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ES2240509T3 - Inhibidores de la adherencia mediada por alfa 4. - Google Patents

Inhibidores de la adherencia mediada por alfa 4.

Info

Publication number
ES2240509T3
ES2240509T3 ES01966246T ES01966246T ES2240509T3 ES 2240509 T3 ES2240509 T3 ES 2240509T3 ES 01966246 T ES01966246 T ES 01966246T ES 01966246 T ES01966246 T ES 01966246T ES 2240509 T3 ES2240509 T3 ES 2240509T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
group
phenylalanine
dimethoxy
formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01966246T
Other languages
English (en)
Inventor
Takayuki Kawaguchi
Sumihiro Nomura
Mikiko Tsukimoto
Toshiyuki Kume
Ila Sircar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2240509T3 publication Critical patent/ES2240509T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Derivado de fenilalanina de fórmula [I]: en la que X1 es un átomo halógeno; X2 es un átomo halógeno; Q es un grupo -CH2- o un grupo -(CH2)2-; Y es un grupo alquilo de C1-6; CO2R es un grupo carboxilo que se puede esterificar; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de la adherencia mediada por \alpha_{4}.
Antecedentes de la invención Sector al que pertenece la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilalanina que son inhibidores de la adherencia mediada por \alpha_{4} (incluyendo \alpha_{4}\beta_{7} y \alpha_{4}\beta_{1}) que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades tales como asma, diabetes, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria de los intestinos y otras enfermedades que implican la infiltración de leucocitos en el tracto gastrointestinal u otros tejidos con recubrimiento epitelial; tales como piel, aparato urinario, vías aéreas respiratorias y la sinovia de las articulaciones sinoviales.
Los inhibidores de la presente invención podrían ser también útiles en el tratamiento de enfermedades que implican la infiltración de leucocitos en otros tejidos incluyendo pulmón, vasos sanguíneos, sistema cardíaco y nervioso y también órganos transplantados tales como riñón, hígado, páncreas, corazón e intestino, y vasos sanguíneos.
Descripción de la técnica relacionada
La adherencia de leucocitos a células endoteliales o proteínas de matriz extracelular es un proceso fundamental para la inmunidad y la inflamación e implica interacciones adhesivas múltiples. Los primeros eventos de este proceso incluyen el rodamiento leucocitario seguido por cambios en la avidez de las integrinas, que conducen a la subsiguiente adherencia firme (como resúmenes, ver Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991); Harlan, Blood 3:513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Osborn, Cell 62:3-6 (1990); Shimizu y otros, Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); Springer, Nature 346:425-434 (1990); y Springer, Cell 76:301-314 (1994)). En respuesta a los factores quimiotácticos, los leucocitos deben migrar a través de dos células endoteliales adyacentes y en tejidos que se componen, en parte, de la proteína fibronectina de matriz extracelular (FN) (ver Wayner y otros, J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)) y de colágeno (CN) (ver Bornstein y otros, Ann. Rev. Biochem. 49:957-1003 (1980); y Miller, Chemistry of the collagens and their distribution, en "Extracellular Matrix Biochemistry", K.A. Piez y A.H. Reddi, editores, Elsevier, Amsterdam, 41-78 (1983)). Las importantes moléculas de reconocimiento que participan en estas reacciones pertenecen a la superfamilia del gen de las integrinas (como resúmenes, ver Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu y otros, Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); y Springer, Nature 346:425-434 (1990)).
Las integrinas son heterodímeros compuestos de subunidades asociadas de modo no covalente, que se refieren a las subunidades alfa (\alpha) y beta (\beta) (como resúmenes, ver Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu y otros, Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); y Springer, Nature 346:425-434 (1990)). Hasta ahorase han identificado 8 subunidades de la integrina \beta que se pueden asociar con 16 subunidades \alpha distintas para formar 23 integrinas distintas. La integrina \alpha_{4}\beta_{1}, conocida también como VLA-4 (antígeno muy tardío de tipo 4), se expresa en una variedad de células incluyendo linfocitos, monocitos y eosinófilos (ver Hemler y otros, J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987); y Bochner y otros, J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)) y puede tener un papel importante en el reclutamiento de estas células durante la inflamación. VLA-4 es un receptor para la molécula de adherencia celular vascular tipo 1 (VCAM-1) (Elices y otros, Cell 60:577-584 (1990)) y el segmento de conexión 1 (CS-1), una región acoplada de modo alternativo con la cadena A de FN (Wayne y otros, J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). La subunidad de la integrina \beta_{7}, clonada primero por Erle y otros (Erle y otros, J. Biol. Chem. 266:11009-11016 (1991)), se expresa solamente en leucocitos y se conoce por su asociación con dos subunidades \alpha distintas, \alpha_{4} (Ruegg y otros, J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)) y \alphaE (Cerf-Bensussan y otros, Eur. J. Immunol. 22:273-277 (1992); y Kilshaw y otros, Eur. J. Immunol. 21:2591-2597 (1991)).
El complejo \alpha_{4}\beta_{7} tiene tres ligandos conocidos (VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1). Un ligando que muestra especificidad única para \alpha_{4}\beta_{7} es la molécula de adherencia celular de adresina mucosal 1 (MAdCAM-1) (ver Andrew y otros, J. Immunol. 153:3847-3861 (1994); Briskin y otros, Nature 363:461-464 (1993); y Shyjan y otros, J. Immunol. 156:2851-2857 (1996)). La molécula MAdCAM-1 se expresa altamente en vénulas endoteliales altas de las placas de Peyer, en nódulos de la linfa mesentérica, y en la lámina propia del intestino y vénulas de la glándula mamaria (Berg y otros, Immunol. Rev. 105:5-18 (1989)). La integrina \alpha_{4}\beta_{7} y MAdCAM-1 han mostrado ser importantes en la regulación del transporte de linfocitos al intestino normal (Holzmann y otros, Cell 56:37-46 (1989)).
El segundo ligando para \alpha_{4}\beta_{7} es CS-1 (Ver Guan y otros, Cell 60:53-61 (1990); y Wayner y otros, J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). El sitio de la unión celular con el CS-1 está compuesto de 25 aminoácidos en los que los residuos aminoácidos con terminación carboxilo, EILDVPST, forman el motivo de reconocimiento (ver Komoriya y otros, J. Biol. Chem. 266:15075-15079 (1991); y Wayner y otros, J. Cell Biol. 116:489-497 (1992)).
El tercer ligando para \alpha_{4}\beta_{7} es la molécula de adherencia celular vascular 1 (VCAM-1), una proteína que puede ser inducida por la citoquina expresada en células endoteliales (ver Elices y otros, Cell 60:577-584 (1990); y Ruegg y otros, J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)). Queda por demostrar de modo inequívoco si MAdCAM-1, VCAM-1 y CS-1 se unen en el mismo sitio con \alpha_{4}\beta_{7}. Utilizando un panel de anticuerpos monoclonales, Andrew y otros demostraron que la interacción de \alpha_{4}\beta_{7} con sus tres ligandos implica epitopos distintos pero superpuestos (Andrew y otros, J. Immunol. 153:3847-3861 (1994)). VCAM-1 y CS-1 (ver Elices y otros, Cell 60:577-584 (1990)) son dos ligandos que son compartidos por \alpha_{4}\beta_{7} y \alpha_{4}\beta_{1}. Además se sabe también que \alpha_{4}\beta_{1} se une a la osteopontina, una proteína regulada en las placas arterioescleróticas (ver Bayless y otros, J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)).
Utilidad de la invención
Un número de estudios in vivo indica que las integrinas \alpha_{4} (\alpha_{4}\beta_{1}/\alpha_{4}\beta_{7}) desempeñan un papel crítico en la patogénesis de una variedad de enfermedades. Se han ensayado anticuerpos monoclonales dirigidos contra \alpha_{4} en una variedad de modelos de enfermedad. Se ha demostrado la eficacia del anticuerpo anti-\alpha_{4} en modelos de ratas y ratones de encefalomielitis autoinmune experimental (ver Baron y otros, J. Exp. Med. 177:57-68 (1993); y Yednock y otros, Nature 356:63-66 (1992)). Se ha realizado un número significativo de estudios para evaluar el papel de \alpha_{4} en vías aéreas alérgicas (ver Abraham y otros, J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); Bochner y otros, J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991); Walsh y otros, J. Immunol. 146:3419-3423 (1991); y Weg y otros, J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a \alpha_{4} eran efectivos en varios modelos comparativos del antígeno de pulmón (ver Abraham y otros, J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); y Weg y otros, J. Exp. Med. 177: 561-566 (1993)). El tamarino de cabeza algodonosa "cotton-top tamarin", que experimenta colitis crónica espontánea, mostró una atenuación significativa de la colitis cuando se le administró el anticuerpo anti-\alpha_{4} o el anticuerpo anti-\alpha_{4}\beta_{7} (ver Bell y otros, J. Immunol. 151:4790-4802 (1993); Podolsky y otros, J.Clin. Invest 92:372-380 (1993); y Hesterberg y otros, Gastroenterology 111:1373-1380 (1996)). En ratones con SCID reconstituidos con células T CD4^{+} CD45RB^{alto}, los anticuerpos monoclonales a \beta_{7} o MAdCAM-1 bloquearon el reclutamiento de linfocitos en el colon y redujeron la gravedad de la inflamación en el colon ya que se discriminó de modo histológico (ver Picarella y otros, J. Immunol. 158:2099-2106 (1997)). Los anticuerpos monoclonales a \alpha_{4} inhiben la insulitis y retrasan el inicio de la diabetes en el ratón diabético no obeso (NOD) (ver Baron y otros, J. Clin. Invest. 93:1700-1708 (1994); Burkly y otros, Diabetes 43:529-534 (1994); y Yang y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10494-10498 (1993)). Otras enfermedades en las que se ha implicado \alpha_{4} incluyen artritis reumatoide (ver Laffon y otros, J. Clin. Invest. 88:546-552 (1991); y Morales-Ducret y otros, J. Immunol. 149:1424-1431 (1992)), ateroesclerosis (ver Cybulsky y otros, Science 251:788-791 (1991)), rechazo del transplante alelo (Isobe y otros, J. Immunol. 153:5810-5818 (1994)), y nefritis (Allen y otros, J. Immunol. 162:5519-5527 (1999)). La reacción de la hipersensibilidad de tipo retrasada (ver Issekutz, J. Immunol. 147: 4178-4184 (1991)), la respuesta de la hipersensibilidad de contacto (ver Chisholm y otros, Eur. J. Immunol. 23: 682-688 (1993); y Ferguson y otros, J. Immunol. 150: 1172-1182 (1993)) y la hiperplasia intimal (Lumsden y otros, J. Vasc. Surg. 26:87-93 (1997)) están también bloqueadas por los anticuerpos anti-\alpha_{4}. Para una excelente revisión de los estudios in vivo que implican \alpha_{4} en la enfermedad, ver Lobb y otros, J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1995).
Se ha sugerido que la adherencia de leucocitos en el sinovio inflamado está dominada por las interacciones de \alpha_{4}\beta_{1}/VCAM-1, sin embargo, se ha descubierto también un aumento en el número de células T positivas para \alpha_{4}\beta_{7} en la membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide (McMurray, Semin. Artritis Rheum. 25:215-233 (1996)), y se ha sugerido que la expresión aumentada de \alpha_{4}\beta_{7} puede contribuir al desarrollo y a la perpetuación de esta enfermedad (ver Lazarovits y otros, J. Immunol. 151:6482-6489 (1993)). En el ratón NOD, se ha expresado MAdCAM-1 en vénulas endoteliales altas en islotes inflamados en el páncreas sugiriendo un papel para \alpha_{4}\beta_{7} en diabetes (ver Yang y otros, Diabetes 46:1542-1547 (1997)). La expresión de \alpha_{4}\beta_{1}/\alpha_{4}\beta_{7} en una variedad de leucocitos y la presencia de células positivas para \alpha_{4}\beta_{1}/\alpha_{4}\beta_{7} en tejidos enfermos implican que los dos receptores pueden desempeñar papeles importantes en el reclutamiento celular a un número de sitios de la inflamación. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a \alpha_{4} eran efectivos en varios modelos comparativos del antígeno de pulmón tales como el asma inducida por ovoalbúmina en ratones, ratas y conejillos de Indias (Ver Pretolani y otros, J. Exp. Med. 180:795-805 (1994); Fryer y otros, J. Clin. Invest. 99:2036-2044 (1997); y Henderson y otros, J. Clin. Invest. 100:3083-3092 (1997)). La expresión de \alpha_{4}\beta_{7} y \alpha_{4}\beta_{1} en linfocitos y eosinófilos, conjuntamente con los estudios in vitro que muestran que \alpha_{4}\beta_{7}/\alpha_{4}\beta_{1} interviene en la adherencia eosinófila humana a VCAM-1, CS-1 y MAdCAM-1 (Walsh y otros, Immunology 9:112-119 (1996)), sugiere que \alpha_{4} es una diana terapéutica adecuada para el tratamiento del asma. De modo colectivo, estos datos sugieren que las integrinas \alpha_{4}\beta_{7} y \alpha_{4}\beta_{1} pueden desempeñar un papel importante en una variedad de enfermedades inflamatorias.
La utilización in vivo de anticuerpos monoclonales contra las integrinas ha demostrado que un número de integrinas son efectivamente dianas terapéuticas válidas para enfermedades inflamatorias, enfermedades de origen inmunológico, enfermedades cardiovasculares y en el transplante de órganos.
También, se ha descrito que una molécula pequeña que no sea un péptido, biodisponible por vía oral antagonista de \alpha_{4} podría ser útil en las el tratamiento de enfermedades o de prevención tales como asma, enfermedad inflamatoria de los intestinos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y otras enfermedades (ver patente WO99/36393).
El objetivo de la presente invención era definir una molécula pequeña potente y biodisponible por vía oral, antagonista de las integrinas \alpha_{4}. Se describen moléculas pequeñas que son inhibidores potentes de la adherencia mediada por \alpha_{4} a MAdCAM-1, VCAM-1 y CS-1 y que podrían ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y/o enfermedades alérgicas.
Características de la invención
La presente invención da a conocer un nuevo derivado de fenilalanina de fórmula [I]:
1
en la que X^{1} es un átomo halógeno, X^{2} es un átomo halógeno, Q es un grupo -CH_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-, Y es un grupo alquilo de C_{1-6}, y CO_{2}R es un grupo carboxilo que se puede esterificar; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención da a conocer también un compuesto farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente la presente invención se refiere también a la utilización de un compuesto de fórmula [I] para la preparación de un compuesto farmacéutico para las el tratamiento de enfermedades o de prevención causadas por la adherencia celular mediada por las integrinas \alpha_{4} (incluyendo \alpha_{4}\beta_{7} y \alpha_{4}\beta_{1}), que comprende la administración de un compuesto de fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de la presente invención puede existir en forma de isómeros ópticos basados en el átomo asimétrico de los mismos, y la presente invención incluye estos isómeros ópticos y mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, un grupo carboxilo que se puede esterificar incluye un grupo carboxilo y un grupo carboxilo esterificado que se puede hidrolizar en una forma para dar un grupo carboxilo. Ejemplos de grupo carboxilo esterificado de este tipo son un grupo alcoxicarbonilo de C_{2-7} sustituido o no sustituido, tal como grupo metoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo p-aminobenciloxicarbonilo y similar.
En una realización de la presente invención la configuración R/S de una unión no debe ser fija. El compuesto de la presente invención puede ser un compuesto con una sola configuración o una mezcla con diferentes configuraciones.
Entre los compuestos de la presente invención, los preferentes son compuestos de fórmula [I-1]:
2
en la que los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente.
En una realización más preferente del compuesto [I-1], X^{1} es átomo de cloro o átomo de flúor, X^{2} es átomo de cloro o átomo de flúor, Y es un grupo alquilo de C_{1-4}, y CO_{2}R es un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C_{2-7}.
En una realización preferente adicional del compuesto [I-1], X^{1} es átomo de cloro o átomo de flúor, X^{2} es átomo de cloro o átomo de flúor, Q es un grupo -CH_{2}-, Y es grupo metilo, grupo etilo, o grupo n-propilo, y CO_{2}R es un grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, o grupo tert-butoxicarbonilo.
Compuestos especialmente preferentes son compuestos de fórmula [I-1] en la que X^{1} es átomo de flúor, X^{2} es átomo de cloro o átomo de flúor, Q es un grupo -CH_{2}-, Y es grupo metilo o etilo, y CO_{2}R es un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C_{2-7} tal como grupo metoxicarbonilo y grupo etoxicarbonilo.
Se pueden seleccionar los compuestos más preferentes de la presente invención a partir de:
N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina [es decir, ácido (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)fenil]propanoico];
N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina [es decir, ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-fluorobenzoil)amino]-3-[4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)fenil]propanoico];
N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina [es decir, ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-fluorobenzoil)amino]-3-[4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)fenil]propanoico];
N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina [es decir, ácido (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)fenil]propanoico];
o un éster alquílico de C_{1-6} de las mismas;
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Se puede utilizar el compuesto de la presente invención tanto en una forma libre como en una forma de sales farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con una base inorgánica, una base orgánica o un aminoácido básico (por ejemplo, una sal de metal álcali tal como una sal de sodio y una sal de potasio; una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de magnesio y sal de calcio; o una sal con una amina tal como una sal de amonio, sal de trietilamonio, una sal con lisina y similar) y una sal con un ácido inorgánico o un ácido orgánico (por ejemplo, clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, acetato, maleato). Sales farmacéuticamente aceptables incluyen también una sal intramolecular de las mismas, o igualmente un solvato o hidrato de la misma.
Las características del presente compuesto son la introducción de un grupo alquilo de C_{1-2} sustituido con alcoxi de C_{1-6} en la posición 4' del núcleo bifenilo y la combinación del grupo benzoil dihalo sustituido y del núcleo 2',6'-di(alcoxi de C_{1-6})-4'-(alquilo de C_{1-2} sustituido con alcoxi de C_{1-6})bifenilo, en el que no se han descrito específicamente las características de este tipo en publicaciones anteriores.
El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria potente contra la adherencia celular mediada por \alpha_{4}, y muestra una excelente biodisponibilidad después de la administración oral que refleja la mejora total en: a) la estabilidad metabólica, b) la unión de la proteína del plasma y c) la solubilidad acuosa. En particular, la introducción de un grupo alquilo de C_{1-2} sustituido con alcoxi de C_{1-6} en la posición 4' del núcleo bifenílico reduce el metabolismo rápido que se ha observado con alguno de los compuestos descritos en publicaciones anteriores. El compuesto de la presente invención reduce la depuración hepática mejorando por lo tanto la biodisponibilidad.
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención muestra excelentes mejoras in vivo contra las condiciones no favorables causadas por la adherencia celular mediada por \alpha_{4}.
Se puede utilizar el compuesto de la presente invención para un método de tratamiento o prevención de condiciones mediadas por la adherencia de \alpha_{4} (incluyendo \alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{4}\beta_{7}) en un mamífero tal como un humano.
En otro aspecto, se puede utilizar el compuesto de la presente invención para un método de tratamiento de un individuo (por ejemplo, un mamífero tal como humano u otro primate) que sufre de una enfermedad asociada con la infiltración de leucocitos (por ejemplo, linfocitos, monocitos) en los tejidos (incluyendo reclutamiento y/o acumulación de leucocitos en los tejidos) que expresan la molécula de MAdMAC-1 y/o VCAM-1. Por ejemplo, se pueden tratar, de acuerdo con la presente invención, las enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades que se asocian con la infiltración de leucocitos en el tracto gastrointestinal (incluyendo endotelio asociado al intestino), otros tejidos mucosos, o tejidos que expresan la molécula de MAdCAM-1 (por ejemplo, tejidos asociados al intestino, tales como vénulas de la lámina propia de los intestinos pequeño y grande; y glándula mamaria (por ejemplo, glándula mamaria lactante)). De modo similar, se puede tratar de acuerdo con la presente invención un individuo que sufre de una enfermedad asociada con la infiltración de leucocitos en los tejidos como resultado de la unión de leucocitos con células (por ejemplo, células endoteliales) que expresan la molécula de VCAM-1.
Se describe adicionalmente la utilización de un compuesto de la presente invención para la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento o prevención de condiciones mediadas por la adherencia dependiente de \alpha_{4} (incluyendo \alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{4}\beta_{7}) o enfermedades asociadas con la infiltración de leucocitos, y que se le puede administrar a un paciente mamífero o humano una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Por consiguiente, se puede utilizar el compuesto de la presente invención para tratar o prevenir condiciones inflamatorias de este tipo tales como artritis reumatoide (RA); asma; condiciones alérgicas tales como rinitis; síndrome de angustia respiratoria en adultos, demencia al SIDA; enfermedad del Alzheimer; enfermedades cardiovasculares; trombosis o agregación nociva de plaquetas; reoclusión seguida de trombolisis; lesión por reperfusión; psoriasis; enfermedades inflamatorias de la piel tales como eczema; dermatitis de contacto y dermatitis atópica; diabetes (por ejemplo, diabetes mellitas insulinodependiente, diabetes autoinmune); esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn (enteritis regional) y pouchitis (por ejemplo, resultando después de una proctocolectomia y anastomosis íleo anal); enfermedades asociadas con la infiltración de leucocitos en el tracto gastrointestinal tales como enfermedad celíaca, Sprue no trópico, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis linfocítica o colagenosa, y gastroenteritis eosinofílica; enfermedades asociadas con la infiltración de leucocitos en otros tejidos con recubrimiento epitelial, tales como la piel, aparato urinario, vías aéreas respiratorias, y la sinovia de las articulaciones; pancreatitis; mastitis (glándula mamaria); hepatitis; colecistitis; colangitis o pericolangitis (ducto biliar y tejido alrededor del hígado); bronquitis, sinusitis; enfermedades inflamatorias del pulmón que resultan en una fibrosis intersticial, tales como neumonitis de hipersensibilidad; enfermedad del colágeno (en SLE y RA); sarcoidosis; osteoporosis; osteoartritis; ateroesclerosis, enfermedades neoplásticas incluyendo metástasis del crecimiento neoplástico o cancerígeno; heridas (mejora de la cicatrización en las heridas); ciertas enfermedades oculares tales como desprendimiento de la retina, conjuntivitis alérgica y uveítis autoinmune; síndrome de Sjogren; rechazo (crónico y agudo) después del transplante; enfermedades del huésped contra injerto o del injerto contra huésped; hiperplasia intimal; arterioesclerosis (incluyendo arterioesclerosis del injerto después del transplante); reinfartación o restenosis post operatoria tal como angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) y recanalización de la arteria transluminal percutánea; nefritis; angiogenésis tumoral; tumor maligno, resorción del hueso inducida por mieloma múltiple y mieloma; y herida del sistema nervioso central tal como golpe, herida cerebral traumática y herida de la médula espinal.
Se puede utilizar preferentemente el método para el tratamiento o prevención del asma, condiciones alérgicas tales como rinitis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, dermatitis atópica, esclerosis múltiple y rechazo después del transplante.
Se pueden evaluar in vivo compuestos adecuados para su utilización en terapia, utilizando modelos comparativos adecuados. Se han descrito en las publicaciones modelos comparativos adecuados de la inflamación. Por ejemplo, los ratones NOD proporcionan un modelo animal de diabetes mellitas insulinodependiente. El modelo de ratones SCID CD45RB^{Hi} proporciona un modelo con similitud a la enfermedad de Crohn y a la colitis ulcerativa (Powrie y otros, Immunity 1:553-562 (1994)). Los tamarinos de cabeza algodonosa desarrollan colitis espontánea, a menudo crónica, que se parece de modo clínico e histológico a la colitis ulcerativa en humanos (Madara y otros, Gastroenterology 88:13-19 (1985)). Se introduce el modelo sulfato sódico dextrano (DSS) de la colitis murina mediante la adición de DSS en agua potable. Se han descrito detenidamente en la literatura los cambios fisiológicos e histológicos del colon DSS y son reminiscentes de la colitis ulcerativa humana (Cooper y otros, laboratory Investig. 69:238-249 (1993)). Se han descrito también ratones sedados ("knockout") IL-10 que desarrollan lesiones intestinales similares a las de la enfermedad inflamatoria de los intestinos en humanos (Strober y otros, Cell 75:203-205 (1993)).
Aunque es posible administrar solamente el compuesto de la presente invención, es preferente presentarlo como un compuesto farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula [I] y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El portador debe ser aceptable en el sentido de que no debe ser nocivo para el receptor del mismo. El portador o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), excipientes (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato potásico, sorbitol, glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice) desintegradores (por ejemplo, almidón de patata), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), y similares.
Los compuestos farmacéuticos incluyen aquellos que están en una forma adecuada para administración oral, pulmonar, oftálmica, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), intraarticular, tópica, por inhalación nasal (por ejemplo, con un aerosol) o bucal. Estas formulaciones incluyen formulaciones de larga actuación conocidas en el sector farmacéutico. Las administraciones oral y parenteral son los modos preferentes de administración.
De modo conveniente, se puede presentar el compuesto farmacéutico en forma de dosis unitaria y se puede preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el sector farmacéutico. En general, se preparan las formulaciones llevando de modo uniforme y preciso el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, configurar el producto a la forma deseada.
Los compuestos de la presente invención adecuados para la administración oral pueden ser en la forma de unidades discretas tales como cápsulas, "cachets", tabletas, o grageas, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del compuesto de la presente invención, en forma de polvo o gránulos, o en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso. Las formulaciones para otras utilizaciones podrían implicar un líquido no acuoso, en forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite; en forma de un aerosol; o en forma de una crema o ungüento o impregnado a un parche transdérmico para su utilización en la administración transdérmica del compuesto de la presente invención, a un paciente que tiene necesidad del mismo. Se puede administrar también el compuesto de la presente invención a un paciente que tiene necesidad del mismo en forma de un bolo, remedio o pas-
ta.
Se puede administrar el compuesto de la presente invención a un paciente que tiene necesidad del mismo en cantidades suficientes para reducir o evitar la adherencia celular mediada por \alpha_{4}. En otro aspecto, se puede administrar el compuesto de la presente invención al paciente en cantidades suficientes para conseguir el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, o en cantidades suficientes para reducir o evitar la unión mediada por MAdCAM-1/VCAM-1 con un ligando de MAdCAM-1/VCAM-1, inhibiendo por consiguiente la adherencia de leucocitos y la infiltración y las respuestas celulares asociadas.
Se pueden administrar los compuestos y composiciones de la presente invención a pacientes que sufren de una condición listada anteriormente en una cantidad que es efectiva para aliviar completa o parcialmente los síntomas no deseados de la condición. Se pueden causar los síntomas mediante adherencia de leucocitos o activación celular, que se anticiparía típicamente para tener lugar como un resultado de la expresión incrementada de VCAM-1 y/o MAdCAM-1 en la superficie de las células endoteliales. La expresión incrementada de VCAM-1, MAdCAM-1 y/o CS-1 puede ser debida a una respuesta normal de la inflamación o debida a estados inflamatorios anormales. En cualquier caso, una dosis efectiva de un compuesto de la invención puede reducir la adherencia celular incrementada debido a la expresión de VCAM-1 y/o MAdCAM-1 incrementada por las células endoteliales. Se puede considerar la reducción de la adherencia observada en el estado de enfermedad al 50% como una reducción efectiva en la adherencia. Más preferentemente, se alcanza una reducción en la adherencia ex vivo a un 90%. Más preferentemente, se suprime la adherencia mediada por la interacción de VCAM-1, MAdCAM-1 y/o CS-1 mediante una dosis efectiva. Clínicamente, en algunos ejemplos, se pueden observar los efectos del compuesto como una reducción en la infiltración de leucocitos en tejidos o sitios de la herida o en la inflamación. Para conseguir una eficacia terapéutica, se administran los compuestos o composiciones de la presente invención para dar una dosis efectiva para reducir o eliminar la adherencia de leucocitos o la activación celular para aliviar síntomas no deseados.
La cantidad del compuesto [I] requerida para conseguir un efecto terapéutico variará con el compuesto particular, la vía de administración, la edad, sexo, peso, y la condición del sujeto que se debe tratar, y del desorden o enfermedad particular que se debe tratar. Una dosis diaria adecuada del compuesto [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para un sujeto mamífero que sufre o que aparentemente sufre de cualquier condición descrita en la presente invención es desde 0,1 a 100 mg por kilogramo del peso corporal del paciente mamífero, preferentemente de 0,3 a
30 mg/Kg del peso corporal del mamífero. En el caso de administración parenteral, la dosis puede estar en el rango de 0,1 a 10 mg del compuesto por kilogramo del peso corporal, preferentemente de 0,3 a 3 mg/kg del cuerpo corporal del mamífero. En el caso de una dosis oral, una dosis (diaria) adecuada puede estar en el rango de 1 a 100 mg del compuesto por kilogramo del peso corporal, preferentemente de 2 a 30 mg del compuesto por kilogramo, siendo la dosis más preferente de 1 a 10 mg/kg de peso corporal del mamífero administrada de dos a tres veces al día. En el caso de administración tópica, por ejemplo, a través de la piel o del ojo, una dosis adecuada de un compuesto de fórmula [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en el rango de 0,1 a 100 \mug del compuesto por kilogramo.
Se puede preparar el compuesto de fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante las etapas que comprenden:
(1)
la conversión de un compuesto de fórmula [II]:
3
en la que CO_{2}R^{1} es un grupo carboxilo esterificado, y los otros símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente, en un compuesto de fórmula [Ia].
4
en la que los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente,
(2)
la conversión, si es necesaria, del grupo carboxilo esterificado del compuesto [Ia] en un grupo carboxilo, y
(3)
la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si se desea adicionalmente.
Etapa 1
Se puede llevar a cabo la conversión del compuesto [II] en el compuesto [Ia] mediante uno de los métodos A a D descritos a continuación.
Etapa 2
Se puede llevar a cabo la conversión del grupo carboxilo esterificado CO_{2}R^{1} en un grupo carboxilo mediante un método convencional, que se selecciona de acuerdo con el tipo del grupo carboxilo esterificado que se debe convertir, por ejemplo, hidrólisis utilizando una base (por ejemplo, un hidróxido de metal álcali tal como LiOH y NaOH) o un ácido (por ejemplo, HCl), tratamiento con un ácido (por ejemplo, TFA) y similar.
Etapa 3
Se puede llevar a cabo la conversión del compuesto resultante [I] en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante un método convencional utilizando una base (por ejemplo, base inorgánica tal como NaOH, base orgánica tal como trietilamina o aminoácido básico tal como lisina) o un ácido (por ejemplo, ácido inorgánico tal como HCl, HNO_{3} y H_{2}SO_{4}, ácido orgánico tal como ácido acético y ácido maleico, o aminoácido acídico tal como ácido aspártico y ácido glutámico).
Se puede realizar la conversión del compuesto [II] en el compuesto [Ia] mediante uno de los siguientes métodos (Métodos A-D):
Método A
Se puede preparar el compuesto [Ia], en el que Q es un grupo -CH_{2}-, mediante:
(1)
oxidación del compuesto [II] dando lugar a un compuesto de fórmula [III]:
5
en la que los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente, y
(2)
condensación reductora del compuesto [III] con un compuesto de fórmula [IV]:
[IV]Y-OH
en la que Y es idéntico a aquel definido anteriormente.
Etapa 1
Se puede llevar a cabo la reacción de oxidación mediante un método convencional utilizando un agente oxidante con o sin una base en un disolvente adecuado.
Se puede seleccionar el agente oxidante a partir de reactivos oxidantes convencionales tales como MnO_{2}, SO_{3}\cdotpiri-
dina, KMnO_{4}, PCC, PDC y similares.
Se puede seleccionar la base a partir de bases orgánicas convencionales tales como trialquilamina (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA).
Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de oxidación, por ejemplo, metanos halógenos (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno), DMSO, H_{2}O o mezcla de los mismos.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de -50ºC a 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
Etapa 2
Se puede llevar a cabo la condensación del compuesto [III] con el compuesto [IV] en presencia de un agente reductor y un reactivo deshidratante en un disolvente o sin disolvente.
Se puede seleccionar el agente reductor a partir de los agentes reductores convencionales tales como trialquilsilano (por ejemplo, trietilsilano) y similares.
El reactivo deshidratante incluye ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y similar.
Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturbe la reacción, por ejemplo, éteres (por ejemplo, dioxano, THF), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno), metanos halógenos (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} y CHCl_{3}) o una mezcla de los mismos.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de -50ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura ambiente.
Método B
Se puede preparar el compuesto [Ia] mediante:
(1)
la conversión del compuesto [II] en un compuesto de fórmula [V]:
6
en la que Z es un grupo cedente y los otros símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente, y
(2)
la reacción del compuesto [V] con el compuesto [IV].
Se puede utilizar preferentemente como grupo cedente Z un átomo halógeno (por ejemplo, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo), un grupo alcanosulfoniloxi (por ejemplo, grupo metanosulfonilo) o un grupo arilsulfoniloxi (por ejemplo, grupo bencenosulfonilo y grupo p-toluenosulfonilo).
Etapa 1
Se puede llevar a cabo la conversión del compuesto [II] en el compuesto [V] mediante halogenación o sulfonilación del compuesto [II].
Se puede llevar a cabo la reacción de halogenación mediante el método convencional utilizando un reactivo de halogenación con o sin una base en un disolvente adecuado.
Se puede seleccionar el reactivo de halogenación a partir de los reactivos de halogenación convencionales tales como trihaluro de fósforo (por ejemplo, tribromuro de fósforo, tricloruro de fósforo), y una combinación de tetrahalometano (por ejemplo, CBr_{4}) y trifenilfosfina.
Se puede seleccionar la base a partir de bases inorgánicas convencionales tales como carbonato de metal álcali (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), bicarbonato de metal álcali (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}) y similares.
Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de condensación, por ejemplo, metanos halógenos (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} y CHCl_{3}), éteres (por ejemplo, dioxano, éter dietílico, THF), DMF, DMSO o una mezcla de los mismos.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de -50ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura ambiente.
Se puede llevar a cabo la reacción de sulfonilación mediante el método convencional utilizando un reactivo de sulfonilación con una base en un disolvente adecuado.
Se puede seleccionar el reactivo de sulfonilación a partir de un haluro de alcanosulfonilo y un haluro de arilsulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similar.
Se puede seleccionar la base a partir de una base orgánica (por ejemplo, trialquilamina tal como Et_{3}N, DIEA, DBU y 4-metilmorfolina, y piridina), un carbonato de metal álcali (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un bicarbonato de metal álcali (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), un hidróxido de metal álcali (por ejemplo, NaOH, KOH), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ba(OH)_{2}), y similar.
Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción, por ejemplo, metanos halógenos (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} y CHCl_{3}), éteres (por ejemplo, dioxano, éter dietílico, THF), DMF, DMSO o una mezcla de los mismos.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de -50ºC a 50ºC, preferentemente de -20ºC a 0ºC.
Etapa 2
Se puede llevar a cabo la reacción del compuesto [V] con el compuesto [IV] en presencia o ausencia de una base y/o un reactivo de deshalogenación tal como un compuesto de plata (por ejemplo, óxido de plata(I) (Ag_{2}O) y óxido de plata (AgO)) (ver Ortiz y otros, Synth. Commun. 23:749-756 (1993)) en un disolvente adecuado o sin disolven-
te.
Preferentemente, se puede llevar a cabo la reacción en presencia de un compuesto de plata sin una base en un disolvente adecuado.
Se puede seleccionar la base a partir de bases inorgánicas y bases orgánicas convencionales tales como carbonato de metal álcali (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), bicarbonato de metal álcali (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), trialquilamina (por ejemplo, Et_{3}N), piridina y similares.
Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de condensación, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno), metanos halógenos (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}), éteres (por ejemplo, dioxano, éter dietílico, THF), DMF, DMSO, MeCN, o una mezcla de los mismos.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de la ambiente a 100ºC.
Método C
Se puede preparar el compuesto [Ia] mediante alquilación del compuesto [II] con un compuesto de fórmula [VI]:
[VI]Y-Z
en la que los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente.
Se puede llevar a cabo la alquilación en presencia o ausencia de una base y/o un reactivo de deshalogenación tal como compuesto de plata (por ejemplo, óxido de plata (I) (Ag_{2}O) y óxido de plata (AgO)) (ver Choi y otros, J. Med. Chem. 39:1907-1916 (1996)) en un disolvente adecuado o sin disolvente. Se puede llevar a cabo la reacción de modo similar al descrito en la etapa 2 del método B.
Método D
Se puede preparar el compuesto [Ia] mediante la condensación del compuesto [II] con el compuesto [IV].
Se puede llevar a cabo la reacción de condensación en presencia de un reactivo deshidratante en un disolvente adecuado o sin disolvente. El reactivo deshidratante se puede seleccionar a partir de reactivos deshidratantes convencionales tales como ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de condensación, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno), metanos halógenos (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}), éteres (por ejemplo, dioxano, éter dietílico, THF), DMF, DMSO, MeCN, o una mezcla de los mismos.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de la ambiente a 100ºC.
Se pueden preparar el compuesto de partida [II] mediante uno de los siguientes métodos (métodos E-G).
\newpage
Método E
\vskip1.000000\baselineskip
7
8 
\vskip1.000000\baselineskip
(En el esquema anterior, los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente).
Se puede preparar el compuesto [II] mediante la condensación de un compuesto de fórmula [VII], una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de fórmula [VIII] o una sal del mismo.
Una sal de los compuestos [VII] y [VIII] incluye, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico u orgánico (por ejemplo, trifluoroacetato, clorhidrato, sulfato), una sal con una base inorgánica (por ejemplo, una sal de metal álcali tal como una sal de sodio o una sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de bario o sal de calcio).
Se puede llevar a cabo la reacción de condensación mediante un método convencional aplicado para una síntesis convencional de un péptido.
Se puede llevar a cabo la reacción de condensación del compuesto [VII] o una sal del mismo con el compuesto [VIII] o una sal del mismo en presencia de un reactivo de condensación, con o sin una base en un disolvente adecuado.
Se puede seleccionar el reactivo de condensación a partir de cualquiera que se pueda utilizar para una síntesis convencional del péptido, por ejemplo, BOP-CI, reactivo BOP, DCC, EDC o CDI. Se puede utilizar el reactivo de condensación con un activador (por ejemplo, HOBt).
Se puede seleccionar la base a partir de una base orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N, 4-metilmorfolina), un carbonato de metal álcali (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un bicarbonato de metal álcali (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), un hidróxido de metal álcali (por ejemplo, NaOH, KOH) y similar.
Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de condensación, por ejemplo, AcOEt, CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, H_{2}O o una mezcla de los mismos. Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de -50ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura ambiente.
Se lleva a cabo la reacción de condensación del compuesto [VIII] o una sal del mismo con el derivado reactivo del compuesto [VII] en presencia o ausencia de una base en un disolvente.
Ejemplos de los derivados reactivos del compuesto [VII] son un haluro de ácido (por ejemplo, cloruro de ácido), un éster reactivo (por ejemplo, un éster con p-nitrofenol), un anhídrido del mismo, un anhídrido mezclado con otro ácido carboxílico (por ejemplo, un anhídrido mezclado con ácido acético), y similar.
Se puede seleccionar la base a partir de una base orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N), un carbonato de metal álcali (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un hidróxido de metal álcali (por ejemplo, NaOH, KOH) y similar.
Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de condensación, por ejemplo, AcOEt, H_{2}O, CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}, C_{2}H_{4}Cl_{2}, Et_{2}O, THF, DMF, CH_{3}CN, DMSO, benceno, tolueno o una mezcla de los mismos. Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de -30ºC a temperatura ambiente.
Método F
9
(En el esquema anterior, L es un grupo cedente y los otros símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente).
Se puede preparar el compuesto [II] mediante la reacción de un compuesto de fórmula [IX] con un compuesto de fórmula [X].
Ejemplos del grupo cedente L pueden ser un átomo de halógeno y un grupo de trifluorometanosulfoniloxi.
Se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento mediante el método convencional de acoplamiento de un arilo, por ejemplo, método de acoplamiento de Suzuki (para referencia, ver: Suzuki y otros, Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki y otros, Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh y otros, J. Org. Chem. 57:379-381 (1992); y Martin y otros, Acta Chemica Scandinavica 47: 221-230 (1993)).
Se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento, por ejemplo, a una temperatura de la ambiente a 150ºC, preferentemente a una temperatura de 80ºC a 150ºC, en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio de terakis(trifenilfosfina), acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II)), un ligando de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, fosfito de trietilo, fosfito de trimetilo, fosfito de triisopropilo) y una base (por ejemplo, K_{2}CO_{3}, Et_{3}N, DIEA, Dabco, diisopropilamina, morfolina) en un disolvente adecuado. Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de acoplamiento, por ejemplo, tolueno, THF, DME, DMF, DMA, NMP, H_{2}O o una mezcla de los mismos.
Método G
10
(en el esquema anterior los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente).
Se puede preparar también un compuesto de fórmula [II] mediante:
(1)
la conversión de un compuesto [IX] en el correspondiente compuesto de organoestaño (por ejemplo, el compuesto de fórmula [XI]), y
(2)
la reacción del compuesto resultante con un compuesto de fórmula [XII]:
11
en la que los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente.
Etapa 1
Se puede llevar a cabo la conversión del compuesto [IX] en el correspondiente compuesto de organoestaño, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto [IX] con un diestaño de hexaalquilo (por ejemplo, diestaño de hexametilo) a una temperatura de desde la temperatura ambiente a 150ºC, preferentemente a una temperatura de 80ºC a 110ºC, en presencia de paladio de tetrakis(trifenilfosfina) y un aditivo (por ejemplo, LiCl) en un disolvente adecuado. Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de acoplamiento, por ejemplo, dioxano, tolueno, DME, DMF, H_{2}O o mezcla de los mismos.
Etapa 2
Se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento mediante un método convencional de acoplamiento de arilo, por ejemplo, método de acoplamiento de Stille (para referencia, ver: Stille y otros, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986)).
Se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento, por ejemplo, a una temperatura de la ambiente a 150ºC, preferentemente a una temperatura de 80ºC a 120ºC, en presencia de paladio de tetrakis(trifenilfosfina) en un disolvente adecuado. Se puede seleccionar el disolvente a partir de cualquiera que no disturba la reacción de acoplamiento, por ejemplo, tolueno, DME, DMF, H_{2}O o una mezcla de los mismos.
Se puede preparar el compuesto [IX] mediante: (1) la condensación de un compuesto de fórmula [XIII]:
12
en la que Z^{1} es un átomo halógeno y los otros símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente, con un compuesto de fórmula [XIV]:
13
en la que CO_{2}R^{1} es idéntico a aquel definido anteriormente, o una sal del mismo, mediante un método convencional similar al método E; y (2) la conversión del grupo hidroxilo del compuesto resultante en un grupo cedente mediante un método convencional. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la conversión del grupo hidroxilo en grupo trifluorometanosulfoniloxi utilizando anhídrido tríflico a una temperatura de -30ºC a 0ºC en presencia de una base (por ejemplo, piridina, NEt_{3}, DIEA) en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, THF o una mezcla de los mismos).
Se puede preparar el compuesto [VIII] mediante: (1) la condensación de un compuesto de fórmula [XV]:
14
en la que P es un grupo de protección para un grupo amino y los otros símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente, con un compuesto [X] mediante un método convencional de acoplamiento de arilo, y (2) la eliminación del grupo de protección para el grupo amino del compuesto resultante.
Se puede seleccionar el grupo de protección para el grupo amino a partir de grupos de protección convencionales para un grupo amino, por ejemplo, un grupo arilalcoxicarbonilo de C_{2-7} sustituido o no sustituido (por ejemplo, grupo benciloxicarbonilo, grupo p-nitrobenciloxicarbonilo), un grupo alcoxicarbonilo de C_{2-7} (por ejemplo, grupo tert-butoxicarbonilo) y similar.
Se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento de modo similar al descrito para la reacción del compuesto [IX] con el compuesto [X] en el método F.
Se puede llevar a cabo la eliminación del grupo de protección para el grupo amino mediante un método convencional, que se selecciona de acuerdo con el tipo del grupo de protección que se debe eliminar, por ejemplo, reducción catalítica utilizando un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbón activo), tratamiento con un ácido (por ejemplo, TFA, HCl) y similar.
Se puede preparar el compuesto [XV] en el que L es grupo trifluorometanosulfoniloxi, mediante la reacción del compuesto de fórmula [XVI]:
15
en la que los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente, con anhídrido tríflico de modo similar al descrito en la etapa (2) de la preparación del compuesto [IX].
Se puede preparar el compuesto [X] mediante un método convencional (para referencia, ver: Kuivila y otros, J. Am. Chem. Soc. 83:2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron, Academic Press, Nueva York (1961); Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds, Wiley, Nueva York (1967); y Alamansa y otros, J. Am. Chem. Soc 116:11723-11736 (1994)). Por ejemplo, se puede preparar el compuesto [X] mediante: (1) la reacción de un compuesto de fórmula [XVII]:
16
en la que Q es idéntico a aquel definido anteriormente, con un litio de alquilo (por ejemplo, n-BuLi) a una temperatura de -100ºC a temperatura ambiente en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, éter dietílico, THF, o la mezcla de los mismos), (2) la reacción del compuesto resultante con trimetilborato a una temperatura de -100ºC a temperatura ambiente en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, éter dietílico, THF, o la mezcla de los mismos), y (3) la hidrólisis del compuesto resultante mediante un método convencional.
Se puede llevar a cabo la hidrólisis a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente en un disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico, THF, dioxano, H_{2}O o la mezcla de los mismos) en presencia de un ácido (por ejemplo, AcOH o ácido cítrico) y agua.
En todas las especificación y reivindicaciones presentes, un átomo halógeno significa átomo de cloro, átomo de flúor, átomo de bromo o átomo de yodo. Y un grupo alquilo de C_{1-6} significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, tert-butilo y similar. Un grupo alcoxicarbonilo de C_{2-7} significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo y similar.
Abreviaciones
BOP-Cl:
Cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
Reactivo BOP:
Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fofonio.
DCC:
1,3-Diciclohexilcarbodiimida
EDC:
1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
THF:
Tetrahidrofurano
DMF:
N,N-Dimetilformamida
DMSO:
dimetilsulfóxido
DMA:
N-N-Dimetilacetamida
NMP:
1-Metilo-2-pirrolidona
DIEA:
Diisopropiletilamina
DMAP:
4-(N-N-Dimetilamino)piridina
DBU:
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Dabco:
1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
CDI:
Carbonildiimidazola
HOBT:
1-Hidroxibenzotriazol
TFA:
Ácido trifluoroacético
DME:
1-2-Dimetoxietano
PCC:
Clorocromato de piridinio
PDC:
Dicromato de piridinio
Ac:
Acetilo
Me:
Metilo
Et:
Etilo
Pr:
Propilo
Bu:
Butilo
Ph:
Fenilo
EtOAc:
Acetato de etilo (= AcOEt)
Ejemplos Ejemplo 1 Éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
(1)
A una mezcla de clorhidrato del éster etílico de L-tirosina (55,08 gr) y NaHCO_{3} (22,52 gr) en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O (280 ml/280 ml) se le añade en porciones bicarbonato de di-tert-butilo (56,82 gr). Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de éter dietílico y hexano dando lugar al éster etílico de N-(tert-butoxicarbonil)-L-tirosina (62,71 gr). Punto de fusión 87-88ºC; MS(APCI) m/z 327 (M+NH_{4}), 310 (M+H).
(2)
Se añadió piridina (48 ml) a una solución del producto obtenido anteriormente (61,63 gr) en CH_{2}Cl_{2} (1800 ml) bajo argón. Se enfrió la solución a una temperatura de -35 a -30ºC y se añadió gota a gota con agitación anhídrido tríflico (35 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla a una temperatura de -30 a -20ºC durante 2 horas. Se añadió agua con hielo a la mezcla y se separó la capa orgánica, se lavó con 5% de ácido cítrico acuoso, H_{2}O, y salmuera. Se secó la solución resultante de CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/EtOAc 4:1) dando lugar al éster etílico de N-(tert-butoxicarbonil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (87,94 gr). Punto de fusión 47-49ºC; IR (Nujol) 3390, 1737, 1691 cm^{-1}; MS(APCI) m/z (M+NH_{4}).
(3)
A una mezcla del producto obtenido anteriormente (76,51 gr) y ácido 2,6-dimetoxi-4-hidroximetilbenceno borónico (62,27 gr) en DMF (350 ml) se le añade Et_{3}N (41 gr) y se desgasificó con argón. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (19,5 gr) a la mezcla y se agitó a 80-90ºC bajo argón durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se diluyó con AcOEt y H_{2}O, se filtró a través de Celite y se lavó con AcOEt. Se diluyó el filtrado con H_{2}O y se separó. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se trató con carbón y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/EtOAc 3:2 a 2:3) y se recristalizó a partir de iso-PrOH dando lugar al éster etílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (69,4 gr). Punto de fusión 142-143ºC; IR (Nujol) 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 cm^{-1}; MS(APCI) m/z 477 (M+NH_{4}).
(4)
A una solución del producto obtenido anteriormente (10,0 gr) en dioxano (50 ml) se le añaden 4N de HCl-dioxano (50 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con éter dietílico. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con éter dietílico dando lugar a clorhidrato del éster etílico de 4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (8,26 gr). IR (Nujol) 3321, 1735 cm^{-1}; MS(APCI+Q1MS)m/z 360(M+H).
(5)
A una mezcla del producto obtenido anteriormente (1,5 gr) en AcOEt/H_{2}O (60 ml/60 ml) que contiene NaHCO_{3} (955 mg) se le añadió cloruro de 2,6-diclorobenzoil (0,6 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla a 0ºC durante 0,5 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt, H_{2}O y una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se recristalizó el residuo dando lugar al éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (1,93 gr). Punto de fusión 121ºC; IR (Nujol) 3249, 1725, 1641 cm^{-1}; MS(APCI +Q1MS) m/z 532(M+H).
(6)
A una solución del producto obtenido anteriormente (508 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió MnO_{2} (976 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se llevó al reflujo durante 14 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró a través de Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el filtrado dando lugar al éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-formilfenil)-L-fenilalanina (352 mg). IR (Nujol) 1734, 1691, 1655 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 530 (M+H).
(7)
A una mezcla del producto obtenido anteriormente (345 mg) en EtOH (4 ml) que contiene Et_{3}SiH 
\hbox{(226 mg)}
se le añadió H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató la mezcla con una mezcla de AcOEt y H_{2}O. Se lavó la capa orgánica de modo consecutivo con H_{2}O y salmuera, se secó (Mg_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/AcOEt 2:1) y se cristalizó a partir de una mezcla de éter diisopropílico e isopropanol dando lugar al compuesto del título (254 mg). Punto de fusión 91-94ºC; IR (Nujol) 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 cm^{-1}; MS (APCI +Q1MS) m/z 560(M+H).
Ejemplo 2 Éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
(1)
Se obtuvo el éster metílico de N-(tert-butoxicarobonil)-L-tirosina (3,34 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(1) a partir de clorhidrato del éster metílico de L-tirosina (2,69 gr). Punto de fusión 105-106ºC; IR (Nujol) 3415, 3321, 1761, 1691 cm^{-1}; MS (APCI +Q1MS) m/z 313(M+NH_{4}), 296 (M+H).
\newpage
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (3,3 gr) en el éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (4,62 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(2). IR (Neat) 3366, 1747, 1715 cm^{-1}; MS(APCI +Q1MS) m/z 445 (M+NH_{4}).
(3)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (4,56 gr) en éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (3,21 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(3). Punto de fusión 100ºC; IR (Nujol) 3360, 1739, 1683, 1661 cm^{-1}; MS(APCI) m/z 463 (M+NH_{4}).
(4)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (3,19 gr) en clorhidrato del éster metílico de 4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (2,45 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(4). Punto de fusión 211-213ºC (dec.); IR (Nujol) 3301, 1739 cm^{-1}; MS(APCI+Q1MS) m/z 346 (M+H).
(5)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (1,08 gr) en éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (874 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(5). Punto de fusión 116-120ºC; IR (Nujol) 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 cm^{-1}; MS(APCI +Q1MS) m/z 518 (M+H).
(6)
A una mezcla del producto obtenido anteriormente (937 mg) en dioxano (10 ml) que contiene NaHCO_{3} (304 mg) se le añadió en porciones a temperatura ambiente una solución PBr_{3} (680 mg) en dioxano (2 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se extinguió la mezcla con hielo y se extractó con AcOEt. Se lavó de modo consecutivo la capa orgánica con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: AcOEt/CHCl_{3} 1:10) dando lugar al éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-bromometil-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (598 mg). MS (APCI +Q1MS) m/z 584, 582, 580(M+H).
(7)
Se realizó una sonicación a temperatura ambiente durante 7 horas una mezcla del producto obtenido anteriormente (571 mg) en EtOH (20 ml) que contiene AgO (659 mg). Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con EtOH. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: AcOEt/CHCl_{3} 1:20) dando lugar al compuesto título (318 mg). MS (APCI +Q1MS) m/z 546(M+H).
Ejemplo 3 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
A una solución del compuesto del ejemplo 1 (207 mg) en THF/H_{2}O (8 ml/2 ml) se le añadió LiOH (30 mg) a 5ºC. Se agitó la mezcla a 5ºC durante 20 horas, se extinguió con 6N de HCl (1 ml) y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de MeOH, éter dietílico y hexano dando lugar al compuesto del título (147 mg). El compuesto del ejemplo 2 (301 mg) se hidrolizó también de modo similar dando lugar al compuesto del título (238 mg). Punto de fusión 196-198ºC; IR (Nujol) 3300, 3270, 1705, 1651, 1462, 1126 cm^{-1}; MS (ESI -Q1MS) m/z 530 (M-H).
Ejemplo 4 Éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina
A una mezcla del compuesto del ejemplo 1-(5) o del ejemplo de referencia 3-(3) (304 mg) en CH_{3}CN (30 ml) que contiene Ag_{2}O (868 mg) se le añadió Mel (871 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18,5 horas y luego se realizó una sonicación a 50ºC durante 5 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: AcOEt/n-hexano 1:2) dando lugar al compuesto del título (222 mg). IR (Neat+CHCl_{3}) 3285, 1736, 1663 cm^{-1}, MS (APCI +Q1MS) m/z 546
(M+H).
Ejemplo 5 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina
El producto obtenido en el ejemplo 4 (210 mg) se convirtió en el compuesto del título (139 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 3. Punto de fusión 232-235ºC; IR (Nujol) 3336, 1717, 1685 cm^{-1}; MS (ESI -Q1MS) m/z 516 (M-H).
Ejemplo 6 Éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-n-propoximetilfenil)-L-fenilalanina.
(1)
A una solución del producto obtenido en el ejemplo 1-(5) o ejemplo de referencia 3-(3) (3,0 gr) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) que contienen PPh_{3} (1,77 gr) se le añadió CBr_{4} (2,8 gr) a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: AcOEt/n-hexano 1:1) dando lugar al éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-bromometilfenil)-L-fenilalanina (3,15 gr). IR (Nujol) 1731, 1654 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 596 (M+H).
(2)
A una mezcla del producto obtenido anteriormente (304 mg) en n-PrOH (12 ml) que contiene AgO 
\hbox{(515
mg)}
se le realizó una sonicación a 45ºC bajo argón durante 28 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/AcOEt 3:1) dando lugar al compuesto del título (258 mg). IR (Nujol) 1733, 1655 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 574 (M+H).
Ejemplo 7 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-n-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se convirtió el producto obtenido en el ejemplo 6 (150 mg) en el compuesto del título (142 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 3. Punto de fusión 183-186ºC; IR (Nujol) 1719, 1684 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 544 (M-H).
Ejemplo 8 Éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-iso-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se convirtió el producto obtenido en el ejemplo 6-(1) (231 mg) en el compuesto del título (179 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 6-(2) utilizando iso-PrOH en lugar de n-PrOH. IR (Nujol) 3270, 1731, 1658 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 574 (M+H).
Ejemplo 9 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-iso-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 8 (122 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título (117 mg). IR (Nujol) 3341, 3070, 1718, 1681 cm^{-1}; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
Ejemplo 10 Éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
(1)
Se realizó una acilación del producto obtenido en el ejemplo 1-(4) (2,1 g) con cloruro de 2,6-difluorobenzoil de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(5) dando lugar al éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (2,75 gr). Punto de fusión 70-72ºC; IR (Nujol) 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 500 (M+H).
(2)
A una solución del producto obtenido anteriormente (1,72 gr) en DMSO (20 ml) se añadieron de modo sucesivo a temperatura ambiente Et_{3}N (4,8 ml) y SO_{3}\cdotpiridina (5,6 gr). Se agitó toda la mezcla a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo, y luego se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la capa orgánica de modo sucesivo con 5% de HCl acuoso, H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y luego se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/EtOAc 5:1 a 1:1) dando lugar al éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-formilfenil)-L-fenilalanina (1,54 gr).Punto de fusión 114-116ºC; IR (Nujol) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (716 mg) en el compuesto del título (428 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(7). Punto de fusión 87-89ºC; IR (Neat+CHCl_{3}) 3300, 1739, 1668 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 528 (M+H).
Ejemplo 11 Éster metílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
(1)
Se realizó una acilación del producto obtenido en el ejemplo 2-(4) (1,00 gr) con cloruro de 2,6-difluorobenzoil dando lugar al éster metílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (873 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(5). IR (Nujol) 3257, 1743, 1655,1624 cm^{-1}; MS (APCI +Q1MS) m/z 503 (M+NH4), 486 (M+H).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (860 mg) en el compuesto del título (220 mg) de modo similar al descrito en los ejemplos 2-(6) y (7).
Ejemplo 12 N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 10 (200 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título (160 mg). Se hidrolizó también el producto obtenido en el ejemplo 11 (220 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título (167 mg). Punto de fusión 156-158ºC; IR (Nujol) 1735, 1655 cm^{-1}; MS (ESI) m/z 498 (M-H).
Ejemplo 13 Éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina
(1)
Se convirtió el producto (1,41 gr) obtenido en el ejemplo 10-(1) o ejemplo de referencia 4-(3) en el éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-bromometilfenil)-L-fenilalanina (1,22 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 6-(1). IR (Nujol) 3317, 1740, 1653, 1623 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 564 (M+H).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (231 mg) en el compuesto del título (96 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 6-(2) utilizando MeOH en lugar de n-PrOH. IR (Nujol) 3347, 1754, 1655, 1626 cm^{-1}; MS (APCI +Q1MS) m/z 514 (M+H).
Ejemplo 14 N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 13 (96 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título (62 mg). IR (Nujol) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655, 1626 cm^{-1}; MS (ESI -Q1MS) m/z 484 (M-H).
Ejemplo 15 Éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-n-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se convirtió el producto obtenido en el ejemplo 13-(1) en el compuesto del título de modo similar al descrito en el ejemplo 6-(2). IR (Neat) 3302, 1739, 1674, 1624 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 542 (M+H).
Ejemplo 16 Éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-iso-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se convirtió el producto obtenido en el ejemplo 13-(1) en el compuesto del título de modo similar al descrito en el ejemplo 6-(2) utilizando iso-PrOH en lugar de n-PrOH. IR (Nujol) 3332, 1756, 1653, 1625 cm^{-1}; MS (APCI +Q1MS) m/z 542 (M+H).
Ejemplo 17 N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-n-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 15 de modo similar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título. IR (Nujol) 1735, 1660, 1624 cm^{-1}; MS (ESI) m/z 512 (M-H).
Ejemplo 18 N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-iso-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 16 de modo similar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título. IR (Nujol) 1735, 1655, 1624 cm^{-1}; MS (ESI -Q1MS) m/z 512 (M-H).
Ejemplo 19 Éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
(1)
A una solución del producto obtenido en el ejemplo 1-(4) (863 mg) y ácido 2-cloro-6-fluorobenzoico 
\hbox{(456 mg)}
en DMF (15 ml) se le añadieron de modo sucesivo a temperatura ambiente EDC\cdotHCl (549 mg), HOBt (383 mg) y 4-metilmorfolina (0,48 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas y se diluyó con H_{2}O. Se extrajo la mezcla con AcOEt y la capa orgánica se lavó de modo sucesivo con NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y salmuera. Se secó la capa orgánica resultante (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/AcOEt 1:1) dando lugar al éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (950 mg). Punto de fusión 101-104ºC; IR (Nujol) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 516 (M+H).
(2)
Se oxidó el producto obtenido anteriormente (630 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(6) dando lugar a al éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-formilfenil)-L-fenilalanina (466 mg). IR (Nujol) 3279, 1735, 1691, 1657 cm^{-1}; MS (APCI +Q1MS) m/z 514 (M+H).
(3)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (466 mg) en el compuesto del título (454 mg) del mismo modo que el descrito en el ejemplo 1-(7). IR (Neat+CHCl_{3}) 3289, 1737, 1663, 1605 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 544 (M+H).
Ejemplo 20 N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
A una solución del producto obtenido en el ejemplo 19 (210 mg) en THF (5 ml) se añadieron 0,5N de LiOH 
\hbox{(1,54 ml)}
y 3% de H_{2}O_{2} (65 \mul) a 5ºC. Se agitó la mezcla a 5ºC durante 14 horas y se acidificó con 1N de HCl. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O y se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con H_{2}O dando lugar al compuesto del título (171 mg). Punto de fusión 182-184ºC; IR (Nujol) 3295, 1729, 1711, 1653 cm^{-1}; MS (ESI) m/z 514 (M-H). Ejemplo 21 Éster metílico de N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina
(1)
Se realizó una acilación del producto obtenido en el ejemplo 2-(4) (49 gr) con ácido 2-cloro-6-fluorobenzoico dando lugar al éster metílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina (58 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 19-(1).IR (Nujol) 1735, 1651 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 519 (M+NH_{4}).
(2)
Se oxidó el producto obtenido anteriormente (58 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(6) dando lugar al éster metílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-formilfenil)-L-fenilalanina (45,8 mg). IR (Nujol) 3275, 1743, 1691 cm^{-1}; MS (APCI +Q1MS) m/z 500 (M+H).
(3)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (2,0 gr) en el compuesto del título (1,4 gr) del mismo modo que el descrito en el ejemplo 1-(7) utilizando MeOH en lugar de EtOH. IR (Neat+CHCl_{3}) 3285, 1745, 1665, 1605 cm^{-1}; MS (APCI +Q1MS) m/z 533 (M+NH_{4}), 516 (M+H).
Ejemplo 22 Éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina
(1)
Se convirtió el producto obtenido en el ejemplo 19-(1) o ejemplo de referencia 5-(3) (3,29 gr) en el éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-bromometilfenil)-L-fenilalanina (2,91 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 6-(1). IR (Neat+CHCl_{3}) 3315, 1735, 1662, 1603 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 582, 580, 578 (M+H).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (250 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 2-(7) utilizando MeOH en lugar de EtOH en el compuesto del título (190 mg). IR (Nujol) 1736, 1659 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 530 (M+H).
Ejemplo 23 N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 22 (130 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título (100 mg). Punto de fusión 170-175ºC; IR (Nujol) 1720, 1680 cm^{-1}; MS (ESI) m/z 500 (M-H).
Se convirtió también el producto obtenido en el ejemplo 21 (27,9 gr) en el compuesto del título (25,3 gr) de modo similar.
\newpage
Ejemplo 24 Éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-n-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se convirtió el producto obtenido en el ejemplo 22-(1) en el compuesto del título de modo similar al descrito en el ejemplo 2-(7) utilizando n-PrOH en lugar de EtOH.
IR (Neat+CHCl_{3}) 1737, 1667 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
Ejemplo 25 Éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-iso-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se convirtió el producto obtenido en el ejemplo 22-(1) en el compuesto del título de modo similar al descrito en el ejemplo 2-(7) utilizando iso-PrOH en lugar de EtOH.
IR (Neat+CHCl_{3}) 3305, 1737, 1665, 1605 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
Ejemplo 26 N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-n-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 24 de modo similar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título. IR (Nujol) 1713, 1654 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 528 (M-H).
Ejemplo 27 N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-iso-propoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 25 de modosimilar al descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título. IR (Neat+CHCl_{3}) 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 cm^{-1}; MS (ESI) m/z 528 (M-H).
Ejemplo 28 Éster tert-butílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-etoxietil)fenil]-L-fenilalanina
(1)
Se realizó una acilación del éster tert-butílico de L-tirosina (2,5 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(5) dando lugar al éster tert-butílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-L-tirosina (4,3 gr). Punto de fusión 177-178ºC; IR (Nujol) 1721, 1652 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 427 (M+NH_{4}), 410 (M+H).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (4,3 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(2) en el éster tert-butílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (5,6 gr). Punto de fusión 92-93ºC; IR (Nujol) 1716, 1643 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 559 (M+NH_{4}).
(3)
A una suspensión desgasificada del producto obtenido anteriormente (4,07 gr), ácido 2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)bencenoborónico (2,71 gr, crudo) y Et_{3}N (2,27 gr) en DMF (100 ml) se le añadió 
\hbox{Pd(PPh _{3} ) _{4} }
(866 mg). Se calentó la mezcla a 80-90ºC durante 2 horas bajo argón. Se diluyó la mezcla resultante con AcOEt, se lavó con H_{2}O y se filtró a través de Celite. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice básico (Chromatorex-NH, Fuji Silysia Chem. LTD); eluyente: AcOEt; y luego gel de sílice; eluyente: AcOEt/n-hexano 3:2 a 2:1) y se recristalizó a partir del éter dietílico dando lugar al éster tert-butílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)fenil]-L-fenilalanina (2,5 gr). Punto de fusión 96-98ºC; IR (Nujol) 1727,1645 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 591 (M+NH_{4}).
(4)
Se realizó una alquilación del producto obtenido anteriormente (254 mg) con Etl de modo similar al descrito en el ejemplo 4 dando lugar al compuesto del título (116 mg). IR (Neat+CHCl_{3}) 3301, 1730, 1669 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 619 (M+NH_{4}).
Ejemplo 29 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-etoxietil)fenil]-L-fenilalanina
A una solución del producto obtenido en el ejemplo 28 (109 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió 4N de HCl-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/ AcOEt 1:1) dando lugar al compuesto del título (88 mg). IR (Nujol) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 cm^{-1}; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
Ejemplo 30 Éster tert-butílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-etoxietil)fenil]-L-fenilalanina
(1)
Se realizó la acilación del éster tert-butílico de L-tirosina(10,0 gr) con cloruro de 2,6-difluorobenzoil de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(5) dando lugar al éster tert-butílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-L-tirosina (15,9 gr). Punto de fusión 145-148ºC; IR (Nujol) 1728, 1638 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 395 (M+NH_{4}), 378 (M+H).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (15,9 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(2) en el éster tert-butílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (21,04 gr). IR (Neat+CHCl_{3}) 1732, 1658 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 527 (M+NH_{4}).
(3)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (5,61 gr) en el éster tert-butílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)fenil]-L-fenilalanina (3,54 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 28-(3). IR (Neat+CHCl_{3}) 3307, 1731, 1660 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 559 (M+NH_{4}), 542 (M+H).
(4)
Se realizó una alquilación del producto obtenido anteriormente (250 mg) con Etl de modo similar al descrito en el ejemplo 4 dando lugar al compuesto del título (230 mg). IR (Neat+CHCl_{3}) 1731, 1675 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 588 (M+NH_{4}), 570 (M+H).
Ejemplo 31 N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-etoxietil)fenil]-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 30 (200 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 29 dando lugar al compuesto del título (161 mg). Punto de fusión 63-70ºC, IR (Nujol) 1737, 1660, 1624 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 512 (M-H).
Ejemplo 32 Éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-metoxietil)fenil]-L-fenilalanina
(1)
Se convirtió el producto obtenido en el ejemplo 1-(2) (43,83 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 28-(3) en el éster etílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)fenil]-L-fenilalanina (38,03 gr). Punto de fusión 112-114ºC. IR (Nujol) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 491 (M+NH_{4}).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (3,04 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(4) en clorhidrato del éster etílico de 4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)fenil]-L-fenilalanina (2,57 gr). IR (Nujol) 3400, 1730 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 374 (M+H).
(3)
Se realizó una acilación del producto obtenido anteriormente (2,57 gr) con cloruro de 2,6-difluorobenzoil de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(5) dando lugar al éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)fenil]-L-fenilalanina (2,35 gr). Punto de fusión 115-117ºC. IR (Nujol) 3568, 3355, 1753, 1655, 1627 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(4)
Se realizó una alquilación del producto obtenido anteriormente (329 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 4 dando lugar al compuesto del título (294 mg). IR (Nujol) 3341, 1755, 1655, 1625 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 528 (M+H).
Ejemplo 33 N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-metoxietil)fenil]-L-fenilalanina
Se hidrolizó el producto obtenido en el ejemplo 32 (187 mg) del mismo modo que el descrito en el ejemplo 3 dando lugar al compuesto del título (143 mg). IR (Neat+CHCl_{3}) 1739, 1667 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 498 (M-H).
Ejemplo 34 Éster etílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se obtuvo también el compuesto del título del Ejemplo 1 mediante la siguiente vía alternativa.
(1)
A una solución del producto obtenido en el ejemplo 1-(5) o ejemplo de referencia 3-(3) (3,00 gr) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,523 ml) y Et_{3}N (1,02 ml) a -5ºC. Se agitó la mezcla durante 1 hora a una temperatura de -10ºC a 0ºC, se diluyó con H_{2}O y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se trituró el residuo con AcOEt-hexano y se recogió mediante filtración dando lugar al éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metanosulfoniloximetilfenil)-L- fenilalanina (3,34 gr). Punto de fusión 109ºC; IR (Nujol) 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 610 (M+H).
(2)
Se agitó a 90ºC durante 45 minutos una suspensión del producto obtenido anteriormente (101 mg) en EtOH (2 ml). Se enfrío la mezcla, se diluyó con H_{2}O y se extrajo dos veces con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/AcOEt 2:1) dando lugar al compuesto del título (89 mg).
Ejemplo 35 Éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se obtuvo también el compuesto del título del ejemplo 1 mediante la siguiente vía alternativa.
A una suspensión del producto obtenido del ejemplo 1-(5) o ejemplo de referencia 3-(3) (532 mg) en EtOH (10 ml) se le añadió ácido sulfúrico (1 ml). Se agitó la mezcla bajo el reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla resultante, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: n-hexano/AcOEt 2:1) dando lugar al compuesto del título (476 mg).
Ejemplo 36 Éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se obtuvo también el compuesto del título del ejemplo 10 mediante la siguiente vía alternativa.
(1)
Se realizó la sulfonilación del producto obtenido del ejemplo 10-(1) o ejemplo de referencia 4-(3) 
\hbox{(73,4 gr)}
de modo similar al descrito en el ejemplo 34-(1) dando lugar al éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metanosulfoniloximetilfenil)-L- fenilalanina (77,7 gr). Punto de fusión 125-126ºC; IR (Nujol) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 595 (M+NH_{4}).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (77,7 gr) en el compuesto del título (70,5 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 34-(2).
Ejemplo 37 Éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina
Se obtuvo también el compuesto del título del ejemplo 19 mediante la siguiente vía alternativa.
(1)
Se realizó la sulfonilación del producto obtenido en el ejemplo 19-(1) o ejemplo de referencia 5-(3) (12,4 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 34-(1) dando lugar al éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metanosulfoniloximetilfenil)-L- fenilalanina (14,0 gr). Punto de fusión 104-107ºC; IR (Nujol) 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 611 (M+NH_{4}).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (14,0 gr) en el compuesto del título (13,0 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 34-(2).
Ejemplo de referencia 1
Ácido 2,6-dimetoxi-4-hidroximetilbenceno borónico
(1)
A una solución de alcohol 3,5-dimetoxibencílico (80 gr) en THF (1900 ml) se le añade en porciones n-BuLi (1,6M en n-hexano, 750 ml) a -50ºC durante 0,5 horas bajo argón. Se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente durante 2 horas y se enfría de nuevo a -60ºC. Se añadió (MeO)_{3}B (200 ml) a la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió en porciones una solución de ácido cítrico (300 gr) en H_{2}O (1200 ml) a 0ºC. Se separó la capa acuosa, se saturó con NaCl y se extrajo con AcOEt. Se secó el combinado de extractos de AcOEt (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se trituró el residuo cristalino con AcOEt y se recogió por filtración dando lugar al compuesto del título (75,1 gr). Punto de fusión 92-98ºC; IR (Nujol) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055, 960, 779 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 230 (M+NH_{4}).
\newpage
Ejemplo de referencia 2
Ácido 2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)benceno borónico
(1)
A una mezcla de LiAlH_{4} (1,05 gr) en dioxano (100 ml) se le añadió en porciones una solución de ácido 3,5-dimetoxifenil acético (5,32 gr) en dioxano (20 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a 50ºC durante 2 horas. Se extinguió la mezcla con NH_{4}OH concentrado y se filtró a través de Celite. Se evaporó el filtrado dando lugar al alcohol 3,5-dimetoxifenetílico (5,1 gr). IR (Neat) 3400, 1600 cm^{-1}; MS (GC-EI) 182 (M^{+}), 151 (M-MeO).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (27,16 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo de referencia 1 en el compuesto del título (39,1 gr).
Ejemplo de referencia 3
Éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina
Se obtuvo también el compuesto del ejemplo 1-(5) mediante la siguiente vía alternativa.
(1)
Se obtuvo éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-L-tirosina (171,4 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(5) a partir de clorhidrato del éster etílico de L-tirosina (110,0 gr). Punto de fusión 141-142ºC; IR (Nujol) 3381, 3329, 1718, 1659 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 382 (M+H).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (130 gr) en éster etílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (174,9 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(2). IR (Neat) 1737, 1651 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(3)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (174,9 gr) en el compuesto del título (119,7 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(3).
Ejemplo de referencia 4
Éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina
Se obtuvo también el compuesto del ejemplo 10-(1) mediante la siguiente vía alternativa.
(1)
Se realizó una acilación de clorhidrato del éster etílico de L-tirosina (10,0 gr) con cloruro de 2,6-difluorobenzoil de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(5) dando lugar al éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-L-tirosina (13,2 gr). Punto de fusión 149-150ºC; IR (Nujol) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 350 (M+H).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (12,18 gr) en éster etílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (16,0 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(2). Punto de fusión 76-78ºC; IR (Nujol) 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 482 (M+H).
(3)
El producto obtenido anteriormente (7,7 gr) se hizo reaccionar con ácido 2,6-dimetoxi-4-hidroximetilneceno borónico de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(3) dando lugar al compuesto del título 
\hbox{(7,6 gr).}
Ejemplo de referencia 5
Éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroximetilfenil)-L-fenilalanina
Se obtuvo también el compuesto del ejemplo 19-(1) mediante la siguiente vía alternativa.
(1)
Se realizó una acilación de clorhidrato del éster etílico de L-tirosina (102 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 19-(1) dando lugar al éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-L-tirosina (137,2 gr). Punto de fusión 144-145ºC; IR (Nujol) 3425, 3260, 1720, 1659, 1615 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 366 (M+H).
(2)
Se convirtió el producto obtenido anteriormente (136,2 gr) en éster etílico de N-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (189,8 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(2). IR (Neat) 3283, 1738, 1657, 1605 cm^{-1}; MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3)
El producto obtenido anteriormente (189,8 gr) se convirtió en el compuesto del título (142,3 gr) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-(3).

Claims (20)

1. Derivado de fenilalanina de fórmula [I]:
17
en la que
X^{1} es un átomo halógeno;
X^{2} es un átomo halógeno;
Q es un grupo -CH_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-;
Y es un grupo alquilo de C_{1-6};
CO_{2}R es un grupo carboxilo que se puede esterificar;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que la estructura química es la siguiente fórmula [I-1]:
18
en la que los símbolos son idénticos a aquellos definidos en la reivindicación 1.
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que
X_{1} es átomo de cloro o átomo de flúor;
X_{2} es átomo de cloro o átomo de flúor;
Y es un grupo alquilo de C_{1-4}; y
CO_{2}R es un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C_{2-7}.
4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que
X_{1} es átomo de cloro o átomo de flúor;
X_{2} es átomo de cloro o átomo de flúor;
Q es un grupo -CH_{2}-;
Y es grupo metilo, grupo etilo, o grupo n-propilo; y
CO_{2}R es un grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo o grupo tert-butoxicarbonilo.
5. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que
X_{1} es átomo de flúor;
X_{2} es átomo de cloro o átomo de flúor;
Q es un grupo -CH_{2}-;
Y es grupo metilo o grupo etilo; y
CO_{2}R es un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C_{2-7}.
6. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina;
N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina;
N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina;
o un éster alquílico de C_{1-6} de las mismas;
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
7. N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoximetilfenil)-L-fenilalanina o una sal de farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. N-(2-Cloro-6-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L- fenilalanina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-L-fenilalanina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. Compuesto farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en mezcla con un portador o diluente farmacéuticamente aceptable.
12. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización como una sustancia terapéutica activa.
13. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de una condición causada por adherencia celular mediada por \alpha_{4}.
14. Utilización, según la reivindicación 13, en la que dicha condición es seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide; asma; condiciones alérgicas; síndrome de angustia respiratoria en adultos; demencia del SIDA; enfermedad del Alzheimer; enfermedades cardiovasculares; trombosis o agregación nociva de las plaquetas; reoclusión seguida de trombolisis; herida de reperfusión, psoriasis; enfermedades inflamatorias de la piel; diabetes; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria de los intestinos; enfermedades asociadas a la infiltración de leucocitos en el tracto gastrointestinal; enfermedades asociadas a la infiltración de leucocitos en los tejidos con recubrimiento epitelial; pancreatitis, mastitis; hepatitis; colecistitis; colangitis o pericolangitis; bronquitis; sinusitis; enfermedades inflamatorias del pulmón; enfermedad del colágeno; sarcoidosis; osteoporosis; osteoartritis; ateroesclerosis; enfermedades neoplásticas; heridas; enfermedades oculares; síndrome de Sjogren; rechazo después de un transplante; enfermedades de huésped contra injerto o del injerto contra huésped; hiperplasia íntimal; arterioesclerosis; reinfartación o restenosis después de la cirugía; nefritis; angiogenésis tumoral; tumor maligno; resorción del hueso inducida por mieloma múltiple y mieloma; y heridas en el sistema nervioso central.
15. Utilización, según la reivindicación 13, en la que dicha condición es asma, condiciones alérgicas, enfermedad inflamatoria de los intestinos, artritis reumatoide, dermatitis atópica, esclerosis múltiple o rechazo después del transplante.
16. Proceso para la preparación de un derivado de fenilalanina de fórmula [I]:
19
en la que X^{1} es un átomo halógeno, X^{2} es un átomo halógeno, Q es un grupo -CH_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-, Y es un grupo alquilo de C_{1-6}, y CO_{2}R es un grupo carboxilo que se puede esterificar, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la conversión de un compuesto de fórmula [II]:
20
en la que CO_{2}R^{1} es un grupo carboxilo esterificado, y los otros símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente, en un compuesto de fórmula [Ia]:
21
en la que los símbolos son idénticos a aquellos definidos anteriormente, seguida por la conversión del grupo carboxilo esterificado del compuesto resultante [Ia] en un grupo carboxilo, si es necesario, y seguida por la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si se desea adicionalmente.
17. Proceso, según la reivindicación 16, en el que la conversión del compuesto [II] en el compuesto [Ia] comprende la oxidación del compuesto [II], seguida por la condensación reductora del compuesto resultante con un compuesto de fórmula [IV]:
[IV]Y-OH
en la que Y es un grupo alquilo de C_{1-6}.
18. Proceso, según la reivindicación 16, en la que la conversión del compuesto [II] en el compuesto [Ia] comprende la conversión del compuesto [II] en un compuesto de fórmula [V]:
22
En la que X^{1} es un átomo halógeno, X^{2} es un átomo halógeno; Q es un grupo -CH_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-, Z es un grupo cedente, y CO_{2}R^{1} es un grupo carboxilo esterificado, seguida por la reacción del compuesto resultante [V] con un compuesto de fórmula [IV]:
[IV]Y-OH
en la que Y es un grupo alquilo de C_{1-6}.
19. Proceso, según la reivindicación 16, en el que la conversión del compuesto [II] en el compuesto [Ia] comprende la alquilación del compuesto [II] con un compuesto de fórmula [VI]:
[VI]Y-Z
en la que Y es un grupo alquilo de C_{1-6} y Z es un grupo cedente.
20. Proceso, según la reivindicación 16, en el que la conversión del compuesto [II] en el compuesto [Ia] comprende la condensación del compuesto [II] con un compuesto de fórmula [IV]:
[IV]Y-OH
en la que Y es un grupo alquilo de C_{1-6}.
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