BRPI0620362A2

BRPI0620362A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, métodos para produzir um efeito inibidor de csf-1r quinase em um animal de sangue quente, para produzir um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente e para tratar doença, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0620362A2
Application number: BRPI0620362-0A
Authority: BR
Inventors: Brian Aquila; Donald Cook; Leslie Dakin; Stephanos Ioannidis; Paul Lyne; David Scott; Xiaolan Zheng
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2012-07-03
Also published as: CA2632924A1; IL192280A0; AU2006328186A1; KR20080085183A; WO2007071955A1; CN101346361A; JP2009520782A; EP1966174A1; NO20082690L; US20080312206A1; ZA200805248B

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, USO DO MESMO, MéTODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO INIBIDOR DE CSF-1R QUINASE EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTI-CáNCER EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E PARA TRATAR DOENçA, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção refere-se a compostos químicos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos da fórmula que apresentam atividade inibidora de quinase CSF 1R e que, correspondentemente, são úteis para sua atividade anti-câncer e, assim, em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se refere a processos para a fabricação de referidos compostos químicos, a composições farmacêuticas contendo os mesmlos e a seu uso na fabricação de medicamentos para uso na produção de um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente, como o homem.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL F ARMACEUTIC AMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, USO DO MESMO, MÉTODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO INIBIDOR DE CSF-IR QTJINASE EM TJM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTI-CÂNCER EM UM ANIMAL, DE SANGUE QUENTE E PARA TRATAR DOENÇA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a compostos químicos, ou sais farmaceuticamenle aceitáveis dos mesmos, que apresentam atividade inibidora de quinase de receptor 1 de fator estimulado]· de colônias (CSF-1R, colony stimulaling factor 1 receptor) e, portanto, são úteis para sua atividade anti-câncer e, portanto, em métodos de tratamento do corpo humano ou do corpo animal. A invenção também se refere a processos para a fabricação de referidos compostos químicos, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e ao seu uso na fabricação de drogas de uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, como o homem.

Tirosina quinases de receptor (RTK's, Receptor tyrosine kinases) são uma sub-família de proteína quinases que desempenham um papel critico na sinalização celular e estão envolvidas numa variedade de processos relacionados com câncer incluindo proliferação de células, sobrevida, angiogénese. invasão e metástase. Acredita-se que há pelo menos

CSF-1R ou c-fms foi definido originalmente como o oncogene v-fms do sarcoma vírus felino. CSF-IR é um membro das RTKs de classe III juntamente com c-Kit, tirosina quinase relacionada com fms 3 (Flt3) e receptor α e β de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRa e PDGFRp). Todas estas quinases têm sido implicadas no processo da gênese de tumor.

CSF-1R é normalmente expressa como uma proteína de transmembrana imatura de 130 kDa e, finalmente, resulta em uma proteína gücosilada ligada a N de superfície celular madura de 145-160 kDa. Fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF ou CSF-1), o ligante para CSF-1R, liga-se ao receptor, resultando em dimerização, auto-fosforilaçâo do receptor e subseqüente ativação de cascatas de transdução de sinal a jusante (C.J. SheiT, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243).

CSF-1R é expresso normalmente em células mielóides da linhagem fagocítica mononuclear e seus progenitores de medula óssea e também, como as células epiteliais dos dutos e alvéolos, no tecido de mama lactante, mas não em descanso normal. Ativação de CSF-IR estimula a proliferação, sobrevida, motilidade e diferenciação de céluias da linhagem de monócitos/macrófagos. O macrófago maduro desempenha um papel-chave no desenvolvimento de tecido normal e defesa imunológica (F.L. Pixley e E.R. Stanley, Tvencis in Cell Biology, 2004, 14(ii): 62S-63S). Por exemplo, osteoblastos secretam CSF-I e ativam o receptor em Dro^enitores osteoclásticos resultando na diferenciação em osteoclastos maduros (S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 2S9: 1504-150S). O eixo CSF-1R desempenha um papel importante no desenvolvimento da placenta, implante embrionário, desenvolvimento lóbuio-alveolar e duc-tal da glândula mamaria e lactaçâo (B. Sapi, Exp Biol Medi 2004, 229:1-11).

Trans fecçáo de CSF-1R com ou sem CSF-I induz Iransformação e tumorigenicidade in vivo de N1H3T3 (Rat2 e células granulosas dos ováríos. Mecanismos de sinalização autócrinos e/ou parácrinos têrn sido implicados na ativação de CSF-1R no epitélio do tumor e macrófagos associados com tumor. Ativação e expressão aberrante de CSF- IR e/ou seu iigante foram encontrados na leucemia mielóide humana, câncer da próstata, de mama, ovário, endometrial e um variedade de outros cânceres. Vários estudos demonstraram que a superexpressão de CSF-1R é associada com prognóstico mim em vários destes cânceres. Adicionalmente, o eixo CSF-1/CSF-1R desempenha um papel-chave na regulação de macrófago associado com tumor que, assim postulou-se, desempenha um papel significativo na angiogênese, invasão e progressão de tumor (E. Sapi, Exp BiolMedt 2004, 229: 1-11).

SUMARIO DA INVENÇÃO

Assim, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em aue:

em que Anel A é arila, heteroarila, carbocielila ou heterociclila; em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; ou

A é C1-6alquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila, em que cada um pode ser opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados dentre arila, heteroarila, halo, nitro, dano, hidróxi, tnfíuorometóxi amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6 alcanoilóxi, N-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquila)2amino, C1-6alcanoi lamino, N-(C1-6alquil)Carbamoila, N,N-(C1-6alquila)2carbamoíla, C1-6alalquila S(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila. C1- óalcoxicarbonilamino, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N'N'-(C1-6alquila)2 sulfamoíla, N-(C1-6 alquil)-N-(C1-6alcóxi)sulfamoíla, N',N',(C1-6alquila)2Ureido, C1- 6alquilasulfonilamino, carbociclil-R6- ou heterociclil-R7-; em que A pode ser opcionalmente substituído 110 carbono por um ou mais R8; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gmpo selecionado de R9;

R1 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbòxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil )2amino, C1- 6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2Carbamoila, C1- 6alalquila S(O)a, em que a é de O a 2, C1-6alcoxicarbonila, C1- 6alcoxicarbonilamino, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2SuIfamoila, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alcoxi)Sulfamoila, N,N,-(C1-6alquil)2ureído, N',N-(C1- 6alquil)2ureído, N-('C1-6alquil)-N,Nl-(C1-6alquil)2ureído,C1-

óalquilsulfonilamino, carbociclil-R6- ou heterociclil-R7-; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3; e em que se referido heterociclila contém urna porção -IsTH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9;

η é selecionado de O a 4; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes;

X está ausente ou é O ou NRa, em que Ra é H ou C1-3alquila;

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, suifamoíla, C1-6alquiia, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6alcaiioíla, C1-6alcanoiloxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6 alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1- 6alquil)2carbamoíla, C1-6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, C1- 6alcoxicarbonila, N-(C1-6alquil)Suifamoila, N,N-(C1-6a]quil)2sulfamoíla, C1- 6alquilsulfonilamino, carbociclil-R10- ou heterociclil-R11-; em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1"; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13; R4 é selecionado dentre halo, ciano, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoiloxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)Carbamoila, N,N- (C1-6alquil)2Carbamoila, C1-6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, C1- 6alcoxicarbonila, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2Sulfamoila, C1- 6alquilsulfonilamino, carbociclil-R14- ou heterociclil-R15-; em que R4 pode ser opcionalmente substituído 110 carbono por um ou mais R10; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17;

m é selecionado dentre 0-2; em que os valores de R4 podem ser iguais ou diferentes;

R8 e R12 são selecionados independentemente dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoiloxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, N-(C1-6alquil)- N-(C1-6alcóxi )amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoila, N,N-(C1- 6alquil)2carbamoíla, C1-6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, C1- 6alcoxicarbonila, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, C1- 6alquilsulfonilamino, carbociclil-R18- ou heterociclil-R19-; em que R8 e R12 independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21;

R16 é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapio, sulfamoíla, C2- 6alquenila, C2-6alqumila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, Ci.óalcanoilóxi, N-(C1- 6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1- 6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2Carbamoila, C1-6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, C1^alcoxicarhom] a, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1- 6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonüamino, carbociciil-R22- ou heterociclil- R23; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R'4; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gmpo selecionado de R25;

R0, R7, R10, R11, R14, R15, R18, R10, R22 e R23 são selecionados independentemente dentre uma ligação direta, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, - N(R27)C10)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)8-, -SO2N(R29)- ou -N(R30)SO2-; em que R20, R17, R28, R19 e R30 são selecionados independentemente dentre hidrogênio ou C1-6alquila e s é 0-2;

R3, Rv, R , R , R e R

são selecionados independentemente dentre C1-6alquila, C1-6alcanoíla, C1-6alqui lsulfonila, C1-6alcoxiearbonila, carbamoíla, N-(C1-6alquii)carhanioíla, N,N-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R20 e R24 são selecionados independentemente dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino. dietilamino, N-meíil-N-etilam.ino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, N-N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilearbamoila, fenila, metiltio, etiltio, meíiisiilfinila, etilsulfínila, mesila, etiisulfonila, metoxicarbonila, etoxicarboniia, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que:

<formula>formula see original document page 7</formula> em que Anel A é arila, heteroarila, carbociclila ou heterociclila; em que, se referido heteroarila ou heterociclila contém uma porção -NH- [então] aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; ou

A é C1-6alquila, C2-6alquenila, ou C2-6alquinila; em que A pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8a; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9a;

R1 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcoxi, C1-6alcanoila., C1-6alcanoiloxi, N-(C1-6alquil )amino, N,N-(C1-6a]quil)2amino, C1- 6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamolia, N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1- 6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, C1-6alcoxicarbonil a, C1- 6alcoxicarbonilamino, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, N-(C1-6laiquil)-N-(C1-6alcóxi)sulfamoíla, N,N'-(C1-6alqui 1 )2ureído, N',N'-(C1- óalquil)2ureído, N-(C1-6alquil)-N',N'-(C-6alquil)2 ureido, C1- 6alquilsulfonilamino, carbociclil-R6- ou heterociclil-R7-; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; e em que se referido heterociclila contém urna porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9;

η é selecionado de 0 a 4; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes;

X está ausente ou é O ou NRa, em que Ra é H ou C1-6alquila;

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1- 6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alalquila S(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N5N- (C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfomlamirio, carbociclil-R10- ou heterociclil-R em que R" pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R e em que se referido heterociclila contém uma porção - NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13;

R4 é selecionado dentre halo, eiano, amino, carbóxi, 6arbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, C1-6alquila, C2-6,alquenila, C2- 6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoiloxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquilhamino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alqui])earbamoíla, N,N- (C1-6alqui 1 bcarba moí 1 a, N-(C1-6a]quil)-N-{C1-6alcóxi)carbamoíla, C1-6alquila S(O)a em que a é de O a 2, C1-6alcoxicarbonila, N(C1-6,alquil)sulfamoíla, N,N- (C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino, carbociclil-R14- ou heterociclil-R em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1; e em que se referido heterociclila contém uma porção - ΝΉ- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17 ;

R8, R8a, e R12 , em cada caso, são selecionados independentemente dentre ariia, heieroarila, halo, nitro, ciano, hidróxi. trifluorometóxi, amino, carbóxi, earbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoilóxi,

N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alqui])2amino, N-(C1-6alquil)-N-(C1- 6-,alcóxi)amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquii)Carbamoila, N,N-(C1- 6alquil)2carbamoíla, C1-6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, C1- 6alcoxicarbonila, C1-6alcoxicarbonilamino, N-(C1-6alquil )sulfamoíla, N-(C1- 6alquil)-N-(C1-6alcoxi)sulfamoila, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, N,N'-(C1- 6alquii)2ureído, N,N'-(C1-6alquil)2ureído, N-(C1-6alquil)-N',N'-(C1- 6alquil)2ureído, C1-6al quilsulfonilamiηo, carbociclil-R18- ou heterociclil-R19-; em que Ru, Ru . e R " independentemente um do outro pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R'0; e em que se referido heterociclila contém urna porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21;

R16, em cada caso, é selecionado independentemente dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1- 6alcanoíla, C1-6alcanoilòxi, N-(C1-6a]quil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, C1- 6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)Carbamoila, N9N-(C1-6alquil)2Carbamoila, C1- 6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, C1-6alcoxicarboniia,N-(C1-6 óalquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2surfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino, carbociclil-R22- ou heterociclil-R23 em que R10 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Rz4; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R'3;

R6, R7, R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22 e R23, em cada caso, são selecionados independentemente dentre uma ligação direta, -O-, -N(R26)-, - C(O)-,-N(R27)C(O)-,-C(O)NiR28)-,-S(O)8,-SO2NtR29)-ou-N(Ri50)SO2-; em que R26 , R27 R28 R29 e R30 são selecionados independentemente dentre hidrogênio ou C1-6alquilà e s é 0-2;

R5, R9 , R9a,R13 ,R17 , R21 e R25 , em cada caso, sao selecionacos independentemente dentre C1-6alquila, C1-6alcanoila, C1-6alquilsulfonila, C1-6 6alcoxicarbonila, carbamoíla, N-(C1-6alquil)Carbamoila, N,N-(C1- 6aíquil)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila;

R20 e R"4, ern cada caso, são selecionados independentemente dentre halo, nitro, ciano., hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- rneíilcarbamoíla, N-eíilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N- dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsurfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoila; em que R20 e R24 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R50; e

R50, em cada caso, é selecionado independentemente dentre halo, hidróxi, ciano, e C1-6alcóxi.

Valores particulares de grupos variáveis contidos na fórmula (J) são como a seguir. Referidos valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações, ou concretizações definidas acima ou abaixo.

Aé

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que Anel A é selecionado dentre arila, heteroarila, e carbociclila; em que, se referido heteroarila contém uma porção -NH- [então] aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; ou

A é C1-6alquila; em que A pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8a;

R5 é C1-6alquila;

R8a, em cada caso, é selecionado independentemente dentre halo, C1-6alcóxi, e carbociclil-R18-, em que R8a pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20;

R18 é uma ligação direta; e

R20 é metila.

A é <formula>formula see original document page 12</formula>

em que Anel A é selecionado dentre fenila, piridinila, ciclopentila, ciclo- hexila, e 1H-pirazolila, em que, se referido 1H-pirazolila contém uma porção -NH- [então] aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; ou

A é selecionado dentre etila, butila, 3-metilpentila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, s-butoximetila, 2-metilprop-2-ila, but-2-ila, hex-2- ila; em que referido metila, butila, 3-metilpentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, s-butoximetila, 2-metilprop-2-ila, but-2-ila, e hex-2-ila pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8a;

R5, em cada caso, é selecionado independentemente dentre metila, 2-metilprop-2-ila, e prop-2-ila;

R8a, em cada caso, é selecionado independentemente dentre flúor, 1-metil-propóxi, ciclopropil-R18-, ciclopentil-R18-, e ciclo-hexil-R18-; em que referido 1-metil-propóxi, ciclopropil-R18-, ciclopentil-R18-, e ciclo- hexil-R18- pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20;

R18 é uma ligação direta; e

R20 é metila.

A e selecionado dentre 3-(1-ciano-1-metiletil)fenila, 3- (trifluorometil)fenila, 3-clorofenila, 3,5-dimetilfènila, 3-fluoro-5- (trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-ciclopropil-5-fluorofenila, 3,4- diclorofenila, 3-ciclopropilfenila, 3-metilfenila, 3-metilciclo-hexila, 2,6- dicloropiridin-4-ila, ciclopentila, 3,4-dimetilfenila, 6-metilpiridin-2-ila, 3- cloropiridin-4-i1 a, 5-metilpiridm-3-ila, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ila, 5-metil- 1H-pirazol-3-ila, 4-metilciclo-hexila, 3-(trifluorometil)ciclo-hexila, 4,4- difluorociclo-hexila, 1-t-butil-5-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-isopropil-1H- pirazol-3-ila, butila, 3-metilpentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, s- butoximetila, ciclo-hexilmetila, 2-metilprop-2-ila, (4-metilciclo-hexil)metila, but-2-ila, hex-2-ila, ciclopropilmetila, eiclopentilmetila, e ciclo- hexil(difluoro)metila.

Anel A é selecionado dentre aríla, heteroarila, e carbociclila;

em que. se referido heteroarila contém uma porção -NH- [então] aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; e

R5 é C1-6alquila.

Anel A é selecionado dentre fenila, piridinila, ciclopentila, ciclo-hexila, e 1H-pirazolila, em que, se referido 1H-pirazolila contém uma porção -NH- [então] aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; e

R5, em cada caso, é selecionado independentemente dentre metila, 2-metilprop-2-ila, e prop-2-ila.

Anel A é selecionado dentre 3-(1-ciano-1-metiletil)fenila, 3- (trifluorometil)fenila, 3-clorofenila, 3,5-dimetilfenila, 3-fluoro-5- (trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-ciclopropil-5-fluorofenila, 3,4- diclorofenila, 3-ciclopropilfenila, 3-metilfenila, 3-metilciclo-hexila, 2,6- dicloropiridin-4-ila, ciclopentila, 3,4-dimetilfenila, 6-metilpiridin-2-ila, 3- cloropiridin-4-ila, 5-metilpiridin-3-ila, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ila, 5-metil- 1H-pirazol-3-ila, 4-metiiciclo-bexiia, 3-(trifiuorometil)ciclo-hexila, 4,4- difluorociclo-hexila, 1 -t-butii-5-meiil-1H-pirazol-3-ila, e 1-isopropil-1H- pirazol-3-ila.

A é selecionado dentre C1-6alquila; em que referido C1-6alquila pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8a;

R8a, em cada caso, é selecionado independentemente dentre halo, C1-6alcóxi, e carbociclil-R16-, em que R8a pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20;

R18 é uma ligação direta; e R20 é metila.

A é selecionado dentre metila, butiía, 3-metilpentila, 2- metilbutila, 3-metilhutila, s-butoximetila, 2-metilprop-2-ila, but-2-ila, hex-2- ila; em que referido metila, butila, 3-metilpentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, s-butoximetila, 2-metilprop-2-ila, but-2-ila, e hex-2-ila pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8a;

R8a , em cada caso, é selecionado independentemente dentre flúor, 1 -metil-propóxi, ciclopropil-R-, ciclopentil-R13-, e ciclo-hexil-R18-; em que referido 1-metil-propóxi, ciclopropil-R18-, ciclopentil-Rls-, e ciclo- hexil-R - podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R20:

R é uma ligação direta; e R20 é metila.

A é selecionado dentre butila, 3-metilpentila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, s-butoximetila, ciclo-hexilmetila, 2-metilprop-2-ila, (4-metilciclo- hexil)metila, but-2-ila, hex-2-ila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, e ciclo- hexil(difluoro)metila.

X está ausente ou [é] O.

X está ausente.

X é O.

R1 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre halo, C1-2alquila, e carbociclil-R0-; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8;

R6 é uma ligação direta; e

R8 em cada caso, é selecionado independentemente dentre halo e ciano.

R1 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre flúor, cloro, metila, isopropila, e ciclopropil-R6-; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; R6 é uma ligação direta; e

R8, em cada caso, é selecionado independentemente dentre flúor e ciano.

R1 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre flúor, cloro, metila, trifluorometila, 2-cianoprop-2-ila, e ciclopropila.

R2 é hidrogênio.

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halo, C1-6alquila.

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, cloro, e metila.

R2 é hidrogênio e R3 é selecionado dentre halo e C1-6alquila.

R2 é hidrogênio e R3 é selecionado dentre cloro e metila.

R3 é selecionado dentre halo e C1-6alquila.

R3 é selecionado dentre cloro e metila.

R3 é cloro.

R3 é metila.

R4 é selecionado dentre C1-6alquila, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alcóxi)carbamoíla, carbociclil-R14- e heterociclil-R15-; em que Rif pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16;

R14 é uma ligação direta;

R15 é -C(O)-;

R16, em cada caso, é selecionado independentemente dentre hidróxi, N-(C1-6alquil)ammo, N,N-(C1-6alquil)2amino, carbociclil-R22- e heterociclil-R"-; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R""1; e em que se referido heterociclila contém uma porção - NH-aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R25;

R22 é -N(R26)-; R23 é uma ligação direta;

R24, em cada caso, é selecionado independentemente dentre metila, metóxi, dimetilamino, e ciclopropila, em que R24 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R50;

R25 é C1-5alquila;

R16 é hidrogênio; e

R50 é hidróxi.

R4 é selecionado dentre metila, isopropila, N-metilcarbamoíla, N-metil-N-metoxicarbamoíla, ciclopropil-R14-, e morfolina-R13-; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16;

R14 é uma ligação direta;

R15 é -C(O)-;

R16, em cada caso, é selecionado independentemente dentre hidróxi, metilarnino, etilamino, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, azetidin- 1-ila, morfolino, piperazin-1-ila, piperidin-1-ila, ciclobutil-R22-, e ciclopropil- R22; em que R16 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R24; e em que referido piperazin-l-ila pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por um grupo selecionado de R25;

R22 é -N(R26)-; em que R26 é hidrogênio;

R24, em cada caso, é selecionado independentemente dentre metóxi, dimetilamino, ciclopropila ciclobutila, e ciclopropila, em que R24 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R50;

R25 é metila; e

R50 é hidróxi.

R4 é selecionado dentre metila, isopropila, N-metilcarbamoíla, (4-metilpiperazin-1-il)metil morfolinacarbonila, N-metil-N- metoxicarbamoíla, hidroximetila, (dimetilamino)metila, 1-hidroxietila, piperidinometila, (metilamino)metila, morfolin-4-ilmetila, 2- (dimetilamino)etila, 1 -azetidinilmetila, (ciclobutilamino)rnetila, [(ciclopropilmetil)amino]metila, [(2-metoxietil)metilamino]metila, [4- (hidroximetil)piperidin-1-il]metila, isopropila, (ciclopropilamino)metila, e ciclopropila.

m é selecionado dentre de 0 a 2, em que os valores de R4 podem ser iguais ou diferentes.

m é selecionado dentre 0 e 1.

m é 1, m é 0.

η é selecionado dentre de 0 a 2, em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes.

η é 2, em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes,

η é selecionado dentre 1 e 2, em que os valores de R podem ser iguais ou diferentes.

η é 1.

η é O.

Em um aspecto adicional da invenção proporciona-se um composto da fórmula (I) (como ilustrado acima) em que:

A é

<formula>formula see original document page 17</formula>

A é C1-6aíquila; em que A pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8a;

X está ausente ou [é] O;

R1 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre halo, C1-6alquila, e carbociclil-R6-; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8;

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halo, C1-6alquila;

R4 é selecionado dentre C1-6aiquila, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alcóxi)carbamoíla, carbociclil-R14, e heterociclil-R15-; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16;

R5 é C1-6alquila;

R6 é uma ligação direta;

R8, em cada caso, é selecionado independentemente dentre halo e ciano;

R14 é uma ligação direta;

R15 é -C(O)-;

R16, em cada caso, é selecionado independentemente dentre hidróxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, carbociclil-R22- e heterociclil-R23-; em que R16 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R2; e em que se referido heterociclila contém uma porção - NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R25;

R18 é uma ligação direta;

R20 é metila;

R22 é -N(R26)-;

R23 é uma ligação direta;

R25 é C1-6alquila;

R26 é hidrogênio; R30 é hidróxi;

m é selecionado dentre de 0 a 2, em que os valores de R4 podem ser iguais ou diferentes; e

A é selecionado de A é em que Anel A é selecionado dentre fenila, piridinila, ciclopentila, ciclo- hexila, e 1H-pirazolila, em que, se referido ΙΗ-pirazolila contém uma porção -NH- [então] aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; ou

A é selecionado dentre etila, butila, 3-metilpentila, 2- metilbutila, 3-metil butila, s-buloximetila 2-metilprop-2-ila, but-2-ila, e hex-2- ila; em que referido metila, butila, 3-metilpentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, s-butoximetila, 2-metilprc>p-2-ila, but-2-ila, e hex-2-ila pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8a;

X está ausente ou [é] O;

R1 é um siibstituince no carbono e é selecionado dentre flúor, cloro, metila, isopropila, e cidopropil-R0-; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Rg;

R1 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, cloro, e metila;

R4 é selecionado dentre metila, isopropila, N-metilcarbamoíla, N-metil-N-metoxicarbamoíla, ciclopropil-R14-, e morfolina-R15-; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16;

R6 é uma ligação direta;

R5, em cada caso, é selecionado independentemente dentre metila, 2-metilprop-2-ila, e prop-2-ila; R8,em cada caso, e selecionado independentemente dentre flúor e ciano;

R8a, em cada caso, é selecionado independentemente dentre flúor, 1-metil-propóxi, ciclopropil-R18-, ciclopentil-R18- e ciclo-hexil-R18-; em que referido 1-metil-propóxi, ciclopropil-R18-, ciclopentil-R18-, e ciclo-hexil- R18- pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20;

R14 é urna ligação direta;

R15 é -C(O )-;

R16, em cada caso, é selecionado independentemente dentre hidróxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, azetidin- 1-ila, rnorfolina, piperazin-1- ila, piperidin-1-ila, ciclobutii-R22-, e ciclopropil- R22 -; em que R16 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R24 ; e em que referido piperazin-1-ila pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por um grupo selecionado de R25;

R18 é uma ligação direta;

R20 é metila;

R22 é -NfRio)-; em que R26 é hidrogênio;

R24, em cada caso, é selecionado independentemente dentre metóxi, dimetilamino, ciclopropiia, ciciobutiia, e ciciopropila, em que R24 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R50;

R25 é metila;

R50 é hidroxi;

m é selecionado dentre O e 1; e

η é selecionado dentre de O a 2, em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes.

A é selecionado dentre 3-(1-ciano-1-metiletil)fenila, 3- (trifluorometil)fenil a, 3-clorofenila, 3,5-dimetilfenila, 3-íluoro-5- (trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-fluoiOfenila, 3-ciclopropil-5-fluorofenila, 3,4- diclorofenila, 3-ciclopropilfenila, 3-metilfenila, 3-metilciclo-hexila, 2,6- dicloiOpiridin-4-ila, ciclopentila, 3,4-dimetilfenila, 6-metilpiridin-2-ila, 3- cloropiridin-4-ila, 5-metilpiridin-3-ila, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ila, 5-metil- 1H-pirazol-3-ila, 4-metilciclo-hexila, 3-(trifluorometil)ciclo-hexila, 4,4- difluorociclo-hexila l-t-butil-5-meti]-1H-pirazol-3-ila, 1 -isopropil- IH- pirazol-3-ila, butila, 3-metilpentila, 2-metilbutiía, 3-metilbutila, s- butoximetila, ciclo-hexilmetila, 2-metilprop-2-ila, (4-metilciclo-hexil)metila, but-2-ila, hex-2-ila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, e ciclo- hexill diíluoro )metila;

X está ausente ou [é] O;

R1 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre flúor, cloro, metila, trifluorometi1a:, 2-cianoprop-2-ila, e ciclopropila;

R2 é hidrogênio;

R3 é selecionado dentre cloro e metila;

R4 é selecionado dentre metila, isopropila, N-metilcarbamoíla, (4-metilpiperazin-1 -il)metila, morfolinacarbonila, N-metil-N- metoxicarbamoila, hidroxi metila, (dimetilamino)metila, 1-hidroxietila, piperidinometila, (metilamino)metila, morfolin-4-ilmetila, 2- (dimetilamino)etila, 1 -azetidinilmetila, (ciclobutilamino)metila, [(ciclopropiÍmetií)amino]metila, [(2-metoxietil)meti3amirio]metiia, [4- (hidroximetil)piperidin- 1 -il]metila, isopropila, (ciclopropilamino)metila, e ciclopropila;

m é selecionado dentre 0 e 1; e

Proporciona-se também um composto da fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1, η, X, R2, R3, R4, e m are ed for um composto da fórmula (I).

Proporciona-se também um composto da fórmula (Ib):

<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:

A é

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que Anel A é heteroarila; e

R1, n, X, R2, R3, R4 e m são como definido para um composto da fórmula (I).

Proporciona-se também um composto da fórmula (Ic):

<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:

A é

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que Anel A é carbociclila; e

R1, η, X, R2, R3, R4, e m são como definido para um composto da fórmula (I).

Proporciona-se também um composto da fórmula (Id): <formula>formula see original document page 23</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que Anel A é heterociclila; em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; e

R1 , n, X, R2, R3, R4 , R5, e m são como definido para um composto da fórmula (I).

Proporciona-se também um composto da fórmula (Ie):

<formula>formula see original document page 23</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável de mesm

A é C1-6alquiia, C2-6alquenila, ou C2-6alquinila, em que cada um pode ser opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1- óalcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(Ci^alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alalquila S(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila, C1-66alcoxicarbonilamino, N-(C1- 6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2Sulfamoila, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6 óalcóxi)sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino, carbociclil-R6- ou heterociclil-R7- em que A pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9; e

X, R2, R3, R4, R6"8, e m são como definido para um composto da fórmula (I).

Proporciona-se também um composto que é:

5 - {[3-( 1 -Ciano-1 -metiletil)benzoil]ammo} -2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida;

2-Cloro-N-l ,3-tiazol-5-il-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino} benzamida;

2-Cloro-5 - [(3 -ciorobenzoil)arnino]-N-1,3-tiazol -5 -ilbenzamida;

2-Cloro-5-[(3,5-dimetilbenzoil)amino]-N-1,3-tiazol-5-ilbenzamida;

5 - {[3-(1-Ciano-1-metiletil)benzoil]amino}2-metil-N-1,3-tiazol-5- ilbenzamida;

2-Metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}benzamida;

2-Cloro-5-[(3-clorobenzoil)amirio]-N-(2-metil-,3-tiazol-5-il)benzamida;

2-Cloro-5-[(3,5-dimetilbenzoil)amino]-N-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)benzamida;

2-Cloro-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} benzamida;

2-Cloro-5- {[3 -fluoro-5 -(trifluorometil)benzoil]amino}-N-(2-metil-1,3-tiazol= 5-i])benzamida;

5 -[(5-([3-(1-Ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilbenzoil)amino]-N- metil-1,3-tiazol-2-carboxamida;

5-{[3-fluoro-5-(tnfluorometil)benzoil]amino}-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol- 5-il)benzamida;

5-[(3-Cloro-5-fluorobenzoi])amino]-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida;

5-[(3-Ciclopropil-5-fluorobenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida;

-5-[<3-Clorobenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamoda;

-5-[3,4-Diclorobenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-13-tíazol-5-il)benzamida;

-5-[(3-Ciclopropiibenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida;

-5-[(3,5-Dimetilbenzoil )amino]-2-metil-N-( 2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzaraida;

2-metil-5-[(3-metilbenzoil)aDiiiio]-N-(2-metil-1,3-tiazoí-5-il)ben2arnida;

2,6-Dicloro-N-(4-metil-3-{[(2-metil-1,3-tiazol-5- il)amino]carbonil}fenil)isonicotinamida;

2-Metil-5-{[(3-metilciclo-hexil)carbonil]amino}-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida;

2-Metil-N-(2-metil-1,3-íiazol-5-il)-5-(pentanoilamino)benzamida; ou

2-meti 1-5 - [(4-meti lexanoil )amino]-N-(2-metil-13-tiazol-5-il)benzamida.

Proporciona-se também uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Proporciona-se também um composto da fórmula (I), ou um sal farmac eu í ic arneηte aceitável do mesmo, para uso como uma droga.

Proporciona-se também o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de uma droga para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-1F. quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricacão de uma droga para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricacão de uma droga para uso no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireóide, colangiocarcinomas, câncer do colo, câncer do ovário, câncer do pulmão, leucemias, malignidades liníóides, carcinomas e sarcomas do fígado, rim, bexiga, próstata, mama e páncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, colo, tireóide, pulmões e o vários.

Proporciona-se também o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricacão de uma droga para uso no tratamento de tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esofago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também o uso de um composto da fórmula (I). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricacão de uma droga para uso no tratamento de osíeólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante crtopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inílamatório; rejeição de transplante inelumdo enxertos alogênicos renais c da medula óssea e enxerto exógeno de peie, aterosclerose, obesidade, doença de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também um método para produzir um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, em que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (Γ), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Proporciona-se também um método para produzir um efeito anticâneer em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, em que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I ), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Proporciona-se também um método de tratar melanoma, tumores papilares da tireóide, colangiocarcinomas, câncer do colo, câncer do cvário, câncer do pulmão, íeucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, colo, tireóide, pulmões e ovários, em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, que compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (!) ou um sal íamiaceutieamente aceitável do mesmo.

Proporciona-se também um método para tratar tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia liníocítica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esofago, melanoma uveal maligno e Iinfoina folicular, em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, em que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula d), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Proporciona-se também um método para tratai osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e enxerto exógeno de pele, ateroseierose, obesidade, doença de Alzheimer e histioeitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, em que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal famiaceuticamente aceitável do mesmo.

Proporciona-se também uma composição farmacêutica que compreende um composto da IoiTnula (I), ou um sal farmaceuticarnente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticarnente aceitável para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticarnente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou veículo fannaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticarnente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticarnente aceitável para uso no tratamento de melanoma, tumores papiiares da üreóide, colangiocarcinomas, câncer do colo, câncer do ovarío, câncer do pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcmomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, colo, tireóíde, pulmões e ovários em um animal de sangue quente, corno o homem.

Proporciona-se também uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticarnente aceitável do mesmo, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de tumores de mama, ovário, bexiga, cervieal, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgidn, mieioma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um diluente ou veículo fannaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflarnatório; rejeição de transplante incluindo enxertos alogênicos renais e da medula óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, doença cie Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também um composto da íónmiía (I), ou uni sai farmaceuticamenie aceitável do mesmo, para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenie aceitável do mesmo, para uso na produção de um efeito anticâncer ern um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também um composto da fórmula (I). ou um sal farmaceuticamenie aceitável do mesmo, para uso no tratamento de tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo enxertos alogênicos renais e da medula óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, doença de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem.

Proporciona-se também um processo para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo:

Processo a-1) Reagir uma amina da fórmula ( A)

<formula>formula see original document page 30</formula>

com um ácido de fórmula B ou um derivado de ácido ativado do mesmo:

<formula>formula see original document page 30</formula>

Processo a-2) Reagir uma amina da fórmula (A) <formula>formula see original document page 31</formula>

com R-N=C-O, em que R é C1-6alquila, arila, araiquila, heteroaralquila, ou heteroarila;

Processo a-3) Reagir uma amina da fórmula (A)

<formula>formula see original document page 31</formula>

com um cloroformiato ou um agente ativador (p. ex., carbonil diimidazol, fosgênio, ou outro reagente conhecido pela pessoa versada na arte), seguido de FlOH ou RR'NH, em que R é C1-6alquila, arila, heteroarila, araiquila, ou heteroaralquila e R' é H ou C1-6alquila;

Processo b) Reagir um ácido de fórmula C ou um derivado de ácido ativado do mesmo:

<formula>formula see original document page 31</formula>

com uma amina de fórmula D:

<formula>formula see original document page 31</formula>

e, em seguida, se necessário:

i) converter um composto da fórmula (I) a outro composto de fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos protetores; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições

Nesta descrição o termo "alquila" inclui grupos alquila de cadeia reta e de cadeia ramificada. Referências a gmpos alquila individuais, como "propila" são específicas apenas para a versão de cadeia reta e referências a gmpos alquila de cadeia ramificada individuais, como "isopropila" são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, "C1-6,alquila'5 inclui C1-6alquila, C1-6alquila, propila, isopropila e t- butila. Uma convenção similar aplica-se a outros radicais, por exemplo, "fenil C1-6alquila" inclui fenil C1-6 alquila, benzila,1-feniletila e 2-feniletila.

O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

Onde substituintes opcionais são selecionados de "um ou mais" gmpos compreende-se que esta definição inclui que todos os substituintes são selecionados de um dos gmpos especificados ou os substituintes são selecionados de dois ou mais dos gmpos especificados.

"Heterociclila" significa um sisiema(s) de anel heterocíclico spiro bicíclico ou monocíclico, fundido, ligado em ponte, saturado ou parcialmente saturado. Anéis heterocíelicos monocíclicos contêm de cerca de 3 a 12 átomos de anel, com de 1 a 5 heteroátomos selecionado dentre N, O, e S, c, de preferência, ue 3 a 7 átomos de anel, no anel. Heterociclos bicíclicos contêm de 7 a 17 átomos de anel, de preferência, de 7 a 12 átomos de anel, no anel. Heterociclos bicíclicos contêm de cerca de 7 a cerca de 17 átomos de anel, de preferência, de 7 a 12 átomos de anel. Anel/anéis heterocíclico(s) bicíclico(s) podem ser sistemas de anel fundidos, spiro ou ligado em ponte. Exemplos de gmpos heterocíelicos incluem éteres cíclicos (oxiranos), como oxido de etileno, tetraidrofurano, dioxano, e éteres cíclicos substituídos, em que os substituintes são como especificado. Éteres cíclicos substituídos típicos incluem óxidos propileno, feniloxirano (oxido de estireno), cis-2-buteno- oxido (2,3-dimetiloxirano), 3-clorotetraidrofurano, 2,6-dimetil-1,4-dioxano, e análogos. Heterociclos contendo nitrogênio são grupos, como pirrolidina, piperidina, piperazina, tetraidrotiiazina, tetraidropirazol, e grupos substituídos, como 3-aminopirrolidina, 4-metilpiperazin-1-ila, e análogos.

Heterociclos contendo enxofre típicos incluem tetraidrotiofeno, diidro-1,3- ditiol-2-ila, e hexaidrotiepin-4-ila. Outros heterociclos comumente empregados incluem diidro-oxatiol-4-ila, tetraidro-oxazolila, tetraidro- oxadiazoli la, tetraidrodioxazolila, tetraidro-oxatiazo] ila, hexaidrotriazinila, tetraidro-oxazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidropirimiainila, dioxolinila, octaidrobenzofuranila, octaidrobenzimidazolila, e octaidrobenzotiazolüa. No caso de heterocilos contendo enxofre, os heterociclos de enxofre oxidados contendo gmpos SO ou SO2 também são incluídos. Exemplos incluem as formas sulfóxido e sul fona de tetraidro riofeno.

"Carbociclila" é um anel de hidrocarboneto saturado ou parcialmente saturado contendo de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutiía, ciclopentila, ciclo-hexila. Onde possível, o grupo cicloalquila pode conter duplas ligações, por exemplo, 3-ciclo-hexen-l-i]a.

O tenrio "arila" significa um anel aromático cíclico ou 20 policíclico apresentando de 5 a 12 átomos de carbono. O tenno arila inclui tanto espécies monovaíentes como também espécies divaientes. Exemplos de grupos arila incluem, embora sem limitação, fenil.a, bifenila, nafíila, 2- clorofenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4- metilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-cloro-3- metilíènila, 2-cloro-4-metilfenila, 2-cloro-5-metilfenila, 3-cloro-2-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 4-cloro-2-metilfenila, 4-cloro-3-metilfenila, 5-cloro-2- metilfenila, 2,3-diclorofenila, 2,5-dicloroplienila, 3,4-diclorofenila, 2,3- dimetilfenila, 3,4-dimetliilfenila, 4-trifluorometila e análogos.

"Alquileno" significa um gmpo que é posicionado entre e serve para conectar dois outros grupos químicos. Assim, "(C1-C6)alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado com de três a seis átomos de carbono, p. ex., metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, e análogos.

Aralquila significa um grupo arila ligado covalentemente a um grupo (C1-C6)alquileno, em que ambos são definidos aqui. Exemplos de grupos aralquila incluem benzila, feniletila, 3-(3- clorofenil)-2-metilpentila, e análogos.

O termo "heteroarila" significa um anel mono, bi, ou polieíclico aromático incoporando um ou mais (i.e. de 1 a 4) heteroáiomos selecionados dentre N, O, e S. O termo heteroarila inclui tanto espécies monovalentes como também espécies divalentes. Exemplos de heteroarila rnonocíclico incluem, embora sem limitação tienila substituído ou não substituído, furanila, piiTolila, imidazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, azetidinila, aziridinila, morfolinila, tietanila, oxetarila. Dieterociclos monocíclicos incluem, embora sem limitação, 5- imidazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, pirimidinila, piperazinila, morfolinila. Exemplos de grupos heteroarila bieíelieos e poiicíclicos incluem, embora sem limitação, incluem embora sem limitação indoiizinila, isoindolila, indolila. indazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, naftiridinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, carbazolila, earbolinila, fenantriáinila, acridinila, perimidinila, fenatirolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, benzi soquinolini la, tieno[2,3-b]furanila, pirazino[2,3- c]carbazolila, furo[3,2-b]-piranila, pirido[2,3-d]-o-oxazinila, pirazolo[4,3-d]- oxazolila, imidazo[4,5-d]tiazolila, pirazino[2,3-d]piridazinila, imidazo[2,I- b]tiazolila, furo[3,4-c]cinolinila, 4H-pirido[2,3-c]carbazolila, imidazo[l,2- b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxapinila, benzoxazinila, 1H-pirrolo[1,2- b][2]benzazapini 1a. Gmpos heteroarila ílmdidos típicos incluem, embora sem limitação, qumolinila, isoquinolinila, indolila, benzo[b]tienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila.

"1-leteroaralquila" significa um grupo heteroarila ligado covalentemente a um grupo (C1-C6)alquileno, em que ambos são definidos aqui. Exemplos de grupos heteroaralquila incluem piridin-3-ilmetila, 3- (benzofuran-2-ilpropila, e análogos.

Um exemplo de "C1-6 alcanoiloxi" é acetóxi.

Exemplos de "C1-6alcoxicarbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t-butoxicarbonila.

Exemplos cie "C1-6alcóxi" incluem metóxi, etóxi e propóxi.

Exemplos cie "C1-6alcanoilamino" incluem formamido, acetamido e propionilamino.

Exemplos de "C1-6alalquila S(O)a em que a é de 0 a 2" incluem meíiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila e etilsulfonila.

Exemplos de "C1-C6alcanoila" incluem propionila e acetila.

Exemplos de "N-(C1-6 alquil)amino" incluem metilamino e etilamino.

Exemplos de :N,N-(C1-6alquíl)2amino" incluem di-N- metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino.

Exemplos de "C2-6aiquenila" são vinila, alila e 1-propenila.

Exemplos de "C2-6alquinila" são etinila, 1-propinila e 2- piOpinila.

Exemplos de "N-(C1-6alquil)Sulfamoila" são N- (metil)sulfamoila e N-(etil)sulfamoíla.

Exemplos de "N-(C1-6alquil)2Sulfamoila" são N,N- (climetil)sulfamoila e N-(metil)-N-(etil)sulfamoila. Exemplos de "N-(C1-6alquil)carbamoíla" são N-(C1- 4alquil)carbamoíla, metilamiηocarbamoíla e etilaminocarbamoíla.

Exemplos de "N,N-(C1-6alquil)2Carbamoila" são N,N-(C1- 4alquil)2carbamoíla, dimetilaminocarbamoíla e metiletilaminocarbamoíla.

Exemplos de "C1-6alquilasulfonila" são mesila, etilsulfonila e isopropilsulfonila.

Exemplos de "C1-6aquilsulfomlamino" são mesilamino, etilsulfonilamino e isopropilsulfonilamino.

Exemplos de "C1-6alcoxicarbonilamino" são metoxicarbonilamino e t-butóxi carbonilamino.

Exemplos de N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alcóxi)sulfamoíla" são N- (metil)-N-(metóxi)sulfamoíla e N-(etil)-N-(propóxi)sulfamoíla.

Exemplos de "N,N'-(C1-6alquil)2ureído" são N,N- dimetilureído e N-metil-N-propilureído.

Exemplos de "N',Ni-(C1-6alquil)2Ureido" são N,,N'-dietilureído e N'-metil-N'-propilureído.

Exemplo de "N-(C1-6alquil)-N',N'-(C1-6alquil)2ureído" são N- (metil)-N'-etil-N'-isopropilureído e N-etil-N',N'-dietilureído.

Exemplos de "N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alcóxi)amiio" são N- (metil)-N-(propóxi)amino e N-metil-N-metoxiamino.

um sal faimaceuticarnerne aceitável e vantajoso de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromidrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maléico. Adicionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável e vantajoso de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cácio ou de magnésio, um sal de amònio ou um sal com uma base orgânica que proporciona um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2- hidroxietil)amina.

Alguns compostos da fórmula (I) podem apresentar centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve-se compreender que a invenção compreende todos os isômeros opticos, diastereoisômeros e isômeros geométricos que apresentam atividade inibidora de CSF-IR quinase. A invenção refere-se adicionalmente a quaisquer e a todos as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I) que apresentam atividade inibidora de CSF-IR quinase.

Deve-se compreender também que determinados compostos da fórmula (I) podem existir em formas solvatadas e também não solvatadas, como, por exemplo, formas hidratadas. Deve-se compreender que a invenção compreende todas estas formas solvatadas que apresentam atividade inibidora de CSF-IR quinase.

Preparação de compostos da invenção

Outro aspecto da presente invenção proporciona um processo para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo:

<formula>formula see original document page 37</formula>

Processo a-1) Reagir urna amina da fórmula (A)

com um ácido de fórmula B ou um derivado de ácido ativado do mesmo:

<formula>formula see original document page 37</formula>

Processo a-2) Reagir uma amina da fórmula (A) <formula>formula see original document page 38</formula>

com R-N=C=O, em que R é C1-6alquila, arila, aralquila, heteroaralquila, ou heteroarila;

Processo a-3) Reagir uma amina da fórmula (A)

<formula>formula see original document page 38</formula>

com um cloroformiato ou um agente ativador (p, ex,, carbonil diimidazol, fosgênio, ou outro reageníe conhecido peia pessoa versada na arte), seguido de ROH ou RR1NH, em que R é C1-6alquila, arila, heteroarila, aralquila, ou heteroaralquila e R1 é H ou C1-6alquila;

<formula>formula see original document page 38</formula>

com uma amina de fórmula D:

<formula>formula see original document page 38</formula>

e, em seguida, se necessário:

i) converter um composto da fórmula (I) a outro composto de fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos protetores; iii) fomiar um sal farmaceuticamente aceitável.

Condições de reação específicas para as reações indicadas acima sao como a seguir.

Processo a) e Processo b)

Aminas e ácidos podem ser acoplados entre si na presença de um reagente de acoplamento vantajoso. Reagentes de acoplamento peptídico convencionais conhecidos na arte podem ser empregados como reagentes de acoplamento vantajosos ou, por exemplo, carbonildiimidazol e diciclo-hexil- carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador, como dimetilaminopiridina ou 4-piiTolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas, como 2,6-lutidina ou 2,6-di-t-butilpiridina. Solventes vantajosos incluem dimeti J acetarnida, diclorometano, benzeno, tetraidroíurano e dimetil formamida. A reação de acoplamento pode ser realizada vantajosamente a uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.

Derivados de ácido ativados vantajosos incluem Halogenetos de ácido, por exemplo, cloretos de ácido, e ésteres ativos, por exemplo, ésteres de pentafluorofenila. A reação destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na arte, por exemplo, eles podem ser reagidos na presença de uma base, como aquelas descritas acima, e em um solvente vantajoso, como aqueles descritos acima. A reação pode ser realizada de maneira vantajosa a urna temperatura na faixa de -40 a 40°C.

Aminas de fórmula A podem ser preparadas de acordo com

Esquema 1.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 39</formula> Uma alternativa para a abordagem do Esquema 1 começando do composto amino correspondente é ilustrada no Esquema 2.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 40</formula>

η

Acidos de formula C podem ser preparados de acordo com

Esquema 3

<formula>formula see original document page 40</formula>

Em que Pg é um grupo protetor de ácido, por exemplo, como aqueles descritos aqui abaixo.

Deve-se considerar que detemiinados dos substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por meio de reações de substituição aromáticas convencionais ou geradas por meio de modificações convencionais de grupo funcional seja antes ou imediatamente após os processos indicados acima, e. assim, são incluídos no processo aspecto da invenção. Reações e modificações do tipo referido incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para referidos procedimentos são bem conhecidos na arte química. Exemplos particulares de reações de substituição aromáticas incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um halogeneto de acila e ácido de Lewis (como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um halogeneto de alquila e ácido de Lewis (como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênico. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro em um grupo amino por meio de, por exemplo, hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com feiro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilasulfmila ou alquilsulfonila.

Deve-se considerar que em algumas das reações indicadas aqui pode ser necessário/desejável para proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que proteção é necessária ou desejável, e métodos vantajosos para proteção são conhecidos por aqueles versados na arte. Gmpos protetores convencionais podem ser usados de acordo com a prática convencional (para ilustração ver T. w. Green5 Protective Groups in Organic Synthesis, Jolin Wiley e Sons, 1991). Assim, caso reagentes incluam grupos, como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações indicadas aqui.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo amino ou aiquilamino é, por exemplo, um grupo aciia, por exemplo, um gn.ipo alcanoíla, como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etoxiearbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbomla, por exemplo, benziloxicarbomla, ou um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desproteçâo para os grupos protetores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila, como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por meio de hidróiise com uma base vantajosa, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila, como um grupo t- butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido vantajoso como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila, como um grupo benziloxicarbonila, podem ser removidos, por exemplo, por meio de hidrogenação sobre um catalisador, como paládio sobre carbono, ou por meio de tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protetor alternativo vantajoso para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido por meio de tratamento com um alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla, como acetila, um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo, benzila. As condições de desproteção para os grupos protetores acima variarão necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila, como um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por meio de hidrólise com uma base vantajosa, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo arilmetila, como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por meio de hidrogenação sobre um catalisador, como paládio-sobre-carbono.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo esterificador, por exemplo, um grupo metila ou um grupo etila que pode ser removido, por exemplo, por meio de hidrólise com uma base, como hidróxido de sódio, ou, por exemplo, um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, como ácido trifluoroacético, ou, por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por meio de hidrogenação sobre um catalisador, como paládio-sobre-carbono.

Os grupos protetores podem ser removidos em qualquer estágio vantajoso na síntese usando-se técnicas convencionais bem conhecidas na arte química.

Como indicado previamente os compostos definidos na presente invenção apresentam atividade anticâncer que se acredita provêm da atividade inibidora de CSF-IR quinase dos compostos. Estas propriedades podem sei" avaliadas, por exemplo, usando-se o procedimento indicado abaixo.

Atividade biológica

Ensaio AIphaScreen de CSF-1R in vitro

Determinou-se a atividade de CSF-IR purificado in vitro usando-se um ensaio homogêneo de proximidade luminescente amplificado (ALPIIA, Amplijied Lumimscent Proximity Homogeneous A^sayXPerkin Elmer), que mede a fosforilação do substrato de CSF-IR, peptídio de poli- glutamina-tirosina biotinilado (pEY-HTRF CisBio 61GTOBLD), como descrito acima. O domínio de quinase marcado com His de CSF-IR fi.e., aminoácidos de 568 a 912, GeneBank ID NM_005211; (ver página 25 linhas de 13 a 19 do WO 2006/067445 para a listagem de seqüências)) foi purificado de células de inseto SF-KExpress infectadas com baculovírus (1,4 χ 10^6 células/ml), prensado em prensa Francesa e cromatografado por meio de colunas subseqüentes de Qiagen Ni-NTA, Superfiow Mono Q HR 10/10, e Superdex 200 SEC. O rendimento típico foi de 322 ug/1 de peilet de células com pureza >95%.

Determinou-se a fosforilação do substrato de CSF-IR na presença e ausência do composto de interesse. Resumidamente, 0,2 pM de CSF-IR purificado, 5 nM substrato de pEY, e composto foram pré-incubados em Ix tamponador durante 30 minutos a 25°C. Reações foram iniciadas com a adição de 90 μΜ de adenosina Irifosfalo (ATP) em Ix tamponador e incubadas a 25°C durante 40 minutos e reações foram interrompidas por meio de adição de 5 μΐ de mix de detecção consistindo de 136 rnM de NaCl, 102 m.M de ácido etilenodiamina tetraacético, 1,65 mg/ml de BSA, 40 ug/ml de Pérolas doadoras de estreptavidina (Perkin Elmer 6760620M), 40 ug/ml de pérolas receptoras de pEYlOO (Perkin Elmer 6760620M). Placas foram incubadas a 25°C durante 18 horas no escuro. Substrato fosforilado foi detectado por meio de uma leitora de placas EnVision (Perkin Elmer) com excitação a 6S0 nm, emissão de 520 a 620 nm. Dados foram grafados e calculou-se IC50S usando Excel Fit (Microsoft).

guando testado no ensaio in vitro acima, os compostos da presente invenção apresentaram atividade inferior a 30 μΜ. Por exemplo, obteve-se os seguintes resultados:

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Formulações farmacêuticas

De acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona- se uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui, em associacao com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitavel.

A composição pode ser em uma foima vantajosa para administração oral, por exemplo, como um tablete ou cápsula, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsâo esíérii, para administração tópica como um ungüento ou creme ou para administração reta! como um supositório.

De uma forma geral, as composições acima podem ser preparadas de uma maneira convencional usando-se excipientes convencionais.

O composto de fórmula (I) será administrado normalmente a um animal de sangue quente numa dose unitária dentro da faixa de 1 a 1000 mg/kg, e isto proporciona normalmente uma dose terapeuticamente efetiva. De preferência, emprega-se uma dose diária na faixa de 10 a 100 mg/kg. No entanto, a dose diária será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração particular, e da gravidade da doença que está sendo tratada.

Desta forma, a dosagem ótima pode ser determinada pelo praticante que está tratando de qualquer paciente em particular.

Usos

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido previamente para uso em um método de tratamento do corpo humano ou do corpo animal por meio de terapia.

Nós verificamos que os compostos definidos na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são agentes anticâncer efetivos cuja propriedade se acredita provir de suas Propriedades inibidores de CSF-1R quinase. Assim, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou condições clínicas mediadas apenas ou em parte por CSF-1R quinase, i.e. os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de CSF-1R quinase em um animal de sangue quente que necessita de referido tratamento.

Assim, os compostos da presente invenção proporcionam um método para tratar câncer caracterizado pela inibieão de CSF-1R auinase. i.e. os compostos podem ser usados para produzir um efeito anticâncer mediadas apenas ou em parte pela inibieão de CSF-IR quinase.

Espera-se que um composto da invenção como referido apresente uma ampla faixa de propriedades anticâncer porque expressão aberrante de CSF1R e/ou CSF1 foi observada em múltiplos cânceres humanos e linhas de células derivadas, incluindo, embora sem limitação, tumores de mama, o vário, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático e também malignidades hematológicas incluindo, embora sem limitação, síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, IinfoiTia não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica. Mutações ativadoras também foram reportadas em tecido hematopoiético e linfóide e câncer do pulmão. Além disso, macrófagos associados com tumor têm sido associados com prognostico mim em múltiplos tipos de tumor incluindo, embora sem limitação, cânceres de mama, endometrial, rim, pulmão, bexiga e cervical, glioma, carcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular. Espera- se que um composto da invenção apresente atividade anticâncer contra estes cânceres por meio de efeito direto sobre o tumor e/ou indiretamente por meio de efeito sobre macrófagos associados com tumor. Alternativamente, cânceres particulares incluem melanoma, tumores papilares da tireóide, colangiocarcinomas, câncer do colo, câncer do ovário, câncer do pulmão, leucemias, maiignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, colon, tireóide, pulmões e ovários.

Em um aspecto adicional da invenção, compostos de fórmula (I) também podem ser valiosos no tratamento de de determinadas indicações adicionais. Estas indicações incluem, embora sem limitação osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovanectorma, falha de implante ortopédico, distúrbios auíoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osíeoartriie, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo enxertos alogênicos renais e da meduia óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, doença de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans. TJm aspecto adicional da presente invenção inclui, portanto, o tratamento de urna ou mais destas doenças, particularmente artrite incluindo artrite reumatóide e osteoartríte.

Assim, de acordo com este aspecto da invenção proporciona-se a composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido previamente para uso como uma droga.

De acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona- se o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido previamente na fabricação de uma droga para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

De acordo com este aspecto da invenção proporciona-se o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido previamente, na fabricação de uma droga para uso na produção de um efeito anticâncer em um animai de sangue quente, como o homem.

De acordo com uma característica adicional da invenção, proporciona-se o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui,previamente, na fabricação de uma droga para uso no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireóide, colangiocarcinomas, câncer do colo, câncer do ovário, câncer do pulmão, leucemias. malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pânereas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, colon, tireóide, pulmões e ovários.

De acordo com uma característica adicional da invenção, proporciona-se o uso de um composto da fórmula (J), ou um saí farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente na fabricação de uma droga para uso no tratamento de tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematologicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielogena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mielorna múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esofago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

De acordo com uma característica adicional da invenção, proporciona-se o uso de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido previamente, na fabricação de uma droga para uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo enxertos alogênicos renais e da medula óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, doença de AIzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção proporciona-se urn método para produzir um efeito inibidor de CSF- IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, em que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (Ί), ou um sal faimaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção proporciona-se um método para produzir um efeito anticâncer em um animal ue sangue quente, como o homem, que necessita de tratamento do tipo referido, em que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.

De acordo corn uma característica adicional deste aspecto da invenção proporciona-se um método de tratar melanoma, tumores papilares da tireóide, colangiocarcinomas, câncer do colo, câncer do ovário, câncer do pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rirn, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, colori, tireóide, pulmões e ovários, em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento que compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui previamente.

De acordo com uma característica adicional da invenção, proporciona-se um método para tratar tumores de mama, ováiio, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e giioma, carcinoma de células escamosas do esofago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, em que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui previamente.

De acordo com uma característica adicional da invenção, proporciona-se um método para tratar osteóiise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoirmmes incluindo lúpus eritemaíoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóiue, osteoaríriíe, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inílamatório; rejeição de transplante incluindo enxertos alogênicos renais e da medula óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, doença de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, em que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmacêutico do mesmo como definido previamente. Em um aspecto adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

Ern um aspecto adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso na produção de urn efeito anticâncer em um animal de sangue quente, como o homem.

Em um aspecto adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I ), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireóide, colangiocarcinomas, câncer do colo, câncer do ovário, câncer do pulmão, leucernias, malignidades linloides, carcinomas e sarcomas no ligado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, colori, lireóide, pulmões e ovários em um animal de sangue quente, como o homem.

Em um aspecto adicional da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometriaí, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgldn, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esofago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

Em um aspecto adicional da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fóimula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomemlonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo enxertos alogênicos renais e da medula óssea e enxerto exógeno de pele. aterosclerose, obesidade, doença cle Alzlieimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem.

Em um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente, para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

Em uni aspecto adicional da invenção, proporciona-se um composto da fórmula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente, para uso na produção de um efeito anticâncer em um animai de sangue quente, como o homem.

Em um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente, para uso no tratamento de tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

Em um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente, para uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eriternatoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoailrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo enxertos alogênicos renais e da medula óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, doença de Alzlieimer e histiocitose de células de Lanserhans. em um animal de sangue auente. como o homem.

De acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona- se o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido previamente na produção de um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

De acordo com este aspecto da invenção proporciona-se o uso de um composto da fórmula (I), ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido previamente na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, como o homem.

De acordo com uma característica adicional da invenção, proporciona-se o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui previamente no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireóide, colangiocarcinomas, câncer do colo, câncer do ovário, câncer do pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, coio, tireóide, pulmões e ovários.

O tratamento inibidor de CSF-IR quinase definido previamente pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolvei-, adicionalmente ao composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Referida quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes anti-tumor:

(i) drogas antiproliferativas/antineoplásicas e combinações das mesmas, como usado na oncologia médica, como agentes alquiladores (por exemplo, cis-plafcina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalano, clorambucila, busulfano e niírosouréias); antimetabólitos (por exemplo, antifolalos, como Huoropirimidinas, como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexate, citosina arabinosida e hidroxiuréia; antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides, como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposida e teniposida, amsacrina, topotecano e caroptotecina);

(ii) agentes cilostáticos, como antiestrógenos (por exemplo, tamoxifeno, toremifena, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores para baixo do receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant),

25 antiandrogênios (por exemplo, bicalutarnida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestógenos (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-reductase, como fmasterida; (iii) Agentes que inibem invasão de células de câncer (por exemplo, inibidores de metaioproteinase, como marimastato e inibidores da função de receptor de ativador do plasminogênico uroquinase);

(iv) inibidores da função de fator de crescimento, por exemplo, inibidores do tipo referido incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de receptor de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti- erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inibidores de farnesil transferase, inibidores de MEK, inibidores de tirosina quinase e inibidores de serina/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinase da família de EGFR, como N/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- metóxi-(5-(3-mo]lOlinopropóxi)quinazo]in-4-amina (gefitinib, AZD 1S39), N- (3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acriJamido-N-(3-c]oro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4- amina (CI 1033)), por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família de fator de crescimento de hepatócitos;

(ν) agentes antiangiogênicos, como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endoteiiai vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento de células endoteüais bevacizumab [Avastin™], compostos, como aqueles divulgados nos Pedidos de Patentes Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que atuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina);

(vi) agentes danificadores vasculares, como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patentes Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WÔ02/0S213;

(vii) terapias antisentido, por exemplo, aquelas que sao dirigidas aos alvos listados acima, como ISIS 2503, um antisentido anti-ras;

(viii) abordagens de terapia gênica incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, como p53 aberrante ou abordagens de BRCAl ou BRCA2, GDEPT (terapia com prodroga de enzima dirigida para gene) aberrantes, como aquelas usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima de nitrorredutaase bacteriana e abordagens para aumentar tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, como terapia com gene de resistência a múltiplas drogas;

(ix) abordagens de imunoterapia incluindo, por exemplo, aboragens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, como transfecção com citocinas, como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir anergia de células Ti abordagens usando células imunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas com citoeina, abordagens usando linhas de células de tumor transfectadas com citoeina e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos;

(x) Inibidores de ciclo celular incluindo, por exemplo, inibidores de CDK (p. ex flavopiridol) e outros inibidores de pontos de verificação [checkpoints} de ciclo celular (p. ex. ponto de verificação quinase); inibidores de aurora quinase e outras quinases envolvidas na regulação de citocinase e mitose (p. ex. cinesinas mitóticas); e inibidores de liistona desace ti-ase; e

(xi) antagonistas de endotelina, incluindo antagonistas de endotelina A, antagonistas de endotelina B e antagonistas de endotelina A e B; por exemplo, ZD4054 e ZD 1611 (WO 96 40681), atrasentanc» e YM59S.

Referido tratamento conjunto pode ser obtido por meio de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Referidos produtos de combinação empregam os compostos desta invenção na faixa de dosagem descrita previamente e e o outro agente farmaceuticamente ativo nesta faixa de dosagem aprovada.

Adicionalmente a seu uso na medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vii.ro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de CSF-IR quinase em animais de laboratório, como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e carnundongos, como parte da pesquisa por novos agentes terapêuticos.

Na outra composição farmacêutica, processo, método, uso e earacterístias de fabricação de medicamentos acima, aplicam-se também as concretizações alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descrita.

Exemplos

A invenção será ilustrada agora com os exemplos não limitantes a seguir em que, exceto se indicado de outra forma:

(i) temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); operações foram realizadas à temperatura ambiente ou do recinto, ou seja, a uma temperatura na faixa de 1S-25°C;

(ii) soluções orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro; evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascais; 4,5-30 mmRg) com uma temperatura do banho de até 60°C;

(iii) em general, o curso das reações foi acompanhado por meio de TLC e tempos de reação são dados apenas para ilustração;

(iv) produtos finais apresentaram espectros de ressonância magnética nuclear do próton (RNTN ) e/ou dados espectrais satisfatórios;

(v) rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos por meio de desenvolvimento diligente dos processos; preparações foram repetidas caso mais material fosse requerido;

(vii) quando indicados, dados de RMN encontram-se em forma de valores delta para prótons diagnósticos importantes, dados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 400 MHz usando dimetil sulfóxido de perdeutério (DMSOd6) como solvente, exceto se indicado de outra forma;

(vii) símbolos químicos têm seus significados usuais; Uisa-se unidades de SI e símbolos;

(viii) relações de solventes são dadas em termos de volume:volume (vol/vol); e

(ix) espectros de massa foram processados com uma energia de elétron de 70 volts elétrons no modo de ionização química (CI) usando uma sonda de exposiç ão direta; onde ionização indicada foi efetuada por meio de impacto de elétson (EI), bombardeio rápido de átomos (FAB) ou electrospray (ESP); valores para m/z são indicados; geralmente indica-se apenas íons que indicam a massa parental; e, exceto se indicado de outra foiTna, indica-se o massa de íons (MHV;

(x) onde a síntese é descrita como sendo análoga àquela descrita em um exemplo precedente as quantidades usadas são os equivalentes de relação milimolar àqueles usados no exemplo precedente;

(xi) usou-se as seguintes abreviaturas: HATU hexafluorofosfato de O-( 1 -azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'- tetrametilurônio: THF teiraidrofurano; DMF N,N-dimetilformamida; EtOAc acetato de etila; DIEA Ν,Ν-diisopropiletilamina; DCM dicloromelano; DMSO sulfóxido de dimetila; MeCN acetonitrila; MeOH metanol; e

DPPA difenilfosforila azida

(xii) "ISCO" refere-se a cromatografia de coluna de flash, de fase normal, usando cartuchos de 12 g e de 40 g de sílica-gel pré-empacotados usados de acordo com a instrução do fabricante obtida da ISCO, Inc, 4700 superior street Lincoln, NE, E.U.A.; e

(xiii) "Gilson HPLC" refere-se a uma coluna YMC-AQC IS HPLC de fase invertida com dimensões de 20 mm/100 e 50 mm/250 em água/MeCN com 0,1% de TFA como fase móvel, obtido

(xiv) Hidrogenadores de tipo agitador de Parr ou hidrogenador de PaiT são sistemas para tratar químicos com hidrogênio na presença de um catalisador a pressões de até 5 atmosferas (60 psig (414 Ua)) e temperaturas até 80°C.

Preparação dos materiais de partida

Método 1

1,3-Tiazol-5-amina

A uma solução de ácido 1,3-tiazol-5-carboxílico (728 mg, 5,6 mmoi) em t-BuOH (19 ml) adicionou-se Et3N (2,4 ml, 17 mmol) e DPPA (2,5 ml, 11,3 mmol) e a solução vermelha escura resultante foi aquecida em refluxo durante 8 horas. Após resfriamento adicionou-se EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, e secada (MgSO4). Evaporação dos solventes sob pressão reduzida deu 1,3- tiazol-5-ilcarbamato de t-butila (500 mg), que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional, m/z: 201.

A uma solução de 1,3-triazol-5-ilcarbamato de t-butiía (500 mg) em MeOH (10 ml) a 0°C adicionou-se lentamente uma solução de 4N HCl em dioxano (5 ml) e a solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O composto titular foi isolado como um sólido amarelo clarc» após fiicração (150 mg) como seu sal de cloridrato, m/z: 101.

Método 2

2-Metil-1,3-tiazol-5-amina

A uma solução de bissulfato de aminoacetonitrila (6,4 g, 41,6 mmol) em MeOH anidro (75 ml) a O0C adicionou-se Et3N (11,6 ml, S3 mmol). Após 30 minutos, adicionou-se ditioacetato de etila (5 g, 41,6 mmol) e a solução laranja escura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Metade do solvente foi removido sob pressão reduzida. A solução foi diluída com um volume igual de EtOAc, lavada com água, e secada (Na2SO4). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi tornado em calda em EtOAc quente, resfriado em um banho de gelo, e filtrado dando 2,45 g (52%) de um sólido castanho.

RMN 1H DMSO-dó: 6,62 (s, 1H) 5,36 (bs, 2H) 2,89 (s, 3H); m/z: 115.

Método 3

5-Amino-N-metil-1,3-tiazol-2-carboxamida

A uma solução de 2-cloro-N-metilacetamida (1,0 g, 9,3 mmol) em DMF (10 ml) adicionou-se Et3N (2,9 ml) e enxofre (595 mg, 18,6 mmol) Após 2 horas, adicionou-se iodeío de media (0,6 ml, 10,2 mmol) e a solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 3 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água, e a camada orgânica lavada com solução de tiossulfato de sódio IN, água, e secada (MgSO4). Evaporação dos solventes deu 3-(metilamino)-3-oxoetano(ditioato) de metila (300 mg), que foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

A uma solução de bissulfato de aminoacetonitrila (400 mg) em EtOAc (10 ml) adicionou-se Et3N (5 mi) e 3-(metilamino)-3- oxoetano(ditioato) ciem (300 mg), e a solução laranja escura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1ò horas. O composto titular foi isolado via filtração (50 mg), m/z: 158.

Métodos 4 e 5

Os compostos a seguir foram preparados por meio de um procedimento análogo àquele do Método 3, usando-se o material de partida apropriado. <table>table see original document page 60</column></row><table>

Método 6

Ácido 3-(1-ciano-l-metiletil)benzóico

Uma solução de metil éster do ácido 3-(1-ciano-1- metiletil)benzóico (Método 14, 5,5 g, 27,1 mmol) em 100 ml de THF/MeOH/água (3:1:1) foi tratada com hidróxido de Htio (1,95 g) em 20 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a solução resultante foi diluída com água, depois acidificada com 10% de HCl em pH ~2. O sólido branco resultante (4,83 g, 94%) foi filtrado, lavado com água e secado. RMN 1H: 13,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, ÍH), 7,65 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 1,60 (s, 6H); m/z: 189.

Métodos de 7 a 13

Os compostos a seguir foram preparados por meio de um procedimento análogo àquele do Método ó, usando-se o material de partida apropriado.

<table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table>

Método 14

Metil éster do ácido 3-Π -ciano-1 -metiletiDbenzóico

Uma solução de metil éster do ácido 3-cianometil-benzóico (Método 15, 7,2 g, 41,1 mmol) em DMSO anidro (SO ml) foi tratada com NaH (60% em óleo mineral, 4,9 g, 123,3 mmol). Adicionou-se por gotejamento iodeto de metila a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, extinta com água (200 ml) e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando um sistema ÍSCO (bexano-EtOAc) dando 5,5 g (66%) ue um óleo incolor.

RMN 1H: 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 3,SO (s, 3H), 1,62 (s, 6H); m/z: 203.

Método 15

Metii éster do ácido 3-cianometil-benzóico

Uma suspensão de metiÍ-3-(biOmometil)benzoato (13,5 g, 58,9 mmol) e cianeto de sodio(4,33g,88,4mmol) em DMF(25ml) e agua (1ml) foi agitada a 75°C durante 5 horas. A mistura de reação foi exítinta com agua (50 ml), extraída com EtOAc (3 χ 100 ml) e os orgânicos combinados foram secados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando um sistema ISCO (Iiexano-EtOAc) dando 7,2 g (70%) de um óleo incolor.

RMN 1H: 7,90 (s, 11-1), 7,Só (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,80(s,3H); m/z: 175.

Método 16

5-{[3-(1-Ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilbenzoato de metila Uma solução de 5-amino-2-metilbenzoato de raetila (Método 22, 2,7 g, 16,4 mmol), ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzóico (Método 6,3,13 g, 16,6 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (S,67 ml, 49,8 mmol) em DMF (33 ml) a 0°C foi tratada com HATU (9,47 g, 24,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, extinta com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml), secada (MgSC)/) e concentrada sob pressão reduzida dando 5,5S g de um óleo castanho-avermelhado. m/z: 336. Métodos 17 e 18

Os compostos a segui]· foram preparados por meio de um procedimento análogo àquele do Método 16, usando-se o material de partida apropriado e 5-amino-2-clorobenzoato de metila Método 24.

<table>table see original document page 62</column></row><table>

Método 19

2-cloro-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil )benzoil]amino}benzoato de metiia

A uma solução de 5-amino-2-clorobenzoato de metila ( Método 24, 2,25 g, 12,] mmol) e trietilamina (2,53 ml, 18,2 mmol) em DCM (15 ml) a 0°C adicionou-se cloreto de 3-fluoro-5-faifluorometil)benzoíla (3,02 g, 13,3 mmol). Após 1,5 hora, a mistura de reação foi diluída com DCM (100 ml), lavada com HCl IN (30 mi), água (30 ml), salmoura (30 ml) e secada (MgSO4). o produto bruto foi recrisíalizado de EtOAciITex (3 gotas) dando 3,55 g (78%) de sólido branco.

RlvfN 1H CDCl3 8,05 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,94 (S, 3H); m/z: 374.

Métodos 20 e 21

Os compostos a seguir foram preparados por meio de um procedimento análogo àquele do Método 19, usando-se o material de partida apropriado e cloreto de 3-(trifluorometil)benzoíla.

<table>table see original document page 63</column></row><table>

Método 22

5-Amino-2-metilbenzoato cie metila

Uma solução de 2-metil-5-nitrobenzoaio de metila (Método 23; 3,4 g) e 10% paládio sobre carbono (672 mg) em MeOH (20 ml) foi tratada com H2 durante 48 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com MeOH (20 ml) e EtOAc (10 ml). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida dando 2,7 g de um óleo castanho.

RMM 1H: 7,11 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); m/z: 165.

Método 23

2-metil-5-nitrobenzoato de metila

Uma solução de ácido 2-metil-5-nitrobenzóieo (3,9 g, 21,5 ramol) em MeOH (20 ml) foi tratada com gás de HCl durante 10 min. A reação foi então refluxada em um tubo fechado hermeticamente a 65°C durante 24 horas. O solvente foi evaporado dando um sólido de cor creme (4,8g), que foi dissolvido em EtOAc (200 ml), lavado com água (200 ml), salmoura (200 ml), e secado (MgSO4). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida dando 3,4 g de um sólido branco.

RMN 1H: 8,48 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); m/z: 196.

Método 24

5-amino-2-elorobenzoato de metila

Adicionou-se cloreto de tionila (1,30 ml, 17,8 mmol) a uma solução de ácido 5-amino-2-clorobenzóico (3,06 g, 17,8mmol) em MeOH (20 ml). A. mistura de reação foi agitada durante 16 horas, concentrada e o resíduo dissolvido em EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavada com solução sat. de NaHCO3 (75 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml) e secada (MgSO4). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida dando 2,25 g (68%) de um óleo incolor.

RMN 1H CDC13 7,18 (d, 1H), 7,11 (d, 1H, 6,71 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H); m/z: 186.

Método 25

5-Amino-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida

Uma solução de (4-metil-3-{[(2-rnetil-l,3-tiazol-5- il)amino]carbonil}feniljcarbamato de f-butila (Exemplo 84, 3,4 g, 9,79 mmol) em MeOH foi tratada com gás de HCl durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas, e concentrada. O produto bruto foi recristalizado de MeOH dando 1,8 g (74%) de um sólido branco, m /z: 248.

Método 26

O composto a seguir foi preparado por meio de um procedimento análogo àquele do Método 25, usando-se o material de partida apropriado.

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Método 27

Ácido 5-[(t-butoxicarbonir)amino]-2-metilbenzóico

Uma solução de 5-[(t-butoxicarbonii)amino]-2-metilbenzoato de metila (Método 29, 14,8 g, 55,9 mmol) em MeOH:THF:água (1:1:1, 300 ml) foi tratada com KOH (5 eq.) e agitada durante 20 horas. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, e a fase aquosa remanescente foi acidificada a pH = 4 com HCl diluído. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica secada ((Na2SO4) e concentrada dando 12,1g (86%) de um sólido branco.

RMN 1H: 9,28 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

Método 28

O composto a seguir foi preparado por meio de um procedimento análogo àquele do Método 27, usando-se o material de partida apropriado.

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Método 29

5-[(t-Butoxicarbonii)aminol-2-metilbenzoato de metila

A uma solução de 5-amino-2-meti lbenzoato de metila (Método 22, 4,3 g, 26,0 mmol) em 15 THF (160 ml) e água (40 ml) adic ionou-se di-t- butildicarbonato (17,0 g, 78,1 mmol) e K2CO3 (10,S g, 78,1 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, e a fase aquosa remanescente foi extraída com EtOAc. Após concentração da camada orgânica, cromatografia deu 6,2 g (90%) de um sólido branco.

RMN 1H: 9,46 Cs, ÍH), 8,05 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,42 t s, 3H), 1,47 (s, 9H).

Método 30

O composto a seguir foi preparado por meio de um procedimento análogo àquele do Método 29, usando-se o material de partida apropriado.

<table>table see original document page 65</column></row><table> Método 31

Ácido 3-ciclopropil-5-fluorobenzóico

A uma solução de ácido 3-bromo-5-fluorobenzóico (0,500 g 4,56 mmol) e ácido ciclopropil borônico (0,590 g, 6,84 mmol) em tolueno (15 ml) e água (0,75 ml) adicionou-se K3PO4 (3,36 g, 1S,24 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,05 g. 0,912 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 12 horas, resfriada à temperatura ambiente, e extinta com NaOH aquoso a 10% (100 ml). A mistura de reação foi lavada com EtOAc (100 ml) e a camada aquosa resultante isolada e levada a um pH de ~2 por meio de adição cuidadosa de HCl 3N. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (100 ml), e secado sob vácuo durante 24 horas dando 0,31 g (37%) de sólido branco-sujo; m/z: ISl.

Método 32

Ácido 3-ciclopropilbenzóico

A uma solução de dietil estanho (12,3 ml, IM em hexanos) em DCM (20 ml) a 0°C adicionou-se, por gotejamento, via seringa ácido triíluoroacético (1,40 g, 12,3 mmol), e, após, 20 minutos de agitação, diiodometano (3,30 g, 12,3 mmol). Após 20 minutos, adicionou-se 3- vinilbenzoato de metila (1,00 g, 6,16 mmol), e o banho de resfriamento foi removido. Após 3 horas, a reação foi extinta com a adição de solução saturada de NH4Cl (50 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 χ 50 ml), e o extrato orgânico combinado secado (MgSO4) e concentrado em vácuo dando o produto de reação bruto que foi purificado por meio de cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc a 10:1) dando 1,01 g (94%) 3-ciclopropilbenzoato de metila como um óleo ineolor; m/z: 177.

A uma solução de metil-3-ciclopropilbenzoato (0,275 g, 1,56 mmol) em MeOH (10 ml) e H2O (1 ml) adicionou-se LiOH-H2O (0,131 g, 3,00 mmol). Após 3 horas o pH foi ajustado em ~3 com a adição de HCl 3N, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 25 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (25 ml), secado (MgSO4), e concentrado em vácuo dando 0,192 g (76%) de sólido branco; m/z:161.

Método 33 2-Isopropil-1,3-tiazol-5-amina

Uma solução de ácido 2-metilpropanóico (2,5 g, 28,S mmol) em ],2,4-triclorobenzeno (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de 2,4- disulfeto de 2,4-bis(metiltio)-],3,2,4-ditiadifosfetano (Davy Reagent) (5 g, 15,85 mmol) em 1,2,4-triclorobenzeno (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação amarela resultante foi aquecida a 130°C durante 10 min. O metil 2-metilpropano ditioato bruto foi recolhido com 1,2,4-triclorobenzeno via destilação com vácuo, que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Aminoacetonitrila (4,43 g,2S,8 mmol) em 40 ml de metanol foi tratado com TEA (5,8 g, 57,6 mmol). A reação foi então resfriada a 0°C e adicionou-se metil 2-metilpropano ditioato (~ 28 mmol) em 1.2,4- triclorobenzeno à reação com um funil de adição ao longo de 15 minutos. A mistura de reação resulante foi deixada agitando à temperatura ambiente ao longo de 2 dias antes de ser concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre água e clorofórmio, separado, e a fase aquosa foi extraída com mais CHCl3. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sõdio anidro, filtradas, o filtrado foi concentrado em vácuo dando o produto bruto. O resíduo foi purificado em 120 g de SiO2 usando-se hexanos:EtOAc (1:1) como eluente dando 0,620 g (15% em duas etapas) do composto titular como um sólido castanho. RMN 1H (400MHz, DMSO): 6,55 (s, 1H), 5,30 (s, 2H). 3,00 (m, 1H), 1,20 (d, e-H); m/z: 142.

Método 34

O composto a seguir foi preparado por meio do procedimento do Método 33, usando-se o material de partida apropriado.

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Método 35

Etil diflúor ('2-iodociclo-hexil)acetato

Ciclo-hexeno (1,64 g, 20 mmol) e iododifluoroacetato de etila (5 g, 20 nimol) foram dissolvidos em um sistema de solvente de água (20 ml) e aeetonitrila (20 ml). Ditionita de sódio (7,4 g) e bi carbonato de sódio (3,7 g) foram adicionados, depois, na solução. A mistura foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 12 h. A reação foi então tratada com água 100 ml), despejada em um funil de separação, e extraída com éter (3 χ 40 ml).

A camada orgânica combinada foi lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre sulfato de sõdic» anidro, e concentrada em vácuo dando o produto bruto que foi purificado via croinatografia em SiO2 usando hexano-EtOAc (9:1) corno eluente dando 4,9 g (74%) do composto titular como uma mistura de di astereoisômeros.

Método 36

Etil ciclo-hexil(difluoro)acetato

Um frasco equipado com uma barra de agitação e um condensado]· encimado com uma entrada de nitrogênio foi carregado com zinco(s) (1,92 g, 29,5 mmol), de NiCl2-6H20 (0,354 g, 1,476 mmol), 2,5 gotas de água, e 25 ml de TIiF. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 15 min, e, depois, adicionou-se difluoro(2-iodociclo-hexil )acetato de etila (Método 35) (4,9 g, 14,76 mmol) e a reação foi agitada durante 4 h. A mistura de reação foi então despejada em uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com éter (3 χ 30 ml). A fase orgânica combinada foi secada com MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo dando o produto bruto que foi purificado via cromatografia em SiO2 usando hexano-EtOAc (9:1) como eluente dando 1,5 g (49%) do composto titular como um óleo amarelo claro.

Exemplo 1

5-[{3-(1-Ciano-1-metiletir)benzoillaininol-2-metil-N-(2-metil-1,3-tia2ol-5- il)benzamida

Uma solução de ácido 5-{[3-(1-ciano-1- metiletil)beiizoil]amino}-2-metilbenzóico (Método 7, S2 mg, 0,25 mmol), 2- metil-1,3-tiazol-5-amina (Método 2, 2S mg, 0,25 mmol), HATU (101 mg, 0,275 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,135 ml) em DMF (0,5 ml) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi repartida entre água e EtOAe, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4). Purificação por meio de HPLC invertida (5% - 95% de água-MeCN, 15 minutos) deu 51 mg (48%) de composto titular após evaporação dos solventes.

RMN 1H CDCl3 11,80 (s, 1H) 10,39 (s, 1H) 8,64 (s, 1H) 7,90 - 8,02 (m, 3H) 7,78- 7,81 (m, 2H) 7,60 (t, 1H) 7,35 (d, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 1,76 (s, 6H); m/z 419.

Exemplos 2-24

Os compostos a seguir foram preparados por meio de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1 usando-se 1,3-tiazol-5- amina (Método 1), 2-metil-1,3-tiazol-5-amina (Método 2), 5-amino-N-metil- 1,3-tíazol-2-carboxamida (Método 3), 2-(morfoiin-4-ilcarbonil)-1,3-tiazol-5- amina (Método 4), 5-amino-N-metóxi-M-metil-1,3-tiazol-2-carboxamida (Método 5), 2-Isopropil-1,3-tiazol-5-amina (Método 33), ou 2-Ciclopropil- 1,3-tiazol-5-amina (Método 34), e o material de partida apropriado. Em alguns casos, exige-se métodos de purificação alternativos ( cromatografía de coluna de recristalizacão de EtOAc Hex)

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Exemplo 25

5-ír3-Fluoro-5-('trifluorometin^ 5-il)benzamida

A uma solução de 5-amino-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida (Método 25, 100 mg, 0,40 mmol) e ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzóico (85 ma. 0.40 mmol) em DNP anidro (5 mD adicioncu-se HATU (154 mg, 0,40 mmol) e piridina (5 eq.). Após agitação durante 16 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada. Purificação por meio de cromatografia de coluna (Hex:EtOAc) deu 121 mg (68%) de um sólido branco.

RMN 1H Acetona-dó 10,70 (s, 1H) 9,94 (s, 1H) 8,19 (s, 1H) 8,08 (s, 1H) 8,04 (d, 1H) 7,SO (dd, 2H) 7,49 (s, 1H) 7,32 (d, 1H) 2,60 (s, 3H) 2,43 (s, 3H); m/z: 438.

Exemplos de 26 a 66

Os compostos a seguir foram preparados por meio de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 25 usando 5-amino-2- metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida (Método 25) ou 5-amino-2-cloro-

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Exemplo 67

2-Cloro-N-{2-[(dimetilamirÍQ}metiÍ1-L3-tiazol-5-ilV5-(í3- (trifluorometil)benzoil]amino}benzamida

Em um frasco de fundo redondo de 10 ml equipado com uma barra de agitação magnética e 2-cloro-N-(2-formil-1,3-tiazol-5-il)-5- {[3(trifluorometiljbenzoil]amino}benzamida (0,123 g, 0,272 mmol) (Exemplo 86) adicionou-se THF anidro (3 ml). Adicionou-se uma solução 2M de dimetilamina em THF (0,34 ml, 0,68 mmol) à reação, seguido da adição de ácido acético glacial (0,050 ml, 0,83 mmol). Com agitação, adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,23 g, 1,09 mmol) e a reação foi aquecida a 50°C e deixada agitando a esta temperatura durante 5 h antes de ser diluída com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (~ 5 ml). Em seguida, a mistura foi despejada em um funil de separação e extraída com EtOAc (-50 ml) e lavada com 2 χ 50 ml de solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo dando o produto bruto.

O produto bruto foi purificado via HPLC de fase invertida usando MeCNVH2O (1:1) como eluente que deu o composto titular como um sólido branco-sujo; DMSO-DÓ 12,32 (s, 1H ) 10,79 (s, 1H) 8,24 - 8,34 (m, 2H) 8,12 (d, 1H) 7,89 - 8,03 (m, 2H) 7,81 (t, 1H) 7,72 (s, ΪΗ) 7,56 - 7,67 (m, 1H) 4,56 - 4,69 (m, 2H) 2,82 (s, óH); m/z: 483.

Exemplos 68 - 81

Os compostos a seguir foram preparados por meio de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 67 usando-se 2-cloro-N- (2-formil-1,3-tiazol-5-il)-5- {[3(trifluorometil)benzoil]aminc»}benzamida (Exemplo 86"), 2-cloro-5-[(3,5-dimetilbenzoil)amino]-N-(2-fomiil-1,3-tiazol- 5-il)benzamida (Exemplo 87), ou 5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil] amino}- N-(2-formil-1,3-tiazol-5-il )-2-metiibenzamida (Exemplo 88) e o SM apropriado.

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Exemplo S2

2-Cloro-N-(2-formil-1 3-tiazol-5-in-5- {[3-(trifluorometil) benzoill aminol benzamida

Em um frasco de fundo redondo com volume de 25 ml equipado com uma barra de agitação magnética e 2-cloro-N-(2-formil-l,3- tiazol-5-iÍ)-5-{[3(trifluorometil)benzoil]amino}benzamida (0,28 g, 0,58 mmol) (Exemplo 86) adicionou-se metanol (5 ml). Adicionou-se boroidreto de sódio (0,66 g, 1,74 mmol) e a reação foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 1 h antes de ser diluída com uma solução aquosa saturada de NH4Cl 20 ml). Em seguida, a mistura foi despejada em um funil de separação e extraída com EtOAc i- 50 ml). A fase orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo dando o produto bruto. O óleo bruto foi purificado em SiO2 (40 g) usando-se EtOAc como eluente, o deu o composto titular como um sólido branco; DMSO-D6 11,88 (s, 1H) 10,74 (s, 1H) 8,24 - 8,32 (m, 2H) 7,93 - S,04 (m, 3H) 7,80 (t, 1H) 7,60 (d, 1H) 7.49 (s, 1Ι-Ι) 4,66 (s, 2H); m/z: 456.

Exemplo 83

2-Cloro-N-r2-(1-hidroxietil)-1-tiazol-5-il]-5-(3-ftrifluorometil)benzoil] amino) benzamida

Em um frasco de fundo redondo de 10 ml equipado com uma barra de agitação magnética e 2-cloro-N-(2- formil-l,3-tiazol-5-il)-5- {[3 (tri fluorometi 1 )benzoi 1 ] amino} benzami d a (0,071 g, 0,16 mmol) (Exemplo 86) adicionou-se THF anidro (2,5 ml) e a reação foi resinada a 0°C. Adicionou-se uma solução 3M de brometo de metil magnési o em Et2O (0,15 ml, 0,468 mmol) à reação via seringa e a mistura resultante foi deixada agitando α 0°C durante 0,5 h antes de ser diluída com uma solução aquosa saturada de NH4Cl 20 ml). Em seguida, a mistura foi despejada em um funil de separação e extraída com EtOAc 50 ml). A fase orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo dando o produto bruto. O óleo bruto foi purificado em SiO2 (40 g) usando-se EtOAc como eluente, o que deu o composto titular como um sólido branco; DMSO- D6 11,82 (s, 1H) 10,73 (s, 1H) 8,24 - 8,34 (m, 2H) 7,93 - 8,03 (m, 3H) 7,80 (t, III) 7,60 (d, 1H) 7,47 (s, 1H) 6,00 (s, 1H) 4,87 (q, 1H) 1,43 (d, 3H); m/z: 470

Exemplo 84

(4-Metil-3-{[(2-metil-1,3-tiazoi-5-il )aminolcarbonil) feniDcarbamato de t- butila

A uma solução de ácido 5-[(t-butoxicarbonil)amino]-2- metilbenzóico (Método 27, 2,9 g, 11,5 mmol) e 2-metil-l,3-tiazol-5-amina ('Método 2, 1,3 g, 11,4 mmol) em DNF anidro (10 ml) adicionou-se I-IATU (4,4 g, 11,6 mmol) e piridina (4,6 ml, 56,9 mmol, 5 eq.). Após agitação durante 16 horas, a mistura de reação foi diluída com EiOAc, lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada. Purificação por cromatografia deu 3,4 g (85%) de um sólido branco. RMN 1H 11,54 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) 1,47 (s, 9H); m/z: 348.

Exemplo 85

O composto a seguir foi preparado por meio de um procedimento análogo àquele usado na preparação de Exemplo 84, usando 2- metil-l,3-íiazo]-5-amina e o material de partida apropriado.

<table>table see original document page 83</column></row><table>

Exemplo 86

2-Cloro-N-(2-formi 1-1,3-tiazol-5-il)-5-{[3(trifluorometil)benzoil] amino} benzamida

Em um frasco de flindo redondo com volume de 25 ml equipado com uma barra de agitação magnética e 5-[(2-cloro-5-{[3- (trifluoromeíií)benzoil]amino}benzoil)amino]-N-metoxi-N-metil-1,3-tiazol-2- carboxamida (0,28 g, 0,545 mmol) (Exemplo 13) adicionou-se THF anidro (5 ml). A reação foi resfriada a 0°C e adicionou-se hidreto de lítio alumínio (0,03 g, 0,698 mmol) à mistura de reação com agitação. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h antes de ser cuidadosamente diluída com uma solução aquosa saturada de NH4Cl ( -20 ml). Em seguida, a mistura foi despejada em um funil de separação e extraída com EtOAc 50 ml). A fase orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo dando o composto titular como um óleo incolor que foi usada sem purificação adicional; m/z: 454.

Exemplos 87 e 88

Os compostos a seguir foram preparados por meio de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 86, usando-se o material de partida apropriado. <table>table see original document page 84</column></row><table>

Claims

1. Composto ou um sal famiaceuíicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I): <formula>formula see original document page 85</formula> A e <formula>formula see original document page 85</formula> em que Anel A é arila, heteroarila, carbociclila ou heterociclila; em que se referido heteroarila ou heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; ou A é C1-6alquila, C2-6alquenila, ou C2-6alquinila; em que A pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8a; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9a; R1 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoila, mercapto, sulfamoíla, C1-6a]quiia, C2-6alquemla, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla. C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6,alquil)amino,N,N-(C1-6alquil)2amino. C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alaiquila S(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila, C1-6alcoxicarbonilamino, N(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C,.6alquil) sulfamoíla, N-(Ci.6alquil)-N-(C1-6alcóxi)sulfamoila, N,N'(C1-6alquila)2ureído, N,N'(C1-6alquila)2ureído, N-(C1-6alquil)-N,N(C1-6alquila)2ureído, C1-6alquilsulfonilamino, carbociclil-R7- ou heterociclil-R7-; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9; n é selecionado de 0 a 4; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes; X está ausente ou é O ou NRa, em que Ra é H ou C1-6alquila; R" e R são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6aicanoí]a, C1-6alcanoilóxi, N( C1-6alquil)amino, N5N- N(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-( C1-6alquil)carbamoíla, N5N- (C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, C1-6alcoxicarbonila, N-(C1-6alquil)su]famoíla, N,N-( C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino, carbociclil-R10- ou heterociclil-R11-; em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R12; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13; R4 é selecionado dentre halo, ciano, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, C1-6alquila, C2_0alquenila, C2-6 C1-6alquinila, C1-6alcoxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoilóxi, N ( C1-6alquil)amino, N,N-( C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N(C1-6alquíl)carbamoíla, N,N- (C1-6alquii)2Carbamoila,N(C1-6alquil)-N(C1-6alcóxi)carbamoílã, C1-6alalquila S(O)a, em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxi carbonila, N(C1-6alquil)suifamoíla, N,N-(C1-6alqui 1 hsuifamoíla, C1-6alquilsulfonilamino, carbocicli]-R14- ou heterocicli]-R15; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17; m é selecionado de 0 a 2; em que os valores de R4 podem ser iguais ou diferentes; R8, R8a, e R12 em cada ocorrência são selecionados independentemente dentre arila, heteroariia, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6 alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, Ci.6alcanoilóxi, N(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, N-(C1-6alquil)- N(C1-6alcóxi)amino, C1-6alcanoilamino, N(C1-6alquil)carbamoíla, N.N- (C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alalquila S(O)a em que a é de O a 2, Ci-óalcoxicarbonila, C1-6alcoxicarbonilamino, N-(C1-6alquil)Sulfamoila, N- (C1-6alquil)-N-(C1-6alcóxi)sulfamoíla, N,N-C,alquil)2sulfamoíla, N,N- (C1-6alqui Ia )2ureído, N',N'-(C1-6alquila)2ureído, N(C1-6alquil)-N,N- (C1-6alqUila)2Ureido, C1-6alquilsulfoniiamíno, carbociclil-R18- ou heterociclil- R19; em que R8 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10; e em que se referido heterociclila contém uma porção -NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21; R16 em cada ocorrência é selecionado independentemente dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6,alquinila, C1-6alcoxi, C1-6alcanoila, C1-6alcanoi3óxi, N(C1-6alqui]amino, N,N-(C1-6aiqui1 )2amino, C1-6aicanoilamino, N-(C1-6alquil)Carbamoila, N,N(C1-6alquil)2Carbamioila, C1-aialquila S(O)a em que a é de O a 2, C1-6aleoxicarbonila. N-(C1-6alquil) sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil]2Sulfamoíla, C1-6alquilsulfoniiamino, earboeiciil- Rz2- ou heterociclil-R~J; em que R10 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R24; e em que se referido heterociclila contém uma porção -ΝΉ- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R25; <formula>formula see original document page 87</formula> R6 , R7 , R10,R11 ,R14 ,R15 ,R18 ,R19 ,R22 e R23 em cada ocorrência são selecionados independentemente dentre uma ligação direta, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, -S02N(R29)- ou N(R30)SO2-; em que R26, R27 , R28 , R29 e R30 são selecionados independentemente dentre hidrogênio ou C1-6a]qui3a e s é 0-2; R5, R9, R9a, R13, R17, R21 e R25 em cada ocorrência são selecionados independentemente dentre C1-6alquila, C1-6alcanoila, C1-6alquilsulfonila, C1-6alcoxicarbonila, carbamoíla, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila, benzi loxicarboni la, benzoíla e fenilsulfonila; R10 e R24 em cada ocorrência são selecionados independentemente dentre halo. nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, aceii lamino, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν, Ν- α ímetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, meti Isulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N etilsulfamoíla; em que R20 e R24 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R50; R em cada ocorrência é selecionado independentemente dentre halo, hidróxi, ciano, e C1-6alcóxi.

2. Composto de fórmula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é; <formula>formula see original document page 88</formula> em que Anel A é selecionado dentre arila, heteroarila, e carbociclila; em que se referido heteroarila contém uma porção - NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; ou A é C1-6alquila; em que A pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Roa; R5 é C1-6alquila; R8a em cada ocorrência é selecionado independentemente dentre halo, Ci^alcóxi, e carbociclil-R18-, em que R8a pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20: R18 é uma ligação direta; e R20 e metila.

3. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X está ausente ou é O,

4. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R18 é um substituinte no carbono e é selecionado dentre halo, C1-6alquila, e carbociclil-R1-; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; R6 é uma ligação direta; e R8 em cada ocorrência é selecionado independentemente dentre halo e ciano.

5. Composto de fórmula (I)5 ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo corn qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R" e R" são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halo, Ci^alquila.

6. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado dentre C1-6alquila, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alcóxi)carbamoíla, carbociclil-R14- ou heterociclil-R15-; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16. R14 é uma ligação direta; R15 é -C( O)-; Rl18 em cada ocon-ência é selecionado independentemente dentre hidróxi, N(C1-6alquil)amino, N,N-C1-6alquil)amino, carbociclil-R22- e heterociclil-R23-; em que Rl10 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R24; e em que se referido heterociclila contém uma porção - NH- aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R23; R22 é-N(R20)s R23 é uma ligação direta; R24 em cada ocorrência é selecionado independentemente dentre metila, rnetóxi, dimetilamino, e ciclopropila, em que R24 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R50: R25 é C1-6 alquila; R26 é hidrogênio; e R50 é hidróxi.

7. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que m é selecionado dentre OeL

8. Composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que η é selecionado de 0 a 2, em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 91</formula> em que A é selecionado dentre 3-(1-cian-1-metiletil)feniia, 3- (trifiuorometil)fenila, 3-ciorofenija,3,5-dimetilfenila, 3-fluoro-5- (trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-ciclopropil-5-fluorofenila, 3,4- diclorofenila, 3-cicloproplifenila, 3-metilfenila, 3-metilciclo-hexila, 2,6- dicloropiridin-4-ila, ciclopentila, 3,4-dimetilfenila, 6-metilpiridin-2-ila, 3- cloropiridin-4-ila, 5-metilpiridin-3-ila,1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ila, 5-metil- 1H-pirazol-3-ila, 4-metüciclo-hexila, 3-(trifíuoromeíil)cicio-hexila, 4,4- difluorociclo-hexila,1-t-butil-5-dimetil-1H-pirazol-3-ila, 1-isopropil-1H- pirazol-3-ila, butila, 3-metilpentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, sec- butoximetila, ciclo-hexilmetila, 2-metilprop-2-ila, (4-metilciclo-hexil)metila, but-2-ila, hex-2-ila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, e ciclo- hexil(diriuoro)metila; X está ausente ou é O; R1 é um substituinte nc» carbono e é selecionado dentre flúor, cloro, metila, triíluorometila, 2-cianoprop-2-iIa, e ciclopropila; R2 é hidrogênio: R3 é selecionado dentre cloro e metila; R4 é selecionado dentre metila, isopropila, N-metilcarbamoíla, (4-metilpiperazin-1-il)metila,morfolincarbonila,N-meíil-N- metoxicarbaxnoila, hidroximetila, (dimetilamino)metila, 1-hidroxietila, piperidinometila, (metilamino)metila, morÍOlin-4-ilmetila, 2- (dimetilamino)etila,1-azetidinilmetila,(ciclobutilamino)metila, [(ciclopropilmetila)amino] metil a,[(2-metoxietil)metilamino]metila, [4- (hidroximetil)piperidin-1 -il]metila, isopropila, (ciclopropilamino)metila, e ciclopropila; m é selecionado dentre 0 e 1; e η é selecionado de 0 a 2, em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes.

10. Composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: -5- ([3-(1-Ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; -2-Cloro-N-l,3-tiazol-5-il-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino} benzamida; -2-Cloro-5-[(3-clorobenzoil)amino]-N-1,3-tiazol-5- ilbenzamida; -2-Cloro-5-[(3,5-dimetilbenzoil)amino]-N-1,3-tiazol-5-ilbenzamida; -5 - {[3 -(1 -Ciano-1 -metiletil)benzoil] amino} -2-metil-N-1,3-tiazol-5-ilbenzamida; -2-Meti]-N-(2-medl-l,3-tiazol-5-il)-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} benzamida; -2-Cloro-5-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)benzamida; -2-(Jloro-5-[(3,5-dÍmetÍIbenzoil)amino]-N-(2-metil-1,3-tiazol-5 -il)benzamida; -2-Cloro-N(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5- {[3-(trifluorometil) benzoil] amino} benzamida; -2-Cloro-5-{[3-fl^loro-5-(trifluorometil)benzoil]amino}-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il )benzamida; -5- [(5- ([3 -(1 -Ciano-1 -metiletil)benzoil] amino} -2-metilbenzoil)amino]-N-metil-1,3-tiazol-2-carboxamida; -5-{ [3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]amino}-2-metil-N-(2- metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; -5-[(3-Cloro-5-fluorobenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-l,3- tiazol-5-il)benzamida; -5-[(3-Ciclc»propil-5-fluoiObenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil- -1,3-tiazol-5-il)benzamida; -5-[(3-CloiObenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida; -5 - [3,4-Di cl orobenzoi l)amino] -2-metiI-N-(2-meíii- i ,3 -íiazol-5- il)benzamida; -5-[(3-Ciclopropilbenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-l,3-tiazol- -5-il)benzamida; -5-[(3,5-E)imetilbenzoil)amino]-2-metil-N(2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida; -2-metil-5 - [(3 -metilbenzoil)amino]-N- (2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida; -2,6-Dicloro-N-(4-metil-3-{[(2-metil-1,3-tiazol-5- il)amino]carbonil}fenil)isonicotinamida; -2-Metil-5-{[(3-metilciclo-liexíl)carbonil]amino}-N-(2-metii- -1,3 -tiazoi-5-i i)benzamida; -2-Metil-N-(2-metil-1,3-tiazoi-5-il)-5- (pentanoilamino)ben2arnida; e -2-Metil-5-[(4-metilexanoil)amino]-N-(2-metil-1,3 -tiazol-5 - ii)benzamida.

11. Composto de fórmula (í), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer urna das reivindicações de 1 a -10, caracterizado peío fato de que é para uso como um medicamento.

12. Uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-I R quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

13. Uso de um composto de formula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uni medicamento para uso na produção de um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente, como o homem.

14. Uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mieiógena crônica, Iinfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, ínieloma múltiplo e leucemia Iinfocitica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

15. Uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de osteóiise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariecí;omia; falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomeruloneJrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo aloenxertos renal e de medula óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem.

16. Método para produzir um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, caracterizado pelo fato de que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade eficaz de um composto de formula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer urna das reivindicações de 1 a 10.

17. Método para produzir um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, caracterizado pelo fato de que referido método compreende administrar a referido animal urna quantidade eficaz de um composto de fórmula ΓΙ), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.

18. Método para tratar doença, a referida doença sendo tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematoiógicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e güoma, carcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referido animal uma quantidade eficaz de ur,i composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer urna das reivindicações de 1 a 10.

19. Método para tratar doença, a referida doença sendo osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoirnunes incluindo iúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomemlonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo aloenxertos renal e de medula óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem, que necessita de referido tratamento, caracterizado pelo fato de que referido método compreende administrar a referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, e pelo menos um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que é para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que é para uso na produção de um efeito anti-câncer em um anima· de sangue quente, como o homem.

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que é para uso no tratamento de tumores cie mama, ovário, bexiga, cervical, endometriaí, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica. Iinfoma não Hodgkin5 doença de Hodgk in, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, earcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

24. Composição faniiacéutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, e pelo menos um diluente ou veículo Famiaceuticamente aceitável, em que é para uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrile; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo aloenxertos renal e de medula óssea e enxerto exógeno de pele, ateroselerose, obesidade, mal de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem.

25. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -10, caracterizado pelo fato de que é para uso na produção de um efeito inibidor de CSF-1R quinase em um animal de sangue quente, como o homem.

26. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -10, caracterizado pelo fato de que é para uso na produção de um efeito anti- câncer em um animal de sangue quente, como o homem.

27. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -10, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de tumores de mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgldn, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, como o homem.

28. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -10, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, falha de implante ortopédico,distúrbios autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo aloenxertos renal e de medula óssea e enxerto exógeno de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans, em um animal de sangue quente, como o homem.