DE69621885T2

DE69621885T2 - Neue galenische orale pharmazeutische formulierung

Info

Publication number: DE69621885T2
Application number: DE69621885T
Authority: DE
Inventors: Helene Depui; Adam Rosinski
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 2003-01-02
Anticipated expiration: 2016-02-03
Also published as: HRP960032A2; EE9600118A; CA2186039C; MA23801A1; BR9605111A; CN1098104C; MX9604354A; TR199600786T1; NO964212D0; JPH09511767A; DK0754061T3; PT754061E; AR002275A1; ATE219377T1; AU4682296A; WO1996024375A1; ES2176436T3; JP3699122B2; NO316865B1; SE9500422D0

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue orale pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von mit Helicobacter- Infektionen assoziierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor in Kombination mit einer oder mehreren antibakteriellen Verbindungen in einer neuen tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derartiger Zubereitungen und die Verwendung derartiger Zubereitungen in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von Helicobacter-pylori-Infektionen.

Hintergrund der Erfindung

Der im Jahre 1983 von Warren (J.R. Warren, Lancet 1983, 1, 1273) vermutete Zusammenhang zwischen gastrointestinalen Erkrankungen und Infektionen mit Helicobacter pylori ist heutzutage allgemein anerkannt. Zur Behandlung von H.-pylori-Infektionen wurde bereits eine Reihe von verschiedenen Therapien vorgeschlagen. Die meisten dieser Therapien umfassen verschiedene Kombinationen antibakterieller Verbindungen. Einige dieser Therapien umfassen auch eine Bismutverbindung, siehe beispielsweise WO 89/03219 (Borody). Andere Kombinationstherapien umfassen einen Protonenpumpen- Inhibitor und eine oder mehrere antibakterielle Verbindungen, beispielsweise ein kombiniertes Behandlungsschema mit Omeprazol und Amoxicillin, das von den Regulierungsbehörden beispielsweise in Großbritannien und Schweden zur Behandlung von H.- pylori-Infektionen zugelassen worden ist. Beim 10. World Congress of Gastroenterology im Oktober 1994 sind kürzlich verschiedene Tripeltherapien vorgeschlagen worden, beispielsweise Omeprazol, Clarithromycin und Amoxicillin oder andere antibakterielle Substanzen. Einige auf diesem Gebiet veröffentlichte Patentanmeldungen sind beispielsweise:
PCT/SE 93/00327 (veröffentlicht als WO 93/21920), Astra Aktiebolag, in der die Kombination aus einer Substanz mit magensäuresektretionshemmender Wirkung, die den pH- Wert im Magen erhöht, und einer durch Säure abbaubaren antibakteriellen Verbindung beschrieben wird. Die vorgeschlagene Kombination eignet sich insbesondere zur Behandlung von H.-pylori-Infektionen.
WO 92/03135, SmithKline & French Laboratories, in der eine Kombination aus einem Benzimidazol und einem Anti- Helicobacter-Mittel, d. h. beispielsweise Pantoprazol in Kombination mit Amoxicillin und/oder Metronidazol, beschrieben wird.
Bei diesen vorgeschlagenen Kombinationstherapien wird jeder einzelne Wirkstoff in verschiedenen Dosisformen separat verabreicht, wobei jede Dosisform nur einen einzigen Wirkstoff enthält. Bei der Erzielung eines guten Ergebnisses bei medizinischen Behandlungen, insbesondere bei der Behandlung von H.-pylori- Infektionen, spielt bekanntlich die Patienten- Compliance eine Hauptrolle. Die Verabreichung von zwei, drei oder gar noch mehr verschiedenen Tabletten an den Patienten ist zur Erzielung der optimalsten Ergebnisse weder zweckmäßig noch zufriedenstellend. Die vorliegende Erfindung stellt nun neue orale Dosisformen bereit, die zwei oder mehr verschiedene Wirkstoffe kombiniert in einer tablettierten Mehrfacheinheits- Dosisform enthalten.
Protonenpumpen-Inhibitoren sind bekanntlich gegenüber Abbau/Umwandlung in sauer reagierenden und neutralen Medien empfindlich. Im Hinblick auf die Stabilitätseigenschaften muß offensichtlich einer der Wirkstoffe, bei dem es sich um einen Protonenpumpen-Inhibitor handelt, durch eine magensaftresistente Schicht vor Kontakt mit saurem Magensaft geschützt werden. Im Stand der Technik sind verschiedene magensaftresistent beschichtete Zubereitungen von Omeprazol und anderen Protonenpumpen-Inhibitoren beschrieben, siehe beispielsweise US-A-4,786,505 (AB Hässle).
Die Herstellung einer fixierten Einheitsdosisform mit recht hohem Gehalt an Wirkstoffen ist problematisch. Verschiedene Wirkstoffe in der gleichen Zubereitung werfen weitere Probleme auf. Die Zubereitung einer tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform stellt spezielle Probleme, wenn magensaftresistent beschichtete Pellets, die als Wirkstoff säureempfindliche Protonenpumpen-Inhibitoren enthalten, zu Tabletten verpreßt werden. Wenn die magensaftresistente Schicht dem Verpressen der Pellets zu einer Tablette nicht wiederstehen kann, wird der empfindliche Wirkstoff bei der Verabreichung durch eindringenden sauren Magensaft zerstört, d. h. die Säurebeständigkeit der magensaftresistenten Schicht der Pellets wird in der Tablette nach dem Verpressen unzureichend sein.

Kurze Darstellung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine orale tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform, die mehr als einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Als Wirkstoffe liegen vorzugsweise ein säurempfindlicher Protonenpumpen-Inhibitor und eine oder mehrere antibakterielle Substanzen vor. Diese neue Dosisform wird das Behandlungsschema vereinfachen und die Patienten-Compliance verbessern.

Beschreibung der Figuren

Fig. 1 zeigt einen Querschnitt einer tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform, die einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor in Form von magensaftresistent beschichteten Pellets (1) in Abmischung mit einem antibaktieriellen Granulat (2) enthält. Die Tablette ist mit einer Überzugsschicht (7) versehen.
Fig. 2 zeigt einen Querschnitt einer Tablette mit zwei separaten Schichten, wobei eine Schicht die magensaftresistent beschichteten Pellets aus einem säureemfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor (1) in Abmischung mit Trägerstoffen (3) und die andere Schicht die antibakterielle Verbindung bzw. die antibakteriellen Verbindungen (2) enthält. Die Tablette ist mit einer Überzugsschicht (7) versehen.
Figur. 3 zeigt einen Querschnitt einer magensaftresistent beschichteten Tablette, die einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor in Abmischung mit einer oder mehreren antibaktieriellen Substanzen (4) enthält. Die Tablette ist mit einer magensaftresistenten Schicht (7) versehen.
Fig. 4 zeigt eine magensaftresistent beschichtete Tablette aus zwei separaten Schichten, wobei eine Schicht einen säureemfindlichen Protonenpumpen- Inhibitor (5) und die andere Schicht die antibakterielle Verbindung bzw. die antibakteriellen Verbindungen (6) enthält.

Nähere Beschreibung der Erfindung

Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer oralen, tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform, die einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor in Form von einzelnen, magensaftresistent beschichteten Einheiten zusammen mit einer oder mehreren antibakteriellen Verbindungen in Form eines zu Tabletten verpreßten Pulvers oder Granulats enthält. Die magensaftresistente Schicht bzw. die magensaftresitenen Schichten, mit denen die einzelnen Einheiten des säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitors versehen ist bzw. sind, weist solche Eigenschaften auf, daß das Verpressen der Einheiten zu einer Tablette die Säurebeständigkeit der jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt. Außerdem sorgt die tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform für eine gute Stabilität der Wirkstoffe bei Langzeitlagerung. Alternativ dazu weist die hergestellte Tablette separate Schichten auf, wobei eine Schicht in Form von verpreßten magensaftresistent beschichteten Einheiten vorliegt, die den Protonenpumpen-Inhibitor enthalten, und die andere Schicht die antibakterielle Verbindung bzw. die antibakteriellen Verbindungen enthält.
Die neue fixierte Dosiseinheit liegt in Form einer tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform vor, die magensaftresistent beschichtete Einheiten aus einem der Wirkstoffe, der säureempfindlich ist, d. h. dem Protonenpumpen-Inhibitor, und Granulat aus dem anderen Wirkstoff bzw. den anderen Wirkstoffen, d. h. das antibakterielle Granulat, enthält, wie es in den Fig. 1 und 2 dargestellt ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Tablettenzubereitung, die einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor in Abmischung mit einer oder mehreren antibakteriellen Substanzen zu einer Tablette verpreßt enthält, welche magensaftresistent beschichtet ist. Gegebenenfalls wird eine Trennschicht aufgetragen bevor die Tablette magensaftresistent beschichtet wird. Alternativ dazu weist der hergestellte Tablettenkern separate Schichten auf, die jeweils verschiedene Wirkstoffe enthalten. Eine der Schichten enthält den säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor und die andere Schicht bzw. die anderen Schichten enthält bzw. enthalten die antibakterielle Substanz bzw. die antibakteriellen Substanzen. Die hergestellte Tablette wird danach magensaftresistent beschichtet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform, die teilbar und einfach zu handhaben ist. Die tablettierte Mehrfacheinheits- Dosisform kann in einer wäßrigen Flüssigkeit dispergiert und Patienten mit Schluckbeschwerden und Pädiatriepatienten verabreicht werden. Eine derartige Suspension aus dispergierten Einheiten/Pellets geeigneter Größe kann zur oralen Verabreichung sowie zur Verabreichung über eine Nasen-Magen-Sonde verwendet werden.
Die antibakteriellen Komponenten können als Formulierungen mit sofortiger, gleichmäßig hinhaltender oder verlängerter Wirkstoffreigabe formuliert werden. Man kann die Komponenten aber auch in einer Brauseformulierung formulieren.
Die neuen tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisformen enthalten als Wirkstoffe einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor und eine oder mehrere antibakterielle Verbindungen. Die in den Dosierungsformen verwendeten verschiedenen Wirckomponenten sind nachfolgend definiert.

Wirksubstanzen

Bei den Protonenpumpen-Inhibitoren handelt es sich beispielsweise um Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
Het&sub1; für
steht,
Het&sub2; für
steht,
X =
worin
N in der Bezimidazolgruppierung bedeutet, daß eines der durch R&sub6;-R&sub9; substituierten Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein - Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt sein kann;
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind;
R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind;
R&sub6;' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy steht;
R&sub6;-R&sub9; gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl, Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R&sub6;-R&sub9; gegebenenfalls weiter substituierte Ringstrukturen bilden;
R&sub1;&sub0; für Wasserstoff steht oder gemeinsam mit R&sub3; eine Alkylenkette bildet und
R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ausgewählt sind, wobei Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Teilstrukturen davon verzweigte und geradkettige C&sub1;-C&sub9;-Ketten sein oder cyclische Alkylgruppen, beispielsweise Cycloalkylalkyl, enthalten können.
Beispiele für Protonenpumpen-Inhibitoren der Formel I sind
Die in den erfindungsgemäßen Dosisformen verwendeten Protonenpumpen-Inhibitoren können in neutraler Form oder in Form eines alkalischen Salzes, wie beispielsweise der Mg²&spplus;-, Ca²&spplus;-, Na&spplus;-, K&spplus;- oder Li&spplus;-Salze, vorzugsweise der Mg²&spplus;-Salze, verwendet werden. Ferner können die oben aufgeführten Verbindungen zutreffendenfalls in racemischer Form oder in Form eines weitgehend reinen Enantiomers davon oder als alkalische Salze der einzelnen Enantiomere verwendet werden.
Geeignete Protonenpumpen-Inhibitoren sind beispielsweise der EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 und WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712 zu entnehmen, und weitere besonders gut geeignete Verbindungen werden in WO 95/01977 und WO 94/27988 beschrieben.
In Kombination mit einem geeigneten Protonenpumpen- Inhibitor können in der erfindungsgemäßen fixierten Einheitsdosisform verschiedenste antibakterielle Verbindungen verwendet werden. Beispiele hierfür sind Nitroimidazol-Antibiotika, Tetracycline, Penicilline, Cephalosporine, Carbopeneme, Aminoglycoside, Makrolid- Antibiotika, Lincosamid-Antibiotika, 4-Chinolone, Rifamycine und Nitrofurantoin. Im folgenden werden Beispiele für derartige antibakterielle Verbindungen aufgeführt: Ampicillin, Amoxicillin, Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Bacampicillin, Pivampicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Cyclacillin, Dicloxacillin, Methicillin, Oxacillin, Piperacillin, Ticarcillin, Flucloxacillin, Cefuroxim, Cefetamet, Cefetram, Cefixim, Cefoxitin, Ceftazidim, Ceftizoxim, Latamoxef, Cefoperazon, Ceftriaxon, Cefsulodin, Cefotaxim, Cephalexin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalothin, Cefazolin, Cefpodoxim, Ceftibuten, Aztreonam, Tigemonam, Erythromycin, Dirithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Clindamycin, Paldimycin, Lincomycin, Vancomycin, Spectinomycin, Tobramycin, Paromomycin, Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Amifloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ternafloxacin, Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Methacyclin, Rolitetracyclin, Nitrofurantoin, Nalidixinsäure, Gentamicin, Rifampicin, Amikacin, Netilmicin, Imipenem, Cilastatin, Chloramphenicol, Furazolidon, Nifuroxazid, Sulfadiazin, Sulfametoxazol, Bismutsubsalicylat, kolloidales Bismutsubcitrat, Gramicidin, Mecillinam, Cloxiquin, Chlorhexidin, Dichlorbenzylalkohol, Methyl- 2-pentylphenol. Die aktiven antibakteriellen Mittel können in Standardformen vorliegen oder als Salze, Hydrate, Ester usw. verwendet werden. Eine Kombination aus zwei oder mehr der oben aufgeführten Arzneistoffe kann verwendet werden, beispielsweise zur Minimierung des Risikos der Resistenzentwicklung. Bevorzugte antibaktierelle Verbindungen für die neue fixierte Dosisform sind Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Azithromyin, Amoxicillin, Metronidazol, Tinidazol und Tetracyclin. Besonders gut geeignet sind Clarithromycin und Metronidazol alleine oder in Kombination.
Die bevorzugte tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform, die einen Protonenpumpen-Inhibitor in Form eines Racemats, eines alkalischen Salzes oder eines seiner einzelnen Enantiomere und eine oder mehrere antibakterielle Verbindungen enthält, ist folgendermaßen gekennzeichnet. Jeweils magenasftresistent beschichtete Einheiten (kleine Perlen, Granulate oder Pellets), die den säureempfindlichen Protonenpumpen- Inhibitor und gegebenenfalls alkalisch reagierende Substanzen enthalten, werden mit der antibakteriellen Verbindung bzw. den antibakteriellen Verbindungen und üblichen Tablettenträgerstoffen vermischt. Die antibakterielle Verbindung bzw. die antibakteriellen Verbindungen und Tablettenträgerstoffe liegen vorzugsweise in Form eines Granulats vor. Die Trockenmischung aus magensaftresistent beschichteten Einheiten, antibakteriellem Granulat und gegebenenfalls Trägerstoffen wird zu den tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisformen verpreßt. Unter dem Begriff "einzelne Einheiten" sind kleine Perlen, Granulate oder Pellets zu verstehen, die im folgenden als Pellets aus dem Protonenpumpen-Inhibitor bezeichnet werden.
Der Komprimierungsvorgang (das Verpressen) zur Formulierung der tablettierten Mehrfacheinheits- Dosisform darf die Säurebeständigkeit der magensaftresistent beschichteten Pellets nicht wesentlich beeinträchtigen. Mit anderen Worten muß durch die mechanischen Eigenschaften, wie z. B. Flexibilität und Härte sowie Dicke der magensaftresistenten Schicht bzw. magensaftresistenten Schichten gewährleistet sein, daß die Anforderungen der US-Pharmakopöe an magensaftresistent beschichtete Gegenstände insofern erfüllt sind, als die Säurebeständigkeit beim Verpressen der Pellets zu Tabletten um nicht mehr als 10% abnimmt.
Die Säurebeständigkeit ist als die Menge an Protonenpumpen-Inhibitor in den Tabletten oder Pellets definiert, die nach Behandlung mit künstlichem Magensaft gemäß USP oder 0,1 M HCl (aq) im Vergleich zu unbehandelten Tabletten oder Pellets noch vorhanden ist. Die Prüfung wird folgendermaßen durchgeführt. Einzelne Tabletten oder Pellets werden bei einer Temperatur von 37ºC mit künstlichem Magensaft behandelt. Die Tabletten zerfallen schnell und geben die magensaftresistent beschichteten Pellets an das Medium ab. Nach zwei Stunden werden die magensaftresistent beschichteten Pellets abgetrennt und mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf ihren Gehalt an dem Protonenpumpen-Inhibitor analysiert.
Weitere spezielle Bestandteile, die in der erfindungsgemäßen tablettierten Mehrfacheinheits- Dosisform verwendet werden, sind im folgenden definiert.

Kernmaterial - für magensaftresistent beschichtete Pellets, die einen Protonenpumpen-Inhibitor enthalten

Das Kernmaterial für die jeweils magensaftresistent beschichteten Pellets kann nach verschiedenen Prinzipien zusammengesetzt sein. Als Kernmaterial für die weitere Verarbeitung kann man mit dem säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor, gegebenenfalls im Gemisch mit alkalischen Verbindungen, beschichtete Keime verwenden.
Bei den mit dem säureempfindlichen Protonenpumpen- Inhibitor zu beschichtenden Keimen kann es sich um wasserunlösliche Keime, die verschiedene Oxide, Cellulosen, organische Polymere und andere Materialien allein oder im Gemisch enthalten, oder um wasserlösliche Keime, die verschiedene anorganische Salze, Zucker, Nonpareils und andere Materialien allein oder im Gemisch enthalten, handeln. Ferner können die Keime den Protonenpumpen-Inhibitor in Form von Kristallen, Agglomeraten, Preßlingen usw. enthalten. Die Größe der Keime ist für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich, kann aber zwischen ungefähr 0,1 und 2 mm variieren. Die Herstellung der mit dem Protonenpumpen-Inhibitor beschichteten Keime erfolgt entweder durch Beschichtung mit Pulver oder durch Beschichtung aus Lösung/Suspension, beispielsweise unter Verwendung von Granulierern oder Sprühbeschichtern.
Vor dem Beschichten der Keime kann der Protonenpumpen- Inhibitor mit weiteren Komponenten vermischt werden. Beispiele hierfür sind Bindemittel, Tenside, Füllstoffe, Sprengmittel, alkalische Additive und/oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Bestandteile für sich alleine oder im Gemisch. Beispiele für Bindemittel sind Cellulosen, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC) und Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Zucker oder Stärke und andere pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen mit kohäsiven Eigenschaften. Geeignete Tenside finden sich in den Gruppen pharmazeutisch unbedenklicher nichtionischer oder ionischer Tenside, wie z. B. Natriumlaurylsulfat.
Man kann aber auch den gegebenenfalls mit alkalischen Substanzen und weiterhin mit geeigneten Bestandteilen vermischten Protonenpumpen-Inhibitor in Kernmaterial einformulieren. Das Kernmaterial kann durch Extrusion/Sphäronisation, Pelettieren oder Verpressen unter Anwendung herkömmlicher verfahrenstechnischer Apparate hergestellt werden. Die Größe der formulierten Kernmaterialien liegt ungefähr zwischen 0,1 und 4 mm und vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 mm. Das hergestellte Kernmaterial kann ferner mit zusätzlichen Bestandteilen, die den Protonenpumpen-Inhibitor enthalten, beschichtet und/oder zur Weiterverarbeitung verwendet werden.
Der Protonenpumpen-Inhibitor wird mit pharmazeutischen Komponenten gemischt, wodurch man bevorzugte Handhabungs- und Verarbeitungseigenschaften und eine geeignete Konzentration der Substanz in der fertigen Mischung erhält. Pharmazeutische Bestandteile, wie z. B. Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Tenside und andere pharmazeutisch unbedenkliche Additive.
Außerdem kann man den Protonenpumpen-Inhibitor auch mit einer oder mehreren alkalischen, pharmazeutisch unbedenklichen Substanzen vermischen. Derartige Substanzen können unter Substanzen wie den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat- Copräzipitat; üblicherweise in Antacidum-Zubereitungen verwendeten Stoffen, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden; Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Substanzen wie z. B. Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O, (Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6;CO&sub3;.4H&sub2;O), MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O oder ähnlichen Verbindungen; organischen pH-Puffersubstanzen, wie z. B. Trihydroxymethylaminomethan, basischen Aminosäuren und ihren Salzen oder anderen ähnlichen, pharmazeutisch unbedenklichen pH-Puffersubstanzen ausgewählt sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Man kann das obige Kernmaterial aber auch unter Anwendung von Sprühtrocknungs- oder Sprüherstarrungstechniken herstellen.

Magensaftresistente Schicht(en)

Vor dem Aufbringen der magensaftresistenten Schichten auf das Kernmaterial in Form von einzelnen Pellets kann man die Pellets gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten versehen, die pharmazeutische Trägerstoffe, gegebenenfalls einschließlich von alkalischen Verbindungen, wie z. B. ph Pufferverbindungen, enthalten. Diese Trennschicht bzw. Trennschichten trennt bzw. trennen das Kernmaterial von den äußeren Schichten, die magensaftresistente Schichten sind.
Die Aufbringung der Trennschicht bzw. Trennschichten auf das Kernmaterial kann durch Beschichtungsverfahren in geeigneten Vorrichtungen, wie z. B. Dragierkesseln, Beschichtungsgranulatoren oder Wirbelschichtapparaturen, unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Beschichtungsverfahren erfolgen. Die Aufbringung der Trennschicht bzw. Trennschichten auf das Kernmaterial kann aber auch durch Pulverbeschichtung erfolgen. Bei den Materialien für die Trennschichten handelt es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Verbindungen, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, wasserlösliche Salze von Polymeren für magensaftresistente Überzüge usw., die für sich allein oder im Gemisch verwendet werden. Außerdem können in den Trennschichten auch Additive, wie z. B. Weichmacher, Farbmittel, Pigmente, Füllstoffe, Antiklebemittel und Antistatika, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk und andere Additive mitverwendet werden.
Wird die fakultative Trennschicht auf das Kernmaterial aufgebracht, so kann sie eine variable Dicke aufweisen. Die Maximaldicke der Trennschicht(en) wird normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt. Die Trennschicht kann als Diffusionsbarriere und als pH-Pufferzone dienen. Durch Einbringen von Substanzen aus einer Gruppe von üblicherweise in Antacidum-Formulierungen verwendeten Verbindungen, wie beispielsweise Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silicat; zusammengesetzte Aluminium/Magnesium- Verbindungen, wie beispielsweise Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O, (Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6;CO&sub3;.4H&sub2;O), MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O, Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat oder ähnliche Verbindungen; oder andere pharmazeutisch unbedenkliche pH-Pufferverbindungen, wie beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; oder geeignete organische Basen einschließlich basischen Aminosäuren und ihren Salzen, können die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht(en) weiter verstärkt werden. Man kann durch Zusatz von Talk oder anderen Verbindungen die Dicke der Schicht(en) erhöhen und dadurch die Diffusionsbarriere verstärken. Die gegebenenfalls aufgebrachte Trennschicht bzw. die gegebenenfalls aufgebrachten Trennschichten ist bzw. sind für die Erfindung nicht wesentlich. Durch die Trennschicht(en) können jedoch die chemische Stabilität des Wirkstoffs und/oder die physikalischen Eigenschaften der neuen tablettierten Mehrfacheinheits- Dosisform verbessert werden.
Die Trennschicht kann aber auch durch Reaktion zwischen einer auf das Kernmaterial aufgebrachten magensaftresistenten Polymerschicht und einer alkalisch reagierenden Verbindung im Kernmaterial in situ gebildet werden. Somit enthält die gebildete Trennschicht ein aus dem Polymer bzw. den Polymeren für die magensaftresistente Schicht und einer alkalisch reagierenden Verbindung, die zur Bildung eines Salzes in der Lage ist, gebildetes wasserlösliches Salz.
Auf das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten versehene Kernmaterial werden nach einer geeigneten Beschichtungsmethode eine oder mehrere magensaftresistente Schichten aufgebracht. Dabei kann das Material für magensaftresistente Schichten entweder in Wasser oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert werden. Als Polymere für magensaftresistente Schichten können eine oder mehrere der folgenden Verbindungen einzeln oder kombiniert verwendet werden, z. B. Lösungen oder Dispersionen von Methacrylsäurecopolymeren, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Carboxymethylethylcellulose, Schellack oder andere geeignete Polymere für magensaftresistente Schichten.
Die magensaftresistenten Schichten enthalten pharmazeutisch unbedenkliche Weichmacher, damit die gewünschten mechanischen Eigenschaften, wie Flexibilität und Härte der magensaftresistenten Schicht, erhalten werden. Beispiele für derartige Weichmacher sind Triacetin, Citronensäureester, Phthalsäureester, Dibutylsebacat, Cetylalkohol, Polyethylenglykole, Polysorbate oder andere Weichmacher.
Die Weichmachermenge wird für jede Formel für die magensaftresistente Schicht in bezug auf das gewählte Polymer bzw. die gewählten Polymere für die magensaftresistente Schicht, den gewählten Weichmacher bzw. die gewählten Weichmacher und die aufgebrachte Menge des Polymers bzw. der Polymere so optimiert, daß die mechanischen Eigenschaften, d. h. Flexibilität und Härte der magensaftresistenten Schicht(en), die beispielsweise in Form der Vickers-Härte Ausdruck finden, so eingestellt werden, daß die Säurebeständigkeit der mit der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten versehenen Pellets beim Verpressen der Pellets zu Tabletten nicht wesentlich abnimmt. Die Weichmachermenge macht in der Regel mehr als 10 Gew.-% des Polymers bzw. der Polymere für magensaftresistente Schichten aus, vorzugsweise 15-50 Gew.-% und besonders bevorzugt 20-50 Gew.-%. Der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten können auch Additive, wie z.b. Dispergiermittel, Farbmittel, Pigmente, Polymere, z.b. Poly(ethylacrylat,methylmethacrylat), Antiklebemittel und Entschäumer einverleibt werden. Zur Erhöhung der Filmdicke und zur Verminderung der Diffusion von sauren Magensäften in das säureempfindliche Material kann man auch noch andere Verbindungen zusetzen.
Zum Schutz der säureempfindlichen Substanz, nämlich des Protonenpumpen-Inhibitors, und zur Erzielung einer annehmbaren Säurebeständigkeit der erfindungsgemäßen Dosisform beläuft sich die Dicke der magensaftresistenten Schicht(en) auf ungefähr mindestens 10 um, vorzugsweise mehr als 20 um. Die Maximaldicke der aufgebrachten magensaftresistenten Schicht ist normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt.
Man kann die oben beschriebene magensaftresistente Schicht aber auch zur magensaftresistenten Beschichtung von herkömmlichen Tabletten, die eine Zusammensetzung aus einem säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor und einer oder mehreren antibakteriellen Verbindungen enthalten und gegebenenfalls mit einer der oben beschriebenen Trennschichten versehen sind, verwenden. Als weitere Alternative kann man den Protonenpumpen- Inhibitor in einer derartigen Tablette durch andere Magensäurehemmer, wie einen H&sub2;-Rezeptorantagonisten, beispielsweise Ranitidin, Cimetidin oder Famotidin, ersetzen.

Überzugsschicht

Mit einer oder mehreren magensaftresistenten Schichten versehene Pellets können ferner mit einer oder mehreren Überzugsschichten versehen sein. Die Aufbringung der Überzugsschicht bzw. Überzugsschichten auf die magensaftresistent beschichteten Pellets kann durch Beschichtungsverfahren in geeigneten Vorrichtungen, wie z. B. Dragierkesseln, Beschichtungsgranulatoren oder Wirbelschichtapparaturen, unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Beschichtungsverfahren erfolgen. Die Materialien für die Überzugsschichten sind unter pharmazeutisch unbedenklichen Verbindungen, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose usw., die für sich allein oder im Gemisch verwendet werden, ausgewählt. Außerdem können in der Überzugsschicht bzw. den Überzugsschichten auch Additive, wie z. B. Weichmacher, Farbmittel, Pigmente, Füllstoffe, Antiklebemittel und Antistatika, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk und andere Additive mitverwendet werden. Die Überzugsschicht kann ferner eine mögliche Agglomeration von magensaftresistent beschichteten Pellets verhindern und ferner die magensaftresistente Schicht beim Verpressen gegen Aufbrechen schützen und den Tablettiervorgang erleichtern. Die Maximaldicke der Überzugsschicht(en) wird normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt.
Die oben beschriebene Überzugsschicht kann auch als Tablettenüberzugsschicht zur Herstellung von Tabletten mit guter Optik verwendet werden.

Antibakterielles Granulat

Der Wirkstoff in Form einer oder mehrerer antibakterieller Verbindungen wird trocken mit inaktiven Trägerstoffen vermischt, wonach die Mischung naß mit Granulierflüssigkeit vermengt wird. Die nasse Masse wird vorzugsweise bis zu einem Trocknungsverlust von weniger als 3 Gew.-% getrocknet. Danach wird die trockene Masse auf eine für das Granulat geeignete Größe, wie z. B. unter 4 mm und vorzugsweise unter 1 mm, gemahlen. Beispiele für geeignete inaktive Trägerstoffe für das antibakterielle Granulat sind Natriumstärkeglykolat, Maisstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad mikrokristalline Cellulose und kolloldales wasserfreies Siliciumdioxid (Aerosil®). Die die antibakterielle Verbindung bzw. die antibakteriellen Verbindungen enthaltende trockene Mischung wird mit einer geeigneten Granulierflüssigkeit gemischt, die beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und gegebenenfalls Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, in gereinigtem Wasser gelöst enthält. Geeignete Gleitmittel für den Tablettiervorgang sind beispielsweise Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat und Talk.

Mehrfacheinheitstabletten

Die einen Protonenpumpen-Inhibitor entaltenden, magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit dem antibakterielle Verbindungen und Tablettenträgerstoffe enthaltenden Granulat vermischt. Die trockene Mischung wird zu einer tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform verpreßt. Die verpreßte Tablette wird gegebenenfalls mit einem oder mehreren filmbildenden Mitteln beschichtet, damit eine glatte Tablettenoberfläche erhalten und die Stabilität der Tablette beim Verpacken und beim Transport weiter erhöht wird. Eine derartige Tablettenschicht kann außerdem auch noch Additive, wie Antiklebemittel, Farbmittel und Pigmente oder andere Additive enthalten, damit man eine Tablette mit guter Optik erhält.
Die gegebenenfalls mit einem Überzug versehenen, magensaftresistent beschichteten Pellets und das antibakterielle Granulat werden mit Tablettenträgerstoffen wie Füllstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Gleitmitteln und anderen pharmazeutisch unbedenklichen Additiven vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Die Menge an magensaftresistent beschichteten Pellets macht weniger als 75 Gew.-% des Tablettengesamtgewichts und vorzugsweise weniger als 60 Gew.-% aus. Durch die Wahl von kleinen magensaftresistent beschichteten Pellets in der erfindungsgemäßen Formulierung kann die Pelletzahl in jeder Tablette hoch gehalten werden, so daß die Tablette unter Beibehaltung der Dosierungsgenauigkeit geteilt werden kann. Größere Mengen des die antibakterielle Verbindung bzw. die antibakteriellen Verbindungen enthaltenden Granulats verringern möglicherweise die Menge der magensaftresistent beschichteten Pellets in der tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform.
Somit besteht die bevorzugte Mehrfacheinheits- Tablettenformulierung aus magensaftresistent beschichteten Pellets, die einen Wirkstoff in Form eines säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitors, gegebenenfalls in Abmischung mit einer oder mehreren alkalisch reagierenden Verbindungen enthalten und zusammen mit einem eine oder mehrere antibakterielle Verbindungen enthaltenden Granulat und gegebenenfalls Tablettenträgerstoffen zu einer Tablette verpreßt sind. Der Zusatz eines alkalisch reagierenden Materials zu dem Protonenpumpen-Inhibitor ist nicht irgendwie notwendig, aber eine derartige Substanz kann die Stabilität des Protonenpumpen-Inhibitors weiter verbessern oder ein Teil der alkalisch reagierenden Verbindungen kann in situ mit dem Material der magensaftresistenten Schicht zu einer Trennschicht reagieren. Durch die magensaftresistente Schicht bzw. die magensaftresistenten Schichten werden die Pellets der Dosisform in sauren Medien unlöslich, zerfallen oder lösen sich aber in nahezu neutralen bis alkalischen Medien, wie beispielsweise den Flüssigkeiten, die im proximalen Teil des Dünndarms vorliegen, in welchem die Auflösung des Protonenpumpen- Inhibitors erwünscht ist. Die antibakterielle Substanz bzw. die antibakteriellen Substanzen kann bzw. können im Magen freigesetzt werden. Die magensaftresistent beschichteten Pellets können ferner vor der Formulierung zu einer Tablette mit einer Überzugsschicht versehen werden und außerdem auch eine oder mehrere, gegebenenfalls eine oder mehrere alkalische Substanzen enthaltende Trennschichten enthalten.

Verfahren

Das Verfahren zur Herstellung der Dosisform bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung. Nach der Formulierung der Pellets durch Sprühbeschichten oder Beschichten von Keimen mit dem Protonenpumpen-Inhibitor oder durch Extrusion/Sphäronisation oder Granulation, z. B. Rotorgranulation homogener Pellets, werden die Pellets gegebenenfalls zunächst mit der Trennschicht bzw. den Trennschichten und dann mit der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten versehen, oder es wird spontan zwischen einem alkalischen Kernmaterial und dem Material der magensaftresistenten Schicht in situ eine Trennschicht entwickelt. Die Beschichtung wird wie oben und in den beigefügten Beispielen beschrieben durchgeführt. Die Herstellung des die antibakterielle Verbindung bzw. die antibakteriellen Verbindungen enthaltenden Granulats ist ebenfalls oben und in den Beispielen beschrieben. Das pharmazeutische Verfahren kann vorzugsweise vollkommen auf Wasser basieren.
Die gegebenenfalls mit einem Überzug versehenen magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit dem vorbereiteten Granulat, Tablettenträgerstoffen und anderen pharmazeutisch unbedenklichen Additiven vermischt und zu Tabletten verpreßt. Die Tablette kann zweischichtig aufgebaut sein, wobei eine Schicht die gegebenenfalls mit inaktiven Trägerstoffen vermischten magensaftresistent beschichteten Pellets und die andere Schicht das vorbereitete Granulat aus der antibakteriellen Verbindung bzw. den antibakteriellen Verbindungen enthält.

Verwendung der Zubereitung

Die erfindungsgemäßen Dosisformen sind bei der Behandlung von H.-pylori-Infektionen besonders vorteilhaft. Sie werden einmal oder mehrmals täglich verabreicht, vorzugsweise ein- oder zweimal täglich. Die typische Tagesdosis der Wirkstoffe ist unterschiedlich und hängt von verschiedenen Faktoren, wie den individuellen Erfordernissen des Patienten, der Verabreichungsart und der Erkrankung, ab. Im allgemeinen enthält jede Dosisform 0,1-200 mg des Protonenpumpen-Inhibitors und 0,1 mg - 1,2 g der antibakteriellen Verbindung bzw. der antibakteriellen Verbindungen. Vorzugsweise enthält jede Dosisform 10-80 mg des Protonenpumpen-Inhibitors und 100-900 mg der antibakteriellen Verbindung bzw. der antibakteriellen Verbindungen und besonders bevorzugt 20-40 mg Protonenpumpen-Inhibitor und 250-650 mg der antibakteriellen Verbindung bzw. der antibakteriellen Verbindungen.
Die Mehrfacheinheits-Tablettenzubereitung eignet sich auch zum Dispergieren in einer wäßrigen Flüssigkeit mit neutralem oder leicht saurem pH-Wert vor der Verabreichung auf oralem Wege oder über eine Nasen- Magen-Sonde.
Die Erfindung wird nun in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiele

Beispiel 1:

Mehrfacheinheits-Dosisform mit Omeprazol und Metronidazol (Chargengröße 10.000 Tabletten).

Kernmaterial

Magnesiumomeprazol 12,00 kg
Zuckerkügelchen-Keime 12,00 kg
Hydroxypropylmethylcellulose 1,8 kg
Gereinigtes Wasser 35,4 kg

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 23,50 kg
Hydroxypropylcellulose 2,35 kg
Talk 4,03 kg
Magnesiumstearat 0,34 kg
Gereinigtes Wasser 48,00 kg

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 29,00 kg
Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 38,70 kg
Triethylcitrat 3,48 kg
Mono- und Diglyceride (NF) 0,58 kg
Polysorbat 80 0,06 kg
Gereinigtes Wasser 22,68 kg

Überzugsschicht

Magensaftresistent beschichtete Pellets 44,7 kg (wie oben)
Hydroxypropylmethylcellulose 0,58 kg
Gereinigtes Wasser 11,6 kg

Tabletten

Wie oben hergestellte Pellets mit Omeprazol 933 g
Metronidazol 4000 g
Natriumstärkeglykolat 500 g
Aerosil® 25 g
Natriumlaurylsulfat 20 g
Polyvidon K90 253,1 g
Mikrokristalline Cellulose 1181 g
Gereinigtes Wasser 2278 g
Natriumstearylfumarat 66,5 g

Tablettenbeschichtungslösung (für 10 kg Tabletten)

Hydroxypropylmethylcellulose 250 g
Polyethylenglykol 6000 62,5 g
Titandioxid 62,5 g
Gereinigtes Wasser 2125 g
Wasserstoffpyroxid 0,75 g
Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Magnesiumomeprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht. Die Größe der Zuckerkügelchen-Keime liegt im Bereich von 0,25 bis 0,35 mm.
Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit der Trennschicht erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylcelluloselösung. Die magensaftresistente Schicht aus Methacrylsäure-Copolymer, Mono- und Diglyceriden, Triethylcitrat und Polysorbat wird in einer Wirbelschichtapparatur auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgesprüht. In einer Wirbelschichtapparatur werden magensaftresistent beschichtete Pellets mit Hydroxypropylmethylcelluloselösung beschichtet. Die mit der Überzugsschicht versehenen Pellets werden durch Sieben klassiert.
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit werden Natriumlaurylsulfat und Polyvidon K90 in gereinigtem Wasser gelöst. Metronidazol, Natriumstärkeglykolat und Aerosil® werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen bei 50ºC getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.
Die mit einer Überzugsschicht versehenen, magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit hergestelltem Granulat, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstearylfumarat vermischt und auf einer Rotationstablettiermaschine mit 8,5 · 17-mm-Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält ungefähr 20 mg Omeprazol und ungefähr 400 mg Metronidazol. Die Tablettiergeschwindigkeit wird auf 50 U/min und die Kraft des oberen Stempels auf 20 kN eingestellt. Die gemessene Tablettenhärte beträgt 150-164 N.
Die erhaltenen Tabletten werden mit einer herkömmlichen Tablettenüberzugsschicht versehen.

Beispiel 2:

Mehrfacheinheits-Dosisform mit Omeprazol und Clarithromycin (Chargengröße 10.000 Tabletten).

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets mit Überzugsschicht (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 1) 978 g
Clarithromycin 2500 g
Mikrokristalline Cellulose 3000 g
Natriumstärkeglykolat 350 g
Aerosil® 40 g
Natriumlaurylsulfat 12,5 g
Polyvidon K90 384,8 g
Gereinigtes Wasser 3463 g
Magnesiumstearat 105 g

Tablettenbeschichtungslösung (für 10 kg Tabletten)

Hydroxypropylmethylcellulose 250 g
Polyethylenglykol 6000 62,5 g
Titandioxid 62,5 g
Gereinigtes Wasser 2125 g
Wasserstoffpyroxid 0,75 g
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit werden Natriumlaurylsulfat und Polyvidon K90 in gereinigtem Wasser gelöst. Clarithromycin, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Aerosil® werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.
Die mit einer Überzugsschicht versehenen, magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit hergestelltem Granulat und Magnesiumstearat vermischt und wie in Beispiel 1 zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält ungefähr 20 mg Omeprazol und ungefähr 250 mg Clarithromycin. Die Tablettiergeschwindigkeit wird auf 50 U/min und die Kraft des oberen Stempels auf 14 kN eingestellt. Die gemessene Tablettenhärte beträgt 178-189 N.
Die erhaltenen Tabletten werden mit einer herkömmlichen Tablettenüberzugsschicht versehen.

Beispiel 3:

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets mit Überzugsschicht (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 1) 978 g
Clarithromycin 5000 g
Mikrokristalline Cellulose 2500 g
Natriumstärkeglykolat 350 g
Aerosil® 40 g
Natriumlaurylsulfat 25 g
Polyvidon K90 361,9 g
Gereinigtes Wasser 3257 g
Magnesiumstearat 91,7 g

Tablettenbeschichtungslösung (für 10 kg Tabletten)

Hydroxypropylmethylcellulose 250 g
Polyethylenglykol 6000 62,5 g
Titandioxid 62,5 g
Gereinigtes Wasser 2125 g
Wasserstoffpyroxid 0,75 g
Das antibakterielle Granulat wird wie in Beispiel 2 hergestellt. Die mit einer Überzugsschicht versehenen, magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit hergestelltem Granulat und Magnesiumstearat vermischt und auf einer Rotationstablettiermaschine mit 10 · 21-mm- Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält ungefähr 20 mg Omeprazol und ungefähr 500 mg Clarithromycin. Die Tablettiergeschwindigkeit wird auf 50 UJmin und die Kraft des oberen Stempels auf 20 kN eingestellt. Die gemessene Tablettenhärte beträgt 105- 128 N.
Die erhaltenen Tabletten werden mit einer herkömmlichen Tablettenüberzugsschicht versehen.

Beispiel 4:

Mehrfacheinheits-Dosisform mit Metronidazol und Clarithromycin (Chargengröße 2.500 Tabletten).

Kernmaterial

Magnesiumomeprazol 15,00 kg
Zuckerkügelchen-Keime 15,00 kg
Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 kg
Gereinigtes Wasser 40,25 kg

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 15,00 kg
Hydroxypropylcellulose 1,5 kg
Talk 2,57 kg
Magnesiumstearat 0,21 kg
Gereinigtes Wasser 30,00 kg

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 18,00 kg
Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 30,00 kg
Triethylcitrat 2,7 kg
Mono- und Diglyceride (NF) 0,49 kg
Polysorbat 80 0,05 kg
Gereinigtes Wasser 19,00 kg

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets (wie oben) 246 g
Clarithromycin 625 g
Metronidazol 1000 g
Mikrokristalline Cellulose 375 g
Natriumstärkeglykolat 125 g
Aerosil® 10 g
Natriumlaurylsulfat 8 g
Polyvidon K90 117,8 g
Gereinigtes Wasser 1060 g
Natriumstearylfumarat 48,2 g
Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Magnesiumomeprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht.
Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit einer Trennschicht erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylcelluloselösung. Die magensaftresistente Schicht aus Methacrylsäure- Copolymer, Mono- und Diglyceriden, Triethylcitrat und Polysorbat wird in einer Wirbelschichtapparatur auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgesprüht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets werden durch Sieben klassiert.
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit werden Natriumlaurylsulfat und Polyvidon K90 in gereinigtem Wasser gelöst. Clarithromycin, Metronidazol, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Aerosil werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm- Sieb gemahlen.
Die magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit hergestelltem Granulat und Natriumstearylfumarat vermischt und wie in Beispiel 3 zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält ungefähr 20 mg Omeprazol, 400 mg Metronidazol und 250 mg Clarithromycin. Die Tablettiergeschwindigkeit wird auf 50 U/min und die Kraft des oberen Stempels auf 24 kN eingestellt. Die gemessene Tablettenhärte beträgt 130-142 N.

Beispiel 5:

Mehrfacheinheits-Dosisform mit Lansoprazol und Clarithromycin (Chargengröße 1.000 Tabletten).

Kernmaterial

Lansoprazol 400 g
Zuckerkügelchen-Keime 400 g
Hydroxypropylmethylcellulose 80 g
Gereinigtes Wasser 1200 g

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 400 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Talk 69 g
Magnesiumstearat 6 g
Gereinigtes Wasser 800 g

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 400 g
Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 667 g
Triethylcitrat 60 g
Mono- und Diglyceride (NF) 10 g
Polysorbat 80 1g
Gereinigtes Wasser 391 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 89,8 g (wie oben)
Clarithromycin 250 g
Mikrokristalline Cellulose 300 g
Natriumstärkeglykolat 35 g
Aerosil® 4 g
Natriumlaurylsulfat 1,25 g
Polyvidon K90 45,2 g
Gereinigtes Wasser 406,8 g
Magnesiumstearat 10,1 g
Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Lansoprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel in wäßriger Lösung enthaltenden Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht. Mit Trennschicht und magensaftresistenter Schicht versehene Pellets werden wie in Beispiel 1 hergestellt. Das antibakterielle Granulat wird wie in Bespiel 2 hergestellt.
Die magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit hergestelltem Granulat und Magnesiumstearat vermischt und auf einer Rotationstablettiermaschine mit 8,5 · 17- mm-Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält ungefähr 20 mg Lansoprazol und ungefähr 250 mg Clarithromycin. Die Kraft des oberen Stempels wird auf 5,8 kN eingestellt, und die gemessene Tablettenhärte beträgt 63 N.

Beispiel 6:

Mehrfacheinheits-Dosisform mit (S)-Omeprazol- Magnesiumsalz, Metronidazol und Clarithromycin (Chargengröße 200 Tabletten).

Kernmaterial

(S)-Omeprazol-Magnesiumsalz 120 g
Zuckerkügelchen-Keime 150 g
Hydroxypropylmethylcellulose 18 g
Polysorbat 80 2,4 g
Gereinigtes Wasser 562 g

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 200 g
Hydroxypropylcellulose 30 g
Talk 51,4 g
Magnesiumstearat 4,3 g
Gereinigtes Wasser 600 g

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 250 g
Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 333,7 g
Triethylcitrat 30 g
Mono- und Diglyceride (NF) 5 g
Polysorbat 80 0,5 g
Gereinigtes Wasser 196 g

Metronidazol- und Clarithromycin-Granulat

Clarithromycin 3500 g
Metronidazol 5600 g
Mikrokristalline Cellulose 1400 g
Natriumstärkeglykolat 700 g
Aerosil® 56 g
Polyvidon K90 511 g
Gereinigtes Wasser 4600 g

Tabletten

(S)-Omeprazol-Mg-Salz enthaltende Pellets (wie oben) 25,5 g
Clarithromycin und Metronidazol enthaltendes Granulat (wie oben) 168,1 g
Mikrokristalline Cellulose 40 g
Natriumstearylfumarat 4,7 g

Tablettenbeschichtungslösung (für 10 kg Tabletten)

Hydroxypropylmethylcellulose 250 g
Polyethylenglykol 6000 62,5 g
Titandioxid 62,5 g
Gereinigtes Wasser 2125 g
Wasserstoffpyroxid 0,75 g
Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. (S)-Omeprazol- Magnesiumsalz wird aus einer das gelöste Bindemittel und Polysorbat 80 enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht. Die Größe der Zuckerkügelchen-Keime liegt im Bereich von 0,25 bis 0,35 mm.
Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit der Trennschicht erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylcelluloselösung. Die magensaftresistente Schicht aus Methacrylsäure-Copolymer, Mono- und Diglyceriden, Triethylcitrat und Polysorbat wird in einer Wirbelschichtapparatur auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgesprüht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets werden durch Sieben klassiert.
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wird Polyvidon K90 in gereinigtem Wasser gelöst. Clarithromycin, Metronidazol, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Aerosil® werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.
Die magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit hergestelltem Granulat, mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat vermischt und auf einer Tablettiermaschine mit 10 · 21-mm-Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält ungefähr 20 mg (S)- Omeprazol, ungefähr 400 mg Metronidazol und ungefähr 250 mg Clarithromycin. Die auf einer Schleuniger- Apparatur gemessene Tablettenhärte betrug 140-150 N. Die erhaltenen Tabletten werden mit einer herkömmlichen Tablettenüberzugsschicht versehen.
Die Ergebnisse von Tests der Säurebeständigkeit der verpreßten Tabletten sind nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1

Beispiel 7:

Magensaftresistent beschichtete Tablette mit Magnesiumomeprazol, Clarithromycin und Metronidazol (Chargengröße 1.000 Tabletten)

Tabletten

Magnesiumomeprazol 20 g
Clarithromycin 250 g
Metronidazol 400 g
Mikrokristalline Cellulose 150 g
Natriumstärkeglykolat 50 g
Aerosil® 4 g
Natriumlaurylsulfat 3,2 g
Polyvidon K90 50 g
Gereinigtes Wasser 450 g
Natriumstearylfumarat 18 g

Lösung für Trennschicht (für 10 kg Tabletten)

Hydroxypropylcellulose 300 g
Wasserstoffperoxid (30%ig) 0,003 g
Gereinigtes Wasser 2700 g

Lösung für magensaftresistente Schicht (für 10 kg Tabletten)

Methacrylsäure-Copolymer-Dispersion (30%ig) 2450 g
Polyethylenglykol 400 80 g
Titandioxid 100 g
Gereinigtes Wasser 1960 g
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit werden Natriumlaurylsulfat und Polyvidon K90 in gereinigtem Wasser gelöst. Magnesiumomeprazol, Clarithromycin, Metronidazol, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Aerosil® werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.
Das hergestellte Granulat wird mit Natriumstearylfumarat vermischt und auf einer Rotationstablettiermaschine mit 8,5 · 19-mm-Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 20 mg Omeprazol, 250 mg Clarithromycin und 400 mg Metronidazol.
Die erhaltenen Tabletten werden mit einer Trennschicht und einer magensaftresistenten Schicht versehen.

Beispiel 8:

Magensaftresistent beschichtete Tablette mit Lansoprazol und Clarithromycin (Chargengröße 1.000 Tabletten)

Tabletten

Lansoprazol 20 g
Clarithromycin 250 g
Mikrokristalline Cellulose 150 g
Natriumstärkeglykolat 50 g
Aerosil® 4 g
Natriumlaurylsulfat 3,2 g
Polyvidon K90 50 g
Gereinigtes Wasser 450 g
Natriumstearylfumarat 18 g

Lösung für Trennschicht (für 10 kg Tabletten)

Lösung für magensaftresistente Schicht (für 10 kg Tabletten)

Methacrylsäure-Copolymer-Dispersion (30%ig) 2450 g
Polyethylenglykol 400 80 g
Titandioxid 100 g
Gereinigtes Wasser 1960 g
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit werden Natriumlaurylsulfat und Polyvidon K90 in gereinigtem Wasser gelöst. Lansoprazol, Clarithromycin, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Aerosil® werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm- Sieb gemahlen.
Das hergestellte Granulat wird mit Natriumstearylfumarat vermischt und auf einer Rotationstablettiermaschine mit 8,5 · 19-mm-Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 20 mg Lansoprazol und 250 mg Clarithromycin.
Die erhaltenen Tabletten werden mit einer Trennschicht und einer magensaftresistenten Schicht versehen.

Beispiel 9:

Kapselformulierung mit Omeprazol und Metronidazol.

Kernmaterial

Magnesiumomeprazol 10,00 kg
Zuckerkügelchen-Keime 10,00 kg
Hydroxypropylmethylcellulose 1,5 kg
Gereinigtes Wasser 29,65 kg

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 20,00 kg
Hydroxypropylcellulose 2,00 kg
Talk 3,43 kg
Magnesiumstearat 0,29 kg
Gereinigtes Wasser 40,00 kg

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 24,00 kg
Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 40,00 kg
Triethylcitrat 3,6 kg
Mono- und Diglyceride (NF) 0,6 kg
Polysorbat 80 0,06 kg
Gereinigtes Wasser 24,45 kg

Metronidazol-Granulat

Metronidazol 5000 g
Polyvidon K90 62,6 g
Gereinigtes Wasser 562,9 g
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wird Polyvidon K90 in gereinigtem Wasser gelöst. Die Flüssigkeit wird zu Metronidazol gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.

Kapseln

Metronidazol-Granulat (wie oben) 1250,8 g
Magensaftresistent beschichtete Pellets (wie oben) (wie in Beispiel 4 hergestellt) 104 mg/Kapsel
Magnesiumstearat 24,8 g
Das Metronidazol-Granulat wird mit dem Megnesiumstearat vermischt. Das hergestellte Granulat und die magensaftresistent beschichteten Pellets werden auf einer Kapselbefüllungsmaschine mit Pulverdosierungseinheit und Pelletfüller in Kapseln Größe 0 gefüllt. Jede Kapsel enthält 20 mg Omeprazol und 400 mg Metronidazol. Die Kapselfüllgeschwindigkeit wird auf 61 U/min eingestellt.

Beispiel 10:

Kapselformulierung mit Omeprazol und Clarithromysin.

Kernmaterial

Magnesiumomeprazol 15,00 kg
Zuckerkügelchen-Keime 15,00 kg
Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 kg
Gereinigtes Wasser 44,00 kg

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 30,00 kg
Hydroxypropylcellulose 3,00 kg
Talk 5,14 kg
Magnesiumstearat 0,43 kg
Gereinigtes Wasser 60,00 kg

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 750 g
Methacrylsäure-Copolymer 322,5 g
Triethylcitrat 96,8 g
Mono- und Diglyceride (NF) 16,1 g
Polysorbat 80 1,61 g
Gereinigtes Wasser 631,4 g

Überzugsschicht

Hydroxypropylmethylcellulose 22,5 g
Gereinigtes Wasser 427,5 g
Clarithromycin-Granulat
Clarithromycin 5000 g
Ethanol (99,5%ig) 2064 g
Natriumlaurylsulfat 50 g
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wird Natriumlaurylsulfat in Ethanol gelöst. Die Flüssigkeit wird zu Clarithromycin gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.

Kapseln

Clarithromycin-Granulat (wie oben) 1500 g
Hydroxypropylcellulose (L-HPC) 75 g
Magnesiumstearat 31,5 g
Mit einer Überzugsschicht versehene Pellets (wie oben und wie in Beispiel 1 hergestellt) 96,7 mg/Kapsel
Das Clarithromycin-Granulat wird mit L-HPC und Magnesiumstearat vermischt, und es werden Kapseln der Größe 00 wie in Beispiel 8 gefüllt. Jede Kapsel enthält 20 mg Omeprazol und 500 mg Clarithromycin.

Beispiel 11:

Kapselformulierung mit Omeprazol, Clarithromycin und Metronidazol.

Kapseln

Clarithromycin-Granulat (Herstellung und 1805 g Zusammensetzung wie in Beispiel 9)
Hydroxypropylcellulose (L-HPC) 90,3 g
Metronidazol 2670 g
Magnesiumstearat 91,3 g
Mit einer Überzugsschicht versehene Pellets (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 1) 96,7 mg/Kapsel
Das Clarithromycin-Granulat wird mit Metronidazol, L- HPC und Magnesiumstearat vermischt. Es werden Kapseln der Größe 00 wie in Beispiel 8 gefüllt. Jede Kapsel enthält 20 mg Omeprazol, 400 mg Matronidazol und 250 mg Clarithromycin.

Beispiel 12:

Dosierungsform mit Lansoprazol und Clarithromycin, in Form von Granulat in Kapseln abgefüllt.

Kernmaterial

Trennschicht

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 400 g
Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 667 g
Triethylcitrat 60 g
Mono- und Diglyceride (NF) 10 g
Polysorbat 80 1 g
Gereinigtes Wasser 391 g

Clarithromycin-Granulat

Clarithromycin 5000 g
Ethanol (99,5%ig) 2064 g
Natriumlaurylsulfat 50 g
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wird Natriumlaurylsulfat in Ethanol gelöst. Die Flüssigkeit wird zu Clarithromycin gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird in einem Dampfofen getrocknet. Das hergestellte Granulat wird in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.

Kapseln

Clarithromycin-Granulat (wie oben) 1500 g
Hydroxypropylcellulose (L-HPC) 75 g
Magnesiumstearat 31,5 g
Magensaftresistent beschichtete Pellets (wie oben und wie in Beispiel 5 hergestellt) 94 mg/Kapsel
Das Clarithromycin-Granulat wird mit L-HPC und Magnesiumstearat vermischt, und es werden Kapseln der Größe 00 wie in Beispiel 8 gefüllt. Jede Kapsel enthält 20 mg Lansoprazol und 500 mg Clarithromycin.
Die beste Ausführungsform der Erfindung sind Dosisformen der Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 3, 4 und 6.
Die in den oben beschriebenen Zusammensetzungen verwendeten magensaftresistent beschichteten Pellets und anderen Zwischenprodukte können auch wie in den folgenden Beispielen hergestellt werden.

Beispiel 13

Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets durch Extrusion/Sphäronisierung.

Kernmaterial

Magnesium-Omeprazol 600 g
Mannit 1000 g
Mikrokristalline Cellulose 300 g
Hydroxypropylcellulose 100 g
Natriumlaurylsulfat 6 g
Gereinigtes Wasser 802 g

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 400 g
Hydroxypropylmethylcellulose 48 g
Gereinigtes Wasser 960 g

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 200 g
Methacrylsäure-Copolymer 100 g
Triethylcitrat 30 g
Mono- und Diglyceride 5 g
Polysorbat 80 0,5 g
Gereinigtes Wasser 309 g
Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wird Natriumlaurylsulfat in gereinigtem Wasser gelöst. Magnesiumomeprazol, Mannit, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird.
Die nasse Masse wird durch einen mit Sieben mit einer Maschenweite von 0,5 mm ausgerüsteten Extruder geführt. Das Extrudat wird auf einer Reibungsplatte in einem Sphäronisierapparat sphäronisiert. Das Kernmaterial wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und klassiert. Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit der Trennschicht erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer wäßrigen Hydroxypropylmethylcelluloselösung.
Die magensaftresistente Schicht wird aus einer wäßrigen Dispersion von mit Triethylcitrat weichgemachtem Methacrylsäurecopolymer, die mit einer Dispersion von Mono- und Diglyceriden/Polysorbat versetzt worden war, auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgebracht. Die Pellets werden in einem Wirbelschichtapparat getrocknet.

Beispiel 14

Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets durch Pulver.

Kernmaterial

Magnesiumomeprazol 1500 g
Zuckerkügelchen-Keime 1500 g
Hydroxypropylmethylcellulose 420 g
Aerosil® 8 g
Gereinigtes Wasser 4230 g

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 500 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Talk 57 g
Magnesiumstearat 6 g
Gereinigtes Wasser 800 g

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 500 g
Methacrylsäure-Copolymer 200 g
Triethylcitrat 60 g
Gereinigtes Wasser 392 g
Magnesiumomeprazol, ein Teil der Hydroxypropylmethylcellulose und Aerosil® werden trocken zu einem Pulver vermischt. Zuckerkügelchen-Keime (0,25-0,40 mm) werden in einem Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator unter Aufsprühen einer Hydroxypropylmethylcelluloselösung (6% w/w) mit dem Pulver beschichtet.
Das hergestellte Kernmaterial wird getrocknet und mit in einem Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator mit einer Trennschicht versehen. Die magensaftresistente Schicht wird mit einer Wirbelschichtapparatur aufgebracht.

Beispiel 15

Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets mit Siliciumdioxid-Keimen.

Kernmaterial

Magnesium-Omeprazol 8,00 kg
Siliciumdioxid 8,00 kg
Hydroxypropylmethylcellulose 1,41 kg
Natriumlaurylsulfat 0,08 kg
Gereinigtes Wasser 28,00 kg

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 10,00 kg
Hydroxypropylmethylcellulose 0,80 kg
Gereinigtes Wasser 10,00 kg

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 300 g
Methacrylsäure-Copolymer 124 g
Polyethylenglykol 400 25 g
Mono- und Diglyceride (NF) 3 g
Polysorbat 80 1 g
Gereinigtes Wasser 463 g
Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Magnesiumomeprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel und ein Tensid enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Siliciumdioxid-Keime aufgesprüht.
Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit der Trennschicht erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Hydroxypropylmethylcelluloselösung. Die magensaftresistente Schicht aus Methacrylsäure- Copolymer, Mono- und Diglyceriden, Polyethylenglykol 400 und Polysorbat wird in einer Wirbelschichtapparatur auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgesprüht.

Beispiel 16

Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets.

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 13) 500 g
Methacrylsäure-Copolymer 250 g
Polyethylenglykol 6000 75 g
Mono- und Diglyceride (NF) 12,5 g
Polysorbat 80 1,2 g
Gereinigtes Wasser 490 g

Beispiel 17

Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets.

Magensaftresistente Schicht

Mit Trennschicht überzogene Pellets (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 13) 500 g
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 250 g
Cetanol 50 g
Ethanol (95%ig) 1000 g
Aceton 2500 g

Beispiel 18

Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets.

Kernmaterial

Omeprazol 225 g
Mannit 1425 g
Hydroxypropylcellulose 60 g
Mikrokristalline Cellulose 40 g
Wasserfreie Lactose 80 g
Natriumlaurylsulfat 5 g
Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 8 g
Gereinigtes Wasser 350 g

Trennschicht

Kernmaterial (wie oben) 300 g
Hydroxypropylmethylcellulose 30 g
Talk 51 g
Magnesiumstearat 4 g
Magensaftresistente Schicht
Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 300 g
Methacrylsäure-Copolymer 140 g
Triethylcitrat 42 g
Mono- und Diglyceride (NF) 7 g
Polysorbat 80 0,7 g
Die trockenen Bestandteile zur Herstellung des Kernmaterials werden in einem Mischer gut vermischt. Nach Zugabe von Granulierflüssigkeit wird die Mischung geknetet und auf die richtige Konsistenz granuliert. Die nasse Masse wird durch ein Extrudersieb geführt, und das Granulat wird in einem Sphäronisator in Kugelform gebracht. Das Kernmaterial wird in einer Wirbelschichtapparatur getrocknet und auf einen geeigneten Teilchengrößenbereich, z. B. 0,5-1,0 mm, klassiert. Das hergestellte Kernmaterial wird wie in den vorhergehenden Beispielen mit einer Trennschicht und einer magensaftresistenten Schicht versehen.

Herstellung des Wirkstoffs.

Das in den Beispielen verwendete Magnesiumomeprazol wird nach dem Verfahren gemäß PCT/SE94/00680 (veröffentlicht als WO 95/01977) hergestellt, Omeprazol wird nach dem Verfahren gemäß EP-A1-0005129 hergestellt, und die einzelnen Enantiomere von Omeprazolsalzen werden nach dem Verfahren gemäß PCT/SE94/00509 (veröffentlicht als WO 94/27988) hergestellt. Auf diese Druckschriften wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.

Claims

1. Orale pharmazeutische Dosisform, enthaltend einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor zusammen mit mindestens einer antibakteriellen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosisform in Form

a) einer tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform vorliegt,

b) der säureempfindliche Protonenpumpen-Inhibitor in Form von einzelnen, magensaftresistent beschichteten Pellets vorliegt,

c) die antibakterielle Verbindung bzw. die antibakteriellen Verbindungen in Form eines antibakteriellen Granulats, das von dem Protonenpumpen-Inhibitor durch die magensaftresistente Schicht auf den einzelnen Pellets getrennt ist, vorliegt bzw. vorliegen und

d) die magensaftresistente Schicht auf den einzelnen Pellets ein weichgemachtes Material für magensaftresistente Schichten enthält und derartige mechanische Eigenschaften aufweist, daß die Tablettierung der Pellets zusammen mit dem antibakteriellen Granulat und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen die Säurebeständigkeit der jeweils magensaftresistent beschichteten Pellets nicht wesentlich beeinträchtigt.

2. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, die einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor und eine antibakterielle Verbindung enthält.

3. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, die einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor und zwei antibakterielle Verbindungen enthält.

4. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Protonenpumpen-Inhibitor um Omeprazol, ein alkalisches Salz davon oder eines seiner Einzelisomere oder ein alkalisches Salz davon handelt.

5. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Protonenpumpen-Inhibitor um (S)- Omeprazol-Magnesiumsalz handelt.

6. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Protonenpumpen-Inhibitor um Lansoprazol oder eines seiner Einzelisomere oder ein alkalisches Salz davon handelt.

7. Tablettierte Dosisform nach einem der Ansprüche 2-6, bei der es sich bei der antibakteriellen Verbindung um Clarythromycin und/oder Metronidazol handelt.

8. Tablettierte Dosisform nach einem der Ansprüche 2-6, bei der es sich bei der antibakteriellen Verbindung um Amoxicillin und/oder Clarythromycin oder Metronidazol handelt.

9. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, die neben den pharmazeutisch wirksamen Verbindungen pharmazeutisch unbedenkliche Tablettenträgerstoffe enthält.

10. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Menge an Protonenpumpen-Inhibitor im Bereich von 10 bis 80 mg und die Menge an antibakterieller Verbindung bzw. antibakteriellen Verbindungen im Bereich von 100 bis 900 mg liegt.

11. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Menge an Protonenpumpen-Inhibitor im Bereich von 20 bis 40 mg und die Menge an antibakterieller Verbindung bzw. antibakteriellen Verbindungen im Bereich von 250 bis 650 mg liegt.

12. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Mehrfacheinheitstablette aus zwei separaten Schichten, die jeweils einen oder mehrere verschiedene Wirkstoffe enthalten, besteht.

13. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Säurebeständigkeit der jeweils magensaftresistent beschichteten Pellets beim Verpressen der einzelnen Pellets zu der tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform um nicht mehr als 10% abnimmt.

14. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die den Protonenpumpen-Inhibitor enthaltenden Pellets eine vor der magensaftresistenten Schicht aufgebrachte Trennschicht aufweisen.

15. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die weichgemachte magensaftresistente Schicht auf den einzelnen Pellets eine Menge von 20 bis 50 Gew.-% eines Weichmachers enthält.

16. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die jeweils magensaftresistent beschichteten Pellets ferner mit einer pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthaltenden Überzugsschicht versehen sind.

17. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die einzelnen Pellets aus einem mit dem Protonenpumpen-Inhibitor, gegebenenfalls einer Trennschicht und einer magensaftresistenten Schicht beschichteten Keim bestehen.

18. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Mehrfacheinheitstablette teilbar ist.

19. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 18, bei der die Mehrfacheinheitstablette in einer wäßrigen Flüssigkeit zu einer Suspension von jeweils magensaftresistent beschichteten Pellets dispergierbar ist.

20. Verfahren zur Herstellung einer tablettierten Dosisform, die einen säureempfindlichen Protonenpumpen-Inhibitor und eine oder mehrere antibakterielle Verbindungen in einer tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man:

a) den Protonenpumpen-Inhibitor in Form von jeweils magensaftresistent beschichteten Pellets herstellt, wobei man gegebenenfalls vor dem Aufbringen der magensaftresistenten Schicht eine Trennschicht aufbringt,

b) die magensaftresistent beschichteten Pellets mit einem vorbereiteten antibakteriellen Granulat und gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Tablettenträgerstoffen vermischt,

c) die Mischung trocknet und

d) die Mischung zu einer Mehrfacheinheitstablette verpreßt, ohne daß sich eine wesentliche Änderung der Säurebeständigkeit der die jeweils magensaftresistent beschichteten Pellets bedeckenden magensaftresistenten Schicht ergibt.

21. Tablettierte Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung bei der Behandlung von mit Helicobacter-Infektionen assoziierten Erkrankungen bei Säugetieren und beim Menschen.

22. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 21, bei der es sich bei der Erkrankung um eine mit Helicobacter-Infektionen assoziierte Magenerkrankung bei Säugetieren und beim Menschen handelt.

23. Verwendung einer Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit Helicobacter- Infektionen assoziierten Erkrankungen bei Säugetieren und beim Menschen.

24. Verwendung einer Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer mit Helicobacter-Infektionen assoziierten Magenerkrankung bei Säugetieren und beim Menschen.