HUP0301346A2 - Szterotonin agonista (5HT2) és antagonista (5HT6) új kombinációja gyógyászati készítményként és eljárás az előállítására - Google Patents
Szterotonin agonista (5HT2) és antagonista (5HT6) új kombinációja gyógyászati készítményként és eljárás az előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0301346A2 HUP0301346A2 HU0301346A HUP0301346A HUP0301346A2 HU P0301346 A2 HUP0301346 A2 HU P0301346A2 HU 0301346 A HU0301346 A HU 0301346A HU P0301346 A HUP0301346 A HU P0301346A HU P0301346 A2 HUP0301346 A2 HU P0301346A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- receptor
- antagonist
- pharmaceutical composition
- agonist
- receptor agonist
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 13
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 244
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 50
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 8
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- -1 piperazinylpyrazine compound Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- ISZIQZCZKOFSBT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-g][1]benzazepine Chemical group N1=CC=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 ISZIQZCZKOFSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 2
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 claims 1
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 claims 1
- 108010006590 serotonin 5 receptor Proteins 0.000 claims 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 14
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- SAIGGEUWSYESTR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepino[4,5-b]indole;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=CC=C2[NH+](C)C2=C1CCNCC2 SAIGGEUWSYESTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQMHVIKDAXHMLN-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-piperazin-1-ylindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(N3CCNCC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IQMHVIKDAXHMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 3
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 3
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- YNJRZSPOYJVLNB-CSCOWPIISA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-3-(2-pyridin-3-yloxyethoxy)pyrazine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C[C@@H]1CNCCN1C1=NC=CN=C1OCCOC1=CC=CN=C1 YNJRZSPOYJVLNB-CSCOWPIISA-N 0.000 description 2
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical class C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUDTZTLDULMOAJ-UHFFFAOYSA-N 9-(benzenesulfonyl)-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepino[4,5-b]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2N(C)C=3CCNCCC=3C2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUDTZTLDULMOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBIZLLBVGQBNJU-UHFFFAOYSA-N C1CC2=NC=CC=CC2=C2C1CCN2 Chemical class C1CC2=NC=CC=CC2=C2C1CCN2 PBIZLLBVGQBNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VAYOSLLFUXYJDT-QZGBZKRISA-N (6ar,9r)-n,n-diethyl-7-(tritritiomethyl)-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C([3H])([3H])[3H])C(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-QZGBZKRISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FRZDVWUAWCOHDI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-one Chemical class C1CNCC2C(=O)NC3=CC=CC=C3N21 FRZDVWUAWCOHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWCEWLQBGZAGG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2O1 LFWCEWLQBGZAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUERAHCHJWZYJF-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)ethanamine Chemical class C1=CC=C2NC(C(N)C)=CC2=C1 QUERAHCHJWZYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXBIEPPLZGIKF-CQSZACIVSA-N 2-[2-(2-ethoxypyridin-3-yl)oxyethoxy]-3-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]pyrazine Chemical compound CCOC1=NC=CC=C1OCCOC1=NC=CN=C1N1[C@H](C)CNCC1 PWXBIEPPLZGIKF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- AUSICCHXDSOMHE-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 AUSICCHXDSOMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXRZHFZHRSXMN-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-indazol-3-yl)propan-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(CCCN)=NNC2=C1 OIXRZHFZHRSXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKEBGAUJUHZNNU-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,3-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 QKEBGAUJUHZNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC2=CN=NC2=C1 Chemical class N1=NNC2=CN=NC2=C1 PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 101150075901 htr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KRNSHAGCCPYFNK-UHFFFAOYSA-N oxazino[4,3-a]carbazole Chemical class O1C=CC2=C3N=C(C=CC=C4)C4=C3C=CC2=N1 KRNSHAGCCPYFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005592 pyrroloindoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- NIOSUPXBTKYHLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(benzenesulfonyl)indol-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NIOSUPXBTKYHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatásosmennyiségben tartalmazza egy 5-HT2C receptor agonista és egy 5-HT6receptor angatonista kombinációját, adott esetben gyógyászatilagelfogadható hordozóanyaggal együtt. A találmány továbbá 5-HT2creceptor agonista és 5-HT6 receptor antagonista alkalmazásáravonatkozik az 5-HT2c receptorral és az 5-HT6 receptorral kapcsolatosbetegség kezelésére szánt gyógyászati készítmény előállítására. Atalálmány továbbá egy eljárásra vonatkozik gyógyászati készítményelőállítására, ahol egy 5-HT2c receptor agonistát és egy 5-HT6receptor antagonistát kombinált terápiás mennyiségben alaposanelegyítünk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. A találmánytovábbá 5-HT2c receptor agonistát és 5-HT6 receptor antagonistátkombinált készítményként tartalmazó termékre vonatkozik egyidejű,külön-külön vagy egymás utáni alkalmazásra egy, az 5-HT2c receptorralés az 5-HT6 receptorral kapcsolatos betegség, különösen elhízásgyógyítására. Ó
Description
:--:1: xL • · · · · «
SZEROTONIN AGONISTA (5HT2) ÉS ANTAGONISTA (5HT6) ÚJ KOMBINÁCIÓJA GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYKÉNT ÉS
-π A2 elcaWm wa közzétételi példány
A találmány 5-HT2C és 5-HT6 receptorral kapcsolatos rendellenességek megelőzésével vagy kezelésével kapcsolatos. Közelebbről a találmány 5-HT2c receptor agonistát és 5-HT6 receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítményre vonatkozik gyógyászati alkalmazásra.
A szerotonin (5-hidroxitriptamin vagy 5-HT) egy kulcsfontosságú neurotranszmitter a környéki és központi idegrendszerben (angolszász rövidítése PNS és CNS) és kapcsolatba hozták különféle érző, motoros és viselkedési funkciókkal, így például az evés, alvás, testhőmérséklet, vérnyomás, érzelmek és észlelés szabályozásával. Legalább 14 különböző szerotonin receptor altípus expresszálódik az emlős PNS-ben és CNS-ben és ezeket formailag osztályozták; lásd Glennon és munkatársai: Neurosci. Biobehav. Rév., 14, 35-37; (1990) és D. Hoyer és munkatársai: Pharmacol. Rev. 46, 157-203 (1994) . A szerotoninerg agonistákat és antagonistákat javasolták rendellenességek széles körének kezelésére, többek között szorongás, depresszió, magas vérnyomás, migrén, elhízás, gyógyszerekkel való visszaélés és hozzászokás, kényszerbetegségek, skizofrénia, autizmus, neurodegeneratív rendellenességek (például A1zheimer-kór, Parkinson-kór és Huntigton-kór) és kemoterápia miatti hányás kezelésére.
A receptorok 5-HT2 alcsaládja három altípusból áll az 5-HT2A, 5-HT2b és 5-HT2C receptorokból. A szerotonin 5-HT2c receptorok számos agyterületen expresszálódnak és ezeket
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 2 kapcsolatba hozták a táplálékfelvétel szabályozásával [Dourish, C. T. : Obes. Rés. 3, 4, pótkötet, 449S-462S (1995); Bickerdike, M. J. és munkatársai: Diabetesr Obes. Metab. 1, 207-214 (1999)]. Bemutatták, hogy a nem specifikus 5-HT2c receptor antagonista m- klórfenilpiperazin (m-CPP), amely bizonyos preferenciát mutat az 5-HT2c receptor felé, csökkenti a táplálékfelvételt olyan egerekben, amelyek normális 5-HT2c receptort expresszálnak, míg a vegyületnek nincs aktivitása az 5-HT2c receptor mutáns inaktív formáját expresszáló egerekben [Tecott, L. H. és munkatársai: Nature 374, 542-546 (1995)].
Továbbá beszámoltak arról, hogy az m-CPP illetve az azepinoindol U-22394A, mely utóbbit a közelmúltban 5-HT2c receptor agonistaként azonosítottak (nem publikált megfigyelés) csökkentik a testtömeget emberekben rendre 2, illetve 9 hetes kezelés után [Walsh, A. E. S.: Psychopharmacology 116, 120-122 (1994); Sargent, P. A. és munkatársai: Psychopharmacology 133, 309-312 (1997); és Gallant, D. M., és munkatársai: Curr. Ther. Rés. 9, 579-581 (1967)].
A közelmúltban pirrolo[3.2.1-ij]kinolin származékok egy sorozatát azonosították 5-HT2c receptor agonistákként, melyek szelektivitást mutatnak az 5-HT2a receptorokhoz képest [Isaac M. és munkatársai: Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 919-921 (2000)]. A vegyületekről azt mondják, hogy új megközelítést nyújtanak elhízás és epilepszia kezelésében.
Az 5-HT2c receptor altípusról is feltételezték, hogy szerepe van a CNS rendellenességekben, így például depresszióban és szorongásban [Jenek F. és munkatársai: Expert
98098-13623/KT/LZs PCT/SE01/01651
- 3 Opin. Invest. Drugs 7, 1587-1599 (1998); Leysen, D. C. M. IDrugs 2, 109-120 (1999)]. Az 5-HT2C receptor altípusról továbbá feltételezték, hogy szerepet játszik vizeletrendellenességekben, így például vizeletinkontinenciában [Leysen D. C. M. IDrugs 2, 109-120 (1999)].
Az 5-HTg receptort is [1993-ban azonosították Mortsma és munkatársai: Mol. Pharmacol. 43, 320-327 (1993) és Ruat M. és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 193, 2 69-276 (1993)] kapcsolata hozták táplálékfelvétel szabályozásával és CNS rendellenességekkel.
így például Bentley J. C., és munkatársai a Br. J. Pharmacol. 126, 66P (1999) szakirodalmi helyen táplálékfelvétel- csökkenést ismertetnek patkányokban 5-HT6 antagonista beadásával. Továbbá számos antidepresszáns és atípusos antipszichotikum nagy affinitást mutat az 5-HTg receptor felé, ami arra utal, hogy az 5-HT6 receptor szerepet játszik skizofréniában [Roth és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 1403-1410 (1994); Sleight és munkatársai: Expert Opin. Ther. Patents 8, 1217-1224 (1998); Bourson és munkatársai: Br. J. Pharm. 125, 1562-1566 (1998); Boess és munkatársai: Mol. Pharmacol. 54, 577-583 (1998); Sleight és munkatársai: Br. J. Pharmacol. 124, 556-562 (1998)]. Ezenkívül az 5-HT6 receptort kapcsolatba hozták generalizált stresszel és szorongás! állapotokkal [Yoshioka és munkatársai: Life Sci. 17/18, 1473-1477 (1998)].
Az alábbiakban röviden ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 4 Váratlanul azt találtuk, hogy egy 5-HT2c receptor agonista és egy 5-HTg receptor antagonista kombinált beadása nagyobb mértékben csökkenti a táplálékfelvételt, mint az önmagában vett agonista vagy önmagában vett antagonista beadása. Az 5-HT2c receptor agonista és az 5-HT6 receptor angatonista ilyen kombinált beadása terápiás előnyöket nyújthat az önmagában vett agonistával vagy antagonistával végzett kezeléshez képest.
A találmány egyrészt tehát gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatásos mennyiségben tartalmazza egy 5-HT2c receptor agonista és egy 5-HT6 receptor angatonista kombinációját, adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A találmány tehát lehetővé teszi az 5-HT2c receptorral és az 5-HT6 receptorral kapcsolatos valamely betegség, különösen elhízás megelőzésére vagy kezelését azáltal, hogy az arra szoruló humán vagy állat betegnek egy 5-HT2c receptor agonistát és egy 5-HT6 receptor antagonistát adunk be (egyidejűleg vagy egymás után) elegendő mennyiségben a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez.
A találmány továbbá 5-HT2c receptor agonista és 5-HT6 receptor antagonista alkalmazására vonatkozik az 5-HT2C receptorral és az 5-HT6 receptorral kapcsolatos betegség kezelésére szánt gyógyászati készítmény előállítására.
A találmány továbbá egy eljárásra vonatkozik gyógyászati készítmény előállítására, ahol egy 5-HT2c receptor agonistát és egy 5-HT6 receptor antagonistát kombinált te
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 5 rápiás mennyiségben alaposan elegyítünk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
A találmány továbbá 5-HT2c receptor agonistát és 5-HT6 receptor antagonistát kombinált készítményként tartalmazó termékre vonatkozik egyidejű, külön-külön vagy egymás utáni alkalmazásra egy, az 5-HT2c receptorral és az 5-HT6 receptorral kapcsolatos betegség, különösen elhízás gyógyítására .
Az alábbiakban röviden ismertetjük a leíráshoz tartozó ábrákat.
Az 1. ábrán a táplálékfelvételre gyakorolt hatást mutatjuk be ob/ob egereken 5-HT2c receptor agonista (PNU183933F; 50 mg/kg szájon át) és egy 5-HT6 receptor antagonista (PNU-186053A; 50 mg/kg szubkután) kombinált beadását követően, valamint bemutatjuk az önmagában vett agonista, illetve antagonista hatását.
A 2. ábrán a táplálékfelvételre gyakorolt hatást mutatjuk be ob/ob egereken 5-HT2c receptor agonista (BVT. 2938F; 5 mg/kg szubkután) és egy 5-HT6 receptor antagonista (BVT. 5182C; 3 mg/kg szubkután) kombinált beadását követően, valamint bemutatjuk az önmagában vett agonista, illetve antagonista hatását.
Az alábbiakban részletesen ismeretjük a találmány szerinti megoldást.
Ahogyan a fentiekben említettük, a találmány azon a váratlan megfigyelésen alapul, hogy egy 5-HT2c receptor agonsita és egy 5-HT6 receptor antagonista kombinált beadása jobban csökkenti a táplálékfelvételt, mint az önmagában
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 6 vett agonists, illetve antagonists. Egy 5-HT2c receptor agonists és egy 5-HT6 receptor antagonista ilyen kombinált beadása számos előnyt nyújthat például elhízás kezelésében az önmagában vett agonistával vagy antagonistával végzett kezeléshez képest.
Először is, a kombinált beadáshoz az egyes Vegyületek kisebb dózisára van szükség hasonló vagy javított táplálékfelvétel csökkenés eléréshez, mint a monoterápiában.
Másodszor, a kombinált beadáshoz szükséges kisebb dózisok csökkenthetik a káros hatások kockázatát.
Harmadszor, a kombinált beadáshoz szükséges kisebb dózisok csökkenthetik a hozzászokás kifejlődését és a visszaélésre való hajlamot.
Negyedszer, a két célponton alapuló gyógykezelés növelheti az egyedi terápiás hatékonyságot az egy célponton alapuló gyógykezeléshez képest. A nem válaszadó hatékonyság kockázata (nem reagálók) szintén csökkenhet.
A találmány szerinti kombinált beadás előnyös hatásai hasznosak nem csak táplálkozási viselkedés módosítására és túlsúly és elhízás kezelésére, hanem hasznosak lehetnek CNS rendellenességek, így például depresszió, mánia, skizofreniform rendellenességek, szorongás, memória rendellenességek (így például Alzheimer-kór), migrénes fejfájás, gyógyszerekhez való hozzászokás, görcsös rendellenességek, személyiségi rendellenességek, trauma utáni stressz-szindróma és alvási rendellenességek kezelésére, továbbá vizelet inkontinencia (vagy általánosabban túl aktív hólyag),
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 7 szexuális diszfunkciók, gasztrointesztinális rendellenességek és zöldhályog kezelésére.
A leírásban a 5-HT2c receptor aggonista kifejezés alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek a szerotonin 5— HT2c receptor aktiválását okozzák. Az 5-HT2C receptor agonisták előnyösen 50 nM-nél kisebb, még előnyösebben 20 nM-nél kisebb Ki affinitási konstanssal rendelkeznek és in vitro belső aktivitásuk - intracelluláris Ca2+ szintekként mérve - 20%-nál nagyobb, előnyösen 50%-nál nagyobb az 5-HT-hez (1 μΜ) viszonyítva.
A leírásban az 5-HT6 receptor antagonista kifejezés alatt olyan vegyületet értünk, amely a szerotonin 5-HT6 receptor médiáit válaszok gátlását okozza. Az 5-HT6 receptor antagonista előnyösen 50 nM-nél kisebb, még előnyösebben 20 nM-nél kisebb Ki affinitási állandóval rendelkezik és in vitro belső aktivitása - intracelluláris cAMP szintekként mérve - 50%-nál kisebb, előnyösen 20%-nál kisebb az 5-HT-hez (1 μΜ) viszonyítva.
Az affinitás és a belső aktivitás meghatározására használható in vitro vizsgálati eljárások az 5-HT2c receptor agonisták, illetve az 5-HT6 receptor agonisták esetén a szakterületen ismertek, és megadjuk ezeket az alábbiakban a kísérleti részben is, hasonlóan az 5-HT2A és 5-HT2B receptorokhoz való affinitás meghatározására irányuló vizsgálati eljárásokhoz.
Általánosságban véve az 5-HT2c receptor agonistáknak és az 5-HT6 receptor antagonistáknak elegendően szelektíveknek kell lenniük ahhoz, hogy lényegében véve ne okozzanak káros
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 8 mellékhatásokat. A szelektív és lényegében véve kifejezéseket ebben az összefüggésben azonban tágan kell értelmezni és ezek a jelentések szakember számára azonnal nyilvánvalóak.
Az 5-HT2c receptor agonista szelektivitása az 5-HT2c receptorra előnyösen legalább 5, előnyösen legalább 10 és még előnyösebben legalább 20 az 5-HT2A, 5-HT2B és 5-HTg receptorokhoz képest (5-HT2A/5-HT2c, 5-HT2b/5-HT2c és 5-HT6/5-HT2c affinitás! arányokként mérve).
Az 5-HTs receptor agonista szelektivitása az 5-HT6 receptorra előnyösen legalább 5, előnyösen legalább 10 és még előnyösebben legalább 20 az 5-HT2A, 5-HT2B és 5-HT2c receptorokhoz képest (5-HT2a/5-HT6, 5-HT2b/5-HT6 és 5-HT2c/5-HT6 affinitás! arányokként mérve).
A vonatkozó vizsgálati eljárások, amelyek alkalmasak annak a megállapítására, hogy egy vegyület szelektív 5-HT2c receptor agonista vagy szelektív 5-HT6 receptor antagonists a szakterületen ismertek, és ahogyan a fentiekben említettük, szintén összefoglaljuk az alábbiakban a kísérleti részben.
Ismerten 5-HT2c receptor agonista vegyületek például az EP-A-0863136 számú európai közzétételi iratban ismertetett típusú azetidin- és pirrolidinszármazékok; EP-A-0657426 számú európai közzétételi iratban ismertetett típusú triciklusos pírról származékok; az EP-A-0655440 számú európai közzétételi iratban ismertetett típusú 1-aminoetilindolok; az EP-A-0572863 számú európai közzétételi iratban ismertetett típusú pirazinoindolok; az US 4,081,542 számú amerikai
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 9 egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett típusú pipierazinilpirazinok; a WO 00/12475 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú indolin származékok; a WO 00/12510 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú pirroloindolok, piridoindolok és azepinoindolok; a WO 00/12482 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú indazol származékok; a WO 00/12502 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú pirrolokinolinok; a WO 00/35922 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú 2,3,4,4a-tetrahidro-lH-pirazino[1,2-a]kinoxalin-5(6H)onok; a WO 00/12481 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett indazolilpropilaminok; a WO 00/17170 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú indazolok; a WO 00/76984 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett és a 0004244-0, illetve 0004245-7 számú svéd (2000. november 20-án benyújtott) szabadalmi bejelentésekben ismertetett típusú piperazinilpirazinok; a WO 00/77001, WO 00/77002 és WO 00/77010 számú nemzetközi közzétételi iratokban ismertetett típusú heterociklusos kondenzált γ-karbolinok; a WO 01/09111 és WO 01/09123 számú nemzetközi közzétételi iratokban ismertetett típusú benzofurilpiperazinok; a WO 01/09122 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú benzofuránok; a WO 01/09126 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú benzotiofének; az EP 370560 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett típusú piridinilpiperazinok; a Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 919-921 (2000) szakirodalmi helyen ismertetett típusú pirrolokinolinok; a WO 98/30548
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 10 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú aminoalkilindazolok; a WO 01/12603 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú indolok; a WO 01/12602 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú indolinok; a WO 00/44753 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú pirazino(aza)indolok; valamint a WO 98/56768 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú triciklusos pirrolok vagy pirazolok.
A jelenleg előnyös 5-HT2c receptor agonisták az arilpiperazin és piperazinilpirazin vegyületosztályokba tartoznak, különösen előnyösek a WO 00/76984 számú nemzetközi közzétételi iratban és a 2000. november 20-án benyújtott 0004244-0 és 0004245-7 számú svéd szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek.
Az 5-HTg receptor antagonistákként ismertetett vegyületek például a WO 99/37623 számú nemzetközi közzétételi irat ban ismertetett típusú piperazinilbenzolszulfonamidok; az EP-A-0930302 számú európai szabadalmi iratban ismertetett típusú szulfonbenzol származékok; a WO 99/02502 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú szulfonamid származékok; a WO 99/42465 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú szulfonamid származékok; a WO 98/27081 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú szulfonamid származékok; a WO 98/27058 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú karboxamid származékok; a EP-A-0815861 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett típusú szulfonamid származékok; a WO 99/47516 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
típusú pirrolidonometilindol származékok; a WO 99/65906 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú biciklusos piperidin és piperazin származékok; az EP-A0941994 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett típusú pirazolopirimidin és pirazolotriazin származékok; a WO 01/05793 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú arilszulfon-szubsztituált hexahidroazepinoindolok; a WO 01/09142 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú oxazinokarbazolok; a WO 01/17963 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett típusú aminoalkoxikarbazolok; a PCT/US00/30177 számú, 2000. június 20-án benyújtott nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett típusú difenilszulfonok; és a 0003810-9 számú, 2000. október 20-án benyújtott svéd szabadalmi bejelentésben ismertetett típusú arilszulfonilindolok.
A jelenleg előnyös 5-HT6 receptor antagonisták közé tartozik az azepinoindol vegyületosztály, így például az arilszulfon-szubsztituált hexahidroazepinoindolok, mely vegyületeket a WO 01/05793 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertették. Más előnyös 5-HT6 receptor antagonisták közé tartozik az arilszulfonilindol vegyületosztály, így például a 0003810-9 számú svéd szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületosztály.
Az 5-HT2c receptor agonisták és az 5-HT6 receptor antagonisták lehetnek a vegyületek önmagukban, vagy ahol ez lehetséges gyógyászatilag elfogadható sók (sav vagy bázis addíciós sók) formájában vagy sztereokémiái izomer formák98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
ban (többek között optikai izomerek, így például enantiomerek és racemátok formájában).
A fent említett gyógyászatilag elfogadható addíciós sók alatt gyógyászatilag aktív, nem toxikus sav és bázis addíciós sóformákat értünk, amelyeket a vegyületek képezhetnek. A bázikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket átalakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká úgy, hogy a bázisformát egy megfelelő savval kezeljük. A savakra példaként említhetjük többek között a szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot, a hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, foszforsavat; és szerves savakat, így például ecetsavat, propánsavat, hidroxiecetsavat, tejsavat, piroszőlősavat, glikolsavat, maleinsavat, malonsvat, oxálsavat, benzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat, trifluorecetsavat, fumársavat, borostyánkősavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, szalicilsavat, p-aminoszalicilsavat, pamoesavat, benzoesavat, aszkorbinsavat és hasonlókat. A bázis addíciós só formákra példaként említhetjük a nátrium-, kálium-, kalcium-sókat, valamint gyógyászatilag elfogadható aminokkal, így például ammóniával, alkilaminokkal, benzatinnal és aminosavakkal, például argininnal és lizinnel képzett sókat. Az addíciós sók kifejezés alatt értjük a leírásban a szolvátokat is, amelyeket a vegyületek vagy azok sói képezhetnek, így például hidrátokat, alkoholátokat és más hasonlókat .
Az 5-HT2c receptor agonisták és az 5-HT6 receptor antagonisták lehetnek prodrugok is, vagyis olyan formák,
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 13 amelyek az adott aktív összetevőt in vivo metabolikus átalakulás után szabadítják fel. Az alkalmas prodrug származékok kiválasztására és előállítására vonatkozó szokásos eljárásokat ismertetik például a Design of Prodrugs című könyvben (kiadó: Bundgaard, Elsevier, 1985).
Az 5-HT2c receptor agonistákat és az 5-HTg receptor antagonistákat formulázhatjuk különféle gyógyászati formákká beadási célokból akár ugyanabban a dózisformában, így például ugyanabban a tablettában vagy különböző gyógyászati dózisformákban. Ez utóbbi esetben azonban előnyös lehet az 5-HT2c receptor agonista egységdózisformát és az 5-HT6 receptor antagonista egységdózisformát ugyanabba a csomagolásba, például ugyanabba a bliszterbe helyezni.
Az 5-HT2c receptor agonista és az 5-HT6 receptor antagonista szabad bázis vagy szabad só formájában alkalmas galenikus formává alakítható, így például orális alkalmazásra, injektálásra, orr spray beadására szánt készítményekké stb., elfogadott gyógyszerészeti eljárásoknak megfelelően. Az ilyen találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásos mennyiségű 5-HT2c receptor agonistát és 5-HT6 receptor antagonistát tartalmaznak összeférhető gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel együtt, amelyek a szakterületen jól ismertek. Hordozó lehet bármely inert anyag - akár szerves, akár szervetlen - amely alkalmas orális, enterális, rektális, perkután, szubkután vagy parenterális beadásra; példák ezekre a víz, zselatin, gumiarábikum, laktóz, mikrokristályos cellulóz, keményítő, nátrium-keményítő-glikolát, kalcium-hidrogén-foszfát, mag
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 14 nézium-sztearát, talkum, kolloid szilícium-dioxid és más hasonlók. A készítmények taralmazhatnak más farmakológiailag aktív anyagokat is, továbbá szokásos adalékanyagokat, így például stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, aromaanyagokat, puffereket és más hasonlókat.
A találmány szerinti készítményeket elkészíthetjük szilárd vagy folyékony formában orális beadásra, így például tabletták, pirulák, kapszulák, porok, szirupok, elixírek, diszpergálható granulátumok, tasakok, kúpok stb. formájában, parenterális beadáshoz steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában vagy pedig spray- k, például orrspray, transzdermális készítmények, például tapaszok és más hasonlók formájában.
Az egyes konkrét 5-HT2c receptor agonisták és 5-HT6 receptor antagonisták dózisszintje és a konkrét kombináció beadási gyakorisága különböző tényezőktől függ, többek között az egyes konkrét alkalmazott vegyületek hatékonyságától, ennek a vegyületnek a metabolikus stabilitásától és a hatás időtartamától, a beteg életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől, a beadás módjától és idejétől, a kiválasztás mértékétől, a hatóanyag-kombinációktól, a kezelendő állapot súlyosságától. A napi dózis például mintegy 0,001 mg és 150 mg között lehet testtömeg kg-onként, előnyösen mintegy 0,01 mg és mintegy 100 mg között testtömeg kg-onként, különösen mintegy 0,1 és mintegy 50 mg között testtömeg kg-onként az 5-HT2c receptor agonistára és az 5-HT6 receptor antagnistára külön-külön, amelyeket beadhatunk egyetlen vagy többszörös
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 15 - ......
dózisokban, például egyenként mintegy 0,01 mg és mintegy 1 g közötti dózisban. Általában egy ilyen kombinált dózist orálisan adunk be, de például parenterális vagy rektális beadást is választhatunk. Példaként egy kombinációs tablettakészítmény lehet vagy (A) két különböző tabletta formájában, azaz az egyik tabletta tartalmaz 10 mg, 20 mg vagy 50 mg 5-HT2c receptor agonistát és a másik tabletta tartalmaz 10 mg, 20 mg vagy 50 mg 5-HT6 receptor antagonistát; vagy (B) kombinált tabletta formájában, amely tartalmaz 10 mg, 20 mg vagy 50 mg 5-HT2c receptor agonistát és 10 mg, 20 mg vagy 50 mg 5-HT6 receptor antagonistát.
A találmányt az alábbiakban tovább szemléltetjük a nem korlátozó kísérleti részben.
Kísérleti rész
A) A vizsgálandó vegyületek előállítása
Az 5-HT2C receptor agonista (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazin-fumarát (PNU-183933F) szabad bázisát a WO 00/76984 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett módon állítottuk elő. A szabad bázist fumarátsóvá alakítottuk, olvadáspont: 126-129°C. MS m/z 315 (M)+. Elemanalízis a Ci6H2iN5O2-C4H4O4 összegképlet alapján C, Η, N.
Az 5-HT6 receptor antagonista 6-metil-9-(fenilszulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-hidrokloridot (PNU-186053A) a WO 01/05793 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett módon állítottuk elő.
Az 5-HT2c receptor agonista (2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazin-fuma
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 16 rátot (BVT.2938F) a WO 00/76984 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett módon állítottuk elő.
Az 5-HT6 receptor antagonists 1-(fenilszulfonil)-4-(1-piperazinil)-IH-indol-hidrokloridot (BVT.5182C) a 2000. október 20-án benyújtott 0003810-9 számú svéd szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állítottuk elő. Röviden összefoglalva a BVT.5182C jelű vegyületet az 1. reakcióvázlaton bemutatott általános eljárás szerint állítottuk elő kereskedelmi forgalomban kapható 4-piperazinoindolból [(1. képletű vegyület] kiindulva, és az (a), (b) és (c) lépésekkel 1-(fenilszulfonil)-4-(1-piperazinil)-IH-indol-hidrokloridot kaptunk (hozam: 80%). HPLC tisztaság > 95%.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,64 (széles s, 2 H) , 8,00-7,85 (m, 3 H) , 7,79 (d, J= 3,77 Hz, 1 H) , 7,70-7,65 (m, 1 H) , 7,63-7,60 (m, 3 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 6,95 (d, J= 3,76 Hz, 1 H), 6,81-6,77 (m, 1 H), 3,30-3,20 (m, 4 H).
13C NMR (DMSO-d6) δ: 144,79, 137,02, 135,22, 134,62, 129,82, 126,85, 125,63, 125,54, 123,49, 111,15, 107,87, 107,76, 47,81, 42,86; MS (pozitív ES-FIA) m/z 342 (M+H).
(a) lépés: A piperazin N-4-nitrogénatomjának BOC védése ekvimoláris mennyiségben vett 4-piperazinoindolt, 0,1 ekvimoláris mennyiségben vett DMAP-t és 4 ekvimoláris mennyiségben vett trietil-amint feloldottunk DMF-ben. Hozzáadtunk 1,1 ekvimoláris mennyiségben vett (BOC)2O-t és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át kevertük. A DMF-et elpárologtattuk és a maradékot kromatográfiásan
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 17 tisztítottuk szilikagélen kloroform, metanol és ammónia elegyének alkalmazásával eluensként.
HPLC: 100% tisztaság. MS m/z 302,2 (M+H).
(b) lépés: (3.) képletű köztitermék előállítása
1,0 ekvimoláris mennyiségben vett (2.) képletű köztiterméket feloldottunk DMF-ben és hozzáadtunk 1,3 ekvimoláris mennyiségben vett nátrium-hidridet és a szuszpenziót fél órán át kevertük nitrogénatmoszféra alatt. Hozzáadtunk 1,2 ekvimoláris mennyiségben vett benzolszulfonil-kloridot és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az illékony anyagokat elpárologtattuk. A maradékot DCM-ben oldottuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, így olajos maradékot kaptunk, amelyet kromatográfiásan tisztítottunk szilikagélen, eluensként hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyének alkalmazásával, így terc-butil-4-[1-(benzolszulfonil)-lH-indol-4-il)]-1-piperazinkarboxilátot [(3.) képletű vegyület] kaptunk. HPLC 100%. NMR (1H és 13C) és MS elemzés alátámasztja a jelzett szerkezetet.
(c) lépés: A BOC védőcsoport eltávolítása
A (3.) képletű köztiterméken lévő BOC védőcsoportot eltávolítottuk úgy, hogy a vegyületet metanolban oldottuk, majd hidrogén-klorid gázzal telített étert adtunk hozzá. A (4.) képletű hidrogén-klorid sót szűrtük és szárítottuk.
B) Gyógyászati készítmény előállítása Tabletta
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
| Összetevők | mg/tabletta | |
| 1. | 5-HT2c receptor agonista | 10,0 |
| 2 . | 5-HT6 receptor antagonista | 10,0 |
| 3. | mikrokristályos cellulóz | 57,0 |
| 4 . | kalcium-hidrogén-foszfát | 15,0 |
| 5. | nátrium-keményítő-glikolát | 5,0 |
| 6. | kolloid szilícium-dioxid | 0,25 |
| 7 . | magnézium-sztearát | 0, 75 |
Az 1. és 2. aktív összetevőket elegyítjük a 3., 4., 5. és 6. összetevőkkel mintegy 10 percig. Ezután hozzáadjuk a (7.) magnézium-sztearátot és a kapott elegyet mintegy 5 percig keverjük és tablettákká sajtoljuk filmbevonattal vagy anélkül.
C) Receptor affinitási és hatékonysági vizsgálatok 5-HT2c receptor affinitási vizsgálati eljárás
Az 5-HT2c receptor affinitást kompetíciós kísérletekben határozzuk meg, ahol egy vegyületnek sorozatos hígításban szcintillációs proximitási vizsgálati (SPA) technológiával monitorozzuk azt a képességét, hogy a humán 5-HT2c receptor fehérjét stabilan expresszáló transzfektált HEK293 sejtvonalból előállított membránokhoz kötődő 3H-jelzett 5-HT-t szorít ki. A nem specifikus kötődést 5 μΜ mianserin alkalmazásával határozzuk meg.
5-HT2A receptor affinitási vizsgálati eljárás
Az 5-HT2a receptor affinitást kompetíciós kísérletekben határozzuk meg, ahol egy vegyületnek sorozatos hígításban monitorozzuk a humán 5-HT2A receptor fehérjét stabilan
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 19 expresszáló transzfektált CHO sejtvonalból készített membránokhoz kötődő 3H-jelzett ketanserint vagy lizergsav-dietil-amidot (LSD) kiszorító képességét monitorozzuk úgy, hogy üvegszálas szűrőn szűrt membránhomogenátumok radioaktivitását mértjük egy szcintillációs számlálón. A nem specifikus kötődést 5 μΜ mianserin alkalmazásával határozzuk meg.
5-HT2B receptor affinitási vizsgálati eljárás
Az 5-HT2b receptor affinitást kompetíciós kísérletekben határozzuk meg, ahol egy vegyületnek sorozatos hígításban szcintillációs proximitási vizsgálati (SPA) technológiával monitorozzuk azt a képességét, hogy a humán 5-HT2B receptor fehérjét stabilan expresszáló transzfektált CHO sejtvonalból előállított membránokhoz kötődő 3H-jelzett 5-HT-t szorít ki. A nem specifikus kötődést 5 μΜ mianserin alkalmazásával határozzuk meg.
5-HT2c receptor hatékonysági vizsgálat
Az 5-HT2c receptor agonista hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy mérjük a vegyületnek az intracelluláris kalciumot mobilizáló képességét a humán 5-HT2c receptor fehérjét stabilan expresszáló transzfektált HEK293 sejtekben a kalcium-kelátképző fluoreszcens festék FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, USA) alkalmazásával. A relatív hatékonyságot (%) az 1 μΜ koncentrációban vett szerotoninhoz viszonyítva mérjük.
5-HTg receptor affinitási vizsgálati eljárás
A radioligandum kötődési vizsgálatban [3H]-lizergsav dietil-amidot (LSD) használunk. A vizsgálatot 96 mérőhe
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 20 lyes mintalemezeken hajtjuk végre 11 μΐ vizsgálandó vegyület hozzáadásával a megfelelő hígításban (a vizsgálatban a minták 11 sorozatos koncentrációját alkalmazzuk két párhuzamosban) , valamint 11 μΐ radioligandum és 17 8 μΐ WGA-borított SPA gyöngyök és klónozott humán 5-HTe receptort tartalmazó HEK293 sejtekből előállított membránok kötő-pufferben mosott elegyének hozzáadásával. A lemezeket mintegy 5 percig rázzuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át inkubáljuk. A lemezeket ezután számlálókazettákba helyezzük és szcintillációs számlálóban számláljuk. A specifikus kötődésre kapott percenkénti beütésszámokat (cpm) egy egyoldalas kötődési modellre illesztjük GraphPad prizma 2.0 verzió alkalmazásával. A becsült IC5o értékeket Ki (affinitási állandó) értékekre számoljuk át a Cheng-Prusoff egyenlet alkalmazásával [Cheng Y. C. és munkatársai: Biochem.
Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973)].
5-HT6 receptor hatékonysági vizsgálati eljárás
Az 5-HT6 receptorra gyakorolt angatonista hatást úgy határozzuk meg, hogy egy cAMP SPA direkt szkrínelési vizsgálati rendszer alkalmazásával mérjük a vegyületnek azt a képességét, hogy antagonizálja az 5-HT által inudkált CAMP felszaporodást a humán 5-HT6 receptorfehérjét stabilan expresszáló HEK293 sejtekben (RPA559, Amersham Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden) .
D) Táplálékfelvételi vizsgálat
Vizsgálandó vegyületek
Az 5-HT2c receptor agonista (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazin-fumarátot (PNU98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 21 -183933F) és (2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazin-fúrnarátot (BVT.2 938 F) sóoldatban (0,9%-os nátrium-klorid oldat) oldottuk és ugyanebben a hordozóban a megfelelő koncentrációra hígítottuk.
Az 5-ΗΤβ receptor agonista 6-metil-9-(fenilszulfonil)-1,2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-hidrokloridot (PNU-186053A) és az 1-(fenilszulfonil)-4-(1-piperazinil)-IH-indol-hidrokloridot [5-HTg receptor antagonista (BVT.5182C)] feloldottuk és 25%-os ciklodextrinben hígítottuk.
Friss oldatokat állítottunk elő a kezelés napján.
Állatok g átlagos testtömegű 8-9 hetes hím egereket [C57BL/6JBom-Lepob (ob/ob), Bornholtsgaard, Dánia] használtunk. Az állatokat egyesével helyeztük el ketrecekben 23±1°C hőmérsékleten 40-60% páratartalom mellett, és szabadon fértek hozzá vízhez és standard laboratóriumi eledelhez. A 12/12 óra világosság/sötétség ciklusnál délután 5 órakor kapcsoltuk le a lámpákat. Az állatokat legalább egy hétig szoktattuk a vizsgálat megkezdése előtt. A kísérletek során az állatok speciális eledelt kaptak (BioServ, Frenchtown, NJ, USA pormentes, egyenként 20 mg tömegű pontosan méretezett eledelgalacsinok).
Kísérleti rész
A vizsgálat elején az állatokat speciális ketrecekbe, műveleti vizsgálati ketrecekbe vittük át (Habitest Modular Animal Behavior Test System; Colbourn Instr,
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 22 Allentown, PA, USA). Ezek a ketrecek egy, a táplálékfelvétel mérésére szolgáló érzékelőkkel ellátott etetőtálból, a vízfogyasztás feljegyzésére szolgáló optikai lefetyelés-mérőből (lickometer) és az általános motoros aktivitás feljegyzésére szolgáló infravörös-alapú vevőkészülékből állnak. A vevőkészülékek egy számítógéphez vannak kapcsolva, amely folyamatosan szabályozza és figyeli az eseményeket. Az eledelgalacsinokból egy egész vizsgálathoz szükséges mennyiséget mértünk be, és a vizes üvegeket friss csapvízzel feltöltöttük és tömegüket lemértük. Az állatokat 3 napig szoktattuk új környezetükhöz az alapértékek megállapítása céljából. Az állatok testtömegét délután 3 órakor lemértük a vizsgálat kezdetekor és végén. A vegyületeket délután 4 óra 20 perc és 5 óra között adtuk be a sötét periódus kezdete előtt. Három állatcsoport (i) 5-HTe antagonistát kapott 25% ciklodextrinben, (ii) 5-HT2c antagonistát kapott sóoldatban; illetve (iii) az 5-HT2c agonista és 5-HT6 antagonists kombinációját kapta. Kombinált beadáskor 5-HTg antagonistát vagy sóoldatot adtunk be 30 perccel az 5-HT2c agonista vagy 25%-os ciklodextrin beadása előtt. Egy negyedik csoport hordozót kapott ugyanilyen módon. A kísérlet az 5. napon fejeződött be. A tömegméréseket egy számítógéppel támogatott Mettler-Toledo PR5002/PR802 típusú mérlegen hajtottuk végre.
Az eredmények értékelése
Mindegyik dóziscsoport 12-16 állatból állt. Az adatokat korrigáltuk az eledel kiszóródására úgy, hogy a 22 óra alatt kiszórodott eledel tömegét lemértük és feltételeztük,
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
- 23 hogy ez arányosan nő az idővel. Az adatok kiszámítását elvégeztük a kezelés előtt és után. Az értékeket a táplálékfelvétel alapszintjének %-aként fejeztük ki (középérték ± a középérték szórása) a táplálékfelvételbeli különbségekre a kezelés előtt és 3 óra (délután 5-8 óráig), 6 óra (délután 5-11 óráig), 12 óra (délután 5-től reggel 5 óráig), 21 óra (délután 5-2 óráig) elteltével.
Az 1. ábrán bemutatott eredmények azt jelzik, hogy az 5-HT6 receptor antagonista PNU-186053A-val (50 mg/kg szubkután) és az 5-HT2c receptor agonista PNU-183933F-fel (50 mg/kg szájon át) végzett kombinált kezelés sokkal jobban csökkentette a táplálékfelvételt, mint az önmagukban beadott vegyületek. Hasonlóan a 2. ábrán bemutatott eredmények azt mutatják, hogy az 5-HT2c receptor agonista BVT.2938F-fel (5 mg/kg szubkután) és az 5-HT6 receptor antagonista BVT.5182C-vei (3 mg/kg szubkután) végzett kombinált kezelés sokkal nagyobb mértékben csökkentette a táplálékfelvételt a beadás után 12, illetve 21 órával, mint az önmagukban beadott vegyületek. így nyilvánvaló, hogy egy 5-HT2c receptor agonistával és egy 5-HT6 receptor antagonistával végzett kombinált gyógykezelés hatásosabban csökkenti a táplálékfelvételt az önmagában vett agonistával vagy antagonistával végzett kezeléshez képest.
98098-13623/KT/LZs
PCT/SE01/01651
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben egy 5-HT2c receptor agonista és egy 5-HT6 receptor antagonista vagy az említett agonista és/vagy antagonista sójának, enantiomerének vagy prodrug formájának kombinációját és adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az 5-HT2c receptor agonista szelektivitása az 5-HT2c receptor felé legalább mintegy 10, előnyösen legalább mintegy 20 az 5-HT2A receptorhoz, az 5-HT2B receptorhoz, illetve az 5-HTs receptorhoz viszonyítva.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az 5-HTg receptor antagonista szelektivitása az 5-HT6 receptorhoz legalább mintegy IQ, előnyösen legalább mintegy 20 az 5-HT2A receptorhoz, az 5-HT2b receptorhoz, illetve az 5-HT2c receptorhoz viszonyítva.
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az 5-HT2c receptor agonista egy arilpiperzin vegyület, így például egy piperazinilpirazin vegyület.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az 5-HT6 receptor antagonistát azepinoindolok, így például arilszulfonil-szubsztituált hexa98098-13623/KT/LZsPCT/SE01/01651- 25 hidroazepinoindolok és arilszulfonilindolok közül választjuk .
- 6. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 5-HT2c receptor agonistát és egy 5-HT6 receptor antagonistát kombinált terápiás mennyiségben alaposan elegyítünk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
- 7. Termék, amely egy 5-HT2c receptor agonistát és egy 5-HTg receptor antagonistát tartalmaz kombinált készítményként egyidejű, külön-külön vagy egymás utáni alkalmazásra egy, az 5-HT2c receptorral és az 5-HT6 receptorral kapcsolatos betegség kezelésére.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a betegség táplálkozási rendellenesség, központi idegrendszeri rendellenesség, vizeletintoninencia vagy zöldhályog.
- 9. A 8. igénypont szerinti termék, ahol a betegség többletsúly vagy elhízás.
- 10. Egy 5-HT2c receptor agonista és egy 5-HT6 receptor antagonista alkalmazása egy, az 5-HT2c receptorral és az 5-HTg receptorral kapcsolatos betegség kezelésére szánt gyógyászati készítmény előállítására.
- 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség táplálkozási rendellenesség, központi idegrendszeri rendellenesség, vizeletinkontinencia vagy zöldhályog.98098-13623/KT/LZsPCT/SE01/01651
- 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség többletsúly vagy elhízás.
- 13. A 10., 11. vagy 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az 5-HT2c receptor agonistát és az 5-HT6 receptor antagonistát kombinált gyógyászati készítménnyé formulázzuk.BIOVITRUM AB helyett a meghatalmazott:DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft.Kmethy Boglárka szabadalmi ügyvivőjelölt n , , .........2co b· 02 · w ·98098-13623/KT/LZsPCT/SE01/01651
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0002754A SE0002754D0 (sv) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination |
| PCT/SE2001/001651 WO2002008178A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-19 | New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6)as pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0301346A2 true HUP0301346A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0301346A3 HUP0301346A3 (en) | 2005-05-30 |
Family
ID=20280577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0301346A HUP0301346A3 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-19 | New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6) as pharmaceutical composition and process for its preparation |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1301476A1 (hu) |
| JP (1) | JP2004504376A (hu) |
| KR (1) | KR100845450B1 (hu) |
| CN (1) | CN1221254C (hu) |
| AU (2) | AU2001282734B2 (hu) |
| BR (1) | BR0112661A (hu) |
| CA (1) | CA2411192A1 (hu) |
| EA (1) | EA006604B1 (hu) |
| HK (1) | HK1057536A1 (hu) |
| HU (1) | HUP0301346A3 (hu) |
| IL (1) | IL154057A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03000548A (hu) |
| NO (1) | NO20030304L (hu) |
| NZ (1) | NZ523216A (hu) |
| PL (1) | PL360309A1 (hu) |
| SE (1) | SE0002754D0 (hu) |
| WO (1) | WO2002008178A1 (hu) |
| YU (1) | YU2603A (hu) |
| ZA (1) | ZA200210234B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ525592A (en) * | 2000-11-02 | 2004-07-30 | Wyeth Corp | 1-Aryl- or 1-alkylsufonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| US7034029B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-04-25 | Wyeth | 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| CN1321110C (zh) * | 2001-06-15 | 2007-06-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物 |
| CA2450245A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity |
| US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| GB0202679D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| KR101020399B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2011-03-08 | 글락소 그룹 리미티드 | 퀴놀린 유도체 및 5-ｈｔ6 리간드로서의 그의 용도 |
| CL2004000826A1 (es) * | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
| CN101871931A (zh) | 2003-07-22 | 2010-10-27 | 艾尼纳制药公司 | 用于预防和治疗相关病症而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 |
| EP2248524A3 (en) | 2004-08-25 | 2011-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same |
| US7713954B2 (en) | 2004-09-30 | 2010-05-11 | Roche Palo Alto Llc | Compositions and methods for treating cognitive disorders |
| US20100048713A1 (en) * | 2006-01-06 | 2010-02-25 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
| EP2727585A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-05-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | In-vivo screening method |
| WO2007149728A2 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Alcon Research, Ltd. | Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma |
| ES2358288T3 (es) * | 2007-08-01 | 2011-05-09 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Combinación de al menos dos ligandos de 5ht6. |
| JP5520051B2 (ja) | 2007-11-15 | 2014-06-11 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリジン誘導体およびその用途 |
| EP2254564A1 (en) | 2007-12-12 | 2010-12-01 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
| US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
| UA100192C2 (en) | 2008-11-11 | 2012-11-26 | УАЙТ ЭлЭлСи | 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| TW201529584A (zh) | 2009-06-15 | 2015-08-01 | Takeda Pharmaceutical | 吡並氮雜氧雜環庚烯衍生物 |
| US20120253036A1 (en) | 2009-12-11 | 2012-10-04 | Yukinori Nagakura | Agent for treating fibromyalgia |
| MX388281B (es) | 2015-06-12 | 2025-03-11 | Axovant Sciences Gmbh | Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamiento de un trastorno conductual del sueño rem. |
| TW201720439A (zh) | 2015-07-15 | 2017-06-16 | Axovant Sciences Gmbh | 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物 |
| CN107628981B (zh) * | 2017-10-31 | 2019-07-30 | 威海市妇女儿童医院 | 一种肉桂酰基吲哚啉化合物及其制备青光眼药物的应用 |
| JPWO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2020-12-10 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
| CN111269165A (zh) * | 2018-12-05 | 2020-06-12 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种3-芳基磺酰基吲哚衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ2376A1 (fr) * | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
| GB9803411D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6100291A (en) * | 1998-03-16 | 2000-08-08 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| GB9819035D0 (en) * | 1998-09-01 | 1998-10-28 | Cerebrus Res Ltd | Chemical compounds VII |
-
2000
- 2000-07-21 SE SE0002754A patent/SE0002754D0/xx unknown
-
2001
- 2001-07-19 EA EA200300183A patent/EA006604B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 JP JP2002514087A patent/JP2004504376A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-19 BR BR0112661-0A patent/BR0112661A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 YU YU2603A patent/YU2603A/sh unknown
- 2001-07-19 AU AU2001282734A patent/AU2001282734B2/en not_active Ceased
- 2001-07-19 CA CA002411192A patent/CA2411192A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-19 HU HU0301346A patent/HUP0301346A3/hu unknown
- 2001-07-19 MX MXPA03000548A patent/MXPA03000548A/es active IP Right Grant
- 2001-07-19 IL IL15405701A patent/IL154057A0/xx unknown
- 2001-07-19 KR KR1020037000321A patent/KR100845450B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 AU AU8273401A patent/AU8273401A/xx active Pending
- 2001-07-19 WO PCT/SE2001/001651 patent/WO2002008178A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-19 NZ NZ523216A patent/NZ523216A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 CN CNB018131549A patent/CN1221254C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 PL PL36030901A patent/PL360309A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 EP EP01961472A patent/EP1301476A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-12-18 ZA ZA200210234A patent/ZA200210234B/en unknown
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030304A patent/NO20030304L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-15 HK HK04100306A patent/HK1057536A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1301476A1 (en) | 2003-04-16 |
| JP2004504376A (ja) | 2004-02-12 |
| WO2002008178A1 (en) | 2002-01-31 |
| AU8273401A (en) | 2002-02-05 |
| KR20030036599A (ko) | 2003-05-09 |
| CN1221254C (zh) | 2005-10-05 |
| PL360309A1 (en) | 2004-09-06 |
| BR0112661A (pt) | 2003-06-24 |
| YU2603A (sh) | 2006-05-25 |
| IL154057A0 (en) | 2003-07-31 |
| HK1057536A1 (en) | 2004-04-08 |
| KR100845450B1 (ko) | 2008-07-10 |
| HUP0301346A3 (en) | 2005-05-30 |
| CN1443162A (zh) | 2003-09-17 |
| EA006604B1 (ru) | 2006-02-24 |
| AU2001282734B2 (en) | 2006-10-12 |
| EA200300183A1 (ru) | 2003-08-28 |
| NO20030304D0 (no) | 2003-01-20 |
| NO20030304L (no) | 2003-03-12 |
| SE0002754D0 (sv) | 2000-07-21 |
| MXPA03000548A (es) | 2004-04-05 |
| CA2411192A1 (en) | 2002-01-31 |
| ZA200210234B (en) | 2004-03-18 |
| NZ523216A (en) | 2005-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0301346A2 (hu) | Szterotonin agonista (5HT2) és antagonista (5HT6) új kombinációja gyógyászati készítményként és eljárás az előállítására | |
| AU2001282734A1 (en) | New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6)as pharmaceutical formulation | |
| US6489341B1 (en) | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives | |
| ZA200104598B (en) | 2,3,4a-tetrahydro-1H-pyrazino(1,2,-a)aquinoxalin-5(6H)one derivates being 5HT2c agonists. | |
| CN1335850A (zh) | 化合物 | |
| EP3766497A1 (en) | Drug for treating cough | |
| KR20170140317A (ko) | 5-ht2c 수용체 효능제 및 조성물 및 사용 방법 | |
| JP2014196328A (ja) | ニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストの組合せ剤 | |
| US6818639B2 (en) | Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination | |
| AU4008699A (en) | Combination therapy for treatment of refractory depression | |
| TW200815009A (en) | Combination of a hypnotic agent and substituted bis aryl and heteroaryl compound and therapeutic application thereof | |
| CA2167004C (en) | Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders | |
| JPH10511928A (ja) | 睡眠障害の治療のためのｃｃｋ−ｂレセプター拮抗薬の使用 | |
| WO2001095902A9 (en) | A composition comprising a combination of receptor agonists and antagonists | |
| WO2001095902A1 (en) | A composition comprising a combination of receptor agonists and antagonists | |
| JP4740152B2 (ja) | 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子 | |
| JPS63243026A (ja) | テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボキシアミド類を用いる不安症の治療剤 | |
| WO2002036113A1 (en) | Composition comprising: serotonin receptor antagonists (5ht-2, 5ht-3) and agonist (5ht-4) | |
| JP2010506884A (ja) | Ｎｋ−１受容体アンタゴニストおよびｓｓｒｉを含む、耳鳴、聴力障害または耳鳴と聴力障害の治療用組成物 | |
| AU2018356556A1 (en) | New alcoxyamino derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| US6333345B1 (en) | Methods of using and compositions comprising N-desmethylzolpidem | |
| JPH10511931A (ja) | 非インシュリン依存性糖尿病の患者において胃空腹を抑制する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体の使用 | |
| JPH11503721A (ja) | ベンズアミド誘導体の新規用途 | |
| EP1133293A1 (de) | Verwendung von n-substituierten azabicycloalkan-derivaten zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems | |
| Baudy | Patent Update Central & Peripheral Nervous Systems: Agents for the treatment of neurodegenerative diseases: January-June 1996 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BIOVITRUM AB (PUBL), SE Free format text: FORMER OWNER(S): BIOVITRUM AB., SE |
|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |