HUP0302599A2 - Eljárás összetett kemoterápiás készítmények toxicitásának csökkentésére - Google Patents
Eljárás összetett kemoterápiás készítmények toxicitásának csökkentésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0302599A2 HUP0302599A2 HU0302599A HUP0302599A HUP0302599A2 HU P0302599 A2 HUP0302599 A2 HU P0302599A2 HU 0302599 A HU0302599 A HU 0302599A HU P0302599 A HUP0302599 A HU P0302599A HU P0302599 A2 HUP0302599 A2 HU P0302599A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- taxol
- methylcarbonate
- doxorubicin
- administered
- desacetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 title description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 title description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 162
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 76
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 76
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims abstract description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 6
- NKZRZOVSJNSBFR-UHFFFAOYSA-N Doxorubicinol Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(O)CO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 NKZRZOVSJNSBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N doxorubicinol Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@@H](O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N 0.000 description 26
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 23
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 15
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 10
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 10
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 8
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 8
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- CGVVIRBOJFDFBH-FPQVQZPGSA-N (7s,9s)-9-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)([C@@H](O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O CGVVIRBOJFDFBH-FPQVQZPGSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 3
- 102100023897 NADPH-cytochrome P450 reductase Human genes 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- -1 superoxide anion radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009924 Aconitate hydratase Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 102100039868 Cytoplasmic aconitate hydratase Human genes 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101710138296 NADPH oxidoreductase Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187081 Streptomyces peucetius Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/81—Packaged device or kit
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya az onkológia területére esik, és javított összetettkemoterápiás módszerekre vonatkozik. A találmány tárgya eljárás a rákkezelésére, amely szerint 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt ésdoxorubicint adagolnak egy arra rászoruló betegnek. Az adagolástörténhet egymás után vagy egyidejüleg is. A doxorubicint körülbelül40-200 mg adagolási egységben viszik be, míg a 4-dezacetil-4metilkarbonát taxolt körülbelül 50-380 mg adagolási egységben viszikbe. A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint egymás utáninfúzióval adagolhatják egy betegnek, és az infúziók közötti időközkörülbelül 30 perctől körülbelül 24 óráig, előnyösen mintegy egy óráigterjed. A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicintintravénás adagolás, intramuszkuláris adagolás, intraperitoneálisinjekció és orális adagolás valamelyikével is adagolhatják. Atalálmány szerinti eljárással kezelhető rák lehet mell-, petefészek-vagy tüdőrák. A találmány további tárgya egy kemoterápiás összetettkeverék, amely kemoterápiásan hatásos mennyiségű 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és doxorubicint tartalmaz adott esetben egygyógyszerészetileg elfogadható hordozóban. Ó
Description
Ρ Ο 3 02 5 99 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY .:··’··' ú kÉxdAűHj&Li
Eljárás összetett kemoterápiáKjtoxicitásának csökkentésére j /
A találmány tárgya az onkológia területe és javított kemoterápiás módszerek.
Kimutatták, hogy a Taxol® (paclitaxel) kiváló in vivo antitumor aktivitással rendelkezik. A Taxol®-t különböző rákfajták kezelésében alkalmazták, ide értve a mell-, petefészek- és tüdőrákot.
A doxorubicin (DOX) antraciklin klinikai alkalmazása a rákterápiában korlátozott a krónikus szívizombetegség és a vértolulásos szívelégtelenség lehetséges kifejlődése miatt, különösen, ha a halmozott dózis meghaladja a körülbelül 500 mg/m2 értéket. Kimutatták, hogy a DOX együttes alkalmazása paclitaxel-lel (PTX) szívbetegségek elfogadhatatlan mértékű előfordulási gyakoriságát okozza körülbelül 500 mg/m2 halmozott antraciklin-dózis érték alatt. A kardiotoxicitás ilyen mértékű növekedése miatt a DOX halmozott dózisát körülbelül 360 mg/m2 értékre kell csökkenteni, ha az antraciklint PTXszel együtt adagoljuk. Egyes jelentések azt közlik, hogy az összetett terápia docetaxel-lel (DCT) nem növeli a DOX kardiotoxicitását. Azonban figyelemre méltó, hogy ezen tanulmányok során igen kevés beteg kapott körülbelül 360400 mg/m2-nél nagyobb halmozott DOX-dózist.
A DOX oldalláncában a karbonilcsoport kételektronos redukciója az antraciklint egy dihidroxi- (szekunder alkohol) metabolittá alakítja, amelyet doxorubicinolnak (DOXol) nevezünk. Ezt a reakciót a citoszolban található NADPH-oxidoreduktázok katalizálják. Egyre több bizonyíték van arra, hogy a DOXol a kardiotoxicitás egy fontos közvetítője lehet. A DOX tetraciklusos gyűrűjében a kínon rész egyelektronos redukciója egy szemikinont hoz létre, amely oxidálódik, az eredeti antraciklint visszaállítva, az oxigént szabadgyökökké redukálva. Ezt a reakciót számos reduktáz katalizálja, ide értve a mikroszómális NADPH citokróm P-450 reduktázt és a mitokondriális NADH-dehidrogenázt. Az antraciklin által indukált kardiotoxicitásban a
Aktaszámunk: 98650-2951 szabadgyökök szerepe vitatott, de ezek az anyagok határozottabb szerepet játszhatnak, ha együttműködnek a kísérő DOXol-képződéssel.
Az onkológia területén jártas szakemberek megítélése szerint szükség van összetett kemoterápiás módszerekre, amelyek javított hatékonysággal és biztonsággal rendelkeznek.
A jelen találmánynak megfelelően egy eljárást kínálunk a rák kezelésére, amely során 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és doxorubicint adagolunk egy arra rászoruló betegnek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxol nem serkenti a kardiotoxikus doxorubicin metabolit melléktermékek képződését. A találmány egy megvalósítási módjában a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint egymás után adagoljuk egy betegnek bármely sorrendben. Egy másik megvalósítási módban a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint együtt adagoljuk. Előnyösen a hatóanyagokat egymás után adagoljuk úgy, hogy a doxorubicint adjuk először.
A jelen találmány tárgya egy kemoterápiás keverék is, amely kemoterápiásán hatásos mennyiségű 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és doxorubicint tartalmaz. A találmány egy további megvalósítási módjában a kemoterápiás keverék egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban található. Másképpen, mindegyik hatóanyag, így a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol és a doxorubicin elkülönítve formulázható, elősegítve a keverékek egymás utáni adagolását.
A gyógyszerészeti keverékek bármilyen módon és mennyiségben adagolhatok, amely megfelelő a kívánt rákellenes hatás eléréséhez. Egy megvalósítási módban a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint külön juttatjuk be infúzióval egy betegbe, az infúziók között körülbelül 30 perctől 24 óráig terjedő időközzel, a körülbelül egy órás időköz alkalmazása előnyös. A hatóanyagok intravénás adagolása is előnyös.
Az alábbiakban az ábrák rövid leírását ismertetjük.
Az 1. ábra egy sematikus diagram, amely a doxorubicin metabolikus átalakulását mutatja a toxikus melléktermékekké.
A 2A-2C ábrák a paclitaxel (PTX) (2A ábra); a docetaxel (DCT) (2B ábra) és a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol (2C ábra) szerkezeteit mutatják.
A 3. ábra egy grafikon, amely azt mutatja, hogy a PTX és DCT serkenti a DOXol-képződést a szívcitoszolban. A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol nem serkentette a DOXol képződését a vizsgált koncentrációk mellett. * P= <0,05.
A 4A és 4B ábrák grafikonok, amelyek azt mutatják, hogy a PTX és DCT serkenti a doxorubicinon (az alábbiakban DOX-aglikon) átalakulását doxorubicinolonná (az alábbiakban DOXol-aglikon) (4A ábra). A 4-dezacetil-4metilkarbonát taxol nem serkentette ezt az átalakulást (4B ábra). * P= <0,025, kontrollal összehasonlítva.
Az 5A és 5B ábrák grafikonok, amelyek azt mutatják, hogy mind a PTX, és mind a DCT serkenti az NADPH oxidációját az emberi szívből izolált dezoxikolát-szolubilizált mikroszómák által, ha azokat DOX-szal inkubáljuk (5A ábra). A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol ezt az oxidációt csak a legnagyobb vizsgált szinteken serkentette (5B ábra). * P= <0,05, kontrollal összehasonlítva.
A 6. ábra egy grafikon, amely azt mutatja, hogy a DOX fokozza a szuperoxid anion képződését. 10 μΜ PTX vagy DCT addíciója jelentős növekedést eredményezett a szuperoxid anion képződésében, míg ellenben a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol nem eredményezte ezt. * P= <0,025, DOXszal összehasonlítva; ** P= NS, DOX-szal összehasonlítva.
Egy szisztematikus tanulmányba fogtunk bele, hogy felderítsük, hogy a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol növeli-e a DOXol és a szabadgyökök mennyiségét a szívben. A PTX, DCT és 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol egymás melletti összehasonlítását végeztük el. A tanulmányok kimutatták, hogy a doxorubicin (DOX) által indukált kardiotoxicitás dózissal összefüggő előfordulását a paclitaxel (PTX) növeli, de a docetaxel (DCT) nem. Azonban lehetséges, hogy a DOX-DCT keverékek csökkent kardiotoxikus hatásai annak köszönhetők, hogy a DOX-ot kisebb halmozott dózisban adagoljuk. A DOXtaxán kölcsönhatások mechanizmusainak és analóg specifikus hatásának jellemzésére egy kiértékelésbe fogtunk bele, a PTX, DCT és egy új taxán, a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxol hatásainak megállapítására a DOX toxikus anyagokká való metabolikus átalakulására az emberi szívizomban. A DOX metabolizmusát szívizom minták szubcelluláris frakcióiban állapítottuk meg, amelyeket szívkoszorúér bypass beültetése során nyertünk (4/31-32). A DOXmetabolitok képződését mértük meg, amelyek a kardiotoxicitás akut és krónikus szakaszait közvetítik (oxigénmentes gyökök, az ágiikon alkohol metabolit doxorubicinolon, és a glikozid alkohol metabolit doxorubicinol). A PTX és DCT (1 μΜ) növeli a DOX és a doxorubicinon citoplazmás átalakulását doxorubicinollá és doxorubicinolonná [doxorubicinol: 0,46 ± 0,04-től 1,1 ± 0,2 és 1,2 ± 0,2 nmol/mg fehérje/4 óra értékekig terjedően; doxorubicinolon: 0,8 ± 0,1-tői 1,4 ± 0,2 és 1,3 ± 0,2 nmol/mg fehérje/4 óra értékekig terjedően; n=3, P<0,05). A PTX és DCT (10 μΜ) is növeli a DOX redox-visszaforgatását oxigénnel és a szuperoxid aniongyökök ezt követő képződését a mikroszómális frakciókban (1,6 ± 0,1-től 2,2 ± 0,2 és 2,4 ± 0,2 nmol/mg fehérje/perc értékekig terjedően; n=4-10, P<0,05). Hasonló körülmények között a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol nem fokozta a doxorubicinol, a doxorubicinolon vagy a szuperoxid aniongyökök képződését. Mint ahogy azt az alábbiakban leírjuk, a PTX és DCT kereskedelmi forgalomban kapható taxánok növelik a toxikus DOX metabolitok szintjét az emberi szívizomban, de a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol nem növeli. Míg a DOX és PTX vagy DCT hatóanyagokkal kezelt betegek esetén ajánlott a kardiológiai felügyelet, ezek az eredmények kisebb mértékű kardiotoxikus hatást sejtetnek, ha a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt DOX-szal együtt alkalmazzuk. Előnyösen nagyobb halmozott doxorubicin dózis alkalmazható 4-dezacetil-4 metilkarbonát taxollal együtt, a doxorubicin PTX vagy DCT hatóanyagokkal való együttes alkalmazásával összehasonlítva.
A DOX-metabolizmus enzimei erősen fajfüggöek. Az állatmodelleken végzett tanulmányokból adódó csapdák elkerülésére egy in vitro emberi szívvizsgálatot alkalmaztunk. A vizsgálat magában foglalja mind a DOXol-t előállító citoszolikus frakciók, és mind a DOX-ot szabadgyökökké átalakító mikroszómális frakciók izolálását.
A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol előállítására anyagokat és eljárásokat ismertet a PCT/US93/12173 számú szabadalmi irat és az EP 0604910B1 számú közzétételi irat, a fentiekben megjelölt szabadalmi alkalmazások mindegyikének teljes leírását hivatkozás révén a leírás részének kell tekinteni. A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek ugyancsak csökkent mértékben serkentik a kardiotoxikus melléktermékek képződését, a jelen találmány oltalmi körébe értendők. Az ilyen sók, ide értve, de nem korlátozva a hidroklorid- vagy nátriumsókat, előállíthatok olyan eljárásoknak megfelelően, amelyek a szakemberek számára ismertek.
A találmány szerinti kemoterápiás hatóanyagok adagolására eljárásokat is ismertetünk. A doxorubicin és a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol a betegnek egyszerre is adagolható, vagy adagolhatok egymás után is bármilyen sorrendben. Egy előnyös megvalósítási módban az antraciklin doxorubicint adagoljuk először. Egy körülbelül 30 perctől 24 óráig terjedő idő után adagoljuk be a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt. A találmány szerinti kemoterápiás keverékek adagolására megfelelő dózisokat teszünk közzé az alábbiakban.
Akár egymás után, akár egyidejűleg adagoljuk, a keverékek bármilyen mennyiségben vagy bármilyen úton adagolhatok, amely hatásos a rák kezelésében. Ezért a „kemoterápiásán hatásos mennyiség” kifejezés, mint ahogy azt itt alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyületek olyan elégséges mennyiségére utal, amely a kívánt rákellenes hatást szolgáltatja. A kívánt pontos mennyiség az alanytól, a kemoterápiás vegyületek adagolási módjától és hasonlóktól föggöen változhat.
A jelen találmány egy további tárgya kemoterápiás keverékek, amelyek mind 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és mind doxorubicint tartalmaznak. Alternatív esetben, a jelen találmány szerinti kemoterápiás gyógyszerészeti keverékek a fentiekben leírt vegyületek egyikét tartalmazzák mint hatóanyagot, egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóközeggel vagy egy segédanyaggal együtt. így ebben a megvalósítási módban a 4-dezacetil-4metilkarbonát taxolt és a doxorubicint elkülönítve formulázzuk.
A találmány szerinti gyógyszerkeverékek különböző adagolási formákban állíthatók elő, ide értve tablettákat, kaplettákat (caplet), pirulákat vagy drazsékat, vagy megfelelő hordozókba tölthetők, úgy mint kapszulákba, vagy szuszpenziók esetén fiolákba. Az itt alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóközeg magában foglal bármely és oldószert, hígító anyagot, más folyékony hordozóközeget, diszperziós vagy szuszpenziós segédanyagot, felületaktív hatóanyagot, konzerválószert, szilárd kötőanyagot, kenőanyagot és hasonlókat, mint ahogy az az adott adagolási formához megkívánt. A „Remington’s Pharmaceutical Sciences” [E. W. Martini5. kiadás, Mack Publishing Co., Easton PA (1975)] című könyv különböző eszközöket és hordozókat ismertet gyógyszerészeti keverékek formulázására, és azok előállítására ismert eljárásokat közöl. Kivéve amennyire bármely hagyományos hordozóközeg összeférhetetlen a találmány szerinti vegyületekkel, úgy mint nem kívánt biológiai hatást okozva vagy másképpen egy ártalmas módon a gyógyszerészeti keverék bármely más komponensével kölcsönhatva, az alkalmazása megfontolandó a találmány oltalmi keretein belül.
A találmány szerinti gyógyszerészeti összetett keverékekben a hatóanyagok legalább körülbelül 0,1 tömeg% és nem több, mint körülbelül 95 tömeg% mennyiségben lehetnek jelen, a keverékek teljes tömegére vonatkoztatva, a hordozóközeget és a segédanyagokat magában foglalóan.
Előnyösen a hatóanyag aránya a keverék körülbelül 1 és körülbelül 75 tömeg%-a között változik. A keverék elkészítésére az enterális vagy parenterális adagolásra megfelelő gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyadék hordozó közegek alkalmazhatók. A zselatin, laktóz, keményítő, magnézium, sztearát, talkum, növényi és állati zsírok és olajok, gumi, polialkilén-glikol, vagy más ismert kötőanyagok vagy higítóanyagok a gyógyszerek számára mind megfelelő hordozóközegek lehetnek.
Az itt leírt kemoterápiás keverékeket előnyösen adagolási egységformába formulázzuk az adagolás egyszerűsége és egységessége céljából. Az „adagolási egységforma”, mint ahogy azt itt alkalmazzuk, fizikailag különálló kemoterápiás keverékegységre utal, amelyet a kezelt betegnek adagolunk. Mindegyik adagnak olyan számított mennyiségű hatóanyagot kell tartalmaznia, amely a kívánt terápiás hatást adja vagy önmagában, vagy a kiválasztott gyógyszerészeti hordozóközeggel együtt. Jellemzően az antraciklineket, ide értve a doxorubicint, körülbelül 40 mg-tól körülbelül 200 mg-ig terjedő hatóanyag adagolási egységekben adjuk be, előnyösen körülbelül 40-150 mg mennyiségben. Jellemzően a taxánokat, ide értve a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt, körülbelül 50-380 mg hatóanyag adagolási egységekben adjuk be, előnyösen körülbelül 50-300 mg mennyiségben. A találmány szerinti kemoterápiás összetett keverékek adagolhatok orálisan, parenterálisan, intramuszkuláris injekcióval, intraperitoneális injekcióval, intravénás infúzióval vagy hasonlókkal. Az intravénás adagolás különösen előnyös. A találmány szerinti kemoterápiás keverékeket jellemzően intravénás infúzióval adagoljuk változó időtartamokkal, az 1 órától 24 óráig terjedő infúziós időtartam alkalmazása előnyös.
A kemoterápiás keverékek havonta egy vagy több alkalommal adagolhatok a kívánt terápiás hatás elérése céljából. A jelen találmány egy előnyös megvalósítási módjában a kemoterápiás hatóanyagokat egymás után adagoljuk intravénás infúzióval, előnyösen a doxorubicint adagoljuk először. A vegyületek beadagolása között különböző időközök választhatók. Ilyen időközök körülbelül 30 perctől 24 óráig terjedhetnek, előnyösen 1 óra.
Összetett kemoterápiás módszerek biológiai tanulmányait hajtottuk végre szívsejti frakciókban. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 4-dezacetil-4metilkarbonát taxol nem serkenti a karditoxikus metabolitok és a doxorubicin melléktermékeinek képződését, ha az antraciklinnel inkubáljuk emberi szívcitoszolban. Ezeknek a tanulmányoknak a teszt eljárásait és eredményeit ismertetjük az alábbiakban.
A DOX-metabolizmus és a DOXol-képződés helyreállítása taxánokkal vagy taxánok nélkül emberi szívcitoszolban
Az emberi szívizmot olyan betegektől nyerjük, akiknek szívkoszorúér bypasst ültetnek be. Az összes mintát rutinszerűen szolgáltatják a sebészek a kizárt jobb szívpitvar laterális részéből a kardipulmonáris bypass kanülálási eljárásai során. -80°C hőmérsékleten való tárolás után 15-20 mintányi készleteket dolgozunk fel citoszol előállítására egymás utáni homogenizálással, ultracentrifugálással és éjszakán át 65%-os ammóniumszulfáttal 105,000 g felülúszó csapadékot kiválasztva. Ezután a citoszolt dializáljuk 100 mM trisz-HCI - 40 mM KCI-oldattal, pH=8,9 érték mellet, 3 mg protein/ml értékre hígítjuk ugyanazzal a pufferrel, és 15 percig inkubáljuk szobahőmérsékleten 100 mM ditiotreitollal, hogy a citoplazmás akonitáz [4Fe4S] klaszterének nem denaturáló szétesését elősegítsük. Ez a kezelés szükséges, mivel a DOXol reakciói a [4Fe-4S] klaszterekkel ezt a metabolitot visszaalakítanák DOX-szá. Ezért nagy mennyiségű DOX-olt nem detektálnánk, ha a [4Fe-4S] klaszterekkel reagálnának a vizsgálatuk előtt. Az elreagálatlan ditiotreitolt végül eltávolítottuk egymás utáni gélszűréssel (1,5 x 10 cm) Sepharose 6B oszlopokon, fehérje újrakicsapással 65%-os ammónium-szulfát oldattal, és erőteljes dialízissel 0,3 M NaCI-oldattal, pH=7,0 érték mellett. A doxorubicin-metabolizmust 0,5 ml-es inkubációkban rekonstruáltuk, amelyek citoszolt (0,15 mg fehérje), NADPH-t (100 μΜ) és DOX-ot (25 μΜ) tartalmaztak 0,3 M NaCI-oldatban (pH=7,0), 37°C hőmérsékleten. Ahol jelöltük, etanolban oldott taxánokat (1-50 μΜ) alkalmaztunk. Egyenlő részekre osztott taxánmentes etanolt (5 μΙ) alkalmaztunk, amelyek megfelelőek arra, hogy a végső térfogatot 10 μΙ értékre állítsuk be az összes inkubációban. 4 óra után a DOX-ot és DOXol-t 2 ml CHCI3/CH3OH (1:1) arányú eleggyel extraháltuk és korábban validált kétdimenziós TLC-vel elválasztottuk (20x20 cm) 0,25 mM F524 szilikagél lapokon, CHCI3/CH3OH/CH3COOH/H2O (80:20:14:6) arányú mobilfázist alkalmazva valamelyik dimenzióban. A doxorubicinolt kokromatográfiásan azonosítottuk Streptomyces peucetius-ból származó (S)DOXol-lal vagy DOX nátrium-borohidrides redukciója után tisztított (S)(R)DOXol-lal. Ahol jelöljük, az inkubációkat DOX DOX-aglikonnal való helyettesítésével készítettük el és a DOXol-aglikon képződés mérésével. Az utóbbit DOX-aglikontól választottuk el CHCI3/CH3OH/CH3COOH (100:2:5) és CH3COOC2H5-CH3CH2OH-CH3COOH-H2O (80:10:5:5) arányú mobilfázisok alkalmazásával az első és második dimenzióban. A DOX-aglikont a DOX termikus-savas hidrolízis után tisztítottuk.
A DOX-metabolizmus és a szabadgyök képződés helyreállítása taxánokkal vagy taxánok nélkül emberi szívmikroszómákban
105,000 g emberi szívizom-homogenátum pelleteket szolubilizálunk dezoxikoláttal és rekonstruáljuk a végső, 0,025 mg fehérje/ml koncentrációérték mellett 10 μΜ DOX-szal, 1-10 μΜ taxánnal, 0,1 mM NADPH-val 0,3 M NaCI-oldatban pH=7,0 érték mellett, 37°C hőmérsékleten.
Az NADPH citokróm P-450 reduktázból a DOX kínon részébe az elektronáramot az NADPH oxidáció követésével detektáljuk. A szemikinon oxigénnel való redox-kapcsolódását a szuperoxid aniongyök képződésének követésével detektáljuk a citokróm c (25 μΜ) szuperoxid diszmutáz-gátolható redukciójával. Ezeket a vizsgálatokat egy Hewlett Packard 8453A UV/VIS/NIR spektrométerben hajtjuk végre, amely számítógéppel van ellátva a szórás és a zavarossá^ (10/31) korrigálására.
1. Példa A PTX és DCT serkenti a toxikus doxorubicin metabolitok képződését
Mind a PTX, és mind a DCT serkenti a DOXol képződését [4Fe-4S]kimerített emberi szívsejt-citoszolban. Mint ahogy azt a 3. ábra mutatja, a koncentráció válaszgörbék harang alakúak voltak, utalva arra, hogy a taxánok az antraciklin reduktázok allosztérikus modulátoraiként hathatnak. A PTX esetében a serkentő hatást lehetővé tevő koncentrációtartomány szélesebb lehet; azonban a két taxán maximális serkentő hatása azonos ebben a kísérletsorozatban. A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol nem serkentette a DOXol képződését a vizsgált koncentrációértékek mellett.
Mint azt a 4. ábra mutatja, a PTX és DCT képes volt serkenteni a DOXaglikon átalakulását DOXol-aglikonná. A koncentráció válaszgörbék újra harang alakúak voltak, a két taxán gyakorlatilag azonos mind az elérhető serkentő hatásra, és mind az ilyen serkentő hatást lehetővé tevő koncentrációtartományra vonatkoztatva (A panel). Azt találtuk, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxol nem serkenti a DOXol-aglikon képződését DOX-aglikonból (B panel).
2. Példa Az NADPH oxidáció serkentése taxánokkal
A PTX és DCT képes volt az NADPH oxidációját serkenteni az emberi szív DOX-szal inkubált dezoxikolát-szolubilizált mikroszómái által. Ebben a rendszerben a koncentráció válaszgörbék nem voltak harang alakúak, de a serkentő hatás addig növekedett, amíg egy állandó értéket el nem ért (5A ábra). A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol az NADPH oxidációját csak a legnagyobb vizsgált koncentrációértékek mellett serkentette, habár ez nem volt statisztikusan szignifikáns (5B ábra). A vizsgált taxánok egyike sem volt hatással az NADPH oxidációjára DOX hiányában.
Mint ahogy azt a 6. ábra mutatja, a DOX képes volt a szuperoxid anionképződést elősegíteni dezoxikolát-szolubilizált mikroszómák által, amely megegyezik azzal a képességével, hogy elektronokat térít el a NADPH citokróm P-450 reduktázból egy molekuláris oxigénhez, annak kínon részének redukciója-oxidációja által. 10 μΜ PTX vagy DCT alkalmazása a szuperoxid képződés szignifikáns növekedését eredményezte, amely megegyező volt e két taxán azon képességével, hogy serkentik az NADPH oxidációját hasonló körülmények között. A 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol újra nem adott szignifikáns serkentő hatást ezekben a kísérletekben, amely megegyező volt a szignifikáns hatás hiányával az NADPH oxidációjára.
Az itt bemutatott eredmények azt jelzik, hogy mind a PTX, és mind a DCT serkenti a DOX metabolizmusát az emberi szívben, potenciálisan kardiotoxikus DOXol, DOXol-aglikon és oxigénmentes gyökök, mint szuperoxid anion megnövekedett képződését eredményezve. Ezek a megfigyelések molekuláris összefüggéseket adnak meg, amelyekkel megmagyarázható a DOX-PTX keverékek megnövekedett kardiotoxicitása, és azt sugallják, hogy a megnövekedett kardiotoxicitás DOX-DCT rendszer adagolása után is előfordulhat, ha a DOX halmozott dózisát körülbelül 360-400 mg/m2 érték fölé növeltük. Ellenben úgy tűnik, hogy a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxol nem rendelkezik ezzel a hatással a DOX metabolizmusára. Ennek megfelelően a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxol egy kiválóbb taxánt szolgáltat a DOX-szal való összetett kemoterápiás rendszerekben való alkalmazásra.
Referenciák
J. Gehl, M. Boesgaard, T. Paaske, B. Vittrup Jensen, P. Dombernowsky, „Combined doxorubicin and paclitaxel in advanced breast cancer: effective and cardiotoxic”, Ann. Oncol., 7, 687-93. oldal, (1996).
L. Gianni, E. Munzone, G. Capri, F. Fulfaro, E. Tarenzi, F. Villani et al., „Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficacy and cardiac effects in a dose-finding and sequence-finding study”, J. Clin. Oncol., 13, 2688-99. oldal, (1995).
L. Gianni, P. Dombernowsky, G. Sledge, G. Amadori, M. Martin, R. Baynes et al., „Cardiac function following combination therapy with Taxol7 and Doxorubicin for advanced breast cancer”, Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol., 17: 115a, 444. összefoglaló, (1998).
J. M. Nabholtz, M. Smylie, J. R. Mackey, D. Noel, A. H. Paterson, T. alTweigeri et al., „Docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in the treatment of metastatic breast cancer”, Oncology, 11 (8. pótk.), 37-41. oldal, (1997).
R. D. Olson, P. S. Mushlin, „ Doxorubicin cardiotoxicity: analysis of prevailing hypotheses”, FASEB J., 4, 3076-86. oldal, (1990).
G. Minotti, G. Cairo, E. Monti, „Role of iron in anthracycline cardiotoxicity: new tunes for an old song?”, FASEB J., 13, 199-212. oldal, (1999).
R. J. Boucek Jr., R. D. Olson, D. E. Brenner, Μ. E. Ogumbumni, M. Inui, S. Fleischer, „The major metabolite of doxorubicin is a potent inhibitor of membrane-associated ion pumps: a correlative study of cardiac muscle with isolated membrane fractions”, J. Biol. Chern., 262, 15851-56. oldal, (1987).
G. Minotti, S. Recalcati, G. Liberi, A. M. Calafiore, C. Mancuso, P. Preziosi et al., „The secondary alcohol metabolite of doxorubicin irreversibly inactivates aconitase/iron regulatory protein-1 in cytosolic fractions from human myocardium”, FASEB J., 12, 541-51. oldal, (1998).
G. Minotti, A. F. Cavaliere, A. Mordente, M. Rossi, R. Schiavello, R. Zamparelli et al., „Secondary alcohol metabolites mediate iron delocalization in cytosolic fractions of myocardial biopsies exposed to anticancer anthracyclines”, J. Clin. Invest., 95, 1595-1605. oldal, (1995).
G. Powis, „Free radical formation by antitumor quinones”, Free Radic. Biol. Med., 6, 63-101. oldal, (1989).
Míg a jelen találmány bizonyos megvalósítási módjait leírtuk és a | fentiekben külön példákon is bemutattuk, üa találmány nem korlátozható le ilyen megvalósítási módokra. Különböző változtatások hajthatók végre a találmányon anélkül, hogy eltérnénk annak oltalmi körétől és lényegétől, amelyeket az alábbi igénypontokban ismertetünk.
Claims (17)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a rák kezelésére, azzal jellemezve, hogy 4-dezacetil-4metilkarbonát taxolt és doxorubicint adagolunk egy arra rászoruló betegnek.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint egymás után adagoljuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint egyidejűleg adagoljuk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy először a doxorubicint adagoljuk, ezt követően pedig a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy először a 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt adagoljuk, ezt követően pedig a doxorubicint.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a doxorubicint körülbelül 40-200 mg adagolási egységben visszük be.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a doxorubicint körülbelül 40-150 mg adagolási egységben visszük be.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt körülbelül 50-380 mg adagolási egységben visszük be.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt körülbelül 50-300 mg adagolási egységben visszük be.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint egymás után infúzióval adagoljuk be egy betegnek, és az infúziók közötti időköz körülbelül 30 perctől körülbelül 24 óráig terjed.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint egymás után infúzióval adagoljuk be egy betegnek, és az infúziók közötti időköz körülbelül 1 óra.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint intravénás adagolás, intramuszkuláris adagolás, intraperitoneális injekció és orális adagolás valamelyikével adagoljuk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és a doxorubicint intravénásán adagoljuk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett rák mell-, petefészek- vagy tüdőrák.
- 15. Egy kemoterápiás összetett keverék, amely kemoterápiásán hatásos mennyiségű 4-dezacetil-4-metilkarbonát taxolt és doxorubicint tartalmaz.
- 16. A 15. igénypont szerinti kemoterápiás összetett keverék egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban.
- 17. Eljárás egy ilyen kezelésre rászoruló beteg kemoterápiás rákkezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett betegnek a 16. igénypont szerinti keveréket adagoljuk.(z., \h ' A meghatalmazott: Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. ^^Ravaditelmre szabadalmi ügyvivőjelölt
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23449600P | 2000-09-22 | 2000-09-22 | |
| PCT/US2001/027620 WO2002024179A2 (en) | 2000-09-22 | 2001-09-06 | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302599A2 true HUP0302599A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0302599A3 HUP0302599A3 (en) | 2005-05-30 |
Family
ID=22881621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302599A HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2001-09-06 | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6906040B2 (hu) |
| EP (1) | EP1318794A2 (hu) |
| JP (1) | JP2004525860A (hu) |
| AU (1) | AU2001288805A1 (hu) |
| CA (1) | CA2422964A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2003837A3 (hu) |
| HU (1) | HUP0302599A3 (hu) |
| MX (1) | MXPA03002494A (hu) |
| NO (1) | NO20031309L (hu) |
| PL (1) | PL366100A1 (hu) |
| WO (1) | WO2002024179A2 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1670514B1 (en) * | 2003-09-25 | 2010-06-23 | Astellas Pharma Inc. | Antitumor agent comprising a histone deacetylase inhibitor and a topoisomerase ii inhibitor |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| CN101160123B (zh) | 2005-02-18 | 2013-07-17 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗剂的组合 |
| RU2016119999A (ru) | 2010-03-29 | 2018-11-08 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способы лечения онкологических заболеваний |
| NZ602635A (en) | 2010-03-29 | 2014-12-24 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents |
| WO2011153010A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Abraxis Biosciences, Llc | Methods of treatment of pancreatic cancer |
Family Cites Families (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695918A1 (de) | 1968-01-03 | 1971-05-06 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von alpha-Aminoketonen |
| ES444470A1 (es) | 1976-01-20 | 1977-05-16 | Gema S A Y Antibioticos S A | Proceso de acilacion de acidos aminopenicilanicos, aminoce- falosporanicos, aminodesacetoxicefalosporanicos y sus deri- vados. |
| US4203900A (en) | 1977-01-03 | 1980-05-20 | The Dow Chemical Company | Process for preparing 2-oxazolines |
| US4443611A (en) | 1978-12-05 | 1984-04-17 | The Dow Chemical Company | Liquid phase preparation of 2-H-2-oxazolines and 2-substituted-2-oxazolines |
| US4543414A (en) | 1978-12-05 | 1985-09-24 | The Dow Chemical Company | Liquid phase preparation of 2-substituted-2-oxazolines with cadmium salt catalysts |
| US4206221A (en) | 1979-01-03 | 1980-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Cephalomannine and its use in treating leukemic tumors |
| JPS55145650A (en) | 1979-04-28 | 1980-11-13 | Nippon Kayaku Co Ltd | Intermediate and its preparation |
| DE2919891A1 (de) | 1979-05-17 | 1980-12-04 | Bayer Ag | Substituierte 4-amino-2-aza-1,3- butadiene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von heterocyclischen verbindungen |
| US4303439A (en) | 1979-10-01 | 1981-12-01 | Monsanto Company | 2-Substituted-4-alkyl or trihaloalkyl-5-oxazolecarboxylic acids as safening agents |
| US4360678A (en) | 1979-10-01 | 1982-11-23 | Monsanto Company | 2-Substituted-4-alkyl or trihaloalkyl-5-diazolecarboxylic acids |
| US4354029A (en) | 1981-11-30 | 1982-10-12 | The Dow Chemical Company | Preparation of 2-substituted-2-oxazolines with organic zinc salt catalysts |
| IT1173213B (it) | 1984-02-03 | 1987-06-18 | Zambon Spa | Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi |
| JPS60222416A (ja) | 1984-04-17 | 1985-11-07 | Sogo Yatsukou Kk | 皮膚用剤 |
| JPS615022A (ja) | 1984-06-19 | 1986-01-10 | Advance Res & Dev Co Ltd | 腸内細菌叢改善剤 |
| JPS6151578A (ja) | 1984-08-21 | 1986-03-14 | Nec Corp | 電子回路装置障害診断方式 |
| JPS61115022A (ja) | 1984-11-12 | 1986-06-02 | Sogo Yatsukou Kk | 血清脂質低下剤 |
| ZA872997B (en) | 1986-05-09 | 1988-12-28 | Warner Lambert Co | Novel styryl pyrazoles,isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors,pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| JP2503994B2 (ja) | 1986-09-02 | 1996-06-05 | 味の素株式会社 | オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法 |
| US4877881A (en) | 1987-04-06 | 1989-10-31 | Warner-Lambert Company | Process of preparing pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors |
| US4876399A (en) | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| JPH0670022B2 (ja) | 1988-09-14 | 1994-09-07 | シェリング・コーポレーション | オキサゾリン化合物の製造方法 |
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5278324A (en) | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| US5059699A (en) | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| TW223634B (hu) | 1991-03-18 | 1994-05-11 | Kingston David G I | |
| US5194635A (en) | 1991-03-18 | 1993-03-16 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Rearranged taxol compounds and method of using in testing of in vivo activity |
| WO1992019765A1 (en) | 1991-05-08 | 1992-11-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for designing cancer treatment regimens and methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
| US5728725A (en) | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| IT1254517B (it) | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| US5208237A (en) | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
| ATE181551T1 (de) | 1992-04-17 | 1999-07-15 | Abbott Lab | Taxol-derivate |
| US5440056A (en) | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
| US5254580A (en) | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696464B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5420337A (en) | 1992-11-12 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | 7β, 8β - METHANO-TAXOLS, THEIR PREPARATION AND ANTINEOPLASTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| AU679206B2 (en) * | 1992-12-23 | 1997-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| NO310238B1 (no) * | 1992-12-24 | 2001-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater |
| WO1994018186A1 (en) | 1993-02-05 | 1994-08-18 | Bryn Mawr College | Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| DE69433715T2 (de) | 1993-06-11 | 2005-03-24 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Delta 6,7-Taxol Derivate antineoplastische Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen |
| FR2706457B1 (fr) | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| US5468769A (en) | 1993-07-15 | 1995-11-21 | Abbott Laboratories | Paclitaxel derivatives |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US5405972A (en) | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| FR2718137B1 (fr) | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| US5449790A (en) | 1994-04-06 | 1995-09-12 | Hauser Chemical Research, Inc. | Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C |
| US5767296A (en) | 1994-06-09 | 1998-06-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Deacetoxytaxol derivatives |
| US5677470A (en) | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| ATE171170T1 (de) | 1994-06-28 | 1998-10-15 | Upjohn Co | 7-äther-taxol ähnliche verbindungen antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| FR2726272B1 (fr) | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0788493A1 (en) | 1994-10-28 | 1997-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
| US6100411A (en) | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0738266A1 (en) | 1994-11-04 | 1996-10-23 | PHARMACIA S.p.A. | Taxane derivatives |
| CA2162759A1 (en) | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| AU4548296A (en) | 1995-02-02 | 1996-08-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ether derivative |
| US5847170A (en) | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO1997009979A1 (en) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| FR2742753B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH09208572A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １８位置換タキソール誘導体 |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5773461A (en) | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
| US5635531A (en) | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| FR2750989B1 (fr) | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| AU4966597A (en) | 1996-11-19 | 1998-06-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Taxol derivatives |
| IL139218A0 (en) | 1997-12-31 | 2001-11-25 | Virginia Tech Intell Prop | 2-aroyl-4-acyl-paclitaxel (taxol) analogs |
| US6020507A (en) | 1998-03-02 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile |
| JP2003506446A (ja) * | 1999-08-11 | 2003-02-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | パクリタキセルｃ−４メチルカーボネート類縁体の製造法 |
| AU765588C (en) * | 1999-11-24 | 2004-12-16 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
-
2001
- 2001-09-06 CA CA002422964A patent/CA2422964A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-06 AU AU2001288805A patent/AU2001288805A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-06 EP EP01968565A patent/EP1318794A2/en not_active Withdrawn
- 2001-09-06 JP JP2002528215A patent/JP2004525860A/ja active Pending
- 2001-09-06 PL PL01366100A patent/PL366100A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-06 HU HU0302599A patent/HUP0302599A3/hu unknown
- 2001-09-06 CZ CZ2003837A patent/CZ2003837A3/cs unknown
- 2001-09-06 MX MXPA03002494A patent/MXPA03002494A/es unknown
- 2001-09-06 WO PCT/US2001/027620 patent/WO2002024179A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-09-18 US US09/954,953 patent/US6906040B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-21 NO NO20031309A patent/NO20031309L/no unknown
- 2003-12-04 US US10/728,015 patent/US6927211B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA03002494A (es) | 2004-05-24 |
| AU2001288805A1 (en) | 2002-04-02 |
| US20020049170A1 (en) | 2002-04-25 |
| HUP0302599A3 (en) | 2005-05-30 |
| WO2002024179A2 (en) | 2002-03-28 |
| US20040077561A1 (en) | 2004-04-22 |
| NO20031309D0 (no) | 2003-03-21 |
| CA2422964A1 (en) | 2002-03-28 |
| PL366100A1 (en) | 2005-01-24 |
| WO2002024179A3 (en) | 2003-03-13 |
| EP1318794A2 (en) | 2003-06-18 |
| US6906040B2 (en) | 2005-06-14 |
| JP2004525860A (ja) | 2004-08-26 |
| CZ2003837A3 (cs) | 2004-12-15 |
| US6927211B2 (en) | 2005-08-09 |
| NO20031309L (no) | 2003-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sritharan et al. | A comprehensive review on time-tested anticancer drug doxorubicin | |
| Gennari et al. | Cardiotoxicity of epirubicin/paclitaxel–containing regimens: Role of cardiac risk factors | |
| Berman et al. | Phase I and clinical pharmacology studies of intravenous and oral administration of 4-demethoxydaunorubicin in patients with advanced cancer | |
| Perez-Manga et al. | Gemcitabine in combination with doxorubicin in advanced breast cancer: final results of a phase II pharmacokinetic trial | |
| JPH01254623A (ja) | スフインゴ糖脂質代謝の阻害剤を有効成分として含有する癌治療薬 | |
| Sacco et al. | Chronic cardiotoxicity of anticancer anthracyclines in the rat: role of secondary metabolites and reduced toxicity by a novel anthracycline with impaired metabolite formation and reactivity | |
| Boyle et al. | Pixantrone: a novel anthracycline-like drug for the treatment of non-Hodgkin lymphoma | |
| Robert et al. | Comparative pharmacokinetic study of idarubicin and daunorubicin in leukemia patients | |
| Wu et al. | Weekly and monthly regimens of paclitaxel and carboplatin in the management of advanced ovarian cancer. A preliminary report on side effects | |
| HUP0302599A2 (hu) | Eljárás összetett kemoterápiás készítmények toxicitásának csökkentésére | |
| Gillies et al. | Pharmacokinetics of idarubicin (4‐demethoxydaunorubicin; IMI‐30; NSC 256439) following intravenous and oral administration in patients with advanced cancer. | |
| Lara Jr et al. | High-dose toremifene as a cisplatin modulator in metastatic non-small cell lung cancer: targeted plasma levels are achievable clinically | |
| Erlichman et al. | Cytotoxicity of cisplatin and cisdiammine-1, 1-cyclobutane dicarboxylate in MGH-U1 cells grown as monolayers, spheroids, and xenografts | |
| Kamradt et al. | Etoposide in prostate cancer | |
| Laber et al. | Phase 2 study of cyclophosphamide, etoposide, and estramustine in patients with castration-resistant prostate cancer | |
| US20020049169A1 (en) | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies | |
| Johnson | Treatment of the elderly patient with small-cell lung cancer | |
| Schatz et al. | Darolutamide potentiates the antitumor efficacy of a PSMA-targeted thorium-227 conjugate (PSMA-TTC) in a hormone-independent prostate cancer model | |
| Ding et al. | Amrubicin: Potential in combination with cisplatin or carboplatin to treat small-cell lung cancer | |
| AU769533B2 (en) | Treatment of accidental extravasation of anthracyclines | |
| CN112294833B (zh) | 化合物f-a在制备预防和/或治疗心脏损伤的产品中的用途 | |
| ITMI20002365A1 (it) | Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro | |
| US7781412B2 (en) | Biphenyl inhibitors of carbonyl reductase | |
| TW200405814A (en) | Method of treating multiple sclerosis | |
| Colucci et al. | Epirubicin, folinic acid, fluorouracil, and etoposide in the treatment of advanced gastric cancer: phase II study of the Southern Italy Oncology Group (GOIM) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |