HUP0303264A2 - Karbamátszármazékok alkalmazása idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére és kezelésére - Google Patents
Karbamátszármazékok alkalmazása idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére és kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0303264A2 HUP0303264A2 HU0303264A HUP0303264A HUP0303264A2 HU P0303264 A2 HUP0303264 A2 HU P0303264A2 HU 0303264 A HU0303264 A HU 0303264A HU P0303264 A HUP0303264 A HU P0303264A HU P0303264 A2 HUP0303264 A2 HU P0303264A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- disease
- damage
- injury
- group
- namely
- Prior art date
Links
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 claims abstract 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 44
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 23
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 23
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 22
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 22
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 21
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 claims description 12
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 10
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 claims description 9
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 8
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims description 7
- 230000009519 contusion Effects 0.000 claims description 7
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 4
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018126 Adrenomyeloneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 claims description 3
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001730 Familial dysautonomia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001638 Riley-Day syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 3
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 claims description 3
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000003458 metachromatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000813 polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 3
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035762 Disorder of lipid metabolism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 claims 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 claims 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 claims 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 9
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- -1 edited by 19 Substances 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- QTWMTAXHUBXJQF-UHFFFAOYSA-N (2-carbamoyloxy-2-phenylethyl) carbamate Chemical class NC(=O)OCC(OC(N)=O)C1=CC=CC=C1 QTWMTAXHUBXJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006868 Charcot-Marie-Tooth disease type 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006411 Hereditary Sensory and Motor Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- APERIXFHHNDFQV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-4-[3,6-bis(dimethylamino)xanthen-9-ylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]-bis(carboxymethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=C(N(C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C1=C(C=1)C=CC(=[N+](CC(O)=O)CC(O)=O)C=1OCCOC1=CC(C)=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O APERIXFHHNDFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002551 anterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 210000003388 posterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát halogénezett 2-fenil-1,2-etándiol-monokarbamátokvagy -dikarbamátok alkalmazásán alapuló, idegrendszeri elfajulássaljáró rendellenességek megelőzésére és kezelésére szolgáló eljárásképezi. A találmány szerinti eljárással úgy előznek meg vagy kezelnekidegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket, hogygyógykezeléshez hatásos mennyiségben gyógyászati beavatkozásra szorulóalanyok szervezetébe juttatnak olyan karbamátszármazékot, amelynek (I)vagy (II) általános képletében - a fenilgyűrűhöz kapcsolódó Xjelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagyjódatom; - R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése pedig - egymástólfüggetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyadott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adottesetben maga is helyettesítve lehet egymástól függetlenszubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal. Ó
Description
99419-1930R-TEI/KmO
Karbamátszármazékok alkalmazása idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére és kezelésére
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány karbamátszármazékok idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzését vagy kezelését célzó alkalmazására szolgáló eljárásra vonatkozik. Részletesebben kifejtve, a találmány tárgyát halogénezett 2-fenil-1,2-etándiol-monokarbamátok vagy -dikarbamátok alkalmazásán alapuló, idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére és kezelésére szolgáló eljárás képezi.
Az akut és a krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek idegsejtek pusztulásával vagy tönkremenetelével vannak összefüggésben [E. S. McDonald és A. J. Windebank: Mechanisms of neurotoxic injury and cell death, Neurol. Clin., 18, 3. 525-540 (2000); Z. Nagy: Mechanism of neuronal death in Down's syndrome, J. Neural Transm. Suppl., 57, 233-245 (1999); T. J. Kilpatrik és M. Soilu-Hanninen: Molecular mechanisms regulating motor neuron development and degeneration, Mol. Neurobiol., 19, 3. 205-228 (1998); A. R. Saha, N. N. Ninkina, D. P. Hanger, B. H. Anderton, A. M. Davies és V. L. Buchman: Induction of neuronal death by alpha-synuclein, Eur. J. Neurosci., 12, 8. 3073-3077 (2000 augusztus), S. Varadarajan, S. Yatin, M. akasenova és D. A. Butterfield: Review: Alzheimer's amyloid beta-peptide-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity, J. Struct. Biol., 130, 2. és 3., 184-208 (2000 június); G. Clarke, R. A. Collins, B. R. Leavitt, D. F. Andrews, M. R. Hayden, C. J. Lumsden és R. R. McInnes: A one-hit model of cell death in inherited neuronal degenerations, Nature, 13, 406 (6792), 195-199, (2000 július), P. Foley és P. Riederer: Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease, J. Neurol, 247, 2. melléklet, 1182-1194 (2000); P. Nicotera: Caspase requirement for neuronal apoptosis and neurodegeneration, IUBMB
Aktaszám: 9941 9-1 930R-TEI/KmO
- 2 Life, 49, 6. 421-425 (2000); Μ. P. Mattson, W. A. Pedersen, W. Duan, C. Culmsee és S. Camandola: Cellular and molecular mechanisms underlying perturbed energy metabolism and neuronal degeneration in Alzheimer's and Parkinson's disease, Ann. N. Y. Acad. Sci., 893, 154-175 (1999); L. J. Martin, N. A. Al-Abdulla, A. M. Brambrink, J. R. Kirsch, F. E. Sieber és C. Portera-Ceilliau: Neurodegeneration in excitotoxicity, global cerebral ischemia, and target deprivation: A perspective on the contributions of apoptosis and necrosis, Brain Res. Bull., 46 4., 281-309 (1998); T. K. McIntosh, K. E. Saatman, R. Raghupathi, D. I. Graham, D. H. Smith, V. M. Lee és J. Q. Trojanowski: The Dorothy Russell Memorial Lecture; The molecular and cellular sequelae of experimental traumatic brain injury: pathogenetic mechanisms, Neuropathol. AppL Neurobiol, 24, 4. 251-267 (1998. augusztus)]. Az idegsejtek elpusztulásának megelőzése szükségessé teszi mind az akut, mind a krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek kezelését.
Az akut idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek idegsejtek elpusztulását vagy tönkremenetelét eredményező hirtelen sérüléssel, korlátozási szándék nélkül csak példaként megemlítve akut károsodással, oxigénhiány/helyi vértelenség okozta károsodással vagy a két károsodás kombinációjával vannak összefüggésben. Az akut károsodások közé tartoznak - a teljességre való törekvés igénye nélkül megemlítve - a következők: agysérülés, gócos agykárosodás, éles határ nélküli agykárosodás, gerincagysérülés, koponyán belüli és gerincoszlopon belüli sérülések - közülük korlátozási szándék nélkül megemlítjük a zúzódásos, a behatolás által okozott, a deformálódással járó, az összenyomás által okozott és a szakadásos sérülést - és a megrázott csecsemő fejének ostorcsapásszerű mozgása által kiváltott tünetegyüttest. Az oxigénhiány/helyi vértelenség által előidézett állapotok közül - korlátozási szándék nélkül - megemlítjük az agyi érelégtelenséget, az agyi
- 3 vértelenséget + az agyi infarktust - beleértve az embóliás és a trombózisos elzáródás által előidézett agyi vértelenséget és infarktust, az akut vértelenséget követő reperfúziót, a születés körüli időpontban bekövetkező oxigénhiány/helyi vértelenség által okozott sérülést, a szívmegállás miatti sérülést és típusoktól függetlenül a koponyán belüli vérzéseket - közülük korlátozási szándék nélkül a kemény agyhártya feletti, a kemény agyhártya alatti, a pókhálóhártya alatti és az agyon belüli vérzést említjük meg).
A bizonyos időtartam alatt súlyosbodó idegsejtpusztulással vagy idegsejt-tönkremenetellel összefüggésben levő krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek közül korlátozási szándék nélkül említjük meg a következőket: Alzheimer-kór, Pickkór, a Lewy-test diffúz betegsége, súlyosbodó szupranukleáris bénulás - Steel-Richardson-tünetegyüttes -, több testi rendszert érintő elfajulás - Shy-Drager-tünetegyüttes -, idegrendszeri elfajulással összefüggő krónikus epilepsziás állapotok, a mozgatóidegek betegségei - izomsorvadással járó laterális szklerózist -, szklerózis multiplex, elfajulásos eredetű mozgáskoordinációs hiányosságok, kéregalapi elfajulás, guami ALS-Parkinson-elmebaj-tünetkomplexum, mérsékelten heves lefolyású, az egész agyállományra kiterjedő gyulladás, Huntington-kór, Parkinson-kór, szinukleinopátiák - beleértve a test több rendszerére kiterjedő sorvadást -, központi idegrendszeri eredetű, elsődleges súlyosbodó beszédzavar, sztriatonigrális elfajulás, Machado-Joseph-kór vagy a mozgáskoordinációnak a gerincvelővel és a kisaggyal összefüggő, harmadik típusú hiányossága és olivopontocerebelláris elfajulások, gerincsérüléssel járó és a gerincsérüléssel járóhoz hasonló bénulás, a gerincvelöbeli és a nyúltvelőbeli izomsorvadás - Kennedy-kór -, elsődleges laterális szklerózis, végtagokon és a törzs alsó részén jelentkező, örökletes görcsös bénulás, Werdnig-Hoffman-kór, Kugelberg-Welander-kór, Tay-Sach-kór, Sandhoff-kór, görcsöt kiváltó örökletes betegség, Wohlfart-Kugelberg-Welander-kór, gör
- 4 esős részleges bénulás, súlyosbodó, többgócos leukoenkefalopátia, örökletes diszautonómia - Riley-Daytünetegyüttes - és prionbetegségek, közülük a teljességre való törekvés igénye nélkül megemlítve a Creutzfeld-Jakob-kórt, a Gerstmann-StráussIer-Scheinker-kórt, a Kuru-betegséget és a halálos kimenetű örökletes álmatlanságot.
Más akut vagy krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek emlékezetvesztést eredményeznek. Ezek közül korlátozási szándék nélkül megemlítjük az időskori elmebajjal, vérellátási problémákra visszavezethető elmebajjal, az agy fehérállományának szétszóródása miatt fellépő elmebajjal - a Binswanger-kórral -, belső elválasztással vagy anyagcserével kapcsolatos elmebajjal, fejsérülés és éles határvonal nélküli agykárosodás miatt fellépő elmebajjal, dementia pugilistica-val és homloklebenybeli problémák miatt fellépő elmebajjal összefüggő rendellenességeket.
További akut vagy krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek - korlátozási szándék nélkül felsorolva - a következők: kémiai hatás, méreg, fertőzés, sugárzás, magzati fejlődés és koraszülés során bekövetkező sérülés, oxigénhiány és vértelenség, májgyulladás, cukorbaj, húgyvérűség, elekrolit miatt bekövetkező és endokrin eredetű károsodások, pszichiátriai eredetű károsodások - korlátozási szándék nélkül megemlítve: például pszichopatológiai, valamint depresszió és szorongás által okozott károsodások -, perifériás betegségek és - az idegfonatok bénulását is beleértve - plexopátiák, neuropátiás károsodások - például a többgócos idegek, az érzékelőidegek, a mozgatóidegek, az érzékelő- és mozgatóidegek, a vegetatív idegek, az érzékelő- és vegetatív idegek megbetegedése és az elvelőtlenedéssel járó betegségek korlátozási szándék nélkül megemlítve: például a Guillain-Barretünetegyüttes és a krónikus gyulladásos elvelőtlenedés miatti poliradikuloneuropátia következtében fellépő károsodások -, fertőzés által okozott neuropátia, immunrendszeri zavarok, kábítószer
- 5 rel való visszaélés, gyógyszeres kezelések, toxinok, sérülések korlátozási szándék nélkül megemlítve: például nyomás által okozott, zúzódásos, szakadásos vagy szegmentálódásos sérülések -, anyagcserezavarok - korlátozási szándék nélkül megemlítve: például endokrin vagy paraneoplasztikus zavarok -, Charcot-Marie-Tooth-kór - korlátozási szándék nélkül megemlítve például az 1a, az 1b, a 2, vagy a 4a-típusú vagy az 1-X-szel összefüggő betegség -, Friedrichféle mozgáskoordinációs zavar, az agyvelő fehérállományában végbemenő lipidlebontási folyamat metakromatikus zavara, Refsum-kór, adrenomieloneuropátia, a mozgásrendezettségi zavar és hajszálértágulat, valamint Déjerine-Sottas-kór - korlátozási szándék nélkül megemlítve: például az A-típusú, a B-típusú kór -, Lambert-Eatontünetegyüttes vagy az agyi idegek betegsége - által előidézett idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek.
Bossinger és munkatársai a 3 265 728 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban már ismertettek a központi idegrendszer kezelésére alkalmas, nyugtató, csillapító és izomlazító tulajdonságokkal rendelkező fenil-alkil-karbamát-származékokat (az említett szabadalmi leírás szövegét a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük). Az ismertetett fenil-alkil-karbamát-származékok (A) általános képletű vegyületek. Az (A) általános képletben
- Rí jelentése karbamátocsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-karbamáto-csoport;
- R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
- R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, és - X jelentése halogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, fenilcsoport, nitrocsoport vagy aminocsoport.
Bossinger és munkatársai a 3 313 692 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban más karbamátok felhasználásán alapuló, nyugtató és izomlazító hatású eljárást is ismertettek (en
- 6 nek a leírásnak is a szövegét is a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük). Az eljárás szerint olyan vegyületeket alkalmaznak, amelyek (B) általános képletében
- W jelentése négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alifás csoport;
- R1 jelentése aromás csoport;
_ r2 jelentése hidrogénatom vagy négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és
- X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy olyan csoport, amelynek (a) általános képletében B jelentése heterociklusos aminocsoport, ureidocsoport, hidrazinocsoport vagy olyan csoport, amelynek (R3)2N- általános képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy négynél kevesebb szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Choi és munkatársai a 6 103 759 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették már a (I') általános képletű, halogénatommal szubsztituált 2-fenil-1,2-etándiol-monokarbamátok és a (II') általános képletű, halogénatommal szubsztituált 2-fenil-1,2-etándiol-dikarbamátok optikailag tiszta formáit is (ennek a szabadalmi leírásnak a szövegét is a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük), amelyekkel hatásosan meg lehet előzni és lehet kezelni központi idegrendszeri rendellenességeket - beleértve a rángatódzást, az epilepsziát, a gutaütést és az izomgörcsöt -, továbbá kezelni lehet - mindenekelőtt görcsoldó szerként, antiepileptikumként, idegvédő szerként és központilag ható izomlazító szerként alkalmazva őket - központi idegrendszeri betegségeket. Olyan (I') vagy (II') általános képletű vegyületeket alkalmaznak, amelyben az egyik enantiomer túlsúlyban van. A (Γ) és a (II') általános képletekben
- a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
- Ri, R2, Rs, R4, Rs és R6 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely maga is rendelkezik szubsztituensekkel, mégpedig halogénatommal, alkilcsoporttal, alkiloxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
A 6 103 759 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban tiszta enantiomer formákat és olyan enantiomer elegyeket ismertetnek, amelyekben a fenti általános képletű vegyületek egyik enantiomere túlsúlyban van. Az enantiomerek egyike olyan túlsúlyban van, hogy koncentrációja előnyösen akár körülbelül 90% vagy még nagyobb, legelőnyösebben körülbelül 98% vagy még nagyobb lehet.
A (I) és a (II) általános képletű, halogénatommal szubsztituált 2-fenil-1,2-etándiol-karbamát-származékokat eddig még nem írták le idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas vegyületekként. A közelmúltban végzett előzetes klinikai vizsgálatok korábban fel nem ismert farmakológiai tulajdonságokat tártak fel, amelyek azt bizonyítják, hogy a (I) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmasak idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére. A találmány kidolgozásakor tehát az volt a célunk, hogy eljárást fejlesszünk ki a (I) és a (II) általános képletű vegyületek idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzését vagy kezelését célzó alkalmazására.
A találmány tárgya idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas eljárás, amely szerint gyógykezeléshez hatásos mennyiségű (I) vagy (II) általános képletű vegyületet juttatunk gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe. A (I) és a (II) általános képletekben — a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
- Ri, R2, Rs. R4. Rs θ® Re jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
A találmány megvalósítási módjai közé tartozik egy idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas eljárás, amely szerint gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe gyógykezeléshez hatásos mennyiségben juttatunk olyan gyógyszerkészítményt, amely megfelelő hordozóanyagot és (I) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaz.
A találmány megvalósítási módjai közé tartozik továbbá a (I) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe juttatva alkalmasak idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány megvalósítási módjai közé tartozik egy (I) általános képletű vagy egy (II) általános képletű vegyület egyik enantiomerének, illetve túlnyomórészt egy (I) általános képletű vagy (II) általános képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyének az alkalmazása is. A túlnyomórészt egy (I) vagy egy (II) általános képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyek esetében előnyös, ha az adott (I) vagy (II) általános képletű enantiomer akár körülbelül 90%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van. Még előnyösebb, ha a (I) vagy (II) általános képletű enantiomer akár körülbelül 98%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van.
A találmány tárgya idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas eljárás, amely szerint gyógykezeléshez hatásos mennyiségű (I) vagy (II) általános képletű vegyületet juttatunk gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe. Az (I) és (II) általános képletekben
- a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
- Ri, R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás egy másik, előnyös változata szerint Rí, R2, R3, R4, Rs és R6 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik megvalósítási módja szerint egy X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy ilyen enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint egy Rí, R2, Rs> R4> Rs és Re helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy ilyen enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
- 10 A túlnyomórészt egy (I) vagy egy (II) általános képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyek esetében előnyös, ha az adott (I) vagy (II) általános képletű enantiomer akár körülbelül 90%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van. Még előnyösebb, ha a (I) vagy (II) általános képletű enantiomer akár körülbelül 98%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van.
A találmány tárgyát képező eljárás egy másik megvalósítási módja szerint egy (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy ilyen enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk. Az (la) és a (Ha) általános képletekben — a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
- Ri, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik megvalósítási módja szerint egy X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy X helyén klóratomot - előnyösen a fenilcsoporthoz orto-helyzetben kapcsolódó klóratomot - tartalmazó (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint egy Ri, R2, R3, R4> R5 és Re helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy Ri, R2, Rs, R4> Rs és Re helyén egyaránt
- 11 hidrogénatomot tartalmazó (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
A (la) és a (Ha) általános képletű vegyületek túlnyomórészt egy enantiomert tartalmazó enantiomer elegyei esetében előnyös, ha az adott (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomer akár körülbelül 90%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van. Még előnyösebb, ha a (la) vagy (Ha) általános képletű enantiomer akár körülbelül 98%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van.
A találmány tárgyát képező, idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas eljárás egyik megvalósítási módja szerint gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe gyógykezeléshez hatásos mennyiségben (Ib) vagy (llb) képletű enantiomert vagy túlnyomórészt egy (Ib) vagy egy (llb) képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet juttatunk.
A (Ib) vagy a (llb) képletű enantiomert túlnyomórészt tartalmazó enantiomer elegyek esetében előnyös, ha az adott (Ib) vagy (llb) képletű enantiomer akár körülbelül 90%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van. Még előnyösebb, ha a (Ib) vagy (llb) képletű enantiomer akár körülbelül 98%-nak vagy még nagyobb koncentrációnak megfelelő túlsúlyban van.
A találmány tárgyát képező eljárás szerint felhasznált karbamátszármazékok különböző kristályformában létezhetnek. A találmány szerinti eljárás kiterjed valamennyi kristályforma alkalmazására.
Az ezen a területen járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány keretében felhasznált vegyületek, racemátok, enantiomerek vagy enantiomer elegyek lehetnek. A (I), a (II), a (la), a (Ha) általános képletű, valamint a (Ib) és a (llb) képletű karbamát enantiomerek mindegyike tartalmaz benzilcsoportjában egy aszimmetrikus királis szénatomot, amely a fenilgyűrűhöz köz
- 12 vétlenül kapcsolódó, a szerkezeti képletekben csillaggal jelölt alifás szénatom.
A találmány keretében alkalmazható vegyületeket a korábban már idézett és a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintett 3 265 728 sz. (Bossinger), 3 313 692 sz. (Bossinger) és 6 103 759 sz. (Choi) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint lehet előállítani.
Egy molekulában meghatározott helyen levő bármely szubsztituens vagy változó jelentése független a molekulában máshol levő adott szubsztituens vagy változó jelentésétől. Magától értetődik, hogy az átlagos felkészültségű szakemberek a találmány keretében alkalmazható vegyületek szubsztituenseit és a szubsztituensek elhelyezkedését képesek olyan módon meghatározni, hogy kémiailag stabil, a szakterületen ismert eljárások vagy a leírásban ismertetett módszerek alkalmazásával könnyen szintetizálható vegyületek keletkezzenek.
A találmány szerinti eljárással gyógyászati kezelésre szoruló élőlények idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeit lehet megelőzni vagy kezelni. Az idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek közül korlátozási szándék nélkül megemlítjük az akut idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket, a krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket, az emlékezetvesztéssel jelentkező egyéb akut és krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket és az idegsejtkárosodással összefüggő akut vagy krónikus idegrendszeri károsodással járó rendellenességeket.
Az akut idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek idegsejtek elpusztulását vagy tönkremenetelét eredményező hirtelen sérüléssel - korlátozási szándék nélkül csak példaként megemlítve akut károsodással, oxigénhiány/helyi vértelenség okozta károsodással vagy a két károsodás kombinációjával - vannak összefüg
- 13 gésben. Az akut károsodások közé tartoznak - a teljességre való törekvés igénye nélkül megemlítve - a következők: agysérülés, gócos agykárosodás, éles határ nélküli agykárosodás, gerincagysérülés, koponyán belüli és gerincoszlopon belüli sérülések - közülük korlátozási szándék nélkül megemlítjük a zúzódásos, a behatolás által okozott, a deformálódással járó, az összenyomás által okozott és a szakadással járó sérülést - és a megrázott csecsemő fejének ostorcsapásszerű mozgása által kiváltott tünetegyüttest. Az oxigénhiány/helyi vértelenség átlal előidézett állapotok közül - korlátozási szándék nélkül - megemlítjük az agyi érelégtelenséget, az agyi vértelenséget + agyi infarktust - beleértve az embóliás és a trombózisos elzáródás által előidézett agyi vértelenséget és infarktust, az akut vértelenséget követő reperfúziót, a születés körüli időpontban bekövetkező oxigénhiány/helyi vértelenség által okozott sérülést, a szívmegállás miatti sérülést és típusoktól függetlenül a koponyán belüli vérzéseket, amelyek közül - korlátozási szándék nélkül - a kemény agyhártya feletti, a kemény agyhártya alatti, a pókhálóhártya alatti és az agyon belüli vérzést említjük meg.
A bizonyos időtartam alatt súlyosbodó idegsejtpusztulással vagy idegsejt-tönkremenetellel összefüggésben levő krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek közül korlátozási szándék nélkül említjük meg a következőket: Alzheimer-kór, Pickkór, a Lewy-test diffúz betegsége, súlyosbodó szupranukleáris bénulás - Steel-Richardson-tünetegyüttes -, több testi rendszert érintő elfajulás - Shy-Drager-tünetegyüttes -, idegrendszeri elfajulással összefüggő krónikus epilepsziás állapotok, a mozgatóidegek betegségei - izomsorvadással járó laterális szklerózis -, szklerózis multiplex, elfajulásos eredetű mozgáskoordinációs hiányosságok, kéregalapi elfajulás, guami ALS-Parkinson-elmebaj-tünetkomplexum, mérsékelten heves lefolyású, az egész agyállományra kiterjedő gyulladás, Huntington-kór, Parkinson-kór, szinukleinopátiák - beleértve a test több rendszerére kiterjedő sorvadást -,
- 14 központi idegrendszeri eredetű, elsődleges súlyosbodó beszédzavar, sztriatonigrális elfajulás, Machado-Joseph-kór vagy a mozgáskoordinációnak a gerincvelővel és a kisaggyal összefüggő, harmadik típusú hiányossága és olivopontocerebelláris elfajulások, gerincsérüléssel járó és a gerincsérüléssel járóhoz hasonló bénulás, a gerincvelőbeli és a nyúltvelőbeli izomsorvadás - Kennedy-kór -, elsődleges laterális szklerózis, végtagokon és a törzs alsó részén jelentkező, örökletes görcsös bénulás, Werdnig-Hoffman-kór, Kugelberg-Welander-kór, Tay-Sach-kór, Sandhoff-kór, görcsöt kiváltó örökletes betegség, Wohlfart-Kugelberg-Welander-kór, görcsös részleges bénulás, súlyosbodó, többgócos leukoenkefalopátia, örökletes diszautonómia - Riley-Daytünetegyüttes - és prionbetegségek, közülük a teljességre való törekvés igénye nélkül megemlítve a Creutzfeld-Jakob-kórt, a Gerstmann-StráussIer-Scheinker-kórt, a Kuru-betegséget és a halálos kimenetű örökletes álmatlanságot.
Más akut vagy krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek emlékezetvesztést eredményeznek. Ezek közül korlátozási szándék nélkül megemlítjük az időskori elmebajjal, vérellátási problémákra visszavezethető elmebajjal, az agy fehérállományának szétszóródása miatt fellépő elmebajjal - a Binswanger-kórral -, belső elválasztással vagy anyagcserével kapcsolatos elmebajjal, fejsérülés és éles határvonal nélküli agykárosodás miatt fellépő elmebajjal, dementia pugilistica-val és homloklebenybeli problémák miatt fellépő elmebajjal összefüggő rendellenességeket.
További akut vagy krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek - korlátozási szándék nélkül felsorolva - a következők: kémiai hatás, méreg, fertőzés, sugárzás, magzati fejlődés és koraszülés során bekövetkező sérülés, oxigénhiány és vértelenség, májgyulladás, cukorbaj, húgyvérűség, elekrolit miatt bekövetkező és endokrin eredetű károsodások, pszichiátriai eredetű károsodások - korlátozási szándék nélkül megemlítve: például pszicho
- 15 patológiai, valamint depresszió és szorongás által okozott károsodások -, perifériás betegségek és - az idegfonatok bénulását is beleértve - plexopátiák, neuropátiás károsodások - például a többgócos idegek, az érzékelöidegek, a mozgatóidegek, az érzékelő- és mozgatóidegek, a vegetatív idegek, az érzékelő- és vegetatív idegek megbetegedése és az elvelőtlenedéssel járó betegségek - korlátozási szándék nélkül megemlítve: például a Guillain-Barretünetegyüttes és a krónikus gyulladásos elvelötlenedés miatti poliradikuloneuropátia következtében fellépő károsodások -, a fertőzés által okozott neuropátia, immunrendszeri zavarok, kábítószerrel való visszaélés, gyógyszeres kezelések, a toxinok, sérülések - korlátozási szándék nélkül megemlítve: például nyomás által okozott, zúzódásos, szakadásos vagy szegmentálódásos sérülések -, anyagcserezavarok - korlátozási szándék nélkül megemlítve: például endokrin vagy paraneoplasztikus zavarok -, Charcot-Marie-Tooth-kór - korlátozási szándék nélkül megemlítve például az 1a, az 1b, a 2, vagy a 4a-típusú vagy az 1-X-szel összefüggő betegség -, Friedrichféle mozgáskoordinációs zavar, az agyvelő fehérállományában végbemenő lipidlebontási folyamat metakromatikus zavara, Refsum-kór, adrenomieloneuropátia, mozgásrendezettségi zavar és hajszálértágulat, valamint Déjerine-Sottas-kór - korlátozási szándék nélkül megemlítve: például az A-típusú, a B-típusú kór -, a LambertEaton-tünetegyüttes vagy az agyi idegek betegsége - által előidézett idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek.
A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint az alany szervezetébe gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) vagy (II) általános képletű vegyületet juttatunk olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a (I) vagy (II) általános képletű vegyület mellett farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagot foglal magában. A találmány megvalósítási módjai közé tartozik továbbá a (I) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek gyógyászati beavatkozásra szoruló
- 16 alanyok szervezetébe juttatva alkalmasak idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint az alany szervezetébe egy vagy több, idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas hatóanyaggal kombinálva juttatunk be (I) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy abból készült gyógyszert.
A (I) és a (II) általános képletű vegyületeket vagy az ilyen vegyületekből előállított gyógyszerkészítményeket bármilyen szokásos alkalmazási módon be lehet a szervezetbe juttatni. Ezek közül a módszerek közül korlátozási szándék nélkül megemlítjük az orális, a pulmonáris, az intraperitoneális (ip), az intravénás (iv), az intramuszkuláris (im), a szubkután (se), a transzdermális, a bukkális, a nazális, a szublingvális, az okuláris, a rektális és a vaginális alkalmazást. Ezenkívül az idegrendszerre közvetlenül ható módszerek közül - ugyancsak korlátozási szándék nélkül megemlítjük az intracerebrális, az intraventrikuláris, az intracerebroventrikuláris, az intratekális, az intraciszternális, az intraspinális és a perispinális alkalmazást, amelynek során az adagolást intrakraniális vagy intravertebrális tűkkel, illetve pumpás vagy pumpa nélküli katéterekkel végezzük. Az ezen a területen járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány megvalósításához megfelelő minden olyan alkalmazási dózis vagy gyakoriság, amely biztosítja a gyógyhatást.
A (I) vagy (II) általános képletű vegyületek vagy az azokból előállított gyógyszerkészítmények gyógyászatilag hatásos mennyisége dózisonként körülbelül 0,01 - 100 mg/kg testtömeg. A gyógyászatilag hatásos mennyiség előnyös esetben dózisonként körülbelül 0,01-25 mg/kg testtömeg. A gyógyászatilag hatásos mennyiség még előnyösebb esetben dózisonként körülbelül 0,01-10 mg/kg testtömeg. A gyógyászatilag hatásos mennyiség legelőnyösebb esetben dózisonként körülbelül 0,01-5 mg/kg testtömeg. Ennek
- 17 alapján átlagosan 70 kg testtömegű alanyok esetében a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyisége dózisegységenként (például tablettánként, kapszulánként, poradagként, injekcióként, kúpként, teáskanálnyi mennyiségként stb.) körülbelül 1-7000 mg/nap.
A dózisok azonban változhatnak az alanyok igényeitől és a konkrétan alkalmazott (I) vagy (II) általános képletű vegyületektől vagy az azokól előállított gyógyszerkészítményektől függően. Az igényelt dózis többek között a kezelés alatt álló adott alannyal összefüggő tényezőktől, köztük az alany korától, testtömegétől és étrendjétől, a készítmény hatóanyag-koncentrációjától, a kóros állapot előrehaladottságától, valamint az adagolás módjától és idejétől függ.
Az ezeken a területen jártas szakemberek könnyen meg tudják határozni az alkalmazandó optimális dózisokat, és így igény szerint megfelelő terápiás szintre tudják beállítani a betegeket. Az adagolás naponta vagy posztperiodikusan történhet. Az (I) és a (II) általános képletű vegyületeket, valamint az azokból előállított, idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket szájon keresztül vagy orálisan vagy parenterálisan előnyös alkalmazni.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a leírásban ismertetett (I) és (II) általános képletű vegyületeket és az azokból előállított gyógyszerkészítményeket a gyógykezelés során külön, különböző időpontokban vagy egyidejűleg, osztott kombináció vagy egyetlen kombináció formájában lehet alkalmazni. A (I) és a (II) általános képletű vegyületeket valamint az azokból előállított gyógyszerkészítményeket napi egyetlen dózis formájában, a teljes napi dózis folyamatos adagolásával, illetve naponta két, három vagy négy alkalommal osztott dózisok formájában előnyös alkalmazni. Magától értetődik tehát, hogy a találmány szerinti eljárás keretébe tartozik az összes ilyen folyamatos, egyidejű és váltakozó
-18kezelési módszer és adagolási rend. Az alkalmazás és a szervezetbe juttatás kifejezéseket ennek megfelelően kell értelmezni.
A leírásban használt alany szakkifejezés olyan állatra - előnyösen emlős állatra, legelőnyösebben emberre - vonatkozik, 5 amely vagy aki kezelés, megfigyelés vagy kísérlet tárgya.
A leírásban használt gyógyászatilag hatásos mennyiség szakkifejezés a hatóanyagnak vagy a gyógyszernek olyan mennyiségére utal, amely egy kutató, állatorvos, tisztiorvos vagy klinikai orvos által vizsgált, állati vagy emberi szövetrendszerben olyan bi10 ológiai vagy gyógyhatású válaszreakciót vált ki, amely a kezelés alatt álló betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhülését eredményezi.
A leírásban használt készítmény és kompozíció szakkifejezések meghatározott komponenseket meghatározott mennyiségek15 ben tartalmazó termékre, valamint minden olyan termékre vonatkoznak, amely közvetlenül vagy közvetett módon meghatározott komponensek meghatározott mennyiségekben való elegyítéséből származik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, 20 hogy a hatóanyagként alkalmazott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott keverési módszerrel bensőségen összekeverjük gyógyszeripari hordozóanyaggal, amelyet a (például orális vagy parenterális) alkalmazáshoz szükséges készítményformától függően sokféle anyag közül le25 hét kiválasztani. A szakterületen jól ismertek a megfelelő, farmakológiái szempontból elfogadható hordozóanyagok. Ezek közül a farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagok közül néhányat ismertet az American Pharmaceutical Association és a Pharmaceutical Society of Great Britain által publikált The 30 Handbook of Pharmaceutical Excipients című kézikönyv.
Gyógyszerkészítmények formálására alkalmas eljárásokat már ismertettek számos kiadványban, így a Lieberman és munkatársai
- 19 által szerkesztett Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets című könyv második - átdolgozott és kibővített - kiadásának 1.-3. köteteiben, az Avis és munkatársai által szerkesztett Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications című könyv 1. és 2. kötetében, valamint a Lieberman és munkatársai által szerkesztett és a Marcel Dekker, Inc. által kiadott Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems című könyv 1. és 2. kötetében.
A gyógyszerkészítményeket előnyös egységdózis - például tabletta, pirula, kapszula, caplet, gelcap, pasztilla, granulátum, por, steril parenterális oldat vagy szuszpenzió, kimért mennyiségben adagolható aeroszol vagy folyékony permet, cseppek, ampulla, öninjekciós készülék vagy kúp formájában orálisan, intranazálisan, szublingválisan, intraokulárisan, transzdermálisan, parenterálisan, rektálisan, vaginálisan, belélegeztetéssel vagy befúvással alkalmazni. A készítményeket ki lehet szerelni hetenként egyszeri vagy havonta egyszeri alkalmazásra megfelelő formában is, továbbá előállíthatok olyan készítmények is, amelyek izomba fecskendezhetők.
Orális alkalmazásra szilárd adagolású gyógyszerkészítményeket - például tablettákat, pirulákat, kapszulákat, caplet-eket, gelcap-eket, pasztillákat, granulumokat vagy porkészítményeket állítunk elő (amelyek mindegyike lehet hatóanyagot azonnal kibocsátó, hatóanyagot bizonyos idő elteltével kibocsátó és elnyújtott hatású készítmény). Megfelelő hordozóanyagokat és adalékokat használunk fel, amelyek - korlátozási szándék nélkül felsorolva - hígítóanyagok, granulálószerek, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, síkosítóanyagok és szétesést elősegítő anyagok lehetnek. Kívánt esetben - hagyományos módszerek alkalmazásával - cukorral bevont, zselatinnal bevont, fóliával bevont vagy bélben oldódó bevonattal ellátott tablettákat is elő lehet állítani.
Szilárd adagolási formák előállításakor a fő hatóanyagot összekeverjük gyógyszeripari hordozóanyaggal, például szokáso- 20 -
san használt tablettamassza-komponensekkel, így hígítóanyagokkal, kötőanyagokkal, ragasztóanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, csúsztatóanyagokkal, tapadásgátló anyagokkal és sikosítóanyagokkal. Szétrágható szilárd adagolási formákhoz édesítőszereket és ízesítőszereket lehet adni, az orális adagolási forma ízének kellemesebbé tétele céljából. Szilárd adagolási formák esetében ezenkívül alkalmazhatunk színezőanyagokat és bevonóanyagokat is, a gyógyszer azonosításának megkönnyítése vagy a gyógyszer esztétikusabbá tétele céljából. A farmakológiailag aktív anyagot ezeknek a hordozóanyagoknak a felhasználásával úgy formáljuk, hogy biztosítsuk a farmakológiailag aktív anyagnak a terápiás hatóanyag-kibocsátási jelleggörbe szerinti megfelelő, pontos adagolását.
Ha orális, topikális és parenterális alkalmazásra megfelelő, folyékony adagolási formában állítunk elő gyógyszerkészítményeket, bármilyen, a gyógyszergyártásban szokásosan használt oldószert vagy vivőanyagot alkalmazhatunk. így folyékony egységdózisok formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények - például szuszpenziók (vagyis kolloidok, emulziók és diszperziók) és oldatok - esetében megfelelő hordozóanyagok és adalékanyagok - korlátozási szándék nélkül felsorolva - például a következők lehetnek: farmakológiai szempontból elfogadható nedvesítőszerek, diszpergálószerek, flokkulálószerek, sűrítőanyagok, pH-szabályozó szerek (vagyis pufferek), megfelelő ozmotikus nyomást biztosító szerek, színezőanyagok, ízanyagok, illatanyagok, tartósítószerek (vagyis mikrobák szaporodását gátló szerek stb.) és folyékony vivőanyagok. Az egyes folyékony adagolási formák előállításához nincs szükség az előbb felsorolt valamennyi komponensre. Minden korlátozási szándék nélkül megemlítjük, hogy a találmány keretében alkalmazott új készítmények bekeverésével például a következő, orálisan vagy befecskendezéssel alkalmazható folyékony adagolási formák állíthatók elő: vizes oldatok, megfelelő ízesített szirupok,
- 21 vizes vagy olajos szuszpenziók és étolajok - például gyapotmagolaj, szezámolaj, kókuszdióolaj vagy földimogyoró-olaj -, valamint elixírek és hasonló gyógyszeripari vivőanyagok felhasználásával készült, ízesített emulziók.
Biológiai kísérleti példák
Az (I) és a (II) általános képletű vegyületek idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzését vagy kezelését célzó alkalmazása során kifejtett hatásait a következő, szemléltetés céljából közölt kísérleti példák szerint állapítottuk meg, amelyek semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák a találmányt.
1. példa
PC12-es sejtek szérumelvonással való tenyésztésének kísérleti modellje
A szérumelvonás sejtmérgező hatású környezeti beavatkozás, amely a tenyésztett sejtvonalakban, valamint - az idegsejteket is beleértve - a különböző szövetekből származó primer sejtek között sejtpusztulást vált ki. Különösen 12-es pheocromocytoma (PC) sejteket használnak fel széles körben idegsejtként nagyon sokféle, idegsejtelfajulással és sejtpusztulással járó rendellenesség in vitro kísérleti modellezéséhez [Muriel és munkatársai: Mitochondrial free calcium levels (Rhod-2 fluorescence) and ultrastructural alterations in neuronally differentiated PC12 cells during ceramidedependent cell death, J. Comp. Neurol., 426, 2. 297-315 (2000); Dermitzaki és munkatársai: Oipids transiently prevent activation of apoptopic mechanisms following short periods of serum withdrawal, J. Neurochem., 74, 3, 960-969 (2000); Carlile és munkatársai: Reduced apoptosis after nerve growth factor and serum withdrawal: conversion of tetrameric glyceraldehycde-3 phosphate dehydrogenase to a dimer, Mol. Pharmacol., 57, 1. 2-12 (2000)] .
PC12-es sejteket tenyésztettünk steril RPMI 1640-es tápközegben, amelyet 10% mennyiségű, hőkezeléssel inaktivált löszé
- 22 rummal és 5 % mennyiségű magzati marhaszérummal (FBS) egészítettünk ki. A tápközeg 1 X penicillin-sztreptomicin-neomicin antibiotikumot is tartalmazott, amelyben a komponensek mennyisége az említés sorrendjében 50 μg, 50 μg és 100 μg volt. A tápközeget másnaponta cseréltük, és a sejteket egy összefolyáshoz közeli, log fázisban továbbítottuk.
A kontrollsejteket szokásosan használt tápközegekben tenyésztettük, minden kezelés nélkül. 10 μΜ mennyiségben (Ib) képletű enantiomert vagy (llb) képletű enantiomert alaposan elkevertünk a tápközegben, majd az így kapott tápközeget felvittük a sejtekre. A 2 napos vizsgálat során a 10 μΜ (Ib) vagy a (llb) képletű enantiomert csak egyszer, a szérum elvonásakor alkalmaztuk a sejteken. A 7 napos vizsgálat során a (10 μΜ Ib) vagy a (llb) képletű enantiomert a szérum elvonásakor, valamint 48 óra elteltével minden olyan esetet követően alkalmaztunk, amikor a sejteket friss új, szérummentes tápközegre cseréltük. A szérumelvonásos csoportban a sejteket szérummentes tápközegben további (Ib) vagy (llb) képletű enantiomer hozzáadása nélkül tenyésztettük. A túlélő sejtek százalékos arányát a szérumelvonást követő 2. vagy 7. napon határoztuk meg a 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-(3-karboximetoxi-fenil)-2-(4-szulfo-fenil)-2H-tetrazólium belső sójának (MTS) alkalmazásával.
A kísérlet végén a sejteket friss tápközeggel mostuk, és MTS-oldattal együtt 5 % szén-dioxidot tartalmazó nedvesített atmoszférában 37 °C-on 1,5 óra hosszat inkubáltuk. Az inkubálási idő eltelte után a sejteket softmax program segítségével (Molecular devices) azonnal analizáltuk. Az MTS-vizsgálat kalorimetriás módszer az adott kísérleti körülmények között életképes sejtek számának meghatározására. A vizsgálat azon alapszik, hogy a tetrazóliumsó (MTS) a sejtekben átalakul formazánná, amely a szövettenyésztő közegben oldódik, és mennyisége 96 mérőhelyes próbalemezeken elhelyezve 490 nm-en közvetlenül mérhető. Az
- 23 abszorpcióképesség egyenesen arányos a tenyészetben levő élő sejtek számával. Az élő sejteknél tetszés szerint leolvasott abszorbanciaértéket a 100 %-os túlélési rátának megfelelő értéknek tekintjük.
Az 1. táblázatban látható adatok szemléltetik, hogy a PC12-es sejtek szérumelvonással való tenyésztésének kísérleti modellje keretében szájon keresztül alkalmazott (Ib) képletű enantiomer és (llb) képletű enantiomer hogyan befolyásolja a túlélési rátát (1p-érték = 0,01; 2p-érték = < 0,01).
1. táblázat
A sejtek túlélési rátája (%)
| Tápközeg | 2 nap Túlélési ráta (%) | 7 nap Túlélési ráta (%) |
| Kontroll | 100 | 100 |
| Szérummentes | 49,6+2,6 | 23,8±2,6 |
| (Ib) képletű enantiomert tartalmazó | 69,4±1,71 | 79,9±4,02 |
| (llb) képletű enantiomert tartalmazó | 66,4±5,41 | 85,2±0,62 |
2. példa Az átmeneti agyi vértelenség patkány modellje
Vizsgáltuk, hogy az (Ib) képletű enantiomer milyen hatást fejt ki egy modellkísérletben, amelynek során patkányokban a középső agyi verőér elzárásával (MCAO) a szakirodalomban leírt módon [H.
Nagasawa és K. Kogure: Stroke, 20, 1037 (1989); és E. Zea Longa, P. R. Weinstein, S. Carlson és R. Cummins, Stroke, 20, 84 (1989)] átmeneti agyi vértelenséget hoztunk létre a középső agyi verőér elzárásával. A kísérletekhez hím Wistar-patkányokat használtunk fel,
- 24 amelyekbe intravénásán 10 mg/kg testtömeg dózisban és 100 mg/kg testtömeg dózisban (Ib) képletű enantiomert fecskendeztünk. Pozitív kontrollként 3 mg/kg testtömeg intraperitoneális dózisban egy kereskedelmi forgalomban lévő vegyületet, az MK 801et (dizocilpin-maleátot; CAS regisztrálási száma: 77086-22-7) alkalmaztunk.
Patkányokat (n = 12) véletlenszerűen elhelyeztük a négy kísérleti csoport egyikében, és elaltattuk őket. A módszernek megfelelően a belső nyaki verőérből, az elülső agyi verőérből és a hátsó agyi verőérből a középső agyi verőérbe áramló vér útját elzártuk. A véráram elzárása után 1 óra elteltével az állatokat 1 órán keresztül intravénásán adagolt vivőanyaggal, az 1 órás időszak kezdetén egyetlen intraperitoneális dózisban alkalmazott kontrollanyaggal és 1 órán keresztül intravénásán két dózisban alkalmazott (Ib) képletű enantiomerrel kezeltük. A véráram elzárását követő 2 óra elteltével megindítottuk a reperfúziót.
Az állatokat megöltük, és mindegyiknek a koponyája elülső részén levő állományából (coronalis) 20 mm vastag metszeteket készítettünk. Minden egyes patkány esetében 40 metszetet készítettünk agyuknak a homloktól a nyakszirti kéregállományig terjedő részéből (800 μΜ) amelyek közül egyet felhasználtunk az agyi károsodás mértékének számszerűsítéséhez. A Nissl-módszer szerint krezilibolyával megfestett metszetek felhasználásával tárgylemezeket készítettünk, és a tárgylemezeket fénymikroszkóp alatt vizsgáltuk.
Az egyes patkányok agyának a homlokcsonthoz közeli részéből készített metszetekben az alakváltozásokat mutató sejtek jelenléte alapján meghatároztuk a vértelenség által érintett felszínt. Ezután megmértük az idegsejtek károsodása vagy infarktusa által érintett területeket, és a kapott eredményeket összeadtuk. Minden egyes állatra vonatkozóan kiszámítottuk a kéreg és a striatum (nucleus
- 25 caudatus + putamen) térfogatát, amely a teljes vértelen felszín és a vastagság (0,8 mm) szorzata.
Az MCAO-modell keretében kapott eredmények elemzése
A négy kísérleti csoport valamelyikébe véletlenszerűen be5 osztott minden egyes állatra vonatkozó átlagértékeket (± S. E. M.) egytényezős ANOVA-módszerrel - 3 vagy 3-nál több páratlan számú csoport összehasonlítására alkalmas statisztikai módszerrel összehasonlítottuk, majd elvégeztük a Dunnett-tesztet (mind az ANOVA-módszer, mind a Dunnett-teszt be van építve a BarinPower 10 cég (Calabasas, CA, USA) Statview 512+ szoftverébe).
A 2. táblázat adataiból kitűnik, hogy az eredményeket akkor tekintettük statisztikailag szignifikánsnak, ha a vivöanyaggal kezelt csoporttal való összehasonlítás alapján megállapított p-érték < 0,05 volt (1p<0,01; 2p<0,05).
2. táblázat
| Kezelés | n | Infarktus által érintett átlagos térfogat (mm3) ± S. E. M. | ||
| Kéregállomány | Striatum | Össz térfogat | ||
| Vivöanyag, 10 ml/kg | 12 | 275,5±27,1 | 79,4±3,Í6 | 354,9±29,9 |
| MK 801, 3 mg/kg | 12 | 95,8±24,51 | 56,1±5,32 | 151,9±28,7‘ |
| (Ib) képletű enantiomer, 10 mg/kg | 12 | 201,0±23,9 | 75,9±2,6 | 276,9+25,4 |
| (Ib) képletű enantiomer, 100 mg/kg | 12 | 98,8+29,51 | 63,0+5,92 | 161,9+34,31 |
- 26 A leírásban a szemléltetés céljából közölt példákkal ismertettük a találmánnyal kapcsolatos legfontosabb tudnivalókat, de magától értetődik, hogy a találmány kiterjed a következő igénypontok által meghatározott oltalmi körön belül levő szokásos változatokra, 5 adaptációkra és/vagy módosításokra, valamint azok ekvivalenseire is.
Claims (18)
- -Módosított szabadalmi igénypontok1. Eljárás idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógykezeléshez hatásos mennyiségben gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe juttatunk olyan karbamátszármazékot, amelynek (I) vagy (II) általános képletében- a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;- Rí, R2, R3, R4, R5 és Re jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén klóratomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű karbamátszármazékot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) vagy (II) általános képletű karbamátszármazékot alkalmazunk, amelynek az X szubsztituense a fenilgyűrűn orto-helyzetben van.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Rí, R2, R3, R4, R5 és Re helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű karbamátszármazékot alkalmazunk.
- 5. Eljárás idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati beavatkozásra szoruló alanyok szervezetébe gyógykezeléshez hatásos mennyiségben juttatunk egy (I) általános képletű vagy egy (II) általános képletű enantiomert, illetve túlnyomórészt ·»*· ,·'* *-,* '*·*- 28 egy (I) vagy egy (II) általános képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet - a (I) és a (II) általános képletekben- a fenilgyűrűhöz kapcsolódó X jelentése 1-5 halogénatom, mégpedig fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;- Rí, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése pedig - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet egymástól független szubsztituensekkel, mégpedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) vagy (II) általános képletű enantiomerként (Ib) vagy (llb) képletű enantiomert vagy túlnyomórészt (Ib) vagy (llb) képletű enantiomert tartalmazó enantiomer elegyet alkalmazunk.
- 7. Az 1. vagy az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy idegrendszeri elfajulással járó rendellenességekként akut idegrendszeri elváltozással járó rendellenességeket, krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket, emlékezetvesztéssel összefüggő más akut vagy krónikus idegrendszeri rendellenességeket vagy idegsejtkárosodással összefüggő más akut vagy krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket kezelünk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akut idegrendszeri elfajulással járó rendellenességekként hirtelen sérüléssel, mégpedig akut sérüléssel vagy idegsejtek pusztulásával vagy tönkremenetelével kapcsolatos oxigénhiány/helyi vértelenséggel vagy ezek kombinációjával összefüggő idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket kezelünk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akut sérülésként agysérülést, gócos agysérülést, éles határ nélküli- 29 agykárosodást, gerincagysérülést, koponyán belüli sérüléseket korlátozási szándék nélkül megemlítve például zúzódásos, behatolás által okozott, deformálódással járó, összenyomás által okozott és szakadással járó sérüléseket -, gerincoszlopon belüli sérüléseket - korlátozási szándék nélkül megemlítve például zúzódásos, behatolás által okozott, deformálódással járó, összenyomás által okozott és szakadással járó sérüléseket - vagy megrázott csecsemő fejének ostorcsapásszerű mozgása által kiváltott tünetegyüttest kezelünk.
- 10. A 9. igénypont szermti eljárás, azzal jellemezve, hogy akut sérülésként agysérülést, gócos agykárosodást, éles határ néli í küli agykárosodást vagy gerincagysérülést kezelünk.
- 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxigénhiánnyal/vértelenséggel járó állapotként agyi érelégtelenséget, agyi vértelenséget vagy agyi infarktust kezelünk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy agyi vértelenségként vagy agyi infarktusként embóliás elzáródásból, trombózisos elváltozásból, akut vértelenséget követő reperfúzióból, a születés körüli időpontban bekövetkező oxigénhiány/helyi vértelenség által okozott sérülésből, szívmegállásból vagy koponyán belüli vérzésből - mégpedig a kemény agyhártya feletti, a kemény agyhártya alatti, a pókhálóhártya alatti vagy az agyon belüli vérzésből - származó agyi vértelenséget vagy agyi infarktust kezelünk.
- 13. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességként egy időszakon át súlyosbodó idegsejtelhalással vagy idegsejttönkremenetellel összefüggő idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket, mégpedig Alzheimer-kórt, Pick-kórt, a Lewy-test diffúz betegségét, súlyosbodó szupranukleáris bénulást - SteelRichardson-tünetegyüttes -, több testi rendszert érintő elfajulást Shy-Drager-tünetegyüttes -, idegrendszeri elfajulással összefüggő- 30 krónikus epilepsziás állapotokat, a mozgatóidegek betegségeit izomsorvadással járó laterális szklerózist szklerózis multiplexet, elfajulásos eredetű mozgáskoordinációs hiányosságokat, kéregalapi elfajulást, guami ALS-Parkinson-elmebaj-tünetkomplexumot, 5 mérsékelten heves lefolyású, az egész agyállományra kiterjedő gyulladást, Huntington-kórt, Parkinson-kórt, szinukleinopátiákat beleértve a test több rendszerére kiterjedő sorvadást -, központi idegrendszeri eredetű, elsődleges súlyosbodó beszédzavart, sztriatonigrális elfajulást, Machado-Joseph-kórt vagy a mozgásko10 ordinációnak a gerincvelővel és a kisaggyal összefüggő, harmadik típusú hiányosságát és olivopontocerebelláris elfajulásokat, gerincsérüléssel járó és a gerincsérüléssel járóhoz hasonló bénulást, a gerincvelőbeli és a nyúltvelőbeli izomsorvadást - Kennedy-kórt -, elsődleges laterális szklerózist, végtagokon és a törzs alsó részén 15 jelentkező, örökletes görcsös bénulást, Werdnig-Hoffman-kórt, Kugelberg-Welander-kórt, Tay-Sach-kórt, Sandhoff-kórt, görcsöt kiváltó örökletes betegséget, Wohlfart-Kugelberg-Welander-kórt, görcsös részleges bénulást, súlyosbodó, többgócos leukoenkefalopátiát, örökletes diszautonómiát - Riley-Day-tünetegyüttest - és 20 prionbetegségeket - közülük a teljességre való törekvés igénye nélkül megemlítve a Creutzfeld-Jakob-kórt, a GerstmannStráussIer-Scheinker-kórt, a Kuru-betegséget és a halálos kimenetű örökletes álmatlanságot - kezelünk.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 25 hogy krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességként Alzheimer-kórt, idegsejtelfajulással összefüggő krónikus epilepsziás állapotokat, szklerózis multiplexet vagy Parkinson-kórt kezelünk.
- 15. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlékezetvesztéssel együtt jelentkező más akut vagy krónikus 30 idegrendszeri elfajulással járó rendellenességként időskori elmebajjal, vérellátási problémákra visszavezethető elmebajjal, az agy fehérállományának szétszóródása miatt fellépő elmebajjal - például- 31 Binswanger-kórral belső elválasztással vagy anyagcserével kapcsolatos elmebajjal, fejsérülés és éles határvonal nélküli agykárosodás miatt fellépő elmebajjal, dementia pugilistica-val vagy homloklebenyi problémák miatt fellépő elmebajjal összefüggő idegrend5 szeri elfajulással járó rendellenességeket kezelünk.
- 16. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy idegsejtkárosodással összefüggő más akut vagy krónikus idegrendszeri elfajulással járó rendellenességként az idegrendszer kémiai hatás, méreg, fertőzés vagy sugárzás miatt bekövetkező károsodá10 sával, a magzatai fejlődés során bekövetkező károsodással, koraszülés során bekövetkező károsodással, oxigénhiánnyal/vértelenséggel, májgyulladás, cukorbaj, húgyvérűség vagy elektrolit miatt bekövetkező károsodással, endokrin eredetű károsodással, pszichiátriai eredetű károsodással, perifériás betegségek 15 és plexopátia - például idegfonat-bénulás - miatti károsodással vagy neuropátiás károsodással összefüggő idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket kezelünk.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy idegsejtkárosodással összefüggő akut vagy krónikus ideg20 rendszeri elfajulással járó rendellenességként pszichiátriai eredetű vagy neuropátiás károsodással összefüggő idegrendszeri elfajulással járó rendellenességeket kezelünk.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pszichiátriai eredetű károsodásként elmezavarból, depresszi25 óból vagy szorongásból származó károsodásokat; elmezavar esetén a többgócos idegek, az érzékelőidegek, a mozgatóidegek, az érzékelő- és mozgatóidegek, a vegetatívidegek, az érzékelő- és vegetatívidegek károsodásából és az elvelőtlenedéssel járó károsodásokból - Guillain-Barre-tünetegyüttesből vagy krónikus gyulla30 dás miatti elvelőtlenedés által okozott poliradikuloneuropátiából vagy fertőzésekből, gyulladásból, immunrendszeri zavarokból, kábítószerrel való visszaélésből, gyógyszeres kezelésekből, toxinok-- 32 tói, sérülésektől - nyomás által okozott, zúzódásos, szakadásos vagy szegmentálódással járó sérülésektől -, endokrin vagy paraneoplasztikus anyagcserezavaroktól, 1a, 1b, 2, vagy 4a típusú vagy az 1-X-szel kapcsolatos Charcot-Maria-Tooth-kórból, a 5 Friedreich-féle mozgáskoordinációs zavarból, az agyvelő fehérállományában végbemenő Iipidlebontási folyamat metakromatikus zavarából, a Refsum-kórból, az adrenomieloneuropátiából, a mozgásrendezettségi zavarból/hajszélértágulatból, az A-típusú vagy a B-típusú Déjerine-Sottas-kórból, a Lambert-Eaton-tünetegyüttesből 10 vagy az agyi idegek megbetegedéseiből származó pszichiátriai eredetű károsodásokat kezelünk.A meghatalmazott:: -SzítaiDr.ValyonJózscfoé szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168201P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| PCT/US2002/005541 WO2002067925A1 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders |
| US10/081,764 US20020165273A1 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303264A2 true HUP0303264A2 (hu) | 2004-01-28 |
| HUP0303264A3 HUP0303264A3 (en) | 2012-07-30 |
Family
ID=26765943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303264A HUP0303264A3 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing and treating neurodegenerative disorders |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020165273A1 (hu) |
| EP (1) | EP1383489B1 (hu) |
| JP (1) | JP4276840B2 (hu) |
| KR (1) | KR100910928B1 (hu) |
| CN (1) | CN1235579C (hu) |
| AR (1) | AR035756A1 (hu) |
| AT (1) | ATE361745T1 (hu) |
| BR (1) | BR0207645A (hu) |
| CA (1) | CA2439295C (hu) |
| CY (1) | CY1106753T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301203B6 (hu) |
| DE (1) | DE60220043T2 (hu) |
| DK (1) | DK1383489T3 (hu) |
| ES (1) | ES2284845T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0303264A3 (hu) |
| IL (2) | IL157591A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03007718A (hu) |
| MY (1) | MY138156A (hu) |
| NO (1) | NO20033798L (hu) |
| NZ (1) | NZ527990A (hu) |
| PL (1) | PL364680A1 (hu) |
| PT (1) | PT1383489E (hu) |
| RS (1) | RS51055B (hu) |
| RU (1) | RU2300373C2 (hu) |
| TW (1) | TWI312679B (hu) |
| WO (1) | WO2002067925A1 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005033092A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-04-14 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Chroman derivatives |
| BRPI0515374A (pt) * | 2004-09-16 | 2008-07-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | métodos de tratamento de epileptogenêse e epilepsia |
| EP1802294A1 (en) * | 2004-10-15 | 2007-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Carbamate compounds for use in treating neurodegenerative disorders |
| US20070021500A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods for neuroprotection |
| CN101272776B (zh) * | 2005-07-26 | 2012-10-03 | 詹森药业有限公司 | 氨基甲酸酯在制备治疗物质滥用相关疾病药物中的用途 |
| EP2076258A4 (en) * | 2006-10-06 | 2011-09-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | NEW (S) - (+) - 2- (2-CHLOROPHENYL) -2-HYDROXYETHYL CARBAMATE CRYSTAL |
| JP2010508355A (ja) * | 2006-10-30 | 2010-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 鬱病を処置する方法 |
| JP2010508354A (ja) * | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 広汎性発達障害の処置 |
| ES2711619T3 (es) * | 2010-07-02 | 2019-05-06 | Bio Pharm Solutions Co Ltd | Compuesto carbamato de fenilo y relajante muscular que contiene dicho compuesto |
| US9018253B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-04-28 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| US20130060024A1 (en) * | 2011-09-07 | 2013-03-07 | Satori Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful for treating neurodegenerative disorders |
| KR101862203B1 (ko) * | 2011-12-27 | 2018-05-29 | (주)바이오팜솔루션즈 | 페닐알킬카바메이트 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| CN109939092B (zh) * | 2013-03-12 | 2022-03-22 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| JP6131341B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2017-05-17 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | フェニルカルバメート化合物及びこれを含む精神疾患の予防又は治療用組成物｛ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｔｒｅａｔｉｎｇａｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｔｈｅｓａｍｅ｝ |
| BR112018067663B1 (pt) | 2016-02-29 | 2023-01-10 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd | Compostos derivados de sulfamato, seus usos e composição farmacêutica |
| US11147798B2 (en) | 2016-12-14 | 2021-10-19 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Use of carbamate compound for prevention, alleviation, or treatment of demyelinating disease |
| PL3854391T3 (pl) * | 2018-09-21 | 2024-06-24 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Związek karbaminianowy i zastosowanie preparatu zawierającego ten związek do zapobiegania, łagodzenia lub leczenia ostrego zaburzenia stresowego lub zespołu stresu pourazowego |
| CA3191072A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl alkyl carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disease |
| WO2022054987A1 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating a psychiatric disorder |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US5474990A (en) * | 1989-10-20 | 1995-12-12 | Olney; John W. | Barbiturates as safening agents in conjunction with NMDA antagonists |
| CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
| US5492930A (en) * | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| US5728728A (en) * | 1996-04-10 | 1998-03-17 | Kozachuk; Walter E. | Methods of providing neuroprotection |
| US6232434B1 (en) * | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
| ATE369130T1 (de) * | 2001-02-27 | 2007-08-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur vorbeugung und behandlung von bewegungsstörungen |
| DK1408953T3 (da) * | 2001-02-27 | 2006-08-21 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatforbindelser til anvendelse til forebyggelse eller behandling af bipolær sygdom |
| AU2002242296B2 (en) * | 2001-02-27 | 2006-06-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
-
2002
- 2002-02-21 CA CA2439295A patent/CA2439295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 DK DK02714977T patent/DK1383489T3/da active
- 2002-02-21 BR BR0207645-4A patent/BR0207645A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 HU HU0303264A patent/HUP0303264A3/hu unknown
- 2002-02-21 EP EP02714977A patent/EP1383489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 NZ NZ527990A patent/NZ527990A/en unknown
- 2002-02-21 US US10/081,764 patent/US20020165273A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-21 DE DE60220043T patent/DE60220043T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 MX MXPA03007718A patent/MXPA03007718A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 PT PT02714977T patent/PT1383489E/pt unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032313A patent/CZ301203B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ES ES02714977T patent/ES2284845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CN CNB028087178A patent/CN1235579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 PL PL02364680A patent/PL364680A1/xx unknown
- 2002-02-21 RS YUP-674/03A patent/RS51055B/sr unknown
- 2002-02-21 RU RU2003128982/14A patent/RU2300373C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 IL IL15759102A patent/IL157591A0/xx unknown
- 2002-02-21 JP JP2002567292A patent/JP4276840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005541 patent/WO2002067925A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 KR KR1020037011302A patent/KR100910928B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 AT AT02714977T patent/ATE361745T1/de active
- 2002-02-27 MY MYPI20020697A patent/MY138156A/en unknown
- 2002-02-27 AR ARP020100697A patent/AR035756A1/es unknown
- 2002-02-27 TW TW091103504A patent/TWI312679B/zh active
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033798A patent/NO20033798L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 IL IL157591A patent/IL157591A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-10 US US10/797,795 patent/US20040171679A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-24 CY CY20071100982T patent/CY1106753T1/el unknown
-
2008
- 2008-09-10 US US12/207,816 patent/US20090005442A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0303264A2 (hu) | Karbamátszármazékok alkalmazása idegrendszeri elfajulással járó rendellenességek megelőzésére és kezelésére | |
| US20090137652A1 (en) | Methods for neuroprotection | |
| Wood et al. | Drug-induced psychosis and depression in the elderly | |
| JP2004525905A (ja) | 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
| JP2004533415A (ja) | 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
| HUP0303342A2 (hu) | Karbamátszármazékok alkalmazása elmezavarok megelőzésére és kezelésére | |
| SK1962003A3 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002242296A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| KR20200121819A (ko) | 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제 | |
| MX2007004491A (es) | Compuestos de carbamato para utilizar en el tratamiento de padecimientos neurodegenerativos. | |
| AU2002247203B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disordrers | |
| RU2303445C2 (ru) | Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью | |
| AU2002247203A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disordrers | |
| HK1060516B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders | |
| GB1560464A (en) | Anticonvulsant | |
| HK1155659B (en) | Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia | |
| MXPA00003956A (en) | Agent enhancing cerebral acetylcholine release |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |