DE69832621T2

DE69832621T2 - Neue pharmazeutische formulierungen mit kontrollierter freigabe von wirkstoffen

Info

Publication number: DE69832621T2
Application number: DE69832621T
Authority: DE
Inventors: Bojan Kofler; Barbara Ljubomira REBIC; Judita Sirca; Peter Venturini
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1997-07-14
Filing date: 1998-07-13
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2018-07-14
Also published as: ATE311178T1; DE69832621D1; WO1999003453A1; SI9700186A; EP1003487B1; AU8252398A; PL338010A1; AU756884B2; EP1003487A1; SI9700186B; PL190684B1; US20030175348A1; US6576258B1

Description

Technisches Gebiet

(A61K 31/44, A61K 45/06, A61K 9/20, A61K 9/48)

Die Erfindung gehört ins Gebiet der pharmazeutischen Industrie und betrifft eine neue medizinische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen auf der Grundlage wasserfreier Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Durch die Erfindung wird eine technologisch einfache Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen ermöglicht:
Die Erfindung betrifft insbesondere eine neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen, die Benzimidazolderivate sind, die in saurem Medium instabil sind, bei einer längeren Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind. Die Erfindung betrifft weiter eine neue Methode zur Stabilisierung von solchen instabilen Wirkstoffen und ein Verfahren zur Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung von solchen instabilen Wirkstoffen.
Technisches Problem
Es besteht ein ständiges Bedürfnis nach Entwicklung von pharmazeutischen Formulierungen, worin auf eine technologisch einfache Weise eine gute Stabilität von Wirkstoffen, die im sauren Medium instabil sind, bei einer längeren Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind, erreicht werden könnte. Zur Herstellung von bisher bekannten, solche Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen wurden technologische Verfahren verwendet, worin auch Wasser, in dem solche Wirkstoffe nicht stabil sind, als Lösungsmittel verwendet wurde und daher die geforderte Stabilität insbesondere durch Zusatz von basischen Stoffen zum Wirkstoff oder unter Verwendung vom Wirkstoff in seiner Salzform erreicht wurde. Basische Stoffe schaffen nämlich eine basisches pH in der Umgebung des Wirkstoffs, bei dem solche Wirkstoffe stabiler sind.
Stand der Technik
Die ersten Literaturangaben über Stabilisierung von Wirkstoffen, die in saurem Medium instabil sind, bei einer längeren Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind, betreffen eine Umwandlung solcher Wirkstoffe zu deren Salzen, so wird z. B. die Umwandlung von Omeprazol, das ein in saurem Medium instabiler Stoff ist, zu verschiedenen Omeprazolsalzen in EP-A-124495 beschrieben. Eine pharmazeutische Formulierung mit Omeprazol-Magnesiumsalz wird in WO 95/01783 und in WO 96/01622 beschrieben.
Die Verwendung von basischen anorganischen Salzen von Magnesium und/oder Calcium zur Stabilisierung von Benzimidazolen wird in EP-A-237200 beschrieben. Eine stabile pharmazeutische Formulierung wird durch ein homogenes Mischen des Wirkstoffs mit basischen anorganischen Salzen von Magnesium und/oder Calcium und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen hergestellt. Die erhaltenen Körner, Pellets oder Tabletten werden dann mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet.
Die Stabilisierung von Omeprazol wie in EP-A-247983 beschrieben wird mittels einer pharmazeutischen Formulierung, worin im Kern der Wirkstoff oder dessen Salz mit verschiedenen alkalischen Stoffen gemischt wird und auf den Kern eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen (d. h. Trennschichten) gefolgt von einer gastro-resistenten Beschichtung aufgetragen werden, erreicht. In EP-A496437, die eine Ausscheidungsanmeldung aus der obigen EP-A-247983 ist, wird eine pharmazeutische Zubereitung, die eine wirksame Benzimidazolverbindung, ein Bindemittel, ein Cellulosederivat und ein oberflächenaktives Mittel umfasst, beschrieben. Die Stabilisierung von in saurem Medium instabilen Wirkstoffen durch Zusatz von verschiedenen alkalischen Verbindungen wird in mehreren Patentanmeldungen beschrieben, so beschreibt z. B. WO 94/02140 den Zusatz eines Mitfällungsprodukts Al(OH)₃-NaHCO₃, US 5232706 den Zusatz von verschiedenen alkalischen Verbindungen und in EP-A-519365 wird eine pharmazeutische Formulierung mit Pantoprazol, das ein in saurem Medium instabiler Stoff ist, und mit alkalischen Verbindungen im Kern beschrieben. Zusätzlich wird die Stabilität bei verlängerter Lagerung durch den Zusatz von TiO₂ zum Kern mit Omeprazol (WO 96/37195) erhöht.
Die Bildung eines Komplexes des in saurem Medium instabilen Wirkstoffs mit Cyclodextrinen in einer alkalischen Lösung wird in US 5399700 beschrieben. Die Stabilisierung wird mittels Einarbeitung eines einzelnen Moleküls des Wirkstoffs in das Cyclodextrinmolekül errreicht. Ähnlich wird in WO 96/38175 die Einarbeitung von Molekülen der Benzimidazolderivate in verzweigte Cyclodextrincarbonsäurederivate beschrieben.
WO 93/25204 beschreibt eine stabile pharmazeutische Formulierung von Omeprazol-Mikrokörnern, die einen neutralen Kern von Zucker und Stärke enthalten, und auf diesen Kern wird eine Schicht von Omeprazol und Mannitol in gleichen Mengen aufgetragen. Eine ähnliche pharmazeutische Formulierung für Benzimidazolderivate wird auch in WO 96/23500 und WO 97/12581 beschrieben. In einer in WO 97/12581 beschriebenen Formulierung wird in einer wässrigen Suspension eine Schicht von Omeprazol und Hydroxypropylmethylcellulose auf inerte Lactose-Kerne aufgetragen. Andere Technologien des Sprühens eines Wirkstoffs auf inerte Kerne sind ebenfalls bekannt ( US 5246714 , EP-A-519144).
WO 96/24375 beschreibt eine feste Formulierung, die einen säureempfindlichen Inhibitor der Protonenpumpe und eine oder mehrere antibakterielle Verbindungen umfasst. WO 83/03756 beschreibt die Verwendung wasserfreier Granulierung, um eine schnelle Wirkung von Clometacin zu erreichen und die Biodisponibilität von Clometacin zu erhöhen. EP-A-391347 betrifft Methoden zur Herstellung einer Formulierung von Bromocriptin, das sehr feucht-, licht- und temperaturempfindlich ist, mittels Einarbeitung von Bromocriptin in einen inerten Träger.
In EP-A-277 741 werden sphärische Körner mit einem Kern, der mit Zerstäubungspulver enthaltend ein Medikament und eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose beschichtet wird, die wegen ihrer ausgezeichneten Härte weiter gleichmäßig beschichtet werden können (z. B. Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung, Magenbeschichtung, gastro-resistente Beschichtung). In The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, werden pharmakologische Eigenschaften (Feuchtegehalt) der Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und "Povidone" beschrieben.
Die erfindungsgemäße Lösung
Der primäre Erfindungsgegenstand ist die verbesserte Stabilität von Wirkstoffen, die Benzimidazolderivate sind, die im sauren Medium instabil sind, bei längerer Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind. Dieser Gegenstand wird durch ein Verfahren zur Stabilisierung von therapeutisch aktiven Stoffen, die Benzimidazolderivate sind, erreicht, das eine wasserfreie Granulierung mit einem organischen Lösungsmittel von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zur Herstellung von Pelletkernen oder Körnern, die dann entweder mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet oder unter Zusatz von getrockenen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert werden, die in einem weiteren Vorgang mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet werden.
Zwischen der Tablette und der gastro-resistenten Beschichtung können gegebenenfalls eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden. Wahlweise können durch wasserfreie Granulierung hergestellte Pelletkerne oder Körner mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet werden und dann in Kapseln oder Beutel gefüllt oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert werden. Zwischen dem Pelletkern oder Körnern and der gastro-resistenten Beschichtung können gegebenenfalls eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden.
Der Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Stabilisierung von Wirkstoffen, die Benzimidazolderivate sind, die im sauren Medium instabil sind, bei längerer Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind, mittels wasserfreier Granulierung der Wirkstoffe und der getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe zur Herstellung von Pelletkernen oder Körnern.
Bei in Anwesenheit von Wasser instabilen Wirkstoffen stellt die Stabilität bei verlängerter Lagerung ein besonderes Problem dar. Bisher bekannte technologische Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung von Wirkstoffen basieren auf der Verwendung von Wasser oder von einem Gemisch aus Wasser und organischen Lösungsmitteln zur Granulierung von Wirkstoffen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
Während des Verfahrens des Trocknens von Pelletkernen oder Körnern werden Wasser und andere Lösungsmittel mittels Erhitzen entfernt. Eine vollständige Entfernung des Wassers aus einer pharmazeutischen Formulierung ist jedoch gemäß bereits bekannten und beschriebenen Verfahren nicht möglich. Bei Wirkstoffen, die bei längerer Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil und gleichzeitig wärmeempfindlich sind, sollte ein verlängertes Erhitzen bei Trocknen vermieden werden, was die Entfernung von Wasser noch erschwert. Somit war der primäre Erfindungsgegenstand, eine solche pharmazeutische Formulierung, die weniger als 2% Wasser, vorzugsweise weniger als 0,5% Wasser enthalten wird, herzustellen und ein solches technologisches Verfahren anzuwenden, worin man in allen Stufen des Verfahrens zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierung ein wasserfreies Medium verwenden wird, was für das Verfahren der Granulierung von Wirkstoffen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen sowie für das Verfahren der fakultativen Auftragung einer Zwischenbeschichtung und das Verfahren der Auftragung einer gastro-resistenten Beschichtung gilt. Zugleich werden alle verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe vor der Benutzung getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust bei Trocknen (d.h. Wassergehalt) weniger als 1,0% des Gesamtgewichts des pharmazeutischen Hilfsstoffs, vorzugsweise weniger als 0,5%, beträgt.
Die Instabilität des Wirkstoffs in einem sauren Medium ist besonders problematisch nach einer peroralen Verabreichung von Wirkstoffen, die im sauren Magenmedium sogar vor der systemischen Absorption zersetzt werden. So sollte die pharmazeutische Formulierung mit einem solchen Wirkstoff derart hergestellt werden, dass sie die Auflösung des Wirkstoffs im sauren Magenmedium inhibiert, jedoch die Auflösung des Wirkstoffs im Dünndarm zulässt. Das wird so erreicht, dass auf den Kern mit dem Wirkstoff eine gastro-resistente Beschichtung aufgetragen wird, die den Wirkstoff gegen das saure Magenmedium schützt, jedoch in Dünndarm gelöst wird, wodurch die Auflösung und systemische Absorption des Wirkstoffs aus Dünndarm ermöglicht werden. Wegen der Acidität von pharmazeutisch annehmbaren, die gastro-resistente Beschichtung bildenden Hilfsstoffen ist eine direkte Auftragung solcher Verbindungen auf den Pelletkern mit dem Wirkstoff aus zwei Gründen problematisch. Wegen einer direkten Berührung zwischen dem in einem sauren Medium instabilen Wirkstoff und dem sauren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff in der gastro-resistenten Beschichtung kann diese gastro-resistente Beschichtung die Zersetzung des Wirkstoffs während der Lagerung der pharmazeutischen Formulierung verursachen. Zweitens kann nach der peroralen Verabreichung der pharmazeutischen Formulierung mit einem solchen Wirkstoff kann im Magen eine Diffusion des Wassers in den Pelletkern, worin der Wirkstoff im Kern mit einem alkalischen Stoff stabilisiert ist, auftreten. Wegen des derart im Pelletkern gebildeten alkalischen Mediums wird die gastro-resistente Beschichtung bereits im sauren Magenmedium gelöst, wodurch die Zersetzung des Wirkstoffs verursacht wird. Deswegen weisen bisher bekannte pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe von im sauren Medium instabilen Wirkstoffen eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen zwischen dem Pelletkern und der gastro-resistenten Beschichtung auf, die die Stabilität des Wirkstoffs während der Lagerung und nach der peroralen Verabreichung erhöhen. Da die Methode der Stabilisierung der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung nicht auf einer Stabilisierung des Wirkstoffs mit alkalischen Stoffen, sondern auf einer Stabilisierung über eine wasserfreie Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen basiert, ist es nicht nötig, eine Zwischenbeschichtung zwischen dem Pelletkern und der gastro-resistenten Beschichtung zu verwenden, um die geforderte Stabilität des Wirkstoffs zu erreichen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass eine wasserfreie Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen bei der Herstellung der Pelletkerne oder Körner die Stabilität von Wirkstoffen, die im sauren Medium instabil sind, bei längerer Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind, gegenüber bekannten Verfahren, worin Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, wesentlich erhöht. Organische Lösungsmittel, die im Verfahren zur Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen verwendet werden, haben niedrigere Siedepunkte als Wasser und können so viel leichter aus den Pelletkernen oder Körnern entfernt werden. Wegen der Verwendung der wasserfreien Granulierung bei der Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung und wegen der wirksamen Entfernung der Lösungsmittel aus der pharmazeutischen Formulierung ist kein solches Medium, das H₃O⁺-Ionen zwischen dem Pelletkern mit dem Wirkstoff und der gastro-resistenten Beschichtung übertragen könnte, vorhanden. Das ist ein anderer Grund, dass keine Zwischenbeschichtung nötig ist, um die geforderte Stabilität bei verlängerter Lagerung zu erreichen. Da bei der vorliegenden Erfindung nicht die Stabilisierung der Wirkstoffe durch Zugeben von alkalischen Stoffen verwendet wird, besteht hier auch kein Risiko der Auflösung der gastro-resistenten Beschichtung nach der peroralen Verabreichung, wie es oben beschrieben ist.
Wegen der Verwendung eines Verfahrens der wasserfreien Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen bei der Herstellung der Pelletkerne, Körner oder Tabletten sind derart hergestellte Kerne porös. Deswegen können zwischen dem Kern und der gastro-resistenten Beschichtung fakultativ eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden, um die Unregelmäßigkeiten auf der Kernoberfläche zu decken und die nötige Menge der gastro-resistenten Beschichtung zu vermindern.
Weiterhin betrifft die Erfindung eine neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen, die in saurem Medium instabil sind, bei längerer Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind, und von einer Kombination solcher Wirkstoffe mit anderen Wirkstoffen.
Eine neue pharmazeutische Formulierung gemäß der Erfindung mit kontrollierter Freigabe von therapeutischen Wirkstoffen, die Benzimidazolderivate sind, oder von einer Kombination solcher Wirkstoffe mit anderen Wirkstoffen ist dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem Kern, der einen oder mehrere mit einem in organischen Lösungsmitteln löslichen getrockneten Bindemittel, einem getrockneten Celluloseether, einem getrockneten oberflächenaktiven Mittel und anderen getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen außer alkalischen Stoffen wasserfrei granulierte Wirkstoffe enthält, und aus einer gastro-resistenten Beschichtung besteht.
Zwischen dem Kern und der gastro-resistenten Beschichtung können eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen fakultativ aufgetragen werden. Pelletkerne oder Körner oder Tabletten stellen den Kern der neuen pharmazeutschen Formulierung gemäß der Erfindung dar.
Die anderen üblichen pharmazeutisch annehmbaren, in der Herstellung von festen pharmazeutischen Formulierungen verwendeten Hilfsstoffe können Füller, Sprengmittel, Quellmittel, Gleitmittel sein. Die verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe werden vor Gebrauch getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust nach Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% des Gesamtgewichts des einzelnen pharmazeutischen Hilfsstoffs beträgt.
Die neue erfindungsmäße pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen kann verschiedene Wirkstoffe in einer Menge von 0,1 bis 95,0 Gew.%, vorzugsweise von 0,5 bis 80,0 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung enthalten. Als Wirkstoffe in der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs können Omeprazol, Pantoprazol, Leminoprazol, Pariprazol, E-3810, S-4216, die bekannte Inhibitoren der Protonenpumpe sind, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, deren optisch aktiven Isomere und optisch aktive Isomere ihrer Salze verwendet werden.
Das in organischen Lösungsmitteln lösliche Bindemittel, das in den Kern der pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung eingearbeitet wird, ermöglicht eine wasserfreie Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen und wirkt als ein Bindemittel bei der Herstellung von Pelletkernen oder Körnern. Die Löslichkeit des Bindemittels in organischen Bindemitteln ist wesentlich für die Herstellung der Pelletkerne oder Körner gemäß dem Verfahren der wasserfreien Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Als ein Beispiel eines in organischen Lösungsmitteln löslichen Bindemittels kann das Polymer Polyvinylpyrrolidon mit dem K-Wert (relative Viskosität der Verbindung in einer wässerigen Lösung in Bezug auf Wasser) im Bereich von 10 bis 95, vorzugsweise im Bereich von 24 bis 32, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 2000 g/Mol bis 1100000 g/Mol, vorzugsweise im Bereich von 25000 g/Mol bis 50000 g/Mol, verwendet werden. Das in organischen Lösungsmitteln lösliche Bindemittel ist im Kern der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung in einer Menge von 1 bis 30 Gew.%, vorzugsweise von 2 bis 15 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns vorhanden. Das verwendete in organischen Lösungsmitteln lösliche Bindemittel wird vor Gebrauch bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise von weniger als 0,5% getrocknet.
Der Celluloseether im Kern der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung wirkt als Bindemittel und gleichzeitig als Sprengmittel. Als der Celluloseether kann Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Propylcelullose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, vorzugsweise niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt an Hydroxypropoxygruppen im Bereich von 5 bis 16% verwendet werden. Der Celluloseether ist im Kern der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung in einer Menge von 2 bis 60 Gew.%, vorzugsweise von 5 bis 30 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns vorhanden. Der verwendete Celluloseether wird vor Gebrauch getrocknet, so dass sein Gewichtsverlust bei Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% beträgt.
Das in den Kern zugesetzte oberflächenaktive Mittel verbessert die Benetzbarkeit der getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe bei der Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung. Das oberflächenaktive Mittel verbessert auch die Benetzbarkeit, Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe nach peroraler Verabreichung der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung. Als das oberflächenaktive Mittel können ionische oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie verschiedene Typen von Poloxameren (Copolymere von Polyoxyethylen und Polyoxypropylen), natürliche oder synthetische Lezithine sowie Ester von Sorbitan und Fettsäuren (wie Span^® (Atlas Chemie)), Ester von Polyoxyethylensorbitan und Fettsäuren (wie Polisorbate oder Tween^® (Atlas Chemie)), polyoxyethylierte hydrierte Rizinusöle (wie Cremophor^® (BASF)), Polyoxyethylenstearate (wie Myrj^® (Atlas Chemie)) oder beliebige Kombinationen dieser oberflächenaktiven Mittel verwendet werden. Das oberflächenaktive Mittel ist im Kern in einer Menge von 0,1 bis 20,0 Gew.%, vorzugsweise von 0,2 bis 10,0 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns anwesend. Das verwendete oberflächenaktive Mittel wird vor Gebrauch getrocknet, so dass sein Gewichtsverlust nach Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% beträgt.
Der Kern der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen enthält auch andere getrocknete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe. Die neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen kann einen oder mehrere Füller wie Lactose, Saccharose, Glucose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Sorbitol, Calciumhydrogenphosphat, Aluminiumsilikat, Natriumchlorid und andere, ein oder mehrere Bindemittel wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und andere, ein oder mehrere Sprengmitel wie Stärke, quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat und andere, ein oder mehrere Gleitmittel wie Polyethylenglykole verschiedener Molekulargewichte, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Aluminiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Cetanol, Stearol, Talk und andere, ein oder mehrere Schmiermittel wie Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Aluminiumstearat, siliconisiertes Talk und andere enthalten. Die verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe werden vor Gebrauch getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust bei Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% in Bezug auf das Gesamtgewicht des einzelnen pharmazeutischen Hilfsstoffs beträgt.
Die Kerne werden mit einer gastro-resistenten Beschichtung, die die Freigabe des Wirkstoffs im sauren Magenmedium verhindert und gleichzeitig eine kontrollierte Freigabe des Wirkstoffs aus der neuen pharmazeutischen Formulierung im Dünndarm ermöglicht, beschichtet. Die gastro-resistente Beschichtung besteht aus Cellulosederivaten, wie Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Copolymeren von Metacrylsäure, Schellack, Ethylcellulose, Hxdroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat. Neben diesen Polymeren kann die gastro-resistente Beschichtung zusätzlich einen oder mehrere Weichmacher wie Polyethylenglykole verschiedener Molekulargewichte, Triethylcitrat, Dibutylsebacat, Tributylcitrat, Cetylalkohol, Olivenöl oder Rizinusöl, Monoglyceride und andere übliche getrocknete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, die bei der Herstellung der gastro-resistenten Beschichtungen verwendet werden, wie Talk, Polysorbate 80, Pigmente und Magnesiumstearat enthalten. Die Menge der aufgetragenen gastro-resistenten Beschichtung beträgt von 5 bis 30% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns. Die verwendeten die gastro-resistente Beschichtung bildenden pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe werden vor Gebrauch getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust bei Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% in Bezug auf das Gesamtgewicht des einzelnen pharmazeutischen Hilfsstoffs beträgt.
Zwischen dem Kern und der gastro-resistenten Beschichtung können eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen fakultativ aufgetragen werden, um die Unregelmäßigkeiten auf der Oberfläche der Kerne, die wegen der wasserfreien Granulierung der Wirkstoffe und der getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilffstoffe porös sind, zu decken. Die Zwischenbeschichtung besteht aus in organischen Lösungsmitteln löslichen Celluloseetherpolymeren wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidonen, Vinylpyrrolidon/Vinylacetatcopolymeren, Polymetacrylaten. Die Menge der aufgetragenen fakultativen Zwischenbeschichtung beträgt von 0 bis 15 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns. Die verwendeten die Zwischenbeschichtung bildenden pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe werden vor Gebrauch getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust bei Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% in Bezug auf das Gesamtgewicht des einzelnen pharmazeutischen Hilfsstoffs beträgt.
Die neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen gemäß der Erfindung kann neben den Wirkstoffen im Kern zusätzlich ein oder mehrere Antibiotika in einer Zusatzbeschichtung, die auf die gastro-resistente Beschichtumg aufgetragen wird, enthalten. Wahlweise können ein oder mehrere Antibiotika in der Form von Pulver, Körnern oder Pellets mit Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung gemischt werden. Das so erhaltene Gemisch wird in Kapseln oder Beutel gefüllt oder zu Tabletten unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen komprimiert.
Die beschriebene Kombination des Wirkstoffs mit Antibiotika wird z. B. bei Patienten mit bewiesener Infektion mit dem Bakterium Helicobacter pylori verwendet. Die moderne Behandlung solcher Infektionen basiert auf einer Kombinntion eines Inhibitors der Protonenpumpe und eines oder zwei Antibiotika und/oder Chemotherapeutika. Das Antibiotikum in der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe in Kombination mit einem Inhibitor der Protonenpumpe gewährleistet ein hohes Prozent von Eradikation des Bakteriums Helicobacter pylori. Als Antibiotika können alle auf Gram-negative Bakterien wirkende Antibiotika wie Penicilline, Ampicillin, Amoxicillin, Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Gentamycin, Cephalosporine, Tetracycline, Ciprofloxacin, Imipenem verwendet werden.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen, die im sauren Medium instabil sind, bei längerer Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind.
Die erste Stufe des Verfahrens zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen ist eine wasserfreie Granulierung des Wirkstoffs und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, so dass ihr Gewichtsverlust bei Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% ist. Die im Verfahren der wasserfreien Granulierung verwendeten Lösungsmittel sollten weniger als 0,2% Wasser enthalten.
Das Verfahren der wasserfreien Granulierung wird derart durchgeführt, dass ein getrocknetes oberflächenaktives Mittel in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur gelöst wird und die erhaltene Lösung in einem Wirbelschichtgranulator auf eine homogene pulverige Mischung, die Wirkstoffe, das getrocknete, in organischen Lösungsmitteln lösliche Bindemittel, getrocknete Celluloseether und andere getrocknete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthält, zerstäubt wird. Die zu diesem Zweck verwendeten Lösungsmittel werden aus der Gruppe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatischer Kohlenwasserstoffe, halogenierter Kohlenwasserstoffe, cycloaliphatischer, aromatischer, heterocyclischer Lösungsmittel und deren Mischungen gewählt. Das im Verfahren der wasserfreien Granulierung erhaltene plastische Gemisch wird durch übliche pharmazeutische technologische Verfahren wie Extrusions- oder Spheronisationsmethoden zu Körnern oder Pelletkernen geformt. Die so geformten Pelletkerne oder Körner werden in einer Wirbelschicht oder in einem Kammertrockner bei einer Temperatur der Eingangsluft von 35 bis 45°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% des Gesamtgewichts von Pelletkernen oder Körnern getrocknet. Die trockenen Pelletkerne oder Körner können unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert werden, die in einem weiteren Vorgang mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet werden. In Abhängigkeit von der Porosität der Tabletten können zwischen der Tablette und der gastro-resistenten Beschichtung auch eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden. Wahlweise können mittels wasserfreier Granulierung hergestellte Pelletkerne oder Körner mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet und dann in Kapseln oder Beutel gefüllt oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert werden. In Abhängigkeit von der Porosität der Pelletkerne oder Körner können zwischen dem Pelletkern oder Korn und der gastro-resistenten Beschichtung auch eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden.
Die gastro-resistente Beschichtung und die fakultative Zwischenbeschichtung werden derart hergestellt, dass getrocknete Polymere mit einem Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% in organischen Lösungsmitteln, die weniger als 0,2% Wasser enthalten, gelöst werden. Als organische Lösungsmittel können Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder deren Gemisch verwendet werden. Zu einer so gebildeten Polymerlösung werden auch die übrigen getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe mit dem Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5%, wie Weichmacher, Mittel gegen Adhäsion, Füller, Netzmittel, Pigmente zugesetzt. Die so gebildete Lösung oder Suspension wird auf Kerne in einem Wirbelschichtgranulator zerstäubt.
Nach dem beendeten Vefahren des Beschichtens mit einer gastro-resistenten Beschichtung und gegebenenfalls einer Zwischenbeschichtung werden die Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe eines Wirkstoffs gemäß der Erfindung in einer Wirbelschicht bei einer Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% des Gesamtgewichts von Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung getrocknet.
Durch die Methode der Stabilisierung von Wirkstoffen nach dem Prinzip der waserfreien Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen bei der Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung wird die Stabilität von Wirkstoffen, die im sauren Medium instabil sind, bei längerer Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind, wesentlich erhöht. Die Verwendung des Verfahrens der wasserfreien Granulierung ermöglicht die Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung bei niedrigeren Temperaturen und mit kürzeren Zeiten des Trocknens der Körner. In allen Stufen des Verfahrens zur Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung enthalten alle in das Verfahren eintretende Stoffe weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% Wasser. Durch die Wahl der Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der niedriger als der Siedepunkt von Wasser ist, wird ermöglicht, dass sie unter milderen Bedingungen und in kurzer Zeit entfernt werden, was zur einer besseren Stabilität der wärmeempfindlichen Wirkstoffe beiträgt. Wegen der Verwendung des Verfahrens der wasserfreien Granulierung ist es nicht nötig, eine Zwischenbeschichtung zwischen dem Kern mit dem Wirkstoff und der gastro-resistenten Beschichtung aufzutragen, um die geforderte Stabilität des Wirkstoffs in der pharmazeutischen Formulierung zu erhalten. Da eine kleinere Zahl der Hilfsstoffe in der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung vorhanden ist, wird der Organismus weniger belastet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert.
Beispiel 1
Pelletkörner: Zusammensetzung für 1000 g der Pelletkörner:
Eine Reihe von 1000 g Pelletkörner wurde gemäß dem folgenden Vorgang hergestellt: Polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor^® RH 40; 2 g) wurde bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol (300 g) gelöst. Die erhaltene Lösung (302 g) wurde bei Raumtemperatur in einem Wirbelschichtgranulator in einem Verfahren wasserfreier Granulierung auf eine vorher hergestellte homogene Mischung von pulverigen Komponenten Omeprazol (100 g), getrocknete niedrig substituierte Hydroxypropylcelullose (L-HPC LH-20; 150 g) (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%), getrocknete mikrokristalline Cellulose (150 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%), getrocknetes Mannitol (478 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%), getrocknete vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (50 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) und getrocknetes Polyvinylpyrrolidon K 25 (70 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) zerstäubt. Die so hergestellte plastische Mischung wurde extrudiert und dann spheronisiert. Die erhaltenen Pelletkörner wurden in einer Wirbelschicht oder in einem Kammertrockner bei der Temperatur der Eingangsluft von 35°C bis 45°C bis zum Gewichstsverlust bei Trocknen von weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pelletkörner getrocknet. So wurden 1000 g Pelletkörner erhalten.
Auflösungstest(Freigabegeschwindigkeit)

Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
Medium: Phosphatpuffer pH = 6,8
Temperatur: 37°C
Quantitative Analyse: UV-Spectrophotometrie (λ_det 300 nm)

Tabelle 1: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8 sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 2
Pelletkörner: Zusammensetzung für 1000 g Pelletkörner:
Pelletkörner wurden gemäß demselben Verfahren wie im Beispiel 1 hergestellt, außer dass getrocknetes Mannitol durch wasserfreie Lactose (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) und das oberflächlichaktive Mittel polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor^® RH 40) durch Polysorbate 80 ersetzt wurden.
Auflösungstest (Freigabegeschwindikeit)

Tabelle 2: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8 sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 3
Pelletkörner: Zusammensetzung für 1000 g Pelletkörner:
Pelletkörner wurden gemäß demselben Verfahren wie im Beispiel 1 hergestellt, außer dass der Wirkstoff Omeprazol durch Lansoprazol ersetzt wurde, die getrocknete niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-20) durch getrocknete mikrokristalline Cellulose (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) ersetzt wurde, die getrocknete vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose durch getrocknetes Natriumstärkeglykolat (Primojel) (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) ersetzt wurde und das oberflächenaktive Mittel polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor^® RH 40) durch Polysorbate 80 ersetzt wurde.
Auflösungstest Freigabegeschwindikeit)

Tabelle 3: Prozentanteil des freigegebenen Lansoprazols gemäß Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Lansoprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8 sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 4
Pelletkörner: Zusammensetzung für 1000 g Pelletkörner:
Pelletkörner wurden gemäß demselben Verfahren wie im Beispiel 2 hergestellt, außer dass ein Teil des getrockneten Polyvinylpyrrolidons K 25 durch wasserfreie getrocknete Lactose (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) ersetzt wurde.
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)

Tabelle 4: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8 sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 5
Pelletkörner: Zusammensetzung für 1000 g Pelletkörner:
Pelletkörner wurden gemäß demselben Verfahren wie im Beispiel 4 hergestellt, außer dass in die homogene pulverige Mischung des Wirkstoffs und getrockneter Hilfsstoffe getrocknetes Polyethylenglykol 6000 (30 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) zugesetzt wurde.
Auflösungstest (Freigeschwindigkeit)

Tabelle 5: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8 sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 6
Pelletkörner: Zusammensetzung für 1000 g Pelletkörner:
Eine Reihe von 1000 g Pelletkörner wurde gemäß dem folgenden Vorgang hergestellt: Polysorbate 80 (2 g) wurde bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol (300 g) gelöst. Die erhaltene Lösung (302 g) wurde bei Raumtemperatur in einem Granulator in einem Verfahren wasserfreier Granulierung auf eine vorher hergestellte homogene Mischung von pulverigen Komponenten Omeprazol (100 g), getrocknete niedrig substituierte Hydroxypropylcelullose (L-HPC LH-20; 100 g) (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%), getrocknete mikrokristalline Cellulose (100 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%), getrocknetes Mannitol (598 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,5%), getrocknete vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (50 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) und getrocknetes Polyvinylpyrrolidon K 25 (50 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) zerstäubt. Die so hergestellte plastische Mischung wurde extrudiert und dann spheronisiert. Die erhaltenen Pelletkörner wurden in einer Wirbelschicht oder in einem Kammertrockner bei der Temperatur der Eingangsluft von 35°C bis 45°C bis zum Gewichstsverlust bei Trocknen von weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pelletkörner getrocknet. So wurden 1000 g Pelletkörner erhalten.
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)

Tabelle 6: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8 sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 7
Pellets – neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
Pelletkörner mit derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 6 wurden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer gastro-resistenten Beschichtung von 1000 g Pelletkörnern wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
Getrocknetes Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (150 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,5%) und Dibutylsebacat (5 g; meistens 0,1% Wasser) wurden bei Raumtemperatur in einem Gemisch von absolutem Ethanol (1030 g; meistens 0,2% Wasser) und Aceton (1030 g; meistens 0,2% Wasser) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf Pelletkörner in einer Zerstäubungsvorrichtung zerstäubt. Die erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Hydroxypropylmethylcellulose-Kapseln gefüllt.
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)

Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
Medium 1: 2 Stunden; Kunstmagensaft pH 1,2 (500 ml)
Medium 2: 30 Minuten; Phosphatpuffer pH = 6,8 (900 ml)
Temperatur: 37°C
Quantitative Analyse: HPLC

Tabelle 7: Prozentanteil des ungelösten bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus den Pellets gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm (Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 8
Tablette – neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
Pelletkörner mit derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 6 wurden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Pellets wurden gemäß derselben Zusammensetzung und Vorgang wie im Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Die hergestellten beschichteten Pellets wurden zur Herstellung von Tabletten verwendet.
Zusammensetzung für eine Tablette:
Zu den erhaltenen Pellets wurden getrocknetes Mannitol (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,2%), getrocknetes Polyethylenglykol (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) und getrocknetes Magnesiumstearat (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,2%) zugesetzt und die erhaltene Mischung wurde homogen gerührt. Die so hergestellte Mischung wurde in einer üblichen Tablettierungsmachine zu Tabletten komprimiert, um Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg zu erhalten.
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)

Tabelle 8: Prozentanteil des ungelösten bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm (Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 9
Pellets – neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
Pelletkörner mit derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 4 wurden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer gastro-resistenten Beschichtung von 1000 g Pelletkörnern wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
Getrocknetes Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (150 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,5%) und Dibutylsebacat (15 g; meistens 0,1% Wasser) wurden bei Raumtemperatur in einem Gemisch von absolutem Ethanol (1754 g) und Aceton (438 g) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in einem Wirbelschichtgranulator auf Pelletkörner zerstäubt. Nach dem beendeten Beschichtungsverfahren wurden die Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe in einer Wirbelschicht bei der Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pellets getrocknet. Die erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln oder Beutel gefüllt oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert.
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)

Tabelle 9: Prozentanteil des ungelösten bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm (Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 10
Pellets – neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
Pelletkörner mit derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 4 wurden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer gastro-resistenten Beschichtung von 1000 g Pelletkörnern wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
Getrocknetes Eudragit^® L 100 (150 g, Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) und Dibutylsebacat (22 g) wurden bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol (1325 g) gelöst und Talk (15 g) wurde in die Lösung dispergiert. Die erhaltene Suspension wurde unter konstantem Rühren auf Pelletkörner in einem Wirbelschichtgranulator zerstäubt. Nach dem beendeten Beschichtungsverfahren wurden die Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe in einer Wirbelschicht bei der Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pellets getrocknet. Die erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln oder Beutel gefüllt oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert.
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)

Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
Medium 1: 2 Stunden; Kunstmagensaft pH 1,2, 500 ml
Medium 2: 30 Minuten; Phosphatpuffer pH = 6,8, 900 ml
Temperatur: 37°C
Quantitative Analyse: HPLC

Tabelle 10: Prozentanteil des ungelösten bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs im Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm (Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 11
Pellets – neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
Pelletkörner mit derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 4 wurden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer Zwischenbeschichtung und einer gastro-resistenten Beschichtung von 1000 g Pelletkörnern wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
Getrocknete Hydroxypropylcellulose (80 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) und getrocknetes Polyethylenglykol 6000 (14 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,2%) wurden bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol(1230 g) gelöst, Talk (7 g) wurde in die Lösung dispergiert und die hergestellte Dispersion wurde auf Pelletkörner in einem Wirbelschichtgranulator zerstäubt. Auf die mit einer Zwischenbeschichtung beschichteten Pelletkörner wurde eine gastro-resistente Beschichtung zerstäubt, die so hergestellt wurde, dass die getrockneten Hydroxypropymethylcellulosephthalat (165 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) und Dibutylsebacat (17 g) in absolutem Ethanol (1929 g) und Aceton (482 g) gelöst wurden. Nach dem beendeten Beschichtungsverfahren wurden die Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe in einer Wirbelschicht bei der Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pellets getrocknet. Die erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln oder Beutel gefüllt oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert.
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)

Tabelle 11: Prozentanteil des ungelösten bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm (Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 12
Pellets – neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
Pelletkörner mit derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 5 wurden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 5 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer Zwischenbeschichtung und einer gastro-resistenten Beschichtung von 1000 g Pelletkörnern wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
Eine Zwischenbeschichtung wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 11 hergestellt und auf die Pelletkörner aufgetragen. Eine gastro-resistente Beschichtung wurde so hergestellt, dass getrocknetes Eudragit^® L 100 (165 g, Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) in absolutem Ethanol (1457 g) gelöst wurde, in die erhaltene Lösung Dibutylsebacat (25 g) zugesetzt und Talk (17 g) dispergiert wurde und die erhaltene Dispersion auf Pelletkörner mit einer Zwischenbeschichtung in einem Wirbelschichtgranulator zerstäubt wurde. Nach dem beendeten Beschichtungsverfahren wurden die Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe in einer Wirbelschicht bei der Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pellets getrocknet. Die erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln oder Beutel gefüllt oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert.
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)

Tabelle 12: Prozentanteil des ungelösten bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
Aus der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets gemäß den Anforderungen für pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm (Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
Beispiel 13
Kapsel – eine Kombination von Omeprazol mit Clarithromycin
Zusammensetzung für eine Kapsel
Pellets mit der im Beispiel 9 beschriebenen Zusammensetzung wurden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 9 beschrieben hergestellt. In einer Verkapselungsmaschine wurden 250 mg Pellets und 250 mg Clarithromycin per Kapsel in Kapseln eingefüllt.

Claims

Methode zur Stabilisierung von therapeutisch aktiven Stoffen, die Benzimidazolderivate sind, umfassend eine wasserfreie Granulierung mit einem organischen Lösungsmittel von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zur Herstellung von Pelletkernen oder Körnern, die entweder mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert werden, die in einem weiteren Vorgang mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet werden.
Methode nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass alle verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe vor Gebrauch getrocknet werden, so dass ihr Gewichstsverlust bei Trocknen weniger als 1,0% des Gesamtgewichts des pharmazeutischen Hilfsstoffs beträgt.
Methode nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass alle verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe vor dem Gebrauch getrocknet werden, so dass ihr Gewichstsverlust bei Trocknen weniger als 0,5% des Gesamtgewichts des pharmazeutischen Hilfsstoffs beträgt.
Methode nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die im Verfahren der wasserfreien Granulierung verwendeten organischen Lösungsmittel weniger als 0,2% Wasser enthalten.
Methode nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus einer Gruppe bestehend aus Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol-Natrium ausgewählt wird.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von therapeutischen Wirkstoffen, die Benzimidazolderivate sind, oder von einer Kombination solcher Wirkstoffe mit anderen Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem Kern, der einen oder mehrere, mit einem in organischen Lösungsmitteln löslichen getrockneten Bindemittel, einem getrockneten Celluloseether, einem getrockneten oberflächenaktiven Mittel und anderen getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen außer alkalischen Stoffen wasserfrei granulierte Wirkstoffe enthält, und aus einer gastro-resistenten Beschichtung besteht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus einer Gruppe bestehend aus Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol-Natrium, einem optisch aktiven Isomer davon und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einem optisch aktiven Isomer dieses Salzes ausgewählt wird.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 95,0 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns der pharmazeutischen Formulierung anwesend ist.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung ein Bindemittel enthält, das in organischen Lösungsmiteln mit K-Wert von 10 bis 95 löslich ist.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung Polyvinylpyrrolidon als ein Bindemittel mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 2000g/Mol bis 1100000 g/Mol enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung Polyvinylpyrrolidon als ein Bindemittel in einer Menge von 1 bis 30 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns der pharmazeutischen Formulierung enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung ein in organischen Lösungsmitteln lösliches Bindemittel enthält, das das Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung einen Celluloseether in einer Menge von 2 bis 60 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns der pharmazeutischen Formulierung enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung einen Celluloseether enthält, der aus der aus Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Propylcelullose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung einen Celluloseether enthält, der eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt an Hydroxypropoxygruppen im Bereich von 5 bis 16% ist.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung ein oberflächenaktives Mittel in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns der pharmazeutischen Formulierung enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung ein oberflächenaktives Mittel enthält, das aus der aus Natriumlaurylsulfat, verschiedenen Typen der Poloxamere, natürlichen oder synthetischen Lecitinen, Estern von Sorbitan und Fettsäuren, polyoxyethylierten hydrierten Rizinusölen, Polyoxyethylenstearaten oder beliebigen Kombinationen dieser oberflächenaktiven Mittel bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen nach einem der Ansprüche 6 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der pharmazeutischen Formulierung auch andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, wie einen oder mehrere Füller, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Sprengmittel, ein oder mehrere Gleitmittel, ein oder mehrere Schmiermittel enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die gastro-resistente Beschichtung in einer Menge von 5 bis 30 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns der pharmazeutischen Formulierung vorhanden ist.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die gastro-resistente Beschichtung aus Cellulosederivaten und anderen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen besteht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Cellulosederivate aus der aus Celluloseacetophthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass die anderen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe aus der aus Polyethylenglykolen verschiedener Molekulargewichte, Triethylcitrat, Dibutylsebacat, Tributylcitrat, Cetylalkohol, Olivenöl oder Rizinusöl, Monoglyceriden, Talk, Polysorbate 80, Pigmenten, Magnesiumstearat bestehenden Gruppe ausgewält werden.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch ein oder mehrere Antibiotika enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum als eine zusätzliche Beschichtung auf die gastro-resistente Beschichtung der pharmazeutischen Formulierung aufgetragen wird.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antibiotikum in der Form von Pulver, Körnern oder Pellets mit Pellets oder Körnern der pharmazeutischen Formulierung mischt und dann in Kapseln oder Beuteln füllt oder zu Tabletten komprimiert.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum aus der aus Penicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Gentamycin, Cephalosporinen, Tetracyclinen, Ciprofloxacin, Imipenem bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Form von Kapseln oder Beuteln oder Tabletten ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen nach einem der Ansprüche 6 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein getrocknetes oberflächenaktives Mittel in einem Verfahren der wasserfreien Granulierung in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur gelöst wird und die erhaltene Lösung in einem Wirbelschichtgranulator auf eine homogene pulverige Mischung von Wirkstoffen, von getrocknetem, in organischen Lösungsmitteln löslichem Bindemittel, von getrockneter Cellulose und anderen getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zerstäubt wird; (b) die erhaltene plastische Mischung mittels üblicher pharmazeutischer technologischer Verfahren, wie Extrusions- und Spheronisationsmethode zu Körnern oder Pelletkernen geformt wird; (c) die erhaltenen Pelletkerne oder Körner in einer Wirbelschicht oder in einem Kammertrockner bei einer Temperatur der Eingangsluft von 35 bis 45°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0% des Gesamtgewichts von Pelletkernen oder Körnern getrocknet werden; (d) die trockenen Pelletkerne oder Körner unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert werden können, die in einem weiteren Vorgang mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet werden, oder trockene Pelletkerne oder Körner mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet und dann in Kapseln, Beutel gefüllt oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert werden können.
Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass Pelletkerne oder Körner in Stufe (c) bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 0,5% des Gesamtgewichts von Pelletkernen oder Körnern getrocknet werden.
Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem vollendeten Verfahren des Beschichtens mit der gastro-resistenten Beschichtung in Stufe (d) die Pellets in der Wirbelschicht bei einer Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0% des Gesamtgewichts von Pellets getrocknet werden.
Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem vollendeten Verfahren des Beschichtens mit der gastro-resistenten Beschichtung in Stufe (d) die Pellets in der Wirbelschicht bei einer Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 0,5% des Gesamtgewichts von Pellets getrocknet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass alle verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe vor dem Gebrauch getrocknet werden, so dass ihr Gewichstsverlust bei Trocknen weniger als 1,0% des Gesamtgewichts des pharmazeutischen Hilfsstoffs beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass alle verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe vor dem Gebrauch getrocknet werden, so dass ihr Gewichstsverlust bei Trocknen weniger als 0,5% des Gesamtgewichts des pharmazeutischen Hilfsstoffs beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass die im Verfahren der wasserfreien Granulierung verwendeten organischen Lösungsmittel weniger als 0,2% Wasser enthalten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel im Verfahren der wasserfreien Granulierung aus der Gruppe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatischer Kohlenwasserstoffe, halogenierter Kohlenwasserstoffe, cycloaliphatischer, aromatischer, heterocyclischer Lösungsmittel oder deren Mischungen ausgewählt wird.