KR20030076713A - 정신증 장애 예방용 또는 치료용 카바메이트 화합물 - Google Patents
정신증 장애 예방용 또는 치료용 카바메이트 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030076713A KR20030076713A KR10-2003-7011292A KR20037011292A KR20030076713A KR 20030076713 A KR20030076713 A KR 20030076713A KR 20037011292 A KR20037011292 A KR 20037011292A KR 20030076713 A KR20030076713 A KR 20030076713A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- group
- schizophrenia
- enantiomer
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036755 Schizophrenia simple Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 claims description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-1-methylethylamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021402 Illogical thinking Diseases 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000002693 Multiple Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
Description
관련 출원에 대한 전후 참조
본 출원은 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 가특허원 제60/271,889호(2001년 2월 27일 출원)의 이점을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 정신증 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 카바메이트 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 정신증 장애를 예방 또는 치료하기 위한 할로겐화 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 또는 디카바메이트 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
정신증 장애는 주로 정신병으로 특징지어지는 장애이다. 정신병이란, 일상적인 생활상의 요구사항을 충족시킬 수 있는 개인의 능력을 심각하게 방해하는 정도로 정신 기능이 손상되는 것이다. 미국 정신의학 학회에 따르면, 정신병이란 현실성 검사 측면에서 심각하게 손상받은 상태를 의미한다. 이러한 검사를 통해, 심각한 손상이란 개인이 자신의 지각력 및 사고력의 정확성을 부정확하게 평가하고 반대 상황에서도 외부 현실에 대해 부정확한 단정을 내리게 되는 경우에 존재하는 것으로 정의될 수 있다. 행동이 붕괴되어 현실성 검사의 결과가, 예를 들어, 말을 이해할 수 없는 사람에 의한 명확한 인식 없이 두드러진 지리멸렬한 말의 존재나 펜사이클리딘(PCP) 정신증 장애에서 관찰되는 초조하고 산만하며 어리둥절한 행동에 의해 개인이 심각하게 불안한 것으로 나타날 수 있다고 추론하는 것이 이치에 맞는 경우, "정신병"이란 용어가 적합하기도 하다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psychiatric Association, Washington, DC 1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, pp. 825, 2000].
정신증 장애는, 이에 한정되는 것은 아니나, 정신분열병, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단기 정신증 장애, 공유 정신증 장애, 일반적 의학 질환으로 인한 정신증 장애, 물질로 인한 정신증 장애 또는 원인 불명의 정신증 장애를 포함한다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psychiatric Association, Washington, DC 1994].
정신분열병은 통상적으로 현실 탈피, 비논리적인 사고 유형, 망상 및 환각으로 특징지어지며 기타 감정적, 행동적 또는 지적 장애를 다양한 정도로 수반하는 일군의 정신증 장애이다[참조: Schizophrenia, Decision Resources, Inc.,December 2000]. 일생의 만성적 정신 질환인 정신분열병은 포지티브 증상, 네가티브 증상, 인지 결핍, 10대 후반의 청소년기 시작 및 이전 수준 또는 기능으로부터의 악화를 포함하는 일부 특징을 나타낸다. 포지티브 증상은 정상적인 기능의 왜곡 또는 과잉(예: 붕괴 언어, 망상, 환각)을 나타낸다. 한편, 네가티브 증상은 제한된 범위의 정상 행동 및 감정(예: 무감정, 말 부족 및 감정 반응의 불일치 또는 둔마)을 나타낸다. 정신분열병은 증상 및 신호에 따라 다양한 형태로 제시될 수 있다. 정신분열병의 다양성은 편집정신분열병, 파과정신분열병, 긴장정신분열병 및 미분류정신분열병 뿐만 아니라 정신분열병 후 우울증, 전류 정신분열병, 단순 정신분열병 및 불특정 정신분열병을 포함한다.
정신분열병은 유전자가 작용하고(그러나, 유일하진 않음) 뇌 발달이 비정상적일 수 있는 복잡한 생물학적 장애로서 점차 개념화되고 있다. 다중 이상은 감각운동 관문의 손상을 초래하는 세로토닌 기능장애 및 이상 도파민 전달을 포함하여, 정신분열병의 병태생리학으로 함축된다[참조: Aghajanian GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev.,2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry,1998, 44 (11), 1099-117; Veenstra-VanderWeele J, Anderson GM, Cook EH, Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions, Eur. J. Pharmacol.,2000, 410 (2-3), 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer and Patricia S.Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurrent excitation by D1 receptors in prefrontal circuits, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2001January 2; 98, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman and Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D2receptors by dopamine in schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2000July 5, 97, 14, 8104-8109; and, Geyer, M. A., Krebs- Thomson, K., Braff, D. L., Swerdlow, N. R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001, 156, 2-3, 117-154].
5-HT2A 수용체 길항작용을 나타냄을 포함하여, 각종 활성을 갖는 화합물은 효과적인 항정신병제이다[참조: Carlsson A, Waters N, Carlsson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia--therapeutic implications, Biol. Psychiatry,1999, 46 (10), 1388-95]. 예를 들어, 클로자핀, 올란자핀, 퀴에티아핀, 리스페리돈, 세르틴돌 및 지프라지돈 등의 항정신병제는 강력한 5-HT2a 수용체 길항제이다[참조: Meltzer HY, The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology,1999, 21 (2 Suppl), 106S-115S; and, Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol.Psychiatry,1998Dec 1, 44 (11), 1099-1117].
DOI(1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)-2-아미노프로판 하이드로클로라이드)는 5-HT2A/2C 수용체에서 효능제로서 친화성 및 선택성이 높은 할루시노겐이다[참조: Dowd CS, Herrick-Davis K, Egan C, DuPre A, Smith C, Teitler M, Glennon RA, 1-[4-(3-Phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chem.,2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS, Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Bull.,2000, 51 (1), 75-81; Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4- iodophenyl]-2-aminopropane(DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,1999, 23 (3), 533-44]. DOI 유도된 헤드쉐이킹(headshaking) 동물 모델에서, DOI 투여는 헤드쉐이킹을 유도하는 투여량 관련 행동 효과를 나타낸다. 투여량 의존적 방식에서, 레스페리돈, 할로페리돌, 클로자핀 및 올란자핀 등의 항정신병제는 DOI의 행동 효과를 길항한다. 전반적으로, 데이타는 약물 부류로서의 항정신병제가 DOI의 효과를 선택적 활성으로 효과적으로 차단하고 항정신병제가 아닌 약물은 일반적으로 불활성임을 나타낸다[참조: Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,1999Apr, 23 (3), 533-44].
프리-펄스(Pre-Pulse) 억제(PPI) 동물 모델(여기서, 약한 자극 또는 프리-펄스가 출발 자극보다 30 내지 500msec 앞서는 경우, 놀람 반사작용은 도파민 활성화된 설치류에서 감소된다)은, 도파민이 결핍된 정신분열병 환자의 아그룹에서 임상학적 항정신병 효능의 전조이다[참조: Vollenweider, Franz X. and Geyer, Mark A., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin,2001, 56, 5, 495-507; Braff, D. L., Geyer, M. A. and Swerdlow, N. R., Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies, Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001, 156, 2-3, 234-258; Geyer, M. A., Krebs-Thomson, K., Braff, D. L. and Swerdlow, N. R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001, 156, 2-3, 117-154; and, Cilia, J., Reavill, C., Hagan, J. J. and Jones, D. N. C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats, Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001, 156, 2-3, 327-337].
정신분열병은 다양한 기원의 질환이므로, 항정신병제의 효능을 예측하는 데 사용되는 동물 모델은 상이한 환자 집단에 있어서 약물이 특이한 작용 메카니즘(예를 들어, 세로토닌 또는 도파민 전달에 영향을 미침)을 가짐을 제시할 수 있다.
신경안정, 진정 및 근육 이완 특성을 갖는 다음 화학식의 치환된 페닐 알킬 카바메이트 화합물은, 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제3,265,728호[보싱거(Bossinger) 등에게 허여됨]에 중추 신경계를 치료하는 데 유용하다고 기재되어 있다.
상기 화학식에서,
R1은 카바메이트이거나 알킬 그룹 중의 탄소수가 1 내지 3인 알킬 카바메이트이고,
R2는 수소, 하이드록시, 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 하이드록시 알킬이고,
R3은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,
X는 할로겐, 메틸, 메톡시, 페닐, 니트로 또는 아미노일 수 있다.
다음 화학식의 화합물을 투여함으로써 카바메이트를 사용하여 진정 및 근육 이완을 유도시키는 방법이, 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제3,313,692호(보싱거 등에게 허여됨)에 기재되어 있다.
상기 화학식에서,
W는 탄소수 4 미만의 지방족 라디칼이고,
R1은 방향족 라디칼이고,
R2는 수소 또는 탄소수 4 미만의 알킬 라디칼이고,
X는 수소이거나, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 및 탄소수 4 미만의 알킬 라디칼 또는 화학식의 라디칼[여기서, B는 헤테로사이클릭 라디칼, 우레이도 라디칼, 하이드라지노 라디칼 및 화학식 -N(R3)2의 라디칼(여기서, R3은 수소 또는 탄소수 4 미만의 알킬 라디칼이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 아민 라디칼이다]이다.
또한, 다음 화학식들의 할로겐 치환된 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 및 디카바메이트의 광학적으로 순수한 형태(하나의 엔안티오머가 우세함)는, 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제6,103,759호[최(Choi)에게 허여됨]에, 경련, 간질, 발작 및 근육 연축을 포함하여 중추 신경계 장애를 치료 및 예방하는 데 효과적이고, 중추 신경계 질환을 치료하는 데 유용하며, 특히 항경련제, 항간질제, 신경보호제 및 중추 작용 근육 이완제로서 유용하다고 기재되어 있다.
상기 화학식들에서,
페닐 환은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 및 수소로부터 선택된다. 순수한 엔안티오머형, 및 엔안티오머들 중 하나가 상기 화학식의 화합물들에 대한 혼합물 중에서 우세하며, 바람직하게는 엔안티오머들 중 하나가 약 90% 이상, 가장 바람직하게는 약 98% 이상으로 우세한 엔안티오머 혼합물이 기재되어 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 할로겐 치환된 2-페닐-1,2-에탄디올 카바메이트 화합물은 이전에는 정신증 장애를 예방하거나 치료하는 데 유용한 것으로 기재되지 않았다. 최근의 예비임상학적 연구를 통해, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 정신증 장애를 예방하거나 치료하는 데 유용함을 거론하는 앞서 확인되지 않은 약리학적 특성들이 드러났다. 따라서, 본 발명의 목적은 정신증 장애의 예방 또는 치료시의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 사용 방법을 교시하기 위함이다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
본 발명의 양태는 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 양태는 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에 있어서의 정신증 장애의 예방용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 양태는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다. 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 경우, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 것이 바람직하다. 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 것이 보다 바람직하다.
본 발명은 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
당해 방법은 X가 염소이고, 바람직하게는 X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 사용을 포함한다.
또한, 당해 방법은 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 바람직하게는 수소로부터 선택되는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 사용을 포함한다.
당해 방법의 양태는 X가 염소이고, 바람직하게는 X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
또한, 당해 방법은 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 바람직하게는 수소로부터 선택되는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 경우, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 것이 바람직하다. 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 것이 보다 바람직하다.
당해 방법의 양태는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
위의 화학식 Ia 및 화학식 IIa에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
당해 방법은 X가 염소이고, 바람직하게는 X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
또한, 당해 방법은 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 바람직하게는 수소로부터 선택되는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 경우, 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 것이 바람직하다. 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 것이 보다 바람직하다.
당해 방법의 양태는 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 치료학적 유효량을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 경우, 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 것이 바람직하다. 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 결정형이 존재할 수 있고, 그 자체가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 숙련가에게는 본 발명의 화합물이 라세미체, 엔안티오머 및 엔안티오머 혼합물로서 존재함이 명백하다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카바메이트 엔안티오머는 벤질 위치에 비대칭 키랄 탄소원자를 함유하는데, 이는 페닐환에 인접한 지방족 탄소[화학식에서 별모양(*)으로 나타냄]이다.
본 발명의 화합물은 상기한 보싱거의 미국 특허 제3,265,728호(참조로 인용됨), 보싱거의 미국 특허 제3,313,692호(참조로 인용됨) 및 최의 미국 특허 제6,103,759호(참조로 인용됨)에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
분자 중의 특정 위치에서의 임의의 치환체나 가변체의 정의는 동일 분자 중의 다른 위치에서의 정의들과는 독립적이다. 본 발명의 화합물에서의 치환체 및 치환 패턴은 당해 분야의 숙련가에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지된 기술 및 본원에 기재된 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하는 것으로 이해된다.
본 발명은 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에 있어서 정신병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 정신증 장애에는 정신분열병, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단기 정신증 장애, 공유 정신증 장애, 일반적 의학 질환으로 인한 정신증 장애, 물질로 인한 정신증 장애 또는 원인 불명의 정신증 장애가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로, 정신분열병에는 편집정신분열병, 파과정신분열병, 긴장정신분열병, 미분류정신분열병, 정신분열후 우울증, 잔류정신분열병, 단순정신분열병 또는 불특정 정신분열병이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법의 실시예는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여함을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 정신증 장애의 예방용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법의 다른 실시예는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 당해 화합물과 정신증 장애를 예방 또는 치료하는 데 유용한 하나 이상의 제제와의 배합물로서의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여함을 포함한다.
화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 폐, 복막내(ip), 정맥내(iv), 근육내(im), 피하(sc), 경피, 구강, 비강, 설하, 눈, 직장 및 질을 포함한 임의의 통상의 투여 경로로 투여될 수있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 신경계로의 직접 투여에는 펌프 장치가 없거나 있는 두개내 또는 척추내 니들(needle) 또는 카테테르를 통한 전달에 의한 뇌내, 뇌실내, 뇌뇌실내, 경막내, 수조내, 척수내 또는 척수 주위로의 투여 경로가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 본원에 기재된 치료 효과를 제공하는 임의의 투여량 또는 투여 빈도가 본 발명에 사용하기에 적합함을 쉽게 알 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 1회 투여당 약 0.01 내지 약 100㎎/Kg이다. 바람직하게는, 치료학적 유효량은 1회 투여당 약 0.01 내지 약 25㎎/Kg이다. 보다 바람직하게는, 치료학적 유효량은 1회 투여당 약 0.01 내지 약 10㎎/Kg이다. 가장 바람직하게는, 치료학적 유효량은 1회 투여당 약 0.01 내지 약 5㎎/Kg이다. 그러므로, 본원에 기재된 투여 단위(예를 들면, 정제, 캡슐제, 분제, 주사제, 좌제, 숟가락으로 먹는 형태 등)당 함유되어 있는 활성 성분의 치료학적 유효량은 평균 체중이 70㎏인 대상에 대해 1일당 약 1 내지 약 7000㎎일 수 있다.
그러나, 당해 투여량은 (대상의 연령, 체중 및 식이, 제제의 농도, 질환의 진행 정도, 및 투여 양식과 시간을 포함한 치료될 특정 대상과 관련된 인자를 포함하는) 대상의 요구 조건 및 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도에 따라 변할 수 있다.
최적 투여량은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 것이며 적합한 치료 수준으로 조절되야 할 것이다. 매일 투여나 주기적 투여를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 정신증 장애를 치료하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 또는 비경구로 투여한다.
본 발명의 방법에 따라, 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 별개의 배합물 형태로 또는 단일 배합물 형태로 별도로, 치료 기간 동안 시차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 유리하게는, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 단일 투여량으로 투여할 수 있거나, 1일 총 투여량을 연속 전달로 투여하거나 1일 용량을 2회 내지 4회로 나눈 양으로 투여할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 연속, 동시 또는 교대 치료의 모든 방법 및 섭생을 포함하는 것으로 이해되며 이에 따라서 용어 "투여"가 해석된다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 화학식 I또는 화학식 II의 화합물을 통상의 약제학적 혼합 기술에 따라 투여(예를 들면, 경구 또는 비경구)에 적합한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적 담체와 촘촘히 혼합한다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체 중의 몇몇은 문헌[참조:The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물의 제형화 방법은 다수의 문헌[참조:Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al.;Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al.;Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al.; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구, 비강내, 설하, 안내, 경피, 비경구, 직장, 질, 흡입 또는 취입 투여용의 정제, 환제, 캡슐제, 카플렛(carplet), 겔캡(gelcap), 로젠지, 입제, 분제, 살균 비경구 용액제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플제, 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 또는 당해 조성물은 일주일에 1회 또는 한달에 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있거나 근육내 주사용 제제로 제공될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 카플렛, 겔캡, 로젠지, 입제 또는 분제와 같은 경구 투여용 고형 투여 형태(이들은 각각 즉시 방출, 서방출 및 지연 방출 제형을 포함한다)의 약제학적 조성물의 제조시, 희석제, 입제화제, 윤활제, 결합제, 활탁제, 붕해제 등을 포함하는 적합한 담체 및 부가제를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 경우에 따라, 정제를 표준 기술에 따라 당 피복, 젤라틴 피복, 필름 피복 또는 장 피복할 수 있다.
고형 투여 형태를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체(예를 들면, 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 점착방지제 및 활탁제와 같은 통상의 정제화 성분)와 혼합한다. 감미제와 방향제를 저작성 고형 투여 형태에 첨가하여 경구 투여 형태의 식감을 향상시킬 수 있다. 또한, 착색제 및 피복제를 고형 투여 형태에 첨가하거나 도포하여 약제의 확인을 용이하게 하거나 심미적으로 양호하게 할 수 있다. 이들 담체는 약제학적 활성 성분과 함께 제형화되어 치료학적 방출 프로파일을 지닌 정확하고 적합한 약제학적 활성 투여형을 제공한다.
경구, 국소 및 비경구 투여용 액상 투여 형태의 약제학적 조성물의 제조시, 통상의 약제학적 매질 또는 부형제를 사용할 수 있다. 따라서, 현탁액제(즉, 콜로이드, 유화액 및 분산액) 및 용액제와 같은 액상 단위 투여 형태의 경우, 약제학적으로 허용되는 습윤제, 분산제, 응집제, 증점제, pH 조절제(즉, 완충제), 삼투제, 착색제, 향료, 방향제, 방부제(즉, 미생물 성장 조절제 등) 및 액상 비히클을 포함하는 적합한 담체 및 부가제를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 위에 나열한 모든 성분들이 각각의 액상 투여 형태에 다 필요한 것은 아니다. 본 발명의 신규한 조성물뿐만 아니라 부형제 및 유사한 약제학적 비히클이 도입된 경구 투여용 또는 주사용 액상 투여 형태에는 수용액제, 적합하게 향미가 추가된 시럽제, 수성 또는 유성 현탁액제, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩기름과 같은 식용유를 함유하는 유화액제가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
생물학적 실험 실시예
정신증 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 활성을 다음 실험 실시예로 평가하며, 당해 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
DOI 유도된 헤드쉐이킹 모델
세로토닌계에 직접 또는 간접적으로 결함이 있는 특정 환자군에서의 정신증 장애 및 정신분열병을 치료하는 데 있어서 특정되지 않은 정신증 장애 치료제의 잠재적 효능을 평가하기 위한 모델로서 DOI의 설치류 투여 모델을 사용한다.
체중이 18 내지 21g인 숫컷 NIH 스위스 마우스를 미국 알라바마주 프랫빌 소재의 할란 스프라그 돌리 인코포레이티드(Harlan Sprague Dawley, Inc.)로부터 구입한다. 마우스를 21 내지 23℃의 주위 온도에서 12시간 주기로 명/암이 자동 조절되는 와이어망 케이지 속에 따로따로 넣는다. 모든 마우스에게 실험 기간을 제외하고는 5001 로덴트 챠우(Rodent Chow)[미국 몬태나주 브렌트우드 소재의 퓨리나 밀즈(Purina Mills) 제품]와 물을 무제한 공급한다. 실험실 동물 관리 기준(NIH발행 번호 제85-23호, 1985년 개정)을 따른다
DOI[미국 몬태나주 세인트 루이스 소재의 시그마사(Sigma)로부터 구입]를 염수에 용해시키고, pH 약 7.4로 중화시킨 다음, 체중 1kg당 10㎖의 용적으로 복막내 주입한다. 주입액은 각각의 실험 전 30 내지 45분에 새로이 제조한다. 메틸셀룰로오즈(시그마사, 0.5%)를 경구투여용 비히클로서 사용한다. 모든 실험은 하루중 오전 10시에서 오후 4시 사이에 수행한다. 마우스를 실험 전날 저녁에 금식시킨다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 엔안티오머, 또는 비히클을 10㎍ 내지 100㎎/kg의 다양한 농도로 경구투여한다. 이어서, 화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 엔안티오머, 또는 비히클을 투여한지 45분 후에 염수 또는 DOI(5㎎/kg, 복막내)를 동물에 주사한다. DOI를 투여한 후 즉시 동물을 투명한 폴리카보네이트로 제조된 분리된 관찰 실린더(직경 27㎝, 깊이 55㎝)에 넣는다. 임의의 헤드쉐이킹(또는 경련) 횟수를 손에 쥐는 기계식 계수기를 사용하여 숙련가가 기록한다. 헤드쉐이킹 반응을 10분 동안 연속 계수한다.
DOI 유도된 헤드쉐이킹 모델 분석
모든 데이타를 평균±SEM으로 나타낸다. 비히클 그룹에서의 헤드쉐이킹 평균을 100%로서 나타낸다. 화학식 Ib 및 화학식 IIb의 엔안티오머로 처리된 그룹에서의 DOI 유도된 헤드쉐이킹을 비히클 그룹과 비교하여 억제율(%)로서 나타낸다. 스튜던트(Student) t 시험으로 유의적 차이에 대한 통계 분석을 실시한다.
비히클 그룹에서의 헤드쉐이킹 평균은 7.95±0.2로서, 382마리의 마우스에서 DOI(복막내) 5㎎/kg으로 일관되게 수득된다. 화학식 Ib의 엔안티오머는 DOI 유도된 헤드쉐이킹 빈도를 투여량과 독립적으로 100㎎/kg의 투여량에서 최대 억제율 76%로 억제한다. 덜 효능적이지만 유사한 효과가 화학식 IIb의 엔안티오머로 처리된 마우스에서 관찰되는데, 100㎎/kg의 투여량에서 DOI 유도된 헤드쉐이킹의 최대 억제율은 43%이다.
표 1은 실험 데이타(억제율)를 요약한 것이다(n은 그룹당 동물수이다)
| 투여량(㎎/kg) | 화학식 Ib | 화학식 IIb | ||||
| 억제율(%) | n | p값 | 억제율(%) | n | p값 | |
| 0.01 | 11 | 6 | 0.20 | 1 | 6 | 0.50 |
| 0.1 | 20 | 6 | 0.08 | 11 | 6 | 0.25 |
| 1 | 41 | 6 | <0.01 | 4 | 6 | 0.48 |
| 10 | 63 | 10 | <0.001 | 41 | 6 | <0.05 |
| 30 | 58 | 5 | <0.01 | 36 | 6 | <0.05 |
| 100 | 76 | 5 | <0.001 | 43 | 6 | <0.05 |
실시예 2
프리-펄스 억제 모델
프리-펄스 억제(PPI)에 대한 화학식 Ib의 엔안티오머의 회복 효과를 펜사이클리딘(PCP)의 분열성 PPI 효과와 비교한다. PCP는 사람에 있어서 광범위한 정신 이상 효과를 갖는 NMDA 길항제이다. PCP에 의해 유발된 PPI 분열은 클로자핀, 올란자핀 및 퀘티아핀과 같은 특정되지 않은 몇몇 정신증 장애 치료제에 의해 회복될 수 있다.
숫컷 스프라그 돌리 래트를 두 마리 또는 세 마리씩 그룹을 지워 온도 조절된 환경에서 12시간 주기의 명/암 조건하에 방치한다. 행동 시험할때를 제외하고는 동물에게 싱이와 물을 무제한 공급한다. 동물을 수일동안 매일 손을 대어 행동 분석 전에 핸들링에 대한 민감성을 없앤다.
SR-LAB 스타틀 시스템(Startle System)을 사용하여 청각 자극과 배경 소음 수준을 조절하고 놀람 반응(±1msec)을 모니터링한다. 반응의 평균 폭이 사용된 주요 의존 변수이다. 동물(n=20)을 단시간 매칭으로 측정된 기준 평균 PPI에 따라서 그룹짓는다. 기준 평균 PPI 시험은 약물로 시험하기 이틀전에 118dB에서 소음 크기 12를 40msec 이상 울린 다음 12dB에서 소음 크기 3을 40msec 이상 울리는 것으로 구성된다.
래트를 1㎎/kg 용적의 염수 중의 PCP(1.5㎎/kg, 피하)로 처리하기 110분 전에 화학식 Ib의 엔안티오머 5, 15 및 45㎎/kg(경구)으로 예비처리한다. 이후, 래트를 시험을 위해 각각의 놀람 챔버 속에 10분 동안 넣는다. 클로자핀(7.5㎎/kg)을 포지티브 대조군으로서 사용한다. 시험을 70dB의 배경 소음으로 수행한 다음, 다음 조건으로 이루어진 일련의 놀람 시험을 수행한다: 1) 40msec 이상 118dB의 소음 또는 2) 100msec의 간격으로 프리 펄스 시험(20msec 이상 118dB의 소음)한 후, 40msec 이상 118dB의 소음.
다수의 놀람 챔버로부터 데이타를 동시에 온라인으로 수집하고 스타뷰(Starview) 5.0 통계 패키지를 사용하여 분석한다. 당해 연구로부터의 결과는 45㎎/kg 이하의 화학식 Ib의 엔안티오머로 급성으로 처리하는 경우, PCP의 PPI분열성 효과를 현저히 차단할 수 없음을 나타낸다. 화학식 Ib의 엔안티오머는 또한 당해 연구에서 놀람의 정도를 투여량 의존적으로 질서있게 감소시키는데 부족하다.
상기 명세서는 본 발명의 원리를 설명을 위해 제공된 실시예로 교시하며, 본 발명의 실시 양태가 첨부되는 청구의 범위의 영역내의 모든 통상의 변형, 변화 및/또는 수정과 이의 등가물을 포함하는 것으로 이해한다.
Claims (22)
- 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법.화학식 I화학식 II위의 화학식 I 및 화학식 II에서,페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
- 제1항에 있어서, X가 염소인 방법.
- 제1항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 수소로부터 선택되는 방법.
- 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 치료학적 유효량을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법.화학식 I화학식 II위의 화학식 I 및 화학식 II에서,페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
- 제5항에 있어서, X가 염소인 방법.
- 제5항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
- 제5항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 수소로부터 선택되는 방법.
- 제5항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 방법.
- 제5항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 방법.
- 제5항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머가 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머인 방법.화학식 Ia화학식 IIa위의 화학식 Ia 및 화학식 IIa에서,페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
- 제11항에 있어서, X가 염소인 방법.
- 제11항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
- 제11항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 수소로부터 선택되는 방법.
- 제11항에 있어서, 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 방법.
- 제11항에 있어서, 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 방법.
- 제5항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머가 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머인 방법.화학식 Ib화학식 IIb
- 제17항에 있어서, 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 방법.
- 제17항에 있어서, 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 방법.
- 제1항 또는 제5항에 있어서, 정신증 장애가 정신분열병, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단기 정신증 장애, 공유 정신증 장애, 일반적 의학 질환으로 인한 정신증 장애, 물질로 인한 정신증 장애 및 원인 불명의 정신증 장애로부터 선택되는 방법.
- 제20항에 있어서, 정신분열병이 편집정신분열병, 파과정신분열병, 긴장정신분열병, 미분류정신분열병, 정신분열후 우울증, 잔류정신분열병, 단순 정신분열병 및 불특정 정신분열병으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료학적 유효량이 1회 투여당 약 0.01 내지 약 100mg/Kg인 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27188901P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US60/271,889 | 2001-02-27 | ||
| PCT/US2002/006119 WO2002067927A1 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
| US10/081,761 | 2002-02-21 | ||
| US10/081,761 US6541513B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20030076713A true KR20030076713A (ko) | 2003-09-26 |
| KR100886578B1 KR100886578B1 (ko) | 2009-03-05 |
Family
ID=26765939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020037011292A Expired - Lifetime KR100886578B1 (ko) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | 카바메이트 화합물을 포함하는 정신증 장애 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541513B2 (ko) |
| EP (1) | EP1401424B1 (ko) |
| JP (1) | JP4276841B2 (ko) |
| KR (1) | KR100886578B1 (ko) |
| CN (1) | CN1262271C (ko) |
| AR (1) | AR032876A1 (ko) |
| AT (1) | ATE346597T1 (ko) |
| AU (1) | AU2002242296B2 (ko) |
| BR (1) | BR0207829A (ko) |
| CA (1) | CA2439480C (ko) |
| CZ (1) | CZ302412B6 (ko) |
| DE (1) | DE60216457T2 (ko) |
| DK (1) | DK1401424T3 (ko) |
| ES (1) | ES2275844T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0303342A3 (ko) |
| IL (2) | IL157588A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA03007722A (ko) |
| NO (1) | NO20033801L (ko) |
| NZ (1) | NZ527991A (ko) |
| PL (1) | PL365021A1 (ko) |
| PT (1) | PT1401424E (ko) |
| RS (1) | RS51056B (ko) |
| RU (1) | RU2302240C2 (ko) |
| TW (1) | TWI251486B (ko) |
| WO (1) | WO2002067927A1 (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1305082B1 (en) * | 2000-07-21 | 2004-05-26 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
| CA2439295C (en) * | 2001-02-27 | 2010-05-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders |
| JP2004523554A (ja) | 2001-02-27 | 2004-08-05 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 不安障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 |
| CA2454049A1 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| CN101272776B (zh) * | 2005-07-26 | 2012-10-03 | 詹森药业有限公司 | 氨基甲酸酯在制备治疗物质滥用相关疾病药物中的用途 |
| JP2010508355A (ja) * | 2006-10-30 | 2010-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 鬱病を処置する方法 |
| JP2010508354A (ja) * | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 広汎性発達障害の処置 |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| JP6131341B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2017-05-17 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | フェニルカルバメート化合物及びこれを含む精神疾患の予防又は治療用組成物｛ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｔｒｅａｔｉｎｇａｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｔｈｅｓａｍｅ｝ |
| CN109939092B (zh) | 2013-03-12 | 2022-03-22 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US278380A (en) * | 1883-05-29 | Thermometer | ||
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| JP2955358B2 (ja) * | 1989-06-09 | 1999-10-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 中枢神経系活性を有する複素環系アミン |
| US5492930A (en) * | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 AU AU2002242296A patent/AU2002242296B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 PL PL02365021A patent/PL365021A1/xx unknown
- 2002-02-21 DE DE60216457T patent/DE60216457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 RU RU2003128983/14A patent/RU2302240C2/ru active
- 2002-02-21 JP JP2002567294A patent/JP4276841B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 IL IL15758802A patent/IL157588A0/xx unknown
- 2002-02-21 ES ES02707927T patent/ES2275844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CZ CZ20032297A patent/CZ302412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/006119 patent/WO2002067927A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 EP EP02707927A patent/EP1401424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2439480A patent/CA2439480C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 MX MXPA03007722A patent/MXPA03007722A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 KR KR1020037011292A patent/KR100886578B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 AT AT02707927T patent/ATE346597T1/de active
- 2002-02-21 HU HU0303342A patent/HUP0303342A3/hu unknown
- 2002-02-21 CN CNB028089235A patent/CN1262271C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 DK DK02707927T patent/DK1401424T3/da active
- 2002-02-21 RS YUP-675/03A patent/RS51056B/sr unknown
- 2002-02-21 US US10/081,761 patent/US6541513B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 NZ NZ527991A patent/NZ527991A/en unknown
- 2002-02-21 PT PT02707927T patent/PT1401424E/pt unknown
- 2002-02-21 BR BR0207829-5A patent/BR0207829A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 AR ARP020100702A patent/AR032876A1/es unknown
- 2002-03-05 TW TW091103972A patent/TWI251486B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 IL IL157588A patent/IL157588A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-26 NO NO20033801A patent/NO20033801L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101335941B1 (ko) | 수면-각성 장애의 치료 | |
| JP5190372B2 (ja) | 躁病および双極性障害を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 | |
| KR101415532B1 (ko) | 우울증 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도 | |
| JP2010531879A (ja) | 水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールに基づく抗不安作用を示す薬物、その薬理学的な化合物および適用方法 | |
| US20040082555A1 (en) | Use of gaba, inverse agonists in combination with nicotine receptor partial agonist, estrogen, selective estrogen modulators, or vitamin E for the treatment of cognitive disorders | |
| KR100886578B1 (ko) | 카바메이트 화합물을 포함하는 정신증 장애 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| TWI250872B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| WO2002056964A1 (es) | Empleo de flumazenilo en la elaboración de una medicación para el tratamiento de la dependencia de alcohol | |
| KR101199499B1 (ko) | 물질 관련 장애를 치료하는 방법 | |
| AU2002242296A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| HK1247847A1 (zh) | 四氫-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺的對映體(ANAVEX2-73)及其在治療阿爾海默氏病和其他由σ1受體調節的疾病中的用途 | |
| US20120010125A1 (en) | Methods, compounds and pharmaceutical compositions for treating anxiety and mood disorders | |
| US20230201150A1 (en) | The combination of acetyl leucine and 4-aminopyridine or acetazolamide for treating ataxia | |
| ZA200307469B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders. | |
| WO2024226995A1 (en) | Compositions and methods for treating post-traumatic stress disorder | |
| US20050119283A1 (en) | Treatment of circadian rhythm disorders with NPY Y5 receptor antagonist | |
| Kertész et al. | P. 1. c. 044 Improvement of AMPA antagonist activity by methyl substitution on the aniline ring of 2, 3-benzodiazepine derivatives | |
| HK1209058A1 (en) | Compositions for treating drug addiction and improving addiction-related behavior | |
| HK1209058B (en) | Compositions for treating drug addiction and improving addiction-related behavior | |
| HK1176285B (en) | Compositions for treating drug addiction and improving addiction-related behavior |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20030827 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20070220 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20080324 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20081126 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20090225 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20090226 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20111215 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130111 Year of fee payment: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20130111 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140122 Year of fee payment: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20140122 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150128 Year of fee payment: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20150128 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160122 Year of fee payment: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20160122 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170106 Year of fee payment: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20170106 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171213 Year of fee payment: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20171213 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181227 Year of fee payment: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20181227 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200108 Year of fee payment: 12 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20200108 Start annual number: 12 End annual number: 12 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20210104 Start annual number: 13 End annual number: 13 |
|
| PC1801 | Expiration of term |
Termination date: 20220821 Termination category: Expiration of duration |