HUP0303342A2 - Karbamátszármazékok alkalmazása elmezavarok megelőzésére és kezelésére - Google Patents
Karbamátszármazékok alkalmazása elmezavarok megelőzésére és kezeléséreInfo
- Publication number
- HUP0303342A2 HUP0303342A2 HU0303342A HUP0303342A HUP0303342A2 HU P0303342 A2 HUP0303342 A2 HU P0303342A2 HU 0303342 A HU0303342 A HU 0303342A HU P0303342 A HUP0303342 A HU P0303342A HU P0303342 A2 HUP0303342 A2 HU P0303342A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- enantiomer
- group
- formula
- general formula
- disorder
- Prior art date
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 3
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 10
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 26
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- -1 phenylalkyl carbamate derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 3
- QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 description 2
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 2
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 description 2
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWMTAXHUBXJQF-UHFFFAOYSA-N (2-carbamoyloxy-2-phenylethyl) carbamate Chemical class NC(=O)OCC(OC(N)=O)C1=CC=CC=C1 QTWMTAXHUBXJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-1-methylethylamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018671 Grandiosity Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000020289 caffè mocha Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát halogénezett 2-fenil-1,2-etándiol-monokarbamátokvagy -dikarbamátok alkalmazásán alapuló, elmezavarok megelőzésére éskezelésére szolgáló eljárás képezi. A találmány tárgyát képező eljárásszerint úgy előznek meg, illetve kezelnek pszichózisosrendellenességeket, hogy gyógykezeléshez hatásos mennyiségű (I) vagy(II) általános képletű vegyületet juttatnak a gyógyászatibeavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe. A (I) és a (II)képletekben - a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom,mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom; - R1, R2, R3, R4,R5 és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehetolyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehetegymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy többhalogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomosalkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagycianocsoporttal. Ó
Description
Ρ Ο 3 0 3 3 4 2 ...................
Karbamátszármazékok alkalmazása elmezavarok megelőzésére és kezelésére
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány karbamátszármazékok elmezavarok megelőzését 5 vagy kezelését célzó alkalmazására szolgáló eljárásra vonatkozik. Részletesebben kifejtve, a találmány tárgyát halogénezett 2-fenil-1,2-etándiol-monokarbamátok vagy -dikarbamátok alkalmazásán alapuló, elmezavarok megelőzésére és kezelésére szolgáló eljárás képezi.
Az elmezavarok olyan rendellenességek, amelyek fő jellemzője a pszichózis. A pszichózis az elmeműködés súlyos károsodása, amely nagy mértékben akadályozza, hogy az egyén képes legyen megfelelni a normális életvitelhez szükséges követelményeknek. Az American Psyhiatric Association szerint a pszichózisos jelző a 15 realitásérzék vizsgálata során tapasztalható súlyos hiányosságokra utal. Egy ilyen vizsgálat eredményeként abban az esetben lehet megállapítani a realitásérzék súlyos romlását, ha az egyének tévesen úgy ítélik meg, hogy észleléseik és gondolatmenetük kifogástalan, és még ellenkező bizonyítékokkal szembesülve is helytelen 20 következtetéseket vonnak le az őket körülvevő való világgal kapcsolatban. A pszichózisos minősítés akkor is helyén való, ha a viselkedés annyira rendezetlen, hogy indokoltan lehet arra következtetni, hogy a realitásérzék vizsgálata esetén az eredmények az egyén nagyfokú zavartságát mutatnák, ami például kitűnik abból, 25 hogy feltűnően zavarosan beszél anélkül, hogy tudatában lenne annak, hogy beszéde érthetetlen vagy - a fenciklidin által kiváltott elmezavarnál megfigyelt módon - izgatottan, figyelmetlenül és céltalanul viselkedik [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, American Psychiatric Association, Washing30 ton, DC (USA), (1994); Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7. kiadás, I. kötet, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 825. oldal] .
Aktaszám: 99420-1930R-TEI/KmO
- 2 Az elmezavarok közül korlátozási szándék nélkül megemlítjük a schizophrenia-t (hasadásos elmezavar, szkizofrénia), a schizophreniform (a szkizofréniához hasonló) rendellenességet, a schizoaffective (szkizoaffektív) rendellenességet, a téveszmés elmezavart, a rövid ideig tartó pszichózisos rendellenességet, a részleges pszichózisos rendellenességet, az általános egészségi állapotnak tulajdonítható pszichózisos rendellenességet, a valamilyen anyag által kiváltott pszichózisos rendellenességet és a pontosabban meg nem határozható pszichózisos rendellenességet [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, American Psychiatric Association, Washington, DC (USA), 1994]
A tudathasadásos elmezavarok a pszichózisos rendellenességeknek azt a csoportját képezik, amelyet rendszerint a valóságtól való elfordulás, az illogikus gondolkodásminták, a téveszmék és a hallucinációk jellemeznek, és amelyet különböző fokú más érzelmi, viselkedési vagy értelmi zavarok kísérnek (Schizophrenia, Decision Resources, Inc., 2000 december). A tudathasadás mint egy életen át tartó idült elmebetegség számos jellegzetességet, köztük pozitív és negatív tüneteket, valamint gondolkodásbeli hiányosságakat mutat, amelyek a fiatal felnőttkor kezdetétől az előző szinthez vagy funkcióhoz képest állapotromlásként jelentkeznek. A pozitív tünetek a normál funkciókhoz képest torzulást vagy túlműködést (például összefüggéstelen beszédet, téveszméket, gondolkodásbeli hiányosságokat) jeleznek. A negatív tünetek viszont a normális viselkedés és az érzelmek beszűkülését jelzik (például kóros közönyt, szófukarságot, valamint az érzelmi reakciók meg nem felelő voltát vagy ellaposodását). A tudathasadás a tünetegyüttesektől és a kórtünetektől függően különböző formákban jelentkezhet. A tudathasadás változatai közül megemlítjük a paranoid szkizofréniát (a szkizofrén iának üldöztetés! vagy nagyzási téves eszme re nd szerrel, kóros vonatkoztatással jelentkező formáját), a hebefrén szkizofréniát (a tudathasadás fiatalkorban kialakuló, gyors elbutulással járó
- 3 formáját), a kataton szkizofréniát (a tudathasadásnak a megmerevedett formát öltő érzelmi betokolódással járó formáját), a nem differenciálódott szkizofréniát és a posztszkizofrén depressziót, a visszamaradó szkizofréniát, a schizophrenia simplexet (a külvilág 5 iránti érdeklődés és az emberekkel való kapcsolattartás fokozatosan súlyosbodó csökkenésében megnyilvánuló szkizofréniát) és a pontosabban meg nem határozható schizophreniát.
Egyre inkább általánossá válik az a felfogás, hogy a szkizofrénia bonyolult biológiai rendellenesség, amelyben szerepet - ha nem 10 is kizárólagos szerepet - játszanak a gének, és amelynél valószínű az agy rendellenes fejlődése. Több rendellenességet összefüggésbe hoztak már a szkizofrénia kórélettanával, beleértve a szenzomotoros gátlás gyengülését eredményező rendellenes szerotoninerg funkciókat és a rendellenes dopaminerg transz15 missziót [G. K. Aghajanian és G. J. Marek: Serotonin model of schoziphrenia: emerging role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev., 31. 2. és 3., 302-312 (2000); J. A. Lieberman, R. B. Mailman, G. Duncan, L. Sikich , M. Chakos, D. E. Nichols és J. E. Kraus: Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, 20 Biol. Psychiatry, 44. 11. 1099-1 117 (1998); Veenstra-Vander Weele, G. M. Anderson és E. H. Cook, Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions, Eur. J. Pharmacol., 410. 2. és 3., 165-181 (2000); Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer és Patricia S. Goldman-Rakic: Presynaptic regulation of 25 recurrent excitation by D1 receptors in prefrontal circuits, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98. 1, 295-300 (2001. január 2.); Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M.
Gorman és Marc Laruelle: Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 97. 14., 8104-8109 (2000. július 5.) és M. A. Geyer, K.
- 4 Krebs-Thomson, D. L. Braff és N. R. Swerdlow: Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Németország), 156. 2. és 3. 117-154 (2001)].
A hatásos antipszichotikumok különböző aktivitásokkal - köztük 5-HT2A-receptor-antagonista hatással - rendelkező vegyietek [A. Carlsson, N. Waters és M. L. Carlsson: Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic implications, Biol. Psychiatry, 46. 10. 1388-1395 (1999)]. A pszichózisellenes 10 hatóanyagok - például a klozapin, az olanzapin, a kvetiapin, a riszperidon, a szertindol és a zipraszidon - hatásos 5-HT2A-receptor-antagonista vegyületek [Η. Y. Meltzer: The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology, 21. (2. melléklet), 106S-115S (1999) és J. A. Lieberman, R. B.
Mailman, G. Duncan, L. Sikich, M. Chakos, D. E. Nichols és J. E. Kraus: Serotonergic basis of antipsyhotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 44. 11, 1099-1117 (1998. december 1.)] .
Az érzékcsalódást előidéző (hallucinogén) 1 -(2,5-dimetoxi-420 -jódfenil)-2-aminopropán-hidroklorid (DOI) 5-HT2A/2C-receptor-agonista vegyületként nagy affinitást és szelektivitást mutat [C. S. Dowd, K. Herrick-Davis, C. Egan, A. DuPre, C. Smith, M. Teitler és R. A. Glennon: 1 - [4-(3-Phenylalkyl)phenyl] -2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chern., 43. 16. 3074-3084 25 (2000); Q. S. Yan: Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Bull., 51. 1. 75-81 (2000), J. G. Wettstein, M. Host és J. M. Hitchcock: Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 130 - [2,5-dimethoxy-4-iodophenyl] -2-aminopropane (DOI), Prog. NeuropsychopharmacoL Biol. Psychiatry, 23. 3. 533-544 (1999)]. A
- 5 DOI által kiváltott fejrázás állatkísérleti modellezése során a DOI-adagolás a dózissal összefüggő módon befolyásolja - a fejrázást is beleértve - az állatok viselkedését. A pszichózisellenes hatóanyagok - például a riszperidon, a haloperidol, a klozapin és az olanzapin - dózisfüggő módon gátolják a DOl-nak az állatok viselkedésére gyakorolt hatásait. Az adatok mindent egybevetve azt mutatják, hogy a hatóanyagok egy csoportját képező antipszichotikumok szelektíven hatva sikeresen gátolják a DÓI hatásait, míg az antipszichotikumként nem hatásos vegyületek általában inaktívak [J. G. Wettstein, M. Host és J. M. Hitchock: Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl] -2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 3. 533-544 (1999. április 23.)].
Az előimpulzussal való gátlás (PPI) állatkísérleti modellje amely azon alapszik, hogy a dopaminnal aktivált rágcsálók reflexszerűen kevésbé reagálnak meglepő ingerekre, ha ezeket az ingereket 30-500 ezred másodperccel megelőzi egy gyenge inger ( prepulzus ) - a tudathasadásos betegek dopaminerg-fogyatékos alcsoportjánál alkalmas a klinikai pszichózisellenes hatásosság előrejelzésére [Franz X. Vollenweider és Mark A. Geyer: A Systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin, 56. 5. 495-507 (2001); D. L. Braff, M. A. Geyer és N. R. Swerdlow: Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups and pharmacological studies, Psychopharmacology (Berlin, Németország), 156. 2. és 3. 234-258 (2001); M. A. Geyer, K. Krebs-Thomson, D. L. Braff és N. R. Swerdlow: Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Németország), 156. 2. és 3. 1 17-154 (2001), valamint J. Cilia, C. Reavill, J. J. Hagan és D. N. C. Junes: Long-term evaluation of
- 6 isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats, Psychopharmacology (Berlin, Németország), 156. 2. és 3. 327-337 (2001)] .
Tekintettel arra, hogy a tudathasadás többféle okra visszavezethető betegség, a pszichózisellenes hatóanyag hatásosságának előrejelzésére használt különböző állatkísérleti modellek különböző betegcsoportokra vonatkozóan tanúsíthatják a hatóanyag jellegzetes hatásmechanizmusát, például a szerotoninerg vagy a dopaminerg transzmisszió befolyásolását.
Bossinger és munkatársai a 3 265 728 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban már ismertettek a központi idegrendszer kezelésére alkalmas, nyugtató, csillapító és izomlazító tulajdonságokkal rendelkező fenil-alkil-karbamát-származékokat (az említett szabadalmi leírás szövegét a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük). Az ismertetett fenil-alkil-karbamát-származékok (A) általános képletű vegyületek. Az (A) általános képletben -lejelentése karbamátocsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-karbamáto-csoport;
- R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
- R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, és - X jelentése halogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, fenilcsoport, nitrocsoport vagy aminocsoport.
Bossinger és munkatársai a 3 313 692 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban más karbamátok felhasználásán alapuló, nyugtató és izomlazító hatású eljárást is ismertettek (ennek a leírásnak is a szövegét is a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük). Az eljárás szerint olyan vegyületeket alkalmaznak, amelyek (B) általános képletében - W jelentése négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alifás csoport;
- Rí jelentése aromás csoport;
- R2 jelentése hidrogénatom vagy négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és
- X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy olyan csoport, amelynek (a) általános képletében B jelentése heterociklusos aminocsoport, ureidocsoport, hidrazinocsoport vagy olyan csoport, amelynek (RjjzN- általános képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Choi és munkatársai a 6 103 759 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették már a (I1) általános képletű, halogénatommal szubsztituált 2-fenil-1,2-etándiol-monokarbamátok és a (II1) általános képletű, halogénatommal szubsztituált 2-fenil-1,2-etándiol-dikarbamátok optikailag tiszta formáit is (ennek a szabadalmi leírásnak a szövegét is a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük), amelyekkel hatásosan meg lehet előzni és lehet kezelni központi idegrendszeri rendellenességeket - beleértve a rángatódzást, az epilepsziát, a gutaütést és az izomgörcsöt -, továbbá kezelni lehet - mindenekelőtt görcsoldó szerként, antiepileptikumként, idegvédö szerként és központilag ható izomlazító szerként alkalmazva őket - központi idegrendszeri betegségeket. Olyan (I') vagy (ΙΓ) általános képletű vegyületeket alkalmaznak, amelyben az egyik enantiomer túlsúlyban van. A (Γ) és a (ΙΓ) általános képletekben — a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
- Rí, R2, R3i R4i R5 és Rg jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely maga is rendelkezik szubsztituensekkel, mégpedig halo
- 8 génatommal, alkilcsoporttal, alkiloxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
A 6 103 759 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban tiszta enantiomer formákat és olyan enantiomer elegyeket 5 ismertetnek, amelyekben a fenti általános képletű vegyületek egyik enantiomere túlsúlyban van. Az enantiomerek egyike olyan túlsúlyban van, hogy koncentrációja előnyösen akár körülbelül 90% vagy még nagyobb, legelőnyösebben körülbelül 98% vagy még nagyobb lehet.
A 0) θδ a 00 általános képletű, halogénatommal szubsztituált 2-fenil-1,2-etándiol-karbamát-származékokat eddig még nem írták le pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas vegyületekként. A közelmúltban végzett előzetes klinikai vizsgálatok korábban fel nem ismert farmakológiai tulajdonságokat 15 tártak fel, amelyek azt bizonyítják, hogy a (I) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmasak pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére. A találmány kidolgozásakor tehát az volt a célunk, hogy eljárást fejlesszünk ki a (I) és a (II) általános képletű vegyületek pszichózisos rendellenességek megelőzését 20 vagy kezelését célzó alkalmazására.
A találmány tárgya pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas eljárás, amely szerint gyógykezeléshez hatásos mennyiségű (I) vagy (II) általános képletű vegyületet juttatunk gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szerveze25 tébe. A (I) és a (II) általános képletekben
- a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
- Ri, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 30 adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal,
- 9 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
A találmány megvalósítási módjai közé tartozik egy pszichózi5 sós rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas eljárás, amely szerint gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe gyógykezeléshez hatásos mennyiségben juttatunk olyan gyógyszerkészítményt, amely megfelelő hordozóanyagot és (·) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaz.
A találmány megvalósítási módjai közé tartozik továbbá a (I) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe juttatva alkalmasak pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány megvalósítási módjai közé tartozik egy (I) általános kepletu vagy egy (II) általános képletű vegyület egyik enantiomerenek, illetve egy (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyület túlnyomórészt az egyik enantiomert tartalmazó enantiomer elegyének alkalmazása is. A (I) és a (II) általános 20 képletű vegyületek túlnyomórészt az egyik enantiomert tartalmazó enantiomer elegyei esetében előnyös, ha az adott (I) vagy (II) általános képletű vegyület egyik enantiomere akár körülbelül 90%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van. Meg előnyösebb, ha a (I) vagy (II) általános képletű vegyület egyik 25 enantiomere akár körülbelül 98%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van.
A találmány tárgya pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas eljárás, amely szerint gyógykezeléshez hatásos mennyiségű (I) vagy (II) általános képletű vegyüle30 tét juttatunk gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe. A (I) és a (II) általános képletekben
- a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
- Ri, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás egy másik, előnyös változata szerint Rí, R2, R3, R4, R5 és Re helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik megvalósítási módja szerint egy X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyület egyik enantiomerét vagy egy X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek túlnyomórészt az egyik enantiomert tartalmazó enantiomer elegyét alkalmazzuk.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint egy Ri, R2, R3, R4, R5 és Re helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyület egyik enantiomerét vagy egy R1; R2, R3, R4, R5 és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek túlnyomórészt az egyik enantiomert tartalmazó enantiomer elegyét alkalmazzuk.
- 11 A (I) és a (II) általános képletű vegyületek túlnyomórészt az egyik enantiomert tartalmazó enantiomer elegyei esetében előnyös, ha az adott (I) vagy (II) általános képletű vegyület egyik enantiomere akár körülbelül 90%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van. Még előnyösebb, ha a (I) vagy (II) általános képletű vegyület egyik enantiomere akár körülbelül 98%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van.
A találmány tárgyát képező eljárás egy másik megvalósítási módja szerint egy (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy ilyen enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk. Az (la) és a (Ha) általános képletekben - a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
- Rí, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik megvalósítási módja szerint egy X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert vagy egy X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert túlnyomórészt tartalmazó enantiomer elegyét alkalmazzuk.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint egy R^ R2, R3, R4, R5 és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert
- 12 vagy egy Rí, R2, R3, R4, R5 és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert túlnyomórészt tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
A (la) és a (Ha) általános képletű vegyületek túlnyomórészt az egyik enantiomert tartalmazó enantiomer elegyei esetében előnyös, ha az adott (la) vagy (Ha) általános képletű vegyület egyik enantiomer akár körülbelül 90%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van. Még előnyösebb, ha a (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomer akár körülbelül 98%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van.
A találmány tárgyát képező, pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas eljárás egyik megvalósítási módja szerint gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe gyógykezeléshez hatásos mennyiségben (Ib) vagy (llb) képletű enantiomert vagy (Ib) vagy (llb) képletű enantiomert túlnyomórészt tartalmazó enantiomer elegyet juttatunk.
A (Ib) vagy a (llb) képletű enantiomert túlnyomórészt tartalmazó enantiomer elegyek esetében előnyös, ha az adott (Ib) vagy (llb) képletű enantiomer akár körülbelül 90%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van. Még előnyösebb, ha a (Ib) vagy (llb) képletű enantiomer akár körülbelül 98%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van.
A találmány tárgyát képező eljárás szerint felhasznált karbamátszármazékok különböző kristályformában létezhetnek. A találmány szerinti eljárás kiterjed valamennyi kristályforma alkalmazására.
Az ezen a területen járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány keretében felhasznált vegyületek, racemátok, enantiomerek vagy enantiomer elegyek lehetnek. A (I), a (II), a (la), a (Ha) általános képletű, valamint a (Ib) és a (llb) képletű karbamát enantiomerek mindegyike tartalmaz benzilcsoportjában
- 13 egy aszimmetrikus királis szénatomot, amely a fenilgyűrűhöz közvetlenül kapcsolódó, a szerkezeti képletekben csillaggal jelölt alifás szénatom.
A találmány keretében alkalmazható vegyületeket a korábban már idézett és a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintett 3 265 728 sz. (Bossinger), 3 313 692 sz. (Bossinger) és 6 103 759 sz. (Choi) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint lehet előállítani.
Egy molekulában meghatározott helyen levő bármely szubsztituens vagy változó jelentése független a molekulában máshol levő adott szubsztituens vagy változó jelentésétől. Magától értetődik, hogy az átlagos felkészültségű szakemberek a találmány keretében alkalmazható vegyületek szubsztituenseit és a szubsztituensek elhelyezkedését képesek olyan módon meghatározni, hogy kémiailag stabil, a szakterületen ismert eljárások vagy a leírásban ismertetett módszerek alkalmazásával könnyen szintetizálható vegyületek keletkezzenek.
A találmány szerinti eljárással gyógyászati kezelésre szoruló élőlények pszichózisos rendellenességeit lehet megelőzni vagy kezelni. Az elmezavarok közül korlátozási szándék nélkül megemlítjük a schizophrenia-t (hasadásos elmezavar, szkizofrénia), a schizophreniform (a szkizofréniához hasonló) rendellenességet, a schizoaffective (szkizoaffektív) rendellenességet, a téveseszmés elmezavart, a rövid ideig tartó pszichózisos rendellenességet, a részleges pszichózisos rendellenességet, az általános egészségi állapotnak tulajdonítható pszichózisos rendellenességet, a valamilyen anyag által kiváltott pszichózisos rendellenességet és a pontosabban meg nem határozható pszichózisos rendellenességet. Részletesebben kifejtve, a szkizofréniák közül korlátozási szándék nélkül megemlítjük a paranoid szkizofréniát (a szkizofréniának üldöztetés! vagy nagyzási téveseszme-rendszerrel, kóros vonatkoz
- 14 tatással jelentkező formáját), a hebefrén szkizofréniát (a tudathasadás fiatalkorban kialakuló, gyors elbutulással járó formáját), a kataton szkizofréniát (a tudathasadásnak a megmerevedett formát öltő érzelmi betokolódással járó formáját), a nem differenciálódott szkizofréniát és a posztszkizofrén depressziót, a visszamaradó szkizofréniát, a schizophrenia simplex-et (a külvilág iránti érdeklődés és az emberekkel való kapcsolattartás fokozatosan súlyosbodó csökkenésében megnyilvánuló szkizofréniát) és a pontosabban meg nem határozható szkizofréniát.
A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint az alany szervezetébe gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) vagy (II) általános képletű vegyületet juttatunk olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a (I) vagy (II) általános képletű vegyület mellett farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagot foglal magában. A találmány megvalósítási módjai közé tartozik továbbá a (I) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe juttatva alkalmasak pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint az alany szervezetébe egy vagy több, pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas hatóanyaggal kombinálva juttatunk be (I) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy abból készült gyógyszert.
A (I) és a (II) általános képletű vegyületeket vagy az ilyen vegyületekből előállított gyógyszerkészítményeket bármilyen szokásos alkalmazási módon be lehet a szervezetbe juttatni. Ezek közül a módszerek közül korlátozási szándék nélkül megemlítjük az orális, a pulmonáris, az intraperitoneális (ip), az intravénás (iv), az intramuszkuláris (im), a szubkután (sc), a transzdermális, a bukkális, a nazális, a szublingvális, az okuláris, a rektális és a vaginális alkalmazást. Ezenkívül az idegrendszerre közvetlenül
- 15 ható módszerek közül - ugyancsak korlátozási szándék nélkül megemlítjük az intracerebrális, az intraventrikuláris, az intracerebroventrikuláris, az intratekális, az intraciszternális, az intraspinális és a perispinális alkalmazást, amelynek során az adagolást intrakraniális vagy intravertebrális tűkkel, illetve pumpás vagy pumpa nélküli katéterekkel végezzük. Az ezen a területen járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány megvalósításához megfelelő minden olyan alkalmazási dózis vagy gyakoriság, amely biztosítja a gyógyhatást.
A (I) vagy (II) általános képletű vegyületek vagy az azokból előállított gyógyszerkészítmények gyógyászatilag hatásos mennyisége dózisonként körülbelül 0,01 - 100 mg/kg testtömeg. A gyógyászatilag hatásos mennyiség előnyös esetben dózisonként körülbelül 0,01-25 mg/kg testtömeg. A gyógyászatilag hatásos mennyiség még előnyösebb esetben dózisonként körülbelül 0,01-10 mg/kg testtömeg. A gyógyászatilag hatásos mennyiség legelőnyösebb esetben dózisonként körülbelül 0,01-5 mg/kg testtömeg. Ennek alapján átlagosan 70 kg testtömegű alanyok esetében a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyisége dózisegységenként (például tablettánként, kapszulánként, poradagként, injekcióként, kúpként, teáskanálnyi mennyiségként stb.) körülbelül 1-7000 mg/nap.
A dózisok azonban változhatnak az alanyok igényeitől és a konkrétan alkalmazott (I) vagy (II) általános képletű vegyületektöl vagy az azokól előállított gyógyszerkészítményektől függően. Az igényelt dózis többek között a kezelés alatt álló adott alannyal összefüggő tényezőktől, köztük az alany korától, testtömegétől és étrendjétől, a készítmény hatóanyag-koncentrációjától, a kóros állapot előrehaladottságától, valamint az adagolás módjától és idejétől függ.
Az ezeken a területen jártas szakemberek könnyen meg tudják határozni az alkalmazandó optimális dózisokat, és így igény szerint megfelelő terápiás szintre tudják beállítani a betegeket. Az adago
- 16 lás naponta vagy posztperiodikusan történhet. Az (I) és a (II) általános képletű vegyületeket, valamint az azokból előállított, pszichózisos rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket szájon keresztül vagy orálisan vagy parenterálisan előnyös alkalmazni.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a leírásban ismertetett (I) és (II) általános képletű vegyületeket és az azokból előállított gyógyszerkészítményeket a gyógykezelés során külön, különböző időpontokban vagy egyidejűleg, osztott kombináció vagy egyetlen kombináció formájában lehet alkalmazni. A (I) és a (II) általános képletű vegyületeket valamint az azokból előállított gyógyszerkészítményeket napi egyetlen dózis formájában, a teljes napi dózis folyamatos adagolásával, illetve naponta két, három vagy négy alkalommal osztott dózisok formájában előnyös alkalmazni. Magától értetődik tehát, hogy a találmány szerinti eljárás keretébe tartozik az összes ilyen folyamatos, egyidejű és váltakozó kezelési módszer és adagolási rend. Az alkalmazás és a szervezetbe juttatás kifejezéseket ennek megfelelően kell értelmezni.
A leírásban használt alany szakkifejezés olyan állatra - előnyösen emlős állatra, legelőnyösebben emberre - vonatkozik, amely vagy aki kezelés, megfigyelés vagy kísérlet tárgya.
A leírásban használt gyógyászatilag hatásos mennyiség szakkifejezés a hatóanyagnak vagy a gyógyszernek olyan mennyiségére utal, amely egy kutató, állatorvos, tisztiorvos vagy klinikai orvos által vizsgált, állati vagy emberi szövetrendszerben olyan biológiai vagy gyógyhatású válaszreakciót vált ki, amely a kezelés alatt álló betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhülését eredményezi.
A leírásban használt készítmény és kompozíció szakkifejezések meghatározott komponenseket meghatározott mennyiségekben tartalmazó termékre, valamint minden olyan termékre vonatkoznak, amely közvetlenül vagy közvetett módon meghatározott
- 17 komponensek meghatározott mennyiségekben való elegyítéséből származik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagként alkalmazott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott keverési módszerrel bensőségen összekeverjük gyógyszeripari hordozóanyaggal, amelyet a (például orális vagy parenterális) alkalmazáshoz szükséges készítményformától függően sokféle anyag közül lehet kiválasztani. A szakterületen jól ismertek a megfelelő, farmakológiái szempontból elfogadható hordozóanyagok. Ezek közül a farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagok közül néhányat ismertet az American Pharmaceutical Association és a Pharmaceutical Society of Great Britain által publikált The Handbook of Pharmaceutical Excipients című kézikönyv.
Gyógyszerkészítmények formálására alkalmas eljárásokat már ismertettek számos kiadványban, így a Lieberman és munkatársai által szerkesztett Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets című könyv második - átdolgozott és kibővített - kiadásának 1.-3. köteteiben, az Avis és munkatársai által szerkesztett Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications című könyv 1. és 2. kötetében, valamint a Lieberman és munkatársai által szerkesztett és a Marcel Dekker, Inc. által kiadott Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems című könyv 1. és 2. kötetében.
A gyógyszerkészítményeket előnyös egységdózis - például tabletta, pirula, kapszula, caplet, gelcap, pasztilla, granulátum, por, steril parenterális oldat vagy szuszpenzió, kimért mennyiségben adagolható aeroszol vagy folyékony permet, cseppek, ampulla, öninjekciós készülék vagy kúp formájában orálisan, intranazálisan, szublingválisan, intraokulárisan, transzdermálisan, parenterálisan, rektálisan, vaginálisan, belélegeztetéssel vagy befúvással alkalmazni. A készítményeket ki lehet szerelni hetenként egyszeri vagy havonta egyszeri alkalmazásra megfelelő formában is, továbbá
- 18 előállíthatok olyan készítmények is, amelyek izomba fecskendezhetök.
Orális alkalmazásra szilárd adagolású gyógyszerkészítményeket - például tablettákat, pirulákat, kapszulákat, caplet-eket, gelcap-eket, pasztillákat, granulumokat vagy porkészítményeket állítunk elő (amelyek mindegyike lehet hatóanyagot azonnal kibocsátó, hatóanyagot bizonyos idő elteltével kibocsátó és elnyújtott hatású készítmény). Megfelelő hordozóanyagokat és adalékokat használunk fel, amelyek - korlátozási szándék nélkül felsorolva - hígítóanyagok, granulálószerek, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, síkosítóanyagok és szétesést elősegítő anyagok lehetnek. Kívánt esetben - hagyományos módszerek alkalmazásával - cukorral bevont, zselatinnal bevont, fóliával bevont vagy bélben oldódó bevonattal ellátott tablettákat is elő lehet állítani.
Szilárd adagolási formák előállításakor a fő hatóanyagot összekeverjük gyógyszeripari hordozóanyaggal, például szokásosan használt tablettamassza-komponensekkel, így hígítóanyagokkal, kötőanyagokkal, ragasztóanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, csúsztatóanyagokkal, tapadásgátló anyagokkal és sikosítóanyagokkal. Szétrágható szilárd adagolási formákhoz édesítőszereket és ízesítőszereket lehet adni, az orális adagolási forma ízének kellemesebbé tétele céljából. Szilárd adagolási formák esetében ezenkívül alkalmazhatunk színezőanyagokat és bevonóanyagokat is, a gyógyszer azonosításának megkönnyítése vagy a gyógyszer esztétikusabbá tétele céljából. A farmakológiailag aktív anyagot ezeknek a hordozóanyagoknak a felhasználásával úgy formáljuk, hogy biztosítsuk a farmakológiailag aktív anyagnak a terápiás hatóanyag-kibocsátási jelleggörbe szerinti megfelelő, pontos adagolását.
Ha orális, topikális és parenterális alkalmazásra megfelelő, folyékony adagolási formában állítunk elő gyógyszerkészítményeket, bármilyen, a gyógyszergyártásban szokásosan használt oldó
- 19 szert vagy vivőanyagot alkalmazhatunk. így folyékony egységdózisok formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények - például szuszpenziók (vagyis kolloidok, emulziók és diszperziók) és oldatok - esetében megfelelő hordozóanyagok és adalékanyagok - korlátozási szándék nélkül felsorolva - például a következők lehetnek: farmakológiai szempontból elfogadható nedvesítőszerek, diszpergálószerek, flokkulálószerek, sűrítőanyagok, pH-szabályozó szerek (vagyis pufferek), megfelelő ozmotikus nyomást biztosító szerek, színezőanyagok, ízanyagok, illatanyagok, tartósítószerek (vagyis mikrobák szaporodását gátló szerek stb.) és folyékony vivöanyagok. Az egyes folyékony adagolási formák előállításához nincs szükség az előbb felsorolt valamennyi komponensre. Minden korlátozási szándék nélkül megemlítjük, hogy a találmány keretében alkalmazott új készítmények bekeverésével például a következő, orálisan vagy befecskendezéssel alkalmazható folyékony adagolási formák állíthatók elő: vizes oldatok, megfelelő ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenziók és étolajok - például gyapotmagolaj, szezámolaj, kókuszdióolaj vagy földimogyoró-olaj -, valamint elixírek és hasonló gyógyszeripari vivőanyagok felhasználásával készült, ízesített emulziók.
Biológiai kísérleti példák
Az (I) és a (II) általános képletü vegyületek pszichózisos rendellenességek megelőzését vagy kezelését célzó alkalmazása során kifejtett hatásait a következő, szemléltetés céljából közölt kísérleti példák szerint állapítottuk meg, amelyek semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák a találmányt.
1. példa
A DÓI által kiváltott fejrázás állatkísérleti modellezése
DÓI rágcsálók szervezetébe juttatását alkalmaztuk kísérleti modellként, hogy megállapítsuk, potenciálisan milyen hatásosan alkalmazható egy atipikus antipszichotikum a szerotoninrendszer
- 20 közvetlen vagy közvetett hiányosságait mutató néhány betegcsoportnál a pszichózis és a szkizofrénia kezelésére.
A Harlan Sprague Dawley, Inc. (Prattville, AL, USA) cégtől hím NIH Swiss egereket szereztünk be, amelyek a megvásárlás időpontjában 18-21 g-osak voltak. Az egereket 21-23 °C-os környezeti hőmérsékleten külön-külön elhelyezve dróthálós ketrecekben tartottuk, amelyben automata segítségével váltogattuk a megvilágítás 12 órás és a sötétség 12 órás időszakait. A kísérletezési időszakokat kivéve valamennyi egér szabadon hozzáférhetett vízhez és a Purina Mills cég (Brentwood, MO, USA) 5001 Rodent Chow elnevezésű rágcsálóeledeléhez. A laboratóriumi állatok gondozására vonatkozó, 1985-ben felülvizsgált 85-23. sz. NIH-kiadványban megfogalmazott elveket követtük.
A Sigma cégtől (St. Louis, MO, USA) vásárolt DOl-t feloldottuk nátrium-klorid-oldatban, az így kapott oldatot semlegesítettük (pH-értékét körülbelül 7,4-re állítottuk be), és 10 ml/kg testtömeg mennyiségben intraperitoneálisan befecskendeztük. A befecskendezett oldatot minden egyes kísérlet megkezdése előtt 30-45 perccel frissen készítettük. Az orális adagoláshoz vivőanyagként metil-cellulózt (0,5 %, Sigma) alkalmaztunk. Az összes kísérletet nappal, délelőtt 10 óra és délután 4 óra között hajtottuk végre. Az egereket a kísérletet megelőző este már koplaltattuk.
Az egerek 10 pg/kg testtömeg és 100 mg/kg testtömeg közötti különböző dózisokban szájon keresztül (Ib) képletű enantiomert, (llb) képletű enantiomert vagy vivőanyagot kaptak. A vivőanyag illetve a (Ib) vagy (llb) képletű enantiomer beadagolása után 45 perc elteltével az állatokba 5 mg/kg testtömeg dózisokban intraperitoneálisan nátrium-klorid-oldatot vagy DOl-t fecskendeztünk. Közvetlenül a DÓI beadása után az egereket átlátszó polikarbonátból készült, egymástól elkülönített, megfigyelés alatt álló, 27 cm átmérőjű és 55 cm magasságú hengerekbe helyeztük. A véletlenszerűnek látszó fejrázások (vagy fejrángások) számát kézben tartott
- 21 mechanikus számláló segítségével egy tapasztalt megfigyelő regisztrálta.
A fejrázásban megnyilvánuló válaszreakciókat egymást követő 10 perces időszakokban számláltuk meg.
Minden adatot a ± SEM-értékek átlagaként adtunk meg. A fejrázásoknak a vivőanyagot kapott csoportban mért átlagértékét 100 %-nak tekintettük. A DÓI által a (Ib) vagy (Hb) képletű enantiomerrel kezelt csoportban kiváltott fejrázások alapján kiszámítottuk a vivőanyagot kapott csoporthoz viszonyított százalékos gátlást. A szignifikáns eltérésekre vonatkozó statisztikai elemzést a Student-féle t-teszttel végeztük.
382 egérbe intraperitoneálisan egyformán 5 mg/kg testtömeg DOl-dózist fecskendezve a hordozóanyagot kapott egerek csoportjában 7,95±0,2 volt a fejrázások átlagos száma. Az egyik (Ib) képletű enantiomer 100 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazva dózisfüggőén maximálisan 76 %-kal csökkentette a DÓI által kiváltott fejrázások gyakoriságát. Hasonló, bár gyengébb hatásokat figyeltünk meg az egyik (llb) képletű enantiomerrel kezelt egereknél: 100 mg/kg testtömeg dózis alkalmazásakor a DÓI által kiváltott fejrázások száma maximálisan 43 %-kal csökkent.
A kísérleti adatokat az 1. táblázatban összefoglalva közöljük (n az adott csoportban levő állatok száma).
1. táblázat
A (Ib) és a (llb) képletű vegyületek gátló hatása (%)
| Dózis, | (Ib) képletű vegyület | (llb) képletű vegyület | ||||
| mg/kg | %-os gátlás | n | p-érték | %-os gátlás | n | p-érték |
| 0,01 | 11 | 6 | 0,20 | 1 | 6 | 0,50 |
| 0,1 | 20 | 6 | 0,08 | 11 | 6 | 0,25 |
| 1 | 41 | 6 | <0,01 | 4 | 6 | 0,48 |
| 10 | 63 | 10 | <0,001 | 41 | 6 | <0,05 |
| 30 | 58 | 5 | <0,01 | 36 | 6 | <0,05 |
| 100 | 76 | 5 | <0,001 | 43 | 6 | <0,05 |
2. példa
Az előimpulzussal való gátlás állatkísérleti modellje
Az egyik (Ib) képletű enantiomernek az előimpulzussal való gátlást (PPI) erősítő hatását összehasonlítottuk a fenciklidinnek (PCP) a PPI-t gyengítő hatásával. A PCP egy NMDA-antagonista vegyület, amely emberekben sokféle pszichotomimetikus hatást fejt ki. A PCP által tönkretett PPI-t helyre lehet állítani bizonyos a típusos antipszichotiku mokkái, például klozapinnel, olanzapinnel és kvetiapinnel.
Hím Sprague-Dawley patkányokat kettesével vagy hármasával csoportosítva olyan környezetben tartottuk, amelyben a hőmérsékletet és a megvilágítás 12 órás, valamint a sötétség ugyancsak 12 órás időszakainak ciklusos változását szabályoztuk. Az állatok eledelhez és vízhez - a viselkedés vizsgálatának időszakát kivéve szabadon hozzáférhettek. Az állatokat néhány napon keresztül naponta kézbe vettük, hogy viselkedésük elemzése előtt megszűnjék a kezeléssel járó stresszel szemben mutatott érzékenységük.
SR-LAB Startle System berendezést alkalmaztunk a hangingerek és a háttérzajszint szabályozására, valamint meglepő inger utáni válaszreakció (± egy millisecundum) megfigyelésére. A válaszreakció átlagos amplitúdóját alkalmaztuk fő függő változóként. Az állatokat 20-as csoportokba osztottuk (n = 20) a PPI rövid ideig tartó összehasonlítással meghatározott átlagos kiindulási szintje szerint. A PPI átlagos kiindulási szintjét úgy teszteltük, hogy 2 nappal a hatóanyag vizsgálata előtt 40 msec-on keresztül 12-szer
- 23 118 dB[a]-es hangimpulzust, majd 40 msec-on keresztül háromszor 12 dB [A] -es hangimpulzust alkalmaztunk.
A patkányokat 110 perccel a nátrium-klorid-oldatban feloldott PCP 1,5 mg/kg testtömeg (1 ml oldat/kg testtömeg) dózisban való bőr alá fecskendezésével végzett kezelést megelőzően a (Ib) képletű vegyület egyik enantiomere 5, 15 és 45 mg/kg testtömeg dózisainak szájon át való beadásával előkezeltük. A patkányokat külön-külön 10 perccel később ijedtséget okozó hangimpulzus hatásainak vizsgálatára alkalmas kamrákba (startle chambers) helyeztük. Pozitív kontrollvegyületként 7,5 mg/kg dózisban klozapint alkalmaztunk. A patkányokat 70 dB [A]-es háttérzajszint mellett teszteltük, majd a patkányok megijesztését célzó kísérletek következtek az alábbi körülmények között:
- 118 dB [A] -es zajimpulzus 40 msec-on keresztül, vagy
- 100 msec-os időközönként elöimpulzusokkal (20 msec-on keresztül tartó 118 dB [A]-es hangimpulzusokkal) megelőzött, 40 msec-on keresztül tartó 118 dB [A] -es hangimpulzus.
Az adatokat on-line módszerrel egyidejűleg gyűjtöttük be több kamrából, és Statview 5.0 statisztikai programcsomag alkalmazásával elemeztük őket. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy az egyik (Ib) képletű enantiomer legfeljebb 45 mg/kg testtömeg dózisban való alkalmazásával végzett akut kezelés nem gátolja meg jelentős mértékben a PCP-nek a PPI-t rontó hatásait. A vizsgálat során a (Ib) képletű enantiomer sem csökkentette szabályosan dózisfüggő módon az ijedtség mértékét.
A leírásban a szemléltetés céljából közölt példákkal ismertettük a találmánnyal kapcsolatos legfontosabb tudnivalókat, de magától értetődik, hogy a találmány kiterjed a következő igénypontok által meghatározott oltalmi körön belül levő szokásos változatokra, adaptációkra és/vagy módosításokra, valamint azok ekvivalenseire is.
Claims (10)
- Módosított szabadalmi igénypontok1. Eljárás pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógykezeléshez hatásos mennyiségben gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe juttatunk olyan karbamátszármazékot, amelynek (I) vagy (II) általános képletében- a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;- Rí, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén klóratomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű karbamátszármazékot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) vagy (II) általános képletű karbamátszármazékot alkalmazunk, amelynek az X szubsztituense a fenilgyűrűn orto-helyzetben van.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R^ R2, R3, R4, R5 és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű karbamátszármazékot alkalmazunk.
- 5. Eljárás pszichózisos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe gyógykezeléshez hatásos mennyiségben juttatunk (I) általános képletű vagy (II) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy (I) vagy egy (II) általános képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet - a (I) és a (II) általános képletekben- a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;- Ri, R2, R3, R4, R& és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén klóratomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy ilyen enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fenilgyűrű orto-helyzetben lévő X szubsztituenssel rendelkező (I) vagy (II) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy ilyen enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
- 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Rj, R2, R3, R4, Rs és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy ilyen enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
- 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) vagy (II) általános képletű enantiomerként (Ib) vagy (llb) képletű enantiomert vagy túlnyomórészt (Ib) vagy (llb) képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
- 10. Az 1. vagy az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hasadásos elmezavar, szkizofreniform rendellenesség, szkizoaffektív rendellenesség, téveszmés elmezavar, rövid ideig tartó pszichózisos rendellenesség, részleges pszichózisos rendellenesség, az általános egészségi állapotnak tulajdonítható pszichózisos rendellenesség, valamilyen anyag által kiváltott pszichózisos- 26 rendellenesség vagy pontosabban meg nem határozható pszichózisos rendellenesség megelőzésére vagy kezelésére alkalmazzuk.A meghatalmazott:•'-'d dntí & Védjegy XradaKü
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27188901P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| PCT/US2002/006119 WO2002067927A1 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
| US10/081,761 US6541513B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303342A2 true HUP0303342A2 (hu) | 2004-01-28 |
| HUP0303342A3 HUP0303342A3 (en) | 2012-07-30 |
Family
ID=26765939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303342A HUP0303342A3 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing and treating psychotic disorders |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541513B2 (hu) |
| EP (1) | EP1401424B1 (hu) |
| JP (1) | JP4276841B2 (hu) |
| KR (1) | KR100886578B1 (hu) |
| CN (1) | CN1262271C (hu) |
| AR (1) | AR032876A1 (hu) |
| AT (1) | ATE346597T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002242296B2 (hu) |
| BR (1) | BR0207829A (hu) |
| CA (1) | CA2439480C (hu) |
| CZ (1) | CZ302412B6 (hu) |
| DE (1) | DE60216457T2 (hu) |
| DK (1) | DK1401424T3 (hu) |
| ES (1) | ES2275844T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0303342A3 (hu) |
| IL (2) | IL157588A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03007722A (hu) |
| NO (1) | NO20033801L (hu) |
| NZ (1) | NZ527991A (hu) |
| PL (1) | PL365021A1 (hu) |
| PT (1) | PT1401424E (hu) |
| RS (1) | RS51056B (hu) |
| RU (1) | RU2302240C2 (hu) |
| TW (1) | TWI251486B (hu) |
| WO (1) | WO2002067927A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1250213C (zh) * | 2000-07-21 | 2006-04-12 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的氨基甲酸酯化合物 |
| ATE361745T1 (de) * | 2001-02-27 | 2007-06-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neurodegenerativen störungen |
| NZ546549A (en) | 2001-02-27 | 2007-11-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders |
| MXPA04000554A (es) | 2001-07-16 | 2005-02-17 | Johnson & Johnson | Compuestos de carbamato para utilizarse en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migranosa. |
| WO2005107719A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| JP5094720B2 (ja) * | 2005-07-26 | 2012-12-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | サブスタンス関連障害を処置する方法 |
| US20080317883A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-12-25 | Yong Moon Choi | Methods for treating depression |
| US20080103199A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-01 | Haas Magali | Treatment of pervasive developmental disorders |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| EP2970111A4 (en) | 2013-03-12 | 2017-01-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compound and a composition for preventing or treating a nerve gas-induced disease comprising the same |
| KR101717872B1 (ko) | 2013-03-12 | 2017-03-17 | (주)바이오팜솔루션즈 | 소아 간질 및 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US5492930A (en) * | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 IL IL15758802A patent/IL157588A0/xx unknown
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/006119 patent/WO2002067927A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 AT AT02707927T patent/ATE346597T1/de active
- 2002-02-21 NZ NZ527991A patent/NZ527991A/en unknown
- 2002-02-21 MX MXPA03007722A patent/MXPA03007722A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 US US10/081,761 patent/US6541513B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EP EP02707927A patent/EP1401424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 BR BR0207829-5A patent/BR0207829A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 RS YUP-675/03A patent/RS51056B/sr unknown
- 2002-02-21 DE DE60216457T patent/DE60216457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 HU HU0303342A patent/HUP0303342A3/hu unknown
- 2002-02-21 KR KR1020037011292A patent/KR100886578B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-21 RU RU2003128983/14A patent/RU2302240C2/ru active
- 2002-02-21 DK DK02707927T patent/DK1401424T3/da active
- 2002-02-21 ES ES02707927T patent/ES2275844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 AU AU2002242296A patent/AU2002242296B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 PL PL02365021A patent/PL365021A1/xx unknown
- 2002-02-21 PT PT02707927T patent/PT1401424E/pt unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032297A patent/CZ302412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 CA CA2439480A patent/CA2439480C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 CN CNB028089235A patent/CN1262271C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 JP JP2002567294A patent/JP4276841B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 AR ARP020100702A patent/AR032876A1/es unknown
- 2002-03-05 TW TW091103972A patent/TWI251486B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033801A patent/NO20033801L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 IL IL157588A patent/IL157588A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101335941B1 (ko) | 수면-각성 장애의 치료 | |
| HUP0303342A2 (hu) | Karbamátszármazékok alkalmazása elmezavarok megelőzésére és kezelésére | |
| HUP0303264A2 (hu) | Karbamátszármazékok alkalmazása idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére és kezelésére | |
| HUP0303344A2 (hu) | Karbamátszármazékok alkalmazása mozgászavarok megelőzésére és kezelésére | |
| ES2295320T3 (es) | Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar. | |
| CA2439475C (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| AU2002242296A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| AU2005335241B2 (en) | Methods for treating substance-related disorders | |
| DE60210960T2 (de) | Carbamat-verbindungen zur prävention oder behandlung von angstzuständen | |
| EP4153161A1 (en) | The combination of acetyl leucine and 4-aminopyridine or acetazolamide for treating ataxia | |
| ZA200307469B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders. | |
| US20020137767A1 (en) | Methods for treating addictive disorders | |
| Kudryavtseva et al. | New method for the study of psychotropic drug effects under simulated clinical conditions | |
| WO2006060201A2 (en) | Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |