HUP0300878A2 - Vízben diszpergálható kapszulázott szterinek - Google Patents

Abstract

A jelen találmány szerinti eljárásban egy vagy több szterinttartalmazó, vízben diszpergálható port állítanak elő. Az eljárásbanszterint és felületaktív anyagot tartalmazó micellákat készítenekvizes közegben, és ezeket a micellákat bevonják keményítő ésmódosított keményítő keverékével egy szárító lépésben. A szárítottport könnyen hozzá lehet adni vizes alapú ehető vagy ihatókészítményekhez, miáltal lehetővé válik korlátozott zsírtartalmúdiétával kapcsolatos, koleszterintcsökkentő szterin gyógyászatiadagolása. Ó

Description

76.268/PA

7οΐ W

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

S. Β. G. R.

Szabadulni > t >k

Η-1062 Hug.11 / >'h Π3

Telefon: 461-IC: >'i t >x '

Vízben diszpergálható kapszulázott szterinek

A találmány vízben diszpergálható kapszulázott szterinek (mint például fitoszterinek, sztanolok és észterek vagy azok más származékai) előállítási módszerére vonatkozik és a kapszulázott szterin porokra. A találmány vonatkozik továbbá az ilyen típusú kapszulázott növényi szterinek alkalmazására gyógyszeripari vagy élelmiszeripari termékekben, beleértve az élelmiszert vagy italokat, valamint ezeknek a termékeknek gyógyászatban történő alkalmazására .

Több éve felismerték már a növényi eredetű szterinek (fitoszterinek) kedvező hatását a kardiovaszkuláris állapotra. A zsírok és olajok korlátozott mértékben képesek oldani a szabad fitoszterineket, nagy mértékű hidrofobitásuk miatt azonban vizes közegben oldhatatlanok és diszpergálhatók. Ezért a növényi eredetű szterinek oldásának megkönnyítése érdekében az emésztő rendszer micelláris közegében és ezáltal a sejtekből a koleszterin kivonása céljából, a fitoszterineket zsír-és olajalapú élelmiszerekben formulázzák. Az oldhatóság miatt ezeket a termékeket könnyebb előállítani, mint a nem-olaj szerű szállító terméket. Ugyanakkor a magas koleszterinszintre panaszkodó személyek azzal a dilemmával szembesülnek, hogy az orvos tanácsa szerint csökkenteniük kell az étrendben a zsírok bevitelét, ugyanakkor a növényi eredetű szterinek koleszterint csökkentő hatását csak úgy tudják kihasználni, ha azokat zsírokban gazdag élelmiszerek formájában fogyasztják.

Nyilvánvaló, hogy a fogyasztó előnyben részesíti a növényi

-2szterinek bevitelét alacsony zsírtartalmú vagy zsírmentes élelmiszerek formájában, ennek eredményeképpen az élelmiszer feldolgozó ipar törekedett a szterinek biztosítására alternatív, nem zsíralapú kiszerelés kifejlesztésére.

A szakmában ismertek a szterin jellegű molekulák vizes oldatban történő diszpergálásának módszerei; például, szterin micellák kialakítás céljából vizes közegben az emulgeálás megvalósítható standard élelmiszeripari minőségű felületaktív anyaggal vagy emulgeátorral. Ugyanakkor az emulziók gyakran nem stabilak és a végtermék gyengén diszpergálódott, ezért az ajkakon viaszos érzetet kelti.

A jelen találmány a növényi eredetű szterinek (fitoszterinek) vizes közegben történő diszpergálásának optimalizálására szolgáló módszerre vonatkozik, amely leküzdi a szakmában ismert technikák hátrányait és a fitoszterinek oldatainak felületaktív anyaggal történő emulgeálását tartalmazza, micellák vagy cseppek kialakítása céljából, amelyeket keményítővel vagy módosított keményítővel kapszuláznak.

A találmány részben egy módszert biztosít fitoszterin tartalmú, vízben diszpergálható por előállítására, amelynek lépesei :

(a) a fitoszterin keverése keményítővel, módosított keményítővel és felületaktív anyaggal és (b) az (a) lépésben nyert termék szárítása, vízben diszpergálható por előállítása céljából.

A találmány egy másik vonatkozása növényi eredetű szterint, keményítőt és módosított keményítőt tartalmazó összetételre vo

76.268/ΡΆ

-3natkozik.

Ά találmány harmadik vonatkozása vízben diszpergálható, növényi eredetű szterint tartalmazó por terméket biztosít, amely az alábbi lépésekben állítható elő: (a) növényi eredetű szterin keverése keményítővel, módosított keményítővel és felületaktív anyaggal; és (b) az (a) lépésben nyert termék szárítása, vízben diszpergálható por előállítása céljából.

A találmány negyedik vonatkozása növényi eredetű szterint, keményítőt vagy módosított keményítőt tartalmazó élelmiszeripari terméket vagy italt biztosít és opcionálisan tartalmaz még egy vagy több vegyületet, a felsorolt aktív hatóanyagok közül: omega-3, omega-6 és omega-9 zsírsavak, polifenolok, zsíroldható antioxidánsok (például tokoferol, tokotrienolok, likopén) vízoldható antioxidánsokat (például aszkorbátok), aminosavakat (például arginin), élelmiszeripari rostokat, vitaminokat és ásványi anyagokat.

A találmány egy másik vonatkozása növényi eredetű szterint, keményítőt és módosított keményítőt tartalmazó vegyület, amely gyógyszerként alkalmazható.

A találmány egy további vonatkozása vízben diszpergálható, növényi eredetű szterint, keményítőt és módosított keményítőt tartalmazó vegyület alkalmazását biztosítja gyógyszerként vagy táplálkozási termékként a következő betegségek gyógyítására vagy megelőzésére: magas koleszterinszint, hiper-trigliceridémia, szívkoszorúér betegség, diabétesz, érelmeszesedés, gyulladás, oszteoartrítisz, tüdőrák, jóindulatú prosztata szövetszaporodás.

76.268/PA

-4Ismert, hogy az emulgeátorok, mint például a szacharóz-zsírsav-észterek, képesek a szterinek emulgeálására és alkalmazták azokat lipid üregekben kapszulázott fitoszterinekhez (például US 5,405,615). A keményítő alkenil-észterei, amelyek módosított keményítő származékok, ismertek mint emulziós stabilizátorok és alkalmazzák azokat az élelmiszeriparban olajok, zsírok és illatanyagok kapszulázására. Ugyanakkor, meglepő és határozott javulás mutatkozott a diszpergálhatóság és a viaszos érzet csökkentése terén, amikor ezeket a vegyületeket együttesen alkalmazták növényi eredetű szterin vizes diszperziójának kialakítására. Mivel ezeket a vegyületeket korábban nem alkalmazták kombinálva, ezért a diszperzió és az érzékszervi tulajdonságok vonatkozásában mutatkozó javulást nem lehetett előre jelezni. Ezen kívül meglepő, hogy a találmány szerinti emulgeáló/kapszulázó módszer lehetővé teszi a növényi eredetű szterinek koncentrálását por formában, új lehetőséget teremtve ezáltal az alacsony zsírtartalmú és zsírmentes élelmiszerek és italok kifejlesztésére, amelyek a korábban megvalósítható mértékhez képest nagyobb mennyiségben tartalmaznak fitoszterineket.

A jelenlegi kontextusban a szterin vagy fitoszterin elnevezés felöleli a fitoszterinek, fitosztanolok, észterek vagy az azok származékainak családjába tartozó bármelyik vegyületet és azok bármely kombinációját vagy keverékét. A fitosztanolok a fitoszterinek 5-alfa telített származékai, amelyeket fitoszterinből hidrogénezéssel állítanak elő. A fitoszterinek észterezhetők zsírsavakkal, glikozidokkal, acilezett aminosavakkal és aminosavakkal. Tulajdonképpen megfigyeltük, hogy a fitoszterinek

76.268/PA

-5észterezése a jelen találmány szempontjai szerint felesleges, mivel az itt ismertetett kapszulázott fitoszterinek biológiailag aktív vegyületek és könnyen bedolgozhatok élelmiszeripai termékekbe .

A fitoszterinek szintetizálhatok kémiai úton vagy kiválaszthatók természetes alapanyagokból, beleértve a növényi forrásokat is mint például az avokádó, szója, rizsolaj, tallolaj gyanta (pitch) vagy szappan, kelet-indiai illipa olajfa dió, kókuszdió és növényi olajok, mint például repceolaj, szójaolaj, kukoricaolaj, napraforgóolaj és szezámolaj, valamint a halolajok és más tengeri élőlények olajai. Bizonyos csíraolajok nagyon gazdagok fitoszterinekben, ezekre jó példa a búzacsíra és a zab. A növényi eredetű szterinek nem kizárólagos példái a szitoszterinek, a sztigmaszterinek, a kampeszterin (campesterol), brasszikaszterin (brassicasterol), dezmoszterin (desmosterol), kalinoszterin (chalinosterol), poriferoszterin, avenaszterin és klionaszterin és ezek megfelelő sztanoljai.

A kevert szterinek reprezentatív példái az alábbi összetétellel rendelkeznek: 90-100% fitoszterint + 0-10% fitosztanol; 60-75% fitoszterin + 25-40% fitosztanol; 10-20% fitoszterin + 80-90% fitosztanol. Az előnyös A, B és C típusú fitoszterin termék összetétel az alábbi (tömeg%-ban az összes szterin koncentrációra vonatkoztatva):

76.268/PA

	A (pl. Becel®)	B (pl. Phytrol®)	C (pl. Benecol®)
Fitoszterin típusa
Szitoszterin	30-65 %	45-60 %	2-5 %
Kampeszterin	10-40 %	10-14 %	1-5 %
Sztigmaszterin	60-30 %	—	—
Brasszikaszterin	0-90%	—	—
Szitosztanol (sztigmasztanol)	0-10 %	18-30 %	60-70 %
Kampesztanol	0-6 %	2-6 %	20-30 %
Minor Sterol	6-10 %	6-10 %	4-8 %

Ά találmány szerinti porított összetétel tartalmazhat 25-95 tömeg% mennyiségben fitoszterint, előnyösen 60-90% mennyiségben és legelőnyösebben 70-80 tömeg% mennyiségben. Az epesav sói hatásának megkönnyítése érdekében, a fitoszterineket előnyösen nagyon finoman eloszlatott formában adagolják. Minél kisebb a szemcseméret, annál jobb az elért diszpergáltság és annál kisebb mértékű a homokos jelleg érzete az ajkakon. A kis átlagos szemcseméret (például 10-100 mikrométer, előnyösen 50 mikrométernél alacsonyabb) elérhető őrléssel és szitálással vagy a WO 00/45648 számú leírásban ismertetett ütőerős technika alkalmazásával .

A találmány egyik alkalmazásában a vízben diszpergálható por fiziológiailag aktív összetevője a szerint komponens. Egy másik alkalmazásban a fitoszterin micellák jelentős mennyiségben tar

76.268/PA

-7talmazhatnak más bioaktív, konkrétan hidrofób molekulákat, amelyek előnyösek a kardiovaszkuláris betegségek vagy más orvosi tünetek kezelésében vagy megelőzésében. A megfelelő szóba jöhető molekulák közé tartoznak a PUFA-k, karotenoidok (például likopén), tokoferolok és tokotrienolok.

A találmányban alkalmazott felületaktív anyag (emulgeátor) lehet bármilyen típusú ionos vagy nem ionos élelmiszeripari minőségű emulgeátor vagy azok keveréke. A jelen találmány vonatkozásában általában előnyös, ha a hidrofil-lipofil egyensúly (HLB) magas (vagyis több a hidrofil rész), konkrétan 8-18 érték közötti, előnyösen 10-17 és még előnyösebben 15-16 közötti érték, a jó micellaképződés biztosítása érdekében. A mono-, dl- vagy triésztereket tartalmazó nem ionos emulgeátorok, mint például a szacharóz-zsírsavészterek (cukor-észterek vagy szacharóz-észterek, E-473) alkotják az egyik olyan vegyületcsoportot, amely megfelel a fenti követelménynek. A szacharóz-zsírsavészterek HLB értéke korellál a monoészter tartalommal és értéke 18 is lehet. A szacharóz-zsírsavészterek előállíthatok természetes trigliceridekből és szacharózból észterezéssel. Mivel a szacharóz 8 hidroxil csoporttal rendelkezik, monoészterektől oktaészterekig terjedő termékek állíthatók elő. Általában a szacharóz-zsírsavészterek magasabb hidroxiltartalommal és kisebb zsírsavtartalommal (például monoészterek) erősebben hidrofilek (HLB értékük magasabb) . Előnyösek az összes szacharóz-észterre vonatkoztatva 45-80 tömeg% mennyiségben monoésztert tartalmazó szacharóz-zsírsavészterek.

Annak ellenére, hogy a C8-C24 szénatomszámú zsírsavak megfe '76.268/PA

-8' φ * · · · <··<

^*·· -.Λ ** lelnek szacharóz észterezésére, a hosszú szénláncú telített vagy telítetlen, Ci₄ vagy hosszabb szénlánccal rendelkező zsírsavak előnyösek. A hosszú szénláncú zsírsavak közé tartoznak a laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, olajsav, behénsav, erukasav, elaidinsav, arahidinsav, arahidonsav, linolsav és linolénsav. Előnyösek a laurinsav és sztearinsav észterek. A kereskedelemben beszerezhető cukor észterek különböző észterezettségi fokú cukorészterek keverékei. Például, a palmitinsav és sztearinsav keverékeit az EU-ban és az USA-ban elfogadták élelmiszeripari alkalmazásra. Néhány országban az összes mono-, diés triészter tartalom legalább 80%-ának meg kell felelnie az élelmiszeripari követelményeknek.

A cukorészterek könnyen hidrolizálnak az emésztő enzimek hatására és lebomlanak a szervezetben. Az elméleti korlátozás szándéka nélkül, a cukorészterek hidrolízise felszabadíthatja a fitoszterint a kapszulázott micellából in situ a bélben, ahol azok koncentrálódnak és hatásosak a koleszterin epéből történő eltávolításában.

A cukor-zsírsavésztereket előnyösen alkalmazzák 0,01-10 tömeg% mennyiségben az összes por tömegére vonatkoztatva, előnyösen 0,1-5 % és legelőnyösebben 1-4 % mennyiségben, konkrétan pedig 2 tömeg% mennyiségben.

Annak ellenére, hogy a találmány előnyös alkalmazásában csak a cukor-zsírsavészterek funkcionálnak, mint emulzifikátor a vízben diszpergálható fitoszterin por előállításában, mégis lehetséges más emulzifikátorok alkalmazása is. A találmányban alkalmazható más emulzifikátorok közé tartoznak: az anionos felüle

76.268/PA

-9taktív anyagok mint az alkohol-éter szulfátok, az alkil-szulfátok, szappanok és szulfo-szukcinátok, a nátrium-dodecil-szulfát (SDS), a mono- és diacil-gliceridek és azok származékai, mint például az Acetem®, a Lactem®, Citrem®, Datem®; kationos felületaktív anyagok mint a kvaterner ammonium vegyületek; Zwitter-ionos felületaktív anyagok, mint például az alkilbetain-származékok; amfoter felületaktív anyagok, mint például a zsírsav-amin-szulfátok, di(zsíralkil)-trietanolamin származékok, a foszfolipidek, lecitinek, lizolecitinek; és a nem-ionos felületaktív anyagok mint például alifás vagy cikloalifás alkoholok poli(glikol-éter) származékai, telített zsírsavak és alkil-fenolok, vízben oldódó polipropilénglikol és alkil-polipropilénglikol polietilénoxiddal képzett adduktjai, nonilfenol-poli(etoxi-etanol)-ok, ricinusolaj-poli(glikol-éter)-ek, polipropilén/polietilén-oxid adduktumok, tributil-fenoxi-poli(etoxi-etanol), polietilénglikol, oktil-fenoxi-poli(etoxi-etanol), lanolin-alkoholok, polietoxilezett (POE)-alkil-fenolok, POE zsirsavamidok, POE zsírsavészterek, poloxamerek (7-19), POE glikol-mono-éterek (13-16), poliszorbátok és szorbitán-észterek és glicero-glikolipodek.

Emulziós stabilizátorként, bármilyen, az élelmiszeriparban erre a célra alkalmazott termék alkalmazható. A megfelelő emulziós stabilizátorok közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel, a liofil kolloidok mint a poliszacharidok (mint például az akác, agar, alginsav, hínár (carrageenan), guár gumi, Karaya-gumi, tragakant, lokuszt babó gumi (locust bean gum), xantán-gumi, cellulóz-gunik, módosított élelmiszer-keményítők, cellulóz és

76.268/PA

-10azok metilezett származékai, mikrokristályos cellulóz), amfoterek (például zselatin) és szintetikus vagy félszintetikus polimerek (például karbomer gyanták, cellulóz éterek, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-kitin, polietilénglikol-n (etilén-oxid polimer H(OCH₂CH₂)_nOH) ; finoman eloszlatott szilárd anyagok, köztük az agyagok (például attapulgit, bentonit, hektorit, kaolin, magnézium-aluminium-szilikát és montmorillonit), mikrokristályos cellulóz-oxidok és hidroxidok (például aluminium-hidroxid, magnézium-hidroxid és kovasav); cibotaktikus promoterek/gellantok, köztük aminosavak, peptidek, proteinek, lecitin és egyéb foszfolipidek és poloxamerek.

Amikor a fitoszterint és felületaktív anyagot, plusz egyéb további emulgeálószereket, alaposan összekeverjük nagy sebességgel, lehetséges 1-400 pm, előnyösen 10-100 pm átmérőjű micellák kialakítása. A részecskeméretet Turbiméter használatával mérhetjük meg és Nepthialic Turbidity Units-ben (NTU) mennyiségileg meghatározhatjuk. Az előnyös turbiditás érték nagyobb, mint 2000 NTU. Ehhez hasonlóan, a részecskeméretet lézer-fényszórásos módszerrel vagy spektrofotométer használatával becsülhetjük meg.

A keményítő ismert, mint a diszpergálható szitoszterinek hordozóanyaga (US 3,881,005)és a jelen találmány szerinti összetétel egyik vegyülete. A keményítő mennyisége a szárított por termékben 1-50 tömeg% mennyiség, előnyösen 2-20% és még előnyösebben 5-10 tömeg%. Más hordozó anyagok kiválaszthatók a szokványos, gyógyszeriparban alkalmazott termékekből, elsősorban keményítő hidrolizátum, cellulóz, mikrokristályos cellulóz, dextróz, fruktóz, laktóz, maltóz, szacharóz, mannát, szorbitol, szukróz,

76.268/PA

-11szilárd gabona szirup, tej zsírmentes száraz szilárdanyagai, kazein, nátrium-kazeinét, sztearinsav, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, aeroszil (kovasavpehely-töltőanyag) és növényi olajok. A por folyóképessége javítható folyást javító adalékokkal vagy tapadásgátlókkal, például trikalcium-foszfáttal, talkummal, sztearinsavval és azok sóival, polietilénglikollal vagy aeroszillel.

A jelen találmány értelmezésében a módosított keményítők közé tartoznak a keményítőből kémiai vagy enzimatikus úton, majd hidrolízissel előállított vízoldható polimerek. A keményítő előállítható bármilyen növényi alapanyagból, beleértve a kukoricát, burgonyát, búzát, rizst, tápiókát, szágót (sago), ciroknád őrleményt. A jelen találmányban előnyös a módosított keményítők közül a keményítő észterek, különösen az alkenil-keményítő észterek, mint például alkenil-szukcinátok alkalmazása, különösen 3-12 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport esetén. A keményítőalkenil-szukcinátok előállíthatok keményítőből, alkenil-szukcinát-aldehiddel történő kezeléssel, ellenőrzött pH értékek mellett. A legelőnyösebb alkenil-észter-keményítő az oktenil-szukcinát-keményítő (OSA), amely E1450 néven ismert és amelynek nátriumsója elfogadott élelmiszeripari alkalmazásra. Ezt a vegyületet n-oktenil-borostyánkősav és keményítő 8-8,5 pH-értéken lejátszódó reakciójával állítják elő. A térhálósított keményítő kémiai úton vagy természetes, térhálós keményítőt tartalmazó növényi alapanyagból állítható elő, például viasztartalmú gabonából (waxy corn). Az OSA-t előnyösen viasztartalmú gabona (waxy corn) keményítőből állítják elő.

76.268/PA

-12A módosított keményítő előnyösen legfeljebb 30 tömeg%, előnyösen 1-25%, még előnyösebben 2-10 tömeg% mennyiségű emulziót tartalmaz a porlasztóit szárítás előtt, és legfeljebb 60 tömeg%, előnyösen 5-40%, még előnyösebben 10-25 tömeg% mennyiségben tartalmazza a porlasztóit szárítás után nyert végtermék tömegéhez viszonyítva.

Igény szerint, egy vagy több kelátképző adalék, mint például citromsav, EDTA, fenil-alanin, foszforsav, borkősav és triptofán is adagolható a kapszulázott fitoszterin termékhez. A találmány szerinti termékhez adagolható megfelelő antioxidánsok közé tartoznak a vízoldható és lipid-oldható adalékok közül az aszkorbinsav, nátrium-biszulfit, nátrium-szulfit, alkil-gallát, aszkorbil-palmitát, t-butil-hidrokinon, butilezett hidroxi-anizol, butilezett hidroxi-toluol, hidrokinon, nordhidroguajaretsav (nordihydroguaiaretic acid), alfa-tokoferői és tokotrienolok. A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazható konzerválószereket tetszés szerint választunk a parabének, (etil-, metilvagy propil-parabén), szorbinsav, tiomerzál, kvaterner ammóniumsók, benzil-alkohol, benzoésav, klór-hexidin és fenil-etanol közül. További esetleges adalékanyagok az ozmotikus anyagok (egyértékű, kétértékű és háromértékű elektrolitok, monoszacharidok és diszacharidok); pufferek vagy pH beállító szerek (például citromsav, borkősav, foszforsav, ecetsav, sósav, ezeknek a savak a sói, nátrium-hidroxid és nátrium-bikarbonát); színezékek és ízesítők.

A vízben diszpergálható fitoszterin termékek előállítására szolgáló egyik alkalmas eljárást több lépésben hajtjuk végre.

76.268/PA

-13Első lépésben a felületaktív anyagot hozzáadjuk egy első térfogatnyi meleg vízhez (60-65°C), és feloldódás után az elegyet megközelítőleg 30°C-ra lehűtjük. Ezután a fitoszterint hozzáadjuk és az elegyet fitoszterint tartalmazó micellák emulziójának kialakítása céljából keverhetjük. Az emulziót nyírókeveréssel, örvényléssel, ultrahanggal, mikrofluidizálással vagy Francia-prés használatával állíthatjuk elő. Ezután a keményítőt és módosított keményítőt bekeverjük a micelláris oldatba. A keményítőt és módosított keményítőt hozzáadhatjuk egy előkeverék formájában vagy bekeverhetjük a felületaktív oldattal egy időben vagy külön-külön. Az elegyet erősen kevertetjük a diszperzió elősegítésére és a keverést addig kevertetjük, míg nem lesz több aggregátum vagy csomósodás. Adott esetben, a fitoszterinnek és a keményítő/módosított keményítőnek a felületaktív anyaghoz való hozzáadásának sorrendjét megfordíthatjuk.

A második lépésben a vizes keveréket vagy permetezve szárítjuk (belépő hőmérséklet körülbelül 160°C, a kilépő hőmérséklet körülbelül 80°C) vagy fagyasztva szárítjuk, vagy rotációs desztillálóval vagy vákuumszárítással szárítjuk keményítővel/módosított keményítővel kapszulázott fitoszterin por kialakítása céljából. A permetezve szárítás előnyös eljárás a szterinkészítményből való vízeltávolításra. A permetezve szárítás alatt az emulzió összetörik a permetező fúvóka, forgó tárcsa vagy perforált centrifugál atomizáló által meghatározott kívánt méretű cseppekké. Ezután a nedvességet egy szárító környezetben eltávolítjuk, hogy megszilárdítsuk a cseppek körül lévő szilárd anyagot szilárd részecskék (por) kialakítása céljából. Atomizálás

76.268/PA

-14sal, a találmánnyal összhangban előállított porterméknek olyan szemcseméret-eloszlása van, amely vizes folyadékokban elősegíti a diszpergálódást. A kész portermék nedvességtartalmának alacsonynak, például körülbelül 3 tömeg%-nak vagy ennél kevesebbnek, előnyösen körülbelül 0,5-1 tömeg%-nak kell lennie abból a célból, hogy por jó folyóképességét biztosítsa.

A komponenseket alapos összekeverése után és a szárító lépést megelőzően a vizes elegyet lehet homogenizálni (két lépésben, 250 és 50 bar nyomáson), légteleníteni és sterilizálni (például pasztőrözni) . A homogenizálást, előnyösen körülbelül 35 MPa nyomáson (5000 psig) végezzük. A légtelenítést vagy gázmentesítést úgy érjük el, hogy állni hagyjuk az elegyet, vagy mechanikai beavatkozást alkalmazunk. Egy előnyös eljárás, hogy a diszperziót lassan egy vékony filmben folyatjuk egy tárolóedény sík belső oldalán, amelyen 763 Hgmm vagy nagyobb nyomású vákuumot létesítünk. A légtelenített diszperziót pasztőrözési műveletnek vetjük alá 63-69 °C-os hőmérsékleten, megközelítőleg 6 órás vagy hosszabb időtartamig. Adott esetben, a permetezve szárított vagy fagyasztva szárított terméket melegítéssel vagy más hagyományos módon sterilizáljuk.

A jelen találmány szerinti porkészítmény vízben való diszpergálhatósága bebizonyosodik a könnyű és gyors diszpergálódással, a szedimentáció és felúszás hiányával és a kapott oldat kismértékű opálosságával (zavarosság), amelyet puszta szemmel meg tudunk ítélni. Alkalmazható a vizes diszpergálhatóság mérésére a WO 99/63841 leírásban ismertetett módszer is. A hidratált termék kellemes ízű és kellemes érzetet kelt az ajkakon (nem

76.268/PA

-15• · ······ i · · · · · ···♦ ,;·*···« ·· ·* · észlelhető a viaszos érzet), ami könnyen megfigyelhető nem kapszulázott fitoszterinekkel készült vizes keverék és a hagyományos technikákkal nyert, vízben diszpergálható fitoszterin porok ízének összehasonlítása során.

Ez a találmány lehetővé teszi fitoszterinek biztosítását orálisan adagolható gyógyszerként, különösen szilárd formában, beleértve a tablettákat, kapszulákat, drazsékat, granulátumokat, pirulákat, rágható adagolási formákat, szirupot, rombusz alakú cukorkákat (lozenges) és porokat. Alkalmazhatók gyógyszeripari kötőanyagok, hígítók és stabilizátorok.

A gyógyszeripari kötőanyagok - amelyek hasznosak a találmány szerinti kapszulázott por terméket tartalmazó tabletták és drazsémagok előállításában - lehetnek keményítő paszta (kukoricából, búzából, rizsből vagy burgonyakeményítőből) , zselatin, tragakant, metilcellulóz és poli-vinil-pirrolidon (PVP). A szilárd gyógyszeripari termék tartalmazhat lazító anyagokat is, például keményítőket, karboxi-metil-keményítőt, térhálósított PVP-t, agart, alginsavat és azok sóit. A drazsémagokat megfelelő, opcionálisan bélben oldódó bevonattal látják el, többek között alkalmaznak erre célra koncentrált cukor oldatot, amely tartalmazhat gumiarábikumot, talkumot, PVP-t, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot, vagy bevonó oldatot megfelelő szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben, vagy - bélben oldódó készítményekhez - megfelelő cellulózkészítmények oldatait, mint például acetil-cellulóz-ftálát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát.

A találmány szerinti terméket tartalmazó más, orálisan ada

76.268/PA

-16golható gyógyszeripari készítmények a kemény zselatin kapszulák és a lágy, légmentesen zárt kapszulák, amelyek zselatinból és plasztifikátorból, mint glicerin vagy szerbitől, készülnek. A kemény zselatin kapszulák tartalmazhatják az aktív hatóanyagokat granulátum formában, például töltőanyagok hozzáadásával - mint például laktóz, dextróz, mannitol, a kötőanyagokat, mint például keményítők és/vagy csúsztatok, mint például talkum, kolloid kovasav vagy magnézium-sztearát és igény szerint, stabilizátorokat. A lágy kapszulákban az aktív hatóanyag előnyösen oldott vagy szuszpendált megfelelő folyadékban, mint például a zsírolaj, paraffinolaj vagy folyékony polietilén-glikol; stabilizátorok alkalmazása lehetséges.

A por összetevői nem toxikusak és élelmiszeripari alkalmazásuk biztonságos. A porlasztva szárított fitoszterin tartalmú termék adagolható bármilyen hidrofil vagy víz-alapú élelmiszerhez vagy ital készítményhez, különösen alacsony zsírtartalmú vagy zsírmentes termékekbe. Az alacsony zsírtartalmú termék olyan terméket jelent, amelynek összes kalóriatartalmának kevesebb, mint 5 %-át, előnyösen kevesebb mint 2 %-át szolgáltatják a lipidek. A zsírmentes termék olyan terméket jelent, amelyben a lipidek gyakorlatilag nem mutathatók ki, vagyis az összes kalóriatartalomnak kevesebb, mint 1 %-a vagy kevesebb, mint 0,5%-a származik a lipidekből.

Az élelmiszeripari és ital termékek csoportosítása a termék jellegétől függően változhat. Általában a szénhidrát és/vagy protein hozzájárul a termék összes kalóriatartalmához.

Például, kívánatos lehet diszpergált fitoszterin adagolása

76.268/PA

-17üdítőitalokba (különösen alacsony zsírtartalmú vagy alacsony kalóriatartalmú italokba), mint amilyen a tej, gyümölcslevek, illatosított /nem illatosított ásványvíz, szénsavval dúsított italok, sport-italok, szója alapú italok, ételt helyettesítő italok, joghurt italok és édeskés italok (smoothies). Megfelelő módon, a találmány szerinti fitoszterin por kisebb hajlamot mutat a habosodásra az italba történő keverés közben, mint az ismert szterin porok, és ez lehetővé teszi az ital termékek különböző csomagolási formákban való terjesztését.

Mivel a kapszulázott szterin por formában előállítható, ez ideális lehetőséget nyújt a szilárd élelmiszeripari termékbe történő adagolásra (porokba, tablettákba, rudakba, és hasonlókba) , valamint folyékony élelmiszerekbe. A szterinek folyékony emulzióban kevésbé flexibilisek ebből a szempontból. A javasolt élelmiszeripari termékek az alacsony zsírtartalmú vagy zsírmentes, bármilyen élelmiszerek, különösen a lisztes termékek, mint a kenyér, kekszek, piskóták, pirítós kenyerek, reggeli cereáliák, ganonaféle - és műzli-rudak, feldolgozott rizstermékek, tészták vagy más sütőipari termékek, cukrászati termékek, csokoládé és hasonlók. A fermentált szilárd vagy folyékony termékek is tartalmazhatnak kapszulázott fitoszterint. Előnyös, ha az élelmiszer vagy ital termékben a fitoszterin tartalom nem haladja meg a 20 tömeg%-ot és előnyösen 0,1-8 tömeg% a termék tömegéhez viszonyítva.

A gyógyszeripari, élelmiszeripari vagy ital termékek tartalmazhatnak még más egészségvédő adalékot, konkrétan a kardiovaszkuláris rendszerre előnyös adalékokat. Például, nem

76.268/PA

-18korlátozó jelleggel omega-3, omega-6 vagy omega-9 zsírsavat, polifenolokat, zsíroldható antioxidánsokat (például tokoferolt, tokotrienolt, likopént), vízoldható antioxidánsokat (például aszkorbátokat), aminosavakat (például arginint), étkezési rostokat, vitaminokat, ásványi anyagokat és hasonlókat.

A vízben diszpergálható fitoszterint tartalmazó gyógyszeripari, élelmiszeripari vagy ital termékeket biztonságosan fogyaszthatja bárki, de alkalmasak olyan személyek diétájába beépíteni, akik hajlamosak a magas vérkoleszterin szint képződésére. A találmány egyik vonatkozása egy módszert biztosit magas vérkoleszterin-szint megelőzésére és kezelésére olyan személynek, akinek ez szükséges, vízben diszpergálható, egy vagy több fitoszterint tartalmazó por adagolásával, olyan mennyiségben, amely csökkenti a vérkoleszterin szintet; a vízben diszpergálható por tartalmaz fitoszerint (fitoszterineket), keményítőt és módosított keményítőt. A „magas vérkoleszterin szint több, mint 200mg/dl, konkrétan 240 mg koleszterin/dl vér értéket jelent, és/vagy az összes koleszterint/HDL arány 5:1 vagy nagyobb és/vagy az LDL vérkoncentrációja nagyobb, mint 130 mg/dl, konkrétan 160 mg/dl feletti érték. A találmány szerinti gyógyszeripari és élelmiszeripari termékek szerepet játszanak a vér koleszterin szintjének csökkentésében és ezáltal megelőzik a kardiovaszkuláris és szívbetegséget.

A magas koleszterinszinten kívül a fitoszterin kapszulázott formája más indikáció kapcsán is előnyös az egészségre; a hipertrigliceridémia, a szívkoszorúér betegség, a cukorbaj, az érelmeszesedés, gyulladás, csont-izületi gyulladás, mellrák,

76.268/PA

-19vastagbélrák és jóindulatú prosztata duzzanat eseteiben.

Példák

1. példa

A találmány szerint előállított vízben diszpergálható kapszulázott fitoszterin por összetétele az alábbi:

Adalék	% az összes tömegre viszonyítva
Fitoszterin*	74,3
OSA**	15,8
Kukorica keményítő	6, 4
cukor-észter	2
trikalcium-foszfát	1
víz	0,5

* A fitoszterin alapanyag beta-szitoszterin (58 tömeg%), szitosztanol (20 tömeg%), kampaszterol (11 tömeg%) keveréke, ezen kívül más fitoszterineket tartalmaz kis mennyiségben.

★ ★ Nátrium-oktenil-szukcinát keményítő, forgalmazója Roquette, Lestrem, Franciaország ★ ★★ S 1670: Ryoto szacharóz sztearinát észter, beszerezhető a Mitsubishi-Kagaku Foods cégtől

2. példa

Részletes gyártási utasítás kapszulázott, az 1 példa szerinti vízben diszpergálható por előállítására g S1670 (Ryoto) szacharózésztert adagoltunk 3 liter, 60 °C-ra melegített vízhez. A keveréket ezután lehűtötték 3,5 liter

76.268/PA

-20hideg viz (körülbelül 15 °C-os) hozzáadásával. 560 g keményítő-oktenil-szukcunát (OSA)-t adagoltunk ehhez a felületaktív anyag-hideg víz összetételhez. A keletkező összetételt azután a teljes oldódásig kevertük. Ezután 52,5 g trikalcium-foszfátot és 176 g kukorica keményítőt adagoltunk együtt az OSA és a felületaktív anyag oldatához. A keletkező diszperziót erősen kevertük, amíg minden adalékanyag szuszpendálódott és egyenletesen elkeveredett.

2638 g finoman eloszlatott fitoszterint adagoltunk a keverékhez és erősen kevertük, amíg a fitoszterin teljesen diszpergálódott és egyenletesen szuszpendálódott.

A vizes szuszpenziót légmentesítettük, egy vákuumkamra sík lapján vékony filmként történő átfolyatással.

Ezután a légtelenített szuszpenziót Rannie homogenizátor alkalmazásával homogenizáltuk egy kétlépcsős folyamatban, 250/50 bar nyomáson.

A légtelenített szuszpenzió pasztörizálás céljából a fitoszterint 63-69 °C-on 6 órán keresztül hőhatásnak vetjük alá.

Végül, a fitoszterin szuszpenziót 20 liter/óra sebességgel porlasztó szárítással szárítottuk. A porlasztó szárítóba belépő levegő hőmérsékletét 160°C-on tartottuk, a kimenő légáram hőmérséklete 80°C volt.

A fenti módon előállított vízben diszpergálható por könnyen diszpergálódott minden vizsgált gyógyszeripari és élelmiszeripari, szilárd és folyékony kiszerelésben.

76.268/PA

3. példa

Az 1 példa szerinti por vizsgálati eljárása (diszpergálhatóság vízben, ajak-érzet)

A vízben diszpergálható porok hidrofilitása és diszperzibilitása vizes közegben egyszerű laboratóriumi vizsgálatokkal határozható meg.

A. Például, a por teljes hidratálódásának idejét meg lehet mérni 50ml hideg víz (25°C) felületén 0,5 g porból réteg kialakításával egy főzőpohárban. A hidratálódás teljes mértékű lejátszódása vizuálisan figyelhető meg, a szín fehérről szürkés-fehérré történő változásával.

Ugyanebben a kísérleti berendezésben a por szedimentációs jellemzői is meghatározhatók, annak az időtartamnak a mérésével, amely elteltével a porrészecskék rendezett áramlása meg nem indul a főzőpohár alja felé (2 cm mély vízben, keverés nélkül).

Az kapszulázás hatékonysága mérhető a víz felszínén úszó részecskék felületének meghatározásával. A fitoszterin részecskék felületét, hidrofób jellegük miatt hidrofil vagy nedvesítő vegyülettel kell bevonni, hogy a vizes közegben a szedimentáció lejátszódhasson. Az elégtelenül bevont részecskék a felületen úsznak.

(Megjegyzés: a nem kapszulázott fitoszterin nem képez hidrátot és még keverés után is a hideg víz felszínén úszik).

76.268/PA

-22Összehasonlító vizsgálatok eredményei

Vízben való viselkedés paraméterei	Az 1. példa szerinti minta	Az US 3,881,005** szerinti minta
hidratáció (mp)	14	13
szedimentáció	62	50
úszás (flotálódás)(cm2)	<2	32

★★ Ezt a mintát az US 3,881,005 sz. szabadalmi leírás 1. példájában leírt módszerrel állítottuk elő, de a fent ismertetett 1.példában leírt fitoszterint alkalmaztuk.

Világos, hogy a jelen találmány szerint előállított por kevésbé hajlamos a flotálódásra, mint ahogyan az a szakmában korábban ismert volt (US 3,881,005), és kiemelkedő hidratálódási és vizes diszpergálódási tulajdonságokat mutat.

B. A diszperzió zavarosságát, amelyet az A részben vizsgáltunk, 2 óra és 24 óra elteltével vizsgáltuk. 2 ml felül úszó folyadékot kivettünk a főzőpohárból, a fényáteresztés százalékát (%T) 400 nm hullámhosszon mértük spektrofotométerrel. Amikor a T% értéke 100, az oldat teljesen világos és átlátszó, a 0 érték pedig opálosságot jelent.

Transzmisszió (%T)	Az 1. példa szerinti minta	Az US 3,881,005** szerinti minta
2 óra elteltével	45,8	37, 6
24 óra elteltével	69, 1	65, 1

76.268/ΡΆ

-23Nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti por gyorsabban diszpergálódik és hatékonyabban (keverés nélkül), mint az US 3,881,005 sz. szabadalmi leírás 1. példája szerinti por.

C. Az italokban történő kiszerelés szempontjából figyelembe kell venni az erős keverés miatt fellépő habképződést. A habképződés mértékét 1 g por 100 ml ionmentes vízben, 25°C-on mágneses keveréssel történő elkeverésekor keletkező habréteg vastagságának mérésével.

	Az 1. példa szerinti minta	Az US 3,881,005** szerinti minta
Habképződés (mm)	3	10
Habstabilitás (perc)	<1	>1

Látható, hogy a találmány szerinti kapszulázott por kevesebb és rövidebb élettartamú habot generál, mint az US 3,881,005 sz. szabadalmi leírás 1. példája szerinti por.

D. Az 1. példa szerinti por vízben készített diszperzióját és az US 3,881,005 sz. szabadalmi leírás 1. példája szerinti diszperziót hasonlította össze kóstoló testület. A kóstolók a jelen találmány szerinti por ízlelésekor kisebb mértékű kellemetlen, viaszos érzést tapasztaltak, a korábban ismert porokhoz képest.

76.268/PA

Claims (21)

1. -24Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás fitoszterint tartalmazó, vízben diszpergálható por előállítására, amely az alábbi lépéseket tartalmazza:

   (a) egy vizes közegben a fitoszterint keményítővel, módosított keményítővel és felületaktív anyaggal keverjük össze; és (b) az (a) lépés termékét megszárítva vízben diszpergálható port nyerünk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a módosított keményítő egy kemnyítő-észter.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, amelyben a módosított keményítő keményítő-oktenil-szukcinát.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a felületaktív anyag HLB értéke 8-18.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a felületaktív anyag szacharóz-zsírsavésztert tartalmaz.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (a) lépésben a elegyedést erőteljes keveréssel érjük el.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a felületaktív anyagot vizes közegben oldjuk fel oldat képzésére, amely után a keményítőt és módosított keményítőt az oldathoz ad-

   76.268,'PA

   -25juk hozzá egy elegy kialakítására és ezután a fitoszterint hoz záadjuk az elegyhez.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a (b) lépés egy permetezve szárító lépés.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (a) és (b) lépések között közbenső lépések sorozata van, a közbenső lépések homogenizálási, légmentesítési és pasztőrözési lépések.
10. 10. Egy vagy több fitoszterint tartalmazó, vízben diszpergálható por, amely az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítható elő.
11. 11. Fitoszterint, keményítőt és módosított keményítőt tartalmazó készítmény.
12. 12. Fitoszterint és felületaktív anyagot tartalmazó micellákból álló 11. igénypont szerinti készítmény, amelyben a micellák keményítővel és módosított keményítővel vannak bevonva.
13. 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, amelyben a módosított keményítő keményítő-oktenil-szukcinát.
14. 14. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, amelyben a felületaktív anyag Hidrofil-Lipofil Egyensúly (HLB) értéke 8-18.

    76.268/PA
15. 15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a felületaktív anyag egy szacharóz-zsírsavészter.
16. 16. A 15. igénypont szerinti készítmény, amelyben a szacharóz-zsírsavészter szacharóz-sztearát.
17. 17. Élelmiszer vagy italtermék, amely a 11-16. igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmazza.
18. 18. A 17. igénypont szerinti élelmiszer vagy italtermék, amely tartalmaz továbbá egy vagy több aktív hatóanyagot az alábbiak közül: omega-3, omega-6 és , omega-9 zsírsavakat, polifenolokat, lipid-oldható antioxidánsokat (például tokoferolt, tokotrienolokat, likopént), vízben oldható antioxidánsokat (például aszkorbátot), aminosavakat (például arginint), étkezési rostokat, vitaminokat és ásványi anyagokat.
19. 19. A 11-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazáshoz.
20. 20. Fitoszterint, keményítőt és módosított keményítőt tartalmazó, vízben diszpergálható készítmény alkalmazása magas vérkoleszterin-szint, hipergliceridémia, szívkoszorúér betegség, diabétesz, ateroszklerózis, gyulladás, oszteoartritisz, mellrák, vastagbélrák és jóindulatú prosztata szövetszaporodás kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer vagy élelmiszeripari ké-

    76.268/ΡΆ

    -27szítmény előállításában.
21. 21. Eljárás magas vérkoleszterin-szint, hipergliceridémia, szívkoszorúér betegség, diabétesz, ateroszklerózis, gyulladás, oszteoartritisz, mellrák, vastagbélrák és jóindulatú prosztata szövetszaporodás kezelésére vagy megelőzésére ilyen kezelést igénylő személy fitoszterint, keményítőt és módosított keményítőt tartalmazó, vízben diszpergálható készítmény hatásos mennyiségével történő gyógyszerezésével.

    A meghatalmazott:

    _{; n} jjgjj ¢, áborné dr.

    T'j ¹ wtp ugwiyőV

    - obadainu Ügyvivői Iroda * <( ipcst Ai'drássy út 113.

    ‘O 1000 Ux 461-1099

    76.268/PA