[go: up one dir, main page]

HUP0302693A2 - Az alfa4-integrinek által közvetített sejttapadás inhibitoraiként hatásos új fenil-alanin származékok, eljárás elõállításukra és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Az alfa4-integrinek által közvetített sejttapadás inhibitoraiként hatásos új fenil-alanin származékok, eljárás elõállításukra és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number
HUP0302693A2
HUP0302693A2 HU0302693A HUP0302693A HUP0302693A2 HU P0302693 A2 HUP0302693 A2 HU P0302693A2 HU 0302693 A HU0302693 A HU 0302693A HU P0302693 A HUP0302693 A HU P0302693A HU P0302693 A2 HUP0302693 A2 HU P0302693A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
general formula
group
dimethoxy
phenyl
Prior art date
Application number
HU0302693A
Other languages
English (en)
Inventor
Takayuki Kawaguchi
Toshiyuki Kume
Sumihiro Nomura
Ila Sircar
Mikiko Tsukimoto
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Publication of HUP0302693A2 publication Critical patent/HUP0302693A2/hu
Publication of HUP0302693A3 publication Critical patent/HUP0302693A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű fenil-alanin-származékvagy gyógyászatilag elfogadható sója képezi, ahol X1 jelentésehalogénatom, X2 jelentése halogénatom, Q jelentése egy -CH2- vagy egy-(CH2)2 képletű csoport, Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CO2R jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport. A találmánykiterjed a vegyületek alkalmazására és előállítási eljárásukra is. Ó

Description

ρ Ο5 02 695
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY a4-integrin ok- á4t^l közyLetíte&^ ásltn hi b it or leruluiíca^ . 5 c L if. Le ά U i 1 (1S u. * i v.
A találmány tárgyát új fenil-alanin-származékok képezik, amelyek az «4-integrinek (közöttük az α4β?- és a4Pi-integrinek) által közvetített összetapadás inhibitorai. Az új vegyületek hasznosak lehetnek olyan állapotok kezelésénél mint az asztma, diabétesz, artrítisz deformans, gyulladásos bélbetegség és egyéb betegségek, ideértve a fehérvérsejt-beszűrődést a gyomor-bél traktusba vagy egyéb hámbevonatú szövetekbe, mint a bőr, a vizeletkiválasztó rendszer, a légutak és az izületi hártya.
A találmány szerinti inhibitorok olyan állapotok kezelésénél is hasznosak lehetnek, amelyek esetén a fehérvérsejt-beszűrödés más szövetekbe történik, így a tüdőbe, erekbe, szívbe és az idegrendszerbe, valamint átültetett szervekbe, például a vesébe, májba, hasnyálmirigybe, szívbe és bélbe, továbbá az erekbe.
A fehérvérsejt összetapadása a belhámsejtekkel vagy a sejten kívüli vázfehérjékkel az immunitás és a gyulladás alapvető folyamata, amely többszörös tapadásos kölcsönhatásból áll. Ennél a folyamatnál kezdetben a fehérvérsejt összecsavarodik, majd változások lépnek fel az integrin affinitásában, és mindez erős összetapadáshoz vezet [lásd Butcher, Cell, 67, 1033-1036 (1991 ); Harlan, Blood, 3., 513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol., 8, 365-400 (1990); Osborn, Cell, 62. 3-6 (1990); Shimizu és munkatársai, Immunol. Rev., 114. 109-143 (1990); Springer, Nature, 346, 425-434 (1990); és Springer, Cell, 76., 301-314 (1994)]. A kémiai affinitással kapcsolatos tényezők következtében a fehérvérsejteknek két szomszédos hámsejten keresztül kell vándorolniuk olyan szövetekbe, amelyek részben a sejten kívüli vázfehérjéből, fibronektinböl (FN) [lásd Wayner és munkatársai, //<^34 5
J. Cell Biol., 105, 1873-1884 (1987)] és kollagénből (CN) állnak [lásd Bornstein és munkatársai, Ann. Rev. Biochem., 49., 9571003 (1980); Miller: „Chemistry of the collagens and their distribution” c. munkája az „Extracellular Matrix Biochemistry” kiadványban, szerkesztő: Piez, K.A. és Reddi, A.H., Elsevier, Amszterdam, 41-78 (1983)]. Az ezekben a reakciókban résztvevő fontos felismerő anyagok az integrin géncsaládba tartoznak [lásd Hemler, Annu. Rév. Immunoi., 8, 365-400 (1990); Hynes, Cell, 48., 549/554 (1987); Shimizu és munkatársai, Immunol. Rév., 114, 109-143 (1990); Springer, Nature, 346, 425-434 (1990)].
Az integrinek nem-kovalens módon összekapcsolódó alegységekből álló heterodimerek, ahol az alegységeket alfa (a) és béta (β) alegységeknek nevezzük [lásd Hemler, Annu. Rév. Immunoi., 8, 365-400 (1990); Hynes, Cell, 48, 549/554 (1987); Shimizu és munkatársai, Immunol. Rév., 114, 109-143 (1990); Springer, Nature, 346, 425-434 (1990)]. Eddig 8 integrin β alegységet azonosítottak, amelyek 16 különféle a alegységgel kapcsolódhatnak össze, 23 különböző integrint képezve. Az α4βιintegrin, amely VLA-4 (Very Late Antigen-4) néven is ismert, sokféle sejten expresszálódik, közöttük Iimfocitákon, monocitákon és eozinofil sejteken [lásd Hemler és munkatársai, J. Bio. Chem., 262, 11478-11485 (1987); Bochner és munkatársai, J. Exp. Med., 173, 1553-1556 (1991)], és fontos szerepe lehet abban, hogy a gyulladás folyamán ezek a sejtek megerősödnek. A VLA-4 receptor a VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) [Elices és munkatársai, Cell, 60, 577-584 (1990)] és a CS-1 (connecting segment 1) számára, amely utóbbi az FN A (fibronektin) lánc alternatív módon elhasított része [Wayne és munkatársai, J. Cell. Bioi., 1 09, 1321-1330 (1989)]. A β7-integrin alegység, amelyet először Erie és munkatársai klónoztak [Erie és munkatársai, J.
Biol. Chem., 266, 11009-11016 (1991)], csak a fehérvérsejteken expresszálódik, és ismereteink szerint két különböző a alegységgel kapcsolódhat, ezek az a4 [Ruegg és munkatársai, J. Cell. Bioi., 117, 179-189 (1992)] és aE [Cerf-Bensussan és munkatársai, Eur. J. Immunoi., 22, 273-277 (1992); Kilshaw és munkatársai, Eur. J. Immunoi., 21, 2591-2597 (1991)].
Az α4β7 komplexnek három ismert liganduma van (VCAM-1, CS-1 és MAdCAM-1). Az a4p7-re egyedülállóan specifikus ligandum az MAdCAM-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1) [lásd Andrew és munkatársai, J. Immunol., 153, 3847-3861 (1994); Briskin és munkatársai, Nature, 363, 461-464 (1993); Shyjan és munkatársai, J. Immunol., 156, 2851-2857 (1996)]. Az MAdCAM-1 jelentős mértékben expresszálódik a Peyer-féle endoteliális venulákon, a bélfodor nyirokcsomókon valamint a béllemezke és tejmirigy venulákon [Berg és munka-társai, Immunoi. Rév., 105, 5-18 (1989)]. Az a4p7-integrin és az MAdCAM-1 fontosnak bizonyult a limfocitáknak a normál bélhez való haladásának szabályozásánál [Holzmann és munkatársai, Cell, 56., 3746 (1989)].
Az α4β7 második liganduma a CS-1 [lásd Guan és munkatársai, Cell, 60., 53-61 (1990); Wayner és munkatársai, J. Cell. Bioi., 1 09, 1321-1330 (1989)]. A CS-1-en belüli sejtmegkötő hely 25 aminosavból áll, ahol a láncvégi karboxilcsoportot tartalmazó EILDVPST aminosav-maradékok képezik a felismerést biztosító mintázatot [lásd Komoriya és munkatársai, J. Bioi. Chem., 266, 15075-15079 (1991 ); Wayner és munkatársai, J. Cell. Bioi., 116, 489-497 (1992)].
Az α4β7 harmadik liganduma a VCAM-1, egy a belhámsejteken expresszálódó, citokinnel indukálható fehérje [lásd Elices és munkatársai, Cell, 60, 577-584 (1990); Ruegg és munkatársai, J.
Cell Biol., 117, 179-189 (1992)]. Még hátra van annak egyértelmű kimutatása, hogy az MAdCAM-1, VCAM-1 és CS-1 az α4β7 azonos helyéhez kötődik-e. Monoklón antitestek felhasználásával Andrew és munkatársai kimutatták, hogy az a^7-integrin kölcsönhatása a három ligandumával különféle, azonban átlapolódó epitópokat foglal magába [Andrew és munkatársai, J. Immunoi., 1 53, 38473861 (1994)]. A VCAM-1 és a CS-1 [lásd Elices és munkatársai, Cell, 60, 577-584 (1990)] két olyan ligandum, amelyen az α4β7 és az α4βι osztozik. Emellett azt is tudjuk, hogy az α4βι az oszteopontinhoz kötődik, amely az arterioszklerózisnál képződő plakkokban előforduló fehérje [lásd Bayless és munkatársai, J. Cell Science, 111, 1165-1174 (1998)].
Több in vivo vizsgálat jelzi azt, hogy az a4-integrinek (α4βι/α4β7) kritikus szerepet játszanak sokféle betegség patogenezisében. Az a4-integrinekkel szembeni monoklón antitesteket különféle betegségmodelleken vizsgálták. Az anti-a4 antitest hatékonyságát mutatták meg a kísérleti úton patkányon és egéren létrehozott autoimmun enkefalomielítisz esetén [lásd Baron és munkatársai, J. Exp. Med., 177, 57-68 (1993); Yednock és munkatársai, Nature, 356, 63-66 (1992)]. Jelentős számú vizsgálatot folytattak le az a4-integrinek allergiás légutakban játszott szerepének kiértékelésére [lásd Abraham és munkatársai, J. Clin. Invest., 93, 776-787 (1994); Bochner és munkatársai, J. Exp. Med., 1 73, 1553-1556 (1991); Walsh és munkatársai, J. Immunoi., 146, 3419-3423 (1993); Weg és munkatársai, J. Exp. Med., 177, 561-566 (1993)]. Például az a4-integrinek monoklón antitestjei hatékonyaknak bizonyultak több tüdő antigen modellen [lásd Abraham és munkatársai, J. Clin. Invest., 93, 776-787 (1994); Weg és munkatársai, J. Exp. Med., 177, 561-566 (1993)]. A sörényesfejű oroszlánmajmocska, amelynél spontán módon krónikus kolítisz lép fel, a kolítisz jelentős mértékű csökkenését mutatta anti-a4 antitest vagy anti-cuP? antitest beadása esetén [lásd Bell és munkatársai, J. Immunoi., 151, 4790-4802 (1993); Podolsky és munkatársai, J. Clin. Invest., 92. 372-380 (1993); Hesterberg és munkatársai, Gastroenterology, 111, 1373-1380 (1996)]. CD45RBh'9h CD4+ T sejtekkel rekonstituált SCID egér modellen a β7 vagy az MAdCAM-1 monoklón antitestjei blokkolták a limfociták felhalmozódását a vastagbélben, és csökkentették a vastagbélben fennálló gyulladás súlyosságát a hisztológiai megítélés szerint [lásd Picarella és munkatársai, J. Immunoi., 1 58, 2099-2106 (1997)]. Az a4 monoklón antitestjei gátolják az inzulítiszt, és késleltetik a diabétesz kialakulásának kezdetét nem-elhízott diabeteszes (NŐD) egéren [lásd Baron és munkatársai, J. Clin. Invest., 93, 1700/1708 (1994); Burkly és munkatársai, Diabetes, 43, 529-534 (1994); Yang és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90., 10494-10498 (1993)]. Egyéb olyan betegségek, amelyeknél szerepet játszanak az «4-integrinek, például az artrítisz deformans [lásd Laffon és munkatársai, J. Clin. Invest., 88, 546552 (1991 ); Morales-Ducret és munkatársai, J. Immunoi., 149, 1424-1431 (1992)], ateroszklerózis [lásd Cybulsky és munkatársai, Science, 251, 788-791 (1991 )], a beültetett idegen szövet kivetése [Isobe és munkatársai, J. Immunoi., 1 53, 5810-5818 (1994)], továbbá a vesegyulladás [Allen és munkatársai, J. Immunoi., 1 62, 5519-5527 (1999)]. A késleltetett típusú túlérzékenységi reakciót [lásd Issekutz, J. Immunoi., 147, 4178-4184 (1991)], a kontakt túlérzékenységi reakciót [lásd Chisholm és munkatársai, Eur. J. Immunoi., 23, 682-688 (1993); Ferguson és munkatársai, J. Immunoi., 150, 1172-1182 (1993)] és az érbelhártya-hiperpláziát [Lumsden és munkatársai, J. Vasc. Surg., 26, 87-93 (1997)] szintén blokkolják az anti-«4 antitestek.
Kitűnő áttekintést ad az a4-integrinek betegségekben játszott szerepének in vivo vizsgálatairól a következő szakcikk: Lobb és munkatársai, J. Clin. Invest., 94, 1722-1728 (1995).
Úgy vélték, hogy a fehérvérsejteknek a gyulladt izületi hártyához való tapadása során főként «4Pi/VCAM-1 kölcsönhatások mennek végbe, azonban artrítisz deformánsban szenvedő betegek izületi hártyájában nagyobb számú α4βζ pozitív T-sejtet is találtak [McMurray, Semin. Arthritis Rheum., 25, 215-233 (1996)], és arra gondoltak, hogy az α4β? meg növekedett mértékű expressziója hozzájárulhat e betegség kialakulásához és állandósulásához [lásd Lazarovits és munkatársai, J. Immunoi., 151, 6482-6489 (1993)]. NŐD egéren azt tapasztalták, hogy az MAdCAM-1 expresszálódott a nagy belhámtartalmú venulákon a hasnyálmirigy gyulladt részein, ami arra mutatott, hogy az α4βζ szerepet játszik a diabéteszben [lásd Yang és munkatársai, Diabetes, 46, 15421547 (1997)]. Az α4βι/α4β7 expressziója sokféle fehérvérsejten és az α4βι/α4β7 pozitív sejtek jelenléte a beteg szövetekben arra mutat, hogy a két receptornak fontos szerepe lehet több gyulladásos helyen való sejtfelhalmozódásban. Például az «4 monoklón antitestjei hatékonyak voltak több tüdő antigén modellen, például tojásfehérje-albuminnal kiváltott asztmában egéren, patkányon és tengeri mai acon [lásd Pretolani és munka-társai, J. Exp. Med., 180, 795-805 (1994); Fryer és munkatársai, J. Clin. Invest., 99, 2036-2044 (1997); Henderson és munka-társai, J. Clin. Invest., 1 00, 3083-3092 (1997)]. Az α4βζ és α4βι expressziója limfocitákon és eozinofil sejteken, valamint in vitro vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy az α4β?/α4βι közvetíti az emberi eozinofil sejtek tapadását a VCAM-1, CS-1 és MAdCAM-1 ligandumokhoz [Walsh és munkatársai, Immunology, 9_, 112-119 (1996)], mind azt jelzik, hogy az «4 alkalmas terápiás célpont az asztma kezeié sénél. Összefoglalva, ezek az adatok arra mutatnak, hogy az α4β?- és α4β 1 -integrineknek fontos szerepük lehet sokféle gyulladásos betegségben.
Monoklón antitestek integrinekkel szembeni in vivo alkalmazása megmutatta, hogy több integrin valóban érvényes terápiás célpont a gyulladásos, immun közvetítésű betegségeknél, a kardiovaszkuláris betegségeknél és a szervátültetéseknél.
Azt is leírták, hogy egy perorálisan beadható, nem-peptid jellegű kis molekula, amely az ű4-integrin antagonistája, hasznos lehet olyan állapotok kezelése vagy prevenciója során mint az asztma, gyulladásos bélbetegség, artrítisz deformans, szklerózis multiplex és egyéb betegségek [lásd WO99/36393 számon közzétett PCT-bejelentés].
A találmány célja olyan perorálisan beadható és hatékony kis molekula előállítása, amely az a4-integrinek antagonistája. A kis molekulák hatékony gátló anyagai az a4-integrinek által közvetített, MAdCAM-1-hez, VCAM-1-hez vagy CS-1-hez való tapadásnak, ezért alkalmasak lehetnek gyulladásos és/vagy allergiás betegségek kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány tárgyát az új, (I) általános képletű f e n i I - a I a n inszármazék
ahol X1 jelentése halogénatom, X2 jelentése halogénatom, Q jelentése egy -CH2- vagy egy -(CH2)2- képletű csoport, Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és -CO2R jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója képezi.
Szintén a találmány tárgyát képezi egy gyógyászati készítmény, amely egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
Ugyancsak a találmány tárgyát alkotja egy eljárás az a4integrinek (ideértve az α4β?- és α4β1-integrineket is) közvetítette sejttapadás által okozott állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amely eljárás értelmében egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be.
A találmány szerinti vegyület a benne jelenlevő aszimmetriás szénatom alapján optikai izomerek alakjában lehet jelen, és a találmány ezekre az optikai izomerekre és elegyeikre is kiterjed.
Az adott esetben észterezett karboxilcsoport lehet karboxilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport, amely utóbbi a szervezetben hidrolizálva karboxilcsoporttá alakulhat. Az ilyen észterezett karboxilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, mint metoxikarbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport, p-amino-benziloxikarbonil-csoport stb. lehet.
A találmány szerinti vegyület esetén valamely vegyértékkötés R/S konfigurációjának nem kell rögzítettnek lennie. A találmány szerinti vegyületet jellemezheti egyetlen konfiguráció vagy különféle konfigurációjú vegyületek keveréke lehet.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (1-1) általános képletű vegyületek
ahol X1, X2, Q, Y és -CO2R jelentése a fenti.
Az (1-1) általános képletű vegyületek közül célszerűek azok, ahol X1 jelentése klóratom vagy fluoratom, X2 jelentése klóratom vagy fluoratom, Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és -CO2R jelentése karboxilcsoport vagy (2-7 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport.
Az (1-1) általános képletű vegyületek közül azok is célszerűek, ahol X1 jelentése klóratom vagy fluoratom, X2 jelentése klóratom vagy fluoratom, Q jelentése -CH2- képletű csoport, Y jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy n-propil-csoport, és -CO2R jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport vagy terc.-butoxi-karbonil-csoport.
Kiemelkedően előnyösek azok az (1-1) általános képletű vegyületek, ahol X1 jelentése fluoratom, X2 jelentése klóratom vagy fluoratom, Q jelentése -CH2- csoport, Y jelentése metilvagy etilcsoport, és -CO2R jelentése karboxilcsoport vagy (2-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, például metoxi-karbonilcsoport vagy etoxi-karbonil-csoport.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak: N-(2,6-difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin [azaz (2S)-2-[(2,6-difluor-benzoil)-amino]-3-{4-[2,6dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-fenil}-propánsav];
N-(2-klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-L fenil-alanin [azaz (2S)-2-[(2-klór-6-fluor-benzoil)-amino]-3-{4[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-fenil}-propánsav];
N-(2-ki ór-6-fluor-benzo il)-4-[2,6-di metoxi-4-(metoxi-m etil )-fen II]L-fenil-alanin [azaz (2S)-2-[(2-klór-6-fluor-benzoil)-amino]-3-{4[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]-fenil}-propánsav];
N-(2,6-difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]-Lalanin [azaz (2S)-2-[(2,6-difluor-benzoil)-amino]-3-{4-[2,6d imetoxi-4-( metoxi-m etil )-fenil]-fenil}-pro pán sav];
vagy 1-6 szénatomos alkilésztereik és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány szerinti vegyületet vagy szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogadható sók alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak az alábbiak: szervetlen bázissal, szerves bázissal vagy bázikus aminosavval alkotott sók (például alkálifémsó, mint nátriumsó vagy káliumsó; alkáli földfémsó, mint magnéziumsó vagy kalciumsó; vagy aminnal alkotott só, mint ammóniumsó, trietil-ammóniumsó, lizinnel alkotott só stb.) és szervetlen vagy szerves savval képezett sók (például hidroklorid, szulfát, nitrát, hidrobromid, metán-szulfonát, p-toluolszulfonát, acetát, maleát). A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartozik az intramolekuláris só, a szolvát vagy a hidrát is.
A találmány szerinti vegyület jellemzője, hogy a bifeniIcsoporton 4’-helyzetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport van jelen, továbbá a dihalogén-helyettesített benzoilcsoport és a 2’,6’-di(1-6 szénatomos al koxi)-4’-(1-6 szénatomos alkoxi-helyettesített 1-2 szénatomos alkil)-bifenil-csoport kombinációja. Ilyen jellemzőket a szakirodalomban korábban nem írtak le.
A találmány szerinti vegyület hatékony gátló hatást fejt ki az a4-integrinek által közvetített sejttapadással szemben, és orális • **· ·· .**· *·*· * · · · ·*· · *· beadás után a szervezet jól fel tudja venni a hatóanyagot. Mindez előrelépést jelent a következő tényezők tekintetében: a) stabil metabolizmus, b) fehérjéhez való kötődés a vérplazmában, és c) vízoldhatóság. Különösen az 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport jelenléte 4’-helyzetben a bifenilcsoporton csökkenti a gyors metabolizmust, amelyet a korábbi publikációkban leírt vegyületek némelyikénél megfigyeltek. A találmány szerinti vegyület csökkenti a májban bekövetkező lebontás sebességét, javítva ezáltal a biológiai hozzáférhetőséget.
Ezért a találmány szerinti vegyület kiemelkedő előrelépést jelent in vivo az a4-integrinek által közvetített sejttapadás által okozott kedvezőtlen állapotok kezelése területén.
A találmány szerinti vegyület felhasználható az a4-integrinek (ideértve az «4βι- és a4P?-integrineket is) által közvetített állapotok kezelésénél vagy prevenciójánál emlősön, például emberen.
Egy másik szempontból nézve a találmány szerinti vegyületet felhasználhatjuk fehérvérsejtek (például limfociták, monociták) szövetekbe való beszűrődésével (ideértve a leukociták szövetekben való felhalmozódását is) összefüggő betegségben szenvedő egyén (például emlős, így ember vagy más főemlős) kezelésénél, ahol az érintett szövetek az MAdCAM-1 és/vagy VCAM-1 molekulát expresszálják. A találmány szerinti eljárással kezelhetünk például gyulladásos betegségeket, beleértve azokat a betegségeket is, amelyeknél fehérvérsejt szűrődik be a gyomor-bél traktusba (ideértve a belek endotéliumát is), egyéb nyálkahártyás szövetekbe vagy az MAdCAM-1 molekulát expresszáló szövetekbe (mint a belekkel kapcsolatos szövetek, így a vékonybél és a vastagbél lemezkéiben lévő venulák) és az emlőbe (például tejelvá12 lasztáskor). Hasonló módon olyan egyént is kezelhetünk a találmány szerinti eljárással, aki olyan betegségben szenved, amely a fehérvérsejtek szövetekbe való beszűrődésével függ össze, ahol a fehérvérsejtek a VCAM-1 molekulát expresszáló sejtekhez (például endoteliális sejtekhez) kötődnek.
Az a4-integrinek (ideértve az α4βι- és a4p?-integrineket is) által közvetített összetapadástól függő, a fehérvérsejtek beszűrődésével kapcsolatos állapotok vagy betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló, találmány szerinti eljárás értelmében az emlősnek vagy az embernek a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét adjuk be gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületet felhasználhatjuk például a következő állapotok kezelésére vagy prevenciójára: gyulladásos állapotok, mint artrítisz deformans (RA); asztma; allergiás állapotok, mint szénanátha; felnőttkori légzésbénulás szindróma; AlDS-demencia; Alzheimer-kór; kardiovaszkuláris betegségek; trombózis vagy káros vérlemezke-aggregáció; trombolízist követő újabb elzáródás; reperfúziós károsodás; pszoriázis; bőrgyulladással összefüggő betegségek mint ekcéma, bőrrel érintkezésbe került anyag kiváltotta bőrgyulladás és atopiás bőrgyulladás; diabétesz (például inzulinfüggő diabétesz mellitusz, autoimmun diabétesz); szklerózis multiplex; szisztémás lupusos eritéma (SLE); gyulladásos bélbetegség, mint kolítisz ulceroza, Crohn-betegség (regionális bélgyulladás) és például vastagbélkimetszés és csípőbél-anasztomózis után kialakuló tasakgyulladás; a fehérvérsejteknek a gyomor-bél traktusba való beszűrődésével kapcsolatos betegségek, mint valódi coeliakia, nem-trópusi sprue, szeronegatív izületi betegségekkel összefüggő enteropátia, limfocitás vagy kollagénes kolítisz és eozinofil • ·« 9 ·· ··♦· * · · · ’*· · *· W· *· ·*· «ν gyomor-bélhurut; a fehérvérsejteknek egyéb epiteliális bevonatú szövetekbe, így a bőrbe, a vizeletkiválasztó rendszerbe, a légutakba és az izületi hártyába történő beszűrődésével összefüggő betegségek; hasnyálmirigy-gyulladás; mellgyulladás; hepatitisz; epehólyag-gyulladás; epeútgyulladás vagy epevezeték körüli (epevezeték és a májat körülvevő szövet) gyulladás; hörghurut; melléküreg-gyulladás; a tüdő szövetközi fibrózist eredményező gyulladásos betegségei, mint túlérzékenységi tüdőgyulladás; kollagénbetegség (SLE és RA esetén); szarkoidózis; oszteoporózis; oszteoartrítisz; ateroszklerózis; daganatos betegségek, beleértve a daganatos vagy rákos sejtnövekedés áttételeit is; sebek (a sebgyógyulás meggyorsítása; bizonyos szembetegségek, így retinaleválás, allergiás kötöhártya-gyulladás és autoimmun uveagyulladás; Sjogren-szindróma; krónikus és akut szövetkivetés szervátültetés után; transzplantációnál fellépő betegségek; érbelhártya-hiperplázia; arterioszklerózis (ideértve a beültetett szövet arterioszklerózisát is transzplantáció után); újbóli infarktus vagy újbóli sztenózis sebészeti beavatkozás, például perkután transzluminális koronáriás angioplasztika (PTCA) és perkután transzluminális artériás rekanalizáció után; vesegyulladás; daganatos érképződés; rosszindulatú daganat; mieloma multiplex és mieloma által kiváltott csontfelszívódás; továbbá központi idegrendszeri sérülés mint sztrók, traumás agysérülés és gerincagysérülés.
A találmány szerinti eljárást előnyösen alkalmazhatjuk az asztma, allergiás állapotok, mint szénanátha, gyulladásos bélbetegség, így kolítisz ulceróza és Crohn-betegség, artrítisz deformans, atopiás bőrgyulladás, szklerózis multiplex és transzplantáció utáni szövetkivetés kezelésére vagy megelőzésére.
A terápiásán alkalmazható vegyületeket in vivo vizsgálatokkal értékelhetjük ki, megfelelő állatkísérletekben. A gyulladásos betegségek alkalmas állatkísérletes modelljeit számos publikáció ismerteti. Például az NŐD egerek az inzulinfüggő diabétesz mellitusz vizsgálatához szolgálnak modellként. A CD45RBHl SCID egerek mind a Crohn-betegséghez, mind pedig a kolítisz ulcerózához hasonló modellt képeznek [Powrie és munkatársai, Immunity, 1, 553-562 (1994)]. A sörényesfejű oroszlánmajmocskákban spontán módon alakul ki - gyakran krónikus - kolítisz, amely klinikailag és hisztológiailag hasonlít az emberen jelentkező kolítisz ulcerózára [Madara és munkatársai, Gastroenterology, 88, 13-19 (1985)]. A patkány kolítiszének dextránnátrium-szulfátos (DSS) modelljéhez úgy juthatunk, hogy DSS-t adunk az állatok ivóvizéhez. A DSS-t tartalmazó vastagbél fiziológiai és hisztológiai változásait a szakirodalomban alaposan ismertették, és ezek emlékeztetnek az emberi kolítisz ulcerózára [Cooper és munkatársai, Laboratory Investig., 69., 238-249 (1993)]. IL-1 0 knockout egereket is leírtak, amelyeken az emberi gyulladásos bélbetegségre hasonlító bélsérülések alakulnak ki [Strober és munkatársai, Cell, 75, 203-205 (1993)].
Jóllehet a találmány szerinti vegyületet önmagában is beadhatjuk, előnyösen gyógyászati készítményként adagoljuk, amely az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve.
A vivőanyagnak olyan értelemben kell elfogadhatónak lennie, hogy ne legyen hátrányos a beteg számára. A gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok vagy hígítószerek lehetnek például kötőanyagok (mint cukoroldat, arabgumi, zselatin, szorbit, tragantmézga, po I i (v i η i I - p i r ro I i d ο n)), segédanyagok (mint laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő, kálium-foszfát, szorbit, glicin), • · · i ”* % * kenőanyagok (mint magnézium-sztearát, talkum, poli(etilénglikol), szilícium-dioxid), szétesést elősegítő anyagok (mint burgonyakeményítő), nedvesítőszerek (mint nátrium-lauril-szulfát) stb.
A gyógyászati készítmények lehetnek perorális, pulmonáris, szemészeti, rektális, parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás), intraartikuIáris, helyi, orron át történő belélegzésre (például aeroszollal) vagy bukkális beadásra illetve kezelésre alkalmas gyógyszerformák. E készítmények a gyógyszerkészítésben ismert módon nyújtott hatásúak is lehetnek. A kezelés szempontjából előnyös a perorális és a parenterális beadás.
A gyógyászati készítmény célszerűen egységnyi dózist tartalmaz, és bármelyik ismert gyógyszerkészítő módszerrel előállítható. A gyógyászati készítményeket általában úgy állítják elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen és alaposan elegyítik egy folyékony vivőanyaggal vagy egy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel, majd, kívánt esetben a terméket a kívánt gyógyszerformává alakítják.
A perorális beadásra alkalmas, találmány szerinti készítmények állhatnak különálló egységekből, például kapszulákból, tablettákból vagy drazsékból, amelyek mindegyike egy előre meghatározott mennyiségű, találmány szerinti vegyületet tartalmaz, vagy porból, granulátumból, vagy víztartalmú folyadék felhasználásával készült oldatból vagy szuszpenzióból. Az egyéb felhasználásra szolgáló gyógyászati készítmények tartalmazhatnak nemvizes folyadékot; lehetnek olaj/víz vagy víz/olaj típusú emulziók; állhatnak aeroszolból; lehetnek krémek, kenőcsök vagy impregnálással transzdermális tapasszá alakíthatók, amely esetben a találmány szerinti vegyületet a bőrön át adagoljuk a kezelést igénylő betegnek. A találmány szerinti vegyületet bolusz, elektuárium vagy paszta alakjában is adagolhatjuk a kezelésre szoruló betegnek.
A találmány szerinti vegyületet olyan mennyiségekben adhatjuk be a kezelést igénylő betegnek, amelyek elegendőek az «4integrinek által közvetített sejttapadás csökkentésére vagy elkerülésére. Egy másik szempontból a találmány szerinti vegyületet olyan mennyiségekben adagolhatjuk a betegnek, amelyek elegendőek a kívánt terápiás és/vagy profilaktikus hatás eléréséhez, vagy amelyek csökkentik vagy megakadályozzák az MAdCAM1/VCAM-1 közvetítette kötődést valamely MAdCAM-1/VCAM-1 ligandumhoz, gátolva ezáltal a fehérvérsejt tapadását, beszűrődését és a kapcsolatos sejtreakciókat.
A találmány szerinti vegyületeket és gyógyászati készítményeket a fentebb felsorolt valamelyik állapottól szenvedő betegeknek adhatjuk be olyan mennyiségben, amely teljesen vagy részben megszünteti az illető állapot nem-kívánt tüneteit. A tüneteket fehérvérsejt-tapadás vagy sejtaktiválás okozhatja, és általában várható, hogy ezek a tünetek jelentkeznek annak következtében, hogy megnő a VCAM-1 és/vagy MAdCAM-1 expreszsziója a belhámsejtek felületén. A VCAM-1, MAdCAM-1 és/vagy CS-1 megnövekedett mértékű expresszióját normális gyulladásos reakció vagy abnormális gyulladásos állapotok válthatják ki. Bármelyik eset áll is fenn, a találmány szerinti vegyület hatékony dózisa csökkentheti a VCAM-1 és/vagy MAdCAM-1 belhámsejteken fellépő, meg növekedett mértékű expressziója következtében fellépő, megnövelt sejttapadást. A kóros állapotban megfigyelt tapadás 50 %-kal való csökkenése hatékony tapadáscsökkentésnek tekinthető. Előnyösebb, ha az in vivo tapadás 90 %-os csökkenését érjük el. Különösen előnyösen a VCAM-1, MAdCAM-1 és/vagy CS-1 által közvetített kölcsönhatást szünteti meg a ha17 tékony dózis. Klinikailag egyes esetekben a vegyület hatásaként azt figyelhetjük meg, hogy csökken a fehérvérsejtek beszűrödése a sérült vagy gyulladt szövetekbe vagy helyekre. A terápiás hatékonyság eléréséhez ekkor a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászati készítmények adagolásával olyan dózist biztosítunk, amely hatékonyan csökkenti vagy küszöböli ki a fehérvérsejtek tapadását vagy a sejtek aktiválását, és ezáltal megszünteti a nem-kívánt tüneteket.
Az (I) általános képletű vegyületnek a terápiás hatás eléréséhez szükséges mennyisége függ az illető vegyülettől, a beadás módjától, a kezelt egyed életkorától, nemétől, súlyától és állapotától, valamint a kezelést igénylő rendellenességtől vagy betegségtől. Célszerű napi dózis az (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható sójából a fentebb leírt bármelyik állapottól szenvedő vagy a jövőben valószínűleg szenvedő emlős egyed számára 0,1-100 mg/kg testsúly, előnyösen 0,3-30 mg/kg testsúly. Parenterális beadás esetén a vegyület dózisa 0,1-10 mg/kg testsúly, előnyösen 0,3-3 mg/kg testsúly. Perorális beadásnál a célszerű napi dózis 1-100 mg vegyület/kg testsúly, előnyösen 2-30 mg vegyület/kg testsúly, különösen előnyösen 1-10 mg/kg emlős testsúly, napi két-három beadás esetén. Helyi kezelés, például a bőr vagy a szem kezelése esetén a célszerű dózis az (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható sójából 0,1-100 μg vegyület/kg testsúly.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját az alábbi reakciólépésekkel állíthatjuk elő: (1) valamely (II) általános képletű vegyületet
ahol X1, X2 és Q jelentése a fenti, -CO2R1 jelentése észterezett karboxilcsoport, az (la) általános képletű vegyületté
ahol X1, X2, Q, Y és -CO2R1 jelentése a fenti, alakítunk, (2) az (la) általános képletű vegyület észterezett karboxilcsoportját kívánt esetben karboxilcsoporttá alakítjuk, és (3) a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóv,á alakítjuk.
1. reakciólépés: A (II) általános képletű vegyület átalakítását az (la) általános képletű vegyületté a későbbiekben ismertetésre kerülő A.-D. módszerek valamelyikével végezhetjük.
2. reakciólépés: a -CO2R1 általános képletű észterezett karboxilcsoport átalakítását karboxilcsoporttá valamely hagyományos módszerrel vitelezzük ki. Ezt a módszert az átalakítandó észterezett karboxilcsoport típusától függően választjuk ki. Például hidrolízist végzünk bázis (így alkálifém-hidroxid, mint lítium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid) vagy sav (így sósav) al kalmazásával, kezelést végzünk savval (például trifluor-ecetsavval) stb.
3. reakciólépés: A kapott (I) általános képletű vegyületet valamely hagyományos módszerrel alakíthatjuk át gyógyászatilag elfogadható sóvá. Ehhez például egy bázist (így szervetlen bázist, mint nátrium-hidroxidot, szerves bázist, mint trietil-amint, vagy bázikus aminosavat, mint lizint) vagy egy savat (így szervetlen savat, mint sósavat, salétromsavat vagy kénsavat, szerves savat, mint ecetsavat vagy maleinsavat, vagy savas aminosavat, mint aszparaginsavat vagy glutaminsavat) alkalmazunk.
A (II) általános képletű vegyület (la) általános képletű vegyületté történő átalakítását a következő módszerek (A.-D. módszer) egyikével érhetjük el: ”A” módszer
A Q helyén -CH2- csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület, ahol X1, X2, Y és -CO2R1 jelentése a fenti, előállítására (1) a (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyületté
ahol X1, X2 és -CO2R1 jelentése a fenti, oxidáljuk, és (2) a (III) általános képletű vegyületet reduktív körülmények között kondenzáljuk egy (IV) általános képletű vegyülettel
Y-OH (IV) ahol Y jelentése a fenti.
1. lépés: az oxidációs reakciót szokásos módon vitelezhetjük ki egy oxidálószerrel, alkalmas oldószerben, bázis alkalmazásával vagy anélkül.
Az oxidálószer lehet egy szokásos oxidáló reagens mint MnO2, SOs-piridin, KMnO4, PCC, PDC stb.
A bázis valamely hagyományos szerves bázis, mint egy t r i a I ki I - a m i n (így EtsN, DIEA) lehet.
Az oldószer olyan lehet, amely nem zavarja az oxidáxiós reakciót, például egy halogén-metán (mint CH2CI2, CHCI3), aromás szénhidrogén (mint benzol, toluol), DMSO, H2O vagy ezek elegye.
A reakciót -50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytathatjuk le.
2. lépés: a (III) általános képletű vegyület kondenzálását a (IV) általános képletű vegyülettel redukálószer és vízelvonószer jelenlétében vitelezhetjük ki, oldószerben vagy oldószer nélkül.
A redukálószer egy szokásos redukálószer, például trialkilszilán (mint trietil-szilán) stb. lehet.
A vízelvonószer kénsav, trifluor-ecetsav stb.
Az oldószer olyan lehet, amely nem zavarja a reakciót, például éter (így dioxán, THF), aromás szénhidrogén (így benzol, toluol), halogén-metán (így CH2CI2 és CHCI3) vagy ezek elegye.
A reakciót -50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között folytathatjuk le. ”B” módszer
Az (la) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy (1) a (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyületté
(V) ahol Z jelentése kilépő csoport, X1, X2, Q és -CO2R1 jelentése a fenti, alakítjuk, és (2) az (V) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Z kilépő csoportként előnyösen halogénatom (például klóratom, brómatom vagy jódatom), alkán-szulfoniloxi-csoport (például metán-szulfonil-csoport) vagy aril-szulfoniloxi-csoport (például benzol-szulfonil-csoport vagy p-toluol-szulfonil-csoport) használható.
1. lépés: a (II) általános képletű vegyületet halogénezéssel vagy szulfonilezéssel alakíthatjuk át az (V) általános képletű vegyületté.
A halogénezés a szokásos módon történhet halogénező reagens alkalmazásával, alkalmas oldószerben, bázis jelenlétében vagy bázis nélkül.
A halogénező reagens lehet egy szokásos halogénezöszer, például foszfor-trihalogenid (mint foszfor-tribromid, foszfortriklorid) vagy tetrahalogén-metán (mint CBu) és trifenil-foszfin kombinációja.
A bázis egy szokásos szervetlen bázis lehet, például alkálifém-karbonát (mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát), alkálifémhidrogén-karbonát (mint nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát) stb.
Az oldószer olyan lehet, amely nem zavarja a kondenzálási reakciót, például halogén-metán (így CH2CI2, CHCI3), éter (így dioxán, dietil-éter, THF), DMF, DMSO vagy ezek elegye.
A reakciót -50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között folytathatjuk le.
A szulfonilezési reakciót a szokásos módon vitelezhetjük ki szulfonilezö reagenssel, bázis jelenlétében, alkalmas oldószerben.
A szulfonilezö reagens lehet egy alkán-szulfonil-halogenid vagy egy aril-szulfonil-halogenid, például metán-szulfonil-klorid, benzol-szulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid stb.
A bázis lehet szerves bázis (például t ri a I k i I - a m i n, így EtsN, DIEA, DBU, 4-metil-morfolin vagy piridin), alkálifém-karbonát (például Na2CO3, K2CO3), alkálifém-hidrogén-karbonát (például NaHCOs, KHCO3), alkálifém-hidroxid (például NaOH, KOH), alkáli földfém-hidroxid (például Ba(OH)2) stb.
Az oldószer olyan lehet, amely nem zavarja a reakciót, például halogén-metán (így CH2CI2, CHCI3), éter (így dioxán, dietiléter, THF), DMF, DMSO vagy ezek elegye.
A reakciót -50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C és 0 °C között vitelezhetjük ki.
2. lépés: az (V) általános képletű vegyület reakcióját a (IV) általános képletű vegyülettel bázis és/vagy dehalogénezöszer, például ezüstvegyület (így ezüst(l)-oxid (Ag2Ü) vagy ezüst-oxid (AgO)) jelenlétében vagy távollétében [lásd Ortiz és munkatársai, Synth. Commun., 23, 749-756 (1993)], alkalmas oldószerben vagy oldószer nélkül folytathatjuk le.
Előnyösen a reakciót ezüstvegyület jelenlétében, bázis nélkül, alkalmas oldószerben vitelezzük ki.
A bázis lehet egy szokásos szervetlen vagy szerves bázis, például alkálifém-karbonát (így Na2CO3, K2CO3), alkálifémhidrogén-karbonát (így NaHCOs’ KHCO3), t r i a I k i I - a m i n (így EtsN), piridin stb.
Az oldószer olyan lehet, amely nem zavarja a kondenzálási reakciót, például aromás szénhidrogén (így benzol, toluol), halogén-metán (így CH2CI2, CHCI3), éter (így dioxán, dietil-éter, THF), DMF, DMSO, MeCN vagy ezek keveréke.
A reakciót szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. ”C” módszer
Az (la) általános képletű vegyület előállítására a (II) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel
Y-Z (VI) alkilezzük, ahol Y és Z jelentése a fenti.
Az alkilezést bázis és/vagy dehalogénezöszer például ezüstvegyület (így ezüst(l)-oxid (Ag2O) vagy ezüst-oxid (AgO)) jelenlétében vagy távollétében [lásd Choi és munkatársai, J. Med. Chem., 39, 1907-1916 (1996)], alkalmas oldószerben vagy oldószer nélkül folytatjuk le. A reakciót hasonló módon vitelezhetjük ki, amint azt a “B” módszer 2. lépésében leírtuk. ”D” módszer
Az (la) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület kondenzálásával.
A kondenzálási reakciót vízelvonószer jelenlétében folytatjuk le, alkalmas oldószerben vagy oldószer nélkül. A vízelvonószer valamely hagyományos vízelvonószer, például kénsav, p-toluolszulfonsav stb. lehet.
Az oldószert úgy választhatjuk ki, hogy az ne zavarja a kondenzálási reakciót. Ezért az oldószer például aromás szénhidrogén (így benzol, toluol), halogén-metán (így CH2CI2, CHCI3), éter (így dioxán, dietil-éter, THF), DMF, DMSO, MeCN vagy ezek elegye.
A reagáltatást szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületet a következő módszerek (E.-G. módszer) valamelyikével állíthatjuk elő. ”E” módszer
1. reakcióvázlat
[Vili]
A képletekben X1, X2, Q és -CO2R1 jelentése a fenti.
A (II) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy reakcióképes származékát egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A (VII) és a (Vili) általános képletű vegyület sója magába foglalja például a szervetlen vagy szerves savval képezett sót (így a trifluor-acetátot, hidrokloridot, szulfátot), a szervetlen bázissal alkotott sót (így az alkálifémsót, mint a nátriumsót vagy káliumsót, az alkáli földfémsót, mint a báriumsót vagy kalciumsót).
A kondenzálási reakciót a peptidszintézisnél szokásos módon vitelezhetjük ki.
A (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját kondenzáló reagens jelenlétében, alkalmas oldószerben, bázis használatával vagy anélkül kondenzálhatjuk a (Vili) általános képletű vegyülettel vagy sójával.
A kondenzáló reagens a hagyományos peptidszintézisnél használható kondenzálószer, például BOP-CI, BOP reagens, DCC, EDC vagy CDI. A kondenzáló reagenst aktiválószerrel együtt használhatjuk. Az aktiválószer például HOBt.
A bázis lehet szerves bázis (például DIEA, DMAP, DBU, Et3N, 4-metil-morfolin), alkálifém-karbonát (például Na2CO3, K2CO3), alkálifém-hidrogén-karbonát (például NaHCO3, KHCO3), alkálifémhidroxid (például NaOH, KOH) stb.
Az oldószer olyan lehet, amely nem zavarja a kondenzálási reakciót, például AcOEt, CHCI3, CH2CI2, THF, DMF, H2O vagy ezek elegye. A reakciót -50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között folytathatjuk le.
A (Vili) általános képletű vagyület vagy sója és a (VII) általános képletű vegyület reakcióképes származéka közötti kondenzálási reakciót oldószerben vitelezzük ki, bázis jelenlétében vagy távollétében.
A (VII) általános képletű vegyület reakcióképes származéka például sav-halogenid (így sav-klorid), reakcióképes észter (így p - n i t ro-f e η ο 11 a 1 alkotott észter), anhidrid vagy más karbonsavval alkotott vegyes anhidrid (így ecetsavval alkotott vegyes anhidrid) stb.
A bázis lehet szervetlen bázis (például DIEA, DMAP, DBU, EtaN), alkálifém-karbonát (például Na2CO3, K2CO3), alkálifémhidroxid (például NaOH, KOH) stb.
Az oldószer olyan lehet, amely nem zavarja a kondenzálási reakciót, például AcOEt, H2O, CHCL. CH2CI2, Et2O, THF, DMF, CH3CN, DMSO, benzol, toluol vagy ezek elegye. A reakció kivitelezése -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történhet.
”F” módszer
2. reakcióvázlat
z
A fenti képletekben L jelentése kilépő csoport, X , X , Q és
-COR1 jelentése a fenti.
A (II) általános képletű vegyület előállítására egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az L kilépő csoport jelentése például halogénatom vagy trifluor-metán-szulfoniloxi-csoport.
A kapcsolási reakciót az arilcsoport felvitelénél szokásos eljárással végezhetjük, mint amilyen a Suzuki-féle kapcsolási módszer [lásd Suzuki és munkatársai, Synth. Commun., 1_1_, 513 (1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem., 57, 1749-1758 (1985); Suzuki és munkatársai, Chem. Rev., 95., 2457-2483 (1995); Shieh és munkatársai, J. Org. Chem., 57, 379-381 (1992); Martin és munkatársai, Acta Chemica Scandinavica, 47, 221-230 (1993)].
A kapcsolási reakciót például szobahőmérséklet és 150 °C között, előnyösen 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten vitelezhetjük ki, palladium katalizátor (például tetra ki sz(trifen i Ifoszfin)-palládium, palládium(ll)-acetát, palladium(ll)-klorid), foszfin ligandum (például trifenil-foszfin, trietil-foszfit, trimetilfoszfit, triizopropil-foszfit) és bázis (például K2CO3, EtaN, DIEA, Dabco, diizopropil-amin, morfolin) jelenlétében, alkalmas oldószerben. Az oldószer olyan lehet, amely nem zavarja a kapcsolási reakciót, így toluol, THF, DME, DMF, DMA, H2O vagy ezek elegye. ”G”. módszer
A (II) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy (1) egy (IX) általános képletű vegyületet a megfelelő szerves ónvegyületté (például a (XI) általános képletű vegyületté) alakítunk át, és (2) a képződő terméket egy (XII) általános képletű vegyülettel
MeO.
Q-OH (XII)
OMe ahol Q és L jelentése a fenti, reagáltatjuk. Az eljárást a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
3. reakcióvázlat
A fenti képletekben X1, X2, Q, L és -CO2R1 jelentése a fent megadott.
1. lépés: a (IX) általános képletű vegyület átalakítását a megfelelő szerves ónvegyületté például úgy végezhetjük el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet hexaalkil-diónnal (így hexametildiónnal) reagáltatjuk szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és adalékanyag (mint LiCI) jelenlétében, alkalmas oldószerben. Oldószerként olyan oldószert választhatunk, amely nem zavarja a kapcsolási reakciót, mint amilyen a dioxán, toluol, DME, DMF, H2O vagy ezek elegye.
2. lépés: A kapcsolási reakciót az arilcsoport felvitelénél szokásos eljárással végezhetjük, mint amilyen a Stille-féle kapcsolási reakció [lásd Stille és munkatársai, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 25, 508-524 (1986)].
A kapcsolási reakciót például szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten vitelezhetjük ki, tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében, alkalmas oldószerben. Az oldószert olymódon választjuk ki, hogy ne zavarja a kapcsolási reakciót, ezért az oldószer például toluol, DME, DMF, H2O vagy ezek elegye.
A (IX) általános képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: (1) egy (XIII) általános képletű vegyületet
(XIII) ahol Z1 jelentése halogénatom, X1 és X2 jelentése a fenti, egy (XIV) általános képletű vegyülettel
(XIV) ahol -CO2R1 jelentése a fenti, vagy sójával kondenzálunk az „E” módszerhez hasonló szokásos módon, és (2) a kapott reakciótermék hidroxilcsoportját kilépő csoporttá alakítjuk egy szokásos módszerrel. Például a hidroxilcsoport trifluor-metán-szulfoniloxicsoporttá alakításához trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet hasz
Hálhatunk -30 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, bázis (például piridin, NEt3, DIEA) jelenlétében, alkalmas oldószerben (például CH2CI2, CHCI3, THF vagy ezek elegye).
A (Vili) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy (1) egy (XV) általános képletű vegyületet
(XV) ahol P jelentése az aminocsoportot védő csoport, L és -CO2R jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy, az arilcsoport felvitelénél szokásos kapcsolási módszer alkalmazásával, és (2) a képződő termék aminocsoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk.
Az aminocsoportot védő csoport az ilyen célra szokásosan használt védőcsoport lehet, például (helyettesített vagy helyettesítetlen aril)-(2-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport (így benziloxi-karbonil-csoport, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport), (27 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport (így tercier-butoxikarbonil-csoport) stb.
A kapcsolási reakciót hasonló módon vitelezhetjük ki, amint azt a (IX) általános képletű vegyület és a (X) általános képletű vegyület reakciójánál az „F” módszerrel kapcsolatban leírtuk.
Az aminocsoportról a védőcsoportot valamely szokásos eljárással távolíthatjuk el. Az alkalmazott eljárást a védöcsoport jellegének megfelelően választjuk meg, például katalitikus redukciót végzünk katalizátor (így aktív szénre felvitt palládium) jelenlétében vagy savas kezelést végzünk (például TFA, HCI felhasználásával) stb.
Az L helyén trifluor-metán-szulfoniloxi-csoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet (XVI)
N CO2R ahol P és -CO2R1 jelentése a fenti, trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel reagáltatjuk a (IX) általános képletű vegyület előállításának (2) lépésénél megadotthoz hasonló módon.
A (X) általános képletű vegyületet egy szokásos módszerrel állíthatjuk elő [lásd Kuivila és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 83, 21 59 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron, Academic Press, New York, (1961); Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds, Wiley, New York (1967); Alamansa és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 116, 11723-11736 (1994)]. Például úgy állíthatjuk elő a (X) általános képletű vegyületet, hogy (1) egy (XVII) általános képletű vegyületet
MeO.
Q-OH (XVII)
OMe ahol Q jelentése a fenti, alkil-lítiummal (így n-butil-lítiummal) reagáltatunk -100 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, alkalmas szerves oldószerben (mint dietil-éter, THF vagy ezek elegye), (2) a képződő terméket t r i m et i I - b o r á tt a I reagáltatjuk -100 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, alkalmas szerves oldószerben (mint dietil-éter, THF vagy ezek elegye), és (3) a képződő vegyületet egy szokásos módszerrel hidrolizáljuk.
A hidrolízist 0 °C és szobahőmérséklet között alkalmas oldószerben (mint dietil-éter, THF, dioxán, H2O vagy ezek elegye), sav (így AcOH vagy citromsav) és víz jelenlétében folytathatjuk le.
A leírásban és az igénypontokban halogénatomon klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes, elágazó vagy cikloalkilcsoport, amely 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, például metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izopropil-, cikIopropiI-, terc.-butilcsoport stb. A (2-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport egyenes, elágazó vagy cikloalkoxi-karbonil-csoport, amely 2-7 szénatomot, előnyösen 2-5 szénatomot tartalmaz, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonil-, η-butoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, ciklopropoxi-karbonil-, terc.-butoxi-karbonilcsoport stb.
Rövidítések:
ΒΟΡ-CI: bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid,
BOP-reagens: benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-
foszfónium-hexafluor-foszfát,
DCC: 1,3-diciklohexil-karbodiimid,
EDC: 1-etil-3-[3-(dimetil-amino(propil]-karbodiimid,
THF: tetrahidrofu rán,
DMF: N, N-di metil-form amid,
DMSO: dimetil-szulfoxid,
DMA: N, N-di metil-aceta mid,
NMP: 1 - m et i I-2-pi rro I id ο n,
DIEA: d i i zo p ro p i I-et i I-a m i n,
DMAP: 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin,
DBU: 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-én,
Dabco: 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán,
CDI: karbonil-diimidazol,
HOBT: 1 - hidroxi-benzotriazol,
TFA: trifluor-ecetsav,
DME: 1,2-dimetoxi-etán,
PCC: piridinium-klór-k romát,
PDC: piridinium-dik romát,
Ac: acetil,
Me: metil,
Et: etil,
Pr: propil,
Bu: butil,
Ph: fenil,
EtOAc: etil-acetát (AcOEt).
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
N-(2,6-Diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lalanin-etil-észter (1) 55,08 g L-tirozin-etil-észter-hidroklorid, 22,52 g nátriumhidrogén-karbonát, 280 ml diklór-metán és 280 ml víz elegyéhez részletekben hozzáadtunk 56,82 g di-terc.-butil-hidrogén-karbonátot. Az elegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd etil-acetáttal hígítottuk. A szerves fázist vízzel mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítottuk. 62,71 g N-(terc.-butoxi ka r bo n i I)-L-1 i roz i η - et i I - észté rt kaptunk, op.: 87-88 °C. MS (APCI) m/z 327 (M + NH4), 310 (M + H).
(2) 61,63 g mennyiségű, fentiek szerint előállított termék 1800 ml diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszférában 48 ml piridint adtunk. Az oldatot -35 és -30 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, és keverés közben hozzácsepegtettünk 35 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 órán át kevertük —30 és -20 °C között. A reakcióelegyhez jeges vizet adtunk, és a szerves fázist elválasztottuk, 5 %-os vizes citromsav-oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-kloridoldattal mostuk. A kapott diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: n-hexán/EtOAc 4:1) tisztítottuk. 87,94 g N-(tere.-butoxi-karbonil)-O-(trifluor-metán-szulfonil)-Ltirozin-etil-észtert kaptunk, op.: 47-49 °C. IR (Nujol): 3390, 1737, 1691 cm'1. MS (APCI) m/z (M + NH4).
(3) 76,51 g mennyiségű, a fenti módon nyert termék, 62,27 g 2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-benzol-bórsav és 350 ml DMF elegyéhez 41 g trietil-amint adtunk, és a lombikot argon bevezetésével levegőmentesítettük. 19,5 g Pd(PPh3)4 hozzáadása után a reakcióelegyet 1 órán át kevertük 80-90 °C-on argon atmoszférában. Az elegyet lehűtöttük, etil-acetáttal és vízzel hígítottuk, Celite rétegen szűrtük, és etil-acetáttal mostuk. A szűrletet vízzel hígítottuk, és a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, aktív szénnel kezeltük, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: n-hexán/EtOAc 3:2-2:3) tisztítottuk, és izopropanolból átkristályosítottuk. 69,4 g N-(terc.-butoxi-karbonil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]-L f e n i I - a I a n i n - et i I - és zt e rt kaptunk, op.: 142-143 °C. IR (Nujol): 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 cm'1. MS (APCI) m/z 477 (M + NH4).
(4) 10,0 g mennyiségű, a fenti módon kapott termék 50 ml dioxánnal készített oldatához 0 °C-on 50 ml dioxánt adtunk, amely 4N sósavat tartalmazott, és az elegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd dietil-éterrel hígítottuk. A képződő csapadékot szűréssel elkülönítettük, és dietil-éterrel mostuk. Ilyen módon 8,26 g 4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]-L-fenilalanin-etil-észter-hidrokloridot kaptunk.
IR (Nujol): 3321, 1735 cm'1. MS (APCI +Q1MS) m/z 360 (M + H).
(5) 1,5 g fenti termék, 60 ml etil-acetát, 60 ml víz és 955 mg nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez 0 °C-on 0,6 ml 2,6-diklórbenzoil-kloridot adtunk, és az elegyet 0,5 órán át kevertük 0 °Con. Etil-acetáttal, vízzel és kevés diklór-metánnal hígítottuk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot kristályosítva 1,93 g N-(2,6-diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)fenil]-L-fenil-alanin-etil-észtert kaptunk, op.: 121 °C. IR (Nujol): 3249, 1725, 1641 cm’1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 532 (M + H).
(6) 508 mg fenti termék 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 976 mg mangán-dioxidot adtunk. Az elegyet 2,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 14 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtöttük, Celite rétegen szűrtük, és diklór-metánnal mostuk. A szűrletet bepárolva 352 mg N-(2,6diklór-benzo i 1)-4-(2,6-dimetoxi-4-formil-fenil)-L-fenil-alanin-etilésztert kaptunk. IR (Nujol): 1734, 1691, 1655 cm'1. MS (APCI) m/z 530 (M + H).
(7) 345 mg mennyiségű, a fentiek szerint nyert termék és 226 mg trietil-szilánt tartalmazó 4 ml etanol elegyéhez 0,5 ml koncentrált kénsavat adtunk. Az elegyet 18 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd etil-acetát és víz elegyét adtuk hozzá. A szerves fázist egymást követően vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: nhexán/etil-acetát 2:1) tisztítottuk, majd diizopropil-éter és izopropanol elegyéböl kristályosítotva 254 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 91-94 °C.
IR (Nujol): 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 cm'1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 560 (M + H).
2. példa
N -(2,6-Di klór-benzo i I )-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-m etil )-fe nil]- Lfenil-alanin-metil-észter (1) 3,34 g N-(terc.-butoxi-karbonil)-L-tirozin-metil-észtert az 1. példa (1) pontjában leírtakhoz hasonlóan állítottunk elő 2,69 g L-tirozin-metil-észter-hidrokloridból kiindulva. Op.: 105-106 °C. IR (Nujol): 3415, 3321, 1761, 1691 cm'1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 313 (M + NH4), 296 (M + H).
(2) A fenti módon kapott 3,3 g terméket az 1. példa (2) pontjában leírtakhoz hasonló módon alakítottuk 4,62 g N-(terc.butoxi-karbonil)-O-(trifluor-metán-szulfonil)-L-tirozin-m etilészterré. IR (tisztán): 3366, 1747, 1715 cm'1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 445 (M + NH4).
(3) 4,56 g fenti terméket az 1. példa (3) pontjában leírtakhoz hasonló módon alakítottunk át 3,21 g N-(terc.-butoxi-karbonil)-4[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]-L-fenil-alanin-metil-észterré, op.: 100 °C. IR (Nujol): 3360, 1739, 1683, 1661 cm'1.
MS (APCI) m/z 463 (M + NH4).
(4) 3,19 g fenti terméket az 1. példa (4) pontjában leírtakhoz hasonló módon alakítottunk át 2,45 g 4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroximetil)-fenil]-L-fenil-alanin-metil-észter-hidrokloriddá, op.: 211 213 °C. IR (Nujol): 3301, 1739 cm'1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 346 (M + H).
(5) 1,08 g fenti terméket az 1. példa (5) pontjában leírtakhoz hasonló módon alakítottuk át 874 g N-(2,6-diklór-benzoil)-4-[2,6d i metoxi-4-( h id roxi-m éti l)-fenil]-L-fenil-al a ni n-m etil-észterré, op.: 116-120 °C. IR (Nujol): 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 cm'1. MS (APCI +Q1MS) m/z 518 (M + H).
(6) 937 mg fenti termék, 10 ml dioxán és 304 mg nátriumhidrogén-karbonát elegyéhez szobahőmérsékleten részletekben hozzáadtuk 680 mg PBr3 2 ml dioxánnal készült oldatát. Az elegyet 20 percig kevertük, majd a reakciót jég hozzáadásával leállítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist egymást követően vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: AcOEt/CHCI3 1:10) tisztítottuk. Ilyen módon 598 mg N-(2,6-d iklór-benzoil )-4-(4-brómetil-2,6-dimetoxi-fenil)-L-fenil-alanin-metil-észtert kaptunk. MS (APCI +Q1MS) m/z 584, 582, 580 (M + H).
(7) 571 mg fenti termék, 20 ml etanol és 659 mg AgO elegyét ultrahang behatásának vetettük alá szobahőmérsékleten, 7 órán át. Az elegyet Celite rétegen szűrtük, etanollal mostuk. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot oszlopktomatográfiával (szilikagél, eluálószer: AcOEt/CHCI3 1:20) tisztítottuk. 318 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (APCI +Q1MS) m/z 546 (M + H).
3. példa N-(2,6-Diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil-fenil]-L-fenilalanin
207 mg mennyiségű, az 1. példa szerint előállított vegyület 8 ml tetrahidrofuránnal és 2 ml vízzel készült oldatához 5 °C-on hozzáadtunk 30 mg lítium-hidroxidot. Az elegyet 20 órán át kevertük 5 °C-on, majd a reakciót leállítottuk 1 ml 6N HCI hozzáadásával, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot metanol, dietil-éter és hexán elegyéböl átkristályosítottuk. Ilyen módon 147 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. A 2. példa szerint előállított 301 mg vegyületet szintén hasonló módon hidroIizá11unk 238 mg cím szerinti vegyületté, op.: 196-198 °C.
IR (Nujol): 3300, 3270, 1705, 1651, 1462, 1126 cm'1.
MS (ESI -Q1MS) m/z 530 (M-H).
4. példa
N-(2,6-Diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter
304 mg mennyiségű, az 1. példa (5) pontja szerint vagy a 3. összehasonlító példa (3) pontja szerint előállított vegyület, 30 ml acetonitril és 868 mg Ag2O keverékéhez 871 mg metil-jodidot adtunk. A reakcióelegyet 18,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 5 órán át ultrahanggal kezeltük 50 °C-on. Az elegyet Celite rétegen szűrtük, a szűrletet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: AcOEt/n-hexán 1:2) tisztítottuk. 222 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
IR (tisztán + CHCI3): 3285, 1736, 1663 cm’1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 546 (M + H).
5. példa
N -(2,6-Di klór-benzo il)-4- [2,6-dimetoxi-4-( m etoxi-m etil )-fenil]-Lfenil-alanin
210 mg mennyiségű, a 4. példa szerint kapott terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 139 mg cím sze rinti vegyületté, op.: 232-235 °C. IR (Nujol): 3336, 1717, 1685 cm'1. MS (ESI -Q1MS) m/z 516 (M-H).
6. példa
N-(2,6-Di klór-benzoil )-4-(2,6-dimetoxi-4-(n-propoxi-met! I )-fenil]-Lfenil-al an in-etil-észter (1) 3,0 g mennyiségű, az 1. példa (5) pontja vagy a 3. összehasonlító példa (3) pontja szerint előállított vegyület, 80 ml diklór-metán és 1,77 g PPha elegyéhez 0 °C-on 2,8 g szén-tetrabromidot adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: AcOEt/n-hexán 1:1) tisztítottuk. Ilyen módon 3,15 g N-(2,6-diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4(bróm-etil)-fenil]-L-fenil-alanin-etil-észtert kaptunk.
IR (Nujol): 1731, 1654 cm'1. MS (APCI) m/z 596 (M + H).
(2) 304 mg fenti termék, 12 ml n-propanol és 515 mg AgO keverékét ultrahanggal kezeltük 45 °C-on 28 órán át argon atmoszférában. Az elegyet Celite rétegen szűrtük, a szűrletet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: n-hexán/AcOEt 3:1) tisztítottuk. Ilyen módon 258 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
IR (Nujol): 1733, 1655 cm'1. MS (APCI) m/z 574 (M + H).
7. példa
N -(2,6-Di klór-benzo i I )-4-[2,6-d imetoxi-4-(n -pro poxi-m etil )-fe nil]- Lfenil-alanin
150 mg mennyiségű, a 6. példa szerint előállított terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 142 mg cím szerinti vegyületté, op.: 183-186 °C.
IR (Nujol): 1719, 1684 cm'1. MS (APCI) m/z 544 (M-H).
8. példa
N-(2,6-Di klór-be nzoil )-4-(2,6-dimetoxi-4-(izopropoxi-met i I )-fe n il]L-fenil-alanin-etil-észter
A 6. példa (1) pontjában előállított 231 mg terméket a 6. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át, n-propanol helyett izopropanolt használva, 179 mg cím szerinti vegyületté. IR (Nujol): 3270, 1731, 1658 cm'1.
MS (APCI) m/z 574 (M + H).
9. példa
N-(2,6-Diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(izopropoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin
122 mg a 8. példa szerint előállított terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon hidroIizá11unk. 117 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. IR (Nujol): 3341, 3070, 1718, 1681 cm 1. MS (ESI) m/z 544 (M-H).
0. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter (1) 2,1 g mennyiségű, az 1. példa (4) pontja szerint előállított vegyületet az 1. példa (5) pontjában leírthoz hasonló módon acileztünk 2,6-difluor-benzoil-kloriddal. Ilyen módon 2,75 g N-(2,6-difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észtert kaptunk, op.: 70-72 °C.
IR (Nujol): 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 cm'1.
MS (APCI) m/z 500 (M + H).
(2) 1,72 g fenti termék 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, egymást követően 4,8 ml trietilamint és 5,6 g SO3.piridint adtunk. A reakcióelegyet 25 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd jeges vízre öntöttük, és etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist egymást követően 5 %-os vizes sósav-oldattal, vízzel és vizes nátriu m-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: n-hexán és EtOAc 5:1 - 1:1) tisztítottuk. Ilyen módon 1,54 g N-(2,6difluor-benzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-formil-fenil)-L-fenil-alanin-etilésztert kaptunk, op.: 114-116 °C. IR (Nujol): 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 cm'1. MS (APCI) m/z 498 (M + H).
(3) 716 mg fenti terméket az 1. példa (7) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 428 mg cím szerinti vegyületté, op.: 87-89 °C. IR (tisztán + CHCI3): 3300, 1739, 1668 cm'1. MS (APCI) m/z 528 (M + H).
11. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin-metil-észter (1) A 2. példa (4) pontjában kapott termék 1,00 g mennyiségét az 1. példa (5) pontjában leírthoz hasonló módon acileztük 2,6-difluor-benzoil-kloriddal. Ilyen módon 873 mg N-(2,6-difluorbenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]-L-fenil-alaninmetil-észtert kaptunk. IR (Nujol): 3257, 1743, 1655, 1624 cm 1. MS (APCI +Q1MS) m/z 503 (M + NH4), 486 (M + H).
(2) 860 mg fenti terméket a 2. példa (6) és (7) pontjában leírt módon alakítottunk át 220 mg cím szerinti vegyületté.
2. példa N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin
200 mg mennyiségű, a 10. példa szerint nyert terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon hidroIizá11unk 160 mg cím szerinti vegyületté. A 11. példa szerint előállított 220 mg terméket szintén hidrolizáltuk a 3. példában leírthoz hasonló módon. 167 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 156-158 °C.
IR (Nujol): 1735, 1655 cm'1. MS (ESI) m/z 498 (M-H).
3. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter (1) 1,41 g mennyiségű, a 10. példa (1) pontjában vagy a 4. összehasonlító példa (3) pontjában előállított terméket a 6. példa (1) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk 1,22 g N-(2,6difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-brómi-metil)-fenil]-L-fenilalanin-etil-észterré. IR (Nujol): 3317, 1740, 1653, 1623 cm 1. MS (APCI) m/z 564 (M + H).
(2) 231 mg fenti terméket a 6. példa (2) pontjában megadotthoz hasonló módon alakítottunk át 96 mg cím szerinti vegyületté, n-propanol helyett metanolt használva.
IR (Nujol): 3347, 1754, 1655, 1626 cm'1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 514 (M + H).
14. példa
N -(2,6-Difi u or-benzo il )-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-m etil )-f e nil] -Lfenil-alanin
A 13. példa szerint előállított 96 mg terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon hidroIizá11unk 62 mg cím szerinti _ d vegyületté. IR (Nujol): 3303, 3275, 1724, 1709, 1655, 1626 cm MS (ESI -Q1MS) m/z 484 (M-H).
15. példa N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(n-propoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin-etil-észter
A 13. példa (1) pontja szerint előállított terméket a 6. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottuk a cím szerinti vegyületté. IR (tisztán): 3302, 1739, 1674, 1624 cm’1. MS (APCI) m/z 542 (M + H).
6. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(izopropoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin-etil-észter
A 13. példa (1) pontja szerint előállított terméket a 6. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk a cím szerinti vegyületté, n-propanol helyett izopropanolt használva. IR (Nujol): 3332, 1756, 1653, 1625 cm'1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 542 (M + H).
7. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(n-propoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin
A 15. példa szerint előállított terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon hidrolizáltuk a cím szerinti vegyületté.
IR (Nujol): 1735, 1660, 1624 cm’1. MS (ESI) m/z 512 (M-H).
. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(izopropoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin
A 16. példa szerint előállított terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon hidroIizáItuk a cím szerinti vegyületté.
IR (Nujol): 1735, 1655, 1624 cm'1.
MS (ESI -Q1MS) m/z 512 (M-H).
9. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter (1) 863 mg mennyiségű, az 1. példa (4) pontja szerint nyert termék és 456 mg 2-klór-6-fluor-benzoesav 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 549 mg EDC.HCIt, 383 mg HOBt-t és 0,48 ml 4-metil-morfolint adtunk egymást követően. A reakcióelegyet 14 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd vízzel hígítottuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist egymást követően telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: n-hexán/AcOEt 1:1) tisztítottuk. Ilyen módon 950 mg N-(2-klór-6-fluor-benzoil)-4[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]-L-fenil-alanin-etil-észtert kaptunk, op.: 101-104 °C. IR (Nujol): 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 cm'1. MS (APCI) m/z 516 (M + H).
(2) 630 mg fenti terméket az 1. példa (6) pontjában leírthoz hasonló módon oxidáltuk 466 mg N-(2-klór-6-fluor-benzoil)-4-(2,6d imetoxi-4-formil-fenil)-L-fenil-alanin-etil-észterré.
IR (Nujol): 3279, 1735, 1691, 1657 cm'1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 514 (M + H).
(3) 466 mg fenti terméket az 1. példa (7) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottuk 454 mg cím szerinti vegyületté.
IR (tisztán + CHCI3): 3289, 1737, 1663, 1605 cm’1.
MS (APCI) m/z 544 (M + H).
20. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin
210 mg mennyiségű, a 19. példa szerint előállított termék 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 °C-on 1,54 ml 0,5N lítium-hidroxidot és 65 μΙ 3 %-os hidrogén-peroxid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet 14 órán át kevertük 5 °C-on, majd megsavanyítottuk 1 N sósavval. Az elegyet betöményítettük, vízzel hígítottuk, a képződő csapadékot szűréssel elkülönítettük, és vízzel mostuk. Ilyen módon 171 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
IR (Nujol): 3295, 1729, 1711, 1653 cm'1. MS (ESI) m/z 514 (M-H).
21. példa N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin-metil-észter (1) 49 g mennyiségű, a 2. példa (4) pontja szerint előállított terméket a 19. példa (1) pontjában leírthoz hasonló módon acileztünk 2-klór-6-fluor-benzoesavval. 58 g N-(2-klór-6-fluorbenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]-L-fenil-alanind metil-észtert kaptunk. IR (Nujol): 1735, 1651 cm' .
MS (APCI) m/z 519 (M + NH4).
(2) 58 g fenti terméket az 1. példa (6) pontjában leírthoz hasonló módon oxidáltunk 45,8 g N-(2-klór-6-fluor-benzoil)-4(2,6-dimetoxi-4-formil-fenil)-L-fenil-alanin-metil-észterré. IR (Nujol): 3275, 1743, 1691 cm'1. MS (APCI +Q1MS) m/z 500 (M + H).
(3) 2,0 g fenti terméket az 1. példa (7) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 1,4 g cím szerinti vegyületté, etanol helyett metanolt használva.
IR (tisztán + CHCI3): 3285, 1745, 1665, 1605 cm'1.
MS (APCI +Q1MS) m/z 533 (M + NH4), 516 (M + H).
22. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin-etil-észter (1) 3,29 g mennyiségű, a 19. példa (1) pontja vagy az 5. összehasonlító példa szerint nyert terméket a 6. példa (1) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át N-(2-klór-6-fluorbenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(bróm-metil)-fenil]-L-fenil-alanin-etilészterré. IR (tisztán + CHCI3): 3315, 1735, 1662, 1603 cm'1. MS (APCI) m/z 582, 580, 578 (M + H).
(2) 250 mg fenti terméket a 2. példa (7) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 190 mg cím szerinti vegyületté, etanol helyett metanolt használva.
IR (Nujol): 1736, 1659 cm'1. MS (APCI) m/z 530 (M + H).
23. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin
130 mg mennyiségű, a 22. példa szerint előállított terméket a 3. példában leírtakhoz hasonló módon hidrolizáltunk 100 mg cím szerinti vegyületté, op.: 170-175 °C.
IR (Nujol): 1720, 1680 cm’1. MS (ESI) m/z 500 (M-H).
27, 9 g mennyiségű, a 21. példa szerint előállított vegyületet szintén átalakítottunk hasonló módon. 25,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
24. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(n-propoxi-metil)fenil]-L-fenil-alanin-etil-észter
A 22. példa (1) pontja szerint kapott terméket a 2. példa (7) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át a cím szerinti vegyületté, etanol helyett n-propanolt használva.
IR (tisztán + CHCh): 1737, 1667 cm'1.
MS (APCI) m/z 558 (M + H).
25. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(izopropoxi-metil)fenil]-L-fenil-alanin-etil-észter
A 22. példa (1) pontja szerint kapott terméket a 2. példa (7) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át a cím szerinti vegyületté, etanol helyett izopropanolt használva.
IR (tisztán + CHCIs): 3305, 1737, 1665, 1605 cm'1.
MS (APCI) m/z 558 (M + H).
J ·· el<· ***ζ • » · · *··** ··· »1 ·„« ··
26. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(n-propoxi-metil)fen i I]-L-feη i I-al a η I η
A 24. példa szerinti terméket a 3. példában leírtakhoz hasonló módon hidroIizáltuk a cím szerinti vegyületté.
IR (Nujol): 1713, 1654 cm’1. MS (APCI) m/z 528 (M-H).
27. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(izopropoxi-metil)f e n i I]-L-f e n i I-a I a n i n
A 25. példa szerint előállított terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon hidroIizáltuk a cím szerinti vegyületté.
IR (tisztán + CHCI3): 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 cm’1.
MS (ESI) m/z 528 (M-H).
28. példa
N-(2,6-diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-etoxi-etil)-fenil]-Lfenil-alanin-terc.-butil-észter (1) 2,5 g L-tirozin-terc.-butil-észtert az 1. példa (5) pontjában leírthoz hasonló módon acileztünk 4,3 g N-(2,6-dikIórbenzoil)-L-tirozin-terc.-butil-észterré, op. 177-178 °C.
IR (Nujol): 1721, 1652 cm'1. MS (APCI) m/z 427 (M + NH4), 410 (M + H).
(2) 4,3 g fenti terméket az 1. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 5,6 g N-(2,6-diklór-benzoil)-O(trifluor-metán-szulfonil)-L-tirozin-terc.-butil-észterré, op.: 92-93 °C. IR (Nujol): 1716, 1643 cm’1. MS (APCI) m/z 559 (M + NH4).
(3) 4,07 g fenti termék, 2,71 g nyers 2,6-dimetoxi-4-(2hidroxi-etil)-benzol-bórsav és 2,27 g trietil-amin 100 ml dimetilformamiddal készített, levegőmentesített szuszpenziójához 866 mg Pd(PPh3)4-et adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át melegítettük 80-90 °C-on argon atmoszférában. A kapott elegyet etil-acetáttal
W *»· ♦ .· ♦ ♦'·*$ hígítottuk, vízzel mostuk, és Celite rétegen szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (bázikus szilikagél (Chromatorex-NH, Fuji Silysia Chern. Ltd.), eluálószer: AcOEt, majd szilikagél, eluálószer: AcOEt/n-hexán 3:2-2:1) tisztítottuk, és dietil-éterből átkristályosítottuk. Ilyen módon 2,5 g N-(2,6d i klór-be nzoil)-4-[2,6-d imetoxi-4-(2-h id roxi-etil)-fe ni l]-L-fe ni Ialanin-terc.-butil-észtert kaptunk, op.: 96-98 °C.
IR (Nujol): 1727, 1645 cm’1. MS (APCI) m/z 591 (M + NH4).
(4) 254 mg fenti terméket a 4. példában leírthoz hasonló módon alkileztünk etiI-jodidda1. 116 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. IR (tisztán + CHCH): 3301, 1730, 1669 cm'1.
MS (APCI) m/z 619 (M + NH4).
29. példa
N-(2,6-diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-etoxi-etil)-fenil]-Lfenil-alanin
109 mg mennyiségű, a 28. példa szerint kapott termék 2 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 3 ml dioxánt adtunk, amely 4N sósavat tartalmazott. A reakcióelegyet 3 napig kevertük szobahőmérsékleten, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: nhexán/AcOEt 1:1) tisztítottuk. Ilyen módon 88 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. IR (Nujol): 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 cm'1. MS (ESI) m/z 544 (M-H).
30. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-etoxi-etil)-fenil]-Lfenil-alanin-terc.-butil-észter (1) 10,0 g L-tirozin-terc.-butil-észtert az 1. példa (5) pontjában leírthoz hasonló módon acileztünk 2,6-difluor-benzoilkloriddal. 15,9 g N-(2,6-difluor-benzoil)-L-tirozin-terc.-butil- .5 , J 7 · * ·<· « * *♦ * észtert kaptunk, op. 145-148 °C.
IR (Nujol): 1728, 1638 cm'1.
MS (APCI) m/z 395 (M + NH4), 378 (M + H).
(2) 15,9 g fenti terméket az 1. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 21,04 g N-(2,6-difluor-benzoil)-O(trifluor-metán-szulfonil)-L-tirozin-terc.-butil-észterré.
IR (tisztán + CHCI3): 1 732, 1658 cm'1. MS (APCI) m/z 527 (M + NH4).
(3) 5,61 g fenti terméket a 28. példa (3) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 3,54 g N-(2,6-difluor-benzoil)-4[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-L-fenil-alanin-terc.-butilészterré. IR (tisztán + CHCI3): 3307, 1 731, 1660 cm'1.
MS (APCI) m/z 559 (M + NH4), 542 (M + H).
(4) 250 mg fenti terméket a 4. példában leírthoz hasonló módon alkileztünk etiI-jodidda1. 230 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. IR (tisztán + CHCI3): 1 731, 1 675 cm'1.
MS (APCI) m/z 588 (M + NH4), 570 (M + H).
31. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-etoxi-etil)-fenil]-Lfenil-alanin
200 mg mennyiségű, a 30. példa szerint előállított terméket a 29. példában leírthoz hasonló módon hidrolizáltunk 161 mg cím szerinti vegyületté, op. 63-70 °C.
IR (Nujol): 1 737, 1660, 1624 cm'1.
MS (APCI) m/z 512 (M-H).
32. példa
N-(2,6-Di fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-metoxi-etil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter (1) 43,83 g mennyiségű, az 1. példa (2) pontja szerint nyert terméket a 28. példa (3) pontjában leírt módon alakítottunk át
38,03 g N-(terc.-butoxi-karbonil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)-fenil]-L-fenil-alanin-etil-észterré, op.: 112-114 °C.
IR (Nujol): 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 cm'1.
MS (APCI) m/z 491 (M + NH4).
(2) 3,04 g fenti terméket az 1. példa (4) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 2,57 g 4-[2,6-dimetoxi-4-(2hidroxi-etil)-fenil]-L-fenil-alanin-etil-észter-hidrokloriddá.
IR (Nujol): 3400, 1730 cm'1. MS (APCI) m/z 374 (M + H).
(3) 2,57 g fenti terméket az 1. példa (5) pontjában leírthoz hasonló módon acileztünk 2,6-difluor-benzoil-kloriddal. 2,35 g N(2,6-difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észtert kaptunk, op.: 115-117 °C.
IR (Nujol): 3568, 3355, 1753, 1655, 1627 cm'1.
MS (APCI) m/z 514 (M + H).
(4) 329 mg fenti terméket a 4. példában leírthoz hasonló módon alkileztünk. 294 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. IR (Nujol): 3341, 1755, 1655, 1625 cm'1.
MS (APCI) m/z 528 (M + H).
33. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-metoxi-etil)-fenil]-Lfenil-alanin
187 mg mennyiségű, a 32. példa szerint kapott terméket a 3. példában leírthoz hasonló módon hidroIizá11unk 143 mg cím szerinti vegyületté. IR (tisztán + CHCh): 1739, 1667 cm'1.
MS (APCI) m/z 498 (M-H).
34. példa
N -(2,6- Diklór-benzoil )-4-[2,6-di metoxi-4-(etoxi-m etil )-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter
Az 1. példa szerinti vegyületet a következő alternatív eljárással is előállítottuk.
(1) 3,00 g mennyiségű, az 1. példa (5) pontja vagy a 3. összehasonlító példa (3) pontja szerint kapott termék 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,523 ml metán-szulfonilkloridot és 1,02 ml t r i éti I - a m i n t adtunk -5 °C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd vízzel hígítottuk, és diklór-metánnal kétszer extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot AcOEt-hexán eleggyel trituráltuk, és szűrtük. 3,34 g N-(2,6-diklór-benzoil)-4[2,6-dimetoxi-4-(metán-szulfoniloxi-metil)-fenil]-L-fenil-alaninetil-észtert kaptunk, op.: 109 °C. IR (Nujol): 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 cm'1. MS (APCI) m/z 610 (M + H).
(2) 101 mg fenti termék 2 ml etanollal készült szuszpenzióját 45 percig kevertük 90 °C-on. Az elegyet lehűtöttük, vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: n-hexán/AcOEt 2:1) tisztítottuk. 89 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
35. példa
N -(2,6-Di klór-benzo i I )-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-met il)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter
Az 1. példa szerinti vegyületet az alábbi alternatív eljárással is előállítottuk.
Az 1. példa (5) pontja vagy a 3. összehasonlító példa (3) pontja szerinti 532 mg termék 10 ml etanollal készült szuszpenziójához 1 ml kénsavat adtunk. Az elegyet 24 órán át kevertük visszafolyatás közben. A kapott elegyet lehűtöttük, vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfáton szári tottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer: n-hexán/AcOEt 2:1) tisztítottuk. 476 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
36. példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter
A 10. példa termékét az alábbi alternatív eljárással is előállítottuk.
(1) A 10. példa (1) pontja vagy a 4. összehasonlító példa (3) pontja szerinti 73,4 g terméket a 34. példa (1) pontjában leírthoz hasonló módon szulfonileztük. 77,7 g N-(2,6-difluor-benzoil)-4[2,6-dimetoxi-4-(metán-szulfoniloxi-metil)-fenil]-L-fenil-alaninetil-észtert kaptunk, op. 125-126 °C.
IR (Nujol): 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 cm'1. MS (APCI) m/z 595 (M + NH4).
(2) 77,7 g fenti terméket a 34. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 70,5 g cím szerinti vegyületté.
37. példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter
A 19. példa termékét az alábbi alternatív eljárással is előállítottuk.
(1) A 19. példa (1) pontja vagy az 5. összehasonlító példa (3) pontja szerinti 12,4 g terméket a 34. példa (1) pontjában leírthoz hasonló módon szulfonileztük. 14,0 g N-(2-klór-6-fluor-benzoil)-4[2,6-dimetoxi-4-(metán-szulfoniloxi-metil)-fenil]-L-fenil-alaninetil-észtert kaptunk, op.: 104-107 °C.
IR (Nujol): 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 cm'1. MS (APCI) m/z 611 (M + NH4).
(2) 14,0 g fenti terméket a 34. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 13,0 g cím szerinti vegyületté.
1. összehasonlító példa
2,6- Dimetoxi-4-( hid roxi-metil)-benzol-bórsav g 3,5-dimetoxi-benzil-alkohol 1900 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában, -50 °C-on 0,5 óra alatt részletekben hozzáadtunk 750 ml hexánt, amely 1,6 M n-butillítiumot tartalmazott. A reakcióelegyet 2 óra alatt felmelegítettük szobahőmérsékletre, majd ismét lehűtöttük -60 °C-ra. Az elegyhez 200 ml (MeO)sB-t adtunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán át kevertük, majd hozzáadtuk 300 g citromsav 1200 ml vízzel készült oldatát 0 °C-on. A vizes fázist elválasztottuk, nátrium-kloriddal telítettük, és etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A kristályos maradékot etil-acetáttal trituráltuk, és szűrtük. 75,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 92-98 °C.
IR (Nujol): 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055, 960, 779 cm'1. MS (APCI) m/z 230 (M + NH4).
2. összehasonlító példa
2,6 - D i metoxi-4-(2-h id roxi-etil)-benzol- bórsav (1) 1,05 g LiAIH4 100 ml dioxánnal készült elegyéhez 0 °C-on részletekben hozzáadtuk 5,32 g 3,5-dimetoxi-fenil-ecetsav 20 ml dioxánnal készített oldatát. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 50 °C-on kevertük, a reakciót koncentrált NH4OH hozzáadásával leállítottuk, és Celite rétegen szűrtük. A szűrletet bepárolva 5,1 g 3,5-(dimetoxi)-fenetilalkoholt kaptunk. IR (tisztán): 3400, 1600 cm’1.
MS (GC-EI) 182 (M + ), 151 (M-MeO).
(2) 27,16 g fenti terméket az 1. összehasonlító példában leírthoz hasonló módon alakítottuk 39,1 g cím szerinti vegyületté.
3. összehasonlító példa
N-(2,6-Diklór-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]-Lfenil-al an in-etil-észter
Az 1. példa (5) pontja szerint kapott vegyületet az alábbi alternatív eljárással is előállítottuk.
(1) 110,0 g L-tirozin-etil-észter-hidrokloridból kiindulva az 1. példa (5) pontjában leírthoz hasonló módon állítottunk elő 171,4 g N-(2,6-diklór-benzoil)-L-tirozin-etil-észtert, op. 141-142 °C. IR (Nujol): 3381, 3329, 1718, 1659 cm'1.
MS (APCI) m/z 382 (M + H).
(2) 130 g fenti terméket az 1. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 174,9 g N-(2,6-diklór-benzoil)-O(trifluor-metán-szulfonil)-L-tirozin-etil-észterré.
IR (tisztán): 1737, 1651 cm'1. MS (APCI) m/z 514 (M + H).
(3) 174,9 g fenti terméket az 1. példa (3) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 119,7 g cím szerinti vegyületté.
4. összehasonlító példa
N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dim etoxi-4-( híd roxi-m etil )-fenil]-Lfenil-alanin-etil-észter
A 10. példa (1) pontja szerint nyert terméket az alábbi alternatív eljárással is előállítottuk.
(1) 10,0 g L-tirozin-etil-észter-hidrokloridot az 1. példa (5) pontjában leírthoz hasonló módon acileztünk 2,6-difluor-benzoilkloriddal. 13,2 g N-(2,6-difluor-benzoil)-L-tirozin-etil-észtert kaptunk, op. 149-150 °C.
IR (Nujol): 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 cm’1.
MS (APCI) m/z 350 (M + H).
(2) 12,18 g fenti terméket az 1. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 16,0 g N-(2,6-difluor-benzoil)-O(trifluor-metán-szulfonil)-L-tirozin-etil-észterré, op.: 76-78 °C.
IR (Nujol): 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 cnT1.
MS (APCI) m/z 482 (M + H).
(3) 7,7 g fenti terméket az 1. példa (3) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltattunk 2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)benzol-bórsavval. 7,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
5. összehasonlító példa
N-(2-Klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin-etil-észter
A 19. példa (1) pontja szerint nyert terméket az alábbi alternatív eljárással is előállítottuk.
(1) 102 g L-tirozin-etil-észter-hidrokloridot a 19. példa (1) pontjában leírthoz hasonló módon acileztünk. 137,2 g N-(2-klór-6fluor-benzoil)-L-tirozin-etil-észtert kaptunk, op. 144-145 °C.
IR (Nujol): 3425, 3260, 1720, 1659, 161 5 cm’1.
MS (APCI) m/z 366 (M + H).
(2) 136,2 g fenti terméket az 1. példa (2) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 189,8 g N-(2-klór-6-fluor-benzoil)O-(trifluor-metán-szulfonil)-L-tirozin-etil-észterré.
IR (tisztán): 3283, 1738, 1657, 1605 cm'1.
MS (APCI) m/z 498 (M + H).
(3) 189,8 g fenti terméket az 1. példa (3) pontjában leírthoz hasonló módon alakítottunk át 142,3 g cím szerinti vegyületté.

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Az (I) általános képletű fenil-alanin-származék ahol
    X1 jelentése halogénatom,
    X2 jelentése halogénatom,
    Q jelentése egy -CH2- vagy egy -(CH2)2 képletű csoport,
    Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CO2R jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1-1) általános képletű vegyület
    N co2R
    H ahol X1, X2, Q, Y és -CO2R jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
    X1 jelentése klóratom vagy fluoratom,
    X2 jelentése klóratom vagy fluoratom, Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    -CO2R jelentése karboxilcsoport vagy (2-7 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, Q jelentése a 2. igénypontban megadott.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
    X1 jelentése klóratom vagy fluoratom,
    X2 jelentése klóratom vagy fluoratom,
    Q jelentése egy -CH2- képletű csoport,
    Y jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy n-propil-csoport, és -CO2R jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport vagy terc.-butoxi-karbonil-csoport.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
    X1 jelentése fluoratom,
    X2 jelentése klóratom vagy fluoratom,
    Q jelentése egy -CH2- képletű csoport, Y jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, és -CO2R jelentése karboxilcsoport vagy (2-7 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport.
  6. 6. N-(2,6-Difluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)- f e n i I ] - L-f e n i I - a I a n i n,
    N-(2-klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(etoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin,
    N-(2-klór-6-fluor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]L-fenil-alanin,
    N -(2,6-Difi uor-benzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-fenil]-Lfenil-alanin, vagy 1-6 szénatomos alkilésztereik, és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik
  7. 7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti valamelyik vegyület terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve.
  8. 8. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása aktív hatóanyagként.
  9. 9. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása az a4-integrinek által közvetített sejttapadással járó rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  10. 10. Eljárás egy, az a4-integrinek által közvetített sejttapadás okozta állapot kezelésére vagy prevenciójára, azzal jellemezve, hogy az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatékony mennyiségét adjuk be az érintett betegnek.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő állapot artrítisz deformans; asztma; allergiás állapotok; felnőttkori légzésbénulás szindróma; AlDS-demencia; Alzheimer-kór; kardiovaszkuláris betegségek; trombózis vagy káros vérlemezke-aggregáció; trombolízist követő újabb elzáródás; reperfúziós károsodás; pszoriázis; bőrgyulladással összefüggő betegségek; diabétesz; szklerózis multiplex; szisztémás lupusos eritéma; gyulladásos bélbetegség; a fehérvérsejteknek a gyomor-bél traktusba való beszűrődésével kapcsolatos betegségek; a fehérvérsejteknek egyéb epiteliális bevonatú szövetekbe való beszűrődésével kapcsolatos betegségek; hasnyálmirigygyulladás; mellgyulladás; hepatitisz; epehólyag-gyulladás; epeútgyulladás vagy epevezeték körüli gyulladás; hörghurut; melléküreg-gyulladás; a tüdő gyulladásos betegségei; szarkoidózis; oszteoporózis; oszteoartrítisz; ateroszklerózis; daganatos betegségek; sebek; szembetegségek; Sjogren-szindróma; szervátültetés utáni szövetkivetés; transzplantációnál fellépő betegségek; érbelhártya-hiperplázia; arterioszklerózis; újbóli infarktus vagy újbóli sztenózis sebészeti beavatkozás után; vesegyulladás; daganatos érképződés; rosszindulatú daganat; mieloma multiplex és mieloma által kiváltott csontfelszívódás; vagy központi idegrendszeri sérülés.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti állapot, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő állapot asztma, allergiás állapotok, gyulladásos bélbetegség, artrítisz deformans, atopiás bőrgyulladás, szklerózis multiplex vagy transzplantáció utáni szövetkivetés.
  13. 13. Eljárás az (I) általános képletű fenil-alanin-származék, ahol X1, X2, Q, Y és -CO2R jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet
    (II) ahol -CO2R1 jelentése egy észterezett karboxilcsoport, X1, X2 és Q jelentése a fenti, egy (la) általános képletű vegyületté
    ahol X1, X2, Q, Y és -CO2R1 jelentése a fenti, alakítunk át, majd a kapott (la) általános képletű vegyület észterezett karboxilcsoportját kívánt esetben karboxilcsoporttá alakítjuk, és szintén kívánt esetben egy kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület (la) általános képletű vegyületté történő átalakítása során a (II) általános képletű vegyületet oxidáljuk, majd a kapott terméket reduktív körülmények között kondenzáljuk egy (IV) általános képletű
    Y-OH (ív) vegyülettel, ahol Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület (la) általános képletű vegyületté történő átalakítása során a (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyületté ahol Z jelentése kilépő csoport, -CO2R1, X1> X2 és Q jelentése a 13. igénypontban megadott, alakítjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű
    Y-OH (IV) vegyülettel, ahol Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a
    (II) általános képletű vegyület (la) általános képletű vegyületté történő átalakítása során a (II) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel
    Y-Z (VI) ahol Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése kilépő csoport, alkilezzük.
  17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület (la) általános képletű vegyületté történő átalakítása során a (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel
    Y-OH (IV) ahol Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, kondenzáljuk.
    A meghatalmazott:
    ADVOPATENT
    R7 ARA DALMIÉS-VÉQJEGY iroda --—-^Budapest
HU0302693A 2000-08-31 2001-08-27 Phenylalanin-derivatives, integrin inhibitors of alpha4, their use and process for their preparation HUP0302693A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22912800P 2000-08-31 2000-08-31
PCT/US2001/026594 WO2002018320A2 (en) 2000-08-31 2001-08-27 INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0302693A2 true HUP0302693A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302693A3 HUP0302693A3 (en) 2005-05-30

Family

ID=22859926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302693A HUP0302693A3 (en) 2000-08-31 2001-08-27 Phenylalanin-derivatives, integrin inhibitors of alpha4, their use and process for their preparation

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7026501B2 (hu)
EP (1) EP1315694B1 (hu)
JP (1) JP3899022B2 (hu)
KR (1) KR100528049B1 (hu)
CN (1) CN1229334C (hu)
AR (1) AR034556A1 (hu)
AT (1) ATE292615T1 (hu)
AU (2) AU2001286778B2 (hu)
BR (1) BR0113629A (hu)
CA (1) CA2418054C (hu)
CZ (1) CZ303460B6 (hu)
DE (1) DE60109943T2 (hu)
DK (1) DK1315694T3 (hu)
ES (1) ES2240509T3 (hu)
HK (1) HK1052684B (hu)
HU (1) HUP0302693A3 (hu)
IL (2) IL154305A0 (hu)
MX (1) MXPA03001837A (hu)
MY (1) MY129000A (hu)
NO (1) NO327861B1 (hu)
NZ (1) NZ524043A (hu)
PL (1) PL206656B1 (hu)
PT (1) PT1315694E (hu)
RU (1) RU2250895C2 (hu)
SI (1) SI1315694T1 (hu)
TW (1) TWI224587B (hu)
WO (1) WO2002018320A2 (hu)
ZA (1) ZA200301039B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60143984D1 (de) 2000-08-18 2011-03-17 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
JP4206273B2 (ja) 2001-04-27 2009-01-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその医薬
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
PL374971A1 (en) 2002-08-09 2005-11-14 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
KR100984085B1 (ko) * 2002-10-22 2010-09-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 7-페닐 피라졸로피리딘 화합물
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
RU2390520C2 (ru) * 2003-12-22 2010-05-27 Адзиномото Ко., Инк. Новые производные фенилаланина
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US7410971B2 (en) 2003-12-26 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
KR101274879B1 (ko) 2004-12-20 2013-06-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정
NZ563739A (en) 2005-06-09 2009-12-24 Ucb Pharma Sa 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
CN101360711A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-苯丙氨酸衍生物及其作为整联蛋白拮抗剂的用途
PT1984344E (pt) * 2005-12-29 2012-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminoácidos multicíclicos e métodos para a sua utilização
US7897763B2 (en) 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
IL172896A0 (en) * 2005-12-29 2006-06-11 Yeda Res & Dev Cxcr4 inhibition
US7855291B2 (en) 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
WO2007092471A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
CN101379028A (zh) * 2006-02-09 2009-03-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
CA2641160A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
PL2676967T3 (pl) * 2006-02-28 2019-12-31 Biogen Ma Inc. Metody leczenia chorób zapalnych i autoimmunologicznych za pomocą natalizumabu
EP1991267B1 (en) * 2006-03-03 2017-12-20 Biogen MA Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
RU2493156C2 (ru) * 2007-08-24 2013-09-20 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Способы получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина
KR101601994B1 (ko) 2008-04-15 2016-03-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 3-페닐피라졸로[5,1-ｂ]티아졸 화합물
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
AU2010309891A1 (en) 2009-10-21 2012-05-17 Glaxo Group Limited Process for preparing a phenylalanine derivative
US11287423B2 (en) 2010-01-11 2022-03-29 Biogen Ma Inc. Assay for JC virus antibodies
ES2930469T3 (es) 2010-01-11 2022-12-14 Biogen Ma Inc Ensayo para anticuerpos contra el virus jc
WO2012166971A2 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Biogen Idec Ma Inc. Method of assessing risk of pml
WO2013126595A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for treating corneal and conjunctival inflammation and inflammatory disorders
US10119976B2 (en) 2013-05-28 2018-11-06 Biogen Ma Inc. Method of assessing risk of PML
WO2018085552A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
FI3873884T3 (fi) 2018-10-30 2025-02-24 Gilead Sciences Inc 3-(kinolin-8-yyli)-1,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidiini-2,4-dionijohdannaisia alfa-4-beta-7-integriinin estäjinä tulehdussairauksien hoidossa
JP7214882B2 (ja) 2018-10-30 2023-01-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CN119431230A (zh) 2019-08-14 2025-02-14 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148576A (da) 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
US5780498A (en) 1993-11-01 1998-07-14 Ciba-Geigy Japan Limited Endothelin receptor antagonists
WO1995026360A1 (en) 1994-03-28 1995-10-05 Japat Ltd. Antagonists of endothelin receptors
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
JPH11505522A (ja) 1995-04-21 1999-05-21 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト エンドセリン阻害剤としてのｎ−アロイルアミノ酸アミド
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
EP1017382B1 (en) 1997-05-29 2006-03-01 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
WO1998054207A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6482849B1 (en) 1997-06-23 2002-11-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
CA2291473A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20010022406A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는디펩타이드 및 관련 화합물
EP1001972A1 (en) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1265674A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的4－氨基苯基丙氨酸化合物
AR016387A1 (es) 1997-07-31 2001-07-04 Athena Neurosciences Inc Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4, metodo para adherir vla-4 en una muestra biologica, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento con dichos compuestos
AU8823498A (en) 1997-07-31 1999-02-22 American Home Products Corporation Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EP1001973A1 (en) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ATE260243T1 (de) 1997-08-22 2004-03-15 Hoffmann La Roche N-aroylphenylalaninderivate
YU9600A (sh) 1997-08-22 2002-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati n-alkanoilfenilalanina
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6271252B1 (en) 1997-11-24 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1999064395A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
AU2209500A (en) 1998-12-22 2000-07-12 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
US6420418B1 (en) 1999-08-16 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
WO2001014328A2 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
US6469047B1 (en) 1999-09-24 2002-10-22 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
EP1315696A1 (en) 2000-08-31 2003-06-04 Eli Lilly And Company Acetylenic sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US7456217B2 (en) 2008-11-25
RU2250895C2 (ru) 2005-04-27
US7872151B2 (en) 2011-01-18
CA2418054A1 (en) 2002-03-07
MY129000A (en) 2007-03-30
IL154305A0 (en) 2003-09-17
ATE292615T1 (de) 2005-04-15
KR100528049B1 (ko) 2005-11-15
DE60109943T2 (de) 2006-02-09
PL206656B1 (pl) 2010-09-30
AR034556A1 (es) 2004-03-03
CZ303460B6 (cs) 2012-09-26
HK1052684A1 (en) 2003-09-26
US7026501B2 (en) 2006-04-11
CZ2003487A3 (cs) 2003-06-18
AU2001286778B2 (en) 2005-02-10
PT1315694E (pt) 2005-07-29
CN1229334C (zh) 2005-11-30
US7671090B2 (en) 2010-03-02
ES2240509T3 (es) 2005-10-16
SI1315694T1 (en) 2005-10-31
US8501809B2 (en) 2013-08-06
US20050282900A1 (en) 2005-12-22
NO327861B1 (no) 2009-10-05
BR0113629A (pt) 2003-07-22
CA2418054C (en) 2008-08-05
IL154305A (en) 2010-11-30
NZ524043A (en) 2004-08-27
US20090111879A1 (en) 2009-04-30
US20030176498A1 (en) 2003-09-18
US20100113820A1 (en) 2010-05-06
KR20030059099A (ko) 2003-07-07
WO2002018320A3 (en) 2002-06-06
DK1315694T3 (da) 2005-08-08
TWI224587B (en) 2004-12-01
JP3899022B2 (ja) 2007-03-28
MXPA03001837A (es) 2003-10-15
WO2002018320A2 (en) 2002-03-07
HUP0302693A3 (en) 2005-05-30
AU8677801A (en) 2002-03-13
NO20030885D0 (no) 2003-02-25
JP2004507519A (ja) 2004-03-11
US20110077299A1 (en) 2011-03-31
EP1315694A2 (en) 2003-06-04
ZA200301039B (en) 2004-02-09
DE60109943D1 (de) 2005-05-12
PL365668A1 (en) 2005-01-10
EP1315694B1 (en) 2005-04-06
CN1449377A (zh) 2003-10-15
US20130289109A1 (en) 2013-10-31
HK1052684B (zh) 2005-07-22
NO20030885L (no) 2003-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0302693A2 (hu) Az alfa4-integrinek által közvetített sejttapadás inhibitoraiként hatásos új fenil-alanin származékok, eljárás elõállításukra és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények
AU2001286778A1 (en) Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion
AU760181B2 (en) Aminobutanoic acid derivatives
IL267659A (en) Eurea Amino Acids - N Amidous Histories of Transformed Formula Receptor Protein Receptors (1 – FPRL) 1 – LIKE
JP4233353B2 (ja) 医薬組成物
WO1992021360A1 (en) Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
KR20010023126A (ko) 엔-아로일페닐알라닌 유도체
JPH05170792A (ja) ホスホノ／ビアリール置換ジペプチド誘導体
JPH08503475A (ja) 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
CA2917811A1 (en) Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
JPH07500335A (ja) 血小板凝集抑制剤として有用な置換複素環誘導体
JP2511625B2 (ja) Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド
AU614558B2 (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US6090785A (en) Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
Kawaguchi et al. Inhibitors of Alpha4 Mediated Cell Adhesion
US5932551A (en) Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
JPH08503696A (ja) ウレイドアセトアミド誘導体類、それらの調製およびそれらを含む薬物

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): TANABE SEIYAKU CO., LTD., JP

FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished