril-eiülfinll-, arll-azulfonil-, heteroeril-, hetsroeril-tio-, hét r aril-ezulfinil- wgy hetaroerll-szulfonil-ceuorthoz edott esetben ezubastitnenaként kapcsolódó 1-4 azénstonon alkil-tio-oaoport például netil-tlo-, etil-tlo-, propil-tio-, izopropil-tio-, butál-tio- vagy izobutil-tio-csoport lehet· i? vagy $ helyón álló, vegy a kinasolingyürűhóz, az ár csoporthoz, ez eril-, aril-tlo-, eril-esalfinil-, arll*zzulfönil-, hét roaril-, httroöril-tio-, hetsrcaril-azulflnil* vegy hctorosril-fizulfonil-cso_t orthoz, e fenil- vagy fenil* -alkil-eaubsztl tuenshez vegy ez H-fenil-ezulfonll-karbaBioil-csoporthoz adott esetben szabsztituensként kapcsolódó halogén* a tora péld-ul fluor-, álor- vagy trushtoa lőhet.

2^ szubsztituált elkilcsuportk..nt például fluor-natil-, diflucr-aetíl-, triíluor-ssetil-, 2-fluar-ctil-, p-fluor-propil-, hidroxi-Getil-, 2-hldroxi-etil- vagy 3-hidroxi*propÍl-cso^ortot jelenthet.

..ζ a* helyén álló szubsztUuxlt slksxicsoport például 2-hidruxl—atoái-, 2-.3Ctoxi*etoxi-, J-aetoxi-propoxi- vagy

2-atoxÍ-etoxl-csoyort lehet.

a hldroái-alkil-, hslogón-alkil- vagy oiano-alkll-csoportkint például 2*hidroxi-ctil-, 3~bídroxi*propll-, 2-flu* or-etil-, 2-klur-etil-, 2-bróa-etil-, ><tluor-propil-, J-klór-_rro_zll*> cianu-aeti*-, 2-ciano-etil- vegy 3-clano-propil-caoportot jelenthet.

hz ár helyén álló feniláncaopűrt például 1,3- vagy

1,4-fenilén-csöpört lehet· «r batsroclkléu-caoportkéat például öttagú vagy hattagú arosus (azaz tőijasec telítetlen), legföljebb báron alt* ····« · ·· • · ··· ··· · · • · · · ♦ · · ···· ···· ♦ ·· ·♦ ·· rögén- és/vagy kin-hetáróébanőt tartalmazó csoportot» például tleni lén-» pírtúlién-, piriaidinilén- vagy feiazolilén-caoportot jeUnthet· az αγ csoporthoz halogénezett alkil-szubaztibuenaként például fluor-aebll-» difluor-aetil- vagy trifluor-aetil-csopork képcsőiódbat· ² és '<? árucsoportként például fenti- vagy naftilcoopcrtot jelentheti az 3 ée helyén álló aril-tio-» eril-eiuUlnil- vagy arll-szulfonll-csoportokban szereplő arilcaoport például fonti- vagy n&ftilctíoport lehet» ás λ² és helyén allé heteroerll-csöpört» valsnint as i² éa helyén álló hetercuril-tlo-, bateroaril-azulfinilvagy hetárosril-szulfonil-csoport részét képeső haterooril-csopCrt például 1-3 oxigén-» nitrogén- és/vagy kén-beteroatonot tartalmazó, öt- vagy hattagú, ádott esetben benső Így ürüvnl kondenzált heteroclklueoe csoport» igy furll-» tienll-, piridll-, kinolil-» Izoklnolll*» pírazinll-, pirimidlnil-, piridasinll-, klnoxílinll-, kinézel nil-, cinnolinll-, indolll-, iatdesolll-, benziaidoolll-, pirezelíl-» oxezolil-, lsoxeaolll-, felezőül-»

1,2,3-triazolil- vagy 1,2,4-triözolil-csöpört lehet. A felsorolt heterociklusos csoportok bármely szuboztltuálhetó ebonjuk kel kapcsolódhatnak a molekula többi részéhez (e azubeztituálható nitro génét ős» kefe ia beleértve)» 6s a gyűrűhöz - adott esetben ® szabsz titualha tó nitrogónobonhoz - egy vagy két szubsztituens kapcsolódhat·

M

Az - és y helyén álló hét roartl-csoport» valeainb »z i² és helyén álló heteroeril-bio-, heteroaril-ezulfinllvagy heterosril-saulfouti-csoport résiét képez heteroaril-csoport elsősen például furll-, tienll-, piridll-, lnidazo111-, ox’zolil-, izoxezolil-, felezőül-, 1,2,3-trlszolil• ·♦ vagy 1,2,4-triazolil-ceoport lehet;» fiaelyak báraely saubaatituálható stopjukkal kapcsolódhatnak a aolskule többi résedhez· ϊ y&gy í? agy vagy két oxo- vagy tlcxo-azubsztituenst hordozó beteroeril-csoportkaat például & kővetzaaő csoportokat jelentheti (ugyanssek a csoportok képezhetik as oáo- vagy blozö-caoparttal azubaztitualt totoroaril-tio-, hötaroerll-ssuli’inll- vagy neteroar ll-szulfonil-csoport heteroaril-részét)ι l,2-dihidrí>2-oxo*kiaolinil-GaQpQrt (alényöasa l,2-dluldro-2-oxo-kiaolia-5-il- vagy l,2-dinxúro-2-oxo-kinuliü-6-il«Cöoport), J,4-dibidro-4-oxo-kÍQa2olíuil-Cáoport (eljnydeaa 3,4-dihidro-4-oxo-k.utaolin-5-il-, 3,4-dlbidrc>*4-oxo**kiaasolix>-6-il-, 5,4· -dihidro-4-oxo-klnozolin-7-il- Vugy 5,4-dihidro-4~oxo-kiufiιοί in-3-il-csopőrt , >-axo-l_t2_t4-trite3olil-asopürt (előnyösen 5-oxa-l,2,4-triaaol-5-il-caoport; , l,2-dibldx'a—2-cxo-piridil— -csoport (el u„üsea l_t2-didxdro«*2-oxö-plrid-3-il-cöoporö, 1,2-diliidro-2-oxo-pirld-4-ll-csöport vagy' l_e2-diiildro-2-oxo-»pirid· -G-il-csöpört)» l,4-dihidrc-4-oxo-piridil-G8opürt (előnyösen

1.4- dlb.idro-4—oxo-pirid-2-il- vagy l,4-dihlaro-4-oxo-pirid-5-il-caoport), 3,4-dihldro-4-oxo-pirlsidinll-caoport (előnyösen

3.4- dihidro-4—oxo-pirialdln-2-il- vegy pt^dihldro-á-oxo-pirioldln-5-ll-CöOpart), l,2»3|4-tetx'fihidro2,4-dioxo-_ipiriaidiiul« —csoport (előnyösen l_t2»^»6-t6trshiaro*-^,G«dioxo-piriBidin-4* il- vagy' 1,1,3,4-Utröhidro-2,4-dioxo-pirlsldin->-il-csoport), éa o ne^Xelelo tioxo-azúT8®sékok·

A·, Λ² éa *A a lkiléoG sodort ként például netilén-, etilén-, at Ilidén-, triaotllm-, propHídon-, isopropilidén-, propilén-, 1-eti1-®bilin-, te trése bilin- vagy izobutilidln· csoportot jelenthet· oz eglik netiléncsoport helyén oxl-, tio-, eaulXinil-, S3ul£onll~, isino- vagy hidroxi-oetilén-ceoportot tar·

V · ι ······· ··«······«· ·· · ·

Λ

- 11 * balosé 1-4 esénobonoe alkilénoaoportkónt például a követkeid oaoportoket Jelentheti! 2-o»-trimetilén-, 2»exaM»tranetilén~_t >oxe-tetr eseti lén·, 2-tie*trinetllén-, 2-tie-tetranetiléD·, >>tle-te trónét lián-* 2«oxido-2-tia-trinotilén-_t 2>2-41οι14ο•2-bie-brinetilén*· 2-esa-trinebiléa-, hldrexi-eebilén-

2-hldroxi-etilé&· éa 2-hidroxi-trine6ilé&-e8oport·

As ϊ² én helyén élló, illetve er. eril~, eril-tio-, eril-aiulflnil-, aril-eeulfonil-, heteroeril», heteroaríl-tto·, heteroeril-aealfinil- vagy beteroarll-eeulfonil-ceoportokbos adott oeethen ewubsztltueneként képcsőlódó alkil~enino~, dlalkil-ealno-, balogéη-alkll-, elkil-ssulflnll-, elkil-e*ulfcnll-» elkanofl.-oxi-, olkenoll· éa hidroxi-elkenőil-ceoportok példáéi a kdvetkoeók lehetnek* etll-aslno-» «etil-aelno-, proll-aelno-, lsepro pil-e®lno-, butil-eaino-, dinetil-aslno», M-etil-M-eetil· -sslno-, dle til-emiao-, ^*®etll-N-nropil~«elno-_t N.aatll-N-izo·. propil-ealno·, fluor-netil-, diriuor-setil·, trlfluor-©etil-,

2-fluor-etil, 5-fluor-propil-, pentafluor-ebil-, he pteflaor-propil-, klór-netil-, diklórMMtil», netil»esulfinil-₉ otll«eeul* flnil-, propil-ssulflnil», ieoproll-esulfinil-, butll-esulfinil-, netll-osulfonll-, etll-eaulfoail-, propilénéalfonll», izooropil-eeulfonil-, bútfl-esulfonil-, aeetoxi-, pro;lonil-oxl~, butlrll-oxi-, ecetil-, propionll-, butiril-, 2-hidroxi-ecetll-, ée 3-hidroxi-propÍonll-osoport·

Y^ fUelkll-exulfenoil-, N, N-d lelki 1-exulfeao 11-, N-eeil^Mulfenoil», K-alkll-korbenell*, Ν,Η-dieikil-kerbenoll», N-elkll-kerbaaoil-oxl-, Β,Β-dielkil-kerbenolUosi- ée N’-elkll-aealfonll-kerbanoil*eaoportokként például ϋ-Mtll-axalfencll-, £-ebil~esalfanoil-, K,!Udinetil-oxulíMoil<», N-oeotil*asalfe« no11-, K-prcpionll-eeulXanoil-, N-aetll-karbanoll-, N-etll-ker- hanoii-, á,a-di«etil-ksrbsn&il-, a-aetil-karbaaoil-oxi-, h-etilkarbanoil-txi-, l<,b-dia»til-karbanoil-oxi·, H-eetil-esalfunil-karoenoil-, h-efeil-ezulfonil-karbanoil-, i^-propiL-szolf onil-kerhanoii- vagy ά-iBOpropii-szulfonil-kai^anoil-cso^űrtot jele üthet· ab aril—, ári1-610-, áril-s»ulfinil-, sril-ssulfonil-, üe&oroaril-, uat«rearil-6io-, hateroaril-esulfinil- és heteroaril-esulfonil-csoportokhos adott esetben ssubastituensként kapcsolódó á-alkil-kwbaaoil-ceoport például h-oetil-karbamoii-, b-otil-karbonoil- vagy w-propil-Karbaaoii-cao^urt, as l*,^-dialkil-karbsmoll-esopprfc például ü,h-dl me ti 1-karbaBoil-c söpört, mig a feail-elkil-csopurt például bensil-, feni!-etil-, fenil—propil- vagy Xenil-butil-csoport lehet*

4. megfelelően basifcus (1) ulti ionos képletü kinasolin-SBuraLBökoK gyógyász* ti lag alkaInasbató sói «ser vet leu vagy sservus savakkal, igy sósavval, niorogeu-brooiddal, k^nsavval, foösiorsavval, trlxluor-ecet savval, citrcmsawal és neleineavval képezett sut iehutuek* a megfelelően savas (1) ulti-Ionos képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói hasisokkal képess61 sók, igy slkulif asaaók (például nátrium- vagy káliumsúg), alsuliioidiemsék (igy kalcium- vegy magnósiumsók), eessóuiumsók, tetrs-(2-hioroxi-etil)-smauniunsók éa gyógyásza 6 ilag altéInasbate kationt szolgáltató szerves hasisokkal, igy netil-aniunal, srinetil-eBinnsl vagy trlBz(l-hidroxi-etii)-«ainnal képezett sok lehetnek* «ζ (1) altalunoe képletü kinezolin«esársasékok és gyógyászatiIsg a lse lassú-tó sóik kólón csoportját alkotják ások e vegyületek, amelyekben

R^x hidrogénatomét vagy amino-, 1-4 sznatumoe alkil- vagy 1-4 szénatomot» alsusiosoportot jexent, vagy R^3, egy hidroxilcso- 15 porttal vagy 1-5 fluorétornai asubextituált 1-5 eaénatonos Alkilcaoportot* 1-4 ssénstoaos hidroxi-elküxl-csoportot vagy legföljebb 4 ssénatoaos alkaxi-alkoxi-ceoportot képvisel» e kin»zoling.?úru.hóe adott esetben további ssubastitnensként iMlogéneton vagy 1-5 aaenatoaoa fiúik11- vagy alkoxi-csoport kapcsolódhst* a² iiidrobeaetonot vagy legföljebb 4 ssénatonos alkil-· alkenil-» •lkinil-· hidroxi-elkil-· halcgin-elkil- vagy Gisno-olkll-cw portot jelenti· ír hidrogö na tűnőt vagy 1-5 ssenetonos aixilesöpör tót jelent* *r fenileu- vagy naterooiklén-αsöpörtök jelent* snelyekhes adott esetben egy vág. két asonos vagy eltérő saubsstituens* éspedig balogénatoa* hidroxilGuoport* aainocsoport* nitrooaoport vagy legföljebb 5 osénakanos alkil-* alkoxi- vagy httlegeu-alKii-csoporfe KSpGsolédbst*

-w —w-wrii—* —im-HíU— * —CU—* — nR^Qú— * —vagy -U'J—U— 980* portot jelent* esélyekben H⁴ 1-4 saenatonos alkilceoportot képvisel* és i (a) általános képletű csoportot jelent* aeelyben tT hidrogéné tűnőt vagy 1-5 esénetonos alkilcaoportot jelent*

A¹ **&yertékkötéat vagy 1-4 ssénatonos elfcilénosoportot jelent*

A vegyértékkotéat vagy 1-4 ssonakanos alkilencsöpörtök jelent* a* vegyértékkötést vagy 1-4 ssénstonos elkilencsoportot jelent* p

í halogéné konok* hidroxil-* enino-* ciano- vagy trifluor* —acatil—csoportot* legföljebb 4 ssénetosoo alkoxi-* alkil-» a ina-* áialxil-aaino-* helogon-elkil-* slkil-tia-* » · ♦

-14alkil-ssulfiail-, alkil-asulfonil-, alkanoil-oxi-, altanoil- vagy hidroxi-alkanoil-ceoportot, logTöljobb lú ásón* atonos aril-, eril-tio-, aril-ssulfinil- vagy eril-asnlfonil-osoportot vagy hateroaril-caoportot jelent, éa fi as fi jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, továbbá ssulfo-, A-hidroxl-karbsaoil-, ü-cioao-karbaBoil-, kari»· atoll- vagy asslfanoiloaoportot, legföljebb 4 asénetoaoa R-elkil-ssulfaaoil·, ^,éí-dialkll-8selfaaoil-, N-aoil-asulfeaoii-, R-alkil-kerbanoil-, fi,N-dialkil-karbaaoil-· N-alkil-kerbaaoil-oxi-, ϋ,Α-dielídLl-ksrbeaoil-oxi- vagy X4-olkil-asulfonil-karboaoil-caoportot, Wenll-ssulf onil-karbaaoil-csoportot vagy 5-tetrasolil-oaoportot jelent, ée a ieleorolt aril-, «ril-tio-, erll-szalfinil-, art1-szulfoxul- és hwGeroi.>ril-caoportükhos adott esetben agy vagy kút * ionos vagy eltérő asubaztitcens, éspedig helogénetoa, hidroxil-, αχό-, tioxo-, ealuo-, uitro-, ciano- vegy karbanoilcsoport, legföljebb 4 ssónotoaos alkil-, Á-olkil-ksrbaaoil-, ϋ,ϋ-dialkll-ksrb&aoil-, alkil-tlo-, alkil-azolfinil-, alkll-ssulfoQilalkoxi- vagy telogén-elkil-ceoport, fenilcsoport vagy legföljebb 10 saenetoaoa f’enil-elkil-csoport kapcsolódhat, és & íeiűl- és fenil-elkil-szuböstituenshez vagy as k-fenil-asulfonil-kerbanoil-caoparthoa adott esetben sscbastitaenakénb halogeuatOKt vagy uitro-, ciano-, 1-5 as^natonua alkil- vagy 1-5 szenetoaoe alkoxiceoport kapcsolódhat, aszal e feltétellel, hogy as b-χ csoportban agy eetil>n- vagy se tincse port són aapcsolódik egynél több olyan hoteroaboahos, enely nos neteroaril-gyürü réssé·

Α» (1) általános képletü vegyületek és gyógyássatilag altalffissható sóik további külön csoportjait alkotják ások a ss&raaséxok, esélyekben X (a) általános képletü esopgr· • · • 15— tot jelent· és esélyekben

e) R¹ hidrogénékosét vagy snino-· «etil-· etil-· setoxlvagy fLuor-setll-ceoportot jelent, ét a kinasolingyürühöe adott esetben egy további fluor-, Klór-, br6®-> netil- vagy setoxl-eeubsstituene kapoeolcdik, mig R², R^, Ar, L, a¹, a², i² ée jelentése a fenti| vagy

b) R² hidrogénékosok vagy Betti-, etil-· propil-, prop-2-enil-, prop-2-inil-, 2-hidroxi-eti1-, 5-hidroxi-propÍl-,

2-íluar-etil-, i-brón-etil- vagy oleno-swtil-esoportot jelent· és a kinasolingyürüMs adott atétben kapcsolódó ssubsztituens, továbbá í?, Ar_t L, a¹· a², A', R^, x² ée jelentése a fenti! vagy

c) hidrogéné tosot, nekilo söpörtök vagy etilcsoportot jelent· és s kinasolingyürüböe adott esetben kapcsolódó ssnbsatituons, továbbá κ², αγ, L, a², Ρ, í?-\ í* és jelentése e fenti| vagy

d) Ar Mubsstituálatlen vagy egy vagy két fluor-, klór-, brón-, nlaroxil-, anino-· nitro-, metil-, ne taxi- és/vagy trlfluor-netil-SBUbsatituenst hordósé 1,4-fenilén-ceoportot vagy tlenilén-, piridilén-, pirinidinilén- vagy tiesolinén-csoportot jelent, ee e kinasolingyürühbs adott esetben kapcsolódó további ssabestitueBS, továbbá R²· R'', L, a^, a², a·^, x² ée jelentése a fentí| vagy

o) X» -CO-atí-, -gcm®⁴- vagy -Gu-ü- csoportot jelent, oselyekben R⁴ ©etil- vagy stilcsopcrtót képvisel· ée a kinősélingyüruhöa adott esetben tspCsolódó további ssubeatituens, wlasint ti², i^» ár, á\ a², a', x² és x^ jelentése a fenti! vagy

£) a¹ vegyérkékkőtest vagy setílén-, etilén-· etílídén-.

• · • · · · · · ·

- 16 triaetilon-, propilidén-, propilén-, öefersmafeilu-n- vagy laobutilidén-casportot jalant, k² vegyértékkötesfe vagy metilon-, •felién*, etIliden*, feriaetllón-, propIlidén*,' propilén-, kefe* resmfelién* vagy isobut 11 idéa-csoportot jelent, éa vegyértélc» totóst vegy sitiién-, etillén*, etilidén-, trinefelién-, propl* üdén*, propilén», tetraaetilón-, iaobiitilidén-, 2-ox®-tri®etilán», 2-tis-trimetilón-, x*oxid.o«2-tia*triae fe lián-, 2,2-dioxi* do-2-feia-ferisetil.m*, 2-ese-trinetileu-, hldrexi-eetil^xin·,

2-hiaroxi-etilűö- vagy 2-öiuroxi-fer Inat lléo»osoportot jelent, éa & kineaolingyürühöa edofec esetben .ia_£<caclódó további ssub«aöituens, ós .*3, ói², Ar, ü, x² és j? jelentés· a fenti! vagy

g) ti ée jelentése egymástól függetlenül klóra boa vagy hidroxi1-, amino-, ele no-, trifluor-acefell-, metoxi», -ropoxi-, butoxi-, terc-butoxi», matil-amino-, etxl*amino-, dim·til-enino-, diefeU-agino-, trifluor»setll·, matll»tio*, etll-610-, necil-szuLíinil-, afeil-azaiflnil-, nefell-ssalfonil-, acil-szulíonil-, acetoxí·, propionll-oxl-, scetil-, 2-hidroxi-acatll-, fenil*, íenil-tio*, feail-ezulfinll-, fenil-eaulfonll-, tienil-, piridil-, kinolil-, ,/lrinidinil-, kinazolil-, inidaxolil-i benziáidaxolil*, izoxozoliL-, tiezolil-, 1,2,5-triezolll·, 1,2,4-triazolil-, l,2,4*triezo>il-tlo-, 1,2,4-triazo* lil-szulíinil- vagy 1,2,4-triezoiil-szulfonil-csoport, ahol « sogedofet aril* vagy net-roaril-csoportokhoz adott esetben egy vagy két hidroxil*, oxo*, tloxo-, amino-, nitro-, ciano-, karbamoil-, fluor*, klór-, brós-, aefcil-, etil-, ií-netil-kerbamoil-, X<, ó -diné til-xar benő 11-, ne ti 1-t Ια-, oefeil-ezulfinti*, aotil-suulfonil-, metoxi- vagy trifluor-mebil-ssubeztltoens kapcsolódhat, és a Klnszolingyürühöz edott esetben kapcsolódó további asubsBcituens, valamint ₉ Ar, b, a , a ,

···· ·· • · · ··· · ·· « · • · · · · · • · • · · · · · ·

-17*

éa R* jelentése β fenti* vagy

h) 1 hidroxil-, aaíno-, ciano-, setoxl-, ecoxi-, propoxi—, terc-butoxi-, setil-seino-, βtil-βαίηο-, disetll-esino-, dietil-snino-, ©etil-tlo-, etil-tio-, aetil-szulfinil-, etil-szalfinil-, setil-ezulfonil-, etil-szultáni1-, ecetoxi-, proplonil-oxi-, LCöfcil- vagy proyiuni lesöpör tót, iclvratooot, továbbá fenil-, feniltio-, fenil-ssulfinil-, fenll-ezulfonil-, tienil-, tiüzulil-, piridil-, 1,2,4-trisaalil-, 1,2,4-triazolll—tio—, l_t2_t4-trissolil-axulfinil- vagy 1,2,4-triezolil-szulfoull-csoportot jelent, az utóbbi 11 cooport bármelyikéhez odott esetben egy vagy k«t hidroxil-, aalnu-, altro-, ciano-, fluor-, álur-, bróa-, notil-, etil-, metoxi- V£g2 trif luor-c.a#* til-szubsstiGuens kapcsolódból* ve la aint as i^4- jelentésében felsorolt utolsó Öt csoport bármelyikéhez adott esetben oxo7.

v&fcj ticxo-saabfcZtifcaens kapouol^dóot, utt S fanil-, tieail-, piridil-, inidosáli 1-, uxazolil-, izoxazolil-, tUzolil- v&gy l,2_t4-tri®zűlil-csópürt»ot jelent, amelyeichez adott eseten egy vagy két hidroxiX-, anlao*· ultro-, ciano-, fluor-, ;.:lór-, bróa-, fttil-, setil-tio-, mátil-szulfinil-, aetil-azulfonil-, aetxxi- vagy trifluur-metii-ssubostltucus tapcsolódbat, és h piridil- vagy 1,2,4-triazolíl-csoporthoz adott estben oxo- vagy tioxo-azubastituens is fö^coolodhatt és a klmzolingyürühöz adott esetben áapcaoíódü további szuboztitusas, velanint C?% * *»r* a, i?, és jelentése a fenti* vagy

1) x adott esetben egy vagy kát hidroxil-, εκina-, öltre-, ciano-, fluor-, χ1~·γ-, bróa-, asetll-, setoxi- vagy trifluor-aetil-ezuosztituena« hordusó fenllcsoportot jelent, és x⁵ jelt ntése szulfο-, «-hiüroxi-xarbaaoil* A-ciano-karix aoil—, karbaZolii-» szulfaaoll-, h-astil-szulfanoil*, l«-stil-áarbeao• · · · · • ··· · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ··

- lö .

il-» iM-metil-kerbamoil-, N-eetil-szulf onil-körbamoil-» N-fenil-szuLfonil-karbamoil- vagy í?-totrazolil-cőoport» «hol aa a-£e~ nil-asulíonil-karbfcBoil-csoportho» adott esetben egy nitro-» ciano-, fluor-» klór-* metil- vegy aetoxl-βzabáit!tuens kapcsolódhat, é· » kinazolingyürühöz adott esetben kapcsolódó további ssubsstitaene, valamint a¹» Η²» Π^» Ar» ο» a¹» a²» $_e #5 jelentése * fenti#

MM1 a feltétellel» hogy aa -0-1 csoportben egy metilán- vagy metineaeport^Bim kapcsolódik egynél több olyan he tarost om, amely nem héterősril-gyürü része·

A találmány ezer lat előállítható vegyületek egy további csoportját alkotják ások az (I) általános képlett! kinesolín-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik» amelyekben hidrogénatomot vagy amino-, etil-» etil-, oetoxi- vagy x’luor-mati i-csopor bot jelent» • kinazolingyúrühóz adott esetben egy további fluor-» klór-» metil- vagy aetoxi-asubaetituens kapcsolódik,

ΓΓ hidrogénatomot vagy emtil-» etil-» propil-, prop-2-enil-, prop-3-inil-, 2-aidroxi-etil-» í-hiaroxi-pro,xil-_t 2-Xluor-etil-, 2-bróm-etil- vagy oiano-metil-csoportot jelent» >P hidrogénatomot» as ti leső portot vagy etilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vegy két fluor-» klór-» bróm-» hidroxil-, amino-» ultro-», metil-» eetoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsstikosait hordozó l»á-fenilén-, tienilén-, piridilén-» pirimidllén- vágj· ti© a öli Ión-csoportot jelent»

L -C -üii-» -Cu-ο» vagy -Cu-KK*- csoportot jelent» amelyben R* metil- vagy etilcsoportot képvisel» és (a) általános képletű csoportot jelent» amelyben

Π*’ hidroöuxtótomot» metilcsoport07. vagy etilcaoportot jelent» • ·

- 19 * «Λ vegyértokkötéet vogy «etilén-, etilén-» éti üdén-, trinetilén-» propilid-n-, propilén-, tetrsaetilén rag; izobutllidón-ceoportot jelent» a² vegyértéteköt^et vagy «etilén-, etilién·, etIlidén-» triastilén-, ^.ropilidén-, propilén-» tetrsaetilén- vagy iaobutilid.n-csoportot jeleat, vegyérték ötöst vogy «etilén-, etilén-, etűidén-, triaatilcn-, propilidén-, propilén-, tetreaetilén- vegy izobuciliüén-űsüportot jelent, klórétoaot vxgy hidroxil-, eaina-, cieno-, trifluor-ecetil-, xcíCaí-, otoxi-, □·. til-amiüo-, etiloaino-, aetil-szulfinii-, etil-szulxiuil-, aetil-szulfoaii-, «tll-eaulf obía-, acetoáí-, pru.i-ail-oxi-, ecstil-, 2-sidroxi-ecetil-, feni!-, febii-tiu-, fonil-aaulíinii-, fenil-exulfonll-, tienil-, piridil-, kinolil-, pirialdinix-, xinasolinil-, iaideeolil-, boaziaiduzolil-, tiszolŰ-, 1,2,5-triazolil- vagy 1,2,4— -triszcl^l-cáoportot jelant, és a- sz >' csoport jslssutée^nél felsorolt csoportokat jelenti, vagy’ eaulío-, í.-hiuroxi-karbaaoil-, ö-cieno-karbaaoil-, ksrbezolű-, szulfsnuii-, u-eo til-szulfeajil-» h-etil-szulfíBuil-, .—tcötil-szulfenoii-, x.-«etil-xarbaaoxl-, A-etii-Urbüaoil-, --ostil-kérosaoil-uxi-, «-Qötil-asulíonil-k&rbéncll-, ö-stil-szulfoijil-kerbaaull-, ö-lzopropil-azulfonil-kerbtaoil-, ü-fenil-azalfonil-karbaBoil- vagy 5-tetrazolil-cscportot jelent, ahol a felsorolt fenil-, fenil-tio-, fanil-ezulfini.1-, fenil-szulí onil- va^ üo tér oaril-cso por tokhoz adott esetben egy vagy két hiáx'oxll-, οχο-, eioxo-, saioo-, nitro-, cieno-, ksrbaaoil-, fluL^r-, bróm-, oot·.ι-, etil-, nitro-, ciano-, l-xctil-kciX'boa-M.il-, ü,..-uiaötil-ksrbsaOAl-, B«til-tio-, aatll20

-asulfinil-, setil-asulfonil-, setoxl-, trifluor-notil-, feuilés/vagy becsil-ssubsstituens kapcsolódhat, és a fenil- vagy benall-ssubsatltaeashea vagy as Á-feníl-szulfonil-kerbaaoil-osoporthos adott esetben egy nitro-, ciano-, fluor-, klór*, setil- vagy netoxi-eaubeatituens kapcsolódhat, aaaal a feltétellel, hogy as -L-x csoportban agy setilón- vagy nekiscsoporthoz sas kapcsolódik egynél több olyan határesten, ssely nos hett^roaril-gyüro réséé· a találnuny sserint előállítható vegyületek további csoportját alkotják saok as (1) általános képletű kinsaolin-ssárnasékok és gyógyásaetílag elksisaeastó sóik, aaelyekben Betűcsoportot jelent, setil-, etil*, prop-2-inil- vagy S-íluor-etil-caoportot jelent, a kinssolingjarühös ^dott esetben egy további fluor- vagy Boti l-Eiunaztituaun kapcsolódik a 7-es hel.ysetben,

R^ hidrogéntt . aot jelent, ₍,r aa -k-ι csoportot s 2-es hslyastbee hordozó 1,4-fenű η-, tien-2,5-dűl-, pirld-2,5-diil- v-gy ti&2ol-2,3-dill-cuoportot jelent, vagy «3 -o-i cso^orthos sz 1-es helyzetisan kapcsolódó 2-fluor-l,^*fenil.n-cöoportot jelent,

1» -Gb-idi- csoportot jelent, öa i (a) általános képletű csoportot jelent, éneidben hidrogunatonot vagy aetűcsoportot jelent, vsgyértékkotést, aetiláncsoportot vagy atilóncsoportot jelent, a vegyértékuötóet v&gy aetilsncsoportot vagy etiléncsoportot jelent, x

<» vegyértékkötést, aötilencsoportot vagy etiléncnoportot jelent, ·· 21 r klcr&tomot vagy hlároxil-, amino-, ciano-, oetoxi-, metil-amino-, atíl-aaino-, dissfU-emino-, dietil-emlnc-, aetil-tl,-, etii-tio-, acotoxl-, fenil-, feuil-ti2-tieni.1-, ϋ-piridil-, 3-piridil-, 4-plridil-, o-_tlrióil-, >»kinolil-, 4-kinolil-, a-piri-sidl&ll-, 4-pirixidinil-, 6-ÁÍMZoliiiil-, 2-íeíuözoIU-, 2-t ₄özo111-, 5-tiazülil-, l,c,4-tri’ ώθΙ-1-ix- vagy 1,2,4-triszvl->-il-C8oportot Jelent, ez i^c Jelent-óénál felsorolt csoportokat Jelenti, vagy ú-se tix-k£röamo 11-, ;.-aetil-szulí unil-kerbemuii-, λ-1'snil-szulxouix-L.örbtmwil- vagy' >-tetr«zoli 1-cssportot .jelent, és a felsorolt χ'οοιι-, feml-tlu- vagy neo^roaril-caoportokhoz adott esetoen <?&y vagy kot aidroxil-, uxc-, amino-, nitro-, ciano-, k^rosnuil-, fluor-, klór-, -etil-, aetoxi-, trifluor-a«til- :,.e/vagy oeuzil-szuosztitueas kapcsolódhat, ée e benzil-szubsztituenabas vagy a» ^-lefiil-szulfonil-kerbaauii•cocporthoz odotv esetben nitro-, fluor-, klór-, metil- vagy matoxi-aiuosztitaens k&pceolóóh&t, ezzol c? feltétellel, ho^y az -w-~ csoportban egy aetilón- vegy »ti ne söpör thoz sem zepcsolódik egynél több olyan hét <4 rostom, emely ne.t het^roaril-gyüru része· n tsl^lstány szerint elbáilitható vegyületek további csoportját «.-pezlk azok, sz (u) al-vl^nuo képletű kinazolin•azoreazósvk ón gyógyászatilag alkaimaznató sóik, amelyekben / ae ti leső portot jal^nt, /* metil-, etil- vagy- proρ-2-xni 1-csoportót jelent, s kin&xoliiigyáruhoz adott e«ο eben ·.> 7-ea helyzetben egy fluorv&g; zietil-oaootltuena kapcsolódik, hidrogénétomot jelfát, ·· ···· *·**·* ··* ··· · ζ • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·» 22 · *r 1,4-íenilöK- v^gy tieu-2,>-diil-cscpurtot, vagy as »a-í Ccporbhug t 2-ea helyserben k&pceclódó tleao1-2,5-diil-csoportot, vagy as -l-a csoporthoz ez L-es helyzetben kapcsolódó 2-ílu^r-l,4-fenilén-caoportot jelent, xj .1-v^.t. cs portot jelent, és x (b? oIc&IaHos képletü csoportot jelent, esélyben vegjértékköt^st vagy setilőneeoportót jelent, vegyértékkötést vegy se t népcsoportot jelent,

P vegyérUkkctést v«gy eetiléncsoportot jelent,

P hioroxll-, cián·.-, acetoxi- vagy l,2-dihidro-2-oxo-pirid-fe-il-csoportot vagy adott esetben nitro-, klór-, -etil-, si-toxl- vogy tritlu r-eetil-cxopvrttol ssnbsstltuo.lt feni!- vagy Xtail-tlo-ceopcrtot jelent, és y &z P jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, v&gy l-setil-ssulfonll-iterbösoil-cöo^ortöt, 5-tetr®>8öli 1-cso* portot vs^y enott esetben nitro-, klór-, aatil- vagy aet· oxi-ssuUstltuenü-1 aurdusó L-lenil-sxulíonil-korbcnoii—Cfc’Oρor tót J€ Ut, ássál a feltétellel., uogy aa - caoy^rtbsa egy setil.-c- vogy aatinceoporthos teo kopc adódik ogynói több olyan he tarostoa, feaely ues Letéroari.-gyür^ része· á tí> 1.x.1αxny sserint előállítható vegyületek előnyös csoportját alkotjuk azok aa (li altsIonos képletü kínozoliu—ssáras oó ko» ό s gy ágy áss® 11 iag a1ka fae z ha tó sóik, s aely ekbe a Γ;¹ asino- rogy ne ti le no por tót jelent,

Á s<. til-, ‘til-, prop-2-lni 1- vagy 2-í'luor-etil-csoportot jelént, s kinesolingyüruhös s 7-es helysetbon rdott esetben egy további fluor-, kl.r-_t trón- vsgy nebil-ssubsztltaéus kapcsolódik,

- 25 hiarotén*cómat Jelent, z<r ss -ú-x csopirthoz a 2-es helyzetben kcpceolódó 1,4~ί<η11ύη-, tieu-2,>-4111-, plrld-2|p-diil- vsgy tUzo1-2,5-4111-csc.·autót Jelet.t, vagy as -i—.. csoporthoz az 1-es helyzetben kepCiíolódo 2-fluGr-l_f4-f®nil,n-oso^;.-rtoo jelent, ; — i<4- ex-partot jelent, és ϊ (ej álxalanos kúplecd csoportot jelent, amelyben hidrogénttömet vagy metllccoportoc jelent, v^gyórtour.öbóst vagy mecilónceopurtot jelent, if vegy éruekkoc..at, se ti Ivocaopcrtot vagy etiléncsoporcov Jelest, >3 vegyéx’tvki.öc-.ot vagy «etilén-, etilén-, triaetilon-, 2-tie-triaetil-.n- vagy iixúrox l-lö uxl-n-cxoportot _veÍ<-nt, . ’ IXUX'öX ϊ **“, íi liv — , CXvtlv— , ií2£? · \j »> ί — , etúXX—, t‘re—out ^.·»—, aeöli-*stno-_t uia··· tll-aaiiK·-, α·: til-tio-, met 11-szulfinil-, metil-szulXuail-, ecetoxi- vugy «cetllcsoportot, vagy adott es· aben nldroxll-, aitru-, fluor-, klór-, caetil-, a®toxi- vo_i:.y trUlucr-metil-szubaztituenss hordozó fenil-, feni 1-ti..-, tiesolxl-, 1,2, >-trixzolil-, l,2,4-trie301xl— -tiv-, 1,2,4-triszolil-szu fiulx- vagy l,2,4-triezolil-azulfonii-ςsportot ^olvnt, ús

A

S adott eeotbeu egy vegj kút hluroxil-, nitro-» fluor-, klór-, aetil-, ufecoxi- és/vagy triiluür-üietil-szubsztituenst hordozó foíiil-, tlanil-, yiridil-, izoxesolil- vég., tiazoillceoportot julent, ©hol e pinldllceox’orthoz oxo-szubeztítuene is kapcsolódhat, í tci^launy sarint eloállxthoté vegyületek további el nyes csoportját képezik azok. «8 (ij .dtelanos képletű klnazoliu-sz^raozek-j*; vs gyógyuezotilsg i-lzslaczbotó sóik, <helyekben ·« ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ·· • · ··· · ·· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··

- 24 γΛ Betűcsoportot Jelent,

K² aetil-, etil-, yrop-2-lnii- vagy 2-Xluor-etil-cs portot jelent, β kin® soliB£j'ürüböa adott esetben s 7-es üejyz«tbeu egy további iluor-,klór-, bró®- vagy metll-szubsztituens kapcsolódik,

3.^ hlorogaDt toaot jelent, ár ez csoporthoz a 2-ea UoljZetbeu so* p cső lódó 1,4-Xenil..a-, tien-2,5-di.il-, _t irld-2,5-diil- vsgy tiezcl-<,5-d iil-ce sportot vagy az -„-X csoporthoz az l-es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-l,4-£enilwn-ceoportot Jelent,

-ύι-μϋ- csoportot Jelent, és x (c) űtaluws képletü csoportot _weleut, antlyben íP hiurogónetonot vágj- a*>tilecoportot Jelent, i> wgyértékkötést vagy notil-ncooportüt jelent, x² adott esetben nitro-, kl^r-, aetil-, eetoxi- vogy trixluor-evtiÁ-sauusitltuönct hordozó i'etúleső*.ortót Jelent, <.« ű L-netil-kí-rbeiaoíl-, u-?-ebil-szulXonil-/erbeiauil- vagy

5-utriSolil-csoportöt vagy ültre-, iluor-, klór-, aotilvegy nstoxl-ssubsstituísüot nordoao ^-Xenix-szuU’onll-kerbunoil-coopvx'toi jelent.

tűálauny szerint előállítható vegyületek további előnyös ceopcrtjat alkotják a-s^k ss (1) -Itslonve képletü kinszolin-szuraezckox oo gyógyász®tiIsg sxkelnasnstó Sóik, amelyekben n¹ ί-minő- vagy öetilctíopurtot Jelent,

..fi metil-, etil- v<gy ,/Γoρ-2-ini 1 -csokortót Jelent, s kinéz ni in^y áruhoz adott esetben a 7-ea helyzetben egy további 11a r-, klór-, brón- vagy ®etil-szubsztltuen® kapcsolódik, S? hiürogér^tosaot jól·, nt, ·· ·· ··.· ·· ·· ····· · :: , , ... ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· <r 1,4-Ieuiléu- vöcó tie o-2,5*dlil-c söpör tót, ez -L-í csoporthoz e 2-es ^l^zetbon kapcsolódó ti®zol-2,5-diil-csoportot, vagy ez -h»x csoporthoz sz 1-ea r^l^zetben kapcsolódé 2-fluor-1,4-1eniluo-csopcrtot 40leat, — —’·' —..xi— csoportot jelent, és . (d. ..általános csoportot jeleat, ©melyben <ta vegyórtukkút.st, aMilencsoportot vagy etllZncsoportot jeljut,

Z' ve&/értók-.uta«t vsgy metilóncsoportot jelent,

Z uiuruxll-, clonu-, aetoM-, osoxl·», terc-butoxi-, áimctil-οΜαο-, fenil , 1,2,4-triazöi-p-il-tio- vagy 1,2,4-triazűl*5~ll-saulfiuli-osoportct _ual-ut, és sZ fenil- 5-altrö-fenil-cc·..portot jelent* xi tsluLiuhj szerint el-ali linotc vegyietek további 0 lányos csoportját «Ikotjua ezek & kiuvZulin-szarmszékok u gyógyasZ’-.'tila^ elüt Imsz xató sóik, ahol &z (ij általános képletben R^x aetilcsopúrtot yelvnt, .'Λ sieti!-, Mii- vagy prop-2-inii-csoportot jelent, e kinaaollngy áruház edo^r.t esettan a z-es helyzetben egy további fluor-, ki r—, bróm- vegy metil-szubsztltuens kepcsolíuik, Morogó nMusot jelent, «•r l,á-feuil·.r.- vsgy tiea-2,5-dtil-csopcrtot, vagy ez -χ.-ϊ csoporthoz s 2-es hol^zotcen ^^.cawlódó tiazo.l-2,5-diii-cso_rvrtot, vagy ez cscporthuz ez 1-es helyzetben kapcsolódó 2-iluor-l,4-fenilen-c.portot jelent, *» -Cu-hli- csoportot jelent, és ~ (e) áltelunós képletű ceo_vortot jelent, emelyben ./ fenil- vág,. ntro-£cnll«*c-xo^ortot jelent, és

1' u-űetll-szulfonil-tarbomuil- v©g^ 5-t^tr©zolil-c»Oportct vegy nitro-, klór-, wtil- vagy raetoxi-szubsztituenst hordozó -h-fGnil-az.ulfonil-karbacoil-eeoportot Jelent· λ találaány essrint előálltthetó vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják ások es (i) áltsl-noe képletű kinezolln szárasa sékok es gyógy ássa ti 1« g a lkaim aha tó sóik, e hlyekben

R¹ aetiloeoportot jelent,

R cetli- vagy prop-2-inil-csoportet jelent, s klnszol ingvarához a 7-es helyzetben adott esetben egy további fluor-, bró®- vagy netil-eeabszbitueua kapcsolódik,

R·** hidrogénatomot Jelent, ír 1,4-fenilén-Cőopojytot vagy »» -L-ί csoporthoz si l-ee helyzetben kapcsol -dó 2-flüör-l,4-£entl«*n-csö portot jel»nt, ó -Gú—*»n- csoportot jelent, ’*s ‘ (£) altel/ιηοβ képletű csoportot jelent, actalyben >* «etilen- vagy etiléncsoportot jelent, a ^c hiaroxilc. o_; ortot Jelent, és ϊ? 3*nitrö-íenil-osoportot jelent· *> tfilálsiany szrint el/állítható vegyületek további killi nősen előnyös csoport jut alkotjuk esők as (1) általános képletű xir^eolin-azaraseaékuiit a gyógyászétileg alkalmazható sóik, acalyekben xji Betűcsoportot jelent, R^ prop-2—inil-csoportot jelent, a kin® zölin&r íirdhöz aüutc esetben a 7-es hely zabben egy további fluor- vagy netil-szubsatituens keucsolódik, R'' hidrog-natoaot jelent,

-r 1,4-feniloü-aeopQrtot vagy aa -L-; csoporthoz es 1-ee helyzetben Moce-oládó 2-fluar-i,4-íeniién-oeoaortát jelent, · ·« · · · * • a ·♦· ··· · « · · · · · ·«·· ···· ··· ·· ** x> -Cu-toü- csoportot jelent* ée i (e) álwölaüüö. keletű cüűpvxtct. excl^boa leáll- vogy aitro-leail-caoportut yslant* és h a-eaecil-szulXonil*karbaeoil-_t b*£eaXl-s»ulXonil-korbőaüil-t χά(4-ΰα&οχχ-χ«ηίΐ)-ozuixoaix-Xsrbeno.il- vagy 5-tetrezoliX-csoportot jelent· « telalauxny szerint el--éllitüstó vagy ült tok kienelkedötn előnyős képviselői e kővetkező (x) xltaIonos képletű kíné* zoliii-saamözáaok ás gy’Cgyóazatllag aikeinstüatu sóik: ii«*^?«4xidruxx*l-(5-altro-Xeuil) -e 6ΐΧΓ*ρ-£ύ-(2-ηα t il-4*oxo->*4-dihióro-k 1 u íj , 11 η-6-il-ss t χ 1) -x- (pro ρ-2-iai 1) -a® x u£-bű azesil* P“Z?* (2 t 7~ő. in® til-4*oxo-5»4*dihi uro-k ino z öli u-6-i l-ae t i 1) -h·( prop-2-i.uil) -a s .·,υ^7-ο-^Σ-ίχ1αχΰχ x-1- ( 5*ul tro-Xeni 1) -e t ij/-banzxsid* p*£jU (2 *7-ói x« 11 Χ-4-οζο·3» 4-diaiúro*kina zol i u-6-ll-&e 111) <·;»-(prop-2-iaiXí -feaxE.^T-o-xluur-ft-x^-hiax’axi-l-Cd-aicro-xeaii) t i j7-bs nzx xxu * p—^>—(2 *7—cxi-üé t il—4— oxo—5*4*daiara-kínoz olin*6* il—a»· til j — x— -ne 611-e iái <-£<c-ixiár c.xi-1 - (5-ux trc -le ni 1) -e ül^Z-bsuze a id* jS

7-bró©-2-netil-4*öxo-5t4-uiuxdro-kiaszclia-6*il-i.etil} -ft- (prop-2 -ixxi 1) -e slngZ-“-Z^shi uxx-xi-i- (5-ni t ro-fe all) -e t i j/-benzsnid·

4. sc. lulaony szerint elűalli&ható vegyületek további kieselkadban előnyös képviselői a következő (1> általános képit tű kinfczulin-az^ayaLz^kuk és gyógyásza tilag elkelnezható sóikt o-íluor-p-4?-(2-ae til-4-oxa-5»4-oiuiuro-kinezoliu-6-il-«e til) -> - (proρ-2-iai i) -®a lu^/-h-^J-ni sro-o-í 5-t c tre z öli 1) -όθηζίχΓ-bőnzoaid* p-^-ík» '7-niifti. til-^-oxu-pf^-úihAuro-kiuszvlia-G-il-uetil) -ú44 ···« ··

- 2Ö ·

-(prop*2«inll) -®ain^-ií-/J-ni tro-α—(y-te tre zolil) -banzii7-b«nzamid» ^•^•('/•fluür-g-natil-á-oxö-^t^-dihidro-kinaa olin-6-il-metil )-4*-(prüp-2-inil)-effiin^-h-^J-nitro-cv-(5-t©tiazolÍl)-benzli7-benzaaid, í'-Zp-( Wi-m> til~4-oxo->,4-dibiüro-kinogoliu-6-ll-se til/-h-/prop-2-ini 1/ -amino) -benső il-( >-ni tr o-fenil) -glic in-d-Vh-eiét» uxi-fenilZ-szulfűnil·-&mid_t ás ί<«τ£ρ»(&-/2, 7-d lse til-4-αχ -»J_t4-dihi ^ro-kinBZoliü-O-il-isetil/-. -/prop-2-iaii/-4Eiixiw)-bönzoii-(>-nxtru-feuil)-glieln-xx-(®Btil-ssuifüt.i1)-&mid· üs (1) ultaIonos képletű kintzolin-stármazákokst és szók gyógyászatllxg alkfeimazuetó sóit * rokonszerkezctü vegyü· letsfc előállításra alkalmit® bármely· ismert módszerrel elóál· ütne.· tjük. -4 (X) üital^nc-o képletű vegyületeket például e kővetkező uoasz reknel slakitjuk uit

e) (a) aIícIauoo kópia tu. vegyületeket előnyösen úgy ullityuú ő.Ö, hogy a (il) uitől^nos képletű vegyületabet - a képletben cs jelsncuse a fonti őzzel a feltételiéit hogy «ζ I¹ uolyén álló emluu-, hioru^i-alkil- vagy u*drüxi-elkoxi-cjoyortb>.u u ts.nu- vt,_JV hi'AroxiiCöOporthoa ismert védőcsöpört kspcsGlódik» üidrogóa&tuaot vagy védócsoportot je· lent oá kilopő csoportot jeleut - liúú^-ár·-·* általános kép· let-χ vegyült· bekkel re agai tt- tjük - -» körletben ίί% -r_t és i jelmuee a fent; özzöI ö feltétellel, hogy az «S «r vagy i csoportban 1-vő smiao- vág, alkil-amiao-csoportok szokásos védácsoportat norá/znek, os ez ugyanezen csoportokban ló vő hidj> oxiltiooportok v.dett vagy szabad állapotban lekötnex jelen ·, majd az c\ fa* -.x’ és * ceopurtou cdott esetben l«vö nemklvant • · ·· ··· • · • ·

védócsoporto(k®)t lsht-citjuk.

. reakciót előnyösen bázis, .élduil alkálifém- wgy εΐ-

káli* oldf -2>:.srt	ícaut vagy	-hiárcóid (igy k'iliuta-kerbonát, nát-
riüQ-; ;t rboL Λ-, ;	·.;· LCiUn-:':·'	rbon-it, nátr *us-hidroxid vtgy kaliua-
-hisroxis; v		kínbazé (ty ;iridin, 2,6-lutidin,
<t 311 iáin, 4~Aili	.Mié v L X**v*· Ul i· Π	i;/-pirióin, trietil-aain, aurfolin

vftgy ói»·· za—v*cx -· Ι^Ά*.4·»^y^un..oc*·/**“-... j··.xfi .aí.-'jt bsn νό,'ΈΚΖ ifc.· recíkOiot oldószerben vegy higitószsrben, Lg, . ’í.-G i. X X **X vi'' ? Ul a, U i3 ·:’ Ii 9 ► ' g .\-0i'3-;t il-oceteai·. ocn, c*l-_t-.rr/11.*''. -L-anbsn vy áag^ 11 _A-4ZUll’0AÍ2^n

végr<‘. ,·. retjei	A A 'w · *	.sórsé.uot·.; pé'	id.s. 25-1>···°ν, előnyösen Ju°'d
vagy ahhoz zuse	*1	ortóii ie:;*t·
‘ Α·Λ ·ν V» ’	-í -W »% M	1C; OpúriIX VCU	c.. >.>·xüért éxxul os érési·
Cu c.oyertot, í.		ccctll- vagy m·	r.u»ik.sóporcot vihetünk Z-: r.
...uti x. W*, d L· ~ Λ. u ' .		U X* Í* .U ± V Á ·.· Ϊ td· ’	..1, lyy n itrluo-nérox iü
iGnl.tóc^n v é	w ü	hidrolízissé 1	fíxVuxl r<tlt jjUtí. 61» .14? , U í? *
Η* νΜ £» X 4? .J? ’,/' £·..’· ti	J	z -. Q «y ΐ» X ·· V v / x.'	kié Lcooportot, védőcső..őrt-

...cí.t például -A-j.-rij-öli·, ii-ceop^rűuix· t, igy benzílesopertot i.s íXísísm;*tuu.., oadt ételi ti^us hiév/.Dozéíxel tóvo · it hsaink

z ., duó- 1/dL-iiaiüb-Ci^portr·. védí-csoportként péld..iul d· v,;i~_sxrbönil~csopűrtót, tcrc-butodi-érbonil-cíor-Ttot viüstünk fel, amit szerve;·? savval, igy trifiuor-ccetííovval végz··. te : . zv.1--esel hasithetaé le, 7éJ ·οοο,-őrt ként benzil-O2Í-i •-•i’bonil-cöopúrtot ie a í kt .uzezhatunk, amit u»«i8 ssvvöl, j uIdául bór-triL~2(trlflusr-ecetát)-tel végzett kezelései CsvoXéU tünk el.

oiiüsc juporúrs vé >c·. opuntként f tHoiicsupur·· ·« ···· ·· ·· • · · < < · ·· • · «·♦ ··· ♦ X • · ·#·· · ···· ···· ··· ·· ··

tót íl· íalvixu tüna» eait slkil-eeinnal (igy dit»tll-8ffiino-propil-eainnel) vogy bldraz innal végzete cezeléasel iaríthetünk le · védőcső port kint például pivtloil-oxi-metil-CBopertót ^U’htü.at· .zt é csoportot bázis (igy natrium-;.idx*oxlí) jeieulétébeu végzett hidrolizisael, vsgy bázieeel (igy sasénie,gázzal) küZömb...* oldószer (így ma fenol vagy etanol) jei-nlétébeu végzett kezeléssel tüvclithetjuk el· » (11) i.ltLlú.nos kl.lf-t.; vo fületekben A például helogéiu*Ceaut L«;ulfonii-ωι i-ct·. ^crtot, i»,y kl vrfctüffik't» brómveg, •.tán-szuli'onil-OÁí* vr_t'y y-tuluoi-aouLConi 1-ox —c νú ρ ’. r to a - x ·j al*- L ·

	i? .-.í r > '.	-	.; <t ' t	·. · ’		Lété iíiirKUl.·	C’ í -«*·’’ y s. .. «\/ ·-·’
yÜK. 0 |	L- A ;. J, », ' i* Í.4 ••'•'.w		V· f.	-	á	• CL-.d.ortot	isid ve
• V· *«	Ύ t ..-úti, ux		X 1 X V j ί d	t v -A-	; <dd-	9 i.C>s7 < £- >· . -	-. r-.. ·· u
.-.. ; ·.1...	Hs);. lí.. . á.í-1 . 1·	1 V	d?t V	•L /	d:	rö· •cioKö.-eF	’f7 . V· «·
2 - .·'. . 1?	í - · ' . · *4·	Μ»	d ?. 1 -	.írd-	... . ' 4.	tftd áaltolítídl	re '^ál-
			/i
.·· . t. <·! í .	- ; · , :.k· t> b-.<i ·	. » • >	7 N	d?	'·; r- *“ «. A»· V	d/β ε le ja ti ?	d.d 1 n
1 ' ! t '	.'dk.., r	ύ s	C ut	v Ü Ϊ	η 1	évó	lt- íd-'-’Tii-
íjC.:** V 7'	11 .í. . - .· · ··. .* v. · 1 *7 '·. i? tf w ·	V	<v b 7	d. A. d _		í. vdiAtd-k Jí V	» il-
ie ivó	ΐ ma <: a..1 e- >_ «r ,	1. V:	b 1	au	> Yo	sn is j«L-n 1	.«· iiü tnek·
Id·.'	ka _ v g ’. v : y.j -.'.let.· ű	ni	tx*oc 0	öl* ’		i«n«rt siódon	valö<-

V* — V- * '· ' A L D -v J.· · — · . '' · ,J Á ' | ' ,j V l

képlet be i. Ά k η)? k ..'let . v··. £,·-letokKel. ro^g-l v>?t jur: -

/•ili-l .n-js’ ·. vftu cL-rbonsa’r- x re ekeié— <Qí!

e-

•óv , :-· Ár í - t ’ -Á Λ /. J.‘ áoni&v Ύ szerv·? tlen sevklórid (például tionil-kloχ·ΐα) sísclMg ...;’. L -> id:-H .· tort ου v ?ri y c, vegyes ?nh idrilr ϊ, igy s szóU'Ú karbonsav us agy iü ürítenie sav-ész tar (^jIdául

- 51 klórhsngyaaav-isobutil-ésster) reakciójával kialakított anhid* ridek, reakcióképes észterek, igy például a eaebed karbonsav és egy fenol (például pentafluor-fenol) vagy alkohol (például 1-hidroxl-benzotriazol) reakciójával kialakított vegyült tok, savasIdők, például s stábod karbonsav és egy ssid, Így dife* nil-fossforil-asid reakciójával képezett származékok, savnltrilek, például a szabad karbonsav és egy cianid, igy dietil* -foazioril-cianid reakciójával kialakított nitrilek, vagy a szabad karbonsav és agy karbodilmid, igy dUíklohaxil-karbodiinid reakciójával kialakított származékok lehetnek·

Az előzőekben leirt eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált HSR²-Ar-L-Y általános képletű vegyületeket * a képletben L -NH-C. - vagy -KR⁴«CO- csoportot jelent, és H* jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy a HNR^-Ar-Mig vsgy HSR^^Ar-NHR* általános képletű vegyületeket HOX-Y általános képletű karbonsavakkal vagy azok reákelóképás száraazékalval reagáltatjuk - s képletekben R⁴, ár és Y jelentése a fenti, aszal a feltétellel, hogy ez ár és ΐ csoportban lévő amino-, alkil-aaino- és hidroxilcsoportokhoz szokásos védicsoport kapcsolódik, vagy a hidroxllcsoportok szabad állapotban lehetnek jelen·

Azokat a HáR²-Ar-L-'i általános képletű kiindulási snyagoket, amelyekben L -CH®CH- csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy s líSG^Ar-CHO általános képletű aldehideket (fh) ji^-CHg-ϊ z* általános képletű trifenil-fossfóniunsókkal reagáltatjuk - a képletekben G¹ amino-védőceoportot, péld ái elkaxi-karbonll-csoportot és Z~ aniont, például broaldlont jelent, Ar és Y jelentése pedig » fenti aszal a feltétellel, hogy ss Ar és ϊ csoportban lévő amino*, olkil-anino- és hidroxi le söpör tokhos szokásos védőcsoport ka csolódik, vagy a hldr>2 oxilcsoortok szabad állapotban vannak jelen.

.··. reá ciót disetil-ssulfoxidos oldatba, dlMtil-ezilil-nátriun jelenlétében nejthetjük végre. Seután a G* védőcsőportot lesért sódon lehseitjuk, sejd a kapott HgU-Ar-CHCH-x általános képletü aslnt R²-Z általános képletü vegyülettel reegáltatjuk - a képletben R² és Z jelentése a fenti. A G¹ csoportot célszerűen úgy válasstjuk seg, hogy lehasitásakor agy* úttal as Ar és ϊ csoportban lévő esino-, alkil-osino- vagy iainocsoportra felvitt védőcsoportok a vagyületen maradjanak.

A fenti reakcióban kiindulási anyagokként felhassnált (PhJy^-áHg· Z** általános képletü trifenil-foszfóniussókat úgy állíthatjuk elő, hogy as l-CHj-Z általános képletü vegyületeket - a képletben ϊ és Z jelentése a fenti - trifenil-foszfinnal reagáltatjuk.

ásókat e I»HR²~Ar-L-X általános képletü kiindulási anyagokat, esélyekben L *Gfi»CH- csoportot jelent, úgy is előállít* hatjuk, hogy az o^M-Ar-CHü általános képletü aldehideket (Ph)₅x’*-CH₂-i Z* általános képletü trifenll-foa zfóniuasókk®! reagáltatjuk * e képletekben Ζ*, X és Ar jelentése a fenti aszal a feltétellel, hogy as Ar és í csoportban lévő amino-, alkil-esino- és hídroxilcsoportokhos szokásos védőcsoport kapcsolódik, vagy a hldroxilcsoportok szabad állapotban vannak jelen.

A reakciót diaetil-ezulfcxidos oldatban, disetil-ssilil-nátrium jelenlétében hajtjuk végre, azután a kapott vegyület nitrocaoportját isaert sódon aminoceoporttá redukáljuk, majd & képződött aminovegyült tét R²*Z általános képletü vegyület® tokéi reagáltatjuk - a képletben R² és Z jelentése a fenti.

Ásókét a W^-Ar-á-Y általános képletü kiindulási anya* gokét, esélyekben L -Cv-O- csoportot jelent, úgy állíthatjuk .« ···. ·· •,··.· ·«· ·..

• · · ·..

ι«·* ···· ··· ·· «· ·

elő, hogy os OglWr-COOH általános képletű karbonsavé kot vagy esők re® kei óképe a esárma sétáit Hó*I általános kópletü alkoholokkal reagálhatjuk - a képletekben Ar éa í jelentése a fenti őssel a feltétellel, hogy α Ar és ϊ csoportban lévő amino-, el* kil-emino- és hidroxilcsoportokhos asokáaos védőcsoport kapcsolódik· A kapott vegyület nitroeaoportját ismert módon redukáljuk, majd a kopott aminovegyűletet R²-^ általánoe képletű ve* gyűlő tökkel reagáltak juk - a képletben R² és 2 jelentése a fenti·

b) Ásókat as (I) általános képletű vegyületeket, ama* lyékben L -CG-ΐΐΗ* vagy -CCWLR⁴- csoportot jelent, egy további elinyöe módszer sserint úgy is előállíthatjuk, hogy a (Hl) általános képietil karbonsavakat vagy ások reakcióképes esáraetékáit HgH-ϊ vagy R⁴HH—Y általános képletű vegyi! letekkel reagálhatjuk - o képletekben R^X, R², R⁵, R⁴, Ar és í és R⁶ jelentése a fenti őssel a feltétellel, hogy as Ar és ϊ csoportban lévő sain—, alkil-amino- és hidroxilcsoportokhos ssokásos védőcsoport kapcsolódik, vagy o hidroxilcsöpörtök eseted állapotban vonnak jelen·

A (XII) általános képletű kerbonssvak roekclóképee ssáxmasékoi például o megfelelő eavtelogonidek, így a szabad karbonsav és sservetlan savklorid (például tionil-klorid) reakciójával előállított savkloridok, vegyes onhidridek, igy e esobad karbonsav ée egy klórhengyasov-ésster (például klórhangyasav-isobutil-ésster) reakciójával kialakított snhidridek, reekclókápes éssterek, igy a stábod karbonsav és egy fenol (például pentafluor-fenol) vagy alkohol (például 1-hidrox 1-bensotriasol) reakciójával kialakított vegyületek, sav®zidok, például a oabad karbonsav és egy asid, Így difenil-fossfcril-asid reakciójával képesett ssáraasótok, sovn. trilek, például

a szebed kerbonsav és egy cianid, igy diotilfoszforil-ciauid reakciójával kialakított nitrllak, vagy a sz@bad karbonsav én egy kerbodiisid, igy díciklűhexil-fcsrbodilaid reakciójával kialakított származékok lehetnek· a reakciót előnyösen bázis - például a korábbiakban enlitstt bázisok - jelenlétében, megfelelő oldószerben, igy neti lén-kloridbsu, H,a-d iae ti 1-f oraem idban, ü₉á-dinetil-ace6enidban, H-aetil-pirralldin-2-onban vagy di®etil-3zulfox idban hajtjuk végre· A reakció h.mérséolotc például 10-1'.>j°c₉ rendszerint szobahőmérséklet vagy ahhoz közeli érték lehat· ί kiindulási anyagként felhasznált (1X1) általános képletü. karbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletü vegyületeket HÍíR²-ár-G-UR^ általános képletü vegyületekkel reagálhatjuk - a képletekben 2, 4& Ar jelentése a fenti és 9? védőcsoportot jelent asjd ez 9? védocaoportot lahesitjuk·

3? például metil- vagy* otilcaoport lehet, amit lúgos (így nátriua-hidrozld jelenlétiben végzett) hidrolízissel hasíthatunk le· terc-butil-csoport is lehet, amit szerves savval, igy trifluor-ecatsavval hasíthatunk le· az R? védőcsoport például olyan ószteresltő csoport lehet, amelynek eltávolít ise során ez ίί\ R², ár és ϊ csoportban lévő smino-i alkil-anino- és bidroxilcaoportokhos kapcsolódó véddcsöpörtök a molekulán ©erődnek·

c) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, Keselyekben L -co-ο- csoportot jelent, egy további előnyös sódszer szerint úgy állíthatjuk elő, hogy s (III) általános képletü karbonsavakét vegy azok reakcióképes származékait bázis jelenlétében Hu—I általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk

- a képletekben 2¹, H², r\ R^, ár és 1 jelentése a fenti, az• · • · ·

- 55 ι ?

ζ«1 ® feltétellel, hogy az R , i?^e _f Ar és 5 csoportban lévő anino·, elkil-amino- ·„·£ hidroxUcsoportokhoz szokásos védőcső· port kapcsolódik nejd a védőcsőportokét ismert módon lehasi tjük*

- reakciót előnyösen megfelelő oldósser vegy hígítószer, például Μ,Λ-disetil-fornsnid, N/á-d leetll-sceteáid, N-^aetil-pirrolldin-2-on vagy ditretil-szulfoxid jelenlétében végezzük. a reakció hiaórséklete például 1%1OO⁰G, előnyösen szoba· hinérséxlet vagy ahhoz közeli érték lehet·

d) az helyén alkoxi-, nidroxi-slkoxl- vagy alkoxi· -alkoxi-ceoportot t&rtalmasó (I) általános képletü vagyíilete· két úgy ie előállíthatjuk, hogy e (.V) által mos képletü ve· gyületeket · e képletben $ éa Z jelentése a fenti és 3*“ Jelentése & d) pontban megadott azzal a feltétellel, hogy a hidroxi leseperthez szokásos véd Lesöpört kapcsolódik - SSR^-Ar-L-ϊ általános képletü vegyülttekkel reagált®tjük · a képletben

R , Ar, és i jelentése a fenti azzal e feltétellel, hogy as

Ar és x csoportban lévő aminο-, alkiI-a®ina- ée hidroxil· csoportokhoz szokásos védőcsopcrt kapcsolódik, vagy ® hidroxilcsoportok szebsd állapotban venne< Jelen -, majd s védőcső· portokat isnert nődön le bt sí tjük, és e kinazclingyürü 4-ee helysetét»z kapcsolódó csoportot bázis, igy nátriun-hidr· oxid jelenlétében végzett hidrolízissel eltávolítjuk·

e) áz χ csoportban elkil-síulfinil-, sril-szulfinil-, heterocril-szulfiuil-, elkil-szulfenil-, sril-szulfonil- vegy heterosril-saulfonil-cso portot tertslsazó (I) általános képletü vegyületeket úgy is elíállíthatjuk, hogy az ϊ csoportban alkil-tio-, sril-tio- vsgy heteroeril-tio-csoportot tartó lsasó (1) által mos képletü vegyületeket oxidáljak·

Oxidálászárakként a tiocaoport szulfInil- vagy szulfo• · · · · · · · · · · · ····· · ·· • · ··· · · · · · • · · · · · · ········«·· ·· ··

- J6 · nilccoportta oxidálására el boltos homály ismert reagenst, például hidrog n-peroxidot, perssvat (igy 3-klór-perbenzoes®vet X^gy /croxi-ecatsavst) vagy króffi-trioxidot elkel asz hatunk. H.® szulíinil-wgyületeket kívánunk előállítani, ®« oxidálóezert fistöchiosK’trlkus nan yiséghcn használjuk annak érdekében, hogy CtíJkú-.ntsük o szulfonil-száraszókok ké^sdéaéae; lehetőségét· Ez-Ifin11-vagy illetek előállításához ez előzőeknél enyhébb oxidálószereke t, például n.xtriun- v®gy killun-aetepörjodátot lg felhasználhatunk· a szulf onilcsoportokat tartalmazó (I) ál telin© a képletű vegyületeket a tiocsoportokét, Illetve aaulfinl1asoportokát tartalaszó (I) általános képletű vegyületek oxidálásávsl egyaránt előállíthatjuk·

f) áz '£ csoportban elnanoil-oxi-cooportoö tartalmazó (1) általános képlet! vegyületeket a megfelelő, az Y csoportban hidroxilcsc portot tértelászó (I) általános képletű vegyül®· tak scllezéaéwl la előállíthatjuk·

Az soilczva sorún e hidroxíl-vagyöleteket e megfelelő ©Ikánksrbcnsövektel wgy azok r«ekclóképes szára®zékaivsl .reagált stjük· úz (I) általános képletű vegyületek gyógyászat 11© g alkölaezartó sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy sz (I) ált©· lános képletű vegyületeket szokásos körülaények között e reg· felel’’ savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag ektiv kiindulási anyagok felhasználásával vagy e recemútok ismert módon végzett rezolv-álásúval állíthatjuk elő·

Miként »ár korábban közöltük, az (I) általános kópletü vegyületek tunorgátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletii vegyületek tunárgétló hatását például a követke· ző farmakológia! módszerekkel vizsgálhatjuk!

····· · ·· • · «·· ··· · · « · · · · · ·

..········· ·· · ·

- 37 s) In vitro körülmények között végzett vizo^álst, amelynek sorún o vegyületek t midilát-szintetáz enzimre gyakorolt gátló hntarát vizsgáljuk. «·. timidiiát-®sint®tást részlegesen tisztítóδ formabsn bl216 egér leukétsie sejtekből különíthetjük el· A vissgulatot Jackcsn és munkatárséi (Ceucer He®. & 231v. /1966/) és likőre ée munkatárséi (biochem· herma col. 3Z, 4C47 /1983/) módszerével végezzük.

b) Vizsgáljuk, hogy a hatóanyag hogyan gátolja as *>1210 eajtvonel (leukéaiv-s- jtvonel) növekedését sejt tenyészetekben. L vizsgalatot Jom@ és munkatársai módszerével (J. ded. Chem, 146ö /1935/) végezzüki &z eljárás hasonló e

065 653 se* nagy-britanaiéi szabadalmi leírásban ismertetett dúcszerhez.

c) Vizsgáljuk, hogy s hatóanyag hogyan gátolja sz ?Cl-7 humán mellrák sejtvonal növekedését sejttenyéesetekben. .· vizrgalBt-t . ippmen ée munkatárséi módszeréhez (Cancer >es. 16. 4594 /1976/) hasonlóén végezzük.

d) In vitro körülmények között klónozással vizsgáljuk t· hatóanyag L51731 TE lymphcms sejtvon®lre kifejtett citotoxieitását. Az L51731 TE -/· sejtvonalból hiányzik a timidin-kina<· enzim, amely a t midint foszíorilezi, és igy timidilat-f orrát¹1 képez akkor, amikor t· timí dl lát friss szintézisét hatásos mennyiségű timidilát-szintetáz-inhibitorrel gátoljuk. Lnnék megfeleljen ra L5173> lí. -/· sejtvonel klónozás! viza— gáU tokban igen érzékeny e tírnidilát-szintetás -inhibitorokra.

kz L51731 111 -/- sejtvomlet mutációval alakítjuk ki sz *>5178; alep sejt vonalból (ez alap aejt vonalat Eiacber ée munkatársai ismertetik| .-‘etheds ín ’íeöicel íetearch, 10. 247 /1964/). vizsgálatot Lourten&y és munkatárs 1 módszeréhez (british J. Csncer 39 /1976/) hasonlóan, kettős rétegű lágy

« • · · · egeros klónozisl technikával végezzük. vizsgálandó vegyületeket előre meghatározott k o ncen tráció-ln 6^ rw Iliimben edjak ez exponenciális növekedési fázist elért, L5173: TK -/- sejtek t tsrtelmezó eejttenyész>thez, s sejteket 13 órán át inkabáljuk, nejd elkülönítjük, friss tápoldettsl mossuk, és klónozás-értékelés céljából lágy egerbs ültetjük át· Körülbelül 12 nép elteltével e sejttelepeket megfestjük és megszámláljuk.

Noho ez egyedi (I) iltelános képletü kimsdln-szármozókok fermrkológlsi ektlvitáes e vegyületek szerkéz . tétöl függően változik, sz (I) általános képletü kiessol in-származakók e fenti vizsgál®tokben általában e következő dózis-tért — r nyben bizonyultak h*tásosekuek:

(s) vizsgáiéti icu^i 0,005-V ^umól (b) vizsgáiét: 0,1-1 3 ^umól (c) vizsgáiét! IC^q! 0,1-10:> yumól (d) vizsgáiét! ® túlélő sejtfrakció 10 0— re csökkentéséhez szüksí' .ges dózis 1-100 ^umól.

k kiemelkedően előnyös hetásu (I) általános képletü ktnsr.olir—szirmezékok s fenti vizsgálatokban általában s következő dózis-tartöményben bizonyultak hstásoseknek!

(e) vizsg ilstt IC-_Gi 0,XJ-2 yumól (b) vizsgáiét! 0,1-10 yumól (c) vizsgáiét: IC^ji ο^χ^ΐο ^umól (d) vizsgáiét: e túlél sejtfrekcló 11 .—re csökkentéséhez szükséges dózis 1-50 yumól.

Példaként közöljük, hogy ez K-(dlfen11-met11)-p-£l-(2-aeti1-4-oxo-J,#-di hld ro-kínézc11n-6-1l-®eti1)-K-(prop-2-ini1)-emlnsT’-benzsBld 1C^_Ö értéke ez (e) viz egál ebben 2 ^umól, e (b) vlzegáletben 7 ^umól és e (c) víz®, életben 1,5 yUaólj az H-/2-S®tll-4-oxo-3,4-dihldro-klnszolln-G-il-meti 1/- ···· ···· ··· * 39 »2-i-/prop-2-ini l/-amino) -beazo -á7-( 3-ni cro-feu íl) -gl 1c in-á-(4-/matoxl-feníl/-szallonil)-amid 1C^_O értéke öz (e) viaagálfötben ó_tJl /umól, u (b) viaügulöbböa 25 ^uaól, ée ® (o) vizsgálóban 1 /Uaól| aig a p-^^(2,7-dlmetll-4-oxo-3,4-dihidro-kiuozolin-ó-í l-.-et11) -&-( prop-2-iuil)-amín^7-i»-^J-hidroxi-l-(3-nitxO-£eníl)-etii7-beazaBid 1G^_O értéke es (a) vizsgaletben v,J2 /umól, a (b) vizsgálómon 3,4 yumól, és & (o) vizsgálatban u,l yOiaól (a közölt értékek közelítő adópk).

ha (1) általános képletű ki uóolín-e zárasa ékok onsagukben aktivek lehetnek, vagy in vivő körulaóá/Ok kősóit alakulnak ut ha tus oa vegyülő tté* <.z (1) alLulu.E.us képletű kínozol in-szame zékokat ős esők gyógyásza tilag alkalmazható sóit gyógyászati készítmények formájúban használjak fel «legvérüek, köztük emberek kezelésére. * gyógyászati késsUaényék e hatóanyag aellett gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalma znak.

a gyógyaszóti késsitfif~Qjek orálisén adagolható gyógysa^riorsók (Így tabletták vagy kapszulák), pareuterálisan adagolható injekciós taszíts.nyék (így latravénás, szubkután, intrsmuaakuláris, Introvsszkulária vagy iuluziós adagolásra alkslsas steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyileg felhasználható készitmunyek (igy kenÓcsok és krémek), továbbá rektálisőu adagolható készítmények (igy kúpok) lehetnek* ά gyógyászati készítmények. a találmány szerint előállított klnazalln-szirmaaökokon ulvul adott esetben egy vagy tobo egyéb tunorgátló anyagot is tartalmazhatnak, amelyek például & következők leástneki sitózisgólők, igy vinblasztín| alkile sósa erek, igy ciaz-pla tin, karboplatln éa oi klofoazfsaídi aáa entlmetubulitok, így y-fluor-ursoll, citozin-arabinoaid ·· ···· ·· ·· • · · · · · • ··· ··· · · • t · · · · ······· ·· ·· • · · · és h id rox i -karba al d| be ágy .a a ódó antibiotikumok, így adrle síiéin éö bleouioini enzimek, igy oszprraginá»| topoizoseráz inhibitorok, igy etoposfdi és e biológiai regeiét módosító enyagok, igy interferonok· gyógyászati kóez itaénye kát ismert gyógy ezer technológiái módszerekkel, szokásos gyógyszerészeti adalék- és segédanyagok felbe sználáaávei állíthatjuk elő·

A kinazolin-sz.’lrtaez '?kota»t rendszerint 50-5030 mg/s testfelületnek, sasa körülbelül 1-1 oo tag/k^-nak uegfsleló dózisegyeógak formájában adjuk be «3légvárdeknek* A dózisegységek, például tabletták rendszerint 1-25'' ag hatóanyagot tartalasznek· A hf tósny gok ne. i dózisa előnyben például 1-50 ag/kg lehet· Nyilv nveló szánban, hogy e napi dózis a kezelendő «gyedtől, sz sdagolas módjától és s kezelend'· betegség súlyosságától függően változik, igy «a optimális dózist ezek figyelésbevételével eg ónileg kell meghatározni·

A;; (I) általános k'platü vegyületek várhatóan azéles területen fejtenek ki tuaorgátló hatást· ’> 033717 Ígéretes tunorgátló szerbek bizonyult az emberi mellrák, petefészekrák és zájrák kez»lésében| így várh-tóen ez (I) általános képletű vegyülitek ezekkel a ráktípusokkal szénben hatásosak lesznek· Várhatóan az (I) általános képletű vegyületek a leukéal® különbőzé válfaja ível, a rosszindulata nyirokdsgenatokkel és » szilárd tumorokkal (Így a köretnónával és ezsrkóaával) szeaben is hatásosak lesznek· Az Ilyen tipusu tusorok a sejt ”?íC ««intéztedhez esszenciális nukleotiáként tiaidin-annofessfátot igényelnek· Hatásos mennyiségű tlaidilit-szintetáz inhibitor, például hatásos mennyiségű (I) általános képletű klnazolin-v*g’ület jelenlétében a fenti tanárok növekedése várhatóan visszaszorul·

Miként a úr közöltük, es (I) áltslános képletü kineao· lio-szaraszókok éa gyógyászét Heg ylolssshatc sóik &llergíás botegsógék és állapotok, püdaol pseriesis k»r.élésére is felhátíinüháték· -rre s célrc U) élte Ionos képletü vegyülő te· ί» két roudsaerint ő ‘^J.· **^3 o/X/V ag/a testfelület daliéban használjuk f-.l, úz allergián rendellenességek, például peoriesie keselé· lére rendsaerint helyileg fdhasinúlh-tó késsitnlnyeket alksl· aszunk· a készíts·: nyakét rendszerint l~5 sg/kg-os napi dózisban hóéináljuk.fel· te1álaúny ez or inti eljárást sí eltelni kör korláté· sása nélkül ti alábbi példákban részletesen isscrtetjük· ?.n*ny· npiben a példákban cúst nea közlünk, (I) o bepárloat forgó bopárlókészdiákben, csökkentett nyoaáson vőytíztük, ée földéig-zás előtt a szilárd aeredékoket szűréssel elt.„volitottuk| (II) o leveleteket szobahőmérsékleten, »s»s 13-20°'·•on, köiönbds gáz (póldúul argon) stauaaféráben végeztükj (ill) tz oszlopkroeetejre fúl Árhoz (gyorskromiíteíjr-'fáΙ-Λ-ho») y e. közepes nyomású folysőckkr -artogr? fái whcs Kerek kieseIgei Art· >335 tipusu szülte gélt vagy derek üchroprep Ö..V13 reverz fázisú, .'rt· 9><J tipusu szilikegélt használtunk (pyártj' as ·.· derek cég, Mbrao’tedt, á.'aeterezág)| (Ív) ® közölt hozex-adatek cssk tájékoztató jellegűek, és nex jelentik szükségképpen íz α-értető anxiauaotj (v) áz (1) általános kó^lstü vegyületek oikroeteozési Fdotel és spektruE-r-drtcl slüte.aEí?ztették a várt ss«-rkeseteket| ez &2&H spektrumokat Jeol i ·. 90·.. vagy burter AK2C0 szektoromé te· ren, 2GC MHz frekvencián vettük fel, és ® késiéi eltolódás-értékeket tetreaetil-szüán belső atendardre van» tkoz tetve delte akálaii, m egyrégt’kteu ed tűk aeg| ε tösegepelctrunoket • · · · ···· · · ·

- 42 VG i«nalytical /u/J tipusu spektrométeren, gyors atoa-bojibazusai»i {iü.n), xenon gaz feihásznalúsav^l vettük félj (vi) a kuzbcns termékeket eső teaként neta azonos itattuk, ás tisztaságukat vékonyrétegkroa&t ograf ulásssl, infre vörös spektrum alepján vagy -»áR spektrum alapján vizsgáltuk!

(vii) as olvödaup ont- ártó kék áettler Ü262 automatikus olvadáspont-mérő készüléken, Koffler készüléken vagy olajfürdős készüléken meghatározott, korrigálaklen értékek.

1. uéfcfo,

0,504 g p-^J»-(2-metil-4-oxv-2-/piveloil->3xi-aetil/•5 ,4-»dlh iur o-«cina a c lic-6-il-xe t il) -A* (pro p-2- ini 1) -ea i ag/-be nzoesav 13 al aetilén-klóriddal készített, 4 csepp dimetil-főrsöm idol tartalmazó oldatába u-5°G-on, keverés közben, 2 perc alatt 0,214 g oxelll-kloridut csepegtetünk. «- halványsárga «legyet 2 órán át u-5^öu-on keverjük, majd ez oldószert csökkentett nyomáson lep róljuk. maradékot 15 al vízmentes aetilén-kloridbsn szuszpsndaljuk, és a szusz penzióhoz u,154 g (-)-(2á‘)-2-amlno-2-fenil-etanol és t,>4 g trietil*eain elegyét adjuk. Aa oldotot 16 órun át 20°c-ou keverjük, az el ügyet 4v mi metilen-kloriddsl hígítjuk, k taser 20 ml vízzel mossuk, uegnaziun-szulfat fölött szárítjuk, bepereljük. maradékot tisztítás céljából szilikagélen kroantografaljuk, eluálószerként növekvő polaritása etil-acetát - hexán elegyeket használunk.

0,46 g igy kapott termék, 4 al etunol és 2 ml 2 ü vizes nátrium-hidroxid oldat «legyét 2 árun ut szobahőmérsékle ten, argon atmossférában keverjük, /.»z βtanult leporoljuk, a maradékként kapott vizes oldatot 15 ml viszel hígítjuk, éa 1 K Vizes sósavoldattál pii 3 értékre ásványit juk. az eitgyet szűr jük. m szilára anyagot háromszor 1- ml vízzel mossuk, és csuk ····· · ·· • « ··· · · · · · • · · · · · ·

.... ···· ··· ·· *· kenteit nyomáson 60°C—on szárítjuk. ű_t5& g p-£l£-42-ae tii-4-oxo-5,4—di bidro-kina aolin-6-ί1-ae 611) -M (pr ορ-2-ini 1) -asínja/-4^riK)-2-hiaroxi-l-JC®cil-e6ij/-benzeaidot (1 ekvivalens vizet tartelnesó anyag) kapunk* op.i 159-157%·

MR spektrum adatai (i.hc-d^)t 2,56 (a, 5u, GHj), 5,16 (t, in, GSUO, 5,59-5,75 (η, 5H, GH^OH), 4,52 (széles s, küfGjj^G^vH), 4,77 (a, 2H, CíL^R), 4,95—5,Cd (η, 1H, GUMiíGÜ), G,O4 (d, 2H, aronaa), 7,15-7 ,4u (s, 5H, árosán), 7,55 (d, 1Η, aronas), 7,65-7,61 (a, ph, aronaa), 7,97 (d, Ili, árosáé), o,27 (d, lh , áH), 12,2 (széles a, lü, Rh)« iösegapektrua adatai (+«Αϋ)ιη/ο (141) 467 visszás a képlet a lapján» asánitotti Cl 69,4 %, Hl 5,3 iC, Hl 11,6 ;.* talált> Cl 69,6 Hí 5,7 %, ál 11,9 %·

A kiindulási anyagként leibe áznál t p-^-(2-n»6il-4-oxo-5-/pi valoil-ox i-ne t il/-5,4-d ibldr o-kina zolin-6-i 1-ae 111) -**-(prop-2-inil)-asiöíj7*6enzoefl8VBt a következőképpen állítjuk alöi g p-tprop-ő-iniD-enino-bansoseav-terc-but11-észtsr (a 259 az· európai közzétété11 iratban ismertetett vegyület), öu g 6—(bróa-ne6il)-2-Gecil-4-oxo-5-(pivsloll—oxi-ne6il)-5,4-dibidro-kínazolin (a 259 && as· európai közzétételi iratban ismertetett vegyület), lú sl 2,6-lutidin és 4>u ni á₉á-dinetil-acatenid elegyét éjszakán át argon atnoszférában 55°C-on tartjuk, as elegyet 40U ni vizbe öntjük, én kétezer jJUü ni setilén-kloriddsl extraUáljax· a szerves extrektunoket egyesitjük, viszel noeauk, megnézius-asalXát fölött szárítják, zajd bepereljük. *» mer®dákot szilikagél oszlopon végzett kronatograXál&ssal tisztítjuk, eluálószerként kezdőt····· * · · • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ben 70 térfogú caránya, majd 111 térfogéteranyu hexán - atil

-acetat βίαgyet höasualunk· a» igyjtepott térnék éö 4.,ü al triíluor-ecct-aav elogyót 4' percig ««oböhőmáreóHeten keverjük· <»a o'idóascrt leporoljuk, ée e BBrédákot szilikonéi osslopon krosotografálva tisstitjak· ^lu álósserként kezdetben 9»1 tóríaga taranyu, majd 4»1 térfo gstaranyu hexán - ecetem elegyed hssanulunk, végül as eluálast netilón-kloriddel íajessük be· 26,3 g p-£*«(2-a®til-4-οχο->-/pivsloil-vxi*a4« ti l/*3,4-űihidro-kinazöl ln-6-Íl—ae til) -(proρ-2-ini 1) -aaln^-benzoe sa vú t ké púnk.

2· oá.laa «ζ 1· példában l-~irtúk es^iat járunk el, ózonban (-)-(2ií)*2-enino-2-{í0nll-etanol helyett nos asinokot használunk· ... felhassnalt aninoa rácén elegyek· .-Sénnyiten nüst nea kös* lünk, az aain-rcsgensek here eke de lesbe a kapható vagy hegyunáεφοβ sódaserekeel elMllithotó anyagok· I· táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk, anelyek elemzési «matat ée és tŐa#öSp6Ktruű-edötei a Iá tasees tettük & vart sserkez< Uket·

leVsor- R² R x Op. °G ^éíg^''

SZ.xOB ’

1.	prop-2-inil-	fenil-.	2,5	153-161
2·	prop-2-inil-	4-klór-fenil-	2,75	2-Λ?—2·.>6
3·	prop-2-inil-	>-( trixluor-iaotil)-fenil-	o,5	1C3-1ŰÖ	(fe}
4.	prop-2-inil-	4-tolil-	< ,75 230-255	(b)

• « • ··· *·· · · • · · · · · · • ··· ···· ··· ·♦ ·· — 45 * (s) μ reagensként felbe·szabit 2-üi^ré.xi-2-(5~/trll'luor—ae til/-f«mii) —< 6il-ö©int 5-( trifluor-ae til) -benzeldebidből ullitjuk slu ö <i« .Μκ5· uhaa· &, 266 (1965) kosleaéayban leírt eljár cxbssI· (ο) * raé^enskoot i’slhsözaalt 2-hlúroxi-2-(4-túlii)-stil—eamt 4—«etil-beasaldebloből állítjuk slu & 4« ásd. -ae^· 266 (1965) kosleaenyben leírthoz nesonió «1 jar,-£s»l· *s 1. példában leírtak sxeriut járunk el, azuuben (-)-(2n)-2-aaiüu-2-főail-esanoi helyett aninvkat iussnáluak· a íela&szöult &alno<. recón eh^H. ivaemjiben u-ast nos köslünk, es eaiu-reegenok !.«·%*<eu®lécben kapható vegy ü®&joca~ nyos aódcserekkel eióáXlíthetó anyagok. a 11. táblásakban felborult vegyületeket állítjuk elő, aminek ele&zósl adatai éa *»feü éa toaegspektraa««<iatai a látaaa as tették a várt a ser ke sete két· ááiUbUimí

-' a- let sor- r* SZ-lffiS		.,2 A		Op. °c	Megjegyzés
1. prvp-2-inil-	-	ciano-	fenil- c,5	145-146-	(s)
2. prop-2-inil-	wti2	fenll-ti.	>- fenil- G,5	137-139	(b)

(a) ’ plv?lell-oxi-aatil-vél·*·csoportot e következőképpen tivolitjak éli

G,4J g X-(a-cisno)-^veDzll-p-^F-(2-i®atll-3-/piveloil-ozi-sa til/ -4-OKO*3>4-dlhldro*klna Zölll-C-il-’a· til) -H*(prop-2-lnil)-sm!n^7-b?nzr;aid 10 ml set-nolle' készített oldatát»» • · · β · · · • ··· ··· · · • · · · · · • ···· ··· ·· ·· al 1 λ vizes nátrium-karbonát oldatot és annyi (kb. 5 ml) t ;trahidroi.'uránt aduiu, bőgj- homogóu oldat képződjön* Az elegyet 72 őrλ át ergon atmoszférában keverjük, aejd az oldószert leporoljuk· - mértékűt háromszor Ív sl forró metanolul extraháltjuk· á metanolon estre*kunokét egyesítjük, bepárolja*» és a mer«dókból ^:til-ececátos aldorzeölissel eltávolítjuk a kiindulási enyv-g maradékát· a kapott sziUfd'anyagot esillkegvl oszlopon kr 08½ togr áfáivá tisztítjuk, eluulislerként növekvő ^ularitásu wtii-acetát - metanol elegyeset használunk· G,u63 g fehér, szilárd h-(a-cianw-beEAZil)-p—4^-(2-Bí5til-4-oxo-5,4-dlhidro-kin«zolin-6-ix-ms til)-i»-(prop-2-inil)-offlÍi^7-benzsmídot kapunk| o^·: 14>-146⁰t· (b) az amin-resgensként felhasznált (?0-l-fenil-2« -(fenil-tioj-etil-amint a következeképpen állítjuk elöl

5,0 g (-)-(2d)-2-feaino-2-fenil-etsnol >u ml dimetil-foríaeaiddsl készített oldatához 36,4 ml l h vizes íutrlum-hicroxid oldatot, majd d,75 g di-terc-outil-ditorbonutot ®dunk, ée az elegyet azobah'mérsékleten 72 ór^n át erélyesen k£verjük· az elegyet bepereljük, éa a aaredékot 2ι·0 tál etil-ecetet és 2νλ αΐ víz között negoezlatjuk· *. vizes fázist kétszer >0 al etil-acetáttal extriháljuk· a szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 2üu ml 10 tömeg ,--oa vizes citromsav oldattal, 200 ml vízzel, majd 200 al vizes natrium-kloríd oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk ás bepároljuk· 5,76 g fehér, szilárd 2-(terc-butoxi-ksrbonll-amino)-2-fenil-etanolt k#punk| ο,·: 137°0· l,v 6 ifcü kapott vegyület, u,6> ml trietil-amin és

2> al metilúu-kl&rid eltgyébe 5°o-on G,3> ml aettn-szulfonil-klorídot csepegtetünk· Az elegyet percig 0-5°G-on ke• · · · · · · ·,·· ···· ··« ·· ·* * 47 verjük, ezután oopuroljuk, és a meradékot 5<^; al etil-acatut és 50 al víz között aegoazletju>.» a szerves fúziót elválasztjuk, kétszer 5u ai teliteké vizes nutrixa-hi.rogón-kerbonat oldottál és yu al viszel mossuk, abgnésiua-ezulfnk fölött szárítjuk és beporoljuk· asradókot lo al diám til-f óriásidban oldjuk, és as oldathos u,5>U g nutriua-kiofenolut 10 al diwti'l-f urasaiddal készítőtt oldatát adjuk· áz elegyet 2 órán ut 2ü%-oo keverjük, oajd beparoljuk, és a aasedékot etil-ecetét és víz között Mgoszlatjuk· a szerves fázist kútssar ló al vizes nátriua-klorid oldattal aossuk, magúézluSMisulfát fölött száritjük .o beparoljuk· » köpött ,5v g fahór szilárd aayagot 5 al triiluvr-eceusavba» oldjuk, az oldatot 15 percig 2ü°v-pn keverjük, majd be pároljuk· 0,52 g (lá)-l-fsull-2-(feuil-tiv)-etil-smia-triX’luör-ecat®avöe sót kopunk·

4· példa

0,lu5 g p-4ó-(2-Mtll-4-okO->,4-dihldro-kínözolia-6-11-m til)-h-( prop-2-lQil)-e aiuiT-h-(2-hidrokl-2-f enil-e t il)-benzemidot 5 al dlaetil-foraaaXaben oldunk, és as oldathoz 54 og ecetsev-«uhidridet,sejd 27 ag piridlnt adunk· úz elegyek 24 órán ak 2ü°C-on keverjük, ezután be pároljuk, .8 a ®sredékot 5 ®1 vízzel eldörzsöljük· & szilárd auyegot kiszűrjük, viszel mossuk, as levegőn szárítjuk* ö,ü$5 g h-(2-»eetoxi-2-i«nil-etil)-p-XJT-(2-íStí tíl-4-oxo-5,4-dihidro-kiasaolib-6-il-aietil)*h-(proi>-2*lnil)*eain^ -beasemidot kepunkf ορ·ι 205· -2uö%· a kezesek 1 ekvivalens vizet tertelasz· spektrum adatai 2,04 (a, 5H, ta.x.

2.55 («, 5H » CU3), 5,ld (t, 1H, (taxi), 5,4*5,65 <»· 2d, MX^g),

4,5ö (széles e, 2xi, GMgósv), 4,75 («» 2ü, 5,02-5,55 (a, 111, Chx.j), 6,öl (d, 2h, aromás), 7,2d-7,4O (κ, 5M, oroaái),

7.55 (d, hí erőműn), 7,65*7,75 (a, M, eroaas), 7,56 (d, lu, * 9

- 4sroads), 3,3- (szálas t, lü, ϋ··..·ΜΙ), 12,1 (szeles s, 14, 44) · loaegspektrua csuosértóíss (fl'.-4)i a/β G>1) >G9. ..leuzus o t elapjani száaitotci út 68,4 ,._t Hí 5,7 $, B: 13,6 , ;

t®Iáitι vi 63,5 <*, **i p,4 . , γ»· lv,> z₉

5> oéldüt_r .- 4. példában leírtak szerint járunk el, de p-^J#-(2-ne ti 1-4—ox o-5,4-d i hl dz*o -ki ne ?> öli η-ύ-i l -se til) -H- (pro ρ-2-ini 1) -οκίη^-ΐ—(2-bldroxi-2-Xenil-etil)-beutald helyett s aegfels-

1.7 alkoholokét neeználjuk.· 7. III. tublroHtben felsorolt vspyületeket .Állítjuk 81·., e«lyek elemzési s de te i ée KZfí ée töaegspektrua-sdetsl aegfeleltek e vart sz· rkes tűknek·

ÍAs-J,

: vegy	ilet 2		··.. oP
sorssá			Λ 4.-'· w
1*	nrop-2-inil-	5-(trifluor-»8?tll)- -feiiil-	0,5 185-188
2·	prop-2-inil-	4—tőül-	‘3,5 13’4—2 C\j

L,3u 6 p-£~-(2-a»tíl-4-ÜAv-p_t4-uiüűrG-kÍnrí5;;..lÍí;--6-11-cí ti 1)-4-(yrop-2-inil j-saiö^-4-£T24)-2-( tere-butoxi-kf-rb<»nil-eaLuc)-2-fímil-eti^-beiizaaid 1 al trifluor-ecetsewsl kíesitetc old.tát perci,< sswbsb .sorsékle te n keverj^· elsavhee 1- al dia tll-é tért adunk· .··. kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, biiroasz^r 5 al diatil-éterrel soesuk és szárítjuk· v,2p g ΐί-^Γά·<^:-2-β«ίού-.-1·^ nil-etil/^r-p-^_>~-(2-oe tll-4-oxo-5,4-d i h idr o-kios z öli n-6- i 1-so til) -4- (pro ρ-2-ini 1) -e e i n^7-beuzsaiúot (1,5 ekvivalens viaeb .4 2,5 ekvivalens trifluor* * • 49 —-ce tőevet tartalmazó oayag) keponx! up.s 12.j-1>vó_v> «ό» spektrum ad&cal (^ó»j-d^)3 2,57 (a, G'hj),

5,-ö (szólás s, lu, C^-6), 3,50-3,50 (e, 3H, *»52 (ezé·

Xea 2ϊί, viigv³-^), 4,40—4,55 (széles a, lh, Gjj^íáig), 4,7$ (s, 25, GHgiO, 6,$2 (4, 2H, eroaáj, 7,36*7,50 (a, Sií, aroaae),

7,56 (d, Li, eroaus), 7,66 (d, 25, aromás), 7,72 (da, la, aroukiö), 7,96 (4, la, árosáé), 6,31 (t, hí, GÜgl^), 6,4 (széles s, >1, áHj), 12,2 (szálé· S, Cvíiu),

Tósegspektrus csúcsértéke (+y.w) i (*41) 466« elemzés a ^2^27^5^¾·²»> Cx^ósXM · 1,5 MgU képlet alapjánt smásított 1 Ví 51»^ '*> üt 4,2 y, iú 5,4 í*| tal-álfei ui >1, υ ,., «ίs 4,u /,i>, I»t 5,4 >v« a kllnáulasl anyagk«nt Xeliw sínéit p-^-(2-aetil-4-oxo-p, 4-ai h íd r o- ki no ζ ο 1i u-6-i 1-- etil) -<*- (pro ρ-2-ini 1) -aa ic^/-U-4J21.Í; -2-( t ero-butoxl-k.arbuuil-©a ino) -2-£eiill~e tijpT-beuzsaisiot az 1« psloaben leírtak szerint állítjuk elő azzal a különb* eéggel, hogy (*)*(2^)-2-e&lQű-2-Xanll-etenol helyett (2R)· -2*( te ?c-butoz i-ksrboni 1-eaino) -2-fenil-eti 1-caint hesználunk· -..-,5 ekvivalens vizet tertclaezo urnákét kapunk! op»i 222-224°G ·

i. (2a; -2-(terc-öutoxi-Atrbonli-aaiuo) -2-fen 11-etil-osint a következőképpen állítjuk elöl u,> g (210-2-( tero-butüxi-karbönil-asiiüu)-2-Xenil-etísnol (/-/-/2R/-2-é3ino-2-íaail-etinóiból e II· táblázathoz 1 ázott (b) ae&jegyzésben leírtakhoz nasnlóen előállított vegyület) 25 al metil-íloriddal kíasitett oldatához M-5°c-on -,32 al trietil-eeiut, ®«jd ->,16 al asűzil-kloridot adunk· Az elegyet 30 percig u-5°t-on xeverjok· az elegyet bepároljui, és • · * • · · · · · · · • · · · « · · · · · • « · · · · · • · · · · · · · · · · ·· ·· & m&rr dákot al átii-acetát ás -1 viz között magossletjük· a szervim fázist kétszer j. ml telített vizes wátrium-bi mogén-ra.arboii^t oidattal is 5u ml vizes nátriua-klcrid ol· jattéi mossak, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és be párol· juk. « íeredékot V ml dimetil-fórásaidban oldjak, -is ^,21g n*eriaa-azidő. adunk sózza. az oldatot argon atmoszférában 16 órán át 5Λ-on tartjuk, majd lehűtjük, és sí oldószert le· pároljak· - maradó kot 5- ml etil-aoet&b és 5* »1 viz kozott atíjícuzití.χ szerves fázist 25 ml vizes nutriua-klorid oldattal mossuÁ, magnézium-szulfát fölött szeritjuk és be pároljak· -· kapott x.,55 & maradékot 1- ml otil-scetatban oldjuk, ás az oldathoz -,6 g 10 tömeg pallMius/osontuzén totolizátort adunk· áz elegyet 16 órán át hidrogén atmoszférában átverjük· λ katalizátort kiszárjuk, ás a szurletet beparoljuk· x>,5 g kívánt vegyületöt topunk·

Zt .rálüa u,5 g p-^-(2-metil-4-GXü-3,4-dihidro-kinszölla-6·!!-mütil)-ú-(pr^-2-inil)-£mln^-űűa:.-oso'v (a 259 562 sz· európai tozzötwteli iratban ismertetett vegyület) 2ó ml diáét11-saulfoziddal készített oldatához -,55 ml trietií-emint, majd ,55 ml difenil-foszforii-azidot adunk. Az elegyet 1,5 -ran at 2‘ú°g-öu keverjük· Az elegyhez o,5G ml difenil-aetil-aulnt adunk, «β a topott elegyet 4o άτ^η at 2<A,-on keverjük· áz e Ügyet luo mi vízbe öntjük, z'X'-xti hütjük, és 15 percig se varjúk· A kivált szilárd anyagot le ősijük, háromszor ló al viszel mussuk, os cdötoentebt nyomoson szorítjuk· u,21 g ú-(di£eni 1-me t i 1) -p-^JT- (2-ue 111-4-ox o-5,4-dihídr o-kina z öli α~6·ϋ-«βti 1)--..(prop-2-inil =-aaxu^-btDZSíaidot (ó,'Z ekvivcleno vizet tartalmazó anyag) topunk* op·: 22?-251°G· spektrum adatai 2,55 (s, 5-u, Cd-),

- 5Χ *

3,19 (ss'íiefl s, 1x1, U—u i), 4,pk (sztioea a, 2*1, wxsgv—vj, 4,77 (s, 2íi, GÜgh) · C’,37 (d, lu, Gviúáó^f 6,84 (d, 21i, aroSU&S;, 7,lp— -7,45 (·» Xüü, erosafi), 7,53 Cd» Ui, aromás), 7,68 (lil, dd, aroa^s), 7,80 (d, 2H, aromás)_t 7,96 (d, la, aromás), 8,33 (d, X-·, v Ji«^x#4Í) ,

Tomegspektruia osuc^ártéKe m/a (-1) 511· mlernaviS a ^c 53^28^4^2*'^·^ ágd képlet alapjánt száalt-tvi Gi /3,6 H, Hl ;5,6 L_t *<: lu,c n tál tltl . í 7p>P — > ál 5f6 r-, El ló,4 ,··»· áa-x-Üáa

1· _t;jááOöo leírtak szerint járunk el, aszal a &álonbaóga®!, .iogy (-)-(2rU-2-óuÍÍio-2-íúall-etouol helyett (h-)-á-aiBlno^-aatil-^-fenil-pro^lonitrilt (sz 4«r· J. ·+βο· ohem* ^lla· Tber· j^, 117 /1975/ kőelemé ívben le irt vegyület) hessnálunk* az igy pótt x<-(2-«lsnu-l-fenll-prop-2-il)-p-^JT-(2· -a® til-4-oxo-5-/p ivó lol 1-oxl-as 111/-3»4-dlü I dro-kl nos űlin-6-Ll-aetil)-. -(prvi -2-iz;ll)-£iainí/-bcxiZ 'imÍdot sas ón Ugarai telített metenolöan oldjuk, és az elvgyet 24 árun át ssobahőaér· sékletan keverjük, Az elegyet bitoroljuk. á-(2-visno-l-fenil-pro y-2-il; -₄ -£7-(2-qqt il-4-oxo-5,4-úxhldro-kinozolin-6-il-metilj-ft-tprop-s-inlD-eeingT’-benzeBidot ke_ronk| op. 1 2u8-2j9°V· v,3ol g s-j^-(2-®etil-4-oxü-3-/pÍvaloil“űxi*metll/* -3,4-dihidro-kUa coli η-6-i 1- et i 1) -'-( pryp-2- xnil) -aalng7-beuzoeaav-ípsnuíluor-fenil)-észter, ,13 β a-(l,2-dihldro-2-oxo-plrid-6-il)-banzeiaid, 0,51 ml tri« til-emin, ,<> g á-hidroxi-benzotriezol és 2c- sl dlmetil-form&aid elegyét 16 órán at szobehímérzekletcn keverjük. Az elegyet beparoljuk, ás a mars« * — 52 ·» dákot dietll-ét«rrel eldörseöljük· 0,22 g p-£W-(2-aetil-4-oxo-3-/plvelőil-oxi-a« ti 1/-5,4-0 ihidro-kinazol ln-6-il-ae ti 1) -N-(prop-2-ini 1) -eaing7-«-£aá( l,2-dihldro-2-oxo-pirid—6-il) -beáss iZ-benzemido c keotmk · /s Így kapott termék, ló al telített vizes effisönium-hidroxid oldat és 2ü al e^tsnd «legyét 16 órán át azobahő— ®éreékieten Keverjük· A metanolt lepároljak· λ k vált csapadékot kiszűrjük >e ssarltjok, < ,11 g (61 %) p-£lT-(2-astll-4-oxo-3,4—dihidro-kln® 8olin-6-il-®e 111) -á-( prop-2-lai 1) -amingZ-H-/£-( 1,2-d lhidro-2-oxo-pirid-6-il) -benn ij^-banzani dót kspunkg op.s 1β5-19Ο°6 (boakas)·

A kiindulási anyagként ft’Lhasenált p-£Í-(2»aetil-4-oxo-3*/pívaloil-oxi-®etll/-5,4-dihldro-kíns»olin-6-ll-astll)-h—(prop—2-inil) -eaino7-benzoesBv-( pentaf luor-f enil) -észtert a következőképpen állítjuk elől

13,03 g p-^B-(2-aetil-4-oxo-5-/pivaloil—oxl-aetll/— -3,4-dlhldre-klnezolln-6-i 1-ae 111 )-·)-( prop-2-ini 1 )-esln^7-benzosaav és 5,52 g pentafluor-fenol 450 »1 etil-acetáttsl készített szüooenzlójához 6,lö g diel ki ohexil-ksrbodi iáidét adunk, és az elegyet lo órán át szobebönérséklstea keverjük· / z elegyet azúrjuk, és a szúrletet bsparoljuk· A asredékot szilikagél oszlopon végzett krpaatogrsfálasesl tisztítjuk, eluá— lőszerként l«i térfogéterányu hexán - etil-acetát elegyet használunk· 15,9 8 kívánt kiindulási anyagot kapunki op.i 143-144 °C.

Az o-(1,2-dihidro-2-oxo-plrid-6-ilJ-benail-aaint a kővetkezőkéepén állítjuk siót <o,96 g bróa-bemol, o,146 g aegnéaiua, 1>> al dietil-éter és > al toluol elegyónok ®elégikésé vei Grigzard reagenst • » • · · · · ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· · ·

- 5ρ * készítünk· rz elegybe v,ö2 g 6-cUuo-e-met&x..-yiridiu lu al ltl tériögfctaranyu tuxuol - dletil-éter eleggyel készített oldatát e^K-gtetyÜk, ős e oputt «uagyst 2 őrun at vls^ZA-folyetus köztér X’arx'eljuk. dz elegyet >-* al telített vizes eisaéniue-klorid oldatba untjuk, ás harcakor el aletil-éterrel est· rsüáljuki· «2 extrtktuaakst egyeaitjaü, sifcgBézlua-ezulXét fölött szárítjuk óa bepároljuk. a ®©reáékot oszlopkruiaetogrbfúlussel ti^ii^uk, elualvezérként növekvő polorltasu toluol - stil-ocetát ©legyeket sssnúluuk. olaj furaüjote»n c,71 g (55 7 2-oetőx.<-plrid-6-il-fenil-ketont képünk· bili e^eatru® β de tel (dia^-d^i 5»35 (»> , 7,1 (d,

Iii), 7,ö (m, Te , 7,V? (t, 1*3, d,*../ (d, 1.,.) ·

6,25 öl vizes eGaóniua-bidroÁíd oldat (auráéégéi o,91 g/ol) és y,l> Bl usngyaeav ylv-í£éfc lCu^öo-r£ melegítjük, ts ez elegy bői alúeestillúljuk α vu-.et· .. csredékboz -.-,71 g d-Betoxl-;4rid-6-il-4>nil-Áetont edutk, As ez elegyet 22 órit út l£y%-©c Úrijuk. ír «legyet szobád...mérsékletre hagyjuk iulni, 25 *1 visee sós*voldatót oduuk busza, és o upott «legyet S őr^u -^t virsz»-f clystae közben forralja.· · az -? legyet óepuroljul. ·. záradé kot 1- ml vlzbua oldjam, ·.'© ez oldatot 1 h vizet? nátrlus-hiúroxid ülA.&Vel seglugoaltjuk· elsgyet ez arjuk, ős a sz-rletet Mew 2u sí etii-ecetáttal ex trónoljuk. «ζ extr*·ktumotet egyesítjük, ^gnézius-szulfát fölött szárítjuk, sejd bcyároxjak· g (2u . ) kivént vegyületet kapunk guslezerd anyagként· bob spoxtrus a dotál 4,91 (s, l.->), 6,2 (a, 2h), 7>4 (®, 6-Ό · • ·· V

- ρ4 ·

.....xatiM g l-4-UX0->-/_viVA10ÍÍ-QXÍ-CötÍl/-5 ,4«di hidr o—kinő a u 11 u-6- i 1-ac t í λ ) -A- (pro ,,-2-10 i 1) -ea fagj- baazoeeav 15 mi aetilúo-kloriddol k.-szitott» 2 oaepp dizetil-fora· amidot tartalmazó oldatába υ-5°ύ·οα, keverés kózbea, 2 perc alatt u»12> g ox^lil-kljrisQö csepegtetünk· a halvunyourga aló· gyet 2 órán ug u-5°<^oa t-av-rjúk, sojd az ollósáért csökkente ib nyoiaaáou leporolja*. <* sara dó kot o-5^oo»cs 15 ml ae t Hón•klóridban szuaz^ísdolju*, és fafaZ g (.M-(>-uitrü-fenil)· •gliciu»xi~(/4«-<moxi»lenll/-azulA’onil; -amid ás g,2C6 g trietil· -amin elegyét adjuk hozta· az oldatot 16 órán ut 20°ü-on keverjük· <a oloLtot 4o ml oetiIvu-kloriddal hígítjuk, kétszer 2v al vizzei.,moeőuk, SAgnuziua-sualfát i’ulütt osurit juk,^ jd bapároljuá· .» söradókat oilixególea Végzett krj-aotugrokdlusecl tiezbitjut, exuulószerként úóvekvo ^oúritasu etil-^cetut • hexán elegy eke t használunk· »,5^2 g 1*·^·(ά»/1*·-ο til-4-οχύ•5-(pivsluil«öxl-aetil)-5,4-dihidro-kinezolin-bwil-setil/-ó·/ prop-2-inil/-®aiQo j •baazoij/·(5-alcro-f ani 1) -glic in-a-l/h-oetoxi-feuil/-azalfunilj -csid 0 t ÜL unk· .* fenti lopást aogieau teljük, najd a,4ú g ke patt termők, 5 etanol és 1 sl 1 £ vises mtriua-hldroxid elegyét eaobahdméraékloton, argon a tmoBZférdboa 2 ór.ui ut keverjük·

.-s iicsault	leporolja®, a síap^tc viza a oldatot 15 »1 vízzel hl
gitjuk, és	1 x- vizes sásavoldattál pu 5 értékre savanyítjuk· V'
ΑΆ eii'gyet	szűrjük, a szilárd aaysgöi. uuroaszor 1·.·· alvizzel
mossuk, és	csökkentett nyásáson ύν%·οη szerit jak· -.,1/5 g
x.—£j*—(l»-/2-	•a.. 111-4-0x0-5,4-dihidro-kináZvllö-6-il--..ti l/~ >-

-/ pr u ρ-2-iax 1/-as ino)-be r.z o (5-ui tro-f eni l.>-glici li--(/4-öotoxi-£enil/*szulfonil)-emidot kamunk (a termék 2,5 ekvivalens vizet tartól® z| op·:

epekcru* a de tel (Vkjx—KL·) t 2,55 (». 5H, CH^), 5,14 (a« ';les s, la, C=Cs), 5,CÍ4 (ö, 5H, CH^), 4,52 (szélöv &, 2H, Ui₂), 4,?6 (axéUs e, 26, υΗ^), 5,21 (d, lti, CHc .), 6,62 (d, Xa, &rosds;, 7,m5 (d, 2n, eroaaai, 7,5-7,64 (a, 9H, sroaáa», 7,96 (széles s, 16, sromáa), 6,12-6,20 (a, 2H, aroaás), 6,70 (d, In, arí), lj,2 (szí·» a, 16, tó) · íónegspektrum coucsértéko (+rOi a/e (r*l) 695.

Olaszos a 655^50^6^3^· *·-* d^o képlet e lopjam tfZdnitottl 61 56,d 4, Hí 4,7 .*>, Ml 11,4 %| tálaltl vi 56,5 v, üí 4,2 o, M 14,9 %.

n kiiouul&ai suyagktnt ielüeaznalt (tó)-(5-nitro-fenil)*gliclb-iw»(/4HMto*l-£oniV-ssulíoniD-emiaot a kowtkezőtoppén allitjuz elöl

5,^v g (-u-C^-nitru-xenil)-glicin (es >cta bea.vwd· 2591 /1965/ kualenenyben leírt vegyület) 50 »1 diaetil«4 or ab middel κ szított oldutiboz 25,5 ml 1 N vizes natriua-hidr oxia oldatot, aejd 6,4 al ái-terc-butil-dikarbonátot odúnk. »8 elegyet 72 órán át 2U°6-oa keverjük· Az elegyet bepereljük, es 0 maradékot 156 ml vízben oldjuk· az oldatot 20 tömeg >-o· vizes citroma v oldattal ph 5 értékre savanyítjuk, éa kétszer lvú ml etil-fecetattel extreíuiljuk. « szerves fázist 1O> ni vizáéi, hüroaazor 10u al lu tömeg .-00 vlses citroesav oldattal, sejd kuTonszor Itó ml viszel aaosauk, megn&aiua-ssuliét fölött száritjux, os es oldoasert lopároxjuk· 5»57 g helványtárgs szilára anyagot kapónk·

6,546 g karboni1-aiioids*sol 1 '· al tetrehlaroi’arannel készített oldatéba 1 g i.$y kapott vegyület ic al tetrehidrofax’ázmal kosait®tt oldatát csepegtetjük· At, «legyet 5u porcig saobabuiaéraéklet un xe verj dk, aejd p percig vissiafolyatás közben forraljuk· elegyít szobetenérsékletre hatjuk, ás v»631 g 4—setoxi-benzol-szulíon&nid lo ni t«&rehidrol’urán «1 kvtsicetw οlafet.it adjuk hozza· lu perc elteltevei az «légyhez v»?13 & l,c>«dia»»-bÍciklo^.4.i^undec-7-én lo ni tetrehidroluránnel ksezitett oldatát adjuk· * mélyvörös oldatot ló órán at 2O°ö-ou keverjük· Az elegy be z 20 ni 1 h vizaa sósevuldetot adunk, ta as elegyet 100 al etil-scatat és IvU sl víz között megoszletjua.· .· &*z&rvas fázist elválasztjuk, és a vizes iá— siet kétszer al etil-acetáttal extra ha Íja*· .·* szerves fázi< sokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárol juk· 0,96 g sarga szilárd anyagot kapunk· ó,92 g így kapott vegyület 2u al netil_va-klorlddel készített oldatához 1 »1 triiluor-acetsowfc adunk, és az «legyét ^»5 órm at <ru%-ou eievarjuA. *·.& oldatot bepároljuk, ts a Barkáé kot szilikagél oszlopon krooetogrsfaljuk· mualoszerkent növekvő poxaritasu hexán - etil-scatat - aot*noi «legyeket használunk· S kívánt &iiuduLoi anyagot kapunál ορ·ι 212-213°C.

Ux-hWáL

A i·-· peiuaban le írták szerint járunk el azzal a különbséggel· uog.y nitro-xenix)>glicin-tö-(/4-aetoxl-fenil/-a»ulfonii)-aBid helyett e megfelelő saljukat használjuk· λ kiluuuxaoi anyagok - amennyiben mást nem közlünk - kereskedelmi forgalomban kapható vagy tegyonanyos módszerekkel exühllitáetó vegyületek és recés elegyek· A IV» táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuK, amelyek elenzési &dst«i, nhR és tönegspektrutae megfelelt a várt szerkeze toknak· ···* ····· · · * • · «·· · · · · « • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· j7 -

ve 41let SOIW .> szán»	·*% xc		n	0 Gp· 6	4egJagyzós
1. 4.-,	4-nitro-X:. nil-	4-a« til-.<arbi:«· a síi-	5	261-262	U)
2.	5-eítro-fenil-	M e η 1 l-sz u Kohl L-kcrbamoil-	5	205-206	(b)
5·	9-r.itr·..—fenil-	Á-.-aK til-u!;íu .főni 1-ke rbs női 1-		159-165	(c)

£^eSá á® 1L^S .JL 5.^2^rX (a) A kiindulási snyagk^nt felhasznált ( űá—nitro-fenil-slsnin-N-'-a til-anidot a következőképen állítjuk elől al retanolhoz -—5^Of-on, •evsrés közben 5,75 g tlonll-klcridot adunk olyan Ütésben, hozy ez elgy hönéraéklete ne haladja seg az 5°C-ot. - s «legyet 50 percig < -5^a-on keverjük, rn^jd háro® részletben 5,0C g ('-á-altro-fenll-Elí’nint adunk hozzá. z elegyet 18 órn át keverjük, sajd bepároljuk. 5,22 g fehér szilird rnyegot kaunk· 0,91 g igy kapott térnék 8 al metanollal készített oldatához keverés közben, 2O°G-on 10 »1 25 tömeg 7-os vizes setil-e®in oldatot adunk. Az elegyet 4 ó— rán ?t 2O°c-on keverjük, 'nsjd bepároljuk. u,89 g kívánt kiindulási anyagot ktcunk halvány nareneeszlnü szilárd anyag fór($33 í.ib®H · (b) / kílrdulási anyagként felhaéznált (?£)-( J-nitro-feniV·-gllctn-X-(fenll-szulfcnil'¹ -esiidőt a 1 · példában a kiindulási snyeg előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hocy 4-metGxi-benzol-szulfonamid helyett benzcl-ezulfom’fflidot használunk.

.··. .·*. ί·· • · · · · • · ··«· ···· ... ·· ··

- i·· piVülOki-OXÍ-Ufitíl VédŐCoOpurtüt ö kOV«t&βΖÓképpen táv-lltjuE el»

2v ml, &&móniagázael telibe.t metanolhoz v,163 g (.·.«)· -’-xi-u -/ 2-se t i 1 -4-0 xo*3-/p í va lo 11-ox i-me b 11/-3» 4—dihidro-kinazolíh-6-il-iúi. ϋ11/-ά-./ρΓθρ-2-1η11/-β®ίη^)*4)0ηζοίχ7-(3-ηί6· x'ű-f eníD-gliciu-, .-(Xanii-ezulfoniD-aaid 1 al ae tó ne· 11*1 uv.asitett o*di>tut adjuk. »z elegyek 42 .-run ut szvbahőaéreékleken keverjük, majd szűrjük, & szőrieket bepároljuk. « saradákot dletil-ó térrel eldörzsöl jük. .;,122 g térné két kapunk bólVúnysargfe azilurd enyag formájúban.

(c) ·> kilüüuiusl anyagként felbessnalt (FU) —(3-nltro-f öuíI)-κ11οίη-..-(α·.tíl-szulfoni 1 .-amióot & 1^. példában a 21isaulusl anyag ex^allit^aonxl leírtok szerinti állítjuk olt, eszel ® különbség-eL, hogy 4-aa toxi-benzo i-szüli οηε mid helyett metán-szulíotósiüot haaznulunk· f ^ivoloxi-uxl-íöetil véd^c«riportot x fenti (b) s.gjagyz ősben leírta á usxrinb távolijuk el.

12. példa ö,2 g p—^i«—(2—met*l—4—oxu—p—/piValoil—üAÍ—adCll/— -Ptá-dihidi'o-Kinbouli .•.-6-i^-i3etilj-A»-(pro_£.’-2-lull/-esiü^7’—bvusuosav— (^enucxluur—xeullj — ο«ζtér, ν, 1 g (..φ)— 3—nitro—a— -(5-tebrasolÍÁ)-benzil-eadlu-hldroorasl4 úa 3 al uie»til-faraaalu «legyében v,l g trietil-eaint, majd 5 ag 1-hidroxi-benzotriözolc aduhk, és az elegyek 1- ór^u ok szobahőmérsékleten keverjük. a elegyek csóluantett nyoaaaon bepároljuk, és a maradékot etil-oGetat és víz tűzött» aegoszlatjuk. szerves fázist vízzel aossud, magnézium-szulfát fűlött szárítjuk ée bepárolja*. maradékot diátil-aterral eldörssöljük· olaj fór— mujaban u,166 g p-£a-(2-ae til-4-oxo-3-/pivaloi 1-oxl—metil/Ύ • ·*······· • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· g,4—üihldej—kin/,zx-lii.—6— il—:t. tü, —.— (prop—2— mii,·— siai Y ··—^-nitro-x-(p-á trsznlilj-benzi^-bvnzemidot ’xe.unk.

Jeti

..p'Sktrua fl ír*

L , A. * j , 2 ( A , ..-·/,	4,21	f Π ·' ‘ i \ -4 f 4. — f
- * öj? (d , u.g , /, * i (A |	1.3,	79b-s,1
(<S, 2..), d (-S, x	).
~ » ·*-Α g ίς.Χ1 A5 s	•ott	vegy-lU t

t

4,73 (ε.

·*.□—ίΛ. :Ύ·α y*lu ·.«. . '« d·:. öt A UT -· U t.	.-üödhlraéra.
· z elxf Les 3 al vu:ít dián.·:, -s	.z e Ügyet
s<. voldst cl . Ss,....< v: nyitja. . ,. sz’liu	.,cysget át
zel és dLetil-vŰrrel h-ssui; és xt rí	tj’U· ‘ ,-34
1il—4—o^o—y,·«—•alxi'.orw—zia! ..·<lin—*..—i a—	-dtil)-:.- (;:

idec-én ;-:ever—

32ürJ<ik, viz· ;e•auinjr-.’-’ZJ-nilx’o-a-(3-tc ti-czolill-beazijT-benzemidot kapunk

i.i?lvu»y ál' g íSj.cdm edeUi (1 :.· -d^): 2,>3 (g, 3.3 , 3,19

4,»’ (d, í ·.

V. 1 j

-teti'í z j111)-be Αζϋ-^Είη-ΙιίΟΓυΐτ-.-'είάοΙ e következőképpen állít· ju.. eLf állua-hidrcgén-ksröonát 14ü ml vízzel kés

Idctahcz 3,-d - g (d.j-(3-uitrv-£eail}-glicint >»dunk, : s '-'^: V W * S d '- íz ! - .» / * Ο M U líÍS t }.-; * . . .·' ·. ' C ··'*'·' A · J» X * 3 Ö . ~ 1*4 légit j ék.

ól-, tre hú fej ak, 6,2 g klór*.* V

- k ·.

U t<?. o legyet lo órán gyet h4roíBszor Ύ ml

2i ..-ti 1.-6 tőrrel mossuk· - vizos Xá-zUt 2 1« vizes oóos voldrttel aeg.n vc-nyitjur·, ée etil-sc*;tattal tutr&hüljuk. .·. szerves f.'i<

u··., aarnáz lua-szulí-d fölötti ezlritjuk Is bepároljuk· -orge szilárd <-ny ágként 7,84 g ö-íberizil-oxi-ker• · • · · ·· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·» L >

bonilj-O-nitro-fsniD-gliciEt képónk. «z el járass mgise»te Ijük·

Ij g i-j- ke _v ott vegyület, 4,6 g triecil-cein és :,.1 tx trahid rufuruE legyét -15°c-re tet-jük. ..2 elegy be 6,2 g klór* lx. ugpfe..avi.’.MMUti i-ét-zter po &1 tt trshidrofurünusl kóeslcett cidetat cce_t.v^U t jilk, és az * legyet 2- percig -15°.·— 00 keverjük, . z elixpbt 1 ύταη at ^m^ónisguzt vezetünk, ue ez elegyet

A-ri· hatják. <:z eUgyet 16 órán :,.t t:clfcby®-?r&kleten ullni h-'wjuk, asjd beiuraljuk, .. r-t? waékot vizes Ketonul lel eldör zebijük, ér t- U,xtt ez 11-rá euyegot szilikegél oszlopon kroí3§ tögx’sfélvt ti „z ti tjük· -lunlószerx··. nt 19*1 térfog®terénye klordíuri. - -cuaol elegyet használunk, 3,12 g szilárd í..ll-ozi-Urbvull)-(3-nitrc-leail)-glicia-ealdot kenunk.

t *··· *,.· o ti v v -< x **· χ. K- aa *3 jí* - s* X í>* 3Lx* ö

.. V álcáját I -ráu

-%-oű ..everjük, szerves fuzict íixja viz híg VX ú^Criua-szulxut fölött t; £ á t J U«í f AoJ-wf b X^ U&· >1 &έ3Χ*vX^üí X0p4J?sJS$ t kJ^ITbXüX'··^**

S'- X t A-kiíZÍfi Ly -* f ii ü U'X wir. ΛΛ W¹ X U jr- Lxw wirS^X X *-* X* **JQv Ul ** öti»ü»X** ••-CöwtKV ί» X · . ^._ν' ζ. ti *4—1.2 Χμ,-α Xwiüh* < X φ jf £j i >*** { Ο ΐέ *i*ü 11-űxÍ ** í M? X kp S..· nil;-(3-nitrc—fcail; “olicir.o-nitrilt cp·* >6->$°C.

1,ö ö igu ka₄ ott turnékét ..,y4g xuitriua-ezlá, .,^2 g <· □rbniua-kloris _s Ív cl diss ti 1-f ürmeid t· le gyéhez adunk, és s- kepett ö Ügyet 13 ór^r üt >5^να-on tértjük· «2 ílsgtt xzÍrjük, ős v sz.j?latvt csükkőntetc nyüsoun bapároljuk, 1 záradékot vízben £atux_tead-;lju»., xx s □zusx_ieaziót híg vizes sósa voldettsl y. 1 értékre sevxnyitjuk· íz elegyet etil*e>cebabtsl ezsrehaljuk, λ ezerves fázist vízzel uossuk, megnéziu»-saulfat fölött száritjuk ős betároljak. 1,71 g b&lvu&yeárgs • * · · t · ·· • ········ · • · · · · · · ·*·· ···· ··· ·· ·«

- 61 ssilárd anyagot kapánk·

As Így kapott terméket 5 ni 5^eC-rs hűtőt* 43 térfogat %-oe ecet savas hidrogén-brcmid oldathoz adjuk· As «lágyát 1 órán át BKobahSméreékleten kavarjuk, majd 50 ml dletil-étert adunk kossá, és · keverést folytatjuk* a kivált gumlaserü anyagról leöntjük a folyadékfáztat, és a gumlaserd anyagot dletll-éterrel eldörsaőljűk· Saranoaeslnü asilárd anyagként 1,09 g (RS)-3-nitro-a-(5-tetrezolÍl)-benzil-euin-hidrobroaidót kapunk·

BMR spektrum adatai 6,47 (β, 1H), 7,82 (t,

1H), 8,0 (m, 1H), 8,35 (· 1H), 8,55 (» 1H), 9,5 (asélee a, JH)·

13· példa

A 12· példában leírt eljárással állítjuk elő as V· táblázatben felsorolt (Iá) általános képletű vegyületeket a megfelelő pentafluor-feni1-bensoátokból és eminokból· Amennyiben mást nem közlünk, e kiindulási anyagok racém elegyek· A kapott termékek elemzési adatai, NMR és tömegspektrum adatai alátámasztották e várt szerkezeteket· (IS) sltlliMl tAal«tÍi WCTülaUfc

A vegyüli t sorszáma	r®	Rb	γ2	X	Op· °C	Megjegyzés
1.	CHj	H	5-nitro-fenll-	0	229*233	(a)
2·	F	H	3-nl tr o-f enil-	o,3	-	(b)
3·	H	F	J-nitro-fenil-	0	-	(0)
4.	H	H	fenil-	0	210-212	(d)

• 4 ♦ · · • · »·· ♦ ·· · · • · · · · · · ··«· ···· ··· ·. «· • 62 (β) A pentrf luor-f eni l-benzoát vegyület előállításához kilód alási enyfgkőnt felhasznált p-/X-(2_t7<^liiaetll-4-oxo-3-/piwloil-oxi-u«til/-3»<-dlhldro-ktnazolin-6-il-netil)-Mpr^-2-inil)-e»ing7-benx^osevet ε kővetkezőképpen állítják elő* 2,6,7-TrÍ!Betll-5_f4-dÍhidro-kinazoliu-4-Qnt (a 284 338 sz· európai esebedslai leírásban lensrtetett vegyület) s 239 362 ez· európai sssbedalai leiráeben 2_te-diaetil-3,4-dihidro-kinezolin-4-on analóg átalakítására ismertetett sódon pivellnsav-kórmefeli-észterrel reagáltatunk· 3-(x*iveloil-azi-netil)-2,6,7-trinetil-3,4-dibidro-kinsaolin-4-ont kapunk· A kapott turnékét a 284 338 az· európai asabadalni leírásban ismertetefet nódaserrel bunzoll-peroxid jelenlétében N-brón· -ezukeinisiddel reagáltatjuk· 6-(Eróe-aetÍl)-2,7-dimetll-3-(pivaloil*oxl-aet|l)-3.4-dihidro-tinasolin«>4-ont kapunk 57 £-©· hozawli op.t 144-152^eC·

As igy kapott vegyületet az 1· példában a p-/JL(2-®etil-4-oxo-3-/pi valói 1-ox 1-me ti l/-3,4-dihidro-kinazoli n-6-il-®etil)—N—(prop-2-inll)-anihs7*»benzoeaov előállításánál leírtak szerint alakítjuk át a k vént benzoeeav-wgyületté· A terűé két 70 %*os hőse üsse 1 kapjukt °7·* 226°C (boáidé).

(b) A térnék 0,3 ekvivalens dletil-étert és 1,5 ekvivalens nátriunot tsrtelnas. & térnék NMR spektrunának adatai (DMSO-dg) s következők* 2,32 (a, JH), 3.16 (t, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,54 (β, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7,77-7.96 (®. 3H), 8, 7 (q. 1H), 8,28 (e, IH), 8,83 (d, 1H).

A pentefluor-fenil-benzoát kiindulási anyag előállitáeához felbe sandít p-£lU(7-£luor-2-a«til-4~QXO-3-/piveloil-oxi-me til/-3,4-dihi(iro-kin® z olin-6-ll-me feli) -&·( prop-2- ini 1) • t · 9 9 • 9 999 999 9 9 • · 9 9 9 9 9 • •·· 9999 999 99 99

- 65 -aain^-benzoeaav előállítását a 373 891 ss. európai köaaétételi irat isaertebi.

(c) a térnék hi® epektruaúnek adatéi (DMSCM^)i 2,55 (a, 5H)_f 5,25 (a, 1H), 4,59 (β, 2H), 4,84 (a, 2H), 6,58 (t, 2H), 6,75 «· Wi 7,52-7,88 (a, 4M), 7_f95 (d, 1H), 8,01 (a, IH), 8,2 (d, 1H), 8,42 (a, 1H), 9,19 (d, 1H).

Λ peatafluor-feníl-benseát kiindulási anyag előállításába» felhasznált o-fluor-p-^I-(2-setll-4-oxo-5-/pivsloll-oxi-ae til/-3t4«dihidm-kÍnesolin-6-il-»e til) -H-( prop-2-inll)-éaim/T-bensoessvat 6-(br6a-oetil)-2-seti1-5-(pivalóil-oxi-ee til)-3,4-diMdro-kíneaolin-4-onból állítjuk elő u 1» példában a kiindulási anyag előállitására isaertetett eljárással, sasai a különbséggel, hogy berc-butil-p-(prop-2-inil)-anino-beDSOát helyett p-amino-o-fluor-bansoosev-terc-butil-éaster (a 89312986.6 as. európai ssabadslai bejelentésben leírt vegyület) éa propergil-broeid reakciójával 56 %-os hoseasel előállított o-fluor-p-( prop-2-inil)-ettÍno-benzoosav*terc-butil-és start ha asnálunk.

(d) a témákét, sál 0,25 ekvivalens trifluor-eeetsavat tártál mos, a 12· pólus 1. bekezdésében leírt eljárással állítjuk elő, sasai a különbséggel, hogy p-^%»(2-aetil«4-*oxo-5-/piveloil-űxi-ne til/-3,4-dÍíiidro-kinasolln-6-il-a« til) *8· -(prop-2-lnil)-eaing7-benzoea8v-(pen6ofluor-f6öil)-ésster helyett p-£F-(2-»e til-4-oxc-5»4-dihídro-kinssolin-6-il-ae til) -N-(prop-2-inilJ-enia^-bensoil-asídet, (M)-5-nitro-&-(5-t e trés ölti )-bensil-e sin helyett pedig (Ró) -a-(5-tetrssoliD-bensil-ealnt hessnálunk, és s reá koióe légy hes ne a sdunk l-hidrozb-bensotriasolt ·

A kiindulási anyagként felhassnált p-£K-(2-®stil-4-ΟΧΟ-5,4-dihidro- kínéz olin-6-ll-ae til )-&-( pro p-2- 1M1) -aai64 · · · • ········ · • · « · · · · ···· ···· ··· ·· ·· bj^-benzoil-ezidoe a következőképpen állítják «löt

5,0 g p-^-(2-aetÍl-4-oxo-5,4-dihidro-kinasolia-6-il-ae til) -hí-( prop*3*inil) -e ain^Z-banz oese v-trifluor-ece tea wn aó (a 259 562 az· európai asabadalmi leírásban isnertetett vegyület) éa 55 al diaetil-foreaaid elegyéhes jeges hűtés kös|an, körülbelül 5®c-on 2,60 »1 dlfeniWosaforil-ssidot, nejd 5,59 al triótil-aaint adnak· ás elegyat 5 érán át 5°C-on kavarjuk, és éjszakán át on állni hagyjuk· A kivált szilárd aaysgot k azŰrjük, dia·ti1-forntmiddel és dietil-éterrel noasuk éa ssarltjuá. 2,10 g kívánt kiindulási anyagot kapnak· MS spektrum adatai (Dioo-d^a 2,55 (a, 5a, Ciiy, 5,24 (t, 1H, C C), 4,40 (asáles s, 2H, GHg), 4 ,6 5 (a, 2H, 0¾) 6,69 (d, 2H, árosán), 7,$4 (d, 1H, a rónát), 7,67 (dd, 111, aroaáo), 7,76 (d, 2H, aromás), 7,95 (d, 1H, aroaáa), 12,2 (méláé a, 1U, kH)· •Tömsgspektrua oanosértékos a/e (?) 572· reagensként felbsenaált (Rö)-*-(5-tetrenolil)-beeail-enint a 12· példában e (no)-5*nitro-a-(5-tetrszolil)-benzil-eain előállítmánál leírtak snérint állítják elő, sasai a különbséggel, hogy (3)-(5-nitro-fenil)-glicin helyett (RO)-fenil-glleint heesnáluak· ás 1· példában leírtak szerint járunk el, ezzel a különbséggel, hogy (-)-(2H>-2-eaino-2-fenil-etanol helyett β ne gf ele lő eaint, és adott esetben po^T-(2-aetil-4-ojco-5-/pivaloíl-oxi-ne til/-5,4-dihidro-kine z olin-6-i 1-ae t i 1)-4i-( prup-2-inll)-eainj^-benzoesöv helyett a negfelelő bensőt sav*-vegyült tét használjuk· Ha az aadn eó,például trifluor-ecetsavaa tó formájában áll rendelkezésre, a reakció·légyhez további egy aólekvivelone trietil-anint adnak* amennyiben sást non • · » · · < * · • · ··· ·*· · · • · · · · · ♦ ··*· ···· ··· «· ·· — 65 — közlünk, β kiindulási anyagok rec--x elegyek· A VI· táblásak*· bán felsereit (Π') általános képletü vegyületeket állítjuk elő, •melyek elemzési adatai és W és töBegspektrww ®lát»esettette a várt szerkezeteket* ¥1. táblázat <m ait»Una· teSolata ramfftUtolí

A vegyület sorszám	r·	Rb	X	Op· °C	Megjegyzés
1*	H	H	3-nítro-fenil- 2	163-167	(·)
2·	Me	H	J-ui tro-fenil- 3	155-150	?·
5·	H	H	e^idroxi-4-nitro-bensll- 1*5	185-133	(b)
4·	H	β	2-tienil- 1	122-124	(c>
5·	H	1'	J-ni tro-f enil- C	130-135	U)
6·	Me	í	3-nitro-fenil- 0	124-127	(«)

(a) á kiindulási anyagként felhasznált 2-e»ino-2-(3-nltro-feuiD-etsnolt e kivetkezőképpen állítjuk elöl (Hu)-(tro-fenil)-glicint a 1). példának θ kiindulási anyag előállítását ismertető réssébes leírtak ezérint di-terc-butil-dikerbonáttel reagálhatunk. (R3)-2— (terc-Butozi-kurbonil)-0-ni tro-f enil) -glicint ke púnk·

J,G7 g igy kapott vegyület 25 ml diaeti 1-forsóiddal kósEitefet oldatához 1,43 g kálium-karbonátot, nsji 1,37 ml met il-jodidot adunk* a reakcióslegye6 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát ée víz között ©eloszlatjuk. A szerves fázist viszel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, segnózius-szulfát fölött szárítjuk és bepároljus· 3,23 g ('U)-N-(terc-butoxí-karbonil)66 • 9 ·«, ··· · 9

V 9 9 9 9 9 ···» ···· ··· 99 9₉

-(5-nitro-fenil)-glicin-aetii-éaztert kapónk· >,2> 6 Így kapott vegyület 5 «1 tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 perc al&tt 0,89 g vizaentes litiun-klorid éa <,ÖG g natriua-bórhidrid 20 ni tetrahidrofuránnal készít·tt oldatába csepegtetjük· As elegyet 1 érán át azobahonóraeikleteű kavarjuk, aejd 60 ni e te nőit adunk hozás· ás «legyet éjszakán át ssobahőnérsékleton keverjük, azután ez oldószer főtömegét leporoljak, *8 « aaradákot 1 a viza· sóííavoldsttal pH 4 értékre savanyítják· a sevea «legyet etil-acetáttal extraháljuk.

A sserves fáslet viszel soseuk,nsgnéziun-8sulfát fölött asárltjuk és baparoljuk· >,11 g (Sb)-2-(terc-butoxi-karbonil-anino)-2- (5-nitro-feniD-etanolt kapunk, op.i 96-90°ύ·

0,66 g Így kapott vegyület 5 ml metilén-kloriddal kész italt oldalihoz > el trifluor-acetasvat adun;, ée as «legyet 1 órán át saobehönéreékleton keverjük· ás elegyet be pároljuk, és e seredékot dieti1-étérrel eldörseöljük· 0,59 S kívánt kiindulási anyagot kapunk trifluar-ecoteaW· só foraájában· (b) a kiindulási anyagként felhasznált (2Η)-2-β»ίηο-1-( 4-ni tro-f enil) -pro páu-l,3-diolt a követ későképpen állítjuk ·13ι

10,2 g r-treo-i»-(diklór-ecstil)-l-(4-nitro-feuil)-2-aoino-prúpán-l,3-diol (kloronfenikol) ée 14j ni 1 a vizes yócevoldst elegyét 4 érán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk. nz elegyet körülbelül >ü ®1 végtérfogatra bepároljak, ée β kuncantrátűnőt 2 H vizes natrium-hidroxid oldattal pH 9 értékre lagosltjuk. csapadékot elkülönítjük, hideg viszel mossuk és szárítjuk. 2,29 g kívánt kiindulási agyagot kapunk; op.í 156-159°C.

• · · · · · · ···· · · · · • · · · · ··· ··· · · • · · · · • · · · · · · · * 67 * (c) á kiindulási enyágként felhasznált (^)-2-sminc-2-(2-tisnil)-e tinóit s kővetkezőképpen állítjuk élőt fenti (ej megjegyzésben leírtak szerint Járunk el, eszel a különbséggel, hogy (’v)-(>-nitro-fenll)-glicin helyett ('o)-a-tlenil-glicint használunk· A kiindulási anyagot trifluor-ecetsavefl sója formájában kapjuk· ííKR spektrum adatai (DMSO-dg) t 3,7$ (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,69 (széles s, 5H), 7,07 (ád, 1H), 7,2b (dd, 1H), 7,5S (dd, líl), (d) A tersébet tisztítás céljából re ver® fázisú szili* kagélen kromabögrétálJuk, eluálószerként 45t55iO,2 térfogataránya ne tanai - viz - trifluor-ecetsav elegyet használunk· λ kapott temók 0,67 ekvivalens trifluor-ocetssvat karcaimat· (e) Λ pivE'loil-oxl-íaetil-Cvcpűrtot ez 1 1 vizes nát* rium-hidroxid oldattal végzett kéz;lés helyett úgy távolitjuk ele, hogy e megfeleli közbenső terméket emsónlegazzel telített metanollal ..csalják.

t terméket rewrz fázisa szili ke gélen végzett krómé togrefálámsal tisztítjuk, eluálószerként csökkenő polaritása metanol - víz - triíluojr-acetsav ele gye két használunk. á Kapott termék 1,3 ekvivalens triílu(:r-*cet»í?v©t tartalmaz.

A kiindulúai enyc-gként felhasznált p^S-(2,7-diwtil-4-οχο-3*/ρ ive 1 ol l-oxl -ue t i 1/-3,4-d í h idr o-klna a öli u-6-i1-metil)-K—(pror—2-inil)-amln^-o-flucr-bcn8oe.söwt * következőképpon állítjuk slőt

0,9 g 6-(bróm-gi€ til)-2,7-diaetil-5-(pivaloil-cu£i-ffietil)

-5_>4-dihidro-kin8üolin-4-on, C,Sö2 g o-fluor-p-(prop-2-inil)-amlno-benzooííav^terc-batll-éaztsr, 0,691 g kálium-karbonát,

0,005 g 13-korone-6 ée 20 ml til-pirrolidin-2-on elegyét órán át 9C⁰g-od keverjük· ;.z elegyet bepároljuk, és £ ma* • · · ·

- 63 rsdékot etll-öcetát és víz között cegosslatjak· A Merve· fá•let viszel és vizes n trian-klorid oldattal cooseuk, magnéziun-szulfáb fölött szárítjuk éa bepároljuk· A naredékot szilikagélen végzett kronatogr®tálas»al tisztítjuk, eluálószerként növekvő polsritásu netilén-klorid - etil-ecetát «legyeket használunk.

0,y g így kapott térnék és 20 ni trlfluor-e ceteav «legyét 1 órán ab ssobahSnérséklet«n keverjük· Az elegyet bepároljuk, és ® ©eredé kot diatll-éterrel eldörzsöljük· 0,64 g kívánt kiindulási anyagot kapunk szilárd térnék formájában· i’íijOj.0,1 azánitotti C: 64,7 λ, Η» 5,6 7, találtl G: 64,7 λ, Ηχ 5*5 »» óz 1· példában leírtak szerint járunk el, ezzel a különbség el, hogy (-)-(2R)*2-a®ino-2-fenil-etanol helyett · megfelelő aninokat használjuk. Amennyiben mást nec közlünk, ε kiindulási anyagok rácén elegyek, és kereskedelemben kaph&tó vegy hagyományos módszerekkel előállítható anyagok* a VII» táblázatban felsorolt vegyült?beket kapjuk, amelyek elemzői adatai és KMR és tömegspcktrum adatai alátámasztották · várt szerkezeteket*

Gk^COOH képlet alapjául hí 3,5 %|

KI 3,2 A·· ftlaczós a ^C27^23

/ vegyü— le t sor- RT szama	i?	X	Op· °C	V.egjegyzés
1.	4-nitro-fenil-	hidroxil-	4	264-267	(a)
2.	fenil-	me ti 1-szALf inil-	5	123-155	(bj
5.	feni.-	metll-szulfonil-	1,5	151-15*	(c)

- 69 («ι A kindulásl enyégként felhasznált 2-aminc-l-(4-nitro-fenil)-etenolt a kivetkezőképpen állítjuk elől

24,4 g 4—u11 r o-f ou 1 ι-br ősid, 16 g hexametilén-tstraain és 50 > al toluol elegyét 1 órán át forrásban lóvé vízfürdőn melegítjük, ©ajd 16 órán át sz óba bőmér só kitten állni hagyjuk· A kivált csapadékot elkülönítjük, és jéghideg etenollal mossuk. /« igy kapott szilárd anyag, 120 sl tömény vizes sósavoldet és 15- al etanol elegyét átlátszó oldat képződéséig szobahőmérsékleten keverjük, majd az a lágyét éjszakán át állni hagyjuk· á kivált csapadékot elkülönítjük· >3 g szilárd anyagot kapunk·

;.z így kapott termék 175 al dloxánnel készített, ü°C-os oldatábe 10 g nátrium-bórhidrid 75 ml hig vizes nátriust-hidroxid oIvettel készített oloetát csepegtetjük· az elegyet 16 órán út szobi tőaéisékle Un keverjük. Áz elegyhez $0 ®1 vizet adunk, is tvc^ri; vizes sósavoldrttel segeavanyltjuk· A savas oldatot etil-acetáttal mofisuk, ísajd híg vizes uotrlun-hidrcxis előttiil reglugositjuu, át. etil-ccetáttal extrabáljuk. A szerves fúziet vízzel coeeuk, msgnézuum-szulíat fölött szárítjuk éf bepereljul· 2,7 g k vánt ίlindulási anyagot kapunk* ου.: 127-133°C· (tn A pinlGíl-oxi-cetil-cLüpürtot 1 N vizes nátriua-hidroxld oldattal végzett kezelés helyett u?;y hcoitjuk le, hogy a megfelelő közbenső terméket ammóniagáz«el telített metanollal kezeljük· é kiindulási anyagként felhasznált 2-(metil-szulfinll)-2-fenll-etÍi-e®lnt a következőképpen állitjuk elő:

1,5 g 2-(terc-butoxi-k8rbünil-seino)-l-fenll-etsnol,

2,64 al tri? tilsai η és 45 ml set iléo-klorl-d e legyébe jeges

hűtés közben, A-ο η ,54 g MSil-kloridot csepegtetünk* as elegyet 1 ór^n át o°G-on Keverjük, majd hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, megnéz1um-asuLíát flott száj? ltjuk ée be pároljuk· az igy kopott ssezilútot 0,66 g nátrium-setán-tiolát 10 ni dlmetil-for sémiddel készített oldatához adjuk, és az elegyet ló órán át szobehö· mérsékleten keverjük· az elegyet bepároljak. a maradékot szilikegélen végzett kroaetogrefálással tisztítjuk, elualószerként növekvő polerítasu hexán - etil-acetát elegyeket használunk. Olaj formájában o,y3 g h-(terc-butoxi-ksrbon! 1)-2-(setll—tlo)-2—fanil-etíl-aulnt kapunk· γ0,86 g igy kapott vegyület 20 mlmtanollal készíA tett, lO°c-os oldatába 15 elett .,65 g nátrium-metapsrjódét

2,5 »1 meleg vízzel kóazített oldatát csepegtetjük· íz elegyet 1 órau át szobahőmérsékleten owrjük· a kivált sűrű fehér csapadékot kiszűrjük, es ε szürletből leporoljuk as oldóozárt· .. maradékot >. ©1 etil-acetétben felvesszük, az elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szorítjuk, majd bepároljuk· 0,84 g h-(teFC-butGxi-Ksrbonil)-2-(netil-szulfinil)-2-fenil-etil-amint kenunk·

0,J2 g igy kapott vegyület, 2 al triíluor-écstsav ée U ©1 aetil'u-klorid legyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ez elegyet bepároljuk· 0,27 g kivont kiindulási snyogot ta/unk gumiszerű térnélek tat· .<A*.í apestrum adatai (ó·..3—dg) ι c,15 es 2,41 (2a, 5h), 5,0-5»? (a, 20), 4,17 ée 4,22 (m, lü), 7,35-7,50 (m, pta, 8, -ü,? (széles s, 3*3.

(c) a kilnduláui anyagként falú.?ősnélt 2-(aetil-szulfonil)-2-Xenil-etil-áaint e kővetkezőképpen állítjuk elől ,62 g h-(tarc-buto&i-kíirbjail)-2-&etil-s*ulXiuil)• · • ·· • · · · · • · · ···· ···» ·

- 71 -2-fenil-etil-e©in 20 ml aetilén-kloriddal készített oIdetűbe keverés közben --,52 g 5-hlor-perbí^suzo<seev (8u ,^es tisztaságú cnyígl 50 sl netiléx:-E. lóriddal készített 0lüstát csepegtetjak· az elegyet lb árán ot szobahöeéreéklcten keverjük· áz elegye t 5 tőség/térfogét .-oe vizes na triun-netebiszulflt-o lelettel, telített vize» natriu®-hidrogéη-kerbonut oldattal, végül viszel ffiossuk, ©agnézlum-szulfát fölött szárítjuk, aejd bepároljak·

0,S6 g így kapott vegyület, 2 ml trlíluor-ecetsev ée 20 ni oetllén-klorid ilegyét 2 órán Át oobahőaéreéklétén keverj ük «Az elegyet bepároljuk. 0,69 g kívánt kiindulási anyagot képünk trifluor-ecetsevse sója faraidéban·

K-^-81droxi-l-( >ni tro-faail) -a tij7*P*ZF- U-ne 611-4-oxo-3,é-díhldro-klnaz οΐίη-β-11-as txl)-ü-(prop-2-lnll)-a*ii^7-banzealdot a 4. példában leírtak szdriut acataav-anhidriddel reagáltatank. >-z?- ,ce t ox i-L-í 3-ai 6ra-f e níl) -e t i j^-p-£T-(2-s·111 -4- ox 0-3,4-d l'ii dr o-k 1 na z 011 u-6 -i 1-a-111) -4- (pr ορ-2-iai 1j —aniz^F-benzaaldot (2 ekvivalens viza·' tar-elaozö anyag) kapunk 56 3-os Ua3®aa®l> op.: 155-155^ÖO·

Ut.......

^^-Hidro.xi-2- (4-nl tro-f an 11) -e tij^-p-^-(2-ae t11-4-OXO-3,4-di bi dro-ki aa z olin-6-i1- ae-11)-d-(pro p-2-iui1/-eain^-benzoMdot ? 4* péld .bán leírtok szerint e cet se v-ennidr iádéi reagálta tünk· cctoxi-2-(4-nltro-íeni l)-e tlj^-p-£i£·

- (2-vw 111-4-0 '£ 0 -5»4-d i hí dr o-kiue z 01 in-6-i 1-ne til) -2i- (prop-2— —ínll)-0®in^-benzvnidot (2,3 ekvivalens vizet tcrtslmaeó snyeg) kapunk 83 ’í-cs hozanualf cp.t 190-205¾).

_t.4.Ua _t,-^-(2~f* t i l-4-oxo-5-/pi ve Icil-ox i-α® til/-5,4-4.1- 72 hidro-kine«olin-6-ll-m·tll)-N-(prop-2-inil)--onina7-benzoeβ®v-(pentsfluor-feniD-ésBtert e 12· .éldaben leírtak sserint (?)-(-)-2-aaino-3-£tnll-propanollal reagáltetank. N-^X-Kldroxi—3—f ení 1—prop—2—lj7—P—aetil—4—oxo—3,4—dlhldro—kinazolln— -6-il-®etÍl)*H-(prop-2-inil)-eBinp7-bensaBldot (1 ekvivalens nátrius-kloridot tertalnesó anyag) kapónk 42 %-oa hosonaoll cp«i 165-167¾.

14· né Ida

0,49 8 p-^JM2-aotll-4-oxo->-/plveloll-oxÍ-aetil/— -5,4-dihidro-kine zolln-6-ll-ae til) -N-( pro ρ-2-inil) -ea 1027-ben* soeee>$*nt«flUQr-fonil)-éB8ter, 0,2 g 2-eaino-2-(4-fluor-fenlD-et^nol-trlfluorecetaaves só, 0,54 *1 triotll-enin, 0,04 g N-hidrox1-bensotrUsol ée 10 al etil-esatát elegyét 24 órán át szobahöséraéleten keverjük· As elegyet bepároljak, ée a mer®dákot ssillkegélen végsett kroaatogrerálássál tisztítjuk, hluálósserként növekvő polaritása hexán - etil-acetát elegyaket hess nálunk.

0,19 g Így kapott vegyület, 5 «1 eaaónlegászal telített netsnol ée 2 al metanol elegyét 43 órán át sBObshőeérsékleten keverjük· as elegyet bepároljak, és e kapott ssilárd enyagot 3 órán át csökkentett nyomáson 6O°C-on száritjak· 0,15 g Mj-(4-nuor-fenil)-2-hldroxl-atij7-P-ZJ^E-(2-aetil-4-oxo-J, 4-41 hl dro-kin© a ol in-6-11-me til) -N-( prop-2-lnll) -aaín^T-benza midot (1,5 ekvlw lene? vizet tért elme zó any^g) kapunk! op.i 1)-13¾ ·

B® spektrum adatai (CDCl^t 2,33 («, 3H, GH^), 317 (t, 1H, C CH), 3,55-3,75 («· 2H, (¾ H), 4,30 (d, 2H, CggAr) ,

4,70-4,90 (a, 3H, cjyi + OH), 4,95-5,07 (a, 1H, NHCft), 6,83-7,74 (a, 4H, aromás), 7,09 (t, 2H, aronáa), 7,35-7,45 (a,

- 75 2n, srosae), 7, >2 (d, Ui, sruaás), 7,63 (dd, 1H, áresés),

7,96 (d, la, arcmás), o,27 (d, In, GChH), 12,15 (széles 8, 1H, iUx) · oöaegöpaktrua csúcsértéke (♦IáB)» m/e (M.) 465· ulóBiés a ^28^25^4^5^ 1 »5 Bgü képlet alapján» asuBltott* ν» 6p,7 -t Β» 5,5 >, hí 11,0 telkit» Cl 65,5 -, Η» 5,2 %, Bl 11,0 λ.

a kiindulási anyagként felhasznált 2-attino-2*(4-fluor* -íeniD-etsnül-trixluar-ececssvas sót Wluor-fenll-gliclnböl állítják aló a vi, tablónkhoz fűzött (a) megjegyzésben leirttal analóg eljárással, íj^kmjStíUátaL

A 19, példában leírtak sserlnt jaruní al, de 2-aaino* -2-(4-íluor-fenil)-etanol helyett a megfelel aminotat használ* juu» AiwQuyiben mst nem közlünk, a kiindulási anyagok racém elegyek, a Vili. táblázatban feltüntetett vegyületeket kapjuk, amelyek előszón! adatai, sül spektruma és törnegspakbrusa alá* támasztóess & vart w«r«eseteket,

U^,a, „Süfeimt

Uüi-Aiy^m.....íwfláffM

x wgyület sor* s z .íme			í>	X	cp· °c	«íeg* jegy zés
1«	-	fsull—- ^u2	meail-	1.5	2>4-256	(a)
2,	«·	5-nitro-ldnxA -ohga	i,2.4*bri.azoi—5—11—	u	14/-157	(b)
5.	ch2	dlaetil-e* * minő*	5-nltro* -leáll-		255-257	(c)
4.	-	fanlx- -	4-eetil-ti· »01-2-11-		225-255	(d)
5.	ch2	t*rc-butoxl- -	4-eetil-tls»ol*2*il*	*	174-175	(e)

• · · · «··· ··· • ·

- -

;» vegyelek eorszáffi©	A2	x2 P	ϊ5	X	Meg- Op. ®C
6«	Ólig	bidroxíl- -	4-aetíl-blazol* -2-il-		254-250 (f)
7. CHgCH^	bldroxíl·* -	3-n itro-fenil-	0,75	208-213 (g)

(a) A kiindulási enyegk nt felhasznált (17)-2-!aezlll-fenll-etil-e?:lnt e kővetkezőképpen állítjuk elől

1,5 g C'0-(-)-2-(t^rc-butcxi-ksrbcnil-esino)-2-fenll-etettől, 2,64 al trietll-toln és 5 ml aetílén-kloríd «legyébe Jeges hűtés közben, ?°C-on ,54 al sezil-kloridot csepegtetünk· rt elegyet 2 órán át 5° -on keverjük, áz elegyet ναιroljuk, és e m^rsdékot etn-»c©tlt és híg vizes nátriaav -hidrogén-karbonát oldat k zött «eposziétjuk· a azerves fázist vízzel és vizes nátríus-klorld oldettel woeeuk, «sgnézlua-ezulfit fölött szárítjuk és kepérőljuk· ?« Így topott mezilátót C,66 g ndtriun-aetán-tíolát

Γ’ al diaeti 1 -formaiddal készített oldatához adjuk, és sz elegyek 1# órán át szobahőoéreékleten keverjük. λ« elegyet bepároljuk, ée e mredékot szllik&gélen végzett kromstogrefél.wl tisztítjuk· eluálószerként növekvő polaritása hex&n - etil-ecetét «legyek**t használunk· 1,72 g szilárd :-(terc-butoxí-kr.rb?ni 1)-2-(mttl-ti '-1 -fenil-et11-eraint ke unk.

λr. így kapott termék 40 al netllén-kloridU1 készített, 0° —os oldatéba 1,92 g 3-kl6r-perben’oee»v (80 -os tiszteeágu sny^g) 15 al a«tílén-klóriddal készített oldatát csepegtetjük· áz «Hegyet l órán «t u°c-on keverjük, aajd szobit iaéreé Rio tre hagyjuk •'•elégedni. «legyet 13 órán át szó75 • · · · · ··· · · • « · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· bahőmérsákletsn keverjük, aajd 5 tomeg/téríogaU-os vizes nátrium-ae töbiazuli'it-OAÜ&ttel, telített vize· n&ferlum-hidrogén—karbonát oldat tel, végül vizes nátrium-klorid old éttel mossuk· Az eleget megnézlua-eaulfát fölött szárítjuk ée betároljuk· a meredeket szilikagélen végzett trumatogrefálaesel tisztítjuk, olualóssorként növekvő polaritása nsx&n - etil-oeetát elegye·» kot használunk· 1,27 g szilárd h-(terc-butoxi-karbonil)-2-iBOsil-l-fenil-etil-smint kapunk· x»z igy kapott anyag, 2 ml trif luor-ooetsav és 20 ml nstilén-aloriü elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük· M elegyet bepuroljuk, os a seredétől dietil-étőrrel oldörsaöljdk· o,71 g kívánt kiindulási anyagot kapunk trtfluor-eoetsavas sója forsa&jaban· (b; » reakcióban olaizerUot otil-ecetát helyett diné lil-f ormom íaot hassnalunk· á terméket szIlikegélen végzett krómétogrefal iSeel tisztítjuk, elualuszerként növekvő poleritusu metil u-klorid - izopropanol - trifluor-ecetesv «legyeket heszimlunk· λ termők «,2 ekvivalens trifluor-ecetseval ée ό,α ekvivalens izopropanoxt tartalmaz· & kiindulási enyagtunt felhasznált l-(5-nitro-f®nil)-2-(1,2,d-triaaul-p-ii-tioí-etii-amint a következőképpen állítjuk elöl ( hó ) -2—( terc-outoxi-ksrbunil-amino) -2-( 5-ni tro-f enil s -fe benőit a fenti (aj magjag^ztaoeu le irtax szerint mezil-kloridd&l reagalGotuxu·

1,14 g igy kapott mozilat, l,2,4-triazol-5-tlol, ,4c g trit t il-amiu ®s l'v tál dimolíl-f orma síd. elegyét 13 órán at 60°C-cu Úrijuk· j»z elegyet bopareljux, és a se re dákot azilikagélen kromatograxnlva tisztítjuk· Aluáloszortént 7»5 térfogat• · · ··· ·

- 76 srunyu motil'-n-klorid - etil-ecetát elegyít hsaználunk. 0,5 g h-^f 6 oro-but ox i-ks rbonil) -1· (3-ni tro-f e ni 1) -2- (1,2,4- tr is zol-3-il-tio)-etíl-eaint kapunk·

0,4 g l-jy kapott vagyaiét és trifluor-ecatsav a Ügyét 2 órán át szabshőtórsékleten keverjük, majd az e hegyet b a pároljuk· A kívánt kiindulási anyagot trifluor-ecetsavss sója formájában kapjuk· (c) 1 kiindulási anyagként felhasznált 2-(dimtil-emino)·1-(5-ο1tro-fenil)-atil-emint a következőképpen állítjuk elit g (fío)-S-(terc-butoxi-karboníl)-(3-nitro-fenil)-glicin-saetil-ésstor 2u ml diaatil-íoraisgiiddal k.szított oldatába 10 percig dimetil-amin gázt vezetünk, ás az elegyet 10 na· pig azobahömérsékleten keverjük* ->z elegyet bepároljuk, és a maradékot ssilíkagélen végzett kromatográfálássál tisztítjuk· ölualósaerként növekvő polaritása petroléter (fp*< 40-6 A) - etil-acetát elegyekefe használunk· 1,31 g f-(terc-butoxi•i4ferboniL)-(3-uitro-f8Ull)-glicÍG dimetil-efflldö6 kapunk·

0,323 g igy kapott vágyóiét» 2 ml te tra hidrái uránnal készített, Λ-os oldatába 1 ml 1 imóloő tetrahidrofurános dlborán oldatot cae^agto tünk· «ζ elegyet 1 órán üt <A-on kever* jak· az elvhez ajabb 2 ml 1 mólos tatrahidroíurános diborán oldatot adunk, ca az eiegyet 1 árun at vísszofolyatns közben forraljuk· ..z elegyet szűbahöméröééletre hagyjuk halni· », redukálva ser fölözlegét 2 ml 6 h vizes sosevoIdát becsapegtetó* sével elbontjuk, ós aa elegyet 5 percig visazofolyotaa kősóén forraljuk· <·.ζ elegyet beparoljuk, kő p maradékot etil-acetát és víz között magosalstjuk· n vizes ^legyet 4 a vizes natrium-hidroxi^ oldatul m«glugosicjuk, és t til-^cetattel extraháltak. ;·. szerves fázisokat egyositjük, vízzel mossuk, megnézi • · · · · * ·· • · · · · · ·· · · • · · · · · · ···· ···· ·<· ·· ·· us-ssulfát fölött ezarltjuk. éa cöp&roljuu. a seredékát révére fázisú szilikagölen végzett kroffiatogrsfalászal tisztitJuk, eluáluazerként 60»2-i0,2 tériogsteranyu viz - saet fenol - trifluor-ecetsev ©Ügyeket használunk· -,211 g aIvánt kiindulási -ayagot kapunk gumiszard termék Xorxujcban* háil spe.’.tru® adatai (üb^·. -d^j. 2,72 (a, 6H) * 5,46 (széles é, 2H), 4,>p (t, 1U),7,8-3,5 (a, 3U).

(d) a kiindulási anyagként felhasznált ( \,)-α-(4-αβ~ 111-ttezoi-2-1 D-benzil-e®int a kővetkezőképpen állítjuk elő:

g (-)-x*-(nerAil-oxi-«arbonii)-fenil-glicin 60 ni tetrshidrofuránnal készített' -15%-os oldatához 3_t10 al trletil-aslnt, e&jd 2,42 »1 klárbangyasav-izobutll-észtert adunk· Az elegyít 5- percig -!O°G-on keverjük· az alagybe hűtés közben, -5°v-on 1 órán át amónUg^zt vezetünk· -z elegyet szobabösroraéKletre hagyjuk elégedni és bopuro'ljuk· « ®3rsdékot vizáéi öűaauk és csőkbentett ayonáaon szárítjuk· 4,42 g ^-(b?nzil—Mi-Karbúdii)-x’iftaiL-giiűia-amldat kt_;.unk·

3>7 g igy kapott esid >w ^1 piridinael kvszitett' -5°w-os oxdataba 1,g>5 ml l'úaoivril-Aioxid 2·- ni netilén-klu— riddel koszi te te oldatát cAapágtw t j3u az e legyet 1 óráé át 0®ν·οη keverjük, majd etil-acetát és hideg viz között negoszlatjuk· szerve* l-zl«t vízzel és vizes natrius-klorid oldattel aoeauk, aognéaius-azulfát fölött szorítjuk. ée betároljuk· k maradékot azilikugelea vsgzztt «űrömet ^rafál&i'SSl tisztítjuk' elualósz«rzóct 4>1 térfogatarányu taxán - etil-acetát elegyet baazoulun·.· 3 S ~-(ö«azil-oxi-kárboail)-a-ciano-benzil-ozint kapunk·

0,5 g igy kapott btónzll-eain vagyaiét, ,78 al dietll-eain és 3 cl dimetil-XuruumUi 55°O-ös elegyébe i órán át hidrogón-ezulfiuot vezetünk· «z elegyet axobahoaérsékletre hatjuk,

és Ív sl vizet adunk, hozzá· as elegyít 16 órán át ü°C-on tartják· . kivált csapadékot elkülönítjuk és klorofőrsben oldjux. az oldatos megnézion-szalfát fölött szárítjuk éa bepároljuk. j,4 g ..-(böuZil-oxi-tórboniD-feaí 1-gliciu-tioesidot kapunk· u,5 8 i*y kapott tloanid, o,2Ö al klóraceton, 2 csepp ή vizes sóssvoldat éa ó al propánul elegyét 2 órán át visszaív. *ystda kózuen lordja^· elegyet bepároljuk, éa e ne re dákot etil-ócobát és viz közölt aegoszlatjux· *. szerves fázist mag— náziua-azulfát fölött szárítjuk éa bepároljuk· » saradétól szilikegélen végzett krumatografál&aeal tisztítjuk, eluálóezerként 5:1 tériogataránya hexán - etil-acetát elegyet használunk· ózilárd snyog formájában c,542 g (ló)-K-(becsi1-ozí-karbenil)-a-(ostil-tiasul-2-il)-bensil-enlnl kapunk*

6,55 6 így kapott vegyület és 4,2 al *5 térfogat %-os ecetsevaa hidrogén-bromid oldat «legyét 1 órán at azobahóaárséi·. latén ke verj ux· elegyet 16 órán al ú°o~oq tartjuk, aajd Gepárdjuk, &e & maradékot dietll-éterrel eldörssöljük* 6,541 g (;:.·)-o-(4-ae ti 1-t Usul-2-i.l)-bauzil-eeiü-dinidrobromidot kapunk*

IwiR upektru® «dalai (b^u-dg)! 2,45 (s, Já), 6,-..4 ( _t 1—), 7,4v (g, 1·ί), 7,47 (a, 5··), 7,6'é (m, 2χ»), 9,14 (széles, 50· (ej - kiindulási anyagként felhasznált 2-terc-butoxi-l-(4-zetil-t lasul-2-il)-etil-aeiint a következőképpen állítjuk elő:

t, v’-Görc-putil-A.-íbenall-oxi-karboniD-xj-aserin 6ü el t<«trahidroíuronuö 1 x.özitett, -15°v-cs oldatához 2,Ö4 ml trietíl-aniot, r-áj.; 2,21 al klórhangyasav-i»obu6il-észt«rt adunk* az elegyet 5G percig -lü^öU-on keverjük, majd az eÜgybe ····· · ·· • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··

- 7> · , rán át nutée közben, -5° .-on ammónUgázt vezetünk. ..z «legyet szobehomérsekletre hagyjuk melegedni, ée 1 órán &t keverjük.» »íz elegyet bepároljuk, e maradékot viszel «vseuk, ée csökkentett nyomáson szárítjuk· 4,91 k u-terc-butll-á-(benzil-ozi-kerbonil) -A-aaer in-·· mido t ka púnk* g igy kapott ve gyű let, 1,65 g óaweaeou reagens és ni ecstonitrii elegyét 16 órán ht szúbahü-iaérséklatan keverjük. az elegyet bepároljak, is s asrídókot szílikfigélen végzett kromatograXálástal tisztítja^» .lu^lósserkéut oövekvö polorltasu toluol - etil-acetát «legyeket n»aználunk· 1,45 g ü—tera-butil-i-(benzii-oxl-6.»rbonili-i-ezerin-tiöSBidot kapunk.

igy kapott ti csald, v,7u> ml klóreceton, 1,63 ml 2,6-lutidin és 22 al propanol elegyét 9u porcig visszefolyetás közben forraljuk, Az elegyet oep&ruijuk, «s s maradékot etil-acetát és viz kozott aegcezletjux. á szerves fázist vízzel mows.uk, megnézium-azulfút fölött szvitjük és bepereljük. a ezredé kot sziliiugálei^roa&togrefalvíí tisztítjuk, elualóázerk«»at növekvő polaritása hexun - cti.-acetut «Ügyeket használunk· Gumi formidubsti 1,14 g (k. j-c.-(tero-cmtoxl-orbonll)-2-t«rc-butoxi-i-(4-astii-cieaol-á-iiJ-etil-omlnt képünk.

i·. ..a ipextruís «delei ( ijü.·..). ? -ó^ü 1,13 (s, yH), 2,34 (d, >d), 5,v^ u y,72 (a, ka), 4,-yu (ü, in), 5,^3 (a, 2:.), 7,1-7,4 (m, bu).

i^y itó'pútt = Git-calu 2v< iái matiXcu-kl-rldool kéSwztztG v.Auotuba keverés éa jeges u^tos közben w,4>y g trln«til-s»ilil-joüidot csepegtetünk· «» «legyet 1^ percig ·0°υ-οη, majd 16 oran ul 5zobeh0«úred<l«ten keverjük. az elégyhez v,x2d ml metauolt odúnk, es ez élig,,, et oepiroljuk. u,41 g kívánt kiindulási nyegot kepunx olsj tormájuben,' amit további ·· ·· «·«· ·· ·· »···· · · · • · ··· · ·· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··

- 30 tíostxtús uuxí.ai aosználunk fel.

(í; ..zt e vegyületet ekkor kapjuk, ha e leüti ez. vegyülök elJallifeaee során a kapcsolási iapés után éa as saaóolás metanollal végzett kezelés előtt kapott közbenső toráékét előszűr trifluor-ecetsavval· es ezután aaoóaiás ne tánc Hal kazaljuk· a «.öve tv-azőkáppen járuok éli v,719 g *>-4r-terc-batoxi-l-(4*®etil-tiasol-2-ix)-etiXr-p-^o- (2 -a» t 1 1-4- οχ ο -5~/ ρ ivó 1 o il-ox i-oa 111/-3 » 4—dih i dro-k 1 na zulin-6—il-aetil)-iMprop*^inil)<*euin^-benaanid és lo ©1 trifluor-ecotsav elogyét 2 érdadát ssobsh&a&rsékleten keverjük· «ζ a Ügyet bepároljuk· éa & mórt dákot szillk®gélen végzett kron«togr®fál sssl tisztítjuk, -lu..lőszerként növekvő polaritása ©etil n-kloriü - etanol ele gye két használunk· olaj formájában 0_t636 g l*-^’-hÍdraxl-l-(4-aötiL-6i&zoi-2-il)-6tij7^,-p-^*(2«®e* t il-4-axo->-/pi valói 1-oxi-me til/-Öté-dihidro-kinszoliu-ő-il-ne til) -o-(prop-2-xnil) -em in^7-be azon időt ke p unk .

6»159 g loo kapott anyagot s pl valói 1-oxi-se til-cuoport eltávolít űrre a 1>. _;.olda második bekezdésében leírtak szerint amónűvol telített ootauül.&l kezelünk· (g) ijkiinciulíui i.-oyágként falassznált 3-ealno*3-(>· -oitro*feoil)-p;apáuolt a követkézőkép^-en állítjuk βίοι ztl -2v°oo tae vonolhoü keverés közben 1,11 al ti»nil -kloridot, oojd .,7 g j>saioö-3-(uitro-lenlD-propicnsavot εUUÍi-f*· /;.«& t 1 .gy Z t X* pSX'C 1^, —«iv v — vu, —..... y ζ» *w orO. <it «0ΖΌO8110— űrs-klűteo >2 verj ..k· ΛιΟ az Hegyet te pároljuk. ,05 g szi1ro 3-aaino-3-(3-nitro-feni 1)-proplunssv-meti1-éoztere ka_fc·unk.

..3 1^ kopott észter 5 al dióstil-furasaiddal kőszitett oldathoz 2 al tri itil-aalnt, oojd 1,.';4 g di-terc-but 11-oikarbonátot adunk. <% elegyet y oapíg szobahőmérséklet·:n te·· ·· -- • ••·· · · * • · · · · ··· · · • · · · · · · ··«········ ·· ··

- αΧ verjük. c Agyat bepárol juk, úa a saradé kot szilikagélen végzett krasutogr&falasaal tisztítjuk. üLualóoserként 5»2 térfügekoránya petroléter (fp.t 40-60¾) - etil-acetát «legyet használunk· g 5*(6«rc-bu6oxi-ksrbonil-amino)-5-(5-nibro-f enil ) -propUnss v-se ti l-ée»tert ka púnk· z észtert keverés kőzuen c,61b g adtrium-bórhidrid és 0,695 £ litium-klorid 20 ®1 tetrahidroíuránnal keesitett, lMj-oa azuaspcöziójahm adjuk· ás elegyet 5 percig lö®G-on, majd 4 nc_rig azübuböaoröéáletan keverjok.áz elegyet bepároljuk, ée s seredé .kot szilikagélen végzett kroaatograXáláaaal tisztítjuk· ulualóster^nt isi térfoga tar anyu petroléter - etil-acetát elegyet üssznalunk. ulaj formájában 0,195 g 5-(terc-butoxi-ksroonil-tminő)-> (5-aitro-fanil)-propeaolt kapunk·

LAu spektrum adatai (vixi^)s 1,4 (a, 9ü), l,ö (m, 2Já), 5,7/ (s, 2x0, 5,4 (s, ii·), 7,42-7,92 (©, 4í.i) · *λ igy kapott propencl-vegyálet és 2 ml trifluor-ecetsav elegyét 2 árán át szobfehösérsékleteu keverj ük,majd es «legyet taparoljak. « kívánt kiindulási anyagot kapjuk, ®mit további tisztítás nélkül használunk fel· « !>· /üxaübtn Leírtak ezerint járunk el, ezzel s eülöubvéggei, **üg₄ 2-amino-2-(4-fluor-ienLl)-etenol helyett a megfelelő amiuok&t heeznaljuk· a ennyiben mást nem közlünk, a &1 indulási adagok racés elegyek· « íá. táblázatban felsorolt vegyüld tekét állítjus elő· a vegyületek elemzési adatai, XiiiR spektrumuk éa tőmegepektrumuk alutácaaztotta a várt cserkezeteket· • · ··· ··· · · • 4 · 4 · · · ···· .·«· ··· ·· ··

- 32 &U. MUláoJi

A vegyül-ó sorozása	-.2	X	Op. °C	Megjegyzés
1.	4-soe ti 1-tia ΛθΙ-2-íl-	0	hab	(s)
2.	1,2,4—tr ia 550». -J-il-	2,5	131-14?	(h)
5.	5-oxo-l ,2,4-trlE· zül-5-il-	1	15 -165	(c

M®hjS£J,z^l^^^._t^bXú£&Xh£zx (a .- reakcióban oldószerként etil-acetát helyett di· u-» ti l-szulf ősidőt használunk. A >-piv®lóil-oxi—seti 1-csoportot © követ_;-ozÓképpen táv Htjuk al: 0,22 / nyers termék, 5 ni 4 Ii rizse nátrius-hidroxid sídet és 5 ml 1,4-dioxán elegyét 3 órán át atobyhdaéreé életen keverjük. Az. elegyet be pároljuk, és s s»·reiékot reverz fázisú szlllksgélen végzett fcromstografálássál tisztítjuk. ..luulócsrrként 5C:J'?:0,2 térf o.;e tar anyu vi < - retanol - trifluor-ecetcev elegyet használunk. Hsb foraájábtn C_t<X2 g terméket kapunk, ami 2,6 ekvivalens trifluor-eccte vst térté lse z.

: kiindulási e?iyayhént felheczrh.lt 2-(3-bÍdxoxi-lz* o/8201-5-11-^til-tio)-l-(á-3óil-tifi?.-, 1-2-11)-e ti 1-smint í* kö

r. -trÍu»-etGzíd 1.1?·the?· C

-2-(4·?ϊι« ti 1 -t 1zo 1 -2—11)-et·* .n-tlo! t ei.-i eaobshősérséÉleten ‘«verjük. ó elégyhez 0,6 g 5-(brón-sa· ,h keverést szó-^hőméreéklóén :nég l órát: Ó folytatjuk. ? e’.<;

- 33 az ϊ&, kapott toráék é& Ív- ni 45 töneg/térfogat .ü- oe ecetsavas hidrogon-bronid oldat elegyét >0 percig azobehömérsó'.leteo keverjük, ά reakcióelegyet diatil-étarba csepegtetjük, és e kivált csapoaékot elkülönítjük. -,94 g kívánt kiindulási anyagot kapánk hiarobroffiid-BÓja formájában.

fenti eljárásban feliwsznúlt á-Cbeuzíl-oxi-tsrbonil-snino) -2-(4-bc til-tl8wl-2-il)*etun»tiolt a köve ékeséképpen állítják elöl

10/ g cisztelü-hidroklórid luűü al 2»1 térfogaterányu etanol - viz eléggyel készített oldatához 206 g trietil-auint, nsjd ö; g 4-setoxi-benzil-kloriaot Kdünk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, w&jd szűrjük* 107,4 g S<*(4-met* cxi-benzilJ-ciíszUiut kapunk, a száriét»t 4b órán át -l-°0-on tartva az «lágyból további 22,3 g cieztein-szárisazék válik ki*

126 g így kapott ciezteio-ozármazék, 525 al 1 N vizes u&triua-iiidroxic oldat éa 1- uu c.1 viz elegyéhez je/ee hűtés közben 81,6 g kiorh&ngyasov-beüzil-észcert adunk. « rcngen® be— aöx-goluse előtt fez elegyet Keverjük. - reakcióé legyet 2 órán át 15°v-on avarjuk,»» jd betároljuk, l seredé kot 2 0 vizes sósávoldettel pu 4 ere taré ve uylt_uuk, és e kapott elt-gyet viz és etii-acetut 4u.zbtc negojzlatjuk. a szerves fázist vízzel sorjuk, aegnoz*.u®-szalfát fölött az-ritjük v- betároljak* luö g ü^(bettZÍl-oxx-Kürbonil)-,^-(4-aetvAi-benzil)-cie«te int kapunk.

ni igü- u^-pütt 0 í SZ ti ti i í·—u Z uX' u< AJK., y g 4 ύ pövu—íü···. ré— tu £olekülfe«zxtu és Iwj^ al ffieeilái—klorid -5°ö-os öltéhez 63 g trietii-aaiut, majd 67 g kloruangyesev-etil-ósztárt adunk. az elegyet 1 or«n at u^c\ — ou keverjük* rz elegybe 20 percig «»· aóniagazt vezetünk, maja az elegyet 16 órán ut U°C-on tartjuk. / i elegyet szarjuk, a szűr letet 1 a vize® natrium-aluroxiá oldattal, viszel ét vizes natriau-kloriu oldattal mossuk,magúé• ·

-84ziun-ezulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· 1^Λ5 g /-(benzil—oxi-^rbonil)-s-(4-metox i-oenr ll)-ciszte in-amidot kapunk·

18,7 g így kapott eaid-vegyület 200 ml ecetonitrillái késs!tett oldatához 50,5 g 2,4~biaz(4~metoxi-fanil)~l,>>4itia· -2,4-diíoazfetán-2,4-dlszulfidőt (lawesson reagens) adunk, és az elegyet 4 órn at szoba bénára ékle tan Keverjük./.® elegyet bepároljuk, és a maradékot kroastogrefálással tisztítjuk· Sluál őszértént 2:1 térfogaterányu toluol - etil-acetát elegyet használunk· 19 g tioaaid-vegyületet kapunk· g igy kapott üioaaid-vegyület 140 al etanoll_al készített oldatához 4,82 g 2,6-lutidint, majd 5,70 g leiére cetont adunk, és az elegyet 7 «Jurán át visszefolyetés közben forraljuk· '-3 elegyet be pároljuk, és e ma re dé kot etllikegélen végtett krmeto refálaesal tisztítjuk· Oluálóesarként 9:1 térfogoterányu aetllén-klorid - etil-acetát elegyet hsssnálunk· 7 6 A;-(benzil-oxi-kerbonil)-2-(4-©otoxi*benzil-tÍ0)-l—(4-®e— til-tÍezol-2-il)-atil-aaint kapunk·

5,25 g igy kapott etü-eain 100 ©1 trifluor-ecetsavvei készített, O°C-oe oldatához 2,5 al enizolt, majd 4 g higany (II)-ece tatot adunk. Az elegyet 40 percig 0°C-on keverjük, aajd bepároljuk· * maradékot 200 ml metanolban oldjuk, az oldatot ű⁰C-re hütjük, és 15 el 2-merke· to-etanolt adunk hozzá· ár. elegyet 16 órán at 4^öc-on beverjük. Az elegyet szűrjük, s a szúrletet beparoljuk. a taer» dákot SRilikagélen végzett kronatogreíal&soal tisztítjuk, eluálószerként növekvő pblaritábu metilen-lórid - etil-acetát el egyeket használunk· 5 g 2-(benzil-oxi-karbon!1-emino)-2-(4-meti1-tiazo1-2-1V-etán-tlolt kapunk.

, kiindulási anyagként felhasznált 5-(bróe-metil>:

• · • · ··· ··· · · • « « · · · · ···· ···· ··· ·· ··

- -3—(terc-buδi l-üi®c til-szilll-oxi)-ízuxszolt e kőimtkezűképpen állítjak elő:

9,9 g 3-nidroxi-5*ísetil-i«oxiíZox (e Che$, hars, Juli* Μ» 1277 /1966/ kazleffitínyben ismertetett vegyület), 5 g 3 í pórutíjaér*tü aoleKalászit® és 2uu al metilén-klorid 3°G-os *18gyéhez 11,1 g tricbil-aalnt, majd l>,d g terc-butil-dlaatil-szilil-klorldot tdunk, ás elegy®® 5 órán át 3°G-on keverjük, -- elegyet bepároljuk, éa a seredékot szliikagélen végzett kronatografálussel tisztítjuk, alualosserként 1:1 tlrfogetsrányu petroléter (fp,5 4-gA) - metiljn-rklorid elegyet használunk, Olaj foraájabsn 16,2 g p*(terc*bűtil-dia*tll-az ilil-oxi)-5-ae ti 1* í.zoxíí z 11 képünk·

14,3 d igy wpotb vegyület, lv,l g l,3-dibróa-5,3-di&e til-hidt-utoin, -,1 g azo-bisz(izubutironitrll) és »1 szán-tvtreuiorid elegyét 16 árun xt visszafolyatás közben ίου» rcljUK. -alávet sz-irj-lk, és e szőri tét salliztgíílen végzett kromabograx’ui^üúl tisztítjuk, ^lualúszsrkunt áeauetbec jwöiIJm-Kiorluot, -;ae.ja 9:Iíü,1 téri ogss^raivu net1 lélórid - peóniául - eeetsüv elegyet h<-.sznalunü. 3,97 g 5-(bréaMMitil)-3-(terc-busi t-uiuj».: til-szíií 1-v.í 1 tusait kopunk* (ú; . reakcióban oldés^z’rkónt etil-ecetút helyett d 1 □€ c 11— 9 <· u - * u» 1 u ű t n « e z n&Xunk *

- klinuuluei éuyogiuct felhasznált 2-(3-Uidroxi-izoxi-z0l-y-1 x-ua 1-1iu; -1- (1,2,d-trι·- zoi 1) -e111-amint a f’. utí U; Aúsbcn «űzőitekhez nsöucló&n állítjuk elő azzfc-1 az cltúrúxeel, hogy 2-(b€UzlI-oxi-karboail-snlno}-2-(l,2,4-tri8Zol-5-il;-ecán-tiolt xosgultfetunk >*(bróffl-aetil)-3-( terc-butil-duLe ti1-cz xlil-oxi,-izoxtz ull&l* h ^-(benzil-oxi-kart'oníl-iítaiuo)-2-(l,2,4-crifezol-3-il)-etan-tiuit a következőképpen állítjuk elő:

X . · · · · · · · • · ··· a·· · * • · · · · · · *··· ···· ··· ·· ··

7> á h-(beusil-uxi-Maj?bonil)-K—(4—töecoxl-öemail)•cisz tel n-amld yuo mi pix'luinuel koszi tett, -lu°c-os oldatába 4q g fosai or il-klorioot csepegtetünk. elegyet 2 órán at o°C* -cn, xi'jd 4 órán at aaobahüméreé tele tan Keverjük· « piridin főtoaegét leporoljuk, os e maradékot etil-acetát és jógáidig vis között megoeziatjuu. » szervo;- fuzíet 2 A vizes sósa volánt tel éo viszel mossuk, Ktögnózium-azulfat fölött szárítjuk es bepai'oljuk. 4y,ü g olajos anyagot kapunk.·

2u g Így zapott termák, 2,6 g etanol, 2u ml aabiláu-klorid óö T ml uletil-éter u°v-os e Ügyébe 15 percig nidrogén -klorid gőzt vezetünk, «ζ elegyet percig >°c-ou, majd 2 óráu át öZvb&hőmérsókíeteα keverjük· elegyít bepároljuk, és & maradékot nídeg telített vizes kalium-terbonat oldat és Itl töxfügjceruoyu aetíléo’rllox'id * dietil-étex· elegy között megosz— latjuk· <. szerves fázist elvalesztjuk, magnézium-szulfát fölött Ezuritju^ cí bapóruijuk. 22 g ozllurdY2^(beuzil-OAÍ-kerbonil-omlno)-5-(á-me toxi-bsnail-bio)-proploalaiüátot kapunk· u,v4 g, a fentiek szerint Kapott isinoéter 40 al etanollsl x<;szitate oldatához 6,--ö g trietil-omint, majd 2,4 g f orail-hiur»· siut adunk. r elágyét 4 órán át szoba hőmérsékletei} Keverjük, ezután i6 órán ot 4^c'C-on tértjük· Az elegyet be— pároljuk, ós o usrauékot szilitegéleu végsőtt krosstcgrsíál-ussel tisztítjuk.· »lualőszerként növekvő polaritása setilén-klorld - metánéi < x-gyöiu»b ηάόζο^ΐαη*· ρ,ρ g sárga, olajos enyaÓ U w l.V j, UUá· .2. i_Ov. kopott term-oxit 4« ml tuluoioan oldjuk, és az oldatot 2,5 urán -t vis.zofolyatos «.őzben forraljuk· oldatot 16 óru.n -»t 4^uo-oa tároljuk· « xivult csapadékot e tkulönícjdk· >,dl g ;.-.{teu3Íl-oxi-.iO.rbouil)-2-(4-metoxl-benzil-tiü)··» · • · · ·· ·· < « ♦ · · • · ··· • · · ···· ···· ···

- rz -1-(1,2,4-^1»ζο1-3·ί1)*·&11·0»1η0 «apunk·

2,3ó g i& kapott termék őu ml trifluor-ece tea evei taszitett, 0%-oa oldatához 1 al aalzolt, majd 1,91 g hlgaiiy(ll)-eeetucot ©auak· ©legyet 3o percig ;^üv-oű keverjük, ezután bepároljuk* r. asradékot 5o aloméba nőiben oldjuk, ae oldatot 0%-ra hütjük, és > ml 2-m«rtapto-etanolt adunk nozzu· ab elegyek 1 órán át 4^űQ-on, eáután 2 órán at ssobs hőmé rabbiéban keverjük. ;.z elegyet szűrjük, é« a szűr le tét b spórol juk* & seredé kot az Ili tagé len végzett kraaato^rísfálaafial kiveti fejű*, einalo«-zárként növekvő polaritása mebilcti-klorld - metanol elegye ta t htasn&lunk* 1,5 g 2-(b€nsil-ozl-tarboiUl-emino)-2-(l_t2,4-tríözai-3-ll)-etán-tlOkt kapunk· (c· ő. terméket reverz fázisú szxlitagélsn végzett krómét ujr^íui^sdöl kisütltjuk, eluulosaerkont csökkenő polaritása aetenol - vn. - trifluur-eceteav ^legyeket basználana· « termék 1 esvlvataiae vizet ée Χ,α eaviv&lons trif luur-e cet savét tartalmaz· a kilauulasi anyagtant felhasznált 2-(3-hidroxi-iz* qxíí a ui-5-ix-iaa txi-t Íz / -1- (p-odo-l ,4-tr iazoi-3-il) -et ii-smint a fenti (a,· ixgjogyzéaben leírtak szerint állítjuk elő, azzal s 8calöabaég....őX, nagy .k-(b6nzil-oxi-tarbunil-amin*j)-2-(5-<JXo-xta,H-triazoX-3-íl)-etan-tlolt reagálta kunk 5-(bróö-*etU;-3-( tar..«butll-aiatetiX-a*lXíX-óXi;-taudazoX13i· ή 2-(baní;il-oxi-tarbonil-«iaiuo;-2-(5—uxo—l,í ,4-criazoi-P-iXí-etuu-ciult a kőwttazőkeppen állítjuk el.·:

4,02 g etil-2-(beuzil-oxi-tí.ai'bonii-«atino)-3-{^taaetoxi-benzil-bio)— pro ioniiaidut 20 ml etanollal készített 0ide?tűhöz áverés kdzben 3,\j4 g trieiii.-aaius, majd 2,uo g tíCil-k.rbo— sutot adunk, ©a βλ ©lágyét 6 érán űt oobahőmérsékletan kever— «*··· · * · a · ··· ··· · · • · · · · · ·

.... «··· ··· ·· ·» — ŐS ·»

..2USóü x- z i'i, gyet 7- árun at 4°..,-cn tároljuk. Az elagyat tfároljuk, 1c c nxrodókot szilit: gélen végzett kronatogrfí'á^ !.,.*· fii tisztítjuk. ,.lual. szerként nsv~.':vő polaritáőu setil^n-klorid · a/U-nol clsgysket hesználunk. 3,9 g sarga hsbot hsta4kj * £ igv kapott terméket 2,3 úr..m at 15G°G-on tartunk. « kapott an,γget sz ill ks gélen végzett kroa&togrefalassal tisztítjuk., §iu.al-szerként nóvekv.· poxe-rituau petroléter (fc.t 4-..-C0°C) - itil-ecatat el.-.gyeket használunk. · árge hab formájúban ,34 g ..-(bt;n311-oxi-2erboniL)-2-(4-s€toxl-benzil-tio!—1—(3-oxo-1,2,4-tri* se 1-3-11) -e11 L-nxint ta?púnk.

/-,413 g ie.y ksputt t'/rnék lo ml trifluor-ecetsawel '..iezített, •oldstuhoz ,16 ni anizolt, majd S,32 g higany (11 )-?C';itátcd adunk. .-i elegyet 1 ór .n ut c ’fc-on keverjük, e&jd bepároljui. á maradékhoz 1 sl a tanolt ée l »1 2-merkap* to-etn-nAt álunk, óo t-z e1-igyct 1 ór-ji Y szobahömérséklaten kovsrjüfi. <.z vl.g^ct szúrják, ás c ezŐrletet bepur óljuk · -ar-dókot szili Regéién végzett kruadtogrefúl rsel tisztítjuk, e luó lőszer iu ut n.ivekvo flaritasu ha ti 1.-n-a lórid - metanol elegyeket hí·azt lünk · <. ,3 g k‘-(benzil-oxi-kerbonil-omÍDo)-2-(5«» -oxo-1,2 , 4- tr 1' ζ c 1-3-i 1} -c t _n-1 lóit ka p unk · ,μ/τΛ ,.In, faliig.

p-/n-(2,7--l-n. t il-4-c.x :-5-/í. iv^lüll-oxi-:r>etíl/«3,íi-c Int iro-ki: ·.. ' ·. ir.-t-l -u.t'l)- - .·ΐ1.-ο:·'.ί:^-ό€ηζοβ.·?·ν-(₄·<ι:ηΐ&«· 1L·. 1;-í iu. .-.-rl c 1..» po 1 -.ι··!· ' c .·. irt’. 1 '-z rir.t l-x:/lr>.—x-(>-ui iirc-i. -r.1.1 )-öt·' η iái r<.’··^ . U-v tuu>., &..-JC s '.· ·. tt ki·ttór.bél iehs<lt_wu.' .·· ; ivA A.l-cu i-setil véd c co _tirtot. p-/T-.(<_#7—^! i. xⁱ<? t i 1—4—. áo—'· , -r—— ili . ΓΟ’άΙχΛ'. ·.. 1 ·^í.—í l—i- ' 111) — —'.0 t - 1—a &i — ^,^7-1--/^-111.02^^1-1-(3-111 ti’v-fenii) -eti^T-bonzhaidot U\ unk 7y .· —öt' háZv«isis 1 (a tartat k *,2> skvivaleiu vxZőt oa .. ,2> 'í/.vtl— • · ··· ··· · · • · · · · » · ···· ···· ··· ·· ·· * * vulciia pivöliuufcVtC tartalmaz)| ορ.ι 251-<c'4G°G· « kiindulási anyagként felnesznalt p-4?-(2,7-dimetil-4-axo-3-/pivyloxl-uxl-av tll/-3,4-dibidro-kiasaulin-6-il-aatilMwtttil-aminfiT-beuzoessv-ípentófluor-fenilí-ésstart a kövatkezóképpen állítjuk elől g G-(öroa-uetil)-2,7-di»ekil-3-(piVöloil-oxi-í«< tll)< -3,4-dihidw-kinazolin-4-on, 5,4 g pUmetil-asino)-benzoesav, 5 g 2,6-lutidln, 5 mg nátrlu»*jodid és 175 ml dimetil-f orma mid elegyét 26 órán at 6u°G-on keverjük· elegyet lehűtjük, és dietil-éter és víz kősótt megozzlutjuz. a szerves fázist viszel éo vizes nutriua-klorid oldattal mossuk,megnézlus-szulíat fölött szárítjuk és bepároljuk· 16,6 g helvunybams szilárd anyagot sspunk, amit további tisztítás nőikül használunk fal.

g igy kapott termék ®1 diaetil-fórásaiddal készített oldatához jeges hutás közben 13,6 g pentafluor-fanolt és 16,5 g üicikloüezil-karbodiimiust >dunk. az elegyek 4. órán át szobahőmérsékleten keverjük· »z elegyek bepereljük, és a maradékot •z.liksgélen végzett kro&atografúl uásal tisztítjuk· Aluulóoarkuot '^,ριί,ρ térf oga te r anyu kloroform - uahanoi ele gyet bbsznuldUk· - kapott Ulvun^ oarnt szilárd anyagot dl;til-éterrel elú^rzs-oújuk· lp,i>> £» zív-ct kiindulási snyelőt napunk·

P-/JŰ-1 z-K-róm-á-s* t il-á-uxo-p*/'pivaloil-ox 1-ae 111/->,4-a i h a uro-k i uú z u i i u-o- i 1 -ae t χ 1) (pro p-< - iuil)-feal n^/-beuuoeaav-ípeöt^ilwor-fenll)-éfcstort e !>· péluuben leírtek szerint 2-amino-2-(3-uibro-íenil)-eu-nollsl reagultotun*., ssjü e termék pivaloi 1-oxi-uetil vódoGsoportjut laheultjuk* p»£~-(/-uruK -2-me ti 1-4—ox u->, ‘+-dibiaro~kiuk suli u-6-11-me t i 1 )-.*-( pr op-2- 90 -iniD-aai ng7^d 1-1-( 3-n 11 r o-í en 11) -e t 1j7-b φ ez a aid o t képünk 61 -oe hozaméi (a termák 0,25 ekvivalens vizet tartalmaz) | oj.í 221-232%.

m kiindulási enyagit nt felhasznált p-£á-(7-bróm-4— -0x0-5-./plvalo i1-o* tmetil/-3,4-dlh idro-kln® zolin-6-il-©e ti 1) ---(prop-2-inil)-nmln^Z-benzoeeev-(pentafluor-fenil) -észtert a következőképpen állítjuk elől

5,6 g 7-bróa-6-(bróffi-«setll)-2-®etÍl-5-(pivaloil-ozi-metil)-3,4-diaidro-kinazolin-4-on, 3,6 g tero-butil-p-(prop-2-inil)-a&inc-benzóát, 1,3 8 kslcium-karbonát és 266 ®1 diaetil-ecetamid «legyét >6 or>n út lU)%-on keverjük. Az elegyet beparoljuk, &e a maradékot etil-acetát ée víz között a®goszlat· juk. >·. szerves fázist vizzel acsauk, scgnézium-bzulíát fölött &i úrit jut: betároljuk. > maradékot ezilitagél oszlopon vég- zett kromet©gráful -s*-sl tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritása hexán - etil-acetát elegyeket használunk. 3,5 g szilárd anyagot kapunk.

5,5 8 Így zepott vegyület, 50 »1 trifluor-eceteav u 260 ml.Λ0tilon-klőrid elegyét 1 órán át eaobsh5®ér«i kitten keverjük. ás sl^g...et bepároljuk, és & msredékot dietil-éterrel eldorzsóljuk. uldúazer lepárl^sakor bab foraájnben 3,3 g p-/?-(7-bróm-2-iaetil-4-oxo-5-/piv«loil-oxÍ-Eetil/-3,4-dihÍdro-k. i ai z 01 i u-b-11-:;. til) (pro p-2 -i n i l) -a mi n^7-be uz oe se ve t kapunk.

Így kapott tersek 30··· al ®etil n-kloridd«l k~szit tt oiawt.-.nuz 2,0 g penuiluor-fenolt, majd 3,2 g dictklohexii-ksröodiiBiaec sduni, a® az elegyet 3 órán át ezobahé.érí édle tec|ke verjük, f z * legyet bepereljük, és a maradékot szilikagoleu végzete ér naatogra falssal tisztítjuk, .ilual ószer ként * 91

5t térfogat aránya toluol - etil-acetát «legyet használunk· 2,55 8 fehér, szilárd kiindulás1 anyagot kapunk.

as előbbi re®kelóban felhasznált ?-bróm-6-(bró«-aetll)-2-as ti 1*3- (plvslol 1-oxi-ae til) -3 ,4-dlhldro-kinaz oltn-4-ont a következőképpen állítjuk elől <5 g 3-bróe-4-setil-enÍlin_t 400 el eeAtsev és 400 el dietU-éter elegyébe jeges hűtés és erélyes keverés közben 3? g brónot csepegtetünk, a reagens beadagolása körülbelül 50 percet igényel· A kivált csapadékot elkülönítjük, és dtotil-éterrel aossuk· A csapadékot dletil-éter és telített vizes nátrlua-hidrogén-torbonát oldat k sött aegossletjuk. a szarvas fázist víziéi Botsuk, nagnésiua-asulfét fölött szárítjuk és bepereljük· a B8j?3dákot szilikagélen végzett kromatograf álasssl tisztítjuk, eluálószerként toluolt hessnálunk. 20 g 2,5-dibróa-4-netll-a ni Unt topunk.

Ai így topott anilin-vegyület 200 al atil-acotéttel készített oldatához 3,5 g «catsav-enhídridat, majd 6,55 8 pirldlnt adunk, éa as «legyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a ser adókhoz 200 al dietil-étert fiiunk. A topott csapadékot elkülönítjük, éa dietil-éterrel aoesuk. 16 g 2,5-dibróa-4-setll-ecetenilid«t topunk·

14,5 g így topott acetenilid-vegyület, 6,35 8 réz(l)· -cianid és 200 el B-Msatll-pirrolldln-2-on elegyét 40 percig 150°C-os keverjük· Az elegyet lehűlni hagyjuk, éa 200 al híg vizes aaaóniua-hidrozid old&t éa 600 al víz «legyébe öntjük· A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel aoaauk, éa 1 liter setllén-kloridbaa oldjuk· Az oldatot magnézium-szulfát fölött száritjük, as oldószert IspárolJuk, és a záradékot etll-acotáttsl eldörzsöljük· 9,8 g 5-bróm-2-ci8no-4-metil-ee«tanilldet topunk· • · · · az így kapott acetanílid-wgyűl·t 20ü al etanollal készített oldatához 15o al tömeg/térfogat %-os vizes hidrogén-peroxid oldatot és 4 g nátrium-hidroxld 40 sl vízzel készített oldatát adjuk* az elegyet óvatosan 55®C-re «elégítjük, hxoters reakció indul bej a melegítő fürdőt rövid időre eltávolítjuk· As elegyet 4 órán át 55°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és híg vizes sósevoldatot adunk hozzá· Az stanol főtömegét lapátoljuk, ή kapott csapadékot elkülönítjük és szárítjuk, 7,9 g 7-bróm-2,6-dimetil-;,4-dihidro—kinesolin-4*cst kapunk·

1,9 g nátrius-hldrid (60 tömeg %-os ásvány olajos diszperzió) 20 al diaetll-szulfoxiddal készített esusspenziójáhos keverés közben a fentiek szerint kapott kíntzolin-4-on· -vegyület 60 al dimtil-esulfoxlddal készített oldatát adjuk, és sz elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyhez 9,4 g klórmetil-pivelát 20 el dieetil-asulfoxíddal készített oldatát adjuk, óz as elegyet 16 órán át ssobahőaéreékleten keverjük· az elegyet híg vizes sóssvoidet ée jég keverékébe öntjük, ée etil-aeetéttel extraháljuk· A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· A naredékot hexán és díetil-éter «legyével eldörssöljiik, 6,3 g 7-bróm-2,6-díaati1-3-(plv alói1-oxi-ae t il)-3,4-dihldro-kinazolin-4-ont kapunk·

As igykepatt termék, 3,2 g N-bróm-esukcinimid, 0,1 g bensőil-peroxid és 300 ml kloroform elegyét 6 órán át visasafolyatés kos en forraljuk, As elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikegélen végzett kroaetogrefálással tisztítjuk, aluálósserként 9:1 térfogatérányu toluol - etil-acetát elegyet használunk· 6,5 g 7-br6m-6-( bróm-ae til )-2-met 11-3-( pivaloil-oxi-aeti 1) -3,4-dihidro-klnaaolin-4-ont kapunk· • ·

- 93 ·

24. példa ás 1· példa 1. bekezdésében leírt eljárást ismételjük meg eszel *· kúloubség-íel, hogy (-)-(2R)-2-»nlno-2-fenil-otanol nslyett 2-(d-eaino-benzil)-2'-matil-l,3-dioxolánt használunk, és e reakcióélegyet ?□ órán át 2O®C-on keverjük·

0,9 g igy topott térnék, 7 al 1 N vizes nátriuiMiidroxid oldat és 35 al etanol elagyét 4,5 órán át szobahőmérsékleten kever jak. Az elegyet bepároljafe· A seredé kho a 30 ml vizet adunk, és az elegyet jégecettel pH 6 értékre savanyítjuk· A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk· 0,23 g igy topott termék, 2,5 al 2 N vizes eósevoldat és 35 ml acaton elegyét 3 órán át 45°C-on tartjuk· Az elegyet bepároljuk, és a asredákot vízzel eldörzeÖljük· A topott szilárd anyagot vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk· 0,12 g p-^^(2-tobil-4-ozo-3»4-dlhldro-kinazolin-6-il-eetil)-M prop-2-inil) -eaix^7-:.-( 2-oxo-l*€ enl 1-propil) -benzsaidot topunk (a termék 3,5 ekvivalens vizet tartalmaz)| op.» 164-169°0·

OR spektrum adatai (DKGO-dg)» 2,lo (a, 5H, 0Η_?), 2,55 (s, 5H, CHj), 3,21 (széles a, 1H, csen), 4,33 (szálas β, 2H, CHgár), 4,82 (a, 2H, CHjK), 5,66 (d, IB, C£ffc), 6,84 és 7,78 (a, 411, aromás), 7,28-7,47 («» 5H, arcmás), 7,70-7,89 (a, 2H, sroaás), 8,05 (8, 1Η» aromás), 8,68 (d, 1H, CONji).

xdmegspaktrua coucsértéto (+iAB)» m/e (P+l) 479· elemzés a ^c29^B26^K4⁰>· 5,5 Hgü képlet alapján» számított» Cj 64,J S, Hs 5,9 %, Ν» 1,4 4 talált» Ct 64,5 Hl 5,6 %, Si 1 ,5 h·

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(a-eaino-bentoil)-2-uetil-l,3-dioxolant a kővetkezőképpen állítjuk elől

15,1 g fenil-glicin, 100 ml eceteev-anhidríd ée 1G0 ml • · ·

- w- piridin «legyét a gázfejlődés megszűnéséig l>O°C-on tértjük· az elegyet beporoljuk, a tser«dékho3 300 al toluolt adunk, és » kapott elegyet bepároljuk· a maradékhoz 200 al 5 0 vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 4 érén át vissz«folyatás közben forraljuk· Az elegyet bepároljuk, és a seredákot etanolból átkristalyositjuk· 9,19 g l-aaino-l-fenil-propau-2-on-hidroklorldot kspanki op*t 204-207¾ ·

Az Így kapott vegyület, 3,4 al etilén-glikol, 12 g p-toluol-szulfonsav és 500 al tolaol elegyét 3 órán át Sean-Otark vizelválesstó feltét alatt viaszaiolyatás közben forraljuk· ás elegyet lehűtjük, és s kiválj csapadékot elkülönítjük·

11,7 g kivunt kiinduljál anyagot kapunk p-toluol-saulfonsavaa sója formájában·

NMR spektrus adstal (n.»ó-d₆)t 1,09 (a, 30), 2,29 (s, 3d), 4,02 (a, 4Γ.), 4,43 (a, IB), 7,12 (d, 21% 7,4-7,6 (a, 7H), 3,33 (széles s, Jh)·

A 24« példában leírtak szerint járunk el, «zenben 2-(«-a®ino-b«nzil)-2-©etil-l,3-dÍoxölan helyett 2-(η-«η1ηο-4-klór-beu211j-2-seti )-1,3-41 xolint használunk. N-/X-(4-Klór-fenll) -2 -cxo-propil) -p-/J—(2-©e tll-4—oxo-3, 4-dibidro-ktnasolin-€—ll-xetil)-l-(prop-2-inÍl)-aaln_<p7-benzanldot kapunk (a térnék 4 ekvivalens vizet tártélaaz)jop.i lÖ4-19ü°C.

A kiindulási ©cyagként felhasznált 2-(o-ealno-4-klór-benzil)-2-aetil-1,3-dloxolánt a következőképpen állítjuk elől a 23· példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy fenil«glΙοί n helyett o-anino-4-klór-feuil-ecetsevet használunk· A kívánt kiindulási anyagot p-toluol-ezulfonsevas sója forsájá• 95 bon köpjek 47 6-os hozómmal· spektrum odatol (D^-dg), l,Gö (a, 5íi), 2,29 (a, 3E), 5,95-4,06 (®, 4fi), 4,56 (a, lh), 7,10 (d, 2á),7,44-7,6υ (m, 6H), 8,55 (ezéloa s, 5H).

26, példa

1,08 g p^JU(2-®etil-4-oxo-5-/piv&loll-oxi-metll/-3;,4-dlhldro-kinazolin-6-il-ss til) -h~(prop-2-inil)-eaiqa7-benzoos8v-(ponteflaor-RÍenil)-és»ter, 0,56 g (4ű,5ü)-(O-5-omino· -2,2-diöetil-4-£enil-l,5-dioxán, 1,2 ni trió til-amin, ü,065 g N-hldroxi-benzotriazol és 50 ni etil-ocetát elegyét 72 órán át ozobshőmérsékloten keverjük· az elegyet bepároljuk, és 0 maradékot hexánnal eldöroeöljük. a kapott fehér szilárd anyagot dietil-étorral mosauk·

Az igy kopott térnék, 15 ni 2 ft vizes aósovoldat és 15 ®i 0célon elegyét 5 órán ut 65%-on tartjuk· Az elegyet bepároljuk, ée o maradékot otil-ocetát és viz között asgoszUtjuk· A szerves fázist nagnéaiun-azulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· a meradékot azilikegélen végzett kromstogrofáXássál tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritása metilén-klorid - etanol elegyekot használunk· j,54 g szilárd anyagot kapunk.

«» így kapott anyag 5 «1 otanollol Uszított oldatához 20 ml oaeóniagázzal telített etanolt odúnk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük·!* «legyet b«pároljak, és a saradétól dietil-étőrrel eldörsaöljük· 0,24 g Ü-^1S, 23)-1, ö-dihidroxi-l-fenil-pro p-2-il7-p-/X-(2-®etil-4-oxo-5,4-dilaidro—kinazolin-6—il-iaelil) -íi-(prop-2-inil) *®^a Íáfi7— -benzenidot kapunk (a termék o,25 ekvivalens vizet tartalmaz)| op.l 210-212%· tí&R spektrum adatai (CÓOl^ + L^SO*d^)t 2,57 (t, IB,

C=CH), 2,57 (·, 5>h CHj), 5,/0-5,92 (m, 2H, C^'H), 4,17 (d, 2H, üHjC^), 4,55 U, 1H, ΚΕΰφ, 4,76 (s, 2H, CHgN), 5,11 (d,

Iii, Gjjütí), 6,8*7,65 (», 48, aromáé), 7,20-7,48 (m, 5&, aromás), 7,70*7,85 (a, 2H, eroaao), 8,15 (d, 1H, aromát).

’XuB6£,apektruB csúcsértéke (+?o): s/e (1+1) 497«

számított s Gt 69,5 Hí 5,7 ás 11,2 M találtt Cl 69,4 1, Hí 5,5 l, Bí 11,4 1.

27. uélda p-££- (2 , 7-0 i ®e 111-4-ox o-5*/ p i v® lo i1-cu lset! 1/-3 » 4*d i hidro-kins»olin-6*il*meti1)-1-(prop-2-inil)-amiqg7-ben o esavet ü A. példában leírtak szerint (A)-(5-nitro-í’9nil)-glicin-i·(metil-szulfonil)-®óiddal reagálta tuiu. 11-/2,7-dlaet 11-4*oxo-5»4-dihi dr o-k inas u 1 i n-6* 11-me t i 1/-H-/ pr ορ-2-ini l/-am 1no) -banz oíj/-( 5*ni tro-f enil) -gl iein-h-( se tll-szulfonll) -aa idot (4,5 ekvivalens vizet tartalmazó termék) kapunk 22 %-oa hosastmali op.· 257-242°. (dietil-óteres eldörzsvlée utun).

o,5 g p*^J?-(4-oxo-2*/pivaloil-smlnQ -5,4-dihidro-kinazolLn-6-il~®atil)-á-(prop-2-inil)-emin₁^-benzoeeev’-(pent3fluor-fenil)-észter, 0,2 g 2-aoÍxxo-2-(5-nitro-f8uil)-ot®nol-trifluor-eceteaves só, 0,41 ml trietil-rnin és 10 al d i ma ti 1-szulf oxid elegyét 48 órán át szobahómérsékleten keverjük, ás elegyet beparoljuk, ée a sasrödékot ezillkagélan végzett kroemtografálassal tisztítjuk, eluálószerként etil-ecetátot haoználunk. 0,55 6 halvány sárga olajat kapunk.

hz igy kapott termék és 2 1 vizes nátriua-hidroxid oldat elegyét 16 órán ut szobahőmérsékleten keverjük, Az ©legyet bepároljuk, és a maradékot rcverz fázisú szilikagélen • · véglett kroneto^refálásaal tisztítjuk. áluálósserként csukitűnő polaritást: metanol - víz - trifluor-acetsav <. legyeket hass* nálunk, a kapott szilárd anyagot 5 ni viase ée az elegy se ve se ágát 1 á víkss n&trlum-hidroxid oldat beadagolásával p.-i 5-re csukáéntjük. ás elegyet szűrjük, és a szilárd anyegot víznél, ecetönnel és dietil-étarrel mossuk. 0,12 g p-£^-(2-aalno-4-oxo—3,4-dihidro-óiwsüliu-6-il-ae 111) -O-(pr j; -2 -IniD-eaii^-ü-^-hidroxi -l-(3-nitro-f enll) -e tlj/-be üzemidőt ( ,8 ekvivalens natrium-kloridot tartslasz) tepunk| np.i 236-240°C.

KUií; upektrun adatai (βόον-αθ)* j,io (s, 1H, csjj) , 3,65-3,75 (a, 2H, C^óH), 4,3· (széles s, 2á_f chg/.r), 4,71 (s, 28, g«₂IO, 5,08-5,18 (a, 18» qyui), 6,84 és 7,78 (a, 4H, aromás),7,25 (d, In, aromás), 7,55-7,67 (η» 2Π, aromás), 7,78-7*9'0 (a* 2H, aromás), 8,09 (d,XH, aromás), 8,26 (széles a, Ili, aromás), 8,52 (d. Iá, Cü^)« fönegspaktrua csúcsértéke (eí.ii): a/e (141) 513« llen/óu a ^28^24¾¾^ Saci ^plet alapján: száaitott: C: 58,C λ, Ü: 4,3 ó 15*0 ;»| talált: vi 58,2 -a, Ixi 4,1 >=·, JSi 14,6 .,á kiindulási anyagként felhasznált ρ-£Τ~(4—oxo-2-/pivaloil-anino/-5,4-dlüidro-kinssoliu-6-Íl-2ietll)-A-(prop-2-inil)-eaihfi7-benzoeeav-(pentafluor-fenil)-észtért a következőképpen állítjuk elől g 6-(brőa-»etÍl)-4-oxo-2-(pivaloÍl-aaiuo)-3,4-dÍhídro-kinasolin (a J. Hőt. Chem* 12. 128J /1975/ közleményben leirt vegyület), 12 g p-(prop-2-inil)-amiao*benzoes«v-t8rc-butil-óestér (a 239 362 sz. európai közzétételi iretbaJíeirt vegyület), 4,87 g 2,6-lutldín, 0,25 8 nátrium-jodid és dinétll-£or«aid elegyét 10 ór^n át ;5°O-od tartjuk. As oldószert

- 98 lepároljuk, é p seredé kot 10*1 térfogít^ranyu etil-ecetát <· Mtite-klorid eleggyel eldörzsöl jük· i kapott szilárd enyeíjot etil-ecetáttal é. diatil-étsrrel mcesttk· 15,18 g p-/?t-(4-oxo-2-/ pl νε 1 oí 1-en 1 no/-5,4-dl hidr o - kin® z ol in-6-i l-ae 111) -Jí-(prop-2-íuíl)-ami^j7^,-benzoesav-terc-butil-észtert képünk.

3,5 g te kapott vegyület, 15 ml trifluor-ecetssv és Ipw al mefeiléa-klbrid elegyét 4 órán at szobahőmérsékleten ke— verjük. Az < legyet bepároljuk, és 5 maradékot 4*1 térfogstaráuyu dietil-éter - stil-acetát eleggyel eldörzsöljük· a topott szilárd anyagot dletll-étérrel mossuk· 7,1 g p-^-(4-oxo-2-/piveloil-8aino/*5»4-dlhÍdro-kinazolin~6-ll-me 111)-Mprop-2-1 ni 1) -a síηχ7-beuz oe sa ve t k» púnk · spektrum edatat '1^53-^) t 1,25 (·, 9H, C^), 5,21 (t, 1H, G&í 'i), 4,55 (széles ?, 2H, ÍH^C), 4,79 U, 2H, Hg), 6,8-7,3 (12, 4H, aromás?, 7,49 (1H, m, aromás), 7»7θ (1H, □, eroBís), 7,95 (1H, d, aromás)·

B -S2 kapott benzoossv-származék, 2,25 5 pentefluor-ffenol, 2,11 g trletil-sain, 48 ml etil-’cetit éo 45 el diáé til-szulfo^id elegyéhez 1,95 g diclklohexil-karbodiiald 5 »1 dimecil-üzulfoxiddsl készített oldstát adjuk. Az elegyet 2 napi^ szobshöffiórséóletea keverjük· Az elegyet bepároljuk, és e □rrodákot szilikegélen vte^<5fcfe kror.?togratolással tisztítjuk, ^luilószarként növekvő polaritása hexán - etil-acetát elpgyeket használunk. 1,22 g kívánt kiindulási anyagot képünk fehér bet formájában.

0,05 g p-^T-(2-metil-4-oxG-5,4-díhldro-klnazolin—6—11—me111)—A—(pro p—2—inil)—eminj^—K—^T—(5—ni tro—fént1)—2—

-Cl,2,4»triez01-5-il^wtÍö)-e6il7’-t)enz»eid 0,5 ml dinetll-foreonidcrl készített oldatához 0,024 g a-klór-perbenzoesav (60 %• · · ···

- 99 —os tiazteaágu snysg) 0,5 al dlaatiWoroísiddsl k szítétt oldatát csepegtetjük, és sz el-ígyet 3 órin át 320beh''aór só Heten keverjük. ás elegyet bepároljuk, áa « rsaredékot oailiksgélen végzett kroastosrefáliesel tisztítjuk. HLiúlóazarként növekvő polaritáau metiljn-klorid - metanol · ecetesv olegyeket ha esni lünk. 0,046 g p-Z^(2-wetil-4-oxo-3»4-dlhidro-klu»3011n-6-il-seti 1)-4-( pro p-S-inill-esin^-M-^-l 3-nltro-f enll)-2-(l ,2,4» -trisao1-3-11-83uIXinil)-eti^7-benzamidot kapunk (e térnék ekvivalens vizet, 1,2 ekvivalens eoetervet és 0,2 ekvivolena dietil-étert tertslmes); op.i 182-193°C.

KK3 spektrum adótel (Dddd-d^)t 2,34 (a, 3H, CH^), 3,03 (a, ü, , 3,73—4,·Ό (®·, 2ΰ, C»^¹-¹-) , 4,>4 (e, 2Ii, H .j^gC—G) ,

4,79 (s, 2H, atCH₂:0, 5,30-5,45 (a, Iii, C>H), 7,8$ (a, 26, aromás), 7,52-8,oo (a, 5H, aromás'·.,.8,01 (a, 14, sroaáa), 3,14 (a, IU_S eroaua), 3,2$ (e, 1Π, srosds), 3,73 ás 3,31 (2a, 1H, eroaás), 9,0 (a, X4» ···.*

Töma^epektrum csúcsértéke (+FG.B) t e/e (?#1) 611.

Sleaaéa ® c_x képlet elepjám aaánltotti Ci 55,5 Hí 5,1 g, 4s 15,6 d; totált I Cl 55,2 %, Hl 4,7 Á, 41 15,2 % ££z·. .üáláS ,1 g p-£$T-(2-aet 11-4-0X0-3,4-áihidro-ldLne»olin-6-Íl-me til) —4— (pro p-2- i n 11) ·« a i n-ZT* ( 3 -d &r c-f e ni 1) -2- (1,2,4-triezol-^-il-t'cO-etiiT-be'azeaid 2 ml dinétil-formamiddel készíts tfe olietib® ,d$7 g a-kl6r-parbonzoesev (60 d—oc tisztaságú anyag) 1 al diaetll-forwaiddsl k ssitett oldatát csepegtetjük, és ez «legyet 3 órán át szobahőmérsékleten kev:rjük. •z elegybaz ujebb 0,04 g a-ul ór-perbenzoesavt-t 'dónk, és e keverést szob®hósérbérleten ®éc 3 órán át f ly tatjuk. kz ele• · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· • luu · gyet bepároljuk, es a aartdékot revers fázisú ez illtogólen kroaötOt,rs£ulv& ttoatitjuk· hluidószerként csökkenő poi&ritÁ«u a tenol - viz - trilluor-ecetö^v elegyetot használunk. λ topott tornákét ezilitogélen krómé tograi’ál ve továbo tisztítjuk, elualósz^rtont növekvő polaritása aeüii-n-tuorid - metanol - ecetsav elegyetot használunk· «,056 g ρ-^,Γ-(2-αβ til-4-oxo-3,4-dihidro-klnazulin-6-il-®? til)—íMprop-2-ini 1) -emin^-S«^J-í5-»itJto-£ enil) -2-( 1,2,4-tri® zol-3-il-azulí onil) -et u7X

-beno^idot tojunk (« terűé * 1,2 ekvivalens ecetsavat ée 1,4 ekvivalens triíluor-ecetaevat tartblaas)| op.i 24o-251°C.

hkit spektrum adatai (DMwv-üg) j 2,32 (a, >H, Ul^),

3,17 (a, lü, C^óii) , 3,7'3 (n, Iii, · 4,06 (a,

4,31 (β, 2H, auxig), 4,77 (s, 2H, Cxig), 5,5-5,63 U, IH, 1CH), 6,65 éa 7,67 (a, 41i, aromás), 7,5—7,6? (a, 34, arozas , 7,97 (β» 14), 3,o6 (d, 14, arueto), 3,21 (a, Iii, aromás), 9,04 (d, 14, Cuitó), 12,Ív (széles 3, IH, áll) · loskgspetoram csúcsértéke (+*’^5)s m/e (· ♦!) 627· •olemzés 3 ^30^26^8^6^* ΟΉ^νΟΉ · 1,4 képlet alapjánι az ámított: vi 49,2 x, ui 3,3 Ai 13,- l talált! Cl 49,5 ~, 4« 5,0 M, in 12,9 %·

31· példa

1,28 g p-£lT-(2,7-di®«til-4-oxG-3-/plvelQil-Dxi-motil/-5,4-aihiuro-Kia& zoli u-6-il-s.e til) prvp-2-inil) -íoíás7—benzoesev-peutofluor-íenil-észter megfelelő benzoesav-származékból és _tentoíluor-1'enolból a '9· példában ® kiindulási anyag előáll!toBánal leírtok szerint előállított veg_wülej^, v,73 g l-O-nitro-fenil)-2-(1,2,4-triszol-3-il-ti&)-etil-emin-trifluorecectovös só, 2,02 g trietil-tain év 15 ml diáétil-azuixoxid ^legyét 10 órán üt ezubenómcrsé klet«n to• · • · · · · · ·· · · • · · · · · · ···· .... ··· ·· ··

- ιοι verjük, as elegyet bepároljuk, éa e neredékok szili ka gélen kroMtogrefálva tisztítjuk· kluálósserkénk növekvő polaritása etil-acetát - izopropanol «legyeket hasénálunk, 0,474 g olajos ®ay®got kapánk.

Az igy kapott anyag és 15 el* emnóniagázzsl telített «etanol elegyét 24 óranáát szobehőnérsékleten keverjük, ás el agyét bepároljuk, éa » maradékot die til-é Serrel eldörz ebijük. 0,382 g p-ZJ7-(2,7-diaetil-4-oxo-3,4-<iihidro-kinazolin-6-il-®etil)*á-( pro p-2-inil)-eain^-:i-£T-(3-nitr o-f onil) -2-(1,2, 4*triesol-3-Íl-tio)-otij7-benssnÍdot kapunk (a térnék 1 ekvivalens vizek tartalmai) | op.t 219-236^ü8.

m spektrum adatai (DáSü-d^t 2,30 ée 2,43 (2a, 6xi), 3.16 («, lh)t 3'45-3.70 (a, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,66 (a, 2H), 5*49 (a, lri), 6,3-8,3 (n, eüi), 3,45 (azé le a s, 1H), 3,9 (a, 1H).

föaegspektrum eanesértéko (*xaB)i g/e (141) 609·

Memzés a ^51^28^8^4³ · ^i£2^ű képlet ®lapjául számítót δi Cl 59'4^, Hl 4,8 a, Üt 17,9 -4 találti Cl 59,9 A, Hl 5'3 üt 18,1 .v.

52. példa

0,14 g p«^-(2,7-dinotil-4*ox9-3«4-dihÍdro-kinazolin-6-il-me til) -íí-( prop-2-inil) -aa iqj7-H-^T-(3-«i tro-fenil) -2-(l,2,4-triaeol-3-il-tio)-etiX7-benMnidot a 29· példában leírtak eserint 0,066 g n-klór-porbeneoesavvel (6u _/;í-os tisztaságú anyag) reagáltatunk· á nyers terméket rewrs fázleu szili kagé len végzett krómétogrefalassal tisztítjuk, eluálótiserként 50i50t0,2 térfogataranye netanol - viz - trixluor-ecetaav elegyet használunk.a törnétek szilikagélen végzett kromatografálással tovább tisztítjuk, eluálószerként 4tl tériogataranya metilén-klorid - izepropanol elegyek használunk· 0,074 g • · • · · · « ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··

- 12 ρ-4&-{ 21 7-diöe6il-4-oxű-5,4-Kiluiwro-kLnsaülín-6-il-®et il )-4.-(prop-2-inil) -®min^-h-£T-(5-ni tro-fenil)-2-( 1,2,4-triasol-5-i1-saulXinilj-etij^-bensaeidot kapunk (s termék 0,75 ekvivalens vizet éa v»7 ekvivalens trii'luor-ecetoavst tartalmas)· spektrum adatai (Ιλ4Λ-α$)ι 201 és 2,45 (2e, 6h), 5*19 (a, 1K), 5,65-4,0 (m, 2H), 4,2$ (a, 2H), 4,68 (a, 2n), 50 éa 5.6 (2a, 13), 7,6-00 (m, öil), ö,€ éa 80 (2s, 13)· .ülemzés a ^51^28^8^5^ * 6,75 ^2^υ * °·7 61 jCOuU képlet elepjún» számított: C: 54,2 -, 3: 4,2 fis 150 M talált: C: 54,6 %, il: 4,6 ,., h: 15,4 »·

2áa».26íMjlfi

0,15 8 p-4*-(20-dis»til-4-oxo-5,4-dibidro—kiáss Hin-6-il-metil) -í*-( pro ρ-2-inil) -eaing7*ái-^r-(5-ni tro-fenil) -2-(1,2,4-trias0I-5-H-ti cm -ettij7-ben»smidet a 50. példában la* irtás sserlnt 6 órán át u,142 g m-klór-parbansoesawal (6< >«— -os tisstasugu anyag) reagáltatünk- A nyers termákat rovara Xuzisu ssilikagélen végzett kroestografalással tisztítjuk, eluálószerkont 551.4/to,2 tériog®tsranyu metanol - viz - triíluor-ecetsav elegyet használunk· 0,065 β p-4^-(2,7-di®etil-4-oxo-5,4-dihidro-kinazolín-6-il- -me ti 1) -0-( prop-2-lnil) -aaina7* -λ-£Ϊ- (5-ni tr o-Ce n 11) -2- (1, 2,4-t r la s ol-5-i 1-sz ulf oni 1) -e t ij/-benseaidot kapunk# a termék ,75 ekvivalens vizet és ,7 ekvlvtleng triXluor-ecetsavat «értelmes· íuúk spektrum adatai (i> ^u-d^): 2,5j és 2,44 (2s, 63), 5.19 (ö, 1*0, 5.6—4,u (m, 26), 4,27 (a, 2H), 4,69 (·, 23), 5,62 (β, 1M), 6,8-00 (a, ön), 8,77 (s, 1H), o,84 (d, 16).

Tütogspektrum c^ucs TteK® (♦ixb) 1 m/e (r+1) 641· • « • · ··· · · · · * • · · · · ♦ · ···· ···♦ ··· ·· ··

Az (1) általános képletü vegyül· te ke t, illetve azok

- 1-5 gyógyászatilsg a lka leeshető eőit tartalmazó, a humán gyógyásza tben felheaznáIható gyógyszerkészítmények Összetételére a következő példákat közöljük· (e) afcJtííMí hatóanyag

.._;fíkttö3 (th.-ur. Minőségű) hr oaz kérné 11 óz-n at riue

Kukoricakeményítő (5 tömeg/térf· ob pép) IZegnéz i us-sz tea rút (b> MU&líW hatóanyag hoktóz (ah« our· Minőségű)

A ro as kame 11 óa-ná tr iua

t. u tor ics ke® é ny i t ő

Ρϋ11(vinil-pirrolidoo) (> tömeg/téri· %-oa pép) &aguÓ3iua-3öte&rut hatóanyag

Lettóz (rh. .4ur« minőségű) hro s z ke r se 1 ló z-r,á tr lua kukorica kemény ItÖ (5 tömeg/térf· .-oe pép)

Megnésiua-ssteerát

Hetóeuyeg

Lektóz (rh· our. olcőeégü) hegnél iua-azte c-rat

100 mg/teblatta

182,75

12,0«

2,25“

3,0 mg/tabletta

225,75

6,0«

15,0

2,25“

3,0

1,0 ag/tabletta

93,25

4,0 *

0,75

1,0« ag/kapszula

48ö,5 *’

1»5

Hatóanyag

5,0 töaeg/terf. % • · • · ··

Ic4

I Ii vizes nutriam-nidroxid oldat >?,1 N vi.es 2 est veidet (pu 7,6 érték eléréséig) . oli(etileí.-glik l (h « 4oü)

15,- tér£./terf. %

4»> tömeg/térf· % injekciós célokra el ka Int a viz ad Ióo l&tóenysg

Nátriuo-Xüeaf üt (Bl- minőségű) o,l h vizes natriua-bidroxid oldat injekciós célokra alkalmas viz l,o tömeg/térf. %

3,6 tömeg/térf* %

15,0 téri·/térf* % ed ΙΟ. λ

U) L-BK/al ..,¾^ .......Uh injekció:

detóeaysg	^.1	tó Mg/ térf· %
-ncrius-foszlat (3 minőségű)	2,26	tömeg/térf. €
Cltrossav	,3o	tömeg/térf. %
oli-etilet-giitol (A « 4uj)	3,5	tömeg/térf. %
Injekciós c·. lókra a lka lse a víz	ed lo; 1»

- fsntl össze tételű k?saiteonyékét iámért gyógyszert®ch: ológiai módszerekkel al.. ltjuk aló· Kívánt eescbsa a t^cb lettekre ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cella Lóz-scetec-X'telút teverne tót vínotünK isi·

Claims (13)

1 o x el te Íme a bs t·? sóik elöállltAg-ara - képletben a , H'*, a^y, aj, n és x jeldütése ez 1· xgenyponfeben magadott azzal

V * • · · 4 · »· • 4 444 ··· 4· • · 4 · 4 4« • ••4 ···· ♦ ♦· »444 — 114jelit· c e zva, h;gy

ö) s (il) .alctlaccs képletü vegyületeket - « káéletben ée :? jvuentcee «3 1. igén_v·pontban xagedott ezzel ® feltétéllel, hogy ha .^;,i soino-, hidroxi-alkil- vegy hldroxi-elkozi-ceoportot óil ®t> 82 saino- vegy hidrorilccpporthoz isaert védoci-oport 2.feczolcdik, R^b hidrogénetosot vegy védőcooportot r 2 jelent, es l h: lépő csoportot jelent - iü<Ir-í,r-i--l általános

1 (e) álulnnos k.-pletü csoportot Jelent, saalyben fenil- vagy nitTü-fenil-csoportot Jel nt, és

K-oetil-szulfonlh-torbeaoil-, h-fenil-szulfonil-:k&rbeeo11-, K-(4-detüxi-fenil-szulXuniL)-Ksrbaeioil~ v®gy p-tetrszolil-cruportot jelent*

1 U) iltalahoe kópletil csoportot Jelent, amelyben

A vegyértékkósést, setlléncsoportot vagy etiléncsoportot jelent, t? vegyértékkötést vagy ®etiléncsoportot jelent,

- 1<ό csoportot jelent, amelyekben R⁴ 1*4 szénatomos alkilcsopcr* tót képvisel, ée

i. (b) általános képletü csoportot jelent, «melyben hidrogént bowt vagy 1*5 szénatomos a 1 ki 1c söpör tót jelent, vágyértelkötést vagy legföljebb 4 szénatomos elkiléncsoportot jelent, .>£ vegyértékkötést vagy legföljebb 4 szénatomos alkilíncsoportot jelent, vegyértékkötést vegy legföljebb 4 szénatomos alkiléncso* portot jelent, i halogén toraot, hidroxil-, amino-, eleno- vagy trifluor•acetil-cs portot, legföljebb 4 szénatomos alkati*, alkil -amin»·, dialkil-smino-, balogén-alkll-, alkil-tio*, slkll-szulfinil*· alkil-szulfonll-, slkenoll-oxl-, alkano* 11- vegy uidroxi-alkenull-cöoportok, legföljebb 10 szén* atomos aril-, aril-tiο-, ári1-szulíinil- vagy aril-szul* fonil-csöpörtót vagy hetercaril-csoportot jelent, és ö 2

1 balogé natoaot, bidroxil-, aainc-, císno- vagy trifluor-ecetil-cyoportót, legföljebb 4 szénatoaoa alkoxí-, alkil -eaino-, dialkil-eaino-, halogén-elkil-, alkil-tio-, elkll-azulflnil-, alkil-asülfooil-, a Ikanoil-uxi-, slkanoil vagy hidroxi-alkanoil-csoportot, legföljebb 10 ssénatoaoa aril-tio-, sril-szulfinil- vagy sril-osulfonil-csoportot, vagy heteroaril-, hctaroariWtio-, heteroaril-szulfinilvagy heUroarll-szulfoníl-csöpörtök jelent, és az ϊ² csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, vagy azuLfo—, w-hidroxi-fcsrbaaoil*, N-ciano-kerbaaoil-, karbazoil- vagy azulíbaoilcaoportot, legföljebb 4 szén* atoaos i«-alkil-ssulf80011-, í.,λ-dialkil-asulísooil-, K-ecil-saulf^aoll-, iwikil-karbeaoll·-, b,£Udislkil-kar* baaoll-, li-alkíi-karbaaoil-oxi-, Μ,Ν-dislkil-korbaacil* -ősi- vagy -aliíil-szulf onil-karbaaoil-csoportot, vagy M-feuil-ezulfonil-ksrbsnoil- agy 5-tetxasolil-csoportot jelent, és » felsorolt aril-, ari1-tίο-, aril-szulfinil-, aril-ssulíonil-, net.»roar 11-, hetoroaril-tio-, heteroaril-ssulfinilvagy heteroaril-ssulf(mil-csoportokbos adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubastituens, éspedig halogónatoa, bidroxil-, αχό-, tioxo-, eaino-, nltro-, ciano-, karbaaoil-caoport, legföljebb 4 ezt-nstocaoa alkil-, JWlkil-k&rbeaoil-, h,á-dialkil-kerbamoil-, alkil-tio-, alkil-ssulf inil-, alkil-oulfonil-, ylkoxi- vagy halogéo-elkil-csöpört, fenilcsoport ····· · ·· • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··

- 17 vegy Legföljebb lu oz- ju t uom e feniL-elkil-csoport kapcsolódh' t, ée t fenil- ét íenil-elkil-ezubsztituenehez vagy az b-íenil-szulfoni l-korbL xoil-ceo porthoz adott esetben egy nltro—, clsco-, halogén-, 1-3 sz. neto®oe alkil- v»g 1-5 szénatooos alkoxí-szubsztltuena kapcsolódhat, ez’el e feltétellel, hogy zz -1—- csoportban egy mefellénvagy aefeinccvport sem kapcsolódik egynél több olyan hsterfr» .Joshoz, amely nem oeteroaril-gyüru része·

1· (1) ál&ölúnoe képletű k insslin-ez érme lé kok ée gyógyáse&tileg alkalBeiható sóik — s képletben

R¹ hirogénstoBoC, eainocsoportot, 1-4 eeénatoaos a Ikilceoportöt,1-4 es&netoaos alkoxicaoportot, egy hidroxilceoaorttal vagy 1-3 fluorét©·»! «subsstituélt 1-3 siónatomos elkllcsoportot, 1-3 ezt?nato«os hidroxi-elkoxi-csoportot vagy legföljebb 4 asenatomos aIkoxi-elkoxi-ceoportot jelent, a kinsaolingyürühói adott esetben egy további halogén-, 1-3 aa AQötoaoe alkil- vagy 1-5 esénatomos alkaxl-esubBstitmme kapcsolódhat,

R² hidrogénatomot vagy legföljebb 4 esénatoeos alkil-, slkenil-, alkinil-, nidroxi-alkll-, helogén-elkil- vegy ciano-alkil-cőoportot jelent,

1P hidrogénatomot vagy 1-5 asénatomoa alkilcsöpörtót jelent,

Ar fentién- vagy teterociklén-csoportot jelent, amelyekbe· adott esetben egy vagy két esonee vagy eltérő seubeztituens, éspedig halogénetek, hidraxil-, aaino- vagy nitrocsoport vegy legföljebb 3 eiénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogón-alki1-csoport kapcsolódhat,

L —Gú—iíu— , —ÍMtt-C -·—, —Gv—, —NR^CO—, —CHaCH— vagy —(,»)—0— csoportot jelent, amelyekben R⁴ 1-4 osenatomos alkilcsöpör tót képvisel, és x (a) általános képletű osoportot jelent, amelyben

P? hidrogénatomot vagy 1-3 síénstomos alkilcsoportot jelent, «¹ vegyértékkötést vegy legföljebb 4 esénstosos elkiléncsopcartot jelent,

A² vágyértékkőlést vegy legföljebb 4 eiónetomos a Ildiéncsoportot jelent.

• 44* »··· ···

- 106 a? vegyérték otest vagy legföljebb 4 szénatoaoa alkilén* csoportot jelent, eaelyben egy vagy több a®tiléncsöpört helyén aoottt esetben oxi.-, tio-, szulfinil*, azulfoníl-, iaino- vagy hidroxi-astilén-ceoport állhat, p

2 képletü vegyüldv-ik/el raegáltstjuk - e képletben 3 , Ar, L ás a jelentése <z i. it--nyi-antfcvu xegedott ezzel & feltétellel, hogy he ez <>.r vegy 1 csoport -«alnc—, elkll-esino- vagy hidrcÁÍlc«opúrtot tartalmaz, ez eaino-, slkil-SBino- vegy hidroxllcsoporthvA Uaert védőcsőt őrt tepcsolódik, vegy e hidroxil1 2 csoport szobád ull&pctUn lehet jelen »ejd ez ü , Γ , Ar és * c&oporthuz fdott eeetben kepe* ódó nemkívánt védőén:— port(ok)at ltiho£itjuk| vegy ü'i (1) általános ké; letü vegyületek előállttáöárx, eű.alyekben a -u—λη- vt-gy i;”- csoportot jelent, e (111) által kupiét! Aerbowseve kxt vagy ezok r«ekciókápes «Bérsezekeit vegy 1 ‘di-i általános kepletü vegyülőtek^el reagálhatjuk - a képletekben ά , '1 , /₉ R , -r, Ar és * jelentése az 1· igánypontben megadott, ezxel e feltétellel, hogy as :í^, -r ee . c«u„ ortb^u lévé· ami ne- vegy alAil-enino-ceo— portokhoz védoc söpört k^-c^ólódik, ée ez R², Ar és

.. csoportokba. osraplő hidroxilesöpör tokhoz lesért védőcsoport kapcsolódik vagy e hidroxilcfo^ortok szabad áliepotbsn vsnnek j^Uii -, a jd edott esetben a védőcsoport(okíat ismert módon lebénítjuk! vegy

c) jlysr. (I; olt«lunos ujpletü vegyületek elóállituaárft, ο-δΐ,ιSíiben L- -Cu-ö- csoportot jelent, e (111) ált®, 4 * • · • · · · · · · • ········ • · · « · · ···« ···· ··· ··

- llp lanos kapletu L&rböusúVúkút v&gy azok rt?eúcióké ,-ee szármcsókait búsis jele diétában H -x alt a 1j noe kupiétü vegyült bekkel reeg&itatjuk - « k«;pie t«kb$u .-’ , .·:% ₄.χ» ét· ± jelért bégé ez 1. igénypontban megadott, szax-l a feltétellel, hozy ez --Γ, :{*, «ír ea > csapor teában lévő etaiuo-, slkil-sslno- vagy niürúAÍlcúOi ..x‘Lur.hvh ismert védőc^©porc kspcuolódik -, oejü a véducsoporto(ke) t islert a ódon lehesitjuk| v^gy

d) úlyöxx (a) ultteUinee fcpletü vegyületek előállttá1 aar«, fcuiclyekben 'i sikoxi-, aidrcxi-alkúxi— vagy elkoxi-elkoxi-caaportot jelent, a (1V> Ht&l-nts képletű vegyületeket z

- u képletben ü kilépd csoportot jelent, i4r jelentése az 1. igénypontban megadott. és £*· jelentése a j^len pontban oegadott aszal a feltétellel, .xugy ez csoportban 1 vő hidroxilcso2 porthoz ismert védőcső port k&’pcjolódik — -ár-ή-ϊ xltalaöcs ku. letü veg/ületekc-el ree<;^lt?tjak - e képletben /, ir, ú és i jeieutose az 1· iv-d/pontban megadott, azzal a faltáte'llei., hogy «λ ', at és ... csoportban lévő aniny-, alkil•eaino- vagy ίχχΰτoxilesöpörtokhoz ismert védőesoport Kapcsolódik, vagy a ularoxilcsoportak szabad állépotb^n lehetnek jelen -, majd a véaucsoparto(ke)t ismert módon lehaaltjuk, ée a kíMzollngyατά -t-e& helyzetéhez kapcsolódó csoportot lúgos hiarú.isissel lábáéitjufc| vagy

e) wly&n (i) általános képletű vegyületek előáll1« tneórfe, βκlekben az - ceopurt alkil-azulftoll-, aril-szitlfinll-, hot«rusril-«zulfinil-, tlkil-szulfonil-, rril-szulíonil- vagy netóTusril-szulfonil-cxíoportot tsrUlmez, g megfelelőt óz . cwopoxtbcü sikil-tio-, aril-tic- vezy heteroeril-tio-csoporboí tűrtelmazó (1) általános képletű vegyületeket oxidáljasj vfegy ·· · · ·* *· ·«· • 116 1) olytn (Íj dltulunoö képletű vegyületek elítallltásara, emelyekben nz . ceoport altancil-oxi-csoportot térté Ια»*, & űegfelaiu, az a c«uportbin: hidrüÁilcscportot tarteljesé (1) últ-oluüoö k-plcta vegyületek··;t sollezzükj és k.v.*nt esetben es (1) álba Ionos kupletü vegyületöket hsáért aodua gyógyássstileg idkoliaeshetó aóidtá elekitjak·

XI· Gyógyászati koszitmony, szzel jellemezv ·, hogy aa a· ig^nj-pout sor tat! (*) uiteldoo» keletű kiöeaolla-őzuraazékos vagy gyógyászatilag ^Ikelseibetó sóját tarteltasza, gyógyszerészeti hígító-, hordozó- ée/vs-gy egyéb segédanyaggal együtt·

-/2-^ ci l-óoxo-3,4-dihidro-kína.;olifi-óil-®óll/-li-/prop-2- ini 1/-öx i no) -benzoΐχΖ-(3“^Qi -ro-f eni 1)-glici:.-. -(4-metoxi-fenil-szülfoní1'-enid, és

-£p-(,.-/0,7 -dise 5il-4-oxo*3_t4-aihi<iro-kio»B011n-6-il->etiX/-><-/pro ρ-2-ini 1/-«·α ina) -benső ij7-(3-nlt ro-£ eni 1) -glloln-á-( aet í 1-szolí nil) -emld.

2» /z 1· igénypont szerlati (I) általános képletű kinőzolin-.zárrnazökok és gyógyászatilag alkalmazható sóik a képi»'; eben hidrogén tomot, aminocssportot, 1-4 azónstoaoe βίκίlesöpörtük, 1-4 szénatomon alkoxicsoportot, hidroxilesöpörttel vagy l-> fluor tomaal szubsztituált 1-3 szénatoaos aIkllesöpörtek, 1-3 szeuatomos íxidroxL-alkoxi-csoportob vagy legföljebb 4 üstn<= tomos a Lkoxi-oLkcxi-csoporfect jelent, ε kiásolIngyürühöz sdott esetben egy további halogén-, 1-3 szénatomom «i.k.1- vagy 1-3 szénatomos alkozl-ezabastltsens kapcsolódást, ρ

R hidrogén,tomot vagy legföljebb 4 az énatomos eláll-, alksnll-, elkini:-, hidroxi-elkll-, halogón-alkil- vagy ciano-slkil-ctopűrtot. jelent, hidrogén© tómat vegy 1-3 ezens toaos alkllcsoportot jelent, r fentién- vagy het«rociklén-ceoportot jelent, emelyhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő ezubsztitak’pöuiíj Lwlugónetóm, hidroxi 1-, amino- vagy nltroascport, vagy legföljebb 3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogén-alkil-csöpört kapcsolódhat,

L ..ü— , —íííí-C--, -CO—ioi^—, —xtR^-Cu—, CHáCii— Wgy —Co—0—

3. . következő kinszoliL-ezárwzékoki ís-£?-hidrox 1-1-( 5-ni tro-f enil)-c tl^7«p*^J?-(2-B® til-4-oxo->,4-aihiüro-kinazolin-6-11-111)-$-(prop-2-lnil)-eoiaö7-b^nzeold, P-£a*-(2,7-diaK til-4-cxo-p,4-diiiiuro-kiaezvlln-6-il-®etil)-K- (px’op-2-inl 1ϊ -c ízltiff-K-^-hidr oxí-1- í 3-ni tro-f enil) -.tijZ• ·

- 113 -benzeaid, ( 2,7-d1 w ¢11 -4-oxo ->, 4-d lhidro-kír.ezolin -6-11-ae t 11) -K-

- (prop-2- Inl 1) -ΓΘ ino/-o-f 1 uor-l«-Z?-hÍú roxi -l-( 3-nl tro-xe ai 1) -éti X7-b ® n z e κ1d, p-^K-(2ti l-4-oxc>.3,.4-dihl:iro-klnezalln-6-il-a« til)—K-ae ti 1—

3 íi-metil-szoifonll-kerbemoil-ceoportot, ö-betrezclil-caoportot vegy adott esetben egy nitro-, klór*, metil- vagy metoxi-33ubsxtituonet hordozó h-fenil-ezulfonil-kerbemoll— -csoportot jelent·

4. As 1. igl-ny-jzont szerinti (1) általános képletű kinezülin-szármzákok ée gyógyászatilag «lkaleeshető sóik - a képletben a* aeinocsoportot vagy matilesöpörtót Jelent, a actil-, etil- vtgy prop-2-inil-esoportot jelent, a kinazollngyürúhöz adott esőében a 7-es helyzetben egy' további fluor-, klór-, bróa- vagy sjetil-saubsstitaana Kapcsolódik, biórogénstosot Jelent, *r l,4-fenilár.-c«-oportot, tien-^,5-dlil-caoportot, as -i—x csoporthoz $ 2-ea helyzetben kapcsolódó tiözol-2,5-dill-ceoportot, vagy ez -~~x csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó 2-llucr-l,4-fenilé -cao.ortot jelent,

L -Có-xvli- csoportot Jolánt, és

5· ás 1· igénypont szerinti (x) általános képletü kinazölin-azaraasékok és gyógy ássa ti lag alkalmazható sóik - a képletben

Betűcsoportot jelent, netil-, etil- vagy pro ρ-2-inű-c söpör tót Jelent, a kinazolingyárúhoz adott esetben s 7«es helyseiben egy további fluor- vagy aetil-Bzubsztituens kapcsolódhat, fP hidrogénétonot Jelent,

Ar 1-4-íeniléu-csöpörtót, tien-2,p-diil-csoportot, as -L-_ csoporthoz & 2-es helyzetben Kapcsolódó tiazol-2,5-diil-csoportot vagy az x csoporthoz ez 1-es helyzetben Kapcsolódó 2-£luor-l,4-íeniléu-cöo_;őrlőt jelent,

-éc-.-.n- csoportot Jelent, és

I (b) általános köpletü csoportot jelent, amelyben ‘Λ vegyértékkötést vagy metiláncéoportot Jelent, λ vegyértékkötéöt vagy natiléncsöpörtet jelent, a* vegyértékkötést vagy aetilénceoportot jelent.

····· · · · • · ··· ··· · · • · ♦ · · · · ··········· · · · ·

- 114 ο

.. hiúroxil-, ci&nc-, scetoxi- vegy 1,2-dihidro-2—oxo-pirid-6-il-casportot vagy adott esetben egy nltr?*, klór-, saet.il-, aetoxi- vagy trifluor-jetil-szubsztituenat hordozó fenti- vagy fenil-tíu-csoportot jelent, és az l² cco. crt Jelentéséről felsorolt csoportokét jelenti, vegy A-cetil-czulfonU-karbesoil-csoportot, 5—tetrezolil-CKAportot vagy adott esetben egy ultra-, klói?-, nmtilvegy cet^xi-raubfc'ztituex:st hordozó h-fenlX-ezulfonil-Ker— bsecil-osöpörtot jelent, «szel 3 feltétellel, hogy az -L-. cuopcrtban egy aetilén- vagy metlncsoport se® kapcsolódik egynél több hetaros teához·

6· Az 1* igénypont aieriuti (1) ultel>iGQS képletű kíné zolia-ezirmezekok js gyógy -^z« ti Iftg el ke Lesz ne tó sóik — fit képletben

R¹ metilcsopurtoc jelent,

R² metil- vegy prop-2-inll-csoportot Jelent, e kinezolingyórához adott esetben a 7-ea helyzetben egy további fluor-, bróua- vagy aetil-szubazbituenz kapcsolódik.

····· · ·« • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ·»· ·· ··

- 112 V? hidrogoiitífcüaot jelent, í'.r 1,4-11. ni.líu-c-.u_ror tűt vágj. as csoporthoz ez 1-es helyzetben kapcsolódó 2-flu-r-l,4-feniléu«csoportot Jolánt, u -Go-Mi- ccOyurtot Jelent, ée x (f) általunos képletü. csoportot jelent, esélyben o

a natiléa- vegy etiléncBoportou Jelent, a hidroxilesöpörtót jelent, és

J nitro-fenil-cfao^urtot Jelent*

7* * a 1. igwívpont szerinti (1) általános képletü. kinozolin-szora&zókQk és gyógyászétilog alkslnszhstó sóik - a képié tben

R prop-2-inil-croportot Jelent, aetilcáoportot Jelent, o kinazolingy <rühöz adott esetben & 7-es helyzetben egy további fluor- vagy zetil-szubsztituens kapcsolódik, _Ar 1,4—fenilú^-csoportot vegy as -h-l csoporthoz az l-ee helyzetbon kapcsolódó 2-fluar-l»4-i'oniloa-c£oportot Jelent, hidrogénttonot jelent, h -vu-íúw cooportoc Jelent, és

7.

i fenti- vagy J-nitro-fenil-csoportot jelent, és

- Ili hidroxi1-, cianu-, aetoxi-, etoxi-, tőrc-butoxi-, dlmetil-emino-, fenil-, 1,2,4wtriezol-5-il-tio- vagy l,>,4-triaznl~A-il-szüliiuxl-csportot jelent.

>· az 1. igen.; pont szerinti (1) általános képletű klnezolin-szarrozckok és gyógyássatiUg elkeImátfestő sóik - a képle tben

TOtilcsoportot jelent, ©etil-, etil- vegy prop-2-inil-csoportot jelent, b kinszolingyáruhoz adott esetben e 7-es helyzetben egy további fluor-, klór-, bróm- vegy ssetil-ezubsatituens kapcsolódik, P hidrogénatomot jelent,

..r l,á-fenil facsoportot, tien-2,5-díil-cs sportot, ®z í-i csoporthoz & 2-es bel sebben kapcsolódó ciszol-2,5*üiil-cscportot, vegy ez h»i csoporthoz ez 1-«* helyzetben kapcsolódó 2-f luor—1,4-fenilén-csoportót jelent, b ·ο:ο-ί<Μ— csoportos jelent, és ' (e) általános ki-plató csoportot jelent, amelyben ϊ“ fenil- vsgy nitro-fenil-cccportot jelent, és

7 az ϊ csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, vagy szulfo-, R*hidroxi*karbsmoil-, &-cleno*karb«moll-_f karbazoil- vagy szulfamoilesöpörtót, legföljebb 4 szén* atomos iWlkll-eznlfsmoll-, ^,B*dislkil-6zulfaaoil*, R-acil-szuiismcil-, Κ-alkil-karbamoll-, h,ü-dislkil-karbamoil-, K-elkil*karbsmoil-oxi-, ií,v«*dialkil-kerbamoil* -oxi- vagy ^-elkíl-ssulfonil-karbamoil-csopűrtot, M·nil-szulfonil-kerbemoil-ce opor tót vegy 5»tetrasolil-cso* portot jelent, és a felsorolt aril-, aril-tio-, ári1-szulfinil-, aril-szulfonil- vegy heteroeril-csoportokhoz adott esetben egy vagy két azonos vegy eltérő szabsstituens, éspedig bidroxi-, oxo-, ti *

• L.;9 οχο-, 8®ino-, nisro-, cisno- vegy karbanollcsoport, halcgénetoe, legföljebb 4 ezenatcaoa flkil-, h-öIkil-karbaaoil-, ^,9-dialkil-ksrbemoil-, altil-tio-», slkil-szulfinil-, alkil-ssulfonll-, alkcxi- vagy halogén-e Ikil-csoport, fenilcsoport vagy legföljebb

8 sin^-i.-^-hldrox 1-1- (3-nl tro-fonil) -e ti X7-bc nza Kid, és y-^K-( 7-brów~2—-se t il-4-oxo-3_t4-dl bidro-kinGZclin-6-11—~et 11) prop-2-lnil) -«ninj7-£-Z2-hiaroxí~A-( 3-nitro-fenil)-eöiX7-ber.zesld.

9. kuvítkenö kioözolin-szúrsBBókoki o-£ 1 uor-ρ-χΓ- (2-se t 1 l-4-o xo-> ,4-dini dro~klu& z ol in-6-11—ke t i 1; -I?

- (pro p-2- ini 1) -f ?! i na7-Λ-ZJ-nl tro -a- (>~t« tivoli P -bon» i^7-ÖeU33«id_t p-Z?-(2,7-d ise111-4-oxo->,4-dihlaro-k1naz ol1a-6-11-ωβfali)-n~(pru; -2-kr.il '-.?3in_<^-h-/J-nitro-a-(5-tstrezolll) -boazlj/-b*nőseid, p-Z7- (7-f 1 uor-2 -/. etil -4-ox o-J ₁4-di h i dr o-k1néz υ11n-6-11-me ü 11)-. -(pro. -2-in1P-7®inig7-N-/J-nifcro-<x-(5-tecr8Solil)-beazi^7-benomid,

10 azénotoBöS íenil-alkil-cooport kapcsolódhat, éa a fenil- ée fenil-elkil-szubeztituanaeidia* vagy as 14-fenil-esulf u ni l-scarbaaoil-c söpör thoz adó te esetben egy nltro-, ele no—, halogén-, 1-5 szrktoaoa slkil- vagy 1-5 szánatoaos slkoxi-azubsztituena kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy as -l-ϊ csoportban agy ©etilén- vagy aatincsoport sara kapcsolódik egynél több olyan he téroa tokhoz, anely u«m he terse rí 1-gyüril réssé·

11·· .-. Lj -rua aa l-^· igt nylont ok baraslylka saerlntl (1) últelanor k .-piá-tü Hmdk-ssíirsmiío* gyógyász /1 Heg

12· „s (x) alteluűöű képletű kinazolin-száraezékok éö gjógyaáüs tilag ol«olaszhe tó «óik fe Xhozculósa meleg vérieken tonorgotló dobást kifejtő u_w gyógyászati készít senyéit előállítás -. haz·

13· «1juráé gyógy ássa ti zássitsények ertallitáeére, eszel j c 11 erezve, hogy :' 10 · igénypont· ssérint előállított U) álui.dioü kcpletu uin£solii.-ezür«ezémcket 1 > X e képletben . , . » ta, .-r, .u és . jelente#® az 1· igénypontben segédett - vágy ©sok gyógyátastileg elkel»sható sóit a ssokásob gyógy&serósz®ti hígító-, uordozó- ée/vegy egyéb segéde nyegok löiateanüiu©avel, létért ^yógyez^rtechnológíai :taveletekkel gyógyászati kész ittasé kké ele ki tjük· böjelentő helyett β □egh&tslíaezüttt