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CN101379028A - 化学化合物 - Google Patents

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CN101379028A
CN101379028A CNA2007800050013A CN200780005001A CN101379028A CN 101379028 A CN101379028 A CN 101379028A CN A2007800050013 A CNA2007800050013 A CN A2007800050013A CN 200780005001 A CN200780005001 A CN 200780005001A CN 101379028 A CN101379028 A CN 101379028A
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CN
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alkyl
tyrosine
dichlorobenzoyl
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formula
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CNA2007800050013A
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English (en)
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J·-C·阿诺尔德
B·德劳夫里
J·G·卡特尔
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

本发明涉及抑制a5b1功能的化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，它们作为药剂的用途和它们在用于治疗温血动物如人类的具有显著血管生成或血管成分的疾病，例如用于治疗实体瘤的药剂制造中的用途。本发明还涉及抑制a5b1以及对其它整合蛋白表现出适当选择性的化合物。

Description

化学化合物
本发明涉及特别在以a5b1功能为一个因素的疾病治疗中可用作药物的化学化合物，其制备方法，和含有这些的组合物以及它们在治疗中的用途。
发明背景
许多正常的生理学和疾病过程要求细胞与其它细胞和/或细胞外基质接触。细胞-基质和细胞-细胞粘附通过若干蛋白质家族介导，包括整合蛋白、选择素、钙粘附素和免疫球蛋白，并促进各种正常细胞功能，例如增殖、迁移、分化或存活。细胞粘附也是一系列病理学的关键，因此细胞粘附相互作用的药理学破坏可以提供干预治疗的机制。特别地，粘附分子的整合蛋白总科的成员被认为在如癌症、炎症、中风和神经退行性病症之类的急性和慢性病状中起到特别重要的作用。因此，整合蛋白代表非常复杂的生物领域。
细胞表面受体的整合蛋白总科由许多结构上和功能上相关的表面糖蛋白构成，其中各受体作为非共价连接的α和β亚基(subunit)的异质二聚体存在。迄今已经在哺乳动物中识别出至少18种不同的α和8β亚基，它们已知形成多于24种不同受体。各整合蛋白特异性地经由线性粘附基序(motifs)与指定的细胞外配体包括细胞外基质蛋白，例如纤连蛋白、血纤蛋白原、玻连蛋白(vitronectin，一种血浆糖蛋白)、胶原，和细胞表面分子，例如VCAM、ICAM和PECAM相互作用。
整合蛋白α5β1(下文a5b1)由α5(下文a5)和β1(下文b1)亚基构成，a5亚基与b1亚基形成特定二聚体，并在多数组织中广泛表达。整合蛋白a5b1通过与纤连蛋白的相互作用(经短精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)粘附基序结合)几乎排他性地介导细胞粘附。但是，内皮细胞可以经a5b1粘合到纤维蛋白上。引人注目的迹象表明，a5b1与纤连蛋白的相互作用在病理生理学血管生成和血管完整性方面起到重要作用。尽管内皮细胞表达多种整合蛋白，但a5b1对内皮细胞在体外在临时基质上的存活是重要的，其抑制细胞凋亡并促进增殖。此外，免疫组织化学分析和成像已经表明在肿瘤脉管系统中a5b1表达上调。与对受体-配体配对的关键功能作用一致地，a5b1配体纤连蛋白也在肿瘤组织中和在创伤愈合过程中上调。转基因研究进一步证实a5b1在脉管系统中的重要作用。a5和b1敲除的小鼠都是胚致死的并在早期血管系统的发育中表现出缺陷，表明在早期血管生成中的关键功能作用。此外，使用如阻断RGD肽或中和抗体之类的试剂的研究已经表明，a5b1与其同源配体的相互作用的破坏在体内具有抗血管生成作用。除了抑制血管生成外，a5b1抑制剂可能降低表达该受体的某些肿瘤细胞的增殖。
除a5b1外，其它整合蛋白家族成员，例如avb3和aiibb3也会与含RGD的配体相互作用。其它整合蛋白可经由非RGD结合域结合到配体上。特别重要和相关的一个实例是a4b1，其经由亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(LDV)基序结合到包括纤连蛋白、VCAM-1、MAdCAM的连接片段-1区域的配体上或结合到在骨桥素(osteopontin)中发现的SVVYGLR基序上。
由于有多种整合蛋白与a5b1共享相同的配体或结合域，开发对a5b1活性具有选择性的治疗剂是重要的。但是，由于可能的病理学事件中也涉及其它内皮整合蛋白，例如avb3、avb5和a4b1，除a5b1外还靶向这类整合蛋白的试剂可能具有额外的治疗活性。
综上所述，表达和功能数据表明，a5b1功能的选择性抑制提供了对抗具有显著血管生成或血管成分的疾病，例如用于治疗实体瘤的有吸引力的治疗策略。因此无疑需要开发具有适当的药物动力学和药效学药物性质并对其它整合蛋白表现出适当选择性的抑制a5b1的化合物。
发明概述
通过落在本发明范围内的化合物满足这些和其它需要。本发明提供式I的化合物:
Figure A200780005001D00171
或其可药用盐，其中:
Q1是:
(i)子式(sub-formula)(ai)的基团
其中Y是(C1-C6)亚烷基，
Z是氢或(C1-C6)烷基，
R8是氢，或选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基或(C2-C6)烷酰基的任选被取代的基团，其中的任选取代基是一个或多个选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的基团，
或Q1是
(ii)子式(bi)的基团:
Figure A200780005001D00173
其中:
“----”是键或不存在；
X1是键或(C1-C4)亚烷基；
R1是
(a)H，或选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(b)
Figure A200780005001D00181
其中代表连接点，且Z1是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基，或不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(c)其中代表连接点，且Z2是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的任选被取代的基团，其中R’和R”各自独立地为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R’和R”和与它们相连的氮一起构成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R1b和R1c和与它们相连的氮一起构成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；
n和m各自独立地为0、1或2；
R2a、R2b和R2c各自独立地为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接到相同的碳上，它们可以形成氧代(oxo)；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4选自氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基和杂环基-(1-6C)烷基，其任一个任选在碳上带有一个或多个可相同或不同的R21取代基，
R5是用至少一个选自(C1-C3)烷基、卤素和卤代-(1-3C)烷基的基团邻位取代的芳基，且其任选另外被1或2个选自卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基(alkenoyl)氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基(alkynoyl)氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的基团取代，
或选自下式的基团:
R13-X2-
其中X2是直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、CON(R14)、N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、OC(R14)2、SC(R14)2和N(R14)C(R14)2，其中R14是氢或(1-6C)烷基，且R13是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基；且
R21选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，
或选自下式的基团:
-X4-R16
其中X4是直接键或选自O、CO和N(R16)，其中R16是氢或(1-6C)烷基，且R16是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，
或选自下式的基团:
-X3-Q2
其中X3是直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、CH(OR17)、CON(R17)、N(R17)CO、SO2N(R17)、N(R17)SO2、OC(R17)2、SC(R17)2和N(R17)C(R17)2，其中R17是氢或(1-6C)烷基，且Q2是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R21任选在碳上带有一个或多个R18，
且其中如果R21中任一杂芳基或杂环基含有-NH-部分，则所述部分的氮任选带有选自R19的基团，
且其中取代基R21中的任一杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R18各自独立地选自卤代、氰基、羟基、羧基、氨基、(3-6C)环烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
R19选自氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，
或选自下式的基团:
-X6-Q4
其中X6是直接键或选自CO、SO2、CON(R20)和SO2N(R20)，其中R20是氢或(1-6C)烷基，且Q4是(3-7C)环烷基或(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基。
对于任一R1基团或其中的如Z1、Rx、Z2和Ry的部分，合适的任选取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR16R17(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-NHCOR16、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)(C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基)和-SO2NR16R17；其中R16和R17独立地选自氢和(C1-C4)烷基，或R16和R17和与它们相连的氮一起形成4-至6-元杂环基，例如氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
或在R1基团内的芳基上的两个相邻取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基。
特别地，在式(I)的化合物中，Q1是子式(bi)的基团。
特别的一组式(I)的化合物是式(I’)的化合物
Figure A200780005001D00211
或其可药用盐，其中:
R1是
(a)H，或选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
或R1是
(b)
Figure A200780005001D00212
其中
Figure A200780005001D00213
代表连接点，且z1是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
或R1为
(c)
Figure A200780005001D00221
其中
Figure A200780005001D00222
代表连接点，且Z2是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的任选被取代的基团，其中R’和R”各自独立地为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R’和R”和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R1b和R1c和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；
n和m各自独立地为0、1或2；
R2n是0、1或2个基团，各自独立地为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接到相同的碳上，它们可以形成氧代(oxo)；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；且
R5是用至少一个选自(C1-C3)烷基或卤素的基团邻位取代的芳基，其任选另外被1或2个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素的基团取代。
还提供了式IA的化合物
Figure A200780005001D00231
或其可药用盐，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如对式I的化合物所定义。
还提供了式IB的化合物
或其可药用盐，其中R1、R3a-d、R4和R5如对式(I’)的化合物所定义。
还提供了式IC-1或IC-2的化合物
或其可药用盐，其中R1、R3a-d、R4和R5如对式I的化合物所定义，且R2n如对式(I’)的化合物所定义。
还提供了式ID-1或ID-2的化合物
Figure A200780005001D00241
或其可药用盐，其中R1、R3a-d、R4和R5如对式I的化合物所定义，且R2n如对式(I’)的化合物所定义。
在本发明的一个具体实施方案中，R5是子式(iii)的基团
Figure A200780005001D00242
其中:
R10选自例如氯的卤素、(1-3C)烷基和卤代-(1-3C)烷基，特别是氯；s是0、1、2或3
各个R12可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，
或选自下式的基团:
R13-X2-
其中R13和X2如对式(I)所定义，且
R11选自氢或上文对R12列出的基团。
特别地，R10是卤素，如氯。
在一个具体实施方案中，R11选自氢、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤素、氰基或杂环基，如吡咯烷基，且各个R12独立地选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤素、氰基或杂环基，如吡咯烷基。
在另一具体实施方案中，s是0或1，且优选为0。
例如，R11选自氢、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或卤素，如氯。
在另一些实例中，各个R12独立地选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或卤素。
s合适地为0。下面列出可以构成R5基团的式(iii)的化合物的特定实例。
在另一实施方案中，Q1是子式(ai)的基团。特别地，在这种情况下，Y是C1-3亚烷基，如亚甲基或亚乙基或亚丙基。
Z基团的实例包括氢和C1-3烷基，如甲基、乙基或丙基。
基团R8的实例是氢或选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基的任选被取代的基团，其中任选的取代基如上定义。特别地，R8是氢或未取代的(C1-C6)烷基(如甲基或乙基)或未取代的(C1-C6)烷基磺酰基，如甲基磺酰基或乙基磺酰基。
在另一具体实施方案中，R8是(C2-C6)烷酰基，如乙酰基。
在另一具体实施方案中，Q1是子式(ii)的基团。在此情况下，X1基团的实例包括键或C1-3亚烷基，如亚甲基。
当Q1是子式(ii)的基团时，“----”在一个具体实施方案中不存在，使得含氮的环是饱和环。
在具体实施方案中，m+n的和等于0、1、2或3，以使含氮的环含有4至7个原子。
在一个具体实施方案中，R1选自氢、任选被取代的烷基(如甲基)、任选被取代的芳基，如任选被取代的苯基、任选被取代的芳烷基，如任选被取代的苄基、任选被取代的杂环基烷基(如喹啉基甲基)、任选被取代的杂芳基(如吲哚基)，其中任一任选取代基选自上文定义的基团，特别是一个或多个选自如甲基的(C1-C3)烷基、如甲氧基的(C1-C3)烷氧基、卤代(如氟、氯)、氰基、-CF3、-OCF3、-C(O)NR16R17和如甲基磺酰基的-SO2(C1-C4)烷基的基团；其中R16和R17独立地选自氢和(C1-C4)烷基，如甲基。
在另一实施方案中，R1选自基团(b)其中
Figure A200780005001D00262
 代表连接点，且Z1不存在，和Rx是选自(C1-C6)烷基的任选被取代的基团，其中取代基如上定义。基团Rx的一个具体实例是甲基。
在另一实施方案中，R1是基团(c)其中
Figure A200780005001D00264
代表连接点，且Z2不存在，和Ry是任选被取代的基团，其选自(C1-C6)烷基、任选被取代的芳基，如任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，如噻吩基、苯并异噁唑基。合适的任选取代基如上定义，但特别可以选自如甲基的(C1-C3)烷基、羟基、甲氧基、卤素(如氟、氯)或NR16R17，其中R16和R17独立地选自氢和(C1-C4)烷基，如甲基。
本发明的特别新型化合物包括例如式I的化合物或其可药用盐和前药，其中，除非另行说明，Q1、R3a、R3b、R3c、R3d、R4或R5各自具有上文或下文段落(1)至(46)中所定义的任何含义:
(1)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10选自氯、(1-3C)烷基和三氟甲基；
(1a)R5是在邻位上被(C1-C3)烷基或卤素取代的芳基，其任选另外被1或2个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素的基团取代；
(2)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10选自氯和(1-3C)烷基；
(3)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10选自氯、甲基和乙基；
(4)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10是甲基或乙基；
(5)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10是甲基或三氟甲基；
(6)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10是氯或甲基；
(7)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10是氯；
(8)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10是甲基；
(9)R5是上文子式(iii)的基团，其中R11选自氢、卤代、三氟甲基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
(10)R5是上文子式(iii)的基团，其中R11选自氢、卤代和(1-4C)烷基；
(11)R5是上文子式(iii)的基团，其中R11选自氢、氟、氯、溴和甲基；
(12)R5是上文子式(iii)的基团，其中R11选自氢和氯；
(13)R5是上文子式(iii)的基团，其中R11是氢；
(14)R5是上文子式(iii)的基团，其中R11是氟或氯；
(15)R5是上文子式(iii)的基团，其中R11是氯；
(16)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10是氯或甲基和R11选自氢、氟、氯和甲基；
(17)R5是上文子式(iii)的基团，其中R10和R11都是氯；
(18)R5是上文子式(iii)的基团，其中m是0、1或2，且各个R12，相同或不同，选自
卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；
(19)R5是上文子式(iii)的基团，其中m是0、1或2，且各个R12，相同或不同，选自卤代和(1-4C)烷基；
(20)R5是上文子式(iii)的基团，其中m是0、1或2，且各个R12，相同或不同，选自氟、氯、溴和(1-3C)烷基；
(21)R5是上文子式(iii)的基团，其中m是0或1，且R12选自氟、氯和甲基；
(22)R5是上文子式(iii)的基团，其中m是0；
(23)R4选自氢、(1-6C)烷基、苯基、单环杂芳基(如本文中定义)、苄基或(1-3C)烷基(单环杂芳基)；
(23a)R4选自单环杂环基或杂环基(1-6C)烷基；
(23b)R4选自氢、甲基、乙基、羟基乙基、异丙基、2-(二乙基氨基乙基):
Figure A200780005001D00281
其中*代表连接到氧原子上的点，
(24)R4选自氢和(1-6C)烷基，
(25)R4选自氢和(1-4C)烷基，
(26)R4是氢；
(27)R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、卤代、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基，条件是所述基团的至少一个是氢，
(28)R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、卤代、甲基或甲氧基，
(29)R3a、R3b、R3c和R3d均为H，
(30)Q1是子式(bi)的基团，其中X1是键或亚甲基，
(31)Q1是子式(bi)的基团，其中“-----”是键。
(32)Q1是子式(bi)的基团，其中“-----”不存在。
(33)R1选自任选被取代的(C1-C6)烷基、芳烷基(例如任选被取代的苄基或苯乙基)或杂芳烷基；或R1是
Figure A200780005001D00282
其中
Figure A200780005001D00283
代表连接点，Z1不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基、杂芳基、苄基和杂芳基(C1-C3)烷基的任选被取代的基团；或R1是
其中
Figure A200780005001D00285
代表连接点，Z2不存在，且Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、苄基、杂芳基(C1-C3)烷基、杂环烷基(C1-C3)亚烷基和NR’R”的任选被取代的基团，其中R’和R”各自独立地为H或任选被取代的(C1-C6)烷基、苯基或苄基，或R’和R”和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4、5或6-元环；
且其中R1上可能存在的任选取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR16R17(例如-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-NHCOR16、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)(C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基)和-SO2NR16R17；其中R16和R17独立地选自氢和(C1-C4)烷基，或R16和R17和与它们相连的氮一起形成4-至6-元杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
或在R1基团内的芳基上的两个相邻取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基。
(34)R1是氢或任选被取代的(C1-C4)烷基；
(35)R1是选自任选被取代的苄基或苯乙基的任选被取代的芳烷基；
(36)R1是任选被取代的杂芳基(C1-C3)烷基(例如，任选被取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H 1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)，
(37)R1是
Figure A200780005001D00291
其中
Figure A200780005001D00292
代表连接点，Z1不存在，且Rx是选自任选被取代的(C1-C4)烷基、任选被取代的(C3-C6)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、任选被取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基(例如，任选被取代的环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基(例如，任选被取代的5或6元杂芳基，如任选被取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任选被取代的二环杂芳基，如任选被取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)的任选被取代的基团，
(38)R1是任选被取代的苄基，
(39)R1是任选被取代的杂芳基(C1-C3)亚烷基(例如，任选被取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)，
(40)R1是其中
Figure A200780005001D00294
代表连接点，Z、2不存在，且Ry是任选 被取代的选自(i)至(x)的基团:
(i)任选被取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选被取代的(C3-C6)环烷基(例如，任选被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
(iii)任选被取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基(例如，任选被取代的环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)；
(iv)任选被取代的杂环基(例如，任选被取代的1，1-二氧代四氢硫代吡喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基或哌啶基)；
(v)任选被取代的苯基；
(vi)任选被取代的杂芳基(例如，任选被取代的5或6元杂芳基，如任选被取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任选被取代的二环杂芳基，如任选被取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；
(vii)任选被取代的苄基；
(viii)任选被取代的杂芳基(C1-C3)烷基(例如，任选被取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)；
(ix)任选被取代的杂环基(C1-C3)烷基(例如，任选被取代的1，1-二氧代四氢硫代吡喃基甲基、1，1-二氧代四氢噻吩基甲基或四氢吡喃基甲基)；和
(x)NR’R”，其中R’和R”各自独立地为H或任选被取代的(C1-C4)烷基、苯基或苄基，或R’和R”和与它们相连的氮一起形成任选被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环；
(41)其中R1是或包含烷基、环烷基、环烷基-亚烷基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C3)烷基，该基团任选被1个或多个(例如1、2或3个)选自羟基、氰基、-CF3、(C1-C3)烷氧基、-NR16R17(例如，-NH2、-NH(C1-C3)烷基或-N[(C1-C3)烷基]2)、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R16或-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16的取代基取代；其中R16和R17独立地为氢或(C1-C4)烷基，或R16和R17和与它们相连的氮一起形成4-至6-元环(例如含单环氮的杂环基，如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)，(42)其中R1是或包含苯基、苄基、杂芳基或杂芳基(C1-C3)烷基，该基团任选被1个或多个(例如1、2或3个)选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基(如CF3)、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、卤代、硝基、氰基、羟基、-C(O)OR16(例如，-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基)、-NR16R17(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-SO2R16、羟基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-和NR16R17-(C1-C3)烷基-的取代基取代；或其中R16和R17独立地为氢或(C1-C4)烷基，或R16和R17和与它们相连的氮一起形成4-至6-元环(例如含单环氮的杂环基，如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)；或R1内的苯环上的两个相邻取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
(43)R1选自任选被取代的芳烷基(例如苄基)；或R1是
Figure A200780005001D00311
其中
Figure A200780005001D00312
代表连接点，Z1不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基苄基和杂芳基甲基的任选被取代的基团；或R1是
Figure A200780005001D00313
其中代表连接点，Z2不存在，Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、苄基和杂芳基甲基的任选被取代的基团；
并且其中R1上可能存在的任选取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、苯基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR16R17(例如，-NH2、-NHC1-C6烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-NHCOR16、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)(C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基)和-SO2NR16R17；其中R16和R17独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
或R1基团内的芳基上的两个相邻取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基。
(44)R1是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团，
(45)R1是芳烷基，其任选带有1、2或3个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR16R17(例如，-NH2、-NHC1-C6烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR16R17的取代基；其中R16和R17独立地选自氢和(C1-C4)烷基，或R16和R17和与它们相连的氮一起形成4-至6-元杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
或R1基团内的芳基上的两个相邻取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基。
(46)R1是如上定义的任选被取代的苄基，例如R1是任选被1、2或3个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(如氟、氯或溴)、氰基、羟基、-CF3、-NHC(O)R6、-SO2R6、羟基-(C1-C3)烷基-和(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-的取代基取代的苄基，其中R6和R7独立地为氢或(C1-C3)烷基；或R1基团中的芳基上两个相邻取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
还提供了如下化合物:
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[2-(甲基氨基)乙基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-甲基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-乙酰基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-乙醇酰基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-乙醇酰基吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-{3-[乙酰基(甲基)氨基]丙基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]丙基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(2，1-苯并异噁唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(喹啉-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(2，1-苯并异噁唑-3-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{(3R)-1-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)羰基]吡咯烷-3-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(1H-吲哚-5-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-{1-[3-(氨基羰基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氯-4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-((3R)-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}吡咯烷-3-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{(3S)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]吡咯烷-3-基}-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(4-甲基苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(4-甲基苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(4-氯苄基)哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-苄基哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(4-氰基苄基)哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-((3R)-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}哌啶-3-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(2，5-二氟苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{(3S)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]哌啶-3-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氯苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(喹啉-8-基甲基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；或
O-[1-(4-氯-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸，
或其可药用盐。
如果方便，式I、IA、IB、IC-1、IC-2、ID-1或ID-2的化合物可以是前药或溶剂合物形式，如水合物。
还提供了与可药用载体、稀释剂或赋形剂结合的式I、IA、IB、IC-1、IC-2、ID-1或ID-2的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
还提供了式I、IA、IB、IC-1、IC-2、ID-1或ID-2的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其是可用于控制病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的整合蛋白抑制剂。
还提供了治疗a5b1介导的疾病或症状的方法，其包括对需要此类治疗的患者施用式I、IA、IB、IC-1、IC-2、ID-1或ID-2的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
还提供了如下文图式1中概括的式I的化合物的制备方法。
发明详述
除非另行指明，在说明书和权利要求书中使用的下列术语具有如下含义。
定义
“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
“(C1-C6)烷基”是指一至六个碳原子的直链饱和一价烃基或三至六个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等等。(C1-C6)烷基上可能存在的任选取代基包括一个或多个选自(C1-C3)烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如下文中定义的单环杂芳基)、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤代、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-C(O)OR6(例如-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基)、-OC(O)R6、-NR6R7(例如-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)R6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基和NR6R7-(C1-C3)烷基-的取代基；其中R6和R7独立地为氢、烷基(例如(C1-C6)烷基，特别为(C1-C4)烷基)、杂芳基(例如下文定义的单环杂芳基)或芳基(例如苯基)，或R6和R7和与它们相连的氮一起形成4-至7-元环(例如本文中定义的4-至7-元含氮杂环基，如单环含氮杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)。特别地，R6和R7独立地选自氢、(C1-C4)烷基、苯基，或R6和R7和与它们相连的氮一起形成4-至7-元杂环基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个其它化学基团的烷基、链烯基或炔基。因此，“(C1-C6)亚烷基”是指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等等。(C1-C6)亚烷基可以被一个或多个选自(C1-C6)烷基的取代基取代。
“(C2-C6)亚烯基”是指含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链二价烃基或三至六个碳原子的支链二价烃基，例如亚乙烯基、2，4-亚戊二烯基等等。(C1-C6)亚烯基可以被一个或多个选自(C1-C6)烷基的取代基取代。
“(C2-C6)亚炔基”是指含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链二价烃基或三至六个碳原子的支链二价烃基，例如，亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基等等。(C1-C6)亚炔基可以被一个或多个选自(C1-C6)烷基的取代基取代。
“(C3-C6)环烷基”是指含有3至6个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。如果可能，该环烷基可以含有双键，例如3-环己烯-1-基。该环烷基环可以如对(C1-C6)烷基提供的那样任选被取代，或在(C3-C6)环烷基上的两个相邻基团和与它们相连的碳原子一起形成稠合到该(C3-C6)环烷基上的苯环，例如环丙基环上两个相邻碳原子和与它们相连的碳原子一起形成苯环，以产生2，3-二氢-1H-茚-2-基。例如，(C3-C6)环烷基可以是未取代的，或被1至3个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基、硫醇、硝基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基和二-[(C1-C3)]烷基]氨基、甲酰基、羧基、-CN、-NHCOR6、-CONHR6、-CO2R6、-COR6、芳基或杂芳基的取代基取代，其中R6、烷基、芳基和杂芳基如本文中所定义。取代环烷基的实例包括1-氰基环丙基、氟环丙基、2-碘环丁基、2，3-二甲基环戊基、2，2-二甲氧基环己基或3-苯基环戊基。
“(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基”是指共价连接到(C1-C6)亚烷基上的(C3-C6)环烷基(二者均如本文中所定义)，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基可以如对(C1-C6)烷基所提供的那样任选被取代。
“(C1-C6)烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。(C1-C6)烷氧基可以如对(C1-C6)烷基所提供的那样任选被取代。
术语“杂环基”或“杂环的”是指非芳族、单环、稠合、桥连或螺环双环饱和或部分饱和的一个或多个杂环体系，其任选被最多4个选自前文作为烷基的取代基所述的那些的基团取代。单环杂环含有约3至12个环原子，具有1至5个选自N、O和S的杂原子，并优选在环中含有3至7元原子。双环杂环在环中含有7至17元原子，优选7至12元原子。双环杂环含有大约7至大约17个环原子，优选7至12个环原子。双环杂环可以是稠合、螺环或桥连环体系。部分饱和杂环是不完全饱和的杂环体系，并包括部分芳环体系，即稠环体系的一个环可以是芳族的且其它是非芳族的，例如二氢吲哚。杂环基团的实例包括环醚(环氧乙烷)，如环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧杂环己烷和取代环醚，其中取代基是如上文对烷基和环烷基所述的那些。典型的取代环醚包括环氧丙烷、苯基环氧乙烷(氧化苯乙烯)、顺-2-环氧丁烷(2，3-二甲基环氧乙烷)、3-氯四氢呋喃、2，6-二甲基-1，4-二氧杂环己烷等等。含氮杂环是如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑的基团和如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等等的取代基团。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、二氢-1，3-二硫酚-2-基和六氢硫杂
Figure A200780005001D0038105700QIETU
(thiepin-)4-基。其它常用杂环包括二氢-氧杂硫醇-4-基、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、dioxolinyl、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对含硫杂环而言，也包括氧化的含SO或SO2基团的硫杂环。实例包括四氢噻吩和四氢噻喃的亚砜和砜形式。
“杂环基(C1-C6)亚烷基”是指共价连接到(C1-C6)亚烷基上的杂环基(两者均如本文中所定义)，例如吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基和哌嗪基甲基。(C3-C6)杂环基(C1-C6)亚烷基可以如对(C1-C6)烷基所提供的那样任选被取代。
术语“芳基”是指具有5至12个碳原子的环状或多环芳环。芳基可以是未取代的，或被最多4个选自上文作为(C1-C6)烷基的取代基所述的那些的基团取代；或芳环上两个取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基(例如两个相邻取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基)；或芳环上的两个取代基形成(C3-C6)环烷基(例如芳环上的两个相邻取代基和与它们相连的苯环一起形成2，3-二氢茚基)。术语芳基包括一价种类和二价种类。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基，它们各自可以任选被1个或多个(例如1至4个)如上文作为(C1-C6)烷基的取代基所定义的取代基取代，取代芳基的实例包括2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-乙酰基氨基苯基、3-吡咯烷基苯基、4-羟基甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基等等。
芳烷基是指共价连接到(C1-C6)亚烷基上的芳基，两者均如本文中所定义。芳烷基可以如对(C1-C6)烷基所提供的那样任选被取代。芳烷基的实例包括苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-氨基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、4-甲基磺酰基苄基、4-乙酰基氨基苄基、2-氯-3-甲基苄基、2-氯-4-甲基苄基、2-氯-5-甲基苄基、3-氯-2-甲基苄基、3-氯-4-甲基苄基、4-氯-2-甲基苄基、4-氯-3-甲基苄基、5-氯-2-甲基苄基、2，3-二氯苄基、2，5-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，3-二甲基苄基、3，4-二甲基苄基等等。
术语“杂芳基”是指包含一个或多个(即1至4个)选自N、O和S的杂原子的芳族单环、双环或多环。杂芳基可以是未取代的，或被最多4个选自如上文作为(C1-C6)烷基的取代基所述的那些的基团取代。术语杂芳基包括单价种类和二价种类。单环杂芳基的实例包括但不限于取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。单环二杂芳基(具有2个杂原子的单环杂芳基)包括但不限于1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，3-、4-或5-异噻唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基。具有3个或多个杂原子的单环杂芳基的实例包括但不限于1-、3-或5-三唑基、1-、2-或3-四唑基、1，2，5-噻唑-3-基或1，2，3-噻二唑-5-基。双环和多环杂芳基的实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基(indolizinyl)，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基，2-、3-、4或5-噻吩并[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶[2，3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10或11-4H-吡啶[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，4-或5-(2，1，3-苯并异噁二唑基)，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]呋喃基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-benzoxapinyl，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]benzazapinyl。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
“杂芳烷基”是指共价连接到(C1-C6)亚烷基上的杂芳基，两者均如本文中所定义。杂芳烷基可以如对(C1-C6)烷基所提供的那样任选被取代。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、1，3-噻唑基甲基、异噁唑基甲基、1，2，4-三唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基或吡嗪基甲基等等。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等等。
“任选被取代的”是指所述基团如本文中提供的那样任选被取代。
1.具有相同化学式但性质或其原子键合次序或其原子在空间上的排列不同的化合物被称作“异构体”。其原子在空间上的排列不同的异构体被称作“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称作“非对映体”，彼此为不可重叠镜像的那些被称作“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如其键合到四个不同基团上时，可能出现一对对映体。对映体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述或通过分子使偏振光平面旋转的方式描述并标作右旋性或左旋性(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以作为独立对映体或作为其混合物存在。含有相同比例对映体的混合物被称作“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这类化合物因此可以作为独立的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物制造。例如，如果式(I)的化合物中的R2a和R2c取代基连接到相同的碳上并且不同，则与它们相连的碳为不对称中心，且式(I)的化合物可以相对于该碳作为(R)-或(S)-立体异构体存在。除非另行指明，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名意在包括独立的对映体及其外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是文献中公知的(参见“Advanced Organic Chemistry”第4版第4章的论述，J.March，John Wiley和Sons，New York，2001)。
“可药用赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，它们通常安全、无毒并且在生物上和在其它方面都不会不合意，并包括可兽用以及允许人类药用的赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的“可药用赋形剂”包括一种或一种以上这样的赋形剂。
“可药用抗衡离子”是指和与其相联的物质具有相反电荷并可药用的离子。代表性实例包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根等等。
1.化合物的“可药用盐”是指可药用并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。此类盐包括:
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、特丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等；或
2.当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等等配位时形成的盐。
特别地，本发明的化合物可以形成内盐或两性离子，这些构成本发明的一个具体方面。因此，例如，在该化合物被描绘和被称为例如羟基形式时，它们也可以以内盐(两性离子)形式存在。式(I)和本发明的实施例的表示方法覆盖了羟基与两性离子形式及其各种比例的混合物。
“离去基”具有在合成有机化学中传统上与其相关的含义，即能被亲核体置换的原子或基团，并包括卤素(例如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或三氟磺酰氧基)或芳烃磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)等等。离去基是本领域中公知的并在Theodora Green和Peter Wuts编辑的“Protective Groupsin Organic Synthesis 3rd Ed.”(JohnWiley，1999)中分类。
式(I)的化合物可以以前药形式给药，其在人体或动物体内分解产生式(I)的化合物。“前药”是在将这类前药给药至哺乳动物对象时在体内释放出式(I)的活性母体药物的任何化合物。式(I)的化合物的前药通过改变式(I)的化合物中存在的官能团来制备，这类变动可以在体内裂解以释放出母体化合物。前药的实例包括但不限于，式(I)的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；或式I的化合物中的羧基官能团的酯；和类似物。
前药的各种形式在本领域是已知的。对于此类前药衍生物的实例，参见:
1.Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，卷42，第309-396页，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
2.A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard第113-191页(1991)；
3.H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
4.H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
5.N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)；
6.K.Beaumont等人，Current Drug Metabolism，4，461(2003)。
含有羧基或羟基的式I的化合物的体内可水解酯是例如在人体或动物体内水解以产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基合适的可药用酯包括(C1-C6)烷基酯，例如乙酯或异丙酯；(C1-C6)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲酯，(C1-C6)烷酰氧基甲基酯，例如三甲基乙酰氧基甲基酯、酞基酯，(C3-C8)环烷氧基羰氧基(C1-C6)烷基酯，例如1-环己基羰氧基乙基酯；1，3-间二氧杂环戊烯(dioxolen)-2-酰基(onyl)甲酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酰基甲基；和C1-6烷氧基羰氧基乙酯。
含有羟基的式(I)的化合物的体内可水解酯包括如磷酸酯的无机酯(包括磷酰胺酸环酯)和α-酰氧基烷基醚，和由于酯体内水解而分解产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对羟基而言，体内可水解成酯基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以获得烷基羧酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
疾病的“治疗”包括:
1.预防疾病，即使疾病的临床症状不会在暴露于或易患有该疾病但还没有经历或表现出该疾病症状的哺乳动物体内发展；
2.抑制疾病，即阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展；或
3.减轻疾病，即导致疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”是指当对哺乳动物给药以治疗疾病时足以实现对该疾病的这类治疗的量。“治疗有效量”随化合物、疾病及其严重性和要治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变。
术语“本发明的化合物”是指本文中一般性和具体公开的那些化合物。
要理解的是，式I的某些化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式，例如水合形式存在。要理解的是，本发明包括对a5b1表现出抑制性作用，例如抗血管形成作用的所有这些溶剂化形式。
还要理解的是，式I的某些化合物可能表现出多晶型，且本发明包括对a5b1表现出抑制性作用，例如抗血管形成作用的所有这些形式。
还要理解的是，本发明涉及对a5b1表现出抑制性作用，例如抗血管形成作用的式I的化合物的所有互变异构形式。
本发明化合物
我们现在转向式I的化合物。
Figure A200780005001D00451
在式I的化合物中，R1是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团。例如，R1的具体值为苯基。R1的另一具体值为苄基。R1的其它具体值包括:
Figure A200780005001D00452
在本发明的再一些化合物中，R1是
Figure A200780005001D00461
其中Z1是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团。
Figure A200780005001D00462
的一个具体值是
Figure A200780005001D00463
或
Figure A200780005001D00464
其中Z1不存在。的另一具体值是的其它具体值包括下列基团:
Figure A200780005001D00467
在本发明的另一些化合物中，R1是其中Z2是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在。Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的任选被取代的基团，其中R’和R”各自独立地为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R’和R”和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环。例如，
Figure A200780005001D00469
的一个具体值为
Figure A200780005001D00471
Figure A200780005001D00472
的其它具体值包括下列基团:
Figure A200780005001D00481
Figure A200780005001D00491
在本发明的另一些化合物中，R1是R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R1b和R1c和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环。例如，R1的具体值是
Figure A200780005001D00492
R1的另一具体值是
Figure A200780005001D00493
在式I的化合物中，的具体值是的另一具体值是
Figure A200780005001D00496
的再一具体值是
Figure A200780005001D00497
Figure A200780005001D00498
的又一具体值是
Figure A200780005001D00499
和
Figure A200780005001D004910
在式I的化合物中，
Figure A200780005001D004911
的具体值是
Figure A200780005001D00501
的其它具体值包括
Figure A200780005001D00502
Figure A200780005001D00503
在这些具体值中，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
在式I的化合物中，R4的具体值是H。R4的另一具体值是Me。
在本发明的一个具体实施方案中，R
在式I的化合物中，R5的具体值是
Figure A200780005001D00504
其中
Figure A200780005001D00505
代表连接点。R5的其它具体值包括
Figure A200780005001D00506
和
Figure A200780005001D00507
在一个具体实施方案中，式I的化合物是如下化合物——其中R4和R5如前段中所提供，且
Figure A200780005001D00508
是
Figure A200780005001D00509
Figure A200780005001D005010
或
Figure A200780005001D005011
且
Figure A200780005001D005012
是
Figure A200780005001D005013
Figure A200780005001D00511
或
Figure A200780005001D00512
其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
在另一实施方案中，式I的化合物是如下化合物——其中R4和R5如前段中所提供的，且R2n是两个基团，各自独立地选自H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a和R2b的两个连接到相同的碳上，它们可以形成氧代。
在另一实施方案中，式I的化合物是如下化合物——其中R1是选自芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团，或是或
Figure A200780005001D00514
当Rx是甲基时，R5是
Figure A200780005001D00515
其中R5a和R5e各自独立地为卤代或(C1-C3)烷基。
在另一实施方案中，式I的化合物是式IA的化合物，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如对式I的化合物所定义的那样。
Figure A200780005001D00516
在另一实施方案中，式I的化合物是式IB的化合物，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如上定义。
Figure A200780005001D00517
在另一实施方案中，式I的化合物是式IC-1或IC-2的化合物，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如对式I的化合物所定义的那样。
Figure A200780005001D00521
在另一实施方案中，式I的化合物是式ID-1或ID-2的化合物，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如对式I的化合物所定义的那样。
Figure A200780005001D00522
在另一实施方案中，本发明的化合物是式II的化合物
Figure A200780005001D00531
或其可药用盐，其中:
R1是
(a)H或选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(b)
Figure A200780005001D00532
其中
Figure A200780005001D00533
代表连接点，且Z1是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(c)
Figure A200780005001D00534
其中代表连接点，且Z2是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的任选被取代的基团，其中R’和R”各自独立地为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R’和R”和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R1b和R1c和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；
n和m各自独立地为0、1或2；
R2n是0、1或2个基团，各自独立地为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c的两个连接到相同的碳上，它们可以形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；且
R5a是卤代或(C1-C6)烷基，且R5n是一个或两个选自卤代、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团，条件是当X是N-S(O)2Me时，R5是
Figure A200780005001D00541
其中R5a和R5e各自独立地为卤代或(C1-C3)烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物是式III的化合物
Figure A200780005001D00542
或其可药用盐，其中:
R1是
(a)H或选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(b)
Figure A200780005001D00543
其中
Figure A200780005001D00544
代表连接点，且Z1是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(c)
Figure A200780005001D00551
其中
Figure A200780005001D00552
代表连接点，且Z2是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的任选被取代的基团，其中R’和R”各自独立地为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R’和R”和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R1b和R1c和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；
n和m各自独立地为0、1或2；
R2n是0、1或2个基团，各自独立地为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c的两个连接到相同的碳上，它们可以形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；且
R5a是H、卤代或(C1-C6)烷基，且R5n是一个或两个选自卤代、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团，条件是当X是N-S(O)2Me时，R5是其中R5a和R5e各自独立地为卤代或(C1-C3)烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物是式IV的化合物
Figure A200780005001D00561
或其可要用盐，其中:
R1是
(a)H或选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(b)
Figure A200780005001D00562
其中
Figure A200780005001D00563
代表连接点，且Z1是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(c)
Figure A200780005001D00564
其中
Figure A200780005001D00565
代表连接点，且Z2是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的任选被取代的基团，其中R’和R”各自独立地为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R’和R”和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R1b和R1c和与它们相连的氮一起形成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；
n和m各自独立地为0、1或2；
R2n是0、1或2个基团，各自独立地为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c的两个连接到相同的碳上，它们可以形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；且
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基。
如果需要或方便，式II、III和IV的化合物也可以是其前药或溶剂合物如水合物的形式。
本发明化合物的制备
可以通过各种途径制备本发明的化合物，并且这些可以由本领域技术人员获得。具体路径例示在下文的(a)至(h)中。
本发明还表明，式I的化合物或其可药用盐可以通过如下方法(a)至(h)制备(其中，除非另行指明，变量如上定义):
方法(a)式(V)的化合物:
Figure A200780005001D00571
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如上定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的；
与式(VI)的化合物偶联:
Q1-OH
VI
其中Q1如上定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的；或方法(b)为了制备其中(b’)R1是式RxS(O)2-的基团或(b”)R8是如上所定义的可任选被取代的C1-6烷基磺酰基的那些式I的化合物，
方便地在合适的碱存在下，使式Ia的式I的化合物:
其中Q2是子式(ai)或(bi)的基团
其中Y和Z如本文所定义；
Figure A200780005001D00583
其中X1、R2a、R2b、R2c、m和n如上定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的，
与式VII的化合物反应:
Figure A200780005001D00584
其中在方法(b’)的情况下，Rx’是如上定义的基团Rx’或在方法(b”)的情况下，Rx’是任选被一个或多个选自上文对R8所列出的任选取代基的基团取代的烷基，只是如有必要，任一官能团是被保护的，且Lg1是离去基；或方法(c)为了制备其中(c’)R1是式RyC(O)-的基团或(c”)R8是如上定义的任选被取代的(C2-C6)烷酰基的那些式I的化合物，方便地在合适的碱存在下，使如前文对于方法(b)所定义的式Ia的式I的化合物与式VIII的化合物或其反应性衍生物偶联:
Ry’COOH
VIII其中在方法(c’)的情况下，Ry’是如上定义的基团Ry’或在(c”)的情况下，Ry’是任选被一个或多个选自对R8所定义的任选取代基的基团取代的C1-5烷基，条件是任何反应性基团任选被保护；或方法(d)为了制备其中Q1是子式(bi)的基团且式I的化合物中的“-----”不存在的那些式I的化合物，还原其中“----”是键的式I的化合物；或方法(e)式IX的化合物:
Figure A200780005001D00591
其中Q1、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X1、m和n如上定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的，
与式X的化合物或其反应性衍生物偶联:
               R5COOH
                 X
其中R5如上定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的；或方法(f)为了制备其中(f’)R1是任选被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基或(f”)R8是(C1-C6)烷基的那些式I的化合物，方便地在合适的碱存在下，使如前文对于方法(b)所定义的式Ia的化合物与式XI的化合物反应:
                R1’-Lg2
                  XI
其中，且
Lg2是合适的离去基；或方法(g)为了制备其中R1或R8是式R’HNC(O)-的基团的那些式I的化合物，使如前文对方法(b)所定义的式Ia的化合物与式XII的异氰酸酯反应:
                     R’N＝C(O)
                          XII其中R’如上定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的；或方法(h)为了制备其中R1或R8是芳基或杂芳基的那些式I的化合物，在合适的催化剂存在下，使如前文对方法(b)所定义的式Ia的式I的化合物与芳基或杂芳基硼酸或其酯偶联；
并且此后，如果必要(以任何次序):
(i)将式I的化合物转化成式I的另一化合物；
(ii)除去任何保护基；和
(iii)形成式I的化合物的可药用盐。
上述反应的具体条件如下。
方法(a)的反应条件
合适地采用Mitsunobu反应进行偶联反应。合适的Mitsunobu条件包括例如，在合适的叔膦与二烷基偶氮二羧酸酯的存在下，在如醚(例如THF)或卤化溶剂(例如二氯甲烷)的有机溶剂中反应。反应合适地在-15℃至60℃下，例如在室温或接近室温的温度下进行。合适的叔膦包括例如三正丁基膦或特别为三苯基膦。合适的二烷基偶氮二羧酸酯包括例如偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)或偶氮二羧酸二叔丁基酯(DTAD)或偶氮二羰基二哌啶(DPAD)。Mitsunobu反应的细节包含在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，卷42，335-656和Progress in theMitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and ProceduresInternational，1996，卷28，127-164中。
式V的化合物合适地通过式XIII的化合物与式VIII的化合物或其反应性衍生物反应来制备
其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X1、m和n如上定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的。合适的反应条件是对方法(c)所述的那些条件。特别地，在该反应中使用如酰基氯的反应性衍生物。
式VI的化合物是已知化合物，或它们可以通过传统方法由已知化合物制备。
方法(b)的反应条件
Lg1是例如卤素，如氯。
该反应有利地在碱的存在下进行。合适的碱是例如，有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾或MP-碳酸盐。或者，此类碱是例如碱金属氢化物，例如氢化钠，碱金属或碱土金属氨基化物，例如氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠，或足够碱性的碱金属卤化物，例如氟化铯或碘化钠。
该反应合适地在如吡啶的惰性溶剂中进行。
该反应合适地在环境温度下进行。
式VII的化合物可购得，或在文献中是已知的，或可以通过本领域已知的标准方法制备。
采用例如上文方法(a)的方法合适地制备式(Ia)的化合物。
方法(c)的反应条件
可以采用用于酸与胺偶联的标准方法进行该偶联反应。该偶联反应方便地在合适的偶联试剂存在下进行。本领域已知的标准的肽偶联试剂可用作合适的偶联试剂，例如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)(TBTU)或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)，或例如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，任选在如二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷并吡啶或2-羟基-吡啶-N-氧化物的催化剂存在下、任选在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下。该反应方便地在合适的惰性溶剂存在下进行。合适的溶剂包括N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。该偶联反应方便地在-40至40℃的温度下进行。
式IX的酸的“反应性衍生物”是将与式Ia的胺反应产生相应酰胺的羧酸衍生物。式IX的羧酸的合适的反应性衍生物是，例如，酰基卤，例如通过酸和无机酰基氯，例如亚硫酰氯的反应形成的酰基氯；混合酐，例如通过酸和氯甲酸酯，例如氯甲酸异丁酯的反应形成的酐；活性酯，例如通过酸和酚(如五氟酚)、酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑)的反应形成的酯；或酰基叠氮化物，例如通过酸和叠氮化物，例如二苯基磷酰基叠氮的反应形成的叠氮化物；酰基氰，例如通过酸和氰化物，例如二乙基磷酰基氰的反应形成的氰化物。羧酸与胺的这类反应性衍生物的反应是本领域中公知的，例如它们可以在如上所述的碱存在下和在例如如上所述的合适的溶剂中反应。反应可以方便地在如上所述的温度下进行。
式VIII的化合物可购得或它们是文献中已知的或它们可以通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(d)的反应条件
该还原可以在合适的催化剂，例如碳载铂或钯催化剂上通过例如氢化来实现。
方法(e)的反应条件
该偶联可以在与上文对酸与胺的偶联的方法(c)所述的类似的条件下进行。式X的化合物的合适的反应性衍生物是羧酸衍生物，例如上文对式VIII的化合物的反应性衍生物所述的那些。
式IX的化合物是新型化合物且本身构成本发明的又一方面。它们合适地通过将如上定义的式XIII的化合物偶联到如上定义的式VI的化合物上来制备。合适的反应条件是上文对方法(a)所述的那些。优选地，式XIII的化合物中的至少胺基团被保护。
式XIII和VI的化合物可购得或它们是文献中已知的或它们可以通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(f)的反应条件
Lg2是离去基，例如卤代，例如氯或溴。
该反应合适地在碱，例如对方法(b)所述的碱之一存在下进行。
该反应合适地在惰性溶剂，例如乙腈中进行。
该反应合适地在环境温度下进行。
方法(g)的反应条件
该反应合适地在惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下进行。该反应合适地在环境温度下进行。
方法(h)的反应条件
适用在本发明中的芳基或杂芳基硼酸是式R1B(OH)2的化合物，其中R1是如本文所定义的任选被取代的芳基或杂芳基。也可以使用硼酸的酯，例如式R1B(OR9)2的化合物，其中各个R9独立地为(C1-C6)烷基或两个OR9基团和与它们相连的硼原子一起形成环，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(dioxaborolan)-2-基。
该偶联反应合适地在过渡金属催化剂，例如铜催化剂，例如乙酸铜存在下进行。
该反应合适地在碱，例如2，6-二甲基吡啶存在下进行。
该反应传统上在合适的惰性溶剂，例如氯化溶剂，例如二氯甲烷存在下进行。该反应可以在环境温度下进行。
式I的化合物也可以通过改变取代基或将取代基引入另一式I的化合物或其可药用盐或前药来获得。合适的化学转化是有机化学领域技术人员公知的。例如，当式I的化合物中的R4是(1-6C)烷基时，烷基可以通过式I的化合物的水解被氢替代以产生其中R4是氢的另一式I的化合物。合适地，水解在合适的碱，例如氢氧化锂存在下进行。特别代表性的转化包括从X是NR1且R1是烷氧基羰基的式I的化合物中去除烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基。烷氧基羰基可以通过用合适的酸，例如盐酸处理式I的化合物来去除。
要理解的是，本发明的化合物中的各种环取代基中的某些可以在上述方法之前或紧随在上述方法之后通过标准芳族取代反应引入或通过传统的官能团改性法产生，并且由此包括在本发明的方法方面中。这类反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这类程序的试剂和反应条件是化学领域中公知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基，在Friedel Crafts条件下使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下使用烷基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤基。改性的具体实例包括例如通过用镍催化剂的催化氢化将硝基还原成氨基，或在加热的同时在盐酸存在下用铁处理；烷硫基氧化成烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
当需要式I的化合物的可药用盐，例如酸或碱加成盐时，其可以例如通过式I的化合物与合适的酸或碱使用传统程序反应获得。可药用盐的制备方法是本领域中公知的。例如，可以通过使产物的游离碱或游离酸形式与一当量或更多当量的适当的酸或碱在该盐不溶的溶剂或介质中或在如水之类的溶剂(其在真空中去除或通过冻干或通过在合适的离子交换树脂上将现有盐的阴离子与另一阴离子交换来去除)中反应来形成。
为了促进式I的化合物在其制备过程中的分离，该化合物可以以非可药用盐的盐形式制备。然后通过传统技术将所得盐改性以产生该化合物的可药用盐。这类盐改性技术是公知的并包括，例如，离子交换技术或该化合物在如上所述的可药用抗衡离子存在下从溶液中再沉淀，例如通过在合适的可药用酸存在下再沉淀，从而产生式I的化合物的所需可药用酸加成盐。
式I的化合物的立体异构体可以使用传统技术分离，例如色谱法或分馏结晶。对映体可以通过外消旋物的分离，例如通过分馏结晶、拆分或HPLC来分离。非对映体可以通过利用非对映体的不同物理性质的分离法，例如通过分馏结晶、HPLC或快速色谱法来分离。或者，特定立体异构体可以通过由手性原材料在不会造成外消旋化或差向异构化的条件下的手性合成法或通过使用手性试剂的衍化法制造。当分离出特定的立体异构体时，其合适地基本不含其它立体异构体地分离出来，例如含有少于20重量％，特别是少于10重量％，更特别少于5重量％的其它立体异构体。
在上述合成部分中，术语“惰性溶剂”是指不会以不利地影响所需产物收率的方式与原材料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
本领域技术人员会认识到，为了以替代性的和在一些情况下更方便的方式获得本发明的化合物，上文提到的各个工艺步骤可以以不同次序进行和/或各个反应可以在整个路线中的不同阶段进行(即，化学转化可以在与上文对特定反应所述的那些不同的中间体上进行)。
上述方法中所用的某些中间体构成本发明的又一特征。相应地，提供选自如上定义的式IX的化合物或其盐的化合物。
特别地，本发明的化合物可以如图式1中那样制备。在图式1中，例如结构
Figure A200780005001D00651
中所用的“P”是指如在上文引用的Greene中找到的或如技术人员已知的保护基。
图式1
Figure A200780005001D00661
为了促进式I的化合物在其制备过程中的分离，该化合物可以以非可药用盐的盐形式制备。然后通过传统技术将所得盐改性以产生该化合物的可药用盐。这类盐改性技术是公知的并包括，例如，离子交换技术或该化合物在如上所述的可药用抗衡离子存在下从溶液中再沉淀，例如通过在合适的可药用酸存在下再沉淀，从而产生式I的化合物的所需可药用酸加成盐。
式I的化合物的立体异构体可以使用传统技术分离，例如色谱法或分馏结晶。对映体可以通过外消旋物的分离，例如通过分馏结晶、拆分或HPLC来分离。非对映体可以通过利用非对映体的不同物理性质的分离法，例如通过分馏结晶、HPLC或快速色谱法来分离。或者，特定立体异构体可以通过由手性原材料在不会造成外消旋化或差向异构化的条件下的手性合成法或通过使用手性试剂的衍化法制造。当分离出特定的立体异构体时，其合适地基本不含其它立体异构体地分离出来，例如含有少于20重量％，特别是少于10重量％，更特别少于5重量％的其它立体异构体。
在上述合成部分中，术语“惰性溶剂”是指不会以不利地影响所需产物收率的方式与原材料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
本领域技术人员会认识到，为了以替代性的和在一些情况下更方便的方式获得本发明的化合物，上文提到的各个工艺步骤可以以不同次序进行和/或各个反应可以在整个路线中的不同阶段进行(即，化学转化可以在与上文对特定反应所述的那些不同的中间体上进行)。
药物制剂
本发明的化合物可以口服、在肠道外、经面颊、经阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、侧脑室和通过注入关节来给药。
当确定最适合特定患者的独立方案和剂量时，剂量取决于给药途径、疾病严重性、患者年龄和体重和主治医生常考虑的其它因素。
本发明的化合物用于治疗感染的有效量是足以在温血动物，特别是人类中缓解疾病症状、减缓疾病发展或减轻具有该疾病症状的患者的继续恶化危险的量。
例如，人口服用的制剂通常含有与适当和方便的量的赋形剂(其可以为总组合物的大约5至大约98重量％不等)配混的例如0.5毫克至0.5克活性剂(更合适地为0.5至100毫克，例如1至30毫克)。
本发明的化合物用于治疗或预防目的的剂量大小当然根据症状的性质和严重性、动物或患者年龄和性别和给药途径，根据公知的药学原理改变。
在为治疗或预防目的而使用式I的化合物时，其通常给药以致接受0.1毫克/千克至75毫克/千克体重的日剂量，如果需要，以分剂量给药。一般而言，当使用非肠道途径时，施用较低剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常使用例如0.1毫克/千克至30毫克/千克体重的剂量。类似地，对于吸入给药，通常使用例如0.05毫克/千克至25毫克/千克体重的剂量。但是，口服是优选的，特别是片剂形式。通常，单位剂型含有大约0.5毫克至0.5克本发明的化合物。
为了由本发明的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制品(preparation)包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是也可充当稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或药片崩解剂的一种或多种物质；其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体是与细碎活性成分混合的细碎固体。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需形状和大小压实。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，并将活性成分例如通过搅拌分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入大小适宜的模具并使其冷却并固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。
本发明的一些化合物能够与各种无机酸和有机酸和碱形成盐，此类盐也在本发明的范围内。此类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基顺丁烯二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲葡胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐，如钠、锂和钾盐，碱土金属盐，如铝、钙和镁盐，与有机碱的盐，如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐，等等。同样，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化，如:低碳烷基卤，如甲基卤、乙基卤、丙基卤和丁基卤；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤化物；芳烷基卤化物，如苄基溴及其它。无毒的生理学可用盐是优选的，尽管其它盐也可用，如用于分离或提纯产品。
为了将式(I)的化合物或其可药用盐用于哺乳动物(包括人类)的治疗性处理(包括预防性冶疗)，其通常根据标准药物实践配制成药物组合物。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种可用于治疗本文中提到的一种或多种疾病的药理学试剂，或可以与所述试剂共同给药(同时或相继)。
术语组合物旨在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。例如本发明可以通过本领域已知的方法配制成例如片剂、胶囊、水或油性溶液、悬浮液、乳剂、乳膏、软膏剂、凝胶、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的细碎粉末或气溶胶或喷雾剂，以及非肠道用途(包括静脉内、肌肉内或输液的)的无菌水溶液或油溶液或悬浮液或无菌乳剂。
液体形式组合物包括溶液、悬浮液和乳液。作为适用于非肠道给药的液态制剂的实例，可以提到活性化合物的无菌水溶液或水-丙二醇溶液。液体组合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以通过将活性成分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、芳香剂、稳定剂和增稠剂来制备口服用的水溶液。可以通过将细碎活性成分与各种材料，如天然树胶、合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂一起分散在水中来制造口服用的悬浮液。
该药物组合物可以为单位剂型。在这种形式下，该组合物被分成含有适当量的活性成分的单位剂型。单位剂型可以是包装制品，该包装含有离散量的制剂，例如包好的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或其可以是适当数量的任何这些包装剂型。
联合
本文所定义的抗癌治疗可以作为唯一疗法应用或可以除了本发明的化合物外还包括传统的手术或放射疗法或化学疗法。这类化学疗法可以包括一种或多种下列类别的抗癌剂:
1.如医疗肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷基化剂(例如顺铂、卡波铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、马利兰和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸物，如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、氨甲喋呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗癌抗生素(例如蒽环类药，如阿霉素、博来霉素、亚德里亚霉素、道诺霉素、表阿霉素、黄胆素、丝裂霉素-C、放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，如长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞宾，以及紫杉类药物，如紫杉酚和多烯紫杉醇)；以及局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如足叶乙甙和替尼泊甙，安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
2.细胞生长抑制剂，如抗雌激素类药(例如三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素物质(例如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特和乙酸赛普龙)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸基孕甾酮)、芳香酶抑制药(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那甾胺；
3.抑制癌细胞侵入的药物(例如基质金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他，和尿激酶血纤蛋白溶解酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
4.生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如上皮生长因子族抑制剂(例如EGFR族酪胺酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰基酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))、例如血小板源性生长因子族的抑制剂和例如肝细胞生长因子族的抑制剂；
5.抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公开的那些化合物)以及通过其它机理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉、整合蛋白αvβ3功能抑制剂和血管抑制剂)；
6.血管破坏剂，如Combretastatin A4和国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
7.反义疗法，例如指向上面列举的靶的那些，如ISIS 2503，anti-ras反义；
8.基因治疗法，包括例如替代异常基因，如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，和提高患者对化学疗法或放射疗法抗性的方法，如多药抗性基因疗法；和
9.免疫疗法，包括例如用于提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体法，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，用于降低T细胞无反应性的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
这类联合治疗可以通过各治疗组分的同时、相继或单独按剂量给药来实现。这类联合产品使用在前述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性剂。
生物活性
可以使用下列分析法测量本发明的化合物作为a5b1整合蛋白抑制剂的效果。
(a)体外结合分析法
该分析法测定化合物抑制α5β1整合蛋白结合到同源配体，人纤连蛋白片段上的能力。该分析法使用Origen技术(IGEN International)测量化合物活性。简要地说，将α5β1整合蛋白涂布到环氧-顺磁性珠粒(Dynal Biotech UK，Bromborough，Wirral，CH62 3QL，UK，目录号143.02)上并使生物素化-纤连蛋白配体结合到链霉亲合素(streptavidin)标记的BV-Tag-NHS-Ester(BioVeris Corporation，Witney，Oxfordshire，OX28 4GE，UK，目录号JSF396)上。钌-标记的BV-Tag在激发时发出电致化学发光信号，其通过Origen读取器检测。由此，整合蛋白与配体的相互作用造成珠粒与标签相联且所得电致化学发光信号反映了整合蛋白与纤连蛋白的相互作用程度。将从胎盘中提纯的12微克人α5β1(Chemicon，Chandlers Ford，Hampshire，SO53 4NF，UK，目录号CC1055-K)依据制造商指示在4℃下在PBS和1M硫酸铵中涂布到表面活化的3毫克环氧-顺磁性珠粒上24小时。然后将涂过的珠粒洗涤到分析缓冲剂(25mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl、1 mM MnCl、0.1％Tween、pH7.4)中以产生20□克α5β1/毫升的最终浓度。在刚要分析之前，将珠粒在分析缓冲剂中进一步稀释×40倍以产生0.5微克α5β1/毫升的最终浓度。
使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库中分离出编码人纤连蛋白(Swiss-Prot Acession No.P02751)的域9-10(氨基酸1325-1509)的DNA片段。将该cDNA片段亚克隆到含有GST-表位标签(在AstraZeneca开发；Bagnall等人，Protein Expression andPurification，2003，27:1-11)的pT73.3表达载体上。在大肠杆菌中表达后，使用标准提纯技术，用GST-标签提纯所表达的蛋白质，被称作Fn9-10。该重组Fn9-10随后使用EZ-link Sulfo-NHS-LC-Biotinylation试剂盒(Perbio Science UK Ltd.，Cramlington，Northumberland，NE231WA，UK，目录号.21335)生物素化并产生大约1毫克/毫升的最终浓度。通过按照制造商指示在室温下培养，将BV-Tag-NHS-酯用链霉亲合素标记，并缓冲交换到PBS中以产生0.5毫克/毫升浓度。在刚要分析之前，将生物素化-Fn9-10和链霉亲合素标记的BV-标签在分析缓冲剂中稀释以分别产生0.6微克/毫升和1.5微克/毫升的最终浓度。然后将Fn9-10和BV-Tag溶液等体积混合在一起并在分析之前在冰上培养至少30分钟。
将试验化合物制备成在DMSO(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP84XT目录号.154938)中的10mM储液并用4％DMSO连续稀释以产生所需最终浓度×4的一系列试验浓度。将各化合物稀释液的等分试样(20微升)装在384孔圆底聚丙烯板(MatrixTechnologies，Wilmslow，Cheshire，SK9 3LP，目录号.4340384)的各孔中。每个板还含有对照孔:使用含有20微升4％DMSO的孔产生最大信号，使用含有20微升80mM EDTA(Sigma目录号.E7889)的孔产生对应于无结合的最小信号。
对于该分析法，在含有20微升化合物或对照溶液的各孔中加入20微升a5b1-珠粒悬浮液和40微升Fn9-10/BV-Tag预培养溶液。然后在Origen读板仪上分析之前将分析板在室温下培养最少6小时。从所有值中扣除最小值，并将信号对照化合物浓度绘制以产生IC50数据。
在该分析法中，本发明化合物通常表现出0.18μM至30μM范围内的IC50值。
(b)体外细胞粘附分析
该分析法测定化合物抑制α5β1整合蛋白介导的K562细胞与配体，人纤连蛋白片段的粘附的能力。人K562红白血病细胞系(LGCPromochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号.CCL-243)在37℃和5％CO2下以1 x 105和1 x 106个细胞/毫升的密度常规保存在含有10％热灭活胎儿牛血清(PAA lab GmbH，Pasching，Austria目录号.PAA-A15-043)和1％ glutamax-1(Invitrogen Ltd.Paisley，UK目录号.35050-038)的RPMI 1640培养基(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，目录号.R0883)中。
使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库中分离出编码人纤连蛋白(Swiss-Prot Acession No.P02751)的域9-10(氨基酸1325-1509)的DNA片段。将该cDNA片段亚克隆到含有GST-表位标签(在AstraZeneca开发；Bagnall等人，Protein Expression andPurification，2003，27:1-11)的pT7#3.3表达载体上，并将该片段称作Fn9-10。在大肠杆菌中表达后，使用标准提纯技术，用GST-标签提纯所表达的蛋白质。
对于粘附分析法，将96孔平底板(Greiner Bio one ltd.，GloucesterGL10 3SX目录号.655101)在4℃下用100微升在Dulbecco’s PBS(Gibco#14190-94)中的20微克/毫升Fn9-10配体涂布。然后将该板用200微升PBS洗两次，并用100微升在PBS中的3％BSA(SigmaA7888)在37℃下封阻(blocked)1小时。然后将该板用200微升PBS再洗3次并排空。
将试验化合物制备成在DMSO(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT目录号.154938)中的10mM储液并用HBSS(Hanks Buffered Salt solution(Gibco目录号.14170-088)/2％DMSO连续稀释以产生所需最终浓度的两倍的一系列试验浓度。将各化合物稀释液的等分试样(50微升)装在Fn9-10涂布板的各孔中。每个板还含有对照孔:使用含有50微升HBSS/2％DMSO的孔产生最大粘附信号，使用含有50微升HBSS/2％ DMSO/20mM EDTA(Sigma目录号.E7889)的孔产生对应于无粘附的最小信号。
将K562细胞培养至～1 x 106个细胞/毫升并汇集各培养悬浮液。将细胞以1200rpm离心2分钟并将丸粒用HBSS然后用HBSS/50mMHEPES(Sigma目录号.H0887)洗涤。汇集细胞粒并再悬浮在HBSS/0.4mM氯化锰/50mM HEPES(MnCl；Sigma目录号.M1787)中以产生4 x 106个细胞/毫升的最终浓度。
通过在各涂布孔中加入50微升细胞悬浮液(200,000个细胞/孔)，引发该分析，由此产生最终所需化合物浓度和0.2mM的最终MnCl浓度。将板在37℃5％CO2下培养45分钟。此后，将该溶液作为废料弹掉(flicked off)并将剩余细胞层仔细地用200微升PBS洗两次，然后用200微升100％乙醇固定30分钟。
在固定后，将乙醇作为废料弹掉并在各孔中加入0.1％结晶紫染色剂(stain)并在环境温度下培养15分钟。通过在冷的缓慢流动水中漂洗大约3次，去除过量染色剂。将该板在组织上染色，然后通过添加50微升1％ Triton X100(Sigma目录号.T9284)来增溶并在板摇振器上500rpm下摇振30分钟。最后，在各孔中加入100微升去离子水并在分光光度计上在590nM下测定吸光度。从所有值中扣除最小值，并将信号对照化合物浓度绘制以产生IC50数据。
在该分析法中，本发明的化合物通常表现出2.4μM至30μM的IC50值。
尽管式I的化合物的药理学性质如预期的那样随结构变化而变，但大致可以在一个或多个上述试验(a)和(b)中证实式I的化合物所具有的活性。
观察下列化合物的活性数据。
Figure A200780005001D00751
本发明的化合物预计尤其具有抗血管生成性质，例如抗癌性质，这被认为来自其a5b1抑制性质。本发明的化合物可用于例如a5b1激发的肿瘤的有效治疗。
相应地，本发明的化合物预计可用于治疗单独或部分由a5b1整合蛋白介导的疾病或医学症状，即该化合物可用于在需要这类治疗的温血动物中产生a5b1抑制作用。因此，本发明的化合物提供了恶性细胞的治疗方法，其以a5b1的抑制为特征。特别地，本发明的化合物可用于产生单独或部分由a5b1的抑制介导的抗血管生成和/或抗增殖和/或抗侵入作用。特别地，本发明的化合物预计可用于预防或治疗对参与例如血管生成、增殖、驱动增殖的信号传导步骤、侵入和特别这些肿瘤细胞的血管生成的a5b1的抑制敏感的那些肿瘤。相应地，本发明的化合物可通过提供抗增殖作用(特别是在a5b1敏感性癌症的治疗中)来用于治疗过度增殖性失调症，包括牛皮癣、良性前列腺肥大(BPH)、动脉粥样硬化症和再狭窄和/或癌症。这类良性或恶性肿瘤可以影响任何组织并包括非实体瘤，例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，以及实体瘤，例如胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑癌/CNS、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、神经元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和阴门癌。本发明的化合物预计可用于治疗致病性血管生成，例如用于治疗上述癌症和发生不适当的或致病性的血管生成的其它疾病。本发明的化合物也可用于治疗或预防涉及a5b1的其它症状，例如血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染。
在本发明的另一方面，提供了如上定义的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物用作药剂的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物用于制备药剂的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物用于治疗或预防癌症，例如包括实体瘤的癌症的用途
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物用于治疗或预防肿瘤疾病，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、颈癌、阴门或其它组织的癌以及白血病和淋巴瘤，包括CLL和CML、中心和外周神经系统的肿瘤和其它肿瘤类型，例如黑瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤和恶性脑瘤的用途。
在再一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物用于治疗或预防病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物用于抑制a5b1活性的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物用作实体瘤治疗中的抗血管生成剂的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物在用于治疗或预防癌症，例如包括实体瘤的癌症的药剂制备中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物在用于治疗或预防肿瘤疾病，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、颈癌、阴门或其它组织的癌以及白血病和淋巴瘤，包括CLL和CML、中心和外周神经系统的肿瘤和其它肿瘤类型，例如黑瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤和恶性脑瘤的药剂制备中的用途。
在又一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物在用于制造或预防病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的药剂制备中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物在用于抑制a5b1活性的药剂制备中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物在用作实体瘤治疗中的抗血管生成剂的药剂制造中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了用于在如人类的温血动物中产生a5b1抑制作用的包含如上文定义的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
在本发明的另一方面中，提供了用于在如人类的温血动物中产生抗癌作用的包含如上文定义的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
在本发明的另一方面中，提供了用作实体瘤治疗中的抗血管生成剂的包含如上文定义的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗或预防病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的包含如上文定义的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了抑制人类或动物的致病性血管生成的方法，包括对所述人类或动物施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物。
在再一实施方案中，本发明提供了抑制a5b1的方法，包括对需要所述抑制的动物或人类施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物。
在再一实施方案中，本发明提供了部分或单独由a5b1介导的疾病的预防或治疗方法，包括对需要所述抑制的动物或人类施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供了患有癌症的人类或动物的治疗方法，包括对所述人类或动物施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物。
在再一实施方案中，本发明提供了癌症的预防性治疗方法，包括对需要这类治疗的人类或动物施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供了患有肿瘤疾病，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、颈癌、阴门或其它组织的癌以及白血病和淋巴瘤，包括CLL和CML、中心和外周神经系统的肿瘤和其它肿瘤类型，例如黑瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤和恶性脑瘤的人类或动物的治疗方法，包括对所述人类或动物施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供了患有病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的人类或动物的治疗方法，包括对所述人类或动物施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐、前药或水合物。
实施例
现在在下列实施例中例证本发明，其中，一般而言:
(i)除非另行指明，操作在环境温度，即在17至25℃，和在惰性气体，例如氮气或氩气的气氛下进行；
(ii)一般而言，通过薄层色谱法(TLC)和/或分析高压液相色谱法(HPLC)追踪反应过程；并且所给出的反应时间不一定是能达到的最小值；
(iii)如果必要，将有机溶液在无水硫酸镁上干燥，使用传统分层技术或ALLEXIS(MTM)自动化液体处理机进行后加工程序，通过真空旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2中进行蒸发；
(iv)存在收率时，其不一定是所能达到的最大值，且在必要时，如果需要更大量的反应产物，重复反应；
(v)一般而言，通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实式I的最终产物的结构；使用获取正和负离子数据的Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获得电喷雾质谱数据，通常，只报道与母体结构有关的离子；使用在300MHz的场强下工作的Bruker SpectrospinDPX300光谱仪、在400MHz下工作的Bruker Dpx400或在500MHz下工作的Bruker Advance，在δ(delta)规模下测量质子NMR化学位移值。使用下列缩写:s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽；
(vi)除非另行指明，不拆分含有不对称碳和/或硫原子的化合物；
(vi)中间体不一定完全提纯，但通过TLC、分析HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评估它们的结构和纯度；
(vii)除非另行指明，在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行柱色谱法(通过快速程序)和中压液相色谱法(MPLC)；
(ix)在C18反相二氧化硅，例如在Waters‘Xterra’制备反相柱(5微米二氧化硅，19毫米直径，100毫米长))上使用极性递减的混合物作为洗脱剂，例如水(含有1％乙酸或(NH4)2CO34克/升)和乙腈的极性递减的混合物进行制备HPLC；
(x)使用下列分析HPLC方法；一般而言，以大约1毫升/分钟的流速使用反相二氧化硅，并通过电喷雾质谱法和通过在254纳米波长的UV吸光度进行检测；对于各方法，溶剂A是水，且溶剂B是乙腈；
(xi)在某些化合物作为酸加成盐，例如单盐酸盐或二盐酸盐获得时，盐的化学计算量基于化合物中碱性基团的数量和性质，盐的精确化学计算量通常不通过例如元素分析数据确定；
(xii)  使用下列缩写:
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
THF    四氢呋喃
DMA   N-二甲基乙酰胺
DC     M二氯甲烷
HATU   六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
DTAD   偶氮二羧基二叔丁基酯
实施例1
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯
Figure A200780005001D00801
将L-酪氨酸酯盐酸盐(10克)在4℃下悬浮在DCM(200毫升)中并一次性加入三乙胺(13.2毫升)。逐滴添加2，6-二氯苯甲酰基氯(6.18毫升)(T<9℃)并将该反应在室温下搅拌过夜。将溶液用水和盐水洗涤。通过静置，从水层中形成固体沉淀物。过滤沉淀物，用水洗涤，并干燥产生白色固体状的标题化合物(4克)。将有机层干燥并浓缩产生灰白色固体(12克)。合并两种固体并用乙酸乙酯/醚/异己烷的混合物研制，过滤并干燥产生白色固体状的标题化合物(12.5克，79％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6)2.85(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.65(3H，s)，4.65(1H，m)，6.65(2H，d)，7.05(2H，d)，7.45(3H，m)，9.10(1H，d)，9.15(1H，s)。
质谱[M+H]+＝368
实施例2
O-(3-氯丙基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯(3.0克)溶解在DMF(30毫升)中并加入碳酸钾(3.38克)。在添加1-氯-3-溴丙烷(0.97毫升)之前将该混合物搅拌1.5小时。将该反应在室温下搅拌18小时。在真空中去除溶剂并将所得黄色油溶解在DCM(60毫升)中并加入水(40毫升)。分离有机相，并将水相用DCM(3×50毫升)洗涤。将合并的有机层干燥并去除溶剂以提供黄色油状的标题化合物(3.36克，93％)。
1 H NMR谱(CDCl3)2.13(2H，m)，3.13(2H，m)，3.65(5H，m)，3.99(2H，m)，5.07(1H，m)，6.18(1H，m)，6.75(2H，d)，7.03(2H，d)，7.20(3H，m)。
质谱[M+H]+＝444
实施例3
O-(3-氯丙基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸
Figure A200780005001D00821
将O-(3-氯丙基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯(2.94克)溶解在甲醇(20毫升)中并一次性加入一水合氢氧化锂(554毫克)。加入水(5毫升)并使反应在室温下搅拌18小时。在真空中去除溶剂并将所得白色固体溶解在水(20毫升)中。将其用2N HCl(9.9毫升)酸化并产生白色沉淀物，将其过滤，用水洗涤并干燥产生白色固体状的标题化合物(2.93克，100％)。
1 H NMR谱(CDCl3)2.13(2H，m)，3.13(2H，m)，3.64(2H，t)，3.97(2H，m)，5.05(1H，m)，6.28(1H，d)，6.73(2H，m)，7.17(5H，m)。
质谱[M+H]+＝430
实施例4
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[3-(甲基氨基)丙基]-L-酪氨酸甲酯
Figure A200780005001D00822
将O-(3-氯丙基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸(1.5克)、甲胺(16毫升，2M在THF中)和碘化四正丁铵(858毫克)混合并在微波炉中在120℃下加热20分钟。然后将该溶液在真空中浓缩并将残留物溶解在甲醇(50毫升)中，并缓慢加入浓硫酸(1毫升)。使反应搅拌过夜以提供橙色溶液，然后浓缩并用甲醇氨将pH值调节至8。去除溶剂并将残留物溶解在甲醇中并浓缩。将所得固体溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩以提供油，将其通过使用在DCM中的0-15％甲醇氨作为洗脱剂的色谱法提纯以提供白色固体状的标题化合物(266毫克，17％)。
1 H NMR谱(CDCl3)2.00(2H，m)，2.47(3H，s)，2.84(2(2H，d)，3.64(3H，s)，3.94(2H，t)，5.07(1H，m)，6.21(1H，d)，6.73(2H，d)，7.04(2H，d)，7.20(3H，m)。
质谱[M+H]+＝439
实施例5
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸甲酯
Figure A200780005001D00831
将三苯膦(4.28克)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯(3.0克)和(3S)-3-羟基吡啶-1-羧酸叔丁酯(3.06克)在氩气下溶解在无水DCM(50毫升)中并在室温下经过30分钟逐滴加入在DCM(10毫升)中的偶氮二羧酸二叔丁酯(3.76克)。将该反应搅拌18小时，然后在真空中浓缩，将残留物通过使用在DCM中的0至10％乙酸乙酯作为洗脱剂的色谱法提纯。将所得油溶解在DCM(40毫升)中并加入TFA(10毫升)。将反应在室温下搅拌2小时然后在真空中浓缩。残留物在乙酸乙酯(150毫升)、甲醇(15毫升)和饱和碳酸钠溶液(150毫升)之间分配。分离有机层，用水(50毫升×2)、盐水(50毫升)洗涤并干燥产生油。向溶解在甲醇(200毫升)中的该油中加入DOWEX 50WX4-200R离子交换树脂(100克)，并将混合物缓慢搅拌1小时，然后过滤。然后将该树脂用更多甲醇(200毫升)洗涤。将树脂悬浮在7N氨的甲醇溶液中(300毫升)并缓慢搅拌1小时。过滤悬浮液并将树脂用更多甲醇氨(150毫升)洗涤。滤液的蒸发产生黄色油，将其用乙腈研制以产生白色固体状的标题化合物(1.32克，37％)。
NMR谱(CDCl3)2.10-2.40(2H，m)，3.15(2H，m)，3.50(4H，m)，3.70(3H，s)，4.90(1H，m)，5.10(1H，m)，6.30(1H，d)，6.70(2H，d)，7.10(2H，d)，7.25(3H，m).
质谱[M+H]+＝437
使用适当的N-BOC被护氨基醇重复上述程序。由此获得下述化合物:
Figure A200780005001D00842
中间体的替代性合成
Figure A200780005001D00843
实施例10
Mitsunobu条件A:
使三苯膦(10.4克，39.2毫摩尔，1.3当量)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯(10克，30.1毫摩尔，1当量)和(3R)-3-羟基吡啶-1-羧酸叔丁酯(6.75克，36.1毫摩尔，1.2当量)在氮气下溶解在无水DCM(450毫升)中。在室温下逐滴添加在DCM(50毫升)中的DTAD(8.3克，36.1毫摩尔，1.2当量)。在搅拌16小时后，加入0.3当量预形成的Mitsunobu盐(三苯膦+DTAD+(3R)-3-羟基吡啶-1-羧酸叔丁酯)以达到完成。
对于含氮杂环丁烷环的体系，使用下列条件。
实施例11
Mitsunobu条件B:
将三苯膦(10.4克，39.2毫摩尔，1.3当量)，DTAD(8.3克，36.1毫摩尔，1.2当量)和叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(6.21克，36.1毫摩尔，1.2当量)在氮气下在密封管中溶解在无水THF(5毫升)中。逐滴添加N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯(10克，30.1毫摩尔，1当量)并将反应在油浴中在110℃下加热5小时。
将粗制混合物在真空中浓缩并将残留物通过使用在石油醚中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂的色谱法提纯。获得泡沫状的纯BOC中间体，并溶解在MeOH(15毫升)中，冷却至0℃，然后加入HCl在二氧杂环己烷中的4N溶液(15毫升)。使该溶液在室温下搅拌3小时，然后浓缩至干以提供白色固体状的含氯水合物(chlorhydrates)(52至99％收率)。
由此获得下述含氯水合物:
Figure A200780005001D00851
Figure A200780005001D00861
Figure A200780005001D00871
实施例16
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸
Figure A200780005001D00881
将在水(500微升)中的氢氧化锂(32毫克)添加到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯(82毫克)在甲醇(1毫升)和乙腈(1毫升)中的溶液中，并将所得反应混合物搅拌过夜。加入2NHCl(470微升)并将该溶液在真空中浓缩。将残留物通过反相色谱法提纯以产生固体标题化合物(22毫克，28％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6)1.80(2H，m)，2.10(2H，m)，2.85-2.91(1H，m)，3.03-3.10(3H，m)，3.25(2H，m)，4.59-4.63(2H，m)，6.91(2H，d)，7.23(2H，d)，7.43(3H，m)，8.92(1H，d)。
质谱[M+H]+＝437
使用适当的酯重复上述程序。由此获得下述化合物:
Figure A200780005001D00882
Figure A200780005001D00883
Figure A200780005001D00891
实施例20
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-甲基哌啶-4-基)-L-酪氨酸
Figure A200780005001D00892
将甲醛(0.41毫升，12.8N)、甲酸(0.26毫升)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯(82毫克)在80℃下加热16小时。将该反应在真空中浓缩并将残留物溶解在甲醇(1毫升)中。加入在水(0.5毫升)中的氢氧化锂(32毫克)并将该反应搅拌过夜。将溶液在真空中浓缩并将残留物通过反相色谱法提纯以产生固体标题化合物(34毫克，41％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6)1.64-1.67(2H，m)，1.95(2H，m)，2.29(3Hs)，2.33-2.35(2H，m)，2.70(2H，m)，2.85(1H，m)，3.05(1H，m)，4.34(1H，m)，4.59(1H，m)，6.86(2H，d)，7.20(2H，d)，7.39-7.46(3H，m)，8.85(1H，d)。
质谱[M+H]+＝451
使用适当的胺重复上述程序。由此获得下述化合物:
Figure A200780005001D00902
实施例23
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-乙酰基哌啶-4-基)-L-酪氨酸
Figure A200780005001D00903
将HATU(86毫克)添加到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯(85毫克)、乙酸(11微升)和三乙胺(32微升)在DMF(2毫升)中的溶液中并搅拌过夜。将所得反应混合物在真空中浓缩并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥并浓缩。将残留物溶解在甲醇(2毫升)中并添加氢氧化锂(32毫克)在水(0.5毫升)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用2N HCl中和，在真空中浓缩并将残留物通过反相色谱法提纯以产生固体标题化合物(16毫克，18％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6)1.45(1H，m)，1.60(1H，m)，1.85(1H，m)，1.95(1H，m)，2.02(3H，s)，2.84-2.90(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.26(1H，m)，3.38(1H，m)，3.67(1H，m)，3.85(1H，m)，4.57(1H，m)，4.65(1H，m)，6.90(2H，d)，7.21(2H，d)，7.40-7.45(2H，m)，7.44-7.46(1H，m)，9.02(1H，d)。
质谱[M+H]+＝479
使用适当的胺和酸重复上述程序。由此获得下述化合物:
Figure A200780005001D00911
Figure A200780005001D00912
Figure A200780005001D00921
Figure A200780005001D00931
实施例32
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯(85毫克)和4-二甲基氨基吡啶(46毫克)溶解在吡啶(1毫升)中并产生清澈溶液。一次性加入甲磺酰基氯(25微升)并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在真空中浓缩并将残留物溶解在乙腈(1毫升)和甲醇(1毫升)中并加入氢氧化锂(32毫克)在水(0.5毫升)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩，并将残留物通过反相色谱法提纯以产生固体标题化合物(2毫克，2％)。
质谱[M+H]+＝515
使用适当的胺重复上述程序。由此获得下述化合物:
Figure A200780005001D00943
Figure A200780005001D00951
实施例38
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯
在0℃下将偶氮二羧酸二叔丁酯(239毫克)添加到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯(250毫克)、三苯膦(268毫克)和4-羟基-1-苯基哌啶(180毫克)在DCM(15毫升)中的溶液中，并将所得反应混合物搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残留物通过使用异己烷至3:1异己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂的色谱法提纯以产生白色泡沫状的标题化合物(204毫克，57％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6)1.70(2H，m)，2.02(2H，m)，2.88(1H，dd)，3.04(3H，m)，3.50(2H，m)，3.66(3H，s)，4.53(1H，m)，4.71(1H，m)，6.78(1H，t)，6.92(2H，dd)，6.97(2H，dd)，7.21(4H，m)，7.43(3H，m)，9.13(1H，d).
质谱[M+H]+＝527
实施例39
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸
Figure A200780005001D00962
将在水(0.5毫升)中的氢氧化锂(49毫克)添加到在乙腈(5毫升)和甲醇(5毫升)中的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯(204毫克)中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩并将残留物溶解在水(2毫升)中。通过添加10％HCl水溶液将pH值调节至5，产生固体沉淀物，将其过滤并干燥以产生白色固体状的标题化合物(176毫克，89％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6)1.69(2H，m)，2.00(2H，m)，2.90(1H，dd)，3.02(3H，m)，3.48(2H，m)，4.48(1H，m)，4.55(1H，m)，6.75(1H，m)，6.84(2H，d)，6.95(2H，m)，7.16(4H，m)，7.34(3H，m)，8.98(1H，d)。
质谱[M+H]+＝513
实施例40
N-(叔丁氧基羰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯
Figure A200780005001D00971
将N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯(1.05克)、三苯膦(1.40克)和4-羟基-1-苯基哌啶(0.95克)溶解在DCM中并冷却至0℃。缓慢添加DTAD(1.25克)，保持T<5℃。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩并将残留物通过使用异己烷-10％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯作为洗脱剂的色谱法提纯以产生黄色固体状的标题化合物(1.91克，79％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6)1.33(9H，s)，1.70(2H，m)，2.04(1H，m)，2.84(2H，m)，3.04(2H，t)，3.50(2H，m)，3.61(3H，s)，4.12(1H，m)，4.51(1H，t)，6.76(1H，t)，6.93(4H，dd)，7.18(5H，m).
质谱[M+H]+＝455
实施例41
O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯
Figure A200780005001D00972
将c.HCl(0.26毫升)添加到在甲醇(30毫升)中的N-(叔丁氧基羰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯(1.91克)中并将该溶液在65℃下加热过夜。将该溶液在真空中浓缩并将残留物溶解在甲醇(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将有机溶剂干燥并浓缩产生棕色油状的标题化合物，其不经进一步提纯即使用(0.93克，63％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6)1.70(4H，m)，2.76(2H，m)，3.03(2H，ddd)3.51(3H，m)，3.58(3H，s)，4.50(1H，五重峰)，6.76(1H，t)，6.89(2H，d)，6.96(2H，d)，7.08(2H，d)，7.21(2H，dd)。
质谱[M+H]+＝355
实施例42
N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸
Figure A200780005001D00981
将HATU(113毫克)添加到O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯(88毫克)、2，6-二甲基苯甲酸(45毫克)和三乙胺(42微升)在DMF(2毫升)中的溶液中，并将所得反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥并浓缩。将残留物溶解在乙腈(2毫升)中并添加氢氧化锂(31毫克)在水(0.2毫升)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩，并将残留物通过反相色谱法提纯以产生固体状标题化合物(45毫克，38％)。
1 H NMR谱(DMSO-d6，400MHz)δ1.71(2H，t)，2.00(8H，m)，2.79-2.85(1H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.12-3.16(1H，m)，3.50-3.51(2H，m)，4.52(1H，q)，4.61-4.64(1H，m)，6.77(1H，t)，6.91(2H，d)，6.96(4H，m)，7.11(1H，t)，7.20-7.24(4H，m)，8.38(1H，d)。
质谱[M+H]+＝473
使用适当的羧酸重复上述反应。由此获得下述实施例:
Figure A200780005001D00982
Figure A200780005001D00983
实施例45
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸
Figure A200780005001D00992
在室温下向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐(100毫克，0.21毫摩尔，1当量)在乙腈中的溶液中加入NMM(68微升，0.62毫摩尔，3当量)，然后加入4-氟-3-甲基苯甲酰基氯(40毫克，0.23毫摩尔，1.1当量)。将该混合物搅拌过夜。然后加入水(0.3毫升)。通过在室温下用LiOH.H2O(34毫克，0.82毫摩尔，4当量)处理3小时，将该甲酯皂化。将反应混合物过滤，用300微升TFA中和，并通过在反相二氧化硅上的制备HPLC提纯，使用在水(含有1％乙酸)中的10％至100％溶剂梯度的乙腈作为洗脱剂，以产生白色固体状的最终化合物(66毫克，55％收率)。
使用适当的初始甲酯前体和酰基氯，用相同程序制造实施例46至53。
Figure A200780005001D01001
Figure A200780005001D01002
Figure A200780005001D01011
Figure A200780005001D01021
实施例54
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸
Figure A200780005001D01022
在室温下向O-氮杂环丁烷-3-基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸盐酸盐11(100毫克，0.22毫摩尔，1当量)在乙腈中的溶液中加入DIPEA(115微升，0.66毫摩尔，3当量)，然后加入4-氟苄基溴(25微升，0.20毫摩尔，0.9当量)。将该混合物搅拌过夜。加入水(0.3毫升)，并通过在室温下用LiOH.H2O(34毫克，0.82毫摩尔，4当量)处理3小时来将该甲酯皂化。将反应混合物过滤，用300微升TFA中和并通过在反相二氧化硅上的制备HPLC提纯，使用在水(含有2克/升的(NH4)2CO3)中的10％至100％溶剂梯度的乙腈作为洗脱剂，以产生白色固体状的最终化合物54(71毫克，65％收率)。
使用适当的苄基氯或苄基溴，用相同程序制造实施例55至61。
Figure A200780005001D01031
Figure A200780005001D01032
Figure A200780005001D01041
Figure A200780005001D01051
实施例62
O-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸
Figure A200780005001D01052
在4℃下向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸盐酸盐13(100毫克，0.21毫摩尔，1当量)在乙腈中的溶液中加入DIPEA(110微升，0.63毫摩尔，3当量)，然后加入苄基溴(32毫克，0.19毫摩尔，0.9当量)。将该混合物在4℃下搅拌过夜。然后加入0.3毫升水，并通过在室温下用LiOH.H2O(37毫克，0.87毫摩尔，4当量)处理3小时来将该甲酯皂化。将反应混合物过滤，用300微升TFA中和并通过在反相二氧化硅上的制备HPLC提纯，使用在水(含有0.1％ TFA)中的10％至100％溶剂梯度的乙腈作为洗脱剂。随后将所得TFA盐溶解到MeOH/NH3(7N)溶液中，在蒸发后产生白色固体状的最终化合物62(83毫克，77％收率)。
(在文中和在表中改变数字)
使用相同程序，用适当的苄基氯或苄基溴，并由中间体13或其对映体10，完成实施例63至69。使用苄基氯，可能需要将反应升温至室温以达到完成。
Figure A200780005001D01061
Figure A200780005001D01062
Figure A200780005001D01071
Figure A200780005001D01081
实施例70
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(4-甲基苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸
Figure A200780005001D01082
在4℃下向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-哌啶-3-基]-L-酪氨酸盐酸盐14(102毫克，0.21毫摩尔，1当量)在乙腈中的溶液中加入DIPEA(110微升，0.63毫摩尔，3当量)，然后加入4-甲基苄基溴(35毫克，0.19毫摩尔，0.9当量)。将该混合物在4℃下搅拌过夜。然后加入0.3毫升水，并通过在室温下用LiOH.H2O(37毫克，0.87毫摩尔，4当量)处理3小时来将该甲酯皂化。将反应混合物过滤，用300微升TFA中和并通过在反相二氧化硅上的制备HPLC提纯，使用在水(含有0.1％ TFA)中的10％至100％溶剂梯度的乙腈作为洗脱剂。随后将所得TFA盐溶解到MeOH/NH3(7N)溶液中，在蒸发后产生白色固体状的最终化合物70(95毫克，84％收率)。
使用相同程序，用适当的苄基氯或苄基溴，并由中间体14或其对映体15，完成实施例71至77。使用苄基氯，可能需要将反应升温至室温以达到完成。
Figure A200780005001D01091
Figure A200780005001D01092
Figure A200780005001D01101
Figure A200780005001D01111
实施例78
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸
Figure A200780005001D01121
在-10℃下向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸盐酸盐12(100毫克，0.20毫摩尔，1当量)在乙腈中的溶液中加入DIPEA(106微升，0.61毫摩尔，3当量)，然后加入4-氟苄基溴(36毫克，0.18毫摩尔，0.9当量)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后加入0.3毫升水，并通过在室温下用LiOH.H2O(34毫克，0.82毫摩尔，4当量)处理3小时来将该甲酯皂化。将反应混合物过滤，用300微升TFA中和并通过在反相二氧化硅上的制备HPLC提纯，使用在水(含有0.1％ TFA)中的10％至100％溶剂梯度的乙腈作为洗脱剂。随后将所得TFA盐溶解到MeOH/NH3(7N)溶液中，在蒸发后产生白色固体状的最终化合物78(88毫克，81％收率)。
使用相同程序，用适当的苄基氯或苄基溴，完成实施例79至86。
Figure A200780005001D01122
Figure A200780005001D01123
Figure A200780005001D01141
Figure A200780005001D01151

Claims (16)

1.式I的化合物:
Figure A200780005001C00021
或其可药用盐，其中:
Q1是:
(i)子式(ai)的基团
Figure A200780005001C00022
其中Y是(C1-C6)亚烷基，
Z是氢或(C1-C6)烷基，
R8是氢，或选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基或(C2-C6)烷酰基的任选被取代的基团，其中任选的取代基是一个或多个选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的基团，
或Q1是
(ii)子式(bi)的基团:
Figure A200780005001C00023
其中:
“----”是键或不存在；
X1是键或(C1-C4)亚烷基；
R1是
(a)H，或选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(b)
Figure A200780005001C00031
其中
Figure A200780005001C00032
代表连接点，且Z1是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基，或不存在，且Rx是选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选被取代的基团；
(c)其中代表连接点，且Z2是任选被取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的任选被取代的基团，其中R’和R”各自独立地为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R’和R”和与它们相连的氮一起构成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R1b和R1c和与它们相连的氮一起构成任选被取代的3、4、5、6或7-元环；
n和m各自独立地为0、1或2；
R2a、R2b和R2c各自独立地为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接到相同的碳上，它们可以形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4选自氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基和杂环基-(1-6C)烷基，其任一个任选在碳上带有一个或多个可相同或不同的R21取代基，
R5是用至少一个选自(C1-C3)烷基、卤素和卤代-(1-3C)烷基的基团邻位取代的芳基，且其任选另外被1或2个选自卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的基团取代，
或选自下式的基团:
R13-X2-
其中X2是直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、CON(R14)、N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、OC(R14)2、SC(R14)2和N(R14)C(R14)2，其中R14是氢或(1-6C)烷基，且R13是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基；且
R21选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，
或选自下式的基团:
-X4-R16
其中X4是直接键或选自O、CO和N(R16)，其中R16是氢或(1-6C)烷基，且R16是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，
或选自下式的基团:
-X3-Q2
其中X3是直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、CH(OR17)、CON(R17)、N(R17)CO、SO2N(R17)、N(R17)SO2、OC(R17)2、SC(R17)2和N(R17)C(R17)2，其中R17是氢或(1-6C)烷基，且Q2是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R21任选在碳上带有一个或多个R18，
且其中如果R21中任一杂芳基或杂环基含有-NH-部分，则所述部分的氮任选带有选自R19的基团，
且其中取代基R21中的任一杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R18各自独立地选自卤代、氰基、羟基、羧基、氨基、(3-6C)环烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
R19选自氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，
或选自下式的基团:
-X6-Q4
其中X6是直接键或选自CO、SO2、CON(R20)和SO2N(R20)，其中R20是氢或(1-6C)烷基，且Q4是(3-7C)环烷基或(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R5是子式(iii)的基团
其中:
R10选自卤代、(1-3C)烷基和卤代-(1-3C)烷基；
s是0、1、2或3
各个R12可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，
或选自下式的基团:
R13-X2-
其中R13和X2如对式(I)所定义，且
R11选自氢或上文对R12列出的基团。
3.根据权利要求2的化合物，其中R10是氯。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Q1是子式(ai)的基团，其中，Y是C1-3亚烷基，且Z是氢或C1-3烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R8是氢、或未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C1-C6)烷基磺酰基或乙酰基。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Q1是子式(bi)的基团。
7.根据权利要求6的化合物，其中X1是键或亚甲基。
8.根据权利要求6或权利要求7的化合物，其中“----”不存在。
9.根据权利要求4至8中任一项的化合物，其中m+n的和等于0、1、2或3。
10.一种化合物，其是
N(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[2-(甲基氨基)乙基]-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-甲基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-乙酰基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-乙醇酰基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-乙醇酰基吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-{3-[乙酰基(甲基)氨基]丙基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]丙基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(2，1-苯并异噁唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(喹啉-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(2，1-苯并异噁唑-3-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{(3R)-1-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)羰基]吡咯烷-3-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(1H-吲哚-5-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-{1-[3-(氨基羰基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氯-4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-((3R)-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}吡咯烷-3-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{(3S)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]吡咯烷-3-基}-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(4-甲基苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(4-甲基苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(4-氯苄基)哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-苄基哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(4-氰基苄基)哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-((3R)-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}哌啶-3-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(2，5-二氟苄基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{(3S)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]哌啶-3-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氯苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(喹啉-8-基甲基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；或
O-[1-(4-氯-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
或它们的可药用盐。
11.包含权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
12.根据权利要求1的式I的化合物，其是适用于控制病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的整合蛋白抑制剂。
13.治疗a5b1介导的疾病或症状的方法，其包括对需要这类治疗的患者施用如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
14.根据权利要求13的方法，其中所述疾病或症状是癌症。
15.如权利要求1中定义的式(I)的化合物的制备方法，包括如下方法(a)至(h)的中任一项(其中变量如上定义，除非另行指明):
方法(a)式(V)的化合物:
Figure A200780005001C00111
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如权利要求1中所定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的；
与式(VI)的化合物偶联:
Q1-OH
  VI
其中Q1如权利要求1中所定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的；或
方法(b)为了制备其中(b’)R1是式RxS(O)2-的基团或(b”)R8是如权利要求1中所定义的可任选被取代的C1-6烷基磺酰基的那些式I的化合物，方便地在合适的碱存在下，使式Ia的式I的化合物:
Figure A200780005001C00112
其中Q2是子式(ai)或(bi)的基团
Figure A200780005001C00121
其中Y和Z如本文所定义；
其中X1、R2a、R2b、R2c、m和n如权利要求1中定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的，
与式VII的化合物反应:
Figure A200780005001C00123
其中在方法(b’)的情况下，Rx’是如权利要求1中所定义的基团Rx’或在方法(b”)的情况下，Rx’是任选被一个或多个选自上文对R8所列出的任选取代基的基团取代的烷基，只是如有必要，任一官能团是被保护的，
且Lg1是离去基；或
方法(c)为了制备其中(c’)R1是式RyC(O)-的基团或(c”)R8是如上定义的任选被取代的(C2-C6)烷酰基的那些式I的化合物，方便地在合适的碱存在下，使如前文对于方法(b)所定义的式Ia的式I的化合物与式VIII的化合物或其反应性衍生物偶联:
Ry’COOH
VIII
其中在方法(c’)的情况下，Ry’是如权利要求1中所定义的基团Ry’或在(c”)的情况下，Ry’是任选被一个或多个选自对R8所定义的任选取代基的基团取代的C1-5烷基，条件是任何反应性基团任选被保护；或
方法(d)为了制备其中Q1是子式(bi)的基团且式I的化合物中的“-----”不存在的那些式I的化合物，还原其中“----”是键的式I的化合物；或
方法(e)式IX的化合物:
Figure A200780005001C00131
其中Q1、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X1、m和n如权利要求1中所定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的，
与式X的化合物或其反应性衍生物偶联:
R5COOH
X
其中R5如权利要求1中所定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的；或
方法(f)为了制备其中(f’)R1是任选被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基或(f”)R8是(C1-C6)烷基的那些式I的化合物，方便地在合适的碱存在下，使如前文对于方法(b)所定义的式Ia的化合物与式XI的化合物反应:
R1’-Lg2
XI
其中，
在(f’)的情况下，R1’是任选被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基，或在(f”)的情况下，R1’是如上文对R8所定义的那样任选被取代的(C1-C6)烷基:且
Lg2是合适的离去基；或
方法(g)为了制备其中R1或R8是式R’HNC(O)-的基团的那些式I的化合物，使如前文对方法(b)所定义的式Ia的化合物与式XII的异氰酸酯反应:
R’N＝C(O)
XII
其中R’如上定义，只是如有必要，任一官能团是被保护的；或方法(h)为了制备其中R1或R8是芳基或杂芳基的那些式I的化合物，在合适的催化剂存在下，使如前文对方法(b)所定义的式Ia的式I的化合物与芳基或杂芳基硼酸或其酯偶联；
并且此后，如果必要(以任何次序):
(i)将式I的化合物转化成式I的另一化合物；
(ii)除去任何保护基；和
(iii)形成式I的化合物的可药用盐。
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