HUP0402323A2 - Savval szemben instabil gyógyhatású vegyületeket tartalmazó preparatív készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Savval szemben instabil gyógyhatású vegyületeket tartalmazó preparatív készítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0402323A2 HUP0402323A2 HU0402323A HUP0402323A HUP0402323A2 HU P0402323 A2 HUP0402323 A2 HU P0402323A2 HU 0402323 A HU0402323 A HU 0402323A HU P0402323 A HUP0402323 A HU P0402323A HU P0402323 A2 HUP0402323 A2 HU P0402323A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- coating
- water
- polymer
- insoluble polymer
- core
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány az alábbiakat tartalmazó preparatív készítményrevonatkozik: (1) egy savval szemben instabil gyógyhatású vegyületettartalmazó mag és (2) egy, a magot borító bevonat, amily bevonatlegalább egy rétegből áll és egy vízben oldhatatlan polimert és egyenterális polimert tartalmaz. A találmány kiterjed a fenti készítményelőállítására is. Ó
Description
PO 4 02 3 25 ·:········ :· r χ SAVVAL SZEMBEN INSTABIL GYÓGYHATÁSÚ VEGYÜLETEKET
TARTALMAZÓ PREPARATÍV KÉSZÍTMÉNYEK ÉS ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány nyújtott felszabadulású preparatív készítményekre, közelebbről olyan preparatív készítményekre vonatkozik, amelyekből folyamatosan egy savval szemben instabil hatóanyag, mégpedig egy gyomorsav-szekréciós inhibitor szabadul fel, ezek a készítmények nagyon jól használhatók biológiai célokra. A találmány kiterjed a fenti készítmények előállítására.
1θ A gyógyhatású vegyületként használt benzimidazol alapú vegyületek és ezek alkálifém sói, alkáliföldfém sói vagy egyéb gyógyászatilag elfogadható sói emésztőrendszeri fekély-ellenes terápiás hatóanyagok, amelyek erélyes inhibitor-hatást gyakorolnak az un. protonpumpákra, továbbá nagyon hatásosan szorítják vissza a gyomorsavat. Jelenleg jól ismert ilyen terápiás hatóanyagok például az omeprazol, a lanszoprazol, a rabeprazol és a 15 pantoprazol.
A fent említett vegyületek hatása folyamatos és erélyesebb, mint a hisztamin H2 receptor antagonistáké, és ezeket a hatóanyagokat jelenleg csak naponta egyszer adagolják. Azonban voltak olyan korai klinikai jelzések, amelyek szerint - ha ezeket a hatóanyagokat reggel adták be - a gyomorsav-szekréciót alvás közben nehezen lehetett visszaszorítani.
Tehát a fent említett benzimidazol alapú vegyületeket tartalmazó terápiás szerekkel előnyös módon nyújtott felszabadulás biztosítható és ezáltal fennmarad az anyag hatásos koncentrációja a vérben, és várhatóan javul a terápiás hatékonyság.
Mindazonáltal nehéz a felszabadulást a megfelelő vérkoncentráció fenntartásához elegendő mértékben elnyújtani egy olyan preparatív készítménnyel, amelyben a fent em25 lített gyógyhatású vegyület (vagy az ezen gyógyhatású vegyületet tartalmazó preparatív készítmény) csak egy enterális polimerrel van bevonva. Egy olyan preparatív készítménnyel, amelyben a fent említett gyógyhatású vegyület (vagy ezen gyógyhatású vegyületet tartalmazó preparatív készítmény) csak egy vízben oldhatatlan polimerrel van bevon100569-1679 FO/ZE
-2va, a gyógyhatású készítmény kioldódása is olyan lassú, hogy a hatóanyag a gyomorsavban elbomolhat. Tehát ha a vízben oldhatatlan polimerbevonat mennyiségét a gyomorsavban történő lebomlás visszaszorítása céljából növelik, a hatóanyag kioldódása addig a pontig lassul, amikor már nem érhető el megfelelő terápiás hatás.
A WO 00/074654 számú nemzetközi közzétételi iratban leírták, hogy egy benzimidazol alapú vegyület (gyógyhatású vegyület) fokozatosan felszabadítható egy olyan mátrixból, amelyet egy nagyobb molekulatömegű alkoholból vagy zsírsav-észterből állítanak elő, de ekkor még mindig elöfurdulhat, hogy a gyógyhatású vegyület a gyomorsav hatására lebomlik.
A WO 99/32091 számú nemzetközi közzétételi iratban leírták, hogy nyújtott felszabadulású preparatív készítmény előállítható oly módon is, hogy az omeprazolt tartalmazó enterális készítmény enterális bevonatának belsejében egy kioldódást elnyomó filmet helyeznek el.
Azonban tapasztalatból tudjuk, hogy egy kioldódást elnyomó filmmel bevont készítmény bevonatának további bevonása károsíthatja a kioldódást elnyomó filmet, ezáltal annak működését befolyásolja és a készítményben lévő gyógyhatású vegyület kioldódási tulajdonságát is megváltoztatja, ezért a bevonási lépést (műveletet), amelynek során a kioldódást elnyomó filmet bevonjuk, nagy gondossággal kell végrehajtani. Az ezen eljáráson alapuló megoldásnál a kioldódást visszaszorító film felvitele után a filmen lévő enterális bevonatot ismét be kell vonni, ahogy ezt a WO 98/32091 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertették. Tehát a filmet bevonó oldatokat és a bevonatot külön kell előállítani, ami bonyolítja az előállítási eljárást.
Találmányunkat ezen problémák ismeretében dolgoztuk ki, és találmányunk célja olyan preparatív készítmény kutatása, amely egy savval szemben instabil benzimidazol alapú vegyületet tartalmazó nyújtott felszabadulású készítmény, ami könnyen előállítható, a kívánt nyújtott felszabadulást biztosítja, hosszú időn át hatásos vérkoncentrációt tart fenn, ezáltal a terápiás hatékonyság javul, továbbá a készítmény hosszú időn át történő tárolás folyamán stabil. Találmányunk kiterjed ezen készítmény előállítására is.
-3- ......... “ '*··
A fenti probléma megoldására irányuló kiterjedt vizsgálataink eredményeképpen dolgoztuk ki a találmányunk szerinti megoldást, amelynek során arra a felismerésre jutottunk, hogy egy kioldódást szabályzó funkcióval rendelkező enterális bevonat előállítható egy enterális polimer és egy vízben oldhatatlan polimer keverékét tartalmazó bevonat alkalmazásával.
Közelebbről találmányunk tárgyát az alábbiakat tartalmazó preparatív készítmény képezi:
(1) egy savval szemben instabil gyógyhatású vegyületet tartalmazó mag és (2) egy, a magot borító bevonat, amely bevonat legalább egy rétegből áll és egy vízben oldhatatlan polimert és egy enterális polimert tartalmaz.
A fent említett preparatív készítmény bevonata legalább egy rétegből áll és kioldódást szabályzó funkció és enterális funkció kombinációjával rendelkezik, továbbá nagyobb termelékenységet biztosít.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan preparatív készítményre vonatkozik, amely a bevonatban lévő vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer teljes tömegére számítva 20 tömeg% és 80 tömeg% közötti mennyiségű vízben oldhatatlan polimert tartalmaz.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan preparatív készítményre vonatkozik, amelynek bevonata egy lágyítószert is tartalmaz.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan preparatív készítményre vonatkozik, amelynek magja egy lúgos anyagot is tartalmaz.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan preparatív készítményre vonatkozik, amelyben a vízben oldhatatlan polimer etil-cellulóz, aminoalkil-metakrilát-kopolimer vagy sellak.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan preparatív készítményre vonatkozik, amelyben az enterális polimer hidroxipropil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát, metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer vagy metakrilsav-etilakrilát-kopolimer.
-4Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan preparatív készítményre vonatkozik, amelyben a lágyítószer trietil-citrát, cetil-alkohol, glicerin-zsírsav-észter, propilén-glikol, polietilén-glikol, hidrogénezett ricinusolaj, hidrogénezett repcemagolaj vagy szilikonolaj.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan készítményre vonatkozik, amelyben 5 a lúgos anyag nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan preparatív készítményre vonatkozik, amelyben a gyógyhatású vegyület egy benzimidazol alapú vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan preparatív készítményre vonatkozik, 10 amelyben a benzimidazol alapú vegyület rabeprazol vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója.
A fenti célok egy preparatív készítmény előállításával valósíthatók meg, amely eljárás során egy vízben oldhatatlan polimer és egy enterális polimer keverékét tartalmazó oldatot egy savval szemben instabil gyógyhatású vegyületet tartalmazó magra poriasztunk, 15 így a magot bevonattal látjuk el.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban a bevonatban lévő vízben oldhatatlan polimer és enterális polimer teljes tömegére számítva 20 tömeg% és 80 tömeg% közötti mennyiségű vízben oldhatatlan polimert használunk.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban lágyítószert is 20 tartalmazó bevonatot használunk.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban lúgos anyagot is tartalmazó magot használunk.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban vízben oldhatatlan polimerként etilcellulózt, aminoalkil-metakrilát-kopolimert vagy sellakot használunk.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban enterikus polimerként hidroxipropil-metil-cellulóz-acetát-szukcinátot, hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátot, metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimert vagy metakrilsav-etil-akrilát-kopolimert használunk.
-5Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban lágyítószerként tnetil-citrátot, cetil-alkoholt, glicerin-zsírsav-észtert, propilén-glikolt, polietilén-glikolt, hidrogénezett ricinusolajat, hidrogénezett repcemagolajat vagy szilikonolajat használunk.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban lúgos anyagként 5 nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban gyógyhatású vegyületként egy benzimidazol alapú vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerinti eljárásban benzimidazol alapú vegyületként rabeprazolt vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójaként nátriumsóját használjuk.
A találmányunk szerinti megoldással kapcsolatban savval szemben instabil kifejezésen azt értjük, hogy az anyag gyomorsavban vagy savas kémhatású vizes oldatban ké15 miailag instabil és gyorsabban bomlik.
A találmányunk szerinti megoldással kapcsolatban mag kifejezésen egy olyan magot értünk, amely csak a gyógyhatású vegyületet tartalmazza vagy a technológia ezen szakterületén szokásosan használt különböző előállítási adalékanyagokat is tartalmaz, továbbá az anyag tabletta, granulátum, finom granulátum vagy hasonló formában van.
A találmányunk szerinti megoldással kapcsolatban preparatív készítmény kifejezésen olyan preparatív készítményt értünk, amely egy bevont magot tartalmaz vagy olyan preparatív készítményt értünk, amelyben a fent említett mag egy olyan köztes bevonattal van ellátva, amelyet ezután bevonunk.
A mellékelt ábrák közül !5 az 1. ábrán a találmányunk szerinti preparatív készítmény kioldódási tulajdonságai láthatók;
a 2. ábrán egy másik, találmányunk szerinti készítmény kioldódási tulajdonságai láthatók;
a 3. ábrán egy további, a találmányunk szerinti preparatív készítmény kioldódási tulajdonságai láthatók;
a 4. ábrán a találmányunk szerinti preparatív készítmény kioldódási tulajdonságai láthatók lényegében állandó (19,3 + 0,7 mg) mennyiségű bevonat esetén és az 5. ábrán a találmányunk szerinti preparatív készítmény stabilitása látható savas oldatban.
Találmányunk előnyös kiviteli alakjait részletesen ismertetjük az alábbiakban.
Találmányunk olyan preparatív készítményre vonatkozik, amely egy savval szemben instabil gyógyhatású vegyületet tartalmazó magot, és egy ezen magot borító bevonatot tartalmaz, amely fent említett vegyület savakkal szemben instabil és a bevonat egy vízben oldhatatlan polimer és egy enterális polimer keverékét tartalmazza.
A találmányunk szerinti preparatív készítmény előnyösen szilárd preparatív készítmény, amely bármilyen, embereknek szájon át általában beadott formában lehet, ilyenek a tabletták, a granulátumok, a finom granulátumok, a kapszulák és hasonlók.
A találmányunk szerinti megoldásban használt magban lévő savval szemben instabil gyógyhatású vegyületre vonatkozóan nincsen különösebb megkötés, de ilyen vegyületek például a gyomorsav-szekréciós inhibitorok, az antibiotikumok és hasonlók. A fent említett gyomorsav-szekréciós inhibitor például egy benzimidazol alapú vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója, a fent említett antibiotikum például penicillin-alapú antibiotikum vagy makrolid-alapú antibiotikum vagy hasonlók.
A fent említett benzimidazol-származék például rabeprazol, omeprazol, pantoprazol vagy lanszoprazol. A gyógyászatilag elfogadható sók például alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók. Az alkálifémsó például nátriumsó vagy káliumsó, az alkáliföldfémsó például magnéziumsó vagy hasonló. A találmányunk szerinti megoldásban használt vegyületek közül a rabeprazol, az omeprazol, a pantoprazol és a lanszoprazol kémiai szerkezete rendre az (A), (B), (C) és (D) képlettel írható le.
-7 A találmányunk szerinti megoldásban használt benzimidazol alapú vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ilyeneket ismertettek például az S52-62275, az S54141783 és a Hl-6270 számú japán közrebocsátási iratban.
A találmányunk szerinti megoldásban különösen előnyös, ha a benzimidazol alapú vegyület rabeprazol és ennek gyógyászatilag elfogadható sója nátriumsó.
A fent említett penicillin alapú antibiotikum, például benzil-penicillin, és a fent említett makrolid-alapú antibiotikumok, például eritromicin vagy klaritromicin.
A találmányunk szerinti megoldásban használt magot alkotó készítmény (a továbbiakban magkészítménynek nevezzük) előnyösen egy savval szemben instabil gyógyhatású vegyületet, például egy benzimidazol alapú vegyületet tartalmaz, ezen kívül bármilyen különböző egyéb előállítási adalékanyagokat is tartalmazhat. Az előállítási adalékanyagokra vonatkozóan nincsenek különösebb megkötések, ilyen adalékanyagok például a stabilizátorok, a diszintegránsok, a kötőanyagok, síkosító anyagok és hasonlók.
Ismeretes, hogy a fent említett benzimidazol alapú vegyületek savas állapotban rendkívül instabilak, valamint rendkívül instabilak az ezeket szokásos adalékanyagokkal összekeverve tartalmazó magkészítményekben és preparatív készítményekben magas hőmérsékleten és légnedvességen történő tároláskor, amely körülmények elősegítik bomlásukat. Bomlás közben nemcsak szennyezőanyag-tartalmuk nő, hanem azt is megfigyeltük, hogy a benzimidazol alapú vegyületeket tartalmazó magkészítmények és/vagy preparatív készítmények különösen kifejezett elszíneződésen mennek át.
A maghoz stabilizátorként előnyösen lúgos anyagokat adagolunk. Ez a lúgos anyag előnyösen például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy hasonlók. Ezen anyagok alkalmazhatók önmagukban vagy ezek közül kettő vagy több kombinálva.
A benzimidazol alapú vegyületet a lúgos anyaggal olyan arányban keverjük össze, hogy 1 tömegrész benzimidazol alapú vegyületre előnyösen 0,001 tömegrész és 2 tömegrész közötti, előnyösebben 0,005 tömegrész és 1 tömegrész közötti, még előnyösebben 0,01 tömegrész és 0,5 tömegrész közötti mennyiségű lúgos anyag jut.
-8• · · · · »
A benzimidazol alapú vegyületnek lúgos anyaggal történő stabilizálására vonatkozó találmányunk szerinti eljárás figyelemreméltó előnye, hogy nemcsak magának a benzimidazol alapú vegyületnek a stabilitása nő, hanem az elszíneződés mértéke is korlátozott.
Bármilyen szokásosan alkalmazott adalékanyag, például laktóz vagy mannit használható a találmányunk szerinti benzimidazol alapú vegyületet tartalmazó mag előállítására. A találmányunk szerinti megoldásban használt kötőanyagra vonatkozóan nincsenek különösebb megkötések, de előnyösen hidroxipropil-cellulózt használunk és diszintegránsként előnyösen kroszpovidont használunk.
Ismeretes, hogy a diszintegránsként szokásosan használt kroszpovidon porítható a diszintegránssal rendszerint együtt adagolt diszintegráló por és nedvesítő por mennyiségének csökkentése céljából. A porított és/vagy a kisméretű részecskék szitálásával előállított kroszpovidont a találmányunk szerinti megoldásban a benzimidazol alapú vegyület stabilizátoraként használjuk, ez a diszintegránsként szokásosan adagolt mennyiségnél nagyobb mennyiségben adagolható (nem több mint 10 %). A porított és/vagy szitált kroszpovidon közepes részecskemérete (a továbbiakban finom kroszpovidon) előnyösen néhány mikrométer és 50 pm között van.
Tehát ha a találmányunk szerinti magkészítményben vagy preparatív készítményben kroszpovidont vagy a néhány mikrométer és 50 pm közötti közepes részecskeméretű finom kroszpovidont használunk, akkor ez a fent említett lúgos anyaggal együtt a benzimidazol alapú vegyületnek jobb stabilizációt biztosít. Természetesen a finom kroszpovidon és közönséges kroszpovidon együtt is használható.
A kroszpovidont és a benzimidazol alapú vegyületet a találmányunk szerinti megoldásban olyan arányban keverjük össze, hogy 1 tömegrész benzimidazol alapú vegyületre előnyösen 0,1 tömegrész és 10 tömegrész közötti, előnyösebben 0,2 tömegrész és 8 tömegrész közötti és még előnyösebben 0,5 tömegrész és 5 tömegrész közötti mennyiségű kroszpovidont számítunk.
-9- — ’* -'>< ·»'·
Megjegyezzük, hogy a kroszpovidon szennyeződésként gyakran nyomnyi mennyiségű peroxidot tartalmaz, habár ez a gyártótól és az adott sarzstól függően változik. Mivel a benzimidazol alapú vegyületek tulajdonsága, hogy könnyen oxidálódnak, a kroszpovidon adagolásával egyidejűleg antioxidáns is adagolható. Antioxidánsként említhető a nátrium—szulfit, a nátrium-piroszulfit, az E-vitamin, a rongalit, a tioglicerin, a nátrium-tioszulfát, az aszkonbinsavas sók, az acetilcisztein és hasonlók, azonban az antioxidánsok nem korlátozódnak ezekre.
A találmányunk szerinti mag bármilyen szokásosan alkalmazott eljárással előállítható. A benzimidazol alapú vegyületbe stabilizátorként például kroszpovidont, nátrium-hidroxidot és/vagy kálium-hidroxidot vagy hasonlókat keverhetünk, adalékanyagot vagy kötőanyagot adagolhatunk és nedves vagy száraz eljárással granulálhatjuk. Kívánt esetben kroszpovidont (diszintegránsként alkalmazva) vagy síkosítószert adagolhatunk, és préselve ömleszthetjük tabletták előállítása céljából. Természetesen a találmányunk szerinti megoldásban használt magkészítmény előállítási eljárás nem korlátozódik a fenti eljárásra.
A fent említett síkosítószer előnyösen például magnézium-sztearát, nátrium-sztearilfumarát, kalcium-sztearát vagy sztearinsav, továbbá hidrogénezett olajok és egyéb lipidek. Ezek közül előnyös a nátrium-sztearil-fumarát, a kalcium-sztearát és a sztearinsav, különösen előnyös a nátrium-sztearil-fumarát.
A találmányunk szerinti megoldásban adagolt nátrium-sztearil-fumarát és más síkosítószer arányára vonatkozóan nincsenek különösebb megkötések, de ennek mennyisége a benzimidazol alapú vegyületet vagy ennek alkálifémsóját tartalmazó bevonat nélküli magra vonatkoztatva előnyösen 0,01 % és 20 % közötti, előnyösebben 0,05 % és 15 % közötti és még előnyösebben 0,1 % és 10 % közötti.
A fent említett síkósítóanyag közepes részecskemérete előnyösen 0,5 pm és 50 pm közötti, előnyösebben 1 pm és 50pm közötti.
A fent említett magot borító bevonatot az alábbiakban ismertetjük. A találmányunk szerinti bevonat enterális bevonat, amely vízben oldhatatlan polimert és enterális polimert j ο «Ή ** *
-10. «· . .1-.
tartalmaz. Mivel az enterális polimerek általában savasak, ezt általában nem hozzuk közvetlen érintkezésbe a benzimidazol alapú vegyülettel, amely savval szemben instabil.
Ennek figyelembe vételével a találmányunk szerinti preparatív készítményben a benzimidazol alapú vegyületet tartalmazó mag és a fent említett enterális bevonat között előnyösen egy inert közbülső bevonatot alkalmazunk.
Inert kifejezésen olyan anyagot értünk, amely nem gyakorol káros hatást a benzimidazol alapú vegyület stabilitására.
Az inert közbülső bevonat egy vízoldható polimert, vízoldható vagy vízben diszpergálható anyagot vagy egy vízben oldhatatlan anyagot vagy ezek közül egyet többet tartalmazó bevonat lehet, ezen túlmenően erre vonatkozóan nincsenek különösebb megkötések. A közbenső bevonatot alkotó anyag például hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, aminoalkil-metakrilát-kopolimer-E, laktóz, mannit, keményítő, kristályos cellulóz, etil-cellulóz, vinil-cellulóz vagy hasonló lehet.
A Hl-29062 számú japán nemzetközi közrebocsátási iratban leírták, hogy amikor vízben oldhatatlan anyagot tartalmazó közbenső bevonatot visznek fel, a vízben oldhatlan mikrorészecskék a közbenső bevonatba is bekeverhetők.
A találmányunk szerinti bevonat legalább egy rétegből áll és vízben odhatatlan polimer és enterális polimer keverékét tartalmazza. A találmányunk szerinti bevonat két vagy több olyan bevonatréteget is tartalmazhat, amelyben a vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer közötti keverési arány eltérő, vagy grádiens bevonatot is tartalmazhat, amelyben a vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer keverési aránya változik.
A találmányunk szerinti megoldásban a megvalósítani kívánt nyújtott felszabadulás a vízoldhatatlan polimer és az enterális polimer típusának, ezen polimerek keverési arányának és egyéb változóknak megfelelő megválasztásával biztosítható. A nyújtott felszabadulás biztosításával szabályozható a hatóanyagként alkalmazott gyógyhatású vegyület kioldódási sebessége.
A találmányunk szerinti megoldásban alkalmazott vízben oldhatatlan polimerre vonatkozóan nincsenek különösebb megkötések, amennyiben ez lényegében nem oldódik
- 11 vízben, de oldódik vagy egyenletesen diszpergálódik metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, acetonban vagy egyéb szerves oldószerben, ahol a vízben oldhatatlan polimer például etil-cellulóz, aminoalkil-metakrilát-kopolimer, sellak vagy hasonlók. Ezek a találmányunk szerinti megoldásban használhatók önmagukban vagy ezek közül kettő vagy több kombinálható.
A találmányunk szerinti megoldásban használt enterális polimerre vonatkozóan nincsenek különösebb megkötések, ilyen enterális polimerek például a hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát (kereskedelmi nevén HP-55 és HP-60, gyártó: Shin-Etsu Chemical Industries), a metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (kereskedelmi nevén Eudragit L100, Eudragit L30D-55 és Eudragit SÍ00, gyártó: Roehm Pharma), a metakrilsav-etil-akrilátkopolimer (kereskedelmi nevén Eudragit L30D-55, gyártó: Roehm Pharma) és a hidroxipropil-acetát-szukcinát (Acoat, gyártó:Shin-Etsu Chemical Industries). Ezek alkalmazhatók önmagukban vagy ezek közül kettő vagy több kombinációjaként. Előnyösen alkalmazható a metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (kereskedelmi nevén Eudragit L100 vagy L100-55, amely metakrilsav-kopolimer L néven is ismert, továbbá az Eudragit SÍ00, amely metakrilsav-kopolimer S néven is ismert, gyártó: Roehm Pharma) vagy ezek keveréke.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakjában a vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer közötti keverési arány a hatóanyag szabályozható kioldódásának megfelelő tartományban választjuk meg, ez a gyógyhatású vegyület, a nyújtott felszabadulás típusa, a felszabadulási sebesség és hasonlók által meghatározott módon változhat.
A benzimidazol alapú vegyület hatásos vérkoncentrációjának hosszú időn át történő fenntartása céljából a vízben oldhatatlan polimert a bevonatot alkotó készítményben lévő vízben oldhatatlan polimer és enterális polimer teljes tömegére számítva előnyösen 15 tömeg% és 85 tömeg% közötti, előnyösebben 20 tömeg% és 80 tömeg% közötti, még előnyösebben 25 tömeg% és 75 tömeg% közötti mennyiségben adagoljuk. A hatásos vérkoncentrációt nehéz hosszú időn át fenntartani, ha a vízoldhatatlan polimertartalom 20 tömeg%-nál kisebb.
- 12A fent említett polimerek keverékét tartalmazó bevonathoz különböző adalékanyagok adhatók és használhatók a találmányunk szerinti mag bevonására. Ilyen adalékanyagok például a lágyítószerek, színezőanyagok és a síkosítószerek.
A találmányunk szerinti megoldásban használt lágyítószer például trietil-citrát, cetil-alkohol, glicerin-zsírsav-észter, propilén-glikol, polietilén-glikol, hidrogénezett ricinusolaj, hidrogénezett repcemagolaj, szilikonolaj vagy hasonlók.
A találmányunk szerinti megoldásban használt színezőanyag például élelmiszer-színezőanyag, lakkfesték, karamell, karotin, orleánfesték (orleán fából származó természetes festékanyag), kokcsinella, vas-oxid, titán-dioxid és hasonlók, továbbá opál színezőanyag, amelynek fő komponense egy lakkfesték és szirup. További példákként említhetők az aluminium-tartalmú élelmiszer lakkfesték, például a 2. és 3. számú vörös, a 4. és 5. számú sárga, a 3. számú zöld, az 1. és 2. számú kék, az 1. számú lila élelmiszerfesték, továbbá a kármin (kárminsav-aluminiumsó), a gyöngyesszencia (amelynek fő komponense guanin) és hasonlók.
A találmányunk szerinti megoldásban használt síkosítószer például magnézium-sztearát, talkum, szintetikus magnézium-szilikát vagy mikrorészecskékből álló szilícium-dioxid.
Amikor ilyen adalékanyagokat adagolunk, ezek mennyisége a találmányunk szerinti megoldásban nem lényeges, amennyiben a gyógyszergyártás szakterületén szokásosan alkalmazott tartományban van.
A találmányunk szerinti mag vízoldhatatlan polimert és enterális polimert tartalmazó bevonattal történő borítására szolgáló eljárás során a vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer oldásával vagy diszpergálásával előállított enterális és nyújtott felszabadulású bevonat-oldatot egy edényben végzett bevonással, fluidizált ágyon végzett bevonással, rázott fluidizált ágyon történő bevonással és hasonló eljárásokkal állathatjuk elő. Ekkor a magot vagy a már inert közbenső bevonattal borított magot rázzuk és/vagy fluidizáljuk, és az ágyra porlasztjuk a vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer oldószerben történő oldásával vagy szuszpendálásával előállított enterális, nyújtott felsza
- 13 badulású bevonat-oldatot, ezután az oldószert forró sűrített levegővel végzett szárítással eltávolítjuk és ezzel a mag külső rétegén legalább egy bevonatréteget alakítunk ki.
Felvihető olyan oldat, amelyben a vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer meghatározott keverési arányát már beállítottuk vagy a vízben oldhatatlan polimer oldata és az enterális polimer oldata előállítható külön, és grádiens-bevonat alakítható ki oly módon, hogy a két oldat keverési arányát az idő függvényében egy szivattyúval vagy hasonló módon változtatjuk. Több bevonatréteg is rétegezhető, amelyekben a vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer keverési aránya azonos vagy különböző lehet.
A fent említett bevonat-oldatban használt oldószerre vonatkozóan nincsenek különösebb megkötések, amennyiben a vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer egyaránt oldható vagy szuszpendálható benne, ilyen oldószerek például az alkoholok, mint a metanol, az etanol, az n-propanol, az izopropanol, az n-butanol, a 2-metoxietanol, a 2etoxietanol; a szénhidrogének, mint a hexán, a ciklohexán, a petroléter, a mosóbenzin, a ligroin, a benzol, a toluol, a xilol; a ketonok, mint az aceton, a metil-etil-keton; a halogénezett szénhidrogének, mint a diklórmetán, a kloroform, a szén-tetraklorid, az etiléndiklorid, a triklóretilén, az 1,1,1-triklóretán; az észterek, mint az ecetsav-metil-észter, az ecetsav-etil-észter, az ecetsav-butil-észter; az éterek, mint az izopropil-éter vagy a dioxán. Ezek az oldószerek az alkalmazott vízben oldhatatlan polimer és az enterális polimer típusa szerint választhatók és szükség esetén ezek közül kettő vagy több kombinálható.
A fentiek közül a legelőnyösebb oldószerek az alkoholok, ezek közül még előnyösebb az etanol.
Ahogy fentebb említettük, a találmányunk szerinti preparatív készítmény egy magot tartalmaz, amely egy vízben oldhatatlan polimert és egy enterális polimert tartalmazó bevonattal van borítva, azonban ez a preparatív készítmény egy nedvességálló bevonattal is ellátható. Nedvességálló bevonat kifejezésen olyan bevonatot értünk, amely a vízgőz behatolását akadályozza, tehát ez egy olyan bevonat, amelyben maga a bevonat akadályozza a vízgőz behatolását, továbbá olyan bevonat, amely a vízgőzt megköti, ezáltal a vízgőz nem tud a belsejébe behatolni.
- 14A nedvességálló bevonat szerepe, hogy növeli a stabilitást a nedvesség benzimidazol alapú vegyülethez történő bejutásának megakadályozásával és a magkészítmény megrepedésének és deformálódásának megakadályozásával, amely a finoman porított kroszpovidon nedvesség-megkötő képességének következtében bekövetkező duzzadásból ered.
A nedvességálló bevonat lehet vízoldható vagy vízben oldhatatlan, ilyen nedvességálló bevonatok például a poli(vinil-acetál-dietilaminoacetát)-ot [HA Sankyo; fumársav, sztearinsav, hidroxipropil-metil-cellulóz és poli(vinil-acetál-dietilaminoacetát) keveréke] poli(vinil-alkohol)-t és hasonlókat tartalmazó bevonatok, az egy vagy több cellulózféle, például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz és hasonló cellulózszármazékok összekeverésével előállított bevonatok és/vagy cukorbevonatok, amelyek fő komponense a szacharóz, valamint az olyan cukorbevonatok, amelyek fő komponense a maltit, habár a nedvességálló bevonatok nem korlátozódnak a fentiekre.
Találmányunkat közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, azonban a találmányunk szerinti megoldás semmiképpen nem korlátozódik az ezen példákban foglaltakra.
1. Példa
1,5 kg rabeprazol-nátriumsóhoz 6,4 kg mannitot, 2,25 kg kroszpovidont és 0,2 kg hidroxipropil-cellulózt adunk és összekeverjük, majd a keveréket 3,75 kg etanolban oldott 0,1 kg nátrium-hidroxidhoz adjuk és granuláljuk. Az így előállított granulátumokat órán át 50 °C-on megszárítjuk, majd egy 1,5 mm méretű szitán szitáljuk, ezután 0,6 kg kroszpovidont és 0,15 kg nátrium-sztearil-fumarátot (gyártó: Penwest) adunk hozzá és összekeverjük, és a keveréket rotációs préselö-berendezésben tablettázzuk. Az így kapott tabletták tömege 150 mg. 3 kg tablettát bevonóedénybe helyezünk és a következő összetételű közbenső bevonattal bevonjuk tablettánként 5,7 mg mennyiségben: hidroxipropil-cellulóz 500 g magnézium-sztearát 125 g etanol 10,000 g.
- 15 Ezután 200 g közbenső bevonattal ellátott tablettát az alábbi összetételű enterális nyújtott felszabadulású bevonattal látunk el egy tartályos bevonó-berendezésben 9,8 mg mennyiségben:
Eudragit L10040 g etil-cellulóz40 g talkum7,5 g titán-dioxid4,5 g cetil-alkohol8 g etanol 1250g.
2. Példa
200 g 1. példa szerint előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot poriasztunk egy tartályos bevonó-berendezéssel 14,2 mg mennyiségben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
3. Példa
200 g 1. példa szerint előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot poriasztunk egy tartályos bevonó-berendezéssel 18,7 mg mennyiségben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
4. Példa
200 g 1. példa szerint előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot poriasztunk egy tartályos bevonó-berendezéssel 31,5 mg mennyiségben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
5. Példa
200 g 1. példa szerint előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára az alábbiakat tartalmazó nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot poriasztunk egy tartályos bevonó-berendezéssel 8,5 mg mennyiségben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon:
| Eudragit L100 | 60 g |
| etil-cellulóz | 20 g |
| talkum | 7,5 g |
| titán-dioxid | 4,5 g |
| cetil-alkohol | 8 g |
| etanol | 1250 g |
6. Példa
200 g 1. példában előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára az 5. példában megadottal azonos nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot porlasztjuk 13,7 mg mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezésben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
7. Példa
200 g 1. példában előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára az 5. példában megadottal azonos nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot porlasztjuk 19,2 mg mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezésben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
8. Példa
200 g 1. példában előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára az 5. példában megadottal azonos nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot porlasztjuk 25,1 mg mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezésben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
9. Példa
200 g 1. példában előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára az 5. példában megadottal azonos nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot porlasztjuk 31,1 mg mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezésben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
- ΠΙΟ. Példa
200 g 1. példa szerint előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára az alábbiakat tartalmazó nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot poriasztunk 4,6 mg mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezéssel az 1. példában ismertetetthez hasonló módon:
EudragitLIOO 20g etil-cellulóz 60g talkum7,5 g titán-dioxid4,5 g cetil-alkohol 8g etanol 1250g.
11. Példa
200 g 1. példában előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára a 10. példában megadottal azonos nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot porlasztjuk 9,4 mg mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezésben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
12. Példa
200 g 1. példában előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára a 10. példában megadottal azonos nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot porlasztjuk 14,8 mg mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezésben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
13. Példa
200 g 1. példában előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára a 10. példában megadottal azonos nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot porlasztjuk 20,0 mg mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezésben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
14. Példa
200 g 1. példában előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára a 10. példában megadottal azonos nyújtott felszabadulású enterális bevonat-oldatot porlasztjuk 27,7 mg
- 18mennyiségben egy tartályos bevonó-berendezésben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon.
1. Kontroll példa
200 g 1. példa szerint előállított közbenső bevonattal ellátott tablettára az alábbiakat tartalmazó enterális bevonat-oldatot poriasztunk egy tartályos bevonó-berendezéssel 20,0 mg mennyiségben az 1. példában ismertetetthez hasonló módon:
EudragitLIOO 80g talkum7,5 g titán-dioxid4,5 g cetil-alkohol 8g etanol 1250g.
Az 1-14. példákban és az 1. kontroll példában előállított tablettákat (preparatív készítményeket) az alábbi eljárásokkal vizsgáljuk.
1. Vizsgálat
Az 1., 3-7. és 9-14. példákban és az 1. kontroll példában előállított tablettákat kioldódási vizsgálatnak vetjük alá 1000 ml 0,1 mól/literes vizes nátrium-karbonát-oldatban végzett lapátos eljárással (oldási hőmérséklet: 37 °C), ahol az oldat kémhatását pH 11 értékre állítjuk be. A kioldódást a mintaoldat UV-eljárással meghatározott rabeprazol-abszorbanciájának meghatározásával mérjük. Ezeket az eredményeket az 1-4. ábrákon mutatjuk be.
Az 1-3. ábrán látható, hogy az 1. kontroll példa szerinti mintában a kioldódás gyorsan végbemegy, amely minta jellemzője, hogy a tabletták Eudragit L100 (enterális polimer) tartalmú bevonattal vannak ellátva, amely nem tartalmaz vízben oldhatatlan polimert. Másrészt azt találtuk, hogy a rabeprazol, amely a gyógyászati hatóanyag, a különböző példák szerinti mintákból fokozatosan oldódik ki.
Az 1., 3. és 4. példa szerinti minták az 1. ábrán láthatók, ahol a bevonatok összetétele azonos, azonban a bevonatok mennyisége eltér, így a kioldódási sebesség a bevonat mennyiségének függvényében változik, a kioldódás a bevonat mennyiségének növekedé
- 19sével lelassul, ez azt bizonyítja, hogy a kioldódás sebessége a bevonat mennyiségének változtatásával szabályozható. Hasonló eredményeket kaptunk a 2. és 3. ábrán.
A 4. ábrán a 3., 7. és 13. példában és az 1. kontroll példában előállított preparatív készítmények kioldódási tulajdonságai láthatók, ahol a találmányunk szerinti bevonat mennyisége 19,3+0,7 mg volt.
A 4. ábrából jól látható, hogy amikor a bevonat mennyisége lényegében azonos, minél nagyobb a vízben oldhatatlan polimer aránya a bevonatban lévő vízben oldhatatlan polimer és enterális polimer teljes mennyiségéhez viszonyítva, annál jobban csökken a kioldódási sebesség, ami azt bizonyítja, hogy a kioldódási sebesség a két polimer keverési arányának megváltoztatásával szabályozható.
2. Vizsgálat
A példákban és a kontroll példában előállított tabletták stabilitását savas oldatban vizsgáljuk az alábbiak szerint.
A savas körülmények között bekövetkező kioldódást kétféle szempontból vizsgáljuk: savval szemben rezisztens tömegnövekedés és savval szembeni rezisztencia. A savval szemben rezisztens tömeg növekedésének meghatározásánál a tablettát lemérjük a vizsgálat kezdetén, majd 2 órán át a vizsgálati oldatban (37 °C oldathőmérsékleten) hagyjuk, amelynek kémhatása pH 1,0, ezután ismét lemérjük.
A savval szembeni rezisztencia meghatározása esetén a tablettát 2 órán át a vizsgálati oldatban (37 °C oldathőmérsékleten) tartjuk, amelynek kémhatása pH 1,0, majd meghatározzuk a rabeprazol (hatóanyag) tartalmat, és annak a vizsgálati oldatba történő bemerítés előtti tabletta-tartalomra vonatkoztatott és százalékban kifejezett visszamaradó mennyiségét.
Az 5. ábrán a különböző példák szerinti minták savval szemben rezisztens tömegnövekedésének és savval szembeni rezisztenciájának eredményeit mutatjuk be. Az 1. kontroll példában használt bevonat egy szokásos enterális bevonat. Az ezen bevonat esetében kapott eredményeknek a különböző példák szerinti mintákra kapott eredményekkel történő összehasonlítása azt mutatja, hogy a rabeprazol savas körülmények között az összes példa
-20szerinti mintában stabil és a különböző példákban használt bevonatok enterális bevonatként működnek.
Ahogy fentebb ismertettük, a találmányunk szerinti preparatív készítményekkel, amelyek egy vízben oldhatatlan polimer és egy enterális polimer keverékét tartalmazó 5 bevonattal vannak borítva, továbbá az ezek előállítására vonatkozó eljárásokkal egyszerű módon szabályozható az ilyen bevonattal ellátott hatóanyag nyújtott felszabadulása. Tehát a nyújtott felszabadulás biztosításával javítható a hatóanyag terápiás hatása, és hosszú időn át fenntartható a hatásos vérkoncentráció a szervezetben.
Claims (20)
- -21 Szabadalmi igénypontok1. Preparatív készítmény, amely a következőket tartalmazza:(1) egy savval szemben instabil gyógyhatású vegyületet tartalmazó mag és (2) egy, a magot borító bevonat, amely bevonat legalább egy rétegből áll és egy vízben oldhatatlan polimert és egy enterális polimert tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti preparatív készítmény, amely a bevonatban lévő vízben oldhatatlan polimer és enterális polimer teljes tömegére számítva 20 tömeg% és 80 tömeg% közötti mennyiségű vízben oldhatlan polimert tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti preparatív készítmény, amelyben a bevonat egy lágyítószert is tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti preparatív készítmény, amelyben a mag egy lúgos anyagot is tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti preparatív készítmény, amelyben lévő vízben oldhatatlan polimer etil-cellulóz, aminoalkil-metakrilát-kopolimer vagy sellak.
- 6. Az 1. igénypont szerinti preparatív készítmény, amelyben az enterális polimer hidroxipropil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát, metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer vagy metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer.
- 7. A 3. igénypont szerinti preparatív készítmény, amelyben a lágyítószer trietilcitrát, cetil-alkohol, glicerin-zsírsav-észter, propilén-glikol, polietilén-glikol, hidrogénezett ricinusolaj, hidrogénezett repcemagolaj vagy szilikonolaj.
- 8. A 4. igénypont szerinti preparatív készítmény, amelyben a lúgos anyag nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát.
- 9. Az 1. igénypont szerinti preparatív készítmény, amelyben a gyógyhatású vegyület egy benzimidazol alapú vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója.
- 10. A 9. igénypont szerinti preparatív készítmény, amelyben a benzimidazol alapú vegyület rabeprazol és annak gyógyászatilag elfogadható sója nátriumsó.
- 11. Eljárás preparatív készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vízben oldhatatlan polimer és egy enterális polimer keverékét tartalmazó oldatot egy savval szemben instabil gyógyhatású vegyületet tartalmazó magra poriasztunk, így egy, a magot borító bevonatot alakítunk ki.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonatban lévő vízben oldhatatlan polimer és enterális polimer teljes tömegére számítva 20 tömeg% és 80 tömeg% közötti mennyiségű vízben oldhatatlan polimert használunk.
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lágyítószert is tartalmazó bevonatot állítunk elő.
- 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy lúgos anyagot is tartalmazó magot állítunk elő.
- 15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldhatatlan polimerként etil-cellulózt, aminoalkil-metakrilát-kopolimert vagy sellakot használunk.
- 16. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enterális polimerként hidroxipropil-metil-cellulóz-acetát-szukcinátot, hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátot, metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimert vagy metakrilsav-etil-akrilát-kopolimert használunk.
- 17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lágyítószerként trietil-citrátot, cetil-alkohol, glicerin-zsírsav-észtert, propilén-glikolt, polietilén-glikolt, hidrogénezett ricinusolajat, hidrogénezett reprecemagolajat vagy szilikonolajat használunk.
- 18. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lúgos anyagként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk.
- 19. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású vegyületként egy benzimidazol alapú vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy benzimidazol alapú ve-23 gyületként rabeprazolt és ennek gyógyászatilag elfogadható sójaként nátriumsóját használjuk.A meghatalmazott:5 DANUBIASzabadalmi ^ Védjegy Iroda Kft.Dr. Fehérvári Flóra10 szabadalmi ügyvivőG díctcá nyizícdti- cl-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001356018 | 2001-11-21 | ||
| PCT/JP2002/012132 WO2003043661A1 (fr) | 2001-11-21 | 2002-11-20 | Compositions de preparation contenant des composes actifs au plan physiologiques et instables aux acides et leur procede de production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0402323A2 true HUP0402323A2 (hu) | 2005-02-28 |
| HUP0402323A3 HUP0402323A3 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=19167613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402323A HUP0402323A3 (en) | 2001-11-21 | 2002-11-20 | Preparation compositions containing acid-unstable physiologically acitve compounds and process for producing the same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1454634A4 (hu) |
| JP (1) | JP4540092B2 (hu) |
| KR (1) | KR20050044545A (hu) |
| CN (2) | CN101982199A (hu) |
| AP (1) | AP1919A (hu) |
| AU (1) | AU2002366029B2 (hu) |
| BR (1) | BR0214372A (hu) |
| CA (1) | CA2466726C (hu) |
| CO (1) | CO5580800A2 (hu) |
| CR (1) | CR7351A (hu) |
| EC (1) | ECSP045110A (hu) |
| HU (1) | HUP0402323A3 (hu) |
| IL (2) | IL161983A0 (hu) |
| IS (1) | IS7266A (hu) |
| MA (1) | MA26346A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA04004775A (hu) |
| NO (1) | NO20042563L (hu) |
| NZ (1) | NZ532907A (hu) |
| RO (1) | RO122395B1 (hu) |
| RU (1) | RU2311906C2 (hu) |
| SI (1) | SI21447A (hu) |
| TW (1) | TWI302461B (hu) |
| UA (1) | UA76256C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003043661A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200403551B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US20080095839A1 (en) * | 2004-03-26 | 2008-04-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Controlled-Release Pharmaceutical Composition and Method for Producing the Same |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| MX2007004741A (es) | 2004-10-21 | 2007-09-07 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Composiciones farmaceuticas con sabor enmascarado con formadores de poro gastrosolubles. |
| RU2401125C2 (ru) | 2004-12-27 | 2010-10-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Способ стабилизации лекарственного средства против деменции |
| JP5020931B2 (ja) * | 2005-03-14 | 2012-09-05 | サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド | 経口薬剤送達システム |
| WO2006111853A2 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of acid labile drug |
| US9161918B2 (en) * | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| WO2008062320A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| JPWO2009069280A1 (ja) * | 2007-11-27 | 2011-04-07 | 大原薬品工業株式会社 | 造粒物の製造法 |
| CN101822671A (zh) * | 2009-03-06 | 2010-09-08 | 信谊药厂 | 雷贝拉唑组合物及其制备方法 |
| AU2010325746B2 (en) | 2009-12-02 | 2016-02-25 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| NZ605562A (en) * | 2010-07-09 | 2013-11-29 | Teijin Pharma Ltd | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
| JP2018184360A (ja) * | 2017-04-25 | 2018-11-22 | ニプロ株式会社 | 経口投与用の腸溶性徐放性製剤 |
| KR102227486B1 (ko) * | 2017-06-30 | 2021-03-12 | 롯데정밀화학 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| JPS5944311A (ja) * | 1982-09-07 | 1984-03-12 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 徐放性顆粒およびその製造法 |
| ES2077023T3 (es) * | 1989-03-10 | 1995-11-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Material de recubrimiento que controla la liberacion de un medicamento para formulaciones de actividad prolongada. |
| EP0447168A3 (en) * | 1990-03-16 | 1993-01-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Long acting granular pharmaceutical composition |
| JPH0826977A (ja) * | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶出制御型経口製剤 |
| JPH09323926A (ja) * | 1996-03-15 | 1997-12-16 | Nikken Chem Co Ltd | バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤 |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
| PT1736144E (pt) * | 1998-05-18 | 2016-02-10 | Takeda Pharmaceutical | Comprimidos de desintegração oral |
| JP2001055322A (ja) * | 1999-08-18 | 2001-02-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | パルス放出型製剤 |
| DK1222922T3 (da) * | 1999-10-20 | 2007-12-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til stabilisering af benzimidazolforbindelser |
| US6627223B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
-
2002
- 2002-11-20 AU AU2002366029A patent/AU2002366029B2/en not_active Ceased
- 2002-11-20 MX MXPA04004775A patent/MXPA04004775A/es active IP Right Grant
- 2002-11-20 SI SI200220036A patent/SI21447A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 NZ NZ532907A patent/NZ532907A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 UA UA20040604883A patent/UA76256C2/uk unknown
- 2002-11-20 HU HU0402323A patent/HUP0402323A3/hu unknown
- 2002-11-20 WO PCT/JP2002/012132 patent/WO2003043661A1/ja active Application Filing
- 2002-11-20 CN CN2010105157913A patent/CN101982199A/zh active Pending
- 2002-11-20 KR KR1020047007672A patent/KR20050044545A/ko not_active Ceased
- 2002-11-20 CN CNA02823233XA patent/CN1589156A/zh active Pending
- 2002-11-20 AP APAP/P/2004/003045A patent/AP1919A/en active
- 2002-11-20 RO ROA200400455A patent/RO122395B1/ro unknown
- 2002-11-20 EP EP02803548A patent/EP1454634A4/en not_active Withdrawn
- 2002-11-20 CA CA2466726A patent/CA2466726C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 IL IL16198302A patent/IL161983A0/xx unknown
- 2002-11-20 RU RU2004118495/15A patent/RU2311906C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 JP JP2003545339A patent/JP4540092B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 BR BR0214372-0A patent/BR0214372A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 TW TW091133989A patent/TWI302461B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-10 ZA ZA200403551A patent/ZA200403551B/en unknown
- 2004-05-13 IL IL161983A patent/IL161983A/en active IP Right Review Request
- 2004-05-14 IS IS7266A patent/IS7266A/is unknown
- 2004-05-17 EC EC2004005110A patent/ECSP045110A/es unknown
- 2004-05-18 MA MA27683A patent/MA26346A1/fr unknown
- 2004-05-18 CO CO04045751A patent/CO5580800A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-20 CR CR7351A patent/CR7351A/es unknown
- 2004-06-18 NO NO20042563A patent/NO20042563L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101982199A (zh) | 2011-03-02 |
| KR20050044545A (ko) | 2005-05-12 |
| TWI302461B (en) | 2008-11-01 |
| RU2004118495A (ru) | 2005-03-20 |
| CN1589156A (zh) | 2005-03-02 |
| WO2003043661A1 (fr) | 2003-05-30 |
| AU2002366029A1 (en) | 2003-06-10 |
| NZ532907A (en) | 2007-05-31 |
| AP1919A (en) | 2008-11-13 |
| AU2002366029B2 (en) | 2008-01-31 |
| CO5580800A2 (es) | 2005-11-30 |
| CA2466726C (en) | 2011-02-22 |
| BR0214372A (pt) | 2004-10-26 |
| ZA200403551B (en) | 2005-07-07 |
| HUP0402323A3 (en) | 2008-04-28 |
| TW200300353A (en) | 2003-06-01 |
| CA2466726A1 (en) | 2003-05-30 |
| CR7351A (es) | 2005-05-12 |
| EP1454634A4 (en) | 2007-05-30 |
| EP1454634A1 (en) | 2004-09-08 |
| RU2311906C2 (ru) | 2007-12-10 |
| IL161983A (en) | 2009-11-18 |
| JPWO2003043661A1 (ja) | 2005-03-10 |
| SI21447A (sl) | 2004-10-31 |
| MXPA04004775A (es) | 2005-02-17 |
| IL161983A0 (en) | 2005-11-20 |
| AP2004003045A0 (en) | 2004-06-30 |
| IS7266A (is) | 2004-05-14 |
| ECSP045110A (es) | 2004-08-27 |
| NO20042563L (no) | 2004-06-18 |
| MA26346A1 (fr) | 2004-10-01 |
| JP4540092B2 (ja) | 2010-09-08 |
| RO122395B1 (ro) | 2009-05-29 |
| UA76256C2 (en) | 2006-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU751609B2 (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production | |
| CA2251430C (en) | Omeprazole formulation | |
| EP1108425B1 (en) | New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles | |
| HUP0402323A2 (hu) | Savval szemben instabil gyógyhatású vegyületeket tartalmazó preparatív készítmények és eljárás előállításukra | |
| DE69832621T2 (de) | Neue pharmazeutische formulierungen mit kontrollierter freigabe von wirkstoffen | |
| HU226580B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation | |
| EP1086694B1 (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound | |
| US20050214371A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug | |
| PL151631B1 (en) | New pharmaceutical preparation for oral use | |
| JPH09502740A (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 | |
| PL200043B1 (pl) | Mikrogranulki z omeprazolem, sposób wytwarzania i preparaty farmaceutyczne | |
| BRPI0615014A2 (pt) | composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma | |
| EP1696889A1 (en) | Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation | |
| US20050163846A1 (en) | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same | |
| EP2345408A2 (en) | Acid labile drug formulations | |
| CA2496044A1 (en) | A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles | |
| EP1594479A1 (en) | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation | |
| US20080279951A1 (en) | Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process | |
| US20050191353A1 (en) | Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles | |
| EP1605919A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation | |
| WO2022074681A1 (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced blend uniformity and content uniformity | |
| CA2623560A1 (en) | A process for preparing stable amorphous benzimidazole composition | |
| MXPA00008985A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., JP Free format text: FORMER OWNER(S): EISAI CO., LTD., JP |
|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |