[go: up one dir, main page]

HUP0300416A2 - Antibiotikus hatású oxazolidinon-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Antibiotikus hatású oxazolidinon-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0300416A2
HUP0300416A2 HU0300416A HUP0300416A HUP0300416A2 HU P0300416 A2 HUP0300416 A2 HU P0300416A2 HU 0300416 A HU0300416 A HU 0300416A HU P0300416 A HUP0300416 A HU P0300416A HU P0300416 A2 HUP0300416 A2 HU P0300416A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
groups
atom
Prior art date
Application number
HU0300416A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Betts
Michael Barry Gravestock
David Alan Griffin
Ian Richard Matthews
Original Assignee
Astrazeneca Ab,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9890314&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0300416(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab, filed Critical Astrazeneca Ab,
Publication of HUP0300416A2 publication Critical patent/HUP0300416A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre, gyógyászatilagalkalmazható sóikra és in vivo körülmények között hidrolizálhatóésztereikre vonatkozik - a képletben HET a molekula további részéheznitrogénatomon keresztül kapcsolódó, (i) 1-3 további nitrogénheteroatomot vagy (ii) egy további oxigén vagy kén heteroatomot ésadott esetben egy további nitrogén heteroatomot tartalmazó, öttagúheteroaril-gyűrűt jelent, ami gyűrűtag-szénatomon adott esetben oxo-vagy tioxo-szubsztituenst hordoz, és/vagy gyűrűtag-szénatomon adottesetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz,és/vagy szubsztituálható gyűrűtag-nitrogénatomon adott esetben 1-4szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz, feltéve, hogy ezáltal a gyűrűnem kvaternerizálódik; vagy HET a molekula további részéheznitrogénatomon keresztül kapcsolódó, a molekula további részéhezkapcsolódó nitrogénatomot is beleértve összesen legföljebb háromnitrogén heteroatomot tartalmazó hattagú heteroaril-gyűrűt jelent, amigyűrűtag-szénatomon oxo- vagy tioxo-szubsztituenst hordoz, és adottesetben bármely szubsztituálható szénatomon egy vagy két 1-4szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz; és Q (Q1)-(Q9) általánosképletű csoportot jelent, - ahol A1 szénatomot vagy nitrogénatomotjelent; B1 oxigénatomot vagy kénatomot vagy a (Q9) csoportban NH-csoportot is jelenthet. Ó

Description

A találmány antibiotikus hatású vegyületekre, közelebbről szubsztituált oxazolidinon-gyűrűt tartalmazó, antibiotikus hatású vegyületekre, azok előállítására, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgyát képezik a vegyületek előállításához felhasználható kiindulási anyagok és közbenső termékek is. A találmány továbbá a vegyületek gyógyászati célú felhasználására vonatkozik. '
A mikrobiológusok világszerte komoly figyelmet fordítanak arra, hogy az antibiotikumra való rezisztencia kifejlődése olyan mikroorganizmus-törzsek kialakulásához vezethet, amelyekkel szemben a jelenleg hozzáférhető antibiotikumok hatástalanok. A bakteriális kórokozók a Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozók osztályába sorolhatók. Rendszerint azokat az antibiotikumokat tekintik széles hatásspektrumúaknak, amelyek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív kórokozókkal szemben hatásosak. A találmány szerinti vegyületek elsősorban a Gram-pozitív kórokozókkal szemben fejtenek ki igen erős antibiotikus hatást, de egyes Gram-negatív kórokozókkal szemben is hatásosak.
A Gram-pozitív kórokozók, így a Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus és Mycobacteria törzsek különösen figyelemreméltóak, mert ebbe a csoportba számos olyan rezisztens törzs tartozik, amelyek nehezen kezelhető fertőzéseket okoznak, és ha már egyszer megtelepedtek egy környezetben (például egy kórházban), onnan igen nehezen irthatok ki. Ilyenek például a meticillin-rezisztens Staphylococcus törzsek (MRSA), a meticillin-rezisztens koaguláz-negatív Staphylococcus törzsek (MRCNS), a apenicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae és a többszörösen rezisztens Entereococcus faecium.
Az ilyen rezisztens Gram-pozitív kórokozók okozta betegségek kezelésére a klinikai gyakorlatban elsősorban a vankomicint használják. A vankomicin egy glükopeptid-jellegű antibiotikum, ami a vesére és a halló szervrendszere toxikus mellékhatásokat fejt ki. Az utóbbi időkben vankomicinre és más glükopeptidekre rezisztens tör
- 3 zsekről is beszámoltak. A rezisztencia kifejlődése időben folyamatosan előrehalad, így ezek a hatóanyagok egyre kevésbé hatékonyakká válnak a Gram-pozitív kórokozókkal szemben. Napjainkban már a felső légúti fertőzéseket okozó egyes Gram-negatív törzsek (így H. influenzae és M. catarrhalis) által kiváltott betegségek kezelésére használt hatóanyagokkal, így β-laktámokkal, kinolonokkal és makrolidokkal szemben is fokozódó mértékben észleltek rezisztenciát.
A szakirodalomban már ismertettek egyes oxazolidinon-gyűrűt tartalmazó, antibakteriális hatású vegyületeket [lásd például W.A. Gregory és mtsai: J. Med. Chem. 33, 2569-2578 (1990) és 32(8), 1673-81 (1989) és Chung-Ho Park és mtsai: J. Med. Chem. 35, 1156-1165 (1992)]. Az ilyen, az 5-ös helyzetben metil-acetamid oldalláncot tartalmazó antibiotikumokat az emlősök peptidáz-metabolizmusa károsíthatja. Az ilyen ismert antibakteriális hatóanyagokkal szemben is kifejlődhet a baktériumokban rezisztencia például úgy, hogy (i) a baktériumokban olyan aktív kötőhelyek alakulnak ki, amelyek hatására a korábban hatásos farmakofór hatása csökken vagy megszűnik, és/vagy (ii) a baktériumokban az adott farmakofórt kémiailag dezaktiváló mechanizmusok fejlődnek ki. Változatlanul szükség van tehát kedvező farmakológiai profilú antibakteriális hatóanyagokra, elsősorban új farmakofórokat tartalmazó vegyületekre.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy egyes újtípusú szubsztituált oxazolidinon-gyűrűt tartalmazó vegyületek Gram-pozitív kórokozókkal (köztük MRSA- és MRCNS-törzsekkel) szemben jó hatást fejtenek ki, és különös előnyük, hogy a vankomicin-rezisztens törzsekkel, az aminoglükozidokra és a klinikai gyakorlatban használt β-laktámokra rezisztens E. faecium törzsekkel és egyes nehezen kezelhető Gram-negatív törzsekkel (így H. influenzae-val és M. catarhalis-szal) szemben is hatásosak.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre, azok gyógyászatilag alkalmazható sóira és azok in vivo körülmények között hidrolizálható észtereire vonatkozik - a képletben
- 4 HET a molekula további részéhez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, (i) 1-3 további nitrogén heteroatomot vagy (ii) egy további oxigén vagy kén heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén heteroatomot tartalmazó, öttagú heteroaril-gyűrűt jelent, ami gyűrűtag-szénatomon adott esetben oxo- vagy tioxo-szubsztituenst hordoz, és/vagy gyűrűtag-szénatomon adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz, és/vagy szubbztituálható gyűrűtag-nitrogénatomon adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz, feltéve, hogy ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik; vagy
HET a molekula további részéhez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, a molekula további részéhez kapcsolódó nitrogénatomot is beleértve összesen legföljebb három nitrogén heteroatomot tartalmazó hattagú heteroaril-gyűrűt jelent, ami gyűrűtag-szénatomon oxo- vagy tioxo-szubsztituenst hordoz, és adott esetben bármely szubsztituálható szénatomon egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz; és
Q (Q1) - (Q9) általános képletű csoportot jelent, amelyekben
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent;
A! szénatomot vagy nitrogénatomot jelent;
B, oxigénatomot vagy kénatomot jelent, vagy a (Q9) csoportban NH csoportot is jelenthet; 1 1
Xq oxigénatomot, kénatomot vagy N-R csoportot jelent, ahol R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoilcsoportot vagy hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel; mimellett a (Q7) csoportban az egyedi At szimbólumok azzal a feltétellel jelentenek egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatomot, hogy a hattagú gyűrű legföljebb két nitrogén heteroatomot tartalmazhat, T bármely A! atomnál kapcsolódhat a (Q7) csoporthoz, ha az adott A! atom szénatom, és a (Q7) csoport az öttagú gyűrűben A! és
- 5 Bt között elhelyezkedő szénatomon, vagy ha At szénatomot jelent, az Ai helyén álló szénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez;
a (Q8) csoport esetén T a két lehetséges gyűrűtag-szénatom bármelyikénél kapcsolódhat az öttagú gyűrűhöz, és a (Q8) csoport a benzolgyűrűben feltüntetett kötés két oldalán elhelyezkedő szénatomok bármelyikén keresztül kapcsolódhat a molekula többi részéhez; és a (Q9) csoport a hattagú gyűrűben feltüntetett kötés két oldalán elhelyezkedő szénatomok bármelyikén keresztül kapcsolódhat a molekula többi részéhez; és T az alábbi (TA) - (TD) pontokban felsorolt csoportokat jelenti (a felsorolandó csoportokban szereplő AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 és CY2 szimbólumok jelentését külön közöljük):
(ΤΑ) T a következő csoportokat jelenti:
(TAa) AR1, AR1-(1-4 szénatomos alkil)-, szénatomon keresztül kapcsolódó AR2, AR3 csoport;
(TAb) AR1-CH(OH)-, AR2-CH(OH)-, AR3-CH(0H)- csoport;
(TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO- csoport;
(TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-O- csoport;
íTAe) AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- csoport, amelyekben q értéke 0, 1 vagy 2; (TAf) 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben szubsztituált, teljesen telítetlen öttagú heteroaril-gyűrűrendszer;
(TAg) szénatomon keresztül kapcsolódó tropol-3-on- vagy tropol-4-on-csoport, amihez adott esetben a kapcsolódás pontjával nem szomszédos helyzetben szubsztituens(ek) kapcsolódhat(nak); vagy rrejTa következő csoportokat jelenti:
(TBa) halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, ciano-, halogén-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, -NRvRw, (1-6
- 6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -4 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), CY1, CY2 és/vagy AR1 szubsztituens kapcsolódhat;
(TBb) -NRv1Rw1 csoport;
(TBc) etenil-, 2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos álkil)-etenil-, 2-nitro-etenil-, 2-niti‘o-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-(AR1 )-etenil- vagy 2-(AR2)-etenil-csoport;
(TBd) R10CO-, R10S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2) vagy R10CS- csoport, amelyekben R10 az alábbi (TBda)-(TBdc) pontokban felsorolt csoportokat jelenti:
(TBda) CY1 vagy CY2 csoport;
(TBdb) hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, trifluor-metil-, -NRvRw, etenil-, 2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-nitro-etenil-, 2-nitro-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-(AR1)-etenil- vagy 2-(AR2)-etenil-csoport; vagy (TBdc) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő, a (TBa) pontban megadott szubsztituens vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)P-NH- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-szubsztituens kapcsolódhat (az utóbbiakban p értéke 1 vagy 2);
és a (TB) pontban felsorolt csoportokban Rv hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rw hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rv1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, míg Rw1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos alkil)-CO- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoportot jelent (az utóbbiban q értéke 1 vagy 2); vagy (TCJTa következő csoportokat jelenti:
-Ί (TCa) adott esetben szubsztituált, adott esetben oxidált, teljesen telített, egy oxigén-, kén- vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó négytagú monociklusos gyűrű, amely gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp3 szénatomon keresztül kapcsolódik;
(TCb) adott eseben szubsztituált, adott esetben oxidált, egy oxigén-, kén- vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó öttagú, monociklusos gyűrű, amely gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp3 vagy sp2 szénatomon keresztül kapcsolódik, és a gyűrű (az adott esetben jelenlévő kapcsoló sp2 szénatom kötéseit kivéve) teljesen telített; (TCc) adott esetben szubsztituált, adott esetben oxidált, egy vagy két oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó hat- vagy héttagú monociklusosm gyűrű, amely gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp3 vagy sp2 szénatomon keresztül kapcsolódik, és a gyűrű (az adott esetben jelenlévő kapcsoló sp2 szénatom kötéseit kivéve) teljesen telített; vagy (TOJTa következő csoportokat jelenti:
(TDa) kizárólagos gyűrűtag heteroatomokként 0, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó biciklusos spiro-szerkezetű gyűrűrendszer, amely szerkezetileg egy, a molekula további részéhez gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp vagy sp szénatomon keresztül kapcsolódó, öt- vagy hattagú gyűrűből és ehjhez a kapcsolódás helyével szomszédostól eltérő helyzetben spiro-szénatomon keresztül kapcsolódó 3-, 4- vagy 5-tagú gyűrűből áll, és a biciklusos gyűrűrendszer (i) az adott esetben jelenlévő kapcsoló sp2 szénatom kötéseit kivéve teljesen telített, (ii) a gyűrűrendszerben egy -N(Rc)- csoportot tartalmaz a kapcsolódás helyétől legalább két szénatommal távolabb, ha a molekula többi részéhez való kapcsolódás gyűrűtag nitrogénatomon vagy sp2 szénatomon keresztül történik, vagy egy esetleges szubsztituensben, a kapcsolódás helyével nem szomszédos helyzetben, egy -N(Rc)csoportot tartalmaz, és (iii) adott esetben valamely szubsztituálható gyűrűtag szénatomon további szubsztituenst hordoz; vagy
- 8 rr rr 2 (TBd) a molekula többi részéhez gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp vagy sp3 szénatomon keresztül kapcsolódó, szerkezetében 1, 2 vagy 3 szénatomból álló hidat tartalmazó, 0, 1 vagy 2 gyűrűtag nitrogénatomot és adott esetben egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 7-, 8- vagy 9-tagú biciklusos gyűrűrendszer, amely (i) az adott esetben jelenlévő kapcsofó sp2 szénatom kötéseit kivéve teljesen telített;
(ii) a gyűrűrendszerben egy -O- vagy -S- heteroatomot vagy egy -N(Rc)- csoportot tartalmaz a kapcsolódás helyétől legalább két szénatommal távolabb, ha a molekula többi részéhez való kapcsolódás gyűrűtag nitrogénatomon vagy sp szénatomon keresztül történik, vagy egy esetleges szubsztituensben, a kapcsolódás helyével nem szomszédos helyzetben, egy -N(Rc)- csoportot tartalmaz, és (iii) adott esetben valamely szubsztituálható gyűrűtag szénatomon további szubsztituenst hordoz;
és a fentiekben felsorolt csoportokban Re az alábbi (Rc1)-(Rc5) pontokban felsorolt csoportokat jelenti:
(Rc1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkanoil-szubsztituens kapcsolódhat (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), és/vagy amely ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, az AR-csoportoknál közlendő módon szubsztituált fenil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoporttal (az utóbbiban q értéke 0, 1 vagy 2) monoszubsztituálva lehet; vagy amelynek bármely szénatomjához - az alkillánc első szénatomját kivéve - adott esetben egy vagy több hidroxilcsoport és/vagy fluoratom kapcsolódhat (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), és/vagy adott esetben a következő csoportokkal monoszubsztituálva lehet: oxocsoport, -NRvRw csoport (ahol Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -6 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (1-4
- 9 szénatomos alkil)-S(O)p-NH- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-csoport (az utóbbiakban p értéke 1 vagy 2);
(Rc2) R13CO-, R13SO2- vagy R13CS- csoport, amelyekben R13 az alábbi (Rc2a)-(Rc2e) pontokban felsorolt csoportokat jelenti:
(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 vagy CY2 csoport;
(Rc2b) hidrogénatom, -NRvRw csoport (amelyben Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, trifluor-metil-, etenil-, 2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-nitro-etenil-, 2-nitro-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-[(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-, 2-[(1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-(AR1)-etenil-, 2-(AR2)-etenil- vagy 2-(AR2a)-etenil- csoport;
(Rc2c) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkanoil-, foszforil- [-O-P(O)(OH)2], mono-(1-4 szénatomos alkoxi)-foszforil-, di-(1-4 szénatomos alkoxi)-foszforil-, foszfiril[-O-P(OH)2], mono-(1-4 szénatomos alkoxi)-foszfiril-, di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-foszfiril- és/vagy aminocsoport kapcsolódhat (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), és/vagy amely adott esetben a következőkben felsorolt csoportok bármelyikével monoszubsztituálva lehet: foszfonátcsoportok [foszfono, -P(O)(OH)2 és mono- és di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékai], foszfinátcsoportok [-P(OH)2 és mono- és di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékai], halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -6
-10szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p-NH-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-, (fluorozott 1-4 szénatomos alkil)-S(O)p-NH-, (fluorozott 1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- csoport (a felsoroltakban p értéke 1 vagy 2 és q értéke 0, 1 vagy 2), továbbá az AR2 és AR3 csoportot tartalmazó csoportoknak megfelelő, AR2a, AR2b, AR3a és AR3b csoportot tartalmazó csoportok; továbbá olyan (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoport, amelynek alkilcsoportja adott esetben a következőkben felsorolt csoportok bármelyikével monoszubsztituálva lehet: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, foszforilcsoportok [-O-P(O)(OH)2 és monoés di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékai], foszfirilcsoportok [-O-P(OH)2 és monoés di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékai], halogénatom, amino-, ciano-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)P-NH-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- csoport, továbbá az AR2 és AR3 csoportot tartalmazó csoportoknak megfelelő, AR2a, AR2b, AR3a és AR3b csoportot tartalmazó csoportok (a felsoroltakban p és q értéke a fenti);
(Rc2d) R14C(O)O-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben R14 AR1 csoportot, AR2 csoportot, az alkilcsoporton adott esetben karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, benzil-oxi-(1-4
-11szénatomos alkil)-csoportot, vagy adott esetben az (Rc2c) pontban megadottak szerint szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent;
(Rc2e) R15O- csoport, amelyben R15 benzilcsoportot, adott esetben az (Rc2c) pontban megadottak szerint szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy CY1, CY2 vagy AR2b csoportot jelent;
(Rc3) hidrogénatom, ciano-, 2-ciano-étenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-nitro-etenil-, 2-nitro-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-(AR1)-etenil- vagy 2-(AR2)-etenilcsoport, vagy (Rc3a) képletű csoport, amelyben
X00 -OR17, -SR17, -NHR17 vagy -N(R17)2 csoportot jelent, és az -NHR17 és -N(R17)2 csoportban R17 hidrogénatomot, míg az -OR17, -SR17 és -NHR17 csoportban R171-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy AR2 csoportot képvisel, és
R16 ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkanoil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent;
(Rc4) tritil-, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a vagy AR3b csoport; vagy (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)-C(=O)-, RgN=C(Rh)-C(=O)- vagy RiNH-C(Rj)=CHC(=O)- csoport, amelyekben Rd 1-6 szénatomos alkilcsoportot és Re hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Rd és Re együtt 3-4 szénatomos alkilén-láncot alkot, Rf hidrogénatomot, -NRvRw csoportot (amelyben Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), vagy 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-6 szénatomos alkoxi)- vagy di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(2-6 szénatomos alkoxi)-csoportot jelent, Rg 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, Rh hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, Ri
-12hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, AR1, AR2, AR2a vagy AR2b csoportot jelent, és Rj hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
és a fentiekben felsorolt csoportokban
AR1 adott esetben szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent;
AR2 adott esetben szubsztituált, teljesen telítetlen (azaz a maximális lehetséges számú telítetlen kötést tartalmazó), legföljebb 4 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, O-O, O-S vagy S-S kötést azonban nem tartalmazó, öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril-csoportot jelent, amely gyűrűtag szsénatomon vagy (ha ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik) gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
AR2a az AR2 csoport részlegesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben a maximálisnál kevesebb telítetlen kötést tartalmazó) variánsát jelenti, amely gyűrűtag szénatomon vagy (ha ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik) gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
AR2b az AR2 csoport teljesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben telítetlen kötést nem tartalmazó) variánsát jelenti, amely gyűrűtag szénatomon vagy gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
AR3 adott esetben szubsztituált, teljesen telítetlen (azaz a maximális lehetséges számú telítetlen kötést tartalmazó), legföljebb 4 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 0-0, O-S vagy S-S kötést azonban nem tartalmazó, 8-, 9- vagy 10-tagú biciklusos heteroaril-gyűrűrendszert jelent, amely a két gyűrű bármelyik gyűrűtag szénatomján keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
AR3a az AR3 csoport részlegesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben a maximálisnál kevesebb telítetlen kötést tartalmazó) variánsát jelenti, amely a két gyűrű bármelyikében lévő gyűrűtag szénatomon vagy (ha ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik) gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
-13AR3b az AR3 csoport teljesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben telítetlen kötést nem tartalmazó) variánsát jelenti, amely a két gyűrű bármelyikében lévő gyűrűtag szénatomon vagy gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
AR4 adott esetben szubsztituált, teljesen telítetlen (azaz a maximális lehetséges számú telítetlen kötést tartalmazó), legföljebb 4 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, O-O, O-S vagy S-S kötést azonban nem tartalmazó, 13- vagy 14-tagú triciklusos heteroaril-csoportot jelent, amely a három gyűrű bármelyikében lévő gyűrűtag szénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
AR4a az AR4 csoport részlegesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben a maximálisnál kevesebb telítetlen kötést tartalmauzó) variánsát jelenti, amely a három gyűrű bármelyikében lévő gyűrűtag szénatomon vagy (ha ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik) gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
CY1 adott esetben szubsztituált ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent; és
CY2 adott esetben szubsztituált ciklopentenil- vagy ciklohexenilcsosportot jelent.
Ha a leírásban azt a megjelölést használjuk, hogy egy gyűrű az adott esetben jelenlévő sp2 szénatom kötéseit kivéve teljesen telített, ezen azt értjük, hogy a gyűrű C=C kettős kötéssel kapcsolódik a molekula további részéhez.
Egy további kiviteli alak szerint a találmány olyan (I) általános képletű vegyietekre is vonatkozik, ahol az (Rc1) pontban az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyik lehetséges szubsztituenseként említett fenilcsoport az AR1 csoportnál megadott módon szubsztituálva lehet, és ahol az (Rc2c) pontban R13 egyik lehetséges jelentéseként megdott 1-10 szénatomos alkilcsoporthoz esetleges szubsztituensként még karboxilcsoport is kapcsolódhat.
Ha T a fenti (TAf) pontban megadott, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, teljesen telítetlen öttagú heteroaril-gyűrűt je
-14lent, ez a heteroaril-gyűrű előnyösen (TAf1)-.(TAf6) képletű csoport, célszerűen (TAf1), (TAf2), (TAf4) vagy (TAf5) képletű csoport, különösen előnyösen (TAf1) és/vagy (TAf2) képletű csoport lehet. Különösen előnyös, ha ezezet a csoportokat (Q1) vagy (Q2) képletű csoport - célszerűen (Q1) képletű csoport - hordozza.
A (TAf1) - (TAf6) képletű csoportokban
R6 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, karbamoil-vagy cianocsoportot jelent, és ha egynél több R6 csoport van jelen, ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q(ahol q értéke 0, 1 vagy 2), 1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-, -CONRvRw, -NRvRw vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol az 1-4 szénatomos alkilcsoporthoz adott esetben hidroxil-, trifluormetil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, -CONRvRw vagy -NRvRw szubsztituens kapcsolódhat, és a felsorolt képletekben Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
R4 az alábbi (TAfa)-(TAfc) pontokban felsorolt csoportokat jelenti, vagy R4 és R5 egyike az előző bekezdésben felsorolt, másika pedig az alábbi (TAfa)-(TAfc) pontokban felsorolt csoportokat jelenti: (TAfa) (TAfal) általános képletű csoport, amelyben
Z° hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
X° és Y° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano-, nitro-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), RvRwNSO2-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-,
-151-4 szénatomos alkanoil- vagy -CONRvRw csoport, és a felsorolt csoportokban Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
X° és Y° egyike az előző bekezdésben felsorolt csoportokat jelenti, másika pedig fenik, fenil-karbonil-, -S(O)q-fenil (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), Ν-fenil-karbamoil-, fenil-amino-szulfonil-, AR2, (AR2)-CO-,· (AR2)-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), N-(AR2)-karbamoil- vagy (AR2)-amino-szulfonil-csoportot jelent, és a (TAfa) pontban szereplő bármely fenilcsoporthoz adott esetben legföljebb 3 azonos vagy eltérő 1 -4 szénatomos alkil-, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, halogén- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-szubsztituens kapcsolódhat;
(TAfb) -C=CH vagy -C=C(1-4 szénatomos alkil) képletű acetiléncsoport; vagy (TAfc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-AR3, -X1-Y1-AR3a vagy -X1-Y1-AR3b képletű csoport, amelyekben
X1 vegyértékkötést vagy -CH(OH)- csoportot jelent, és Y1 jelentése -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- vagy -C(=O)O-(CH2)rn- csoport, vagy
X1 -(CH2)n- vagy -CH(Me)-(CH2)m- csoportot jelent, és Y1 jelentése -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=O)O-(CH2)m- vagy -S(O)q-(CH2)m- csoport; vagy
X1 -CH2O-, -CH2NH- vagy -CH2N(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és Y1 jelentése -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m- vagy -C(=S)NH-(CH2)m- csoport, továbbá ha X1-CH2NH- vagy -CH2N(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, akkor Y1 -SO2- csoport is lehet, és ha X1 -CH2O- vagy -CH2N(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, akkor Y1 -(CH2)m- csoport is lehet, és a felsorolt csoportokban n értéke 1, 2 vagy 3, q értéke 0, 1 vagy 2, és m értéke 0,1,2 vagy 3, és ha egy csoportban két m szimbólum szerepel, ezek értéke azonos vagy eltérő lehet.
-16Magyarázatként rögzítjük, hogy az -X1- helyén álló kétatomos kapcsoló csoportok (például a -CH2NH- csoport) kapcsolódását úgy értelmezzük, hogy a csoport baloldali része (példánkban a -CH2- rész) kapcsolódik a (TAf1)-(TAf6) képletű csoporthoz, és a jobboldali része (példánkban az -NH- rész) kapcsolódik a (TAfc) pontban meghatározott csoportokban szereplő -Y1- csoporthoz. Hasonlóan, az -Y1- helyén álló kétatomos kapcsoló csoportok (például a -CONH- csoport) kapcsolódását úgy értelmezzük, hogy a csoport baloldalia része (példánkban a -CO- rész) kapcsolódik az -X1- csoport jobboldali részéhez, és a jobboldali része (példánkban az -NH- rész) kapcsolódik a 8TAfc) pontban meghatározott csoportokban szereplő AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a vagy AR3b csoporthoz.
R6 előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet, míg R4 és R5 előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, vagy egyikük a (TAfa) pontban felsorolt csoportokat jelentheti. A (TAf1)-(TAf6) csoportok egyéb előnyös szubsztituens-kombinációit a példákban közöljük. A legelőnyösebb az ilyen előnyös szubsztituenseket hordozó (TAf2) képletű csoport.
Ha T a fenti (TAg) pontban megadott, szénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben a kapcsolódás helyével nem szomszédos helyzetben szubsztituált tropol-3-on- vagy tropol-4-on-csoportot jelent, ez a csoport előnyösen (TAg1), (TAg2) vagy (TAg3) általános képletű csoport lehet. Különösen előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületekben ezeket a csoportokat (Q1) vagy (Q2) képletű [célszerűen (Q1) képletű] csoport hordozza.
A (TAg1), (TAg2) és (TAg3) általános képletű csoportokban R7 az alábbi (TAga)-(TAgc) pontokban felsorolt csoportokat jelentheti: (TAga) hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy két fluor-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy -NRvRw csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport (a geminálisan diszubsztituált csoportokat kivéve);
-17(TAgb) R8-O-, R8-S-, R8-NH- vagy R8R8-N- csoport, amelyekben R8 jelentése a következő azzal, hogy a két R8 csoportot tartalmazó csoportokban az egyedi R8 csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet: hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyekhez adott esetben egy vagy két hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- és/vagy -NRvRw szubsztituens kapcsolódhat (a geminálisan diszubsztituált csoportokat kivéve), adott esetben egy vagy két -NRvRw szubsztituenst hordozó 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben egy vagy két -NRvRw és/vagy hidroxil-szubsztituenst hordozó 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy piridil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenil- vagy piridilgyűrűhöz (az utóbbi előnyösen piridin-4-il-gyűrű lehet) adott esetben egy vagy két -NRvRw szubsztituens kapcsolódhat; vagy (TAgc) morfolino-, tiomorfolino- vagy pirrolidinocsoport, amelyek 3-as és/vagy 4-es helyzetéhez adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat, a 4-es helyzetben R9-, R9-O-, R9-S-, R9-NH- vagy R9R9N- csoporttal szubsztituált piperidinocsoport, ahol R hidrogénatomot vagy adott esetben egy vagy két hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- és/vagy -NRvRw csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil cső portot jelent (a geminálisan diszubsztituált csoportok kivételével), és a két R9 csoportot tartalmazó csoportokban az egyes R9 csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet, vagy piperazinocsoport, amelynek 4-es helyzetéhez adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-szubsztituens, 3-as és/vagy 5-ös helyzetéhez pedig adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat, és a felsorolt csoportokban Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Ha T a fenti (TCa)-(TCc) pontokban felsorolt csoportokat jelenti, ezek előnyösen (TC1), (TC2), (TC3) és (TC4) általános képletű csoportok lehetnek, ahol a (TC1) általános képletű csoportban >A3-B3- >C(Rq)-CH(Rr) csoportot, G pedig
-18-O-, -S-, -SO-, -S02- vagy >N(Rc) csoportot jelent;
a (TC2) általános képletű csoportban m1 értéke 0, 1 vagy 2; >A3-B3- >C=C(Rr) vagy >C(Rq)-CH(Rr) csoportot, G pedig -O-, -S-, -SO-, -SO2- vagy >N(Rc) csoportot jelent; a (TC3) általános képletű csoportban m1 értéke 0, 1 vagy 2; >A3-B3- >C(Rq)-CH(Rr)csoportot jelent (amelyben Rq és Rr nem jelenthet azonosan hidrogénatomot), és G -O-, -S-, -SO-, -SO2- vagy >N(Rc) csoportot jelent; és a (TC4) általános képletű csoportban n1 értéke 1 vagy 2, o1 értéke 1 vagy 2, és n1 + o1 értéke 2 vagy 3; >A3-B3- >C=C(Rr)- vagy >C(Rq)-CH(Rr)- vagy >N-CH2- csoportot jelent; G -O-, -S-, -SO-, -SO2- vagy >N(Rc) csoportot jelent; és Rp hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot (az >A3-B3- által meghatározott ilyen szubsztitúciótól eltérően) vagy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent; és a (TC1), (TC2) és (TC4) általános képletű csoportban m1, n1 és o1 értéke a fenti; és >A3-B3- >N-CH2- csopportot és ugyanakkor G >C(R11)(R12), >C=O, >C-OH, >C-(1-4 szénatomos alkoxi), >C=N-OH, >C=N-(1-4 szénatomos alkoxi), >C=N-N-CO-(1-4 szénatomos alkoxi), >C=N-NH-(1-4 szénatomos alkil) vagy >C=N-N(1-4 szénatomos alkil)2 csoportot jelent, és az utóbbi két csoportban szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoportokhoz adott esetben hidroxil-szubsztituens kapcsolódhat;
és a felsorolt képletekben > két egyszeres kötést jelent,
Rq hidrogénatomot, halogénatomot vagy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent;
Rr hidrogénatomot vagy 1-4 szsénatomos alkilcsoportot jelent, és ha egy csoportban egynél több Rr csoport szerepel, ezek jelentése azonos vagy eltérő lehet;
R11 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-(1 -4 szénatomos alkil)- vagy hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és
-19R12-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc) csoportot jelent, amelyben m2 értéke 0, 1 vagy 2, és a G, >A3-B3- és Rp által meghatározott gyűrű-szubsztitúciókon kívül minden egyes gyűrűrendszer az >A3 kapcsolódási helyével nem szomszédos szénatomon adott esetben még legföljebb két azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot, fluorozott4-4 szénatomos alkilcsoportot (a trifluor-metil-csoportot is beleértve), (1-4 szénatomos alkil)-tio-(1 -4 szénatomos alkil)-csoportot, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, aminocsoportot, amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, karboxilcsoportot, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot, AR-oxi-metil-csoportot, AR-tio-metil-csoportot, oxocsoportot (=O) [attól eltérően, amikor G>N-Rc csoportot és ebben Re az (Rc2) pontban meghatározott csoportot jelent] vagy az Re csoport jelentésénél meghatározott csoportot hordozhat, továbbá ha G -O- vagy -S- csoportot jelent, még hidroxil- vagy halogén-szubsztituenst is hordozhat, és a felsorolt képletekben AR az (IP) általános képletnél megadott AR csoportokat, Re pedig az (Rc1)-(Rc5) pontokban korábban felsorolt csoportokat jelenti.
Félreértések elkerülése végett rögzítjük, hogy a (TC2), (TC3) és (TC4) általános képletű csosportokban ()m1, ()n1 és ()o1 rendre (-CH2-)m1, (-CH2-)n1 és (-CH2-)o1 csoportot jelent, amelyek adott esetben a fentieknek megfelelően szubsztituálva lehetnek.
A (TC1)-(TC4) csoportok és további esetleges szubsztituenseik meghatározásában szereplő AR csoportok előnyösen AR2 csoportok lehetnek, és a további esetleges szubsztituensek előnyösen az Re csoport meghatározásától eltérő csoportok lehetnek. G előnyösen >N(Rc) vagy >C(R11)(R12) csoportot jelenthet.
-20A (TCa)-(TCc) pontbeli csoportok, valamint a (TC1)-(TC4) általános képletű csoportok különösen előnyös képviselői a (TC5)-(TC11) általános képletű csoportok, amelyekben Re jelentése a fentiekben vagy a későbbiekben megadott.
Kiemelkedően előnyösek a (TC5), (TC6), (TC7) és (TC9) általános képletű csoportok [ezek közül is elsősorban a (TC5) általános képletű csoport], amelyekben Re a fentiekben vagy a későbbiekben megadott csoportokat, kiemelkedően előnyösen R13CO- csoportot jelent (az utóbbiban R13 előnyös jelentéseit a későbbiekben közöljük). A (TC5) általános képletű csoportban Re előnyösen az (Rc2) pontban felsorolt csoportokat, különösen előnyösen R13CO- csoportot jelenthet (az utóbbiban R13 előnyös jelentéseit a későbbiekben közöljük). A (TC7) általános képletű csoportokban Re előnyösen az (Rc3) vagy (Rc4) pontban felsorolt csoportokat jelentheti.
Különösen előnyös, ha a (TCa)-(TCc) pontbeli csoportok fent felsorolt előnyös jelentéseinek megfelelő T csoportokat olyan (I) általános képletű vegyületek tartalmazzák, amelyekben Q (Q1) vagy (Q2) képletű csoportot [ezek közül célszerűen (Q1) képletű csoportot] jelent. Az ilyen vegyületek közül kiemelkedően előnyösek a HÉT helyén izoxazol-gyűrűt tartalmazó származékok.
Ha T a fenti (TDa) pontban megadott biciklusos spiro-szerkezetű gyűrűrendszert jelent, ez előnyösen (TDa1)-(TDa9) általános képletű csosport lehet. Különösen előnyös, ha ezeket a T csoportokat olyan (I) általános képletű vegyületek tartalmazzák, amelyekben Q (Q1) vagy (Q2) képletű csoportot [célszerűen (Q1) képletű csoportot] jelent.
A (TDa1)-(TDa9) általános képletű csoportokban
2 (i) az A4 kapcsoló csoport nitrogénatom vagy sp vagy sp szénatom lehet (az utóbbi esetben a kettős kötés bármelyik irányba irányulhat);
(ii) a *-gal és **-gal jelölt helyzetű gyűrűtag szénatomok egyikét -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-(1-4 szénatomos alkil), >CH-CH2-NHRc vagy >CH-CH2-NRc-(1-4 szénatomos alkil)-csoport helyettesítheti (ahol a centrális -CH2- csoportok adott eset
-21- ; ··:··..· ben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozhatnak), azzal a feltétellel, hogy a *-gal jelölt helyzetű szénatomokat az A4 kapcsoló csoportot tartalmazó gyűrűben nem helyettesítheti -NH- csoport akkor, ha A4 nitrogénatomot vagy sp szénatomot jelent, és a (TDa1), (TDa4) és (TDa5) általános képletű csoportokban lévő háromtagú gyűrűkben a *-gal jelölt helyzetű szénatomokat nem helyettesítheti -NH- csoport; és <
(iii) a gyűrűrendszer szubsztituálható szénatomjához/szénatomjaihoz adott esetben legföljebb két (további), azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoport (a trifluor-metil-csoportot is beleértve), (1-4 szénatomos alkil)-tio-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, AR2-oxo-metil-csoport, AR2-tio-metil-csoport, oxocsoport (=O) [attól eltérően, amikor a gyűrű >NRc csoportot tartalmaz és ebben Re az (Rc2) pontban meghatározott csoportot jelent], továbbá hidroxilcsoport vagy halogénatom kapcsolódhat, és a felsorolt képletekben Re a korábban megadott vagy a későbbiekben közlendő csoportokat jelenti.
Ha T a fenti (TDb) pontban megadott, 1, 2 vagy 3 szénatomos hidat tartalmazó 7-, 8- vagy 9-tagú biciklusos gyűrűrendszert jelent, ez a csoport előnyösen a (TDb1)-(TDb14) képleteken bemutatott vázszerkezetű csoport lehet, ahol (i) a gyűrűrendszer 0, 1 vagy 2 gyűrűtag nitrogénatomot és adott esetben 1 további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmaz, és az adott esetben jelenlévő gyűrűtag heteroatom(ok) a (TDb1) képletű csoport háromtagú gyűrűjének részét alkotó helyzeteken kívül a gyűrűrendszer bármelyik helyzetében elhelyezkedhet(nek);
(ii) a gyűrűrendszer gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp vagy sp szénatomon keresztül (ahol a kettős kötés bármelyik irányba irányulhat) kapcsolód
-22hat, és a kapcsolódás helye bármelyik gyűrű bármelyik helyzete lehet, a hídcsúcs-helyzetet és a (TDb2) (TDb6) és (TDb11) képletű csoport négytagú gyűrűjében lévő sp2 szénatomot kivéve;
(iii) az O vagy S heteroatomot tartalmazó gyűrűktől eltérően a kapcsolódás helyével nem szomszédos gyűrűtag-szénatomok egyikét -NRc- csoport helyettesítheti (a hídcsúcstól eltérő helyzetben), vagy >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-(1-4 szénatomos alkil), >C(H)-CH2-NHRc vagy >C(H)-NRc-(1-4 szénatomos alkil) csoport helyettesítheti, amelyekből a zárójelbe tett hidrogénatomok hiányoznak akkor, ha a helyettesített helyzet hídcsúcsnak felel meg, és amelyekben a centrális helyzetű -CH2- csoportokhoz adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy ha a gyűrűrendszer nitrogénatomon vagy sp2 szénatomon keresztül kapcsolódik, az -NRc-, -O- vagy -S- csoport csak a kapcsolódás helyétől legalább 2 szénatommal távolabb lévő szénatomokat helyettesítheti; és (iv) a agyűrűrendszer szubsztituálható szénatomjához/szénatomjaihoz adott esetben a (TDa) pontba tartozó biciklusos spiro-gyűrűrendszereknél leírt (további) szubsztituens(ek) kapcsolódhat(nak);
és a felsorolt képletekben Re a korábban megadott vagy a későbbiekben közlendő csoportokat jelenti.
Megjegyezzük, hogy a fenti meghatározásba nem tartoznak bele az instabil anti-Bredt vegyületek, azaz az olyan (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TDb12), (TDb13) és (TDb14) szerkezetű gyűrűrendszerek, amelyekben egy sp szénatom hídcsúcs-helyzetbe irányul.
A (TDb) pontban felsorolt csoportok különösen előnyös képviselői a (TDb4a), (TDb4b), (TDb8a) és (TDb9a) képletű csoportok, amelyekben Re a korábbiakban felsorolt vagy a későbbiekben közlendő csoportokat jelenti. Különösen előnyös, ha az utóbbi jelentésű T csoportokat olyan (I) általános képletű vegyületek tartalmazzák, a
-23melyekben Q (Q1) vagy (Q2) képletű csoportot [célszerűen (Q1) képletű csoportot] jelent.
Egy további szempont szerint a találmány az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IP) általános képletű vegyületekre, azok gyógyászatilag alkalmazható sóira és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereire vonatkozik - a képletben
HET a molekula további részéhez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, (i) 1-3 további nitrogén heteroatomot vagy (ii) egy további oxigén vagy kén heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén heterotomot tartalmazó, öttagú heteroaril-gyűrűt jelent, ami gyűrűtag szénatomon adott esetben oxo- vagy tioxo-szubsztituenst hordoz, és/vagy gyűrűtag szénatomon adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz, és/vagy szubsztituálható gyűrűtag nitrogénatomon adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz, feltéve, hogy ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik; és
Q (Q10) általános képletű csoportot jelent, amelyben
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent;
R6p hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent;
>A-B- >C=C(Ra)-, >CHCHRa-, >C(OH)CHRa- vagy >N-CH2- csoportot jelent, amelyekben > két egyszeres kötést, Ra pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel;
D -0-, -S-, -S0-, -SO2- vagy -NR7p- csoportot jelent, ahol R7p-jelentését a későbbiekben közöljük;
R4p és R5p jelentése egymástól függetlenül oxocsoport (=O) (de csak akkor, ha R7p a (PC) pontban felsorolandó csoportoktól eltérő jelentésű), 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ARp-oxi-metil-csoport, ARp-tio-metil-csoport (utóbbiakban ARp jelentését a későbbiek ben közöljük), vagy az R7p csoport jelentésénél felsorolt bármely csoport a fenil-, benzil-, ARp-, tetrazol-gyűrűrendszer, ciklopentil- és ciklohexil-csoport kivételével; és ha D -O- vagy -S- csoportot jelent, akkor R4p és R5p egymástól függetlenül még hidroxilcsoportot vagy brómatomot is jelenthet;
és a felsorolt csoportokban
R7p az alábbi (PA)-(PE) pontokban felsorolt csoportokat jelenti (a felsorolandó csoportokban szereplő ARp és CYp szimbólumok jelentését külön közöljük):
(PA) hidrogénatom vagy ciano-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil- vagy 2-((1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-csoport;
(PB) fenil-, benzil- vagy ARp-csoport vagy tetrazol-gyűrűrendszer, amely a tetrazolgyűrű 1-es vagy 2-es helyzetében 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal adott esetben monoszubsztituálva lehet, és a tetrazol-gyűrűrendszer szénatomon keresztül kapcsolódik az -NR7p- csoport nitrogénatomjához;
(PC) R10pCO-, R10pSO2- vagy R10pCS- csoport, amelyekben R10p az alábbi (PCa)-(PCf) pontokban felsorolt csoportokat jelenti:
(PCa) ARp csoport, (PCb) ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy 1,3-dioxolan-4-il-, 1,4-dioxan-2-il- vagy 1,3-dioxan-4-il-csoport, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő, a következőkben felsorolt szubsztituens kapcsolódhat: 1-4 szénatomos alkilcsoport (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), hidroxilcsoport (a hidroxilcsoporttal szubsztituált 1,3-dioxolan-4-il-, 1,3-dioxan-2-il- és 1,4-dioxan-2-il-csoport kivételével), vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, acetamido-, 1-4 szénatomos alkanoil-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport;
(PCc) hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, trifluor-metil-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, 2-(5- vagy 6-tagú hete
-25roaril)-etenil-, 2-[5- vagy 6-tagú (részlegesen) hidrogénezett heteroaril]-etenil- vagy 2-fenil-etenil-csoport, ahol a heteroaril- vagy fenil-szubsztituenshez szénatomon keresztül adott esetben legföljebb három azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, továbbá - fenilcsoportok esetén - (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport kapcsolódhat;
(PCd) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil- vagy aminocsoport kapcsolódhat (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), vagy amely adott esetben a következő csoportok bármelyikével monoszubsztituálva lehet: halogénatom, ciano-, 1-10 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(2-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)pNH-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-, (fluorozott 1-4 szénatomos alkil)-S(O)pNH-, (fluorozott 1-4 szénatomos alkil)-S(O)p-(14 szénatomos alkil)N-, foszfono-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(hidroxi)-foszforil-, di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-foszforil-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q-, fenil-, naftil-, fen-oxi-, naftoxi-, fenil-amino-, naftil-amino-, fenil-S(O)q-, naftil-S(O)q- vagy CYp csoport, és a felsorolt csoportokban p értéke 1 vagy 2, q értéke 0, 1 vagy 2, és a fenil- és naftilcsoportokhoz adott esetben legföljebb három 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénés/vagy ciano-szubsztituens kapcsolódhat;
(PCe) R11pC(O)O(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben R11p adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot vagy adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy ···: t .7
-26- :* ’·····..· (PCf) R12pO- csoport, amelyben R12p benzilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
(PD) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, R9N=C(Rh)C(=O)- vagy
R'NHC(Rj)=CHC(=O)- csoport, amelyekben Rd 1-6 szénatomos alkilcsoportot és Re hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Rd és Re együtt 3-4 szénatomos alkilén-láncot alkot, Rf hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1 -6 szénatomos alkil)-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-6 szénatomos alkoxi)- vagy di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(2-6 szénatomos alkoxi)-csoportot jelent, R9 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, Rh hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R1 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoportot vagy az utóbbiak (részlegesen) hidrogénezett származékait jelenti, és Rj hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy (PE) R14pCH(R13p)(CH2)m- csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, R13p fluoratomot vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy hidroxilcsoportot jelent azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 0, akkor R13p csak fluoratomtól és hidroxilcsoporttól eltérő lehet, és R14p hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
ARp adott esetben szubsztituált fenil-, adott esetben szubsztituált fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-, adott esetben szubsztituált naftil-, adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heteroaril- vagy adott esetben szubsztituált 5/6 vagy 6/6 biciklusos heteroaril-csoportot jelent, ahol a biciklusos heteroaril-csoport a gyűrűrendszert képező gyűrűk bármelyikénél kapcsolódhat a molekula több i részéhez, és a mono- és biciklusos hete....J • · · ···
-27- : ··:··..* roaril-csoportok gyűrűtag szénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez és adott esetben (részlegesen) hidrogénezve lehetnek; és CYp a következő csoportokat jelenti:
(i) 4-, 5- vagy 6-tagú cikloalkil-gyűrű;
(ii) 5- vagy 6-tagú cikloalkenil-gyűrű;
(iii) 5- vagy 6-tagú heteroaril-, 5- vagy 6-tagú heteroaril-oxi-, 5- vagy 6-tagú heteroaril-S(O)q- vagy 5- vagy 6-tagú heteroaril-amino-csoport és ezek (részlegesen) hidrogénezett származékai; és (iv) 5/6 vagy 6 biciklusos heteroaril-, 5/6 vagy 6/6 biciklusos heteroaril-oxi-, 5/6 vagy 6/6 biciklusos heteroaril-S(O)q- vagy 5/6 vagy 6/6 biciklusos heteroaril-amino-csoport és ezek (részlegesen) hidrogénezett származékai;
ahol a képletekben q értéke 0, 1 vagy 2 lehet, és amely gyűrűrendszerekhez adott esetben legföljebb három azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport (a cikloalkil- és cikloalkenil-csoportok esetén a geminális diszubsztitúciót is beleértve), acilcsoport, oxocsoport és/vagy nitro-(1-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat.
Az (IP) általános képletű vegyületek vonatkozásában az általános alkilcsoport megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölés például a propil-, izopropil- és terc-butil-csoportot egyaránt magában foglalja. Az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a propilcsoport megjelölésen csak az egyenesláncú, míg az izopropil-csoport megjelölésen csak az elágazó láncú csoportot értjük. Hasonlóan értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is; így például a halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölés az 1-bróm-etil- és 2-bróm-etil-csoportot egyaránt magában foglalja.
Az (IP) általános képletű vegyületek vonatkozásában az 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoport és a (monociklusos) heteroaril-gyűrű megjelöléseken olyan öt- vagy
.... ;
» · « ···
-28- : ··:··..
hattagú arilcsoportokat értünk, amelyek (ha mást nem közlünk) 1, 2 vagy 3 gyűrűtag nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaznak. Ha mást nem közlünk, ezek a gyűrűk teljesen aromások. Az öt- vagy hattagú heteroaromás gyűrűk közül példaként a furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol- és tioféngyűrűt említjük meg.
Az (IP) általános képletű vegyületek vonatkozásában az 5/6 vagy 6/6 biciklusos heteroaril-gyűrűrendszer és a (biciklusos) heteroaril-gyűrű megjelölésen olyan aromás biciklusos gyűrű re nd szere két értünk, amelyek egy hattagú gyűrűt és egy azzal kondenzált öt- vagy hattagú gyűrűt tartalmaznak, és a biciklusos gyűrűrendszer 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmaz. Ha mást nem közlünk, ezek a gyűrűk teljesen aromások. Az 5/6 és 6/6 biciklusos gyűrűrendszerek közül példaként az indol-, benzofurán-, benzimidazol-, benzotiofén-, benzizotiazol-, benzoxazol-, benzizoxazol-, piridoimidazol-, pirimidoimidazol-, kinolin-, kinoxalin-, kinazolin-, ftalazin-, cinnolin- és naftiridin-gyűrűrendszert említjük meg.
Az (IP) általános képletű vegyületek vonatkozásában a 4-, 5- vagy 6-tagú cikloalkil-gyűrű megjelölésen ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-gyűrűt, míg az 5vagy 6-tagú cikloalkenil-gyűrű megjelölésen ciklopentenil- vagy ciklohexenil-gyűrűt értünk.
Az R11p, R12p, Rí és ARp helyén álló alkilcsosportokhoz, fenilcsoportokhoz (a fenilcsoportot tartalmazó más szubsztituensek fenilcsoportjait is beleértve), naftilcsoportokhoz és mono- és biciklusos heteroaril-csoportok gyűrűtag szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek például a következők lehetnek: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, nitro-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- és di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoport (amelyben q értéke 0, 1 vagy 2), karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 1-4 szénato
-29mos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)2-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino- és benzoilcsoport, adott esetben 1-3 halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy ciano-szubsztituenst hordozó fenilcsoport, furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol-, tiofén-, hidroxi-imino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-4 szénatomos alkil)-,*hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, nitro-(1-4 szénatomos alkil)-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkánszulfonamido-, amino-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil- és di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport. Az R11p, R' és ARp csoportban szereplő fenilcsoportok, naftilcsoportok és monovagy biciklusos heteroaril-csoportok gyűrűtag szénatomon a fentiekben felsorolt szubsztituensekkel lehetnek mono- vagy diszubsztituálva; a diszubsztituált csoportok esetén az egyedi szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
Félreértések elkerülése végett rögzítjük, hogy a foszfonocsoport megjelölésen a -P(O)(OH)2 csoportot, az (1-4 szénatomos alkoxi)-(hidroxi)-foszforil-csoport megjelölésen az -O-P(O)(OH)2 csoport mono-(1-4 szénatomos alkoxi)-származékát, míg a di-(1-4 szénatomos alkoxi)-foszforil-csoport megjelölésen az -O-P(O)(OH)2 csoport di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékát értjük.
Az (IP) általános képletű vegyületek vonatkozásában az 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoport és a (monociklusos) heteroaril-gyűrű megjelöléseken olyan öt- vagy hattagú arilcsoportokat értünk, amelyek (ha mást nem közlünk) 1, 2 vagy 3 gyűrűtag nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaznak. Ha mást nem közlünk, ezek a gyűrűk teljesen aromások. Az öt- vagy hattagú heteroaromás gyűrűk közül példaként a furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol- és tioféngyűrűt említjük meg.
A két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, a gyűrűben azonban O-O, 0-S vagy S-S kötést nem tartalmazó (egy további szempont
-30szerint N-S kötést sem tartalmazó) öttagú heteroaril-gyűrűk közül példaként a pirazol, imidazol-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4-triazol-, oxazol-, izoxazol-, tiazol-, 1,2,3-oxadiazol-, 1,2,4-oxadiazol-, 1,2,5-oxadiazol- és 1,3,4-oxadiazol-gyűrűt, valamint egy további szempont szerint az izotiazol-, 1,2,5-tiadiazol-, 1,2,4-tiadiazol- és 1,2,3-tiadiazol-gyűrűt említjük meg.
Az (IP) általános képletű vegyietek vonatkozásában az 5/6 vagy 6/6 biciklusos heteroaril-gyűrűrendszer és a (biciklusos) heteroaril-gyűrű megjelölésen olyan aromás biciklusos gyűrűrendszereket értünk, amelyek egy hattagú gyűrűt és egy azzal kondenzált öt- vagy hattagú gyűrűt tartalmaznak, és a biciklusos gyűrűrendszer 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmaz. Ha mást nem közlünk, ezek a gyűrűk teljesen aromások. Az 5/6 és 6/6 biciklusos gyűrűrendszerek közül példaként az indok, benzofurán-, benzimidazol-, benzotiofén-, benzizotiazol-, benzoxazol-, benzizoxazol-, piridoimidazol-, pirimidoimidazol-, kinolin-, kinoxalin-, kinazolin-, ftalazin-, cinnolin- és naftiridin-gyűrűrendszert említjük meg.
Az R14p, R15p, Ri és ARp helyén álló alcsoportokhoz, fenilcsoportokhoz (a fenilcsoportot tartalmazó más szubsztituensek fenilcsoportjait is beleértve), naftilcsoportokhoz és mono- és biciklusos heteroaril-csoportok gyűrűtag szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek például a következők lehetnek: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, nitro-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, amino-, (1-4 szénatömos alkil)-amino- és di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoport (amelyben q értéke 0,1 vagy 2), karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)2-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino- és benzoilcsoport, adott esetben 1-3 halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy ciano-szubsztituenst hordozó fenilcsoport, furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxa
-31zol-, izotiazol-, tiazol-, tiofén-, hidroxi-imino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, nitro-(1-4 szénatomos alkil)-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkánszulfonamido-, amino-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil- és di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport. Az R14p, Ri és ARp csoportban szereplő fenilcsoportok, naftilcsoportok és monovagy biciklusos heteroaril-csoportok gyűrűtag szénatomon a fentiekben felsorolt szubsztituensekkel lehetnek mono- vagy diszubsztituálva; a diszubsztituált csoportok esetén az egyedi szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
A leírásban az alkilcsoport megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; így például az 1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölésbe a propil-, izopropil- és terc-butil-csoport egyaránt beletartozik. Az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra; így például az izopropil-csoport megjelölésen kizárólag az elágazó láncú, míg a propilcsoport megjelölésen kizárólag az egyenesláncú csoportot értjük. Hasonlóan értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is; így például a halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölésbe az 1-bróm-etil- és 2-bróm-etil-csoport egyaránt beletartozik.
Az egyes általános csoportmegnevezések például a következő csoportokat jelenthetik: 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-5 szénatomos alkilcsoport: metil-, etil-, propil-, izopropil- és terc-butil-csoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport: metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, pentil- éshexilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport: metil-, etil-, propil-, izopropil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil- és nonilcsosport; (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport: formamido-metil-, acetamido-metil- és acetamido-etil-csoport; hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)- és hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport: hidroxi-metil-, 1 -hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil- és 3-hidroxi-propil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és propoxi-karbonil-csoport; 2-[(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-csoport: 2-(metoxi-kar
-32bonil)-etenil- és 2-(etoxi-karbonil)-etenil-csoport; 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-csoport: 2-ciano-2-metil-etenil- és 2-ciano-2-etil-etenil-csoport; 2-nitro-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-csoport: 2-nitro-2-metil-etenil- és 2-nitro-2-etil-etenil-csoport, 2-[(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-csoport: 2-(metil-amino-karbonil)-etenil- és 2-(etil-amino-karbonil)-etenil-csoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport. allil- és vinilcsoport; 2-4 szénatomos alkinilcspport: etinil- és 2-propinil-csoport; 1-4 szénatomos alkanoilcsoport: formil-, acetil- és propionilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport: metoxi-, etoxi- és propoxicsoport; 1-6 szénatomos alkoxi- és 1-10 szénatomos alkoxicsoport: metoxi-, etoxi-, propoxi- és pentoxicsoport; (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport: metil-tio- és etil-tio-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-amino-csosport. metil-amino-, etil-amino- és propil-amino-csoport; di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport: dimetil-amino-, N-etil-N-metil-amino-, dietil-amino-, N-metil-N-propil-amino- és dipropil-amino-csoport; halogénatom: fluor-, klór- és brómatom; (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport: metil-szulfonil- és etil-szulfonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(14 szénatomos alkoxi)- és (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-cso-port: metoxi-metoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi- és 3-metoxi-propoxi-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport: 2-(metoxi-metoxi)-etoxi-,. 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-, 3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi- és 2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-S(O)2-amino-csoport: metil-szulfonil-amino- és etil-szulfonil-amino-csoport; (1-4 szénatomos alkanoil)-amino- és (1-6 szénatomos alkahoil)-amino-csoport: formamido-, acetamido- és propionamido-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport: metoxi-karbonil-amino- és etoxi-karbonil-amino-csoport; N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -6 szénatomos alkanoil)-amino-csoport: Ν-metil-acetamido-, N-etil-acetamido- és N-metil-propionamido-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-S(O)pNH- csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2: metil-szulfinil-amino-, metil-szulfonil-amino-, etil-szulfinil-amino- és etil-szulfonil-amino-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2:
-33metil-szulfmil-metil-amino-, metil-szulfonil-metil-amino-, 2-(etil-szulfinil)-etil-amino- és 2-(etil-szulfonil)-etil-amino-csoport; (fluorozott 1-4 szénatomos alkil)-S(O)pNH- csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2: trifluor-metil-szulfinil-amino- és trifluor-metil-szulfonil-amino-csoport; (fluorozott 1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)Ncsoport, amelyben p értéke 1 vagy 2: trifluor-metil-szulfinil-metil-amino- és trifluor-metil-szulfonil-metil-amino-csoport; (1-4 ?zénatomos alkoxi)-(hidroxi)-foszforil-csoport. metoxi-(hidroxi)-foszforil- és etoxi-(hidroxi)-foszforil-csoport; di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-foszforil-csoport: dimetoxi-foszforil-, dietoxi-foszforil- és etoxi-(metoxi)-foszforil-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoport, amelyben q értéke 0, 1 vagy 2: metil-tio-, etil-tio-, metil-szsulfinil-, etil-szulfinil-, metil-szulfonil- és etil-szulfonil-csoport; fenil-S(O)q- és naftil-S(O)q- csoport, amelyekben q értéke 0, 1 vagy 2: fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, naftil-tio-, naftil-szulfinil- és naftil-szulfonil-csoport; benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport: benzil-oxi-metil- és benzil-oxi-etil-csoport; 3-4 szénatomos alkilén-lánc: trimetilén- és tetrametilén-lánc; (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport: metoxi-metil-, etoxi-metil- és 2-metoxi-etil-csoport; hidroxi-(2-6 szénatomos alkoxi)-csoport: 2-hidroxi-etoxi- és 3-hidroxi-propoxi-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-6 szénatomos alkoxi)-csoport: 2-(metil-amino)-etoxi- és 2-(etil-amino)-etoxi-csoport; di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(2-6 szénatomos alkoxi)-csoport: 2-(dimetil-amino)-etoxi- és 2-(dietil-amino)-etoxi-csoport; fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport: benzil- és fenetil-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport: metil-karbamoil- és etil-karbamoil-csoport; di-(1 -4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport: dimetil-karbamoil- és dietil-karbamoil-csoport; hidroxi-imino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport: hidroxi-imino-metil-, 2-(hidroxi-imino)-etil- és 1-(hidroxi-imino)-etil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport: metoxi-imino-metil-, etoxi-imino-metil-, 1 -(metoxi-imino)-etil- és 2-(metoxi-imino)-etil-csoport; halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoport: halogén-metil-, 1-halogén-etil-, 2-halogén-etil- és 3-halogén-propil-csoport; nitro-(1-4 szénatomos alkil)-csoport: nitro-metil-, 1 -nitro-etil-,
-342-nitro-etil- és 3-nitro-propil-csoport; amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport: amino-metil-, 1-amino-etil-, 2-amino-etil- és 3-amino-propil-csoport; ciano-(1-4 szénatomos alkil)-csoport: ciano-metil-, 1-ciano-etil-, 2-ciano-etil- és 3-ciano-propil-csoport; 1-4 szénatomos alkánszulfonamido-csoport·. metánszulfonamido- és etánszulfonamido-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport: metil-amino-szulfonil- és etil-amino-szulfonil-csoport; di-(1 -4 szén^tomos alkil)-amino-szulfonil-csoport: dimetil-amino-szulfonil-, dietil-amino-szulfonil- és N-metil-N-etil-amino-szulfonil-csoport; (1-4 szénatomos alkán)-szulfonil-oxi-csoport: metil-szulfonil-oxi-, etil-szulfonil-oxi- és propil-szulfonil-oxi-csoport; 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport: acetoxi-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport: metil-amino-karbonil- és etil-amino-karbonil-csoport; di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport: dimetil-amino-karbonilés dietil-amino-karbonil-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport; di-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-metil-imino-csoport: dimetil-amino-metil-imino- és dietil-amino-metil-imino-csoport.
Az AR2 csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: egy heteroatomos csoportok: furán-, pirol- és tioféncsoport; 1-4 nitrogénatomot tartalmazó csoportok: pirazol-, imidazol-, piridin-, pirimidin-, pirazin-, piridazin-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4-triazol- és tetrazolcsoport; egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó csoportok: oxazol-, izoxazol- és oxazincsoport; egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó csoportok: tiazol- és izotiazol-csoport; két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó csoportok: 1,2,4- és 1,3,4-tiadiazol-csoport.
AR2a például a következő csoportokat jelentheti: dihidro-pirrol-csoportok (elsősorban 2,5-dihidro-pirrol-4-il-csoport) és tetrahidro-piridin-csoportok (elsősorban 1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il-csoport).
AR2b például a kövtetkező csoportokat jelentheti: tetrahidrofurán-csoport, pirrolidincsoport, morfolincsosport (előnyösen morfolinocsoport), tiomorfolincsoport (előnyösen tiomorfolino-csoport), piperazincsoport (előnyösen piperazinocsoport), továb
-35bá imidazolin-, piperidin-, 1,3-dioxolan-4-il-, 1,3-dioxan-4-il-, 1,3-dioxan-5-il- és 1,4-dioxan-2-il-csoport.
AR3 például olyan biciklusos gyűrűrendszer lehet, amely egy 5- vagy 6-tagú, egy nitrogénatomot és adott esetben 1-3 további oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűből és azzal kondenzált benzolgyűrűből áll. Ilyen gyűrűrendszer például az indol-,t benzofurán-, benzotiofén-, benzimidazol-, benzotiazol-, benzizotiazol-, benzoxazol-, benzizoxazol-, kinolin-, kinoxalin-, ftalazino- és cinnolin-gyűrűrendszer.
AR3 továbbá olyan 5/5, 5/6 és 6/6 biciklusos gyűrűrendszer is lehet, ahol mindkét gyűrű tartalmaz heteroatomo(ka)t. Ilyen például a purin- és naftiridin-gyűrűrendszer.
Az AR3 csoport további példáiként a legalább egy hídcsúcsbeli nitrogénatomot és adott esetben 1-3 további oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó biciklusos heteroaril-gyűrűrendszereket említjük meg. Ide tartozik például a 3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-, pirrolo[2,1-b]tiazol-, 1H-imidazo[1,2-a]pirrol-, 1H-imidazo[1,2-a]imidazol-, 1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol-, 1H-imidazo[1,5-a]pirrol-, pirrolo[1,2-b]izoxazol-, imidazo[5,1-b]tiazol-, imidazo[2,1-b]tiazol-, indolizin-, imidazo[1,2-a]piridin-, imidazo[1,5-a]piridin-, pirazolo[1,5-a]piridin-, pirrolo[1,2-b]piridazin-, pirrolo[1,2-c]pirimidin-, pirrolo[1,2-a]pirazin-, pirrolo[1,2-a]pirimidin-, pirido[2,1-c]-s-triazol-, s-triazol[1,5-a]piridin-, imidazo[1,2-c]pirimidin-, imidazo[1,2-a]pirazin-, imidazo[1,2-a]pirimidin-, imidazo[1,5-a]pirimidin-, imidazo[1,2-b]piridazin-, s-triazolo[4,3-a]pirimidin-, imidazo[5,1-b]oxazolés imidazo[2,1-b]oxazol-gyűrűrendszer. Az ilyen gyűrűrendszerek további példáiként az [1H]-pirrolo[2,1-c]oxazin-, [3H]-oxazolo[3,4-a]piridin-, [6H]-pirrolo[2,1-c]oxazin- és pirido[2,1-c][1,4]oxazin-gyűrűrendszert említjük meg. Az 5/5 biciklusos gyűrűrendszerek közé tartoznak továbbá az imidazo-oxazol- és imidazo-tiazol-gyűrűrendszerek, így az imidazo[5,1-b]tiazol-, imidazo[2,1-b]tiazol-, imidazo[5,1-b]oxazol- és imidazo[2,1 -b]oxazol-gyűrűrendszer.
AR3a és AR3b például a következő csoportokat jelentheti: indolin-, 1,3,4,6,9,9a-hexahidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-il-, 1,2,3,5,8,8a-hexahidro-imidazo[1,5-a]piridin-7-il-, 1,5,8,8a-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]piridin-7-il-, 1,5,6,7,8,8a-hexahidro-oxazolo[3,4-a]piridin-7-il-, (7aS)[3H,5H]-1,7a-dihidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-6-il-, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il-, (7aR)[3H,5H]-1,7a-dihidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-6-il-, [3H,5H]-pirrplo[1,2-c]oxazol-6-il-, [5H]-2,3-dihidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il-, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]tiazol-6-il-, [3H,5H]-1,7a-dihidro-pirrolo[1,2-c]tiazol-6-il-, [5H]-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-il-, [1 H]-3,4,8,8a-tetrahidro-pirrolo[2,1-c]oxazin-7-il-, [3H]-1,5,8,8a-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirid-7-il-, [3H]-5,8-dihidro-oxazolo[3,4-a]pirid-7-il- és 5,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirid-7-il-csoport.
AR4 például a következő csoportokat jelentheti: pirrolo[a]kinolin-, 2,3-pirrolo-izokinolin-, pirrolo[a]izokinolin-, 1H-pirrolo[1,2-a]benzimidazol-, 9H-imidazo[1,2-a]indol-, 5H-imidazo[2,1-a]izoindol-, 1H-imidazo[3,4-a]indol-, imidazo[1,2-a]kinolin-, imidazo[2,1-a]izokinolin-, imidazo[1,5-a]kinolin- és imidazo[5,1-a]izokinolin-csoport.
AR4a például az előző bekezdésben felsorolt AR4 csoportok részlegesen hidrogénezett származékait jelentheti.
A leírásban használt nómenklatúra például a W.L. Mosby: Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen) c. szakkönyv (Interscience Publishers Inc., New York, 1961) 1. és 2. részében közöltnek felel meg.
Ha egyes csoportokhoz esetleges szubsztituensek kapcsolódnak, ezek (ha mást nem közöltünk) előnyösen nem képeznek geminálisan diszubsztituált csoportokat. Ha mást nem közöltünk, az egyéb csoportokhoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek a fentiekben felsoroltakhoz hasonlóak lehetnek.
Az AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 és CY2 csoporthoz (szubsztituálható szénatomnál) adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő szubsztituens kapcsolódhat, amelyek például a következők lehetnek: 1-4 szénatomos alkilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több (előnyösen egy) szubsztituens, és pedig hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoport ahol q értéke 0, 1 vagy 2 (ezt a szubsztituenst előnyösen csak az AR1 csoport hordozhatja), továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano-, nitro-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, -CONRvRw vagy -NRvRw csoport; halogénatom, trifluor-metil-, hidroxil-, nitro-, ciano-, tiol-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-.oxi-, dimetil-amino-metilén-amjno-karbonil-, di-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-metil-imino-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoj|_ (1-4 szénatomos alkil)-SO2-amino-csoport; adott esetben karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport; 2-4 szénatomos alkinilcsoport; az alkanoilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport; oxocsoport (=O); tioxocsoport (=S); az alkilcsoporton adott esetben egy vagy több ciajo-, hidroxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q csosport, amelyben q értéke 0, 1 vagy 2; továbbá -CONRvRw vagy -NRvRw csoport, amelyekben Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY és CY2 csoporthoz (szubsztituálható szénatomnál) kapcsolódó, valamint (ha mást nem közlünk) az alkilcsoporthoz kapcsolódó 1-3 esetleges szsubsztituens még a következő is lehet azzal,, hogy ha egy csoporthoz egynél több szubsztituens kapcsolódik, azok azonosak vagy eltérőek lehetnek: trifluor-metoxi-, benzoil-amino- és benzoilcsoport, adott esetben 1-3 halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy ciano-szubsztituenst hordozó fenilcsoport, furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol-, tiofén-, hidroxi-imino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-4 szénatomos alkil)-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkánszulfonamido- és -SO2NRvRw csoport (az utóbbiban Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent).
-38- .· :.:.
Az AR2b helyén álló 1,3-dioxolan-4-il-, 1,3-dioxan-4-il-, 1,3-dioxan-5-il- vagy 1,4-dioxan-2-il-csoporthoz esetleges szubsztituensként előnyösen egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio~, acetamido-, 1-4 szénatomos alkanoil-, ciano-, trifluor-metil- és/vagy fenilcsoport kapcsolódhat.
A CY1 és CY2 csoporthoz esetleges szubsztituensként előnyösen egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, acetamido-, 1-4 szénatomos alkanoil-, ciano- és/vagy trifluor-metil-csoport kapcsolódhat.
Az AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 és AR4a csoport szubsztituálható nitrogénatomjához (ha ez a szubsztitúció nem jár a gyűrű kvaternerizálódásával) kapcsolódó esetleges szubsztituensek a következők lehetnek: 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, amelyekhez adott esetben (célszerűen legföljebb egy) szubsztituens, éspedig ciano-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoport (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), -CONRvRw csoport vagy -NRvRw csoport (amelyekben Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil cső portot jelent9 kapcsolódhat; 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és oxocsoport (az utóbbi N-oxidot képez).
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például a következők lehetnek: (i) savaddíciós sók, így metánszulfonátok, fumarátok, hidrokloridok, cifrátok, maleátok, tartarátok, hidrobromidok (ezek az előzőeknél kevésbé előnyösek), továbbá kénsavval és foszforsavval képezett sók; (ii) bázisokkal képezett sók, így alkálifémekkel (például nátriummal), alkáliföldfémekkel (például kalciummal és magnéziummal), szerves aminokkal (például trietil-aminnal, morfolinnal, N-metil-piperidinnel, N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzil-aminnal, N,N-dibenzil-etil-amin nal, trisz/2-hidroxi-etil/-aminnal és N-metil-d-glükaminnal) és aminosavakkal (például lizinnel) képezett sók. Ezekben a sókban - a töltéshordozó funkciós csoportok számától és az anion vagy kation vegyértékétől függően - adott esetben egynél több anion vagy kation is jelen lehet. A gyógyászatilag alkalmazható sók közül előnyösek a nátriumsók.
A sók gyártásközi elkülönítésének elősegítésére olyan sókat is felhasználhatunk, amelyek az adott oldószerben kevéssé oldódnak, függetlenül attól, hogy gyógyászatilag alkalmazhatóak-e vagy sem.
Az (I) általános képletű vegyületeket előgyógyszerek formájában is felhasználhatjuk, amelyekből az emberi vagy állati szervezetben lezajló bomlási folyamat révén (I) általános képletű vegyületek szabadulnak fel. Előgyógyszerré alakítással az alapvegyület fizikai és/vagy farmakokinetikai jellemzői is módosíthatók vagy javíthatók. Előgyógyszerek a megfelelő származékká alakítható csoportot vagy szubsztituenst hordozó alapvegyületekbŐI képezhetők. Az előgyógyszerek közé tartoznak például az (I) általános képletű vegyületek in vivo körülmények között hidrolizálható észterei vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
A szakirodalom az előgyógyszerek számos típusát ismerteti. Példaként a következő közleményekre hivatkozunk: H. Bundgaard (szerk.): Design of Prodrugs (Elsevier, 1985); K.Widder és mtsai (szerk.): Methods in Enzymology 42, 309-396 (Academic Press, 1985); Krogsgaard-Larsen és H.Bundgaard (szerk.): A Textbook of Drug Design and Development (1991) Design and Application of Prodrugs c. 5. fejezetének 113-191. oldala; H.Bundgaard: Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38. (1992); H.Bundgaard és mtsai: J. Pharm. Sci. 77, 285 (1988); N.Kakeya és mtsai: Chern. Pharm. Bull. 32, 692 (1984).
A karboxil- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek in vivo körülmények között hidrolizálható észterei vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói például olyan gyógyászatilag alkalmazható észterek lehetnek, amelyekből az
-40- : emberi vagy állati szervezetben hidrolízis révén a sav- vagy alkohol-típusú alapvegyület szabadul fel. A karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag alkalmazható észterei például a következők lehetnek: (1-6 szénatomos alkoxi)-metil- (így metoxi-metil-) észterek; (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-metil- (így pivaloil-oxi-metil-) észterek; ftalidil-észterek; (3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-(1-6 szénatomos alkil)- (így 1-ciklohexil-karbonil-oxi-etil-) észterek; 1,3-dioxolan-2-onil-metil- (így 5-metil-1,3-dioxolan-2-il-metil-) észterek; és (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-etil- (így 1-/metoxi-karbonil-oxi/-etil-) észterek. Ilyen észterek az (I) általános képletü vegyületek bármelyik karboxilcsosportján képezhetők.
Az egy vagy több hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik in vivo körülmények között hidrolizálható észterei például szervetlen észterek, így foszfátészterek (köztük foszforamid-típusú gyűrűs észterek), α-aciloxi-alkil-éterek és hasonló vegyületgek lehetnek, amelyekből az in vivo körülmények között lezajló hidrolízis révén felszabadul(nak) az alapvegyület hidroxilcsoportja(i). Az α-aciloxi-alkil-éterek közül az acetoxi-metoxi- és 2,2-dimetil-propioniloxi-metoxi-vegyületeket említjük meg. A hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek például a következő csoportokkal képezhetnek in vivo körülmények között hidrolizálható észtereket: 1-10 szénatomos alkanoil-, benzoil-, fenilacetil-, szubsztituált benzoil-, szubsztituált fenilacetil- és (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportok (alkil-karbonát-észterek képzésére), di-(1 -4 szénatomos alkil)-karbamoil- és N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-etil-N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportok (karbamátok képzésére), di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-acetil-csoportok és karboxi-acetil-csoport. A benzoil- és fenilacetil-csoport aromás gyűrűjéhez kapcsolódó szubsztituensek például a következők lehetnek: klór-metil-, amino-metil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-metil- és di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-metil-csoportok, továbbá a gyűrűtag-nitrogénatomhoz kapcsolódó meti lén csoporton keresztül a benzoilgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódó morfolino- vagy piperazinocsoport.
•••it .·· « · · · · · -41- : ··:··..·
Az (I) általános képletű vegyületek egyes in vivo körülmények között hidrolizálható észtereit már maga az (I) általános képletű vegyületek korábban adott meghatározása is tartalmazza. Ilyenek például az (Rc2d) pontbeli meghatározásnak megfelelő észterek, valamint az (Rc2c) pontba tartozó csoportok egyes képviselői. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek egyes alkalmas in vivo körülmények között hidrolizálható észtereire közlünk példákat.
1,2-diolokból például ciklizálással (PD1) képletű gyűrűs észterek vagy (PD2) képletű pirofoszfátok alakíthatók ki.
Különösen értékesek az ilyen ciklizált előgyógyszerek olyan (I) általános képletű vegyületek esetén, ahol az 1,2-diol a (TC4) képletű csoportban nitrogénatomhoz kapcsolódó Re csoportban lévő karbonilcsoporthoz kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilláncon helyezkedik el. Az ilyen típusú előgyógyszerek kialakításának értékes közbenső termékei azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a (PD1) és (PD2) csosportban lévő hidroxilcsoport(ok) 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoporttal védett állapotban van(nak) jelen.
Az in vivo körülmények között hidrolizálható észterek további előnyös képviselői a foszforamid-típusú észterek, és az (I) általános képletű vegyületek olyan származékai, amelyekben a szabad hidroxilcsoportok egymástól függetlenül (PD3) képletű foszforilésztert (npd=1) vagy foszfirilésztert (npd=0) alkotnak.
Az ilyen észterek kialakításának értékes közbenső termékei azok a vegyületek, amelyek a (PD3) csoport(ok) helyén az egyik vagy mindkét hidroxilcsoportot védett formában tartalmazó (PD3) csoporto(ka)t hordoznak. A védőcsoportok például a következők lehetnek: 1-4 szénatomos alkilcsoport (az így védett vegyületek önmagukban is értékesek), továbbá a fenilcsoporton adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, halogén- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- és fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport.
-42A (PD1), (PD2) és (PD3) képletű csoportokat tartalmazó előgyógyszereket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidroxilcsoporto(ka)t tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy alkalmasan védett foszforilezőszerrel (például egy klór- vagy dialkil-amino kilépő csoportot tartalmazó származékkal) reagáltatjuk, a kapott terméket szükség esetén oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
Ha több szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből indulunk ki, az előgyógyszer-csoporttá nem alakítandó hidroxilcsoportokat az előgyógyszer-képzés előtt alkalmas védőcsoporttal (például terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal) védhetjük, amit utóbb lehasíthatunk. Az alkoholos funkciós csoportok szelektív foszforilezésére vagy defoszforilezésére enzimes módszereket is használhatunk.
Az in vivo körülmények között hidrolizálható észterek további értékes csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Re például R14C(O)O-(1-6 szénatomos alkil)-CO-csoportot és ebben R14 például benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoportot jelent. Ezekben az észterekben a fenilcsoportokhoz adott esetben például 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazini-(1-4 szénatomos alkil)-, piperazino-(1-4 szénatomos alkil)- vagy morfolino-(1-4 szénatomos alkil)-szubsztituens kapcsolódhat.
Az in vivo körülmények között hidrolizálható észterek gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos módszerekkel alakíthatjuk ki. így például a (PD1), (PD2) és/vagy (PD3) képletű csoportokat tartalmazó vegyületeket részlegesen vagy teljesen ionizálhatjuk, és megfelelő számú ellenion hozzáadásával azokból sókat képezhetünk. Ha például az (I) általános képletű vegyületből képezett, in vivo körülmények között hidrolizálható észter előgyógyszer két (PD3) csoportot trtalmaz, az egész molekulában négy HO-P- funkciós csoport van jelen, amelyek mindegyike képezhet sót (a teljes molekulából tehát például mono-, di-, tri- és tetranátriumsó alakítható ki).
-43A találmány szerinti vegyületek az oxazolidinon-gyűrű C-5 helyzetében aszimmetriacentrumot tartalmaznak. A gyógyászatilag altív enantiomer az (IA) általános képleten bemutatottnak felel meg.
A találmány szerinti vegyületek akár az (IA) általános képletnek megfelelő tiszta enantiomerek, akár a megfelelő 5R és 5S enantiomerek elegyei (például racém elegyek) lehetnek. Ha a vegyületeket enantiomer-elegyek formájában használjuk fel, a tiszta enantiomerével elérttel azonos hatás eléréséhez nagyobb mennyiségű (az enantiomerek egymáshoz viszonyított arányától függő) enantiomer-elegyre van szükség. Félreértések elkerülése végett rögzítjük, hogy az (IA) általános képleten bemutatott enantiomer rendszerint az 5R enantiomer, egyes esetekben azonban (például ha HÉT pirid-2-on-csoportot jelent), az (IA) általános képletnek az 5S enantiomer felel meg. Az 5S enantiomerekre és előállításukra a későbbiekben közlünk példákat.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői más aszimmetriacentrumokat is tartalmazhatnak. Oltalmi igényünk ezen vegyületek minden olyan optikai izomerjére, diasztereoizomerjére és ezek elegyeire (például a racemátokra) kiterjed, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív izomerek szakember számára jól ismert módszerekkel (például a racemátok átkristályosításos rezolválásával, királis szintézissel, enzimes rezolválással, biotranszformálással vagy kromatográfiás elválasztossal) alakíthatók ki, és azok antibakteriális hatása például a később közlendő módszerekkel vizsgálható.
Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkező összes tautomer módosulatára is kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői szolvatálatlan és szolvatált (például hidratált) formában egyaránt létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkező összes szolvatált formájára kiterjed.
.... J ..
• · ♦ ··* ······· -44- - · ··
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkező összes polimorf módosulatára kiterjed.
Miként már közöltük, a találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív kórokozók széles választékával (köztük a leggyakrabban használt antibiotikumokra rezisztens mikroorganizmusokkal) szemben jó antibakteriális hatást fejtenek ki. A következőkben azokat a vegyületeket soroljuk fel, amelyek fizikai és/vagy farmakokinetikai jellemzőik (például az emlősök peptidáz-metabolizmusával szembeni fokozott stabilitás és kedvező toxikológiai profil) szempontjából előnyöseknek bizonyultak.
Az (I) és (IP) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik különösen előnyös képviselői azok, amelyekben Q, HET, T és a fent felsorolt további szubsztituensek a fent közölteket jelentik, vagy azok bármelyike az alábbiakban közlendő előnyös jelentésű, míg a további szubsztituensek jelentése akaorábban vagy a későbbiekben közölt általános vagy előnyös jelentések bármelyikének megfelelhet.
Q előnyösen (Q1), (Q2), (Q4), (Q6) vagy (Q9) képletű csoportot, célszerűen (Q1), (Q2) vagy (Q9) képletű csoportot, különösen előnyösen (Q1) vagy (Q2) képletű csoportot, kiemelkedően előnyösen (Q1) képletű csoportot jelenthet.
T előnyösen a (TAf), (TDb) vagy (TC) pontban felsorolt csoportot, célszerűen a (TAf2), (TCb) vagy (TCc) pontban felsorolt csoportot, különösen előnyösen (TC2), (TC3) vagy (TC4) képletű csoportot, kiemelkedően előnyösen (TC5), (TC7) vagy (TC9) képletű csoportot, a legelőnyösebben (TC9) vagy (TC5) képletű csoportot jelenthet. Különösen előnyös, ha az itt felsorolt T csoportok (Q1) vagy (Q2) képletű csoportban - célszerűen (Q1) képletű csoportban - szerepelnek.
A további szubsztituensek jelőnyös jelentéseit vagy jelentéscsoportjait az aláb biakban soroljuk fel.
···· t ,·· • · · ··· -45- : ··:··.»· (aO) A vegyületek egyik csoportjában HET a korábbi meghatározásnak megfelelő hattagú heteroaril-csoportot, míg a vegyületek másik csoportjában HET a korábbi meghatározásnak megfelelő öttagú heteroaril-csoportot jelent. HÉT előnyösen a korábbi meghatározásnak megfelelő öttagú heteroaril-csoport lehet.
Szakemberszámára belátható, hogy ha HÉT öttagú heteroaril-gyűrűt jelent, a gyűrűnek aromásnak kell lennie, mígha HÉT hattagú heteroaril-gyűrűt jelent, a gyűrűrendszer (amely a kettős kötéseket az optimális számban tartalmazza) szükségszerűen csak pszeudoaromás lehet. Az is belátható, hogy ha HÉT nitrogénatomon keresztül kapcsolódó öttagú heteroaril gyűrűt jelent, amely adott esetben egy szubsztituálható szénatomon oxo- vagy tioxo-szubsztituenst hordoz, és a HÉT csoport még 1-3 további nitrogén heteroatomot is tartalmaz, a további nitrogén heteroatomok egyike -NH- vagy -N(1-4 szénatomos alkil)- formában van jelen. Hasonlóan, ha HÉT nitrogénatomon keresztül kapcsolódó öttagú heteroaril gyűrűt jelent, amely adott esetben egy szubsztituált nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz, akkor a gyűrűhöz egy szubsztituálható széntomnál még oxo- vagy tioxo-szubsztituens is kapcsolódik.
(a) Ha HET a korábbi meghatározásnak megfelelő hattagú heteroaril-csoportot jelent, akkor HÉT előnyösen piridin- vagy piridazin-gyűrűt képvisel, amelyekhez előnyösen 2-es helyzetű oxo-szubsztituens kapcsolódhat.
(b) Ha HET a korábbi meghatározásnak megfelelő öttagú heteroaril-csoportot jelent, akkor HÉT előnyösen csak nitrogén heteroatomokat tartalmaz, vagy tiadiazol- vagy tiazol-csoportot jelent.
(c) HÉT célszerűen triazol-, tetrazol- vagy imidazol-gyűrűt, különösen előnyösen triazol- vagy tetrazol-gyűrűt, kiemelkedően előnyösen triazol-gyűrűt jelenthet.
(d) HÉT továbbá előnyösen 1,2,3-triazol- vagy 1,2,4-triazol-csoportot, célszerűen 1,2,3-triazol-csoportot, különösen előnyösen 1,2,3-triazol-1-il-csoportot jelenthet.
(e) HET továbbá előnyösen 1,2,3,4-tetrazol-csoportot, célszerűen 1,2,3,4-tetrazol-2-il-csoportot jelenthet.
(f) HET a legelőnyösebben 1,2,3-triazol-1-il-csoportot jelenthet.
(g) Ha HÉT öttagú gyűrűt jelent, ehhez előnyösen nem kapcsolódik szubsztituens.
(h) R6p előnyösen hidrogénatomot jelent.
(i) R4p és R5p előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil- vagy karbamoilcsoportot jelent.
(j) R4p és R5p célszerűen egyaránt hidrogénatomot jelent.
(k) R2 és R3 előnyösen hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent.
(I) A vegyületek egyik előnyös csoportjában R2 és R3 egyike hidrogénatomot, a másik pedig fluoratomot jelent; a vegyületek egy másik előnyös csoportjában R és R egyaránt fluoratomot jelent.
(m) >A-B- előnyösen >N-CH2- csoportot vagy >C=CH- csoportot jelent (azaz Ra előnyösen hidrogénatom lehet).
(n) D előnyösen -O- vagy -NR7p- csoport lehet.
(o) R7p előnyöen ARp, R10pCO-, R10pSO2- vagy R10pCS- csoportot jelenthet.
(p) R7p célszerűen ARp csoportot (különösen előnyösen benzil-, pirimidil-, piridinil-, piridazinil- vagy pirazinilcsoportot) vagy R10pCO- csoportot jelenthet.
(q) R7p különösen előnyösen R10pCO- csoport lehet.
(q1) Az R10pCO- vagy (R13CO-) csoportban R10p (vagy R13) különösen előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, amihez adott esetben hidroxil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- (q értéke 0, 1 vagy 2) szubsztituens kapcsolódhat, és az utóbbiban az 1-4 szénatomos alkilcsoport adott esetben az erre a szubsztituensre közöltek szerint lehet szubsztituálva.
(r) ARp előnyösen öt- vagy hattagú heteroaril-csoportot, célszerűen hattagú heteroaril-csoportot, például piridinil-csoportot jelenthet.
(s) Az ARp, R11p és R' csoportban szereplő fenil- és (mono- vagy biciklusos) heteroaril-gyűrűrendszerekhez szénatomon keresztül kapcsolódó szubsztituens előnyösen halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet.
(t) Az ARp, R11p és R' csoportban szereplő adott esetben szubsztituált gyűrűrendszerek előnyösen nem hordoznak szubsztituenst.
(u) Egy további szempont szerint az (IP) általános képletnél R10p (PC) pontbeli meghatározása nem terjed ki az 1,3-dioxolan-4-il- és 1,4-dioxan-2-il-csoportra.
(v) Az egyik szempont szerint R10p előnyösen adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-4 szénatonmos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, dimetil-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-, (1-4 szénatomos alkanoil)-metil-, (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 2-ciano-etil-csoportot jelent.
(w) Az egyik szempont szerint R10p célszerűen 1,2-dihidroxi-etil-, 1,3-dihidroxi-prop-2-il-, 1,2,3-trihidroxi-prop-1 -il-, metoxi-karbonil-, hidroxi-metil-, metil-, metil-amino-, dimetil-amino-metil-, metoxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-, metil-tio-, naftil-, terc-butoxivagy 2-ciano-etil-csoportot jelenthet.
(x) Az egyik szempont szerint R10p különösen előnyösen 1,2-dihidroxi-etil-, 1,3-dihidroxi-prop-2-il- vagy 1,2,3-trihidroxi-prop-1-il-csoportot jelenthet.
(y) Egy másik szempont szerint R10p előnyösen hidrogénatomot, adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot, vagy R11pC(O)O-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot jelent.
(z) Egy másik szempont szerint R10p célszerűen hidrogénatomot vagy hidroxi-metil-, 1,2-dihidroxi-etil- vagy acetoxi-acetil-csoportot jelent, és/vagy Rc2c adott esetben (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoporttal (ahol q értéke 0-2) szubsztituált 1-10 szénatomos
-48alkilcsoportot jelent, ami adott esetben az 1. igénypontban megadott módon szubsztituálva lehet.
(aa) R11p előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent.
(ab) Az R11p helyén álló 1-10 szénatomos alkilcsoporthoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek előnyösen a következők lehetnek: hidroxil-, ciano-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piperazino- vagy morfolinocsoport, vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p- csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2.
(ac) Az R12p helyén álló 1-6 szénatomos alkilcsoporthoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek előnyösen a következők lehetnek: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di-(1 -2 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p- csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2. (ad) Az R11p csoportban szereplő öt- vagy hattagú heteroaril-csoport előnyösen piridinil- vagy imidazol-1-il-csoport lehet.
(ae) R12p előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen előnyösen terc-butilvagy metilcsoportot jelent.
(af) R13p előnyösen cianocsoport vagy fluoratom lehet.
(ag) R14p előnyösen hidrogénatomot jelenthet.
(ah) CYp előnyösen naftoxicsoportot, célszerűen naft-1-oxi- vgy naft-2-oxi-csoportot jelenthet.
Megjegyezzük, hogy az (IP) általános képletű vegyületekben szereplő egyes csoportokra fent közölt előnyös jelentések az (I) általános képletű vegyületek megfelelő csoportjaira is érvényesek. így például az (I) általános képletű vegyületek Re, R13 és G csoportjának előnyös jelentései megfelelnek az (IP) általános képletű vegyületek R7p, R10p és D csoportjaira közölt előnyös jelentéseknek. így például az (IP) általános képletben szereplő R7p csoport előnyös jelentései egyben az (I) általános képletű vegyületek Re csoportjának előnyös jelentéseit is jelentik. Az (I) általános képletű ve
-49gyületekben Re bármely előforduláskor - például ha ezt a csoportot egy (TC5) vagy (TC9) képletű csoport tartalmazza - előnyösen az (Rc2) pontban felsorolt csoportokat jelentheti. Az (IP) általános képletben szereplő R10p csoport fent felsorolt előnyös jelentései egyben az (I) általános képletű vegyületek R13 csoportjának előnyös jelentéseit is jelentik. Az (Rc2c) pontban felsorolt csoportok is előnyösek, kivéve az AR2- és AR3-tartalmú csoportok AR2a-, AR2b-, AR3a- és AR3b-tartalmú variánsait.
A HÉT csoport (ha szubsztituenst hordoz) előnyösen (HET-P1), (HET-P2), (HET-P3), (HET-P4), (HET-P5), (HET-P6) vagy (HET-P7) képletű csoport lehet. Különösen előnyös, ha ezeket a csoportokat (IP) általános képletű vegyületek tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői az (IB) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói - a képletben HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, célszerűen triazolcsoportot jelent;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vgy fluoratomot jelent; és
Rp1 és Rp2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, brómatom vagy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil- vagy karbamoilcsoport.
További különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (IB) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, célszerűen triazolcsoportot jelent;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent; és
Rp1 és Rp2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy AR-oxi-metil- vagy AR-tio-metil-csoport, és az utóbbiakban ARfenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, naftil-, furán-, pirol-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol- vagy tioféncsoportot jelent.
A felsorolt (IB) általános képletű vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői azok, amelyekben Rp1 és Rp2 egyaránt hidrogénatomot jelent.
-50- : “·” *··*
A találmány szerinti vegyületek további különösen előnyös képviselői az (IB-1) általános képletű vegyületek, amelyekben HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, előnyösen triazolcsoportot, célszerűen 1,2,3-triazol-csoportot, különösen előnyösen 1,2,3-triazol-1-il-csoportot jelent, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, és p értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti vegyületek további különösen előnyös képviselői az (IC) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, célszerűen triazolcsoportot jelent;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent;
R1p és R2p jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, AR-oxi-metil- vagy AR-tio-metil-csoport [amelyekben ARfenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, naftil-, furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol- vagy tioféncsoportot jelent] vagy 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil- vagy karbamoilcsoport; és
Rcp ciano-, pirimidin-2-il-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-csoportot, RfC(=O)C(=O)- csoportot (amelyben Rf 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent) vagy R10pCO-, R10pSO2- vagy R10pCS- csoportot jelent, és az utóbbiakban
R10p jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több hidroxil- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), (1-4 szénatomos alkil)-S(O)pNH- (ahol p értéke 1 vagy 2), (1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-, naftoxivagy (2-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoporttal monoszubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol-, pirido-imidazol-, pirimido-imidazol-, kinoxalin-, kinazolin-, ftalazin-, cinnolin- vagy naftiridin-csoport, vagy R11pC(O)O(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben R11p 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
··;: t . .·· • ···· · * -51- * ’ Az (IC) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben
HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, célszerűen triazolcsoportot jelent;
R2és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent;
R1p és R2p jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, AR-oxi-metil- vagy AR-tio-metil-csoport [amelyekben AR femil-, fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-, naftil-, furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol- vagy tioféncsoportot jelent] vagy 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil- vagy karbamoilcsoport; és
Rcp ciano-, pirimidin-2-il-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-csoportot, RfC(=O)C(=O)- csoportot (amelyben Rf 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent) vagy R10pCO-, R10pSO2- vagy R10pCS- csoportot jelent, és az utóbbiakban
R10p jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több hidroxil- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált vagy adott esetben 1-4 szénatómos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), (1-4 szénatomos alkil)-S(O)pNH- (ahol p értéke 1 vagy 2), (1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil- vagy (2-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoporttal monoszubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, piridincsoport, vagy R11pC(O)O(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely-ben R11p 16 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az (IC) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik kiemelkedően előnyös képviselői azok is, amelyekben HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, célszerűen triazolcsoportot jelent; R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent; Rp1 és Rp2 egyaránt hidrogénatomot jelent; és Rcp adott esetben cianocsoporttal szubsztituált piridin-2-il-csoportot vagy egy R10pCO- csoportot jelent, és az utóbbiban R10p jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos al-kilcsoporttal diszubsztituált 1,3-dioxolan-4-il-csoport, adott esetben egy vagy több • · · · * ·
-52- : “·” '··’ hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy egy R11pC(0)0(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és az utóbbiban R11p 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az (IC) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik fent felsorolt kiemelkedően előnyös képviselői közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben Rcp R10pCO- csoportot jelent, és az utóbbiban R10p jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal diszubsztituált 1,3-dioxolan-4-il-csoport, két hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport (ekkor Rcp például 2,3-dihidroxi-propanoil-csoport lehet) vagy egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport (ekkor Rcp például hidroxi-acetil-csoport lehet).
Egy további szempont szerint különösen előnyösek azok az (IC) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, célszerűen triazolcsoportot jelent; R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent; Rp1 és Rp2 egyaránt hidrogénatomot jelent; és Rcp egy R10pCO- csoportot képvisel, amelyben R10p jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R11pC(0)0-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és az utóbbiban R11p 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Egy további szempont szerint előnyösek azok az (IB) vagy (IC) általános képletű vegyületek, amelyekben HÉT triazolcsoportot jelent.
Egy további szempont szerint előnyösek azok az (IB) vagy (IC) általános képletű vegyületek, amelyekben HÉT 1,2,3-triazol-1-il-csoportot jelent.
Egy további szempont szerint a találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői azok az (IP) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, célszerűen triazolcsoportot jelent;
>A-B- >N-CH2- csoportot jelent; és ···::
• · * · · · • ·«· · · · -53- * ' ”
D oxigénatomot vagy -NR7p- csoportot jelent, amelyben R7p egyedüli heteroatom(ok)ként 1, 2 vagy 3 gyűrűtag nitrogénatomot tartalmazó, gyűrűtag szénatomon keresztül kapcsolódó hattagú heteroaril-csoportot jelent, amelyhez adott esetben gyűrűtag szénatomon keresztül 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), (1-4 szénatomos.alkil)-SO2NH-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, karboxil-, hidroxil-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di-N-(1 -4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, cianovagy nitrocsoport kapcsolódhat.
Azok az (IP) általános képletű vegyületek is előnyösek, amelyekben >A-B- >N-CH2- csoportot, D -NR7p- csoportot (ahol R7p az előző bekezdésben felsorolt csoportokat jelenti) és HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot, célszerűen triazolcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek - a korábban felsorolt előnyös vegyületeket, így az (IB) és (IC) általános képletű vegyüöleteket is beleértve - in vivo körülmények között hidrolizálható észterei közül különösen előnyösek a (PD3) csoportot tartalmazó észterek, elsősorban a foszforil-észterek (anol npd értéke 1).
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői közül a 34b., 44a., 52., 54., 56., 58., 64. és 74. példában megadott vegyületeket (itt az a megjelölés a példa címében elsőként említett vegyületre, a b megjelölés pedig a példa címében másodikként említett vegyületre vonatkozik) és ezek gyógyászatilag alkalmazható sóit említjük meg. A sók különösen előnyös képviselői a nátriumsók. Az in vivo körülmények között hidrolizálható észterek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előnyös képviselőiként említjük a hidroxilcsoporton képezett észtereket, elsősorban a foszforil-észtereket.
-54A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik előállítására. Ezeket az eljárásokat a következőkben ismertetjük.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a következőkben ismertetendő eljárások során esetenként szükség lehet a reagensek egyes csoportjainak védelmére azok nemkívánt reakcióinak megakadályozása céljából. A védendő csoportokat, a felhasználható védőcsoportokat, valamint azok felvitelének és eltávolításának módszereit szakember általános ismeretei alapján egyszerűen meghatározhatja. A felhasználható védőcsoportokat és azok felvitelének és eltávolításának módszereit a szakirodalom részletesen ismerteti. Példaként Theodora Green: Protective Groups in Organic Synthesis c. szakkönyvére (kiadó: John Wiley & Sons) hivatkozunk. A védőcsoportok felvitelére és eltávolítására alkalmas módszereket úgy választjuk meg, hogy az adott reakciók a lehető legkisebb mértékben károsítsák a molekula egyéb csoportjait.
A későbbiekben ismertetendő reakciók végrehajtása előtt például az amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoportok védelmére lehet szükség.
Az amino- vagy alkil-amino-csoportok védelmére például acilcsoportokat, így alkanoilcsoportokat (például acetilcsoportot), alkoxi-karbonil-csoportokat (így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot), aril-metoxi-karbonil-csoportokat (így benzil-oxi-karbonil-csoportot) vagy aroilcsoportokat (így benzoilcsoportot) használhatunk. A védőcsoportok lehasításának módszere a felvitt védőcsoport jellegétől függően változik. Az acilcsoportokat, így az alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-csoportokat vagy az aroilcsoportokat például lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le; bázisként például alkálifém-hidroxidokat, így lítium- vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. Az acilcsoportokat, így a terc-butoxi-karbonil-csoportot savas hidrolízissel is lehasíthatjuk; savként például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk. Az aril-metoxi-karbonil-csoportokat, így a benzil-oxi-karbonil-csoportot hid
-55rogenolízissel (például csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel) vagy Lewis savval, így bór-trisz(trifluor-acetáttal) végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk. A primer aminocsoportok védelmére más csoportokat, így ftaloilcsoportot is felhasználhatunk; az utóbbi védőcsoportot például alkil-aminnal (így dimetil-amino-propil-aminnal) vagy hidrazinnal való kezeléssel távolíthatjuk el.
A hidroxilcsoportok védelmére,például acilcsoportokat, így alkanoilcsoportokat (például acetilcsoportot), aroilcsoportokat (így benzoilcsoportot) vagy aril-metil-csoportokat (így benzilcsoportot) használhatunk. A védőcsoportok lehasításának módszere az adott védőcsoport jellegétől függően változik. Az acilcsoportokat, így az alkanoilcsoportokat vagy az aroilcsoportokat például lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le; bázisként például alkálifém-hidroxidokat (így lítium- vagy nátrium-hidroxidot) használhatunk. Az aril-metil-csoportokat, például a benzilcsoportot katalizátor (így csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hidrogénezéssel is eltáévolíthatjuk.
A karboxilcsoportok védelmére például észterező csoportokat használhatunk. Ilyen lehet a metil- vagy etilcsoport, amit például lúgos hidrolízissel hasíthatunk le; bázisként például nátrium-hidroxidot használhatunk. A terc-butil-észterekből például savas kezeléssel szabadíthatjuk fel a karboxilcsosportot; ere a célra például szerves savakat, így trifluor-ecetsavat használhatunk. Ha az észterező csoport benzilcsoport, ezt például katalizátor (így csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el.
Egyes csoportokat gyantákhoz kötve is védhetünk.
A védőcsoportokat a szintézis bármely alkalmas lépésében eltávolíthatjuk ismert kémiai módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sóit és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereit a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas ismert eljárások bármelyikével előállíthatjuk. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállítására néhány példaszerű eljárást
-56közlünk. A szükséges kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő [lásd például Jerry March: Advanced Organic Chemistry (Wiley Interscience)]. A kiindulási anyagok előállítását a példákban ismertetjük részletesebben [itt megjegyezzük, hogy például a 3,5-difluor-fenil-, 3-fluor-fenil- és dez-fluor-fenil-csoportot tartalmazó közbenső termékek mindegyike analóg eljárásokkal állítható elő; ezek előállítására azonban alternatív módszerek is alkalmasak, így például a (T-csoport)-(fluor)-fenil-csoportot tartalmazó közbenső termékek (fluor)-fenil-sztannát-vegyület és például pirán- vagy (tetrahidro)-piridin-vegyület reagáltatásával vagy anionképzéses módszerrel is kialakíthatók (lásd például a WO 97/30995 sz. nemzetközi közzétételi iratot)]. A kiindulási anyagok a példákban bemutatottakkal analóg eljárásokkal is előállíthatok; ezek a módszerek szakember számára nyilvánvalók. A kiindulási anyagok és az azokkal rokon szerkezetű vegyületek előállítására a következő szabadalmi leírásokból és közzétételi iratokból is nyerhető információ: WO 99/02525, WO 98/54161, WO 97/37980, WO 97/30981 (és US 5736545), WO 97/21708 (és US 5719154), WO 97/10223, WO 97/09328, WO 96/35691, WO 96/23788, WO 96/15130, WO 96/13502, WO 95/25106 (és US 5668286), WO 95/14684 (és US 5652238), WO 95/07271 (és US 5688792), WO 94/13649, WO 94/01110, WO 93/23384 (és US 5547950 és US 5700799), WO 93/09103 (és US 5565571, US 5654428, US 5654435, US 5756732 és US 5801246), US 5231188, US 5247090, US 5523403, WO 97/27188, WO 97/30995, WO 97/31917, WO 98/01447, WO 98/01446, WO 99/10342, WO 99/10343, WO 99/11642, WO 99/64416, WO 99/64417 és GB 99/03299; a következő európai közzétételi iratok: 0359418 és 0609905, 0693491 A1 (és US 5698574), 0694543 A1 (és AU 24985/95), 0694544 A1 (és CA 2154024), 0697412 A1 (és US 5529998), 0738726 A1 (és AU 50735/96), 0785201 A1 (és AU 10123/97); a következő német közzétételi iratok: DE 19601264 A1 (és AU 10098/97), DE 19601265 A1 (és AU 10097/97), DE 19604223 A1 (és AU 12516/97), DE 19649095 A1 (és AU 12517/97).
-57Hasznos információk nyerhetők még a következő szabadalmi leírásokból és közzétételi iratokból is: FR 2458547, FR 2500450 (és GB 2094299, GB 2141716 és US 44761346), DE 2923295 (és GB 2028306, GB 2054575, US 4287351, US 4348393, US 4413001, US 4435415 és US 4526786), DE 3017499 (és GB 2053196, US 4346102 és US 4372967), US 4705799, és a következő európai közzétételi iratok: 0312000, 0127902, 0184170, 0352781, 0316594.
A felsorolt irodalmi helyeken és az azokban idézett egyéb közleményekben található információk, valamint a jelen leírásban közlendő példák alapján szakember számos más kiindulási anyagot és végterméket is előállíthat.
Az (I) általános képletű vegyületeket, azok gyógyászatilag alkalmazható sóit és azok in vivo körülmények között hidrolizálható észtereit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy (a) egy (I) általános képletű vegyületbe új szubsztituenst építünk be vagy meglévő szubsztituensét módosítjuk;
(b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y kilépő atomot vagy csoportot jelent, ami például előre kialakított csoport (így mezilátcsoport vagy klóratom) vagy a reakció során (például a Mitsunobu reakciók körülményei között) kialakuló csoport egyaránt lehet - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben HET a HET-H általános képletű szabad bázist vagy az abból képezett HÉT’ aniont jelenti -; vagy (c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Z izocianát-, amin- vagy uretáncsoportot jelent - egy (V) általános képletű epoxiddal reagáltatunk; vagy (d) 1,2,3-triazol-vegyületek előállítására a megfelelő azidvegyületet - ahol a (II) általános képletben Y azidcsoportot jelent - cikloaddíciónak vetjük alá;
majd kívánt, illetve szükséges esetben (i) a jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk;
(ii) gyógyászatilag alkalmazható sót képezünk; és/vagy
-58- ’ ' - (iii) in vivo körülmények között hidrolizálható észtert képezünk - ha mást nem közöltünk, a felsorolt képletekben az általános szimbólumok jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal.
A fő szintézis-utakat az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük Q helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyületek esetére (az ott bemutatott képletekben X, R és A a korábban megadott analóg szubsztituenseket jelöli). A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatottal analóg módszerekkel is kialakíthatjuk. Az 1. reakcióvázlaton az 1,2,3-triazol-vegyületek azidokból való kialakítását is bemutatjuk (az utóbbiakat a megfelelő hidroxilvegyületekből képezzük).
A végtermék kialakítására szolgáló zárólépésként az 1. reakcióvázlaton bemutatott szintézis után védőcsoport-lehasítási, sóképzési és/vagy in vivo körülmények között hidrolizálható észter-képzési lépést is beiktathatunk.
A nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklust természetesen a teljes szintézis korai szakaszában is kialakíthatjuk, majd ennek más funkciós csoportjait módosíthatjuk.
Az Y helyén álló kilépő atom vagy csoport például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, így klóratom, brómatom, metán-szulfonil-oxi-csoport vagy toluol-4-szulfonil-oxi-csoport lehet.
A reagensekről és reakciókörülményekről például Jewry March: Advanced Organic Chemistry c. szakkönyvének 4. kiadásában (kiadó: John Wiley & Sons, 1992) található általános útmutatás. A szükséges kiindulási anyagokat szokásos szerves kémiai módszerekkel, például a jelen részben vagy a példákban leírt eljárásokkal vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő. Egyes kiindulási anyagok előállítását a korábban idézett szabadalmi leírások és közzétételi iratok ismertetik; ezek közül kiemelten hivatkozunk a WO 97/37980 sz. nemzetközi közzétételi iratban foglaltakra. A kiindulási anyagokat az idézett közleményekben leírtakkal analóg módszerekkel is előállíthatjuk.
-59(a) Az egyes szubsztituensek más szubsztituensekké alakítására szolgáló módszerek közismertek. így például az alkil-tio-csoportot oxidálással alkil-szulfinilvagy alkil-szulfonil-csoporttá alakíthatjuk; a cianocsoportot aminocsoporttá redukálhatjuk; a nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatjuk; a hidroxilcsoportot alkilezéssel metoxicsoporttá alakíthatjuk; a hidroxilcsoport tiometilezésével aril-tio-metil- vagy heteroaril-tio-metil-csoportot alakíthatunk ki (lásd például Tetrahedron Letters 585, 1972); a karbonilcsoportot (például Lawesson-reagens felhasználásával) tiokarbonil-csoporttá alakíthatjuk; a brómatomot alkil-tio-csoportra cserélhetjük. Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletü vegyület előállításának utolsó lépésében alakítunk át egy meglévő Re csoportot más Re csoporttá [például az Re helyén hidrogénatomot hordozó (TC5) képletü csoportot acilezzük], (b)(i) Ha Y helyén alapállapotban hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületekből indulunk ki, a reakciót a Mitsunobu reakciók körülményei között végezzük, például tri-n-butil-foszfin, azodikarbonsav-dietil-észter (DEAD) és egy szerves oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében. A reakció hőmérséklete 0-60°C, előnyösen szobahőmérséklet körüli érték lehet. A Mitsunobu reakciókat például a következő közlemények ismertetik: Tét. Letts. 31, 699 (1990); The Mitsunobu Reaction D.L.Hughes: Organic Reactions 42. kötet, 335-656. oldal; Progress in the Mitsunobu Reaction D.L.Hughes: Organic Preparations and Procedures International 28. kötet, 127-164. oldal (1996).
AzΎ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletéi vegyületeket a korábban idézett közleményekben (elsősorban a védőcsoportokat tárgyaló közleményekben) leírtak szerint állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (VI) általános képletéi vegyületet egy (VII) általános képletéi vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R21 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, és R 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -S(O)n-(1-4 szénatomos alkil) csoportot képvisel, az utóbbiban n értéke 0, 1 vagy 2. R22 előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet.
-60A (II), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek például a WO 95/07271, WO 97/27188, WO 97/30995, WO 98/01446 és WO 98/01446 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett módszerekkel vagy azok szakember számára kézenfekvő módosításaival állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületeket - ha azok kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők be - a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas szokásos szerves kémiai módszerekkel [lásd például Houben Weyl: Methoden dér organische Chemie E8a, Pt.l (1993), 45-255, B.J. Wakefield] vagy a példákban közlendőkkel analóg módon állíthatjuk elő.
(b)(ii) A reakciót rendszerint alkalmas bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, -alkoxidokat vagy -hidroxidokat (így nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot) vagy szerves aminbázisokat, például piridint, 2,6-lutidint, kollidint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietil-amint, morfolint vagy diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént használhatunk. A reakciót előnyösen alkalmas inert oldószer vagy hígfítószer, például metilén-klorid, acetonitril, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidin-2-on vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete 25-60°C lehet.
Az Y helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek (a továbbiakban: hidroxi-vegyületek) és egy klórozószer reagáltatásával állíthatjuk elő. Eljárhatunk úgy, hogy a hidroxi-vegyületet szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben egy klórozott oldószer (például diklór-metán) jelenlétében tionil-kloriddal reagáltatjuk, vagy a hidroxi-vegyületet 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, diklór-metán jelenlétében szén-tetraklorid/trifenil-foszfin reagenssel reagáltatjuk. Az Y helyén klór- vagy jódatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy Y helyén mezilát- vagy tozilátcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmas szerves oldószerben (például
-61tet-rahidrofuránban), koronaéter jelenlétében, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten lítium-kloriddal vagy lítium-jodiddal reagáltatunk.
Az Y helyén 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-oxi- vagy tozilátcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására a hidroxi-vegyületet enyhe bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-kloriddal vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk,
Az Y helyén foszforilészter-csoportot [így PhO2-P(O)-O- csoportot] vagy Ph2-P(O)-O- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő hidroxi-vegyületekből.
(c) A (c) eljárást a következőkben ismertetendő közleményekben (amelyek a kiindulási anyagok előállításáról is információt adnak) leírtakkal analóg körülmények között hajtjuk végre.
A (c) eljárás különösen előnyösen alkalmazható olyan vegyületek előállítására, amelyekben HÉT elektronhiányos heteroaril-csoportot, például tiadiazol- vagy triazin-csoportot jelent.
A Z helyén izocianát-csoportot tartalmazó Q-Z általános képletű reagenseket például a J. Med. Chem. 33, 2569-2578 (1990) és 35, 1156-1165 (1992) közleményben leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő. A Z jelyén uretáncsoportot tartalmazó Q-Z általános képletű reagenseket például a WO 97/30995 és WO 97/37980 sz. nemzetközi közzétételi iratban közöltekkel analóg módon állíthatjuk elő.
A (c) eljárás egyik változatában a kiindulási epoxid-vegyületet Z helyén aminocsoportot tartalmazó Q-Z általános képletű reagenssel reagáltatjuk (a reakciót adott esetben szerves bázis jelenlétében végezzük), majd a kapott terméket például foszgénnel reagáltatva alakítjuk ki az oxazolidinon-gyűrűt. A reakciót a korábban idézett közleményekben leírtakkal analóg módon hajthatjuk végre, és a szükséges kiindulási anyagokat is a korábban idézett közleményekben leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű epoxidokat a megfelelő (Vili) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Az epoxid-vegyületek és a kiindulási alkén-származékok egyes képviselői újak. Oltalmi igényünk ezekre az új vegyületekre is kiterjed. A kívánt optikai izomer kialakítására szimmetrikus epoxid-képzési módszereket használhatunk.
(d) Az azid-vegyületek 1,2,3-triazolok kialakulásához vezető cikloaddíciós reakcióját szokásos ksörülmények közcjtt végezhetjük.
Az Y helyén azidcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a korábban idézett (elsősorban a védőcsoportokkal kapcsolatban tárgyalt) közleményekben leírtak szerint állíthatjuk elő például a megfelelő, Y helyén hidroxil- vagy mezilátcsoportot tartalmazó vegyületekből kiindulva.
A védőcsoportok eltávolítására, a gyógyászatilag alkalmazható sók kialakítására és/vagy az in vivo körülmények között hidrolizálható észterek képzésére szakember számára jól ismert, szokásos szerves kémiai módszereket használhatunk. Ilyen módszereket például az in vivo körülmények között hidrolizálható észter-típusú előgyógyszerek előállításával kapcsolatban már ismertettünk, és a példákban is közlünk.
Ha optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekre van szükségünk, a fenti eljárások során a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat használjuk (amelyeket például a megfelelő reakciólépés aszimmetrikus indukciójával alakíthatunk ki), vagy a racém végterméket (vagy bármely racém közbenső terméket) ismert módon rezolváljuk. Az adott esetben képződő diasztereoizomereket kromatografálással is elválaszthatjuk egymástól. Optikailag aktív vegyületek (végtermékek vagy intermedierek) kialakítására enzimes módszereket is használhatunk.
Hasonlóan, ha egy (I) általános képletű vegyületre tiszta regioizomer formájában van szükségünk, a fenti szintézisekben kiindulási anyagokként a megfelelő regioizomereket használhatjuk, vagy a regioizomerek elegye formájában kapott végtermékeket (vagy közbenső termékeket) ismert módon rezolválhatjuk.
v * J * * · · -63- :
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik emberi vagy állati test terápiás célú kezelésében való felhasználásra.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás antibakteriális hatás előidézésére ilyen kezelést igénylő melegvérűek (köztük emberek) szervezetében oly módon, hogy a kezelendő melegvérűnek hatásos mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy in vivo körülmények között hidrolizálható észterét adjuk be.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik gyógyszerként való felhasználásra. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik felhasználása melegvérűeken (köztük embereken) antibakteriális hatást kifejtő gyógyszerkészítmények előállításához.
Az (I) általános képletű vegyületek, in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik (az utóbbi fogalomba az in vivo körülmények között hidrolizálható észterek gyógyászatilag alkalmazható sóit is beleértve) és gyógyászatilag alkalmazható sóik (a továbbiakban együttesen: a találmány szerinti vegyületek) rendszerint gyógyászati készítmények formájában használhatók fel emlősök (köztük emberek) terápiás célú kezelésére, a profilaktikus kezelést is ideértve.
Egy további szempont szerint tehát a találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A gyógyászati készítmények az adott betegség vagy állapot kezelésére szokásosan alkalmazott, például orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, (lipid) emulziók, diszpergálható porok, kúpok, kenőcsök, krémek, aeroszolok, perme-64tek, cseppek és steril injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Ezeket a készítményeket szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületek mellett egy vagy több ismert más, klinikailag hasznosítható antibakteriális szert (például β-laktámokat vagy amino-glükozidokat) és/vagy fertőzésgátló szert (például gombaellenes hatású triazolt vagy amfotericint) is tartalmazhatnak, vagy egyidejűleg, váltakozva vagy külön-külön ilyen hatóanyagokkal együtt is adagolhatok. A készítmények a terápiás hatás szélesítésére karbapenemeket, például meropenemet vagy imipenemet is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények baktericid/permeabilitás-gátló (BPI) fehérje-termékeket vagy beszűrődés-gátlókat is tartalmazhatnak, vagy ilyenekkel együtt is adagolhatok a Gram-negatív baktériumokkal és az antimikróbás szerekre rezisztens baktériumokkal szembeni hatás fokozása céljából.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények egyik előnyös csoportját alkotják a dózisegységek formájában kiszerelt, orálisan adagolható készítmények (például tabletták vagy kapszulák), amelyek dózisegységenként 1 mg -1 g (előnyösen 100 mg -1 g) találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A tabletták vagy kapszulák a találmány szerinti vegyületből dózisegységenként célszerűen 50-800 mg-og, különösen előnyösen 100-500 mg-ot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények másik előnyös csoportját alkotják az intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan adagolható injekciós készítmények, például a találmány szerinti vegyületet 0,1-50 tömeg/térfogat % (azaz 1-500 mg/ml) koncentrációban tartalmazó injekciós készítmények.
Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolás esetén a találmány szerinti vegyületek napi dózisa péaldául 0,5-20 mg/testtömeg kg lehet, amit napi 1-4 részletben adhatunk be. Más megoldás szerint a találmány szerinti vegyületeket napi
-655-20 mg/testtömeg kg-os dózisban adagoljuk. Az intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután kezeléshez szükséges dózist bólusz-injekció formájában is beadhatjuk. Intravénás kezeléshez egy adott időtartamon keresztül folyamatosan bevezetett infúziót is használhatunk. Orális adagoláskor a találmány szerinti vegyületek napi dózisa a fent közöltekhez hasonló lehet; a napi dózist szintén 1-4 részletre elosztva adhatjuk be. '
Az intravénásán adagolandó készítmények előnyösen (például a stabilitás növelésére) baktericid, antioxidáns vagy redukáló anyagokat vagy alkalmas komplexképző szereket is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatóanyagokként használhatók, és in vitro körülmények között a kórokozó baktériumokkal szemben kifejtett hatás értékelésére használt standard Gram-pozitív mikroorganizmusok széles választékával szemben fejtenek ki erős hatást. A találmány szerinti vegyületek előnyös tulajdonsága, hogy Enterococcus-, Pneumococcus-, meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus- és koaguláz-negatív Staphylococcus-törzsekkel szemben is hatásosak. A vegyületek antibakteriális hatáserősségét és hatásspektrumát szokásos farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatása szokásos módszerekkel in vivo körülmények között is vizsgálható, amelynek során a vegyületeket orálisan és/vagy intravénásán adjuk be a kísérleti melegvérű emlősöknek.
A következőkben egy in vitro körülmények között végzett standard vizsgálatot és annak eredményeit ismertetjük. Az aktivitást a vegyületek minimális gátló koncentrációjával (MGK) fejeztük ki. A minimális gátló koncentrációt agar-hígításos módszerrel határoztuk meg, 104 CFU/folt méretű inokulum felhasználásával. Ebben a vizsgálatban a vegyületek jellemzően 0,01-256 pg/ml koncentrációban voltak hatásosak.
Staphylococcus törzsek esetén tenyésztőközegként agart használtunk, a vizsgálatot 104 CFU/folt inokulummal végeztük, az inkubálás hőmérséklete 37°C, ideje 24
-66óra volt. A vizsgálatot a meticillin-rezisztencia kifejezésére alkalmas standard körülmények között végeztük.
Streptococcus és Enterococcus törzsek esetén tenyésztőközegként 5 % fibrinmentesített lóvérrel kiegészített agart használtunk (egyes mikroorganizmusok növekedéséhez ugyanis vérre van szükség), a vizsgálatot 104 CFU/folt inokulummal végeztük, és a tenyészeteket 5 % széndioxidot tartalmazó atmoszférában 48 órán át 37°C-on inkubáltuk. A kényes Gram-negatív mikroorganizmusokat heminnel és NAD-dal kiegészített Mueller-Hinton táptalajon vizsgáltuk, a mikroorganizmusokat aerob körülmények között 24 órán át 37°C-on tenyésztettük, és a vizsgálatokhoz mélyedésenként 5x104 CFU inokulumot használtunk.
A 44a. példa szerinti vegyületre kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1, táblázat
Vizsgált mikroorganizmus MGK pg/ml
Staphylococcus aureus - Oxford - novobiocin-rezisztens - meticillin-rezisztens, kinolon-rezisztens 0,125 0,25 0,25
Koaguláz-negatív Staphylococcus törzsek - meticillin-érzékeny - meticillin-rezisztens 0,06 0,13
Streptococcus pyogenes C203 0,25
Enterococcus faecalis 0,25
Bacillus subtilis 0,25
Haemophilus influenzae ARC446 2
Moraxella catarrhalis ARC445 2
-67A következő példákban ismertetendő közbenső termékek és/vagy a referencia-példákban ismertetendő vegyületek egyes képviselői is mutathatnak értékes hatást; oltalmi igényünk ezekre a vegyületekre is kiterjed.
A találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban ismertetjük. Ha a példákban mást nem közlünk, (i) az oldószerek lepárlását forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson végeztük; az elegyek feldolgozása előtt a szilárd maradékokat szűréssel eltávolítottuk;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (azaz jellemzően 18-26°C-on) végeztük levegőn, vagy (ha szakember számára ez a célszerű) inert atmoszférában;
(iii) a termékeket oszlopkromatografálással (gyorskromatografálással) tisztítottuk, adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk;
(iv) a közölt hozam-adatok csak szemléltetésre szolgálnak, és nem jelentik szükségképpen az elérhető maximumot;
(v) az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét rendszerint NMR spektrum és tömegspektrum (MS) alapján azonosítottuk. Az NMR spektrumokat rendszerint DMSO-d6-ban vettük fel, 300 MHz térerővel üzemelő Varian Gemini 2000 spektrométeren vagy 250 MHz térerővel üzemelő Bruker AM250 spektrométeren. A kémiai eltolódásokat δ skálán adtuk meg ppm egységekben. A gyors atom-bombázásos (FAB) tömegspektrumokat rendszerint Micromass gyártmányú Platform spektrométeren vettük fel, elektrosprayben (ESP) futtatva. A tömegspektrumokkal kapcsolatban használttovábbi rövidítések jelentése a következő: El: elektron-ütközés; Cl: kémiai ionizáció.
(vi) A közbenső termékeket rendszerint nem azonosítottuk teljes mértékben; tisztaságukat rendszerint vékonyrétegkromatográfiás elemzés vagy infravörös (IR), MS vagy NMR spektrumanalízis alapján értékeltük.
• t · · · ·
-68- : *’*·’ (vii) A kromatografálással kapcsolatban használt rövidítések jelentése a következő: TLC: vékonyrétegkromatografálás; HPLC: nagynyomású folyadékkromatografálás; MPLC: közepes nyomású folyadékkromatografálás.
(viii) Az oldószer-elegyekkel kapcsolatban közölt arányok és %-os értékek térfogatarányok és térfogat %-ok.
1, példa · (5R)-3-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-3-.fluor-fenill-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
2,44 g (6,5 mmól) (5R)-3-[4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-3-fluor-fenil]-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on 50 ml dioxánnal készített oldatához 2,98 g (32,3 mmól) norbornadiént adtunk, és az elegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot 350 ml diklór-metánban oldottuk. Az oldatot háromszor 200 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd a szárítószert kiszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot 20 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-2,5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő eluátumfrakciók egyesítésével és bepárlásával 1,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 404 (MH+) [C19H22FN5O4 képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,79 (t, 4H), 3,04 (t, 4H), 3,80 (dd, 1H), 3,92 (s, 4H), 4,04 (t, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 6,85 (átlapoló m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (d, 1H).
A közbenső termékeket a következőképpen állítottuk elő (lásd még a WO 95/25106 sz. nemzetközi közétételi irat 3. példáját):
4-( 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-3-fluor-nitrobenzol:
15,53 g (0,098 mól) 3,4-difluor-nitrobenzolt 150 ml acetonitrilben oldottunk, és az oldathoz 31,5 g (0,244 mól) N,N-di-izopropil-etil-amint és 15,36 g (0,107 mól) 1,4-dioxa-8-azaz-spiro[4,5]dekánt adtunk. Az elegyet 18 órán át keverés és visszafolya···;?
• · · · · · * * ·« · · · -69- ‘ ' *’ tás közben forraltuk. Lehűlés után az elegyből sárga szilárd anyag vált ki, amit kiszűrtünk. így 16,1 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. A szűrlet betöményítésével további 8,43 g alcím szerinti vegyület különíthető el. MS (ESP): 283 (MH+) [Ci3H15FN2O4 képletre].
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,86 (t, 4H), 3,41 (t, 4H), 4,00 (s, 4H), 6,91 (t, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H). .
5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiroí4,51dec-8-il)-fluorbenzol:
24,48 g (0,087 mól) 4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-3-fluor-nitrobenzol 500 ml etil-acetáttal készített oldatához 5 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet a számított mennyiségű hidrogén felvételéig atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük. Az elegyet celiten keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Rózsaszínű szilárd anyag formájában 19,3 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz kellően tiszta volt. MS (ESP): 253 (MH+) [C13H17FN2O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,69 (t, 4H), 2,84 (t, 4H), 3,86 (s, 4H), 4,91 (s, 2H), 6,28 (m, 2H), 6,75 (t, 1H).
5-(Etoxi-karbonil-amino)-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiroF4,5]dec-8-il)-fluorbenzol:
19,26 g (0,076 mól) 5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-fluorbenzol 75 ml vízmentes piridinnel készített oldatát keverés közben, nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtöttük. Az oldatba 9,08 g (0,084 mól) klórhangyasav-etil-észtert csepegtettünk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 300 ml jeges vizet adtunk, és még 1 órán át kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel alaposan mostuk, és szárítottuk. 20,5 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 325 (MH+) [C16H21FN2O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,21 (t, 3H, 1,71 (t, 4H), 2,96 (t, 4H), 3,88 (s, 4H), 4,09 (q, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 9,54 (s, 1H).
*·: ϊ -70- * * (5R)-3-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-3-fluor-fenill-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on:
22,9 g (0,071 mől) 5-(etoxi-karbonil-amino)-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-fluorbenzolt nitrogén atmoszférában 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. Az oldatot -70°c-ra hűtöttük, és a hőmérséskletet -70°C alatt tartva az oldatba 30 perc alatt 77,6 ml 1 mólos tetra hidrofu rá nos lítium-terc-butoxid oldatot csepegtettünk. Az elegyet 5 percig kevertük, majd 11,19 g (0,077 mól) (R)-glicidil-butirátot adtunk hozzá, és 1 órán át -65°C-on kevertük. Ezután az elegyet 16 óra alatt szobahőmérséskletre hagytuk melegedni. A kivált csapadékot elkülönítettük, és tetrahidrofuránnal mostuk. 17,8 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 353 (MH+) [C17H21FN2O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,83 (t, 4H, 3,09 (t, 4H, 3,69 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,96 (s, 4H), 4,07 (t, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H).
(5R)-3-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spirof4,5]dec-8-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on:
4,024 g (11,43 mmól) (5R)-3-[4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-3-fluor-feil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,45 g (14,4 mmól) trietil-amint adtunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtöttük. Az elegybe 1,32 g (11,5 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtettünk, és az elegyet 18 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet háromszor 75 ml vízzel mostuk, betöményítettük, és a maradékot 90 g szilikagéllel töltött Biotage oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként 1 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 3,09 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 431 (MH+) [C18H23FN2O7S képletre].
-71- : ’··*
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,82 (t, 4H, 3,03 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,84 (dd, 1H), 3,92 (s, 4H), 4,04 (t, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H).
(5R)-3-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-3-fluor-fenill-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on:
3,03 g (7,04 mmól) (5R)-3-[4-(,1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 732 mg (11,3 mmól) nátrium-azidot adtunk, és az elegyet 4 órán át 50°C-on kevertük. Lehűlés után az elegyet 250 ml vízzel mostuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 2,44 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 378 (MH+) [C17H2oFN504 képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,73 (t, 4H), 3,02 (t, 4H), 3,66 (dd, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,91 (s, 4H), 4,11 (t, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H).
2. példa (5R)-3-í4-(4-Oxo-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil1-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
1,47 g (3,65 mmól) (5R)-3-[4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-ont 30 ml jégecet és 30 ml víz elegyében oldottunk, és az oldatot 18 órán át 50°C-on tartottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékról azeotrop desztillációval 50 ml toluolt pároltunk le. Ezután a maradékot 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között megoszlattuk. A szerves fázist kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 894 mg cím szerinti vegyületet kaptunk a továbbreagáltatáshoz elég tiszta állapotban. MS (ESP): 360 (MH+) [C17H18FN5O3 képletre].
*·;: ι .·· • * * « · · ·
-72- * * *’
NMR spektrum adatai (CDCI3): 2,53 (t, 4H), 3,29 (t, 4H), 3,84 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,90 (átfedő m, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).
3. példa (5R)-3-[4-(4-Amino-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása <
838 mg (2,33 mmól) (5R)-3-[4-(4-oxo-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 25 ml metanollal készített oldatához 1,8 g (23,3 mmól) ammónium-acetátot és 1,03 g (16,3 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adtunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet 1 mólos vizes sósavoldattal semlegesítettük, 125 ml vízzel hígítottuk, és ötször 75 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumokat vízmenges magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 686 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 361 (MH+) [C17H21FN6O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,43 (m, 2H), 1,86 (dd, 2H), 2,71 (tm, 4H), 3,29 (m, 1H), 3,90 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,87 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,21 (d, 1H); Nl^: kicserélődött, nem észlelhető.
4. példa (5R)-3-[4-(4-Metánszulfonamido-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
175 mg (0,49 mmól) (5R)-3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és 10 ml diklór-metán elegyéhez 78 mg (0,78 mmól) trietil-amint és 67 mg (0,58 mmól) metánszulfonil-kloridot adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopra vittük fel. Az oszlopot gradiens szerint növekvő polaritású 0-2,5 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal elu*·;: I .
-73- ' ’ áltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 19 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 439 (MH+) [C18H23FN6O4S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,66 (m, 2H), 1,98 (dd, 2H), 2,76 (tm, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,89 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,87 (d, 2H), 5,17 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
5, példa >
(5R)-3-[4-(4-/Metoxi-karbonil-amino/-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil1-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
151 mg (5R)-3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és 20 ml diklór-metán elegyéhez 0°C-on 4 ml 5 tömeg %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk. A kapott szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 245 mg (2,6 mmól) klórhangyasav-metil-észtert adtunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A diklór-metánt lepároltuk, és a maradékhoz 15 ml etil-acetátot adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, kétszer 15 ml 2 tömeg %-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal, majd 15 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A szerves fázisból 170 mg cím szerinti vegyületet különítettünk el. MS (ESP): 419 (MH+) [C19H23FN6O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,53 (qm, 2H), 1,82 (dd, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,83 (d, 2H), 5,09 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
6, példa (5R)-3-[4-(4-/Metil-amino/-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil1-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
250 mg (0,70 mmól) (5R)-3-[4-(4-oxo-piperidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-ont nitrogén atmoszférában 5 ml vízmentes tetrahidrofurán és 5 ml diklór-metán elegyében oldottunk. Az oldathoz 1 csepp ecetsavat, 31 μΙ 33 %-74-os metanolos metil-amin oldatot (=0,77 mmól metil-amin) és 222 mg (1,05 mmól) nátrium-acetoxi-bórhidridet adtunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérséskleten kevertük. Az elegyet 15 ml vízzel és 15 ml diklór-metánnal hígítottuk, és pH-ját trietil-aminnal 9-re állítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, kétszer 15 ml vízzel és 15 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 145 mg cím szerinti'vegyületet kaptunk. MS (ESP): 375 (MH+) [C18H23FN6O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,45 (m, 2h), 1,95 (dd, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (dd, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,87 (d, 2H), 5,16 (m, 1H), 7,10 (átlapoló m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,22 (d, 1H); NH kicserélődött, CH-NH2O alatt, egyik sem észlelhető.
7. példa (5R)-3-(4-[4-(N-Metil-metánszulfonamido)-piperidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Ezt a vegyületet lényegében a 4. példában leírtak szerint állítottuk elő, de 200 mg (0,53 mmól), a 6. példa szerint kapott (5R)-3-{4-[4-(metil-amino)-piperidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-onból indultunk ki. Kromatografálás után 53 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 453 (MH+) [C19H25FN6O4S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,79 (d, 2H), 2,00 (ddd, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,77 (d, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
8, példa (5R)-3-{4-í4-(N-Metil-metoxi-karbonil-amino)-piperidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5
-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
-75200 mg (0,53 mmól), a 6. példa szerint kapott (5R)-3-{4-[4-(metil-amino)-piperidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-ont a 4. példában leírtak szerint reagáltattunk, de metánszulfonil-klorid helyett klórhangyasav-metil-észtert használtunk. Kromatografálás után 131 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 433 (MH+) [C2oH25FN604 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO+d6): 1,62 (d, 2H), 1,82 (ddd, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,32 (d, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,81 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
9. példa (5R)-3-(4-r4-(N-Metil-/2-acetoxi-acetil/-amino)-piperidin-1-ill-3-fluor-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Ezt a vegyületet 350 mg (0,94 mmól), a 6. példa szerint kapott (5R)-3-{4-[4-(metil-amino)-piperidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-onból állítottuk elő a 4. példában leírt eljárással, de metánszulfonil-klorid helyett acetoxi-acetil-kloridot használtunk. Kromatografálás után 207 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 475 (MH+) [C22H27FN6O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,75 (d, 2H), 1,87 (dd, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 3,62 (m, 1h), 3,83 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,82 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,10 (átlapoló m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,16 (d, íh).
10, példa (5R)-3-{4-H-(N-Metil-/2-hidroxi-acetil/-amino)-piperidin-1-ill-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
186 mg (0,39 mmól) (5R)-3-{4-[4-(N-metil-/2-acetoxi-acetil/-amino)-piperidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 20 ml metanollal készített oldatához 0,3 g (2,1 mmól) kálium-karbonátot adtunk, és az elegyet 30 percig szoba
-76hőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 5 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 433 (MH+) [C20H25FN6O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSOd6): 1,73 (d, 2H), 1,93 (ddd, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,79 (d, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
11. példa (5R)-3-(4-[4-(2S)-(2,3-Dihidroxi-propionil)-piperazin-1-il1-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
278 mg (0,59 mmól) (5R)-3-{4-[4-((4S)-.2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 ml 1 mólos vizes sósavoldatot adtunk, és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 30 ml tetrahidrofuránnal hígítottuk, 2 g szilárd kálium-karbonátot adtunk hozzá, 5 percig kevertük, majd szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot 5 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 5-10 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 89 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 435 (MH+) [C19H23FN6O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,91 (szm, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,63 (szm, 4H), 3,82 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,66 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 4,91 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
A közbenső termékeket a következőképpen állítottuk elő:
-ΊΊ(5R)-3-[4-(4-/terc-Butoxi-karbonil/-piperazin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on:
2,52 g (6 mmól) (5R)-3-[4-(4-/terc-butoxi-karbonil/-piperazin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on (a WO 93/23384 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) és 4,2 g (45,6 mmól) norbornadién 50 ml dioxánnal készített oldatát 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 50 ml izopropanolból átkristályosítva tisztítottuk. 2,29 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 447 (MH+) [Ο21Η27ΡΝ6Ο4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,40 (s, 9H), 2,81 (t, 4H), 3,45 (t, 4H), 3,83 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,79 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
(5R)-3-[4-(Piperazin-1 -il)-3-fluor-fenil]-5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on:
2,0 g (4,48 mmól) (5R)-3-[4-(4-/terc-butoxi-karbonil/-piperazin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 20 ml etanollal készített szuszpenziójához 15 ml 3,8 mólos etanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldatot szárazra pároltuk, és a maradékot csontszenes kezelés közben etanolból és dietil-éterből átkristályosítottuk. 0,72 g alcím szerinti vegyületet kaptunk dihidroklorid-sója formájában. MS (ESP): 347 (MH+) [C16H19FN6O2 képletre],
MÍkroanalízis a C16H19FN6O2.2HCI képlet alapján:
számított: C: 45,8 %, H: 5,0 %, N: 20,0 %;
talált: C: 46,2 %, H: 5,1 %, N:18,8%.
(5R)-3-{4-[4-((4s)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on:
342 mg (2,25 mmól) (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonsav-lítiumsó és 10 ml diklór-metán elegyét nitrogén atmoszférában, keverés közben 0°C-ra hűtöttük, 321
-78mg (2,7 mmól) tionil-kloridot adtunk hozzá, és 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, a szűrletet szárazra pároltuk, és a maradékot 10 ml diklór-metánban oldottuk. Ezt az oldatot keverés közben 630 mg (1,5 mmól) (5R)-3-[4-(piperazin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-dihidroklorid 30 ml diklór-metánnal készített, 370 mg (4,9 mmól) piridint és 500 mg (4,9 mmól) trietil-amint is tartalmazó szuszpenziójához adtuk. Az elegyet 18 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet 30 ml diklór-metánnal hígítottuk, majd a szerves fázist elválasztottuk, háromszor 30 ml vízzel és 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül bepároltuk. A maradékot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 278 mg alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 475 (MH+) [C22H27FN6O5 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,32 (s, 6H), 2,95 (szm, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,86 (dd, 1H), 4,08 (t, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,83 (d, 2H), 4,89 (t, 1H), 5,12 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
12-16, példa
422 mg (1 mmól) (5R)-3-{4-[4-(2-klór-acetil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-ont és 3 mmól megfelelő amint 10 ml diklór-metán és 1 ml etanol elegyében oldottunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítettük és bepároltuk. A 2. táblázatban felsorolt aminok felhasználásával a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket kaptuk.
-792. táblázat
A példa száma Végtermék (a képlet száma) Amin (a képlet száma) Hozam (ma) Megjegyzés
12. (1) (2) 289 (1)
13. (3) (4) 159 (2)
14. (5) (6) 120 (3)
15. (7) (8) 245 (4)
16. (9) (10) 143 (5)
Megjegyzések a 2. táblázathoz:
(1) MS (ESP): 474 (MH+) [C22H28FN7O4 képletre]
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,40 (sz, 4H), 2,90 (sz, 2H), 2,96 (sz, 2H), 3,19 (sz, 2H), 3,56 (sz, 6H), 3,65 (sz, 2H), 3,84 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,83 (d, 2H), 5,12 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,17 (d, 1H). (2) A kromatografálás után kapott termék mintáját minimális mennyiségű etanolban oldottuk, az oldathoz 1 ml 3,8 mólos etanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk, majd a hidroklorid-sót fölöslegben vett dietil-éterrel kicsaptuk. MS (ESP): 462 (MH+) [C21H28FN7O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,99 (szm, 4H), 3,19 (szm, 1H), 3,28 (szm, 1H), 3,49 (sz, 2H), 3,64 (sz, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,85 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 9,58 (sz, 1H); OH oldószer alatt, nem látható; +1H a HCI-só esetén.
(3) Szobahőmérsékleten, etanolos közegben csak kismértékű reakció zajlott le. Ezért az oldószert 10 ml izopropanolra cseréltük, és az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kromatografálás után kapott termék mintáját minimális mennyiségű etanolban oldottuk, az oldathoz 1 ml 3,8 mólos etanolos hidrogén-klorid
-80oldatot adtunk, majd a hidroklorid-sót fölöslegben vett dietil-éterrel kicsaptuk. MS (ESP): 489 (MH+) [C22H29FN8O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,83 (s, 3H), 2,97 (sz, 6H), 3,33 (szm, 2H), 3,51 (sz, 2H), 3,64 (sz, 2H), 3,85 (dd, 1H), 4,10 (szt, 2H), 4,18 (t, 1H), 4,81 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,050 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,27 (szt, 1H), 9,07 (sz, 2H), +1H a HCL-só esetén.
(4) A kromatografálás után kapott termék mintáját minimális mennyiségű etanolban oldottuk, az oldathoz 1 ml 3,8 mólos etanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk, majd a hidroklorid-sót fölöslegben vett dietil-éterrel kicsaptuk. MS (ESP): 476 (MH+) [C22H30FN7O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,87 (d, 3H), 2,99 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, oldószerrel átlapol, kb. 1H), 3,52 (sz, 2h), 3,69 (átlapoló tés sz, 4H), 3,86 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,84 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,78 (sz, 1H), +1H HCI-só esetén.
(5) A kromatografálás után kapott termék mintáját minimális mennyiségű etanolban oldottuk, az oldathoz 1 ml 3,8 mólos etanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk, majd fölöslegben vett dietil-éterrel kicsaptuk a hidroklorid-sót. MS (ESP): 462 (MH+) [C21H28FN7O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,72 (t, 2H), 2,93 (t, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,54 (sz, 2H), 3,63 (sz, 2H), 3,84 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,16 (d, 1H); NH oldószer alatt, nem észlelhető.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
(5R)-3-(444-(2-KI0r-acetil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on:
4,19 g (10 mmól) (5R)-3-[4-(piperazin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-me
-81til)-oxazolidin-2-on-dihidrokloridot nitrogén atmoszférában 100 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 3,03 g (30 mmól) trietil-amint adtunk. A kapott oldatot 4°C-ra hűtöttük, 1,14 g (10 mmól) klóracetil-kloridot adtunk hozzá, és az elegyet 15 percig kevertük. Az elegyet 20 ml végtérfogatra bepároltuk, és a kapott oldatot szilikagélen kromatografáltuk. Eluálószerként 30 ml diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, 50 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 2,86 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 423 (MH+) [C18H20CIFN6O3 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,93 (sz, 2H), 2,98 (sz, 2H), 3,60 (sz, 4H), 3,84 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,81 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,16 (d, 1H).
17. példa (5R)-3-{4-[(3R)-3-(terc-Butoxí-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-tríazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
695 mg (1,65 mmól) (5R)-3-{4-[(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(azido-metil)-oxazolildin-2-on 30 ml dioxánnal készített oldatához 760 mg (8,25 mmól) norbornadiént adtunk, és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot minimális mennyiségű diklór-metánban oldottuk, és az oldatot 20 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-2,5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 544 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 447 (MH+) [C21H27FN6O4 képletre].
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,44 (s, 9H), 1,86 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,31 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 4,04 (t, 1H), 4,28 (sz, 1H), 4,74 (m, 3H), 5,01 (m, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
-82A kiindulási anyagot a következő lépéssorozattal állítottuk elő: 3-Fluor-4-r(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-ill-nitrobenzol:
16,03 g (0,101 mmól) 3,4-difluor-nitrobenzol 300 ml acetonitrillel készített oldatához 32,63 g (0,253 mól) N,N-di-izopropil-etil-amint és 20,65 g (0,111 mól) (3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidint adtunk. Az elegyet 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékhoz 300 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adtunk. A szerves fázist 150 ml vízzel, majd kétszer 150 ml 10 tömeg %-os vizes citromsav oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül bepároltuk. Sárga szilárd anyagként 32,7 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 326 (MhT) [C15H20FN3O4 képletre].
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,43 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,44 (dt, 1H), 3,65 (átlapoló m, 2H), 3,84 (dm, 1H), 4,34 (szm, 1H), 4,69 (sz, 1H), 6,53 (t, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H).
5-Amino-2-í(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-fluorbenzol:
32,7 g (0,101 mól) 3-fluor-4-[(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-nitrobenzol 500 ml etil-acetáttal készített oldatához 7,5 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogéneztük. Az elegyet celiten keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Vörös gumi formájában 29,85 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 296 (MH+) [C15H22FN3O2 képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,44 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,43 (sz, 2H), 4,27 (szm, 1H), 4,82 (sz, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,57 (t, 1H).
5-(Etoxi-karbonil-amino)-2-[(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-fluorbenzol:
27,33 g (0,093 mól) 5-amino-2-[(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1
-il]-fluorbenzol 150 ml vízmentes piridinnel készített oldatát nitrogén atmoszférában, keverés közben 0°C-ra hűtöttük. Az elegybe 11,01 g (0,102 mól) klórhagyasav-etil-észtert csepegtettünk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 250 ml jeges vizet adtunk, és a keverést még 1 órán át folytattuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel alaposan mostuk, majd szárítottuk. 33,6 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 368 (MH+) [C18H26FN3O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,21 (t, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,20 (m, 1H, 3,32 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,02 (sz, 1H), 4,05 (q, 2H), 6,62 (t, 1H), 7,02 (d, 1H, 7,08 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 9,38 (sz, 1H).
(5R)-3-{3-Fluor-4-((3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-fenil}-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on:
33,6 g (0,092 mól) 5-(etoxi-karbonil-amino)-2-[(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-fluorbenzo.lt nitrogén atmoszférában 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, az oldatot -70°C-ra hűtöttük, és az oldatba a hőmérséskletet -65°C alatti értéken tartva 30 perc alatt 100,7 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-terc-butoxid oldatot csepegtettünk. Az elegyet még 5 percig kevertük, majd 14,52 g (0,101 mól) (R)-glicidil-butirátot adtunk hozzá, és 1 órán át -65°C-on kevertük. Ezután az elegyet 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez 50 ml metanolt adtunk, 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a kivált csapadékot elkülönítettük és tetrahidrofuránnal alaposan mostuk. 21,8 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 396 (MH+) [C19H26FN3O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,36 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,15 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 7,09 (átlapoló dd és sz, 2H), 7,39 (dd, 1H).
-84(5R)-3-{44(3R)-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-iH-3-fluor-fenil}-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on:
3,99 g (10,1 mmól) (5R)-3-{4-[(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on 50 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1,53 g (15,2 mmól) trietil-amint adtunk, majd az elegyet nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtöttük. Az elegybe 1,39 g (12,12 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtettünk, és az elegyet 18 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. A kivált hidrokloridot kiszűrtük, a szűrletet 75 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és háromszor 75 ml vízzel mostuk, betöményítettük, majd 90 g szilikagéllel töltött Biotage oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 1,25 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 474 (MH+) [C2oH28FN307S képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,37 (s, 9H), 1,82 (m, 1H, 2,17 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 3,26 (t, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,24 (sz, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H, 4,72 (sz, 1H), 4,83 (m, 1H, 6,57 (t, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H).
(5R)-3-{4-[(3R)-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on:
1,25 g (2,64 mmól) (5R)-3-{4-[(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 275 mg (4,23 mmól) nátrium-azidot adtunk, és az elegyet 5 órán át 50°C-on kevertük. Lehűlés után az elegyet 100 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott sárga szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítottuk. 715 mg alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 421 (MH+) [C19H25FN6O4 képletre].
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,37 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,17 (d, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,51 (átlapoló dd és m, 3H), 3,61 (dd, 1H, 3,71 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 4,25 (sz, 1H, 4,78 (m, 2H, 6,57 (t, 1H, 6,98 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H).
18. példa (5R)-344-((3R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenill-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása >
532 mg (1,2 mmól) (5R)-3-{4-[(3R)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 2 ml 3,8 mólos etanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a kivált 230 mg szilárd anyagot (ami a cím szerinti vegyület hidrokloridja) kiszűrtük. A szűrletből dietil-éteres hígítással további 218 mg hidroklorid-sót választottunk le. MS (ESP): 347 (MH+) [C16H19FN6O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,03 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,82 (átlapoló m, 2H), 4,17 (t, 1 h), 4,81 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,74 (H2O-zel átlapoló t, kb. 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,43 (sz, kb. 2H).
19. példa (5R)-3-{4-[(3R)-3-(Metoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
200 mg (0,5 mmól) (5R)-3-[4-((3R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid és 20 ml diklór-metán elegyét 0°C-ra hűtöttük, és az elegyhez 5 ml 5 tömeg %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk. A kapott szuszpenziót erélyesen kevertük, 245 mg (2,6 mmól) klórhangyasav-metil-észtert adtunk hozzá, és még 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, kétszer 10 ml 2 tömeg %-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal, majd 10 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és magnézium••I’.
-8 6- :·ί·
-szulfát fölött szárítottuk. A szerves fázisból 143 mg cím szerinti vegyületet különítettünk el. MS (ESP): 405 (MH+) [C18H21FN6O4 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,82 (m, 1H), 2,11 (m, 1H),m 3,13 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,53 (átlapoló s és m, 4H), 3,81 (dd, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,69 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,42 (sz, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,13 (d, 1H). ,
20. példa (5R)-3-{4-f(3R)-3-((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
400 mg (1,05 mmól) (5R)-3-[4-((3R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 176 mg (1,36 mmól) di-izopropil-etil-amin és 429 mg (1,44 mmól) (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metil-4-nitro-fenil-karbonát 5 ml diklór-metánnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten erélyesen kevertük, miközben az elegyhez még kétszer 137 mg (1,06 mmól) di-izopropil-etil-amint adtunk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot 20 ml etil-acetátban oldottuk, az oldatot háromszor 20 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül az oldószert lepároltuk. A maradékot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-5 % metanolt tartalmazó diklór-.metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 273 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 505 (MH+) [C23H29FN6O6 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,25 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,50 (t, 1H), 3,63 (t, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,95-4,25 (átlapoló m, 6H), 4,79 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,69 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,57 (sz, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
A felhasznált reagenst a következőképpen állítottuk elő:
··· :t
-87- f (4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metil-4-nitro-fenil-karbonát:
362 mg (2,74 mmól) (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metanol 9 ml piridinnel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, részletekben 552 mg (2,74 mmól) klkórhangyasav-4-nitro-fenil-észtert adtunk. 6 óra elteltével az oldószert lepároltuk, és a maradékot 15 ml etil-acetátban oldottuk. Az oldatot 15 ml vízzel, 15 ml vizes nátrium-karbonát oldattal és 15,ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. Olaj formájában 858 mg alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 298 (MH+) [C13H15NO7 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,28 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,25 (dd, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).
21. példa (5R)-3-{4-[(3R)-3-((2S)-2,3-Dihidroxi-poropil-oxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-ill-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
240 mg (0,48 mmól) (5R)-3-{4-[(3R)-3-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és 5 ml tetrahidrofurán elegyéhez 2 ml 2 mólos vizes sósavoldatot adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szilárd kálium-karbonáttal semlegesítettük, szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-10 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 170 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 465 (MH+) [C20H25FN6O6 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,83 )hextett, 1H), 2,10 (hextett, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,50 (t, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,73 (d, 1H),
4,80 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,69 (t, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
22. példa (5R)-3-(4-f(3R)-3-(2-Metoxi-etoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenin-5(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása ml diklór-metánban 0°C-on, keverés közben 200 mg (0,52 mmól) (5R)-3-[4-((3R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridot szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 5 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk. Ezután az elegyhez 340 mg (2,46 mmól) klórhangyasav-2-metoxi-etil-észtert adtunk, és az elegyet 4 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. A szerves fázist elválasztottuk, kétszer 15 ml 2 tömeg %-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal és 15 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 183 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 449 (MH+) [C20H25FN6O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,82 (hextett, 1H), 2,10 (hextett, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,36 (t, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,79 (dd, 1H), 4,05 (m, 3H), 4,16 (t, 1H), 4,79 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,69 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
23, példa (5R)-3-{4-f(3R)-3-(2-l-lidroxi-etoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il1-3-fluor-fenil}-5(1,2,3-triázol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet terminális hidroxilcsoportjánál megkötve hordozó 200 mg (névlegesen 0,118 mmól vegyületnek megfelelő mennyiségű) gyantát 30 percig 2 ml diklór-metánban duzzasztottuk. Az oldószer fölöslegét lecsurgattuk, a gyantához 1 ml 1 %-os diklór-metános trifluor-ecetsav oldatot adtunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A gyantát ötször 5 ml diklór-metánnal mostuk, majd a mosófolyadékokat egyesítettük és betöményítettük. A kapott gumiszerű anyagról azeo trop desztillációval 20 ml izohexán/diklór-metán elegyet pároltunk le. 40 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 435 (MH+) [C19H23FN6O5 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,85 (hextett, 1H), 2,10 (hextett, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,81 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,69 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 1 x OH (kicserélődött, nem látható).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
250 mg, grammonként 0,59 mmól (összesen tehát 0,148 mmól) 2-hidroxi-etoxi-2'-klór-tritil- funkciós csoportot hordozó polisztirol gyantát (gyártja: Novabiochem) bázissal mosott 3 ml diklór-metánban 30 percig duzzasztottunk, majd a diklór-metán fölöslegét lecsurgattuk. A gyantához 149 mg (0,738 mmól) klórhangyasav-4-nitro-fenil-észter és 175 mg (2,22 mmól) piridin bázissal mosott diklór-metánnal készített oldatát adtuk, és az elegyet enyhe rázatás közben 18 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. Az oldószert lecsurgattuk, a gyantát több lépésben diklór-metánnal, majd dietil-éterrel mostuk, végül exszikkátorban szárítottuk.
IR spektrum jellemző sávjai: 1768, 1596, 1264 cm .
200 mg (névlegesen 0,118 mmól reagensnek megfelelő mennyiségű) fenti gyantát 30 percig 3 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban duzzasztottunk. Az oldószert lecsurgattuk, és a gyantához 226 mg (0,59 mmól) (5R)-3-[5-((3R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid és 228 mg (1,77 mmól) di-izopropil-etil-amin 3 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal előre elkészített oldatát adtuk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten enyhén rázattuk. Ezután az oldószert lecsurgattuk, a gyantát háromszor 4 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal, majd háromszor 4 ml diklór-metánnal mostuk, végül exszikkátorban szárítottuk.
IR spektrum jellemző sávjai: 3409, 1758, 1725 (célvegyület) cm 1.
-9024· példa (5R)-3-f4-í(3S)-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-ill-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Ezt a vegyületet lényegében a 17. példában leírtakkal azonos módon állítottuk elő 3,2 g (7,61 mmól) (5R)-3-{4-[(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(azido-metil)-oxazolidinL2-onból kiindulva. A terméket 60 g szilikagéllel töltött Biotage oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-7 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 1,66 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 447 (MH+) [C2iH27FN6O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,39 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,50 (t, 1H), 3,83 (dd, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 6,71 (t, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,13 (sz, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,16 (d, 1H).
A kiindulási anyagot a következő lépéssorozattal állítottuk elő:
3-Fluor-4-í(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il1-nitrobenzol:
A 17. példában a megfelelő vegyület előállításánál leírtak szerint jártunk el, de 20 g (0,108 mól) (3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidinből indultunk ki. Sárga szilárd anyagként 33,5 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 326 (MH+) [C15H2oFN304 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,36 (s, 9H), 1,87 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,62 (tm, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 6,72 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,88 (átlapoló m, 2H).
5-Amino-2-í(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-ir|-fluorbenzol:
A 17. példában a megfelelő vegyület előállításánál leírtak szerint jártunk el, de 33,5 g (0,103 mól) 3-fluor-4-[(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-nitro• · ·· J · · ·
-91benzolból indultunk ki. Olaj formájában kb. 30 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 296 (MH+) [C15H22FN3O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,35 (s, 9H), 1,71 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,26 (H2O-zel átlapoló m, kb. 1H), 3,97 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,25 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,51 (t, 1H), 7,03 (d, 1H).
5-(Etoxi-karbonil-amino)-2-í(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il1-fluorbenzol:
A 17. példában a megfelelő vegyület előállításánál leírtak szerint jártunk el, de 30,4 g (0,103 mól) 5-amino-2-[(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-fluorbenzolból indultunk ki. A kicsapás után kapott nyers terméket tisztítás céljából 500 ml toluolban oldottuk, az oldatot a termékkiválás megkezdődéséig azeotrop desztillálónak vetettük alá, majd lehűtöttük, és 500 ml izohexán beadagolásával teljessé tettük a termékkiválást. A kapott anyagot leszűrtük. 35,3 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 368 (MH+) [C18H26FN3O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,21 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,77 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,30 (H2O-zel átlapoló m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,02 (sz, 1H), 4,08 (q, 2H), 6,63 (t, 1h), 7,02 (d, 1H), 7,08 (sz, 1H), 7,22 (d, 1H), 9,38 (s, 1H).
(5R)-3-[3-Fluor-4-[(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-fenil}-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on:
35,2 g (0,096 mól) 5-(etoxi-karbonil-amino)-2-](3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-fluorbenzolt nitrogén atmoszférában 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, az oldatot -70°C-ra hűtöttük, és az oldatba 20 perc alatt 9,3 g (123 mmól) terc-butanolból, 70 ml vízmentes tetrahidrofuránból és 66 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatból készített lítium-terc-butoxid oldatot csepegtettünk. 20 perces keverés után az elegyhez 10 perc alatt 15,2 g (0,102 mól) (R)-glicidil-butirát 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és az elegyet 16 óra alatt szobahőmérsék-92letre hagytuk melegedni. Ezután az elegyhez 10 ml metanolt adtunk, 10 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 250 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 500 ml etil-acetát keverékét adtuk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítettük, és etil-acetáttal és vízzel alaposan mostuk. 19,5 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. A szűrletből elválasztottuk a szerves fázist, amit vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottunk, majd bepároltuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot adtunk, az elegyet rövid ideig visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. További 16,6 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 396 (MH+) [CigH26FN3O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,37 (s, 9H), 1,79 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,24 (H2O-zel átlapoló m, kb. 1H), 3,36 (m, 1H), 3,48 (tm, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,99 (t, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,71 (t, 1h), 7,08 (átlapoló dd és sz, 2H), 7,39 (dd, 1H).
(5R)-3-f4-[(3S)-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-ill-3-fluor-fenil}-5-(metánszulfoníl-oxi-metil)-oxazolidin-2-on:
3,04 g (7,7 mmól) (5R)-3-{4-[(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on 25 ml diklór-metán és 20 ml piridin elegyével készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtöttük, és a szuszpenzióhoz 1,15 g (11,4 mmól) trietil-amint adtunk. Ezután az elegybe 1,04 g (9,1 mmól) metánszulfonil-klorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük, és az elegyet 45 percig ugyanezen a hőmérsékleten kevertük. Az elegyet szárazra pároltuk. A maradékaot 70 ml etil-acetátban oldottuk, az oldatot 70 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 70 ml vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül bepároltuk. A maradékról azeotrop desztillációval 20 ml toluolt pároltunk le. 3,64 g alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami a továbbreagáltatáshoz elég tiszta volt. MS (ESP): 474 (MH+) [C20H28FN3O7S képletre].
-93NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,37 (s, 9H), 1,81 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,49 (tm, 1H), 3,76 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,72 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H).
(5R)-3-{4-[(3S)-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on: >
3,6 g (7,61 mmól) (5R)-3-{4-[(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on 40 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,99 g (15,2 mmól) nátrium-azidot adtunk, és az elegyet 3,5 órán át 80°C-on kevertük. Lehűlés után az elegyet 400 ml vízzel hígítottuk, és 400 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 400 ml vízzel és 200 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 3,2 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 421 (MH+) [Ci9H25FN6O4 képletre].
25. példa (5R)-3-í4-((3S)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil1-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
1,55 g (3,47 mmól) (5R)-3-{4-[(3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 8 ml diklór-metánnal készített oldatához 40 ml 3,8 mólos etanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd szárazra pároltuk. 1,64 g cím szerinti vegyületet kaptunk hidroklorid formájában, ami nem igényelt tisztítást. MS (ESP): 347 (MH+) [C16H19FN6O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,00 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,82 (átlapoló m, 2H), 4,17 (t, 1H), 4,81 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,78 (t, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,36 (sz, kb. 2H).
-9426. példa (5R)-3-f4-((3S)-3-Acetamido-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
A 19. példában leírtak szerint jártunk el, de 250 mg (0,65 mmól) (5R)-3-[4-((3S)-3.amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridból indultunk ki, és klórhangyasav-metil-észter helyett ecetsav-anhidridet használtunk. 150 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 405 (MH+) [C18H21FN6O3 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,87 (átlapoló s és m, 4H), 2,16 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,56 (tm, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,24 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,88 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
27. példa (5R)-3-(44(3S)-3-(Metoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
A 19. példában leírtak szerint jártunk el, de 250 mg (0,65 mmól) (5R)-3-[4-((3S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridból indultunk ki. 192 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 405 (MH+) [C18H21FN6O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,82 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,31 (H2O-zel átlapoló m, kb. 2H), 3,51 (átlapoló s és m, 4H), 3,81 (dd, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,71 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
28. példa (5R)-3-(4-[(3S)-3-Metánszulfonamido-pirrolidín-1-ill-3-fluor-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
250 mg (0,65 mmól) (5R)-3-[4-((3S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-5
-95-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 0°C-on 10 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk. A kapott szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 290 mg (2,5 mmól) metánszulfonil-kloridot adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 10 ml diklór-metánt adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, és 30 ml izohexánnal hígítottuk. A csapadékot kiszűrtük, 2 %-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal eldörzsöltük, és 2 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-8 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk.
mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 425 (MH+) [C17H2iFN6O4S képletre] NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,84 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,34 (H2O-zel átlapoló m, kb. 2H), 3,54 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,71 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
29, példa (5R)-3-[4-(lmidazol-1-il)-3-fluor-fenil1-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
755 mg (1,35 mmól) (5R)-3-[4-(imidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on (a WO 96/23788 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) 40 ml dioxánnal készített oldatához 1,15 g (12,5 mmól) norbornadiént adtunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot minimális mennyiségű diklór-metánban oldottuk, és 20 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-10 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 660 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 329 (MH+) [C15H13FN6O2 képletre].
-96NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,95 (dd, 1H), 4,29 (t, 1H), 4,85 (d, 2H), 5,16 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,54 (átlapoló m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,18 (d, 1H).
30. példa (5R)-3-r4-(lmidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(1-pirazolil-metil)-oxazolidin-2-on előállítása <
mg nátrium-hidrid (60 tömeg %-os olajos diszperzió, 0,8 mmól) és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában 68 mg (1 mmól) pirazolt adtunk, és az elegyet még 10 percig kevertük. 142 mg (0,4 mmól) (5R)-3-[4-(imidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont (a WO 96/23788 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) 1 ml N,N-dimetil-formamidban oldottunk, az oldatot hozzáadtuk az elegyhez, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 30 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot kétszer 30 ml vízzel és 25 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot minimális mennyiségű diklór-metánban oldva 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-15 % izopropanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítettük és bepároltuk. A kapott maradékot a gyűrűfelnyílásos melléktermékek eltávolítása céljából 5 ml diklór-metánban oldottuk, az oldathoz 500 mg PS-lzocianát gyantát (gyártja: Argonaut Technologies) adtunk, az elegyet 18 órán át kevertük, majd szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 34 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 328 (MH+) [C16H14FN5O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-de): 3,89 (dd, 1H), 4,17 (t, 1H), 4,46 (d, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,21 (t, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,00 (m, 1H).
-9731. példa (5R)-3-[4-(lmidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és (5R)-3-r4-(imidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
249 mg (0,7 mmól) (5R)-3-[4-(imidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on (a WO 96/23788 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 123 mg (1,75 mmól) 1H-tetrazolt és 241 mg (1,75 mmól) kálium-karbonátot adtunk, és az elegyet 3 órán át 95°C-on tartottuk. Lehűlés után az elegyet 30 ml vízzel hígítottuk, és 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot kétszer 30 ml vízzel, majd 25 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot minimális mennyiségű diklór-metánban oldva 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritáséi, 0-10 % izopropanolt tartalmazó diklór-metánt, majd 0-20 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. Elsőként eluálódó termékként 80 mg 2-tetrazolil-izomert kaptunk. MS (ESP): 330 (MH+) [C14H12FN7O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,96 (dd, 1H), 4,34 (t, 1H), 5,26 (átlapoló m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (átlapoló t és dd, 2H), 8,00 (m, 1H), 9,05 (s, 1H).
Másodikként eluálódó termékként 51 mg 1-tetrazolil-izomert kaptunk. MS (ESP): 330 (MH+) [C14H12FN7O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,98 (dd, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (átlapoló t és dd, 2H), 8,01 (m, 1H), 9,49 (s, 1H).
-9832. példa (5R)-3-(4-[4-(Hidroxi-metil)-imidazol-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(tetrazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és (5R)-3-{4-[4-(hidroxi-metil)-imidazol-1-in-3-fluor-fenil)-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában, keverés és jeges hűtés közben 421 mg (1 mmól) (5R)-3-{4-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-imidazol-1-il]-3-fluor-fenil}-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-ont (a WO 97/31917 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület), 105 mg (1,5 mmól) 1H-tetrazolt és 393 mg (1,5 mmól) trifenil-foszfint oldottunk. Az oldatba 303 mg (1,5 mmól) azodikarbonsav-di-izopropil-észtert csepegtettünk, és az elegyet 2 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük, 5 ml trifluor-ecetsavat adtunk hozzá, és 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítottuk, és 100 ml 1 mólos vizes sósavoldattal extraháltuk. A savas extraktumot 100 ml etil-acetáttal mostuk, majd tömény vizes ammónia oldattal meglúgosítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-10 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük. 105 mg kevésbé poláris tetrazol-2-il-izomert kaptunk. MS (ESP): 360 (MH+) [C15H14FN7O3 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,96 (dd, 1H), 4,32 (t, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,96 (t, 1H), 5,16 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,31 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,02 (s, 1H).
A vizes ammóniás anyalúgokat éjszakán át 4°C-on tartottuk. Kristályos anyag formájában 6 mg tetrazol-1-il-vegyület (polárisabb izomer) vált ki. MS (ESP): 360 (MH+) [C14H12FN7O3 képletre].
-9933. példa (5R)-344-(2-Metil-imidazol-1-il)-3-fluor-fenill-5-(tetrazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és (5R)-3-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-fluor-feniH-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
A 17. példában leírtak szerint jártunk el, de 582 mg (2 mmól) (5R)-3-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-onból indultunk ki. A savas extraktumból elkülönített nyers termékelegyet 20 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-20 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. Az elsőként eluálódott anyagot tartalmazó frakciókat egyesítettük. 105 mg tetrazol-2-il-izomert (kevésbé poláris izomer) kaptunk. MS (ESP): 344 (MH+) [C15H14FN7O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,14 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,34 (t, 1H), 5,16 (dd, 1H), 5,26 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H).
Másodikként eluálódó termékként 210 mg tetrazol-1-il-izomert kaptunk. MS (ESP): 344 (MH+) [C15H14FN7O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,13 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,94 (d, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 9,47 (s, 1H).
A kiindulási anyagot a következő lépéssorozattal állítottuk elő:
3-Fluor-4-(2-metil-imidazol-1-il)-nitrobenzol:
9,02 g (0,11 mól) 2-metil-imidazol és 32,2 g (0,25 mól) N,N-di-izopropil-etil-amin 160 ml acetonitrillel készített oldatához 15,9 g (0,1 mól) 3,4-difluor-nitrobenzolt adtunk. Az elegyet 24 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 300 ml etil-acetátban oldottuk. Az oldatot 150 ml vízzel és 150 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot csontszenes de
-100rítés közben 25 ml etil-acetát és 150 ml ciklohexán elegyéből átkristályosítottuk. 11,5 g alcím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 106-107°C. MS (ESP): 222 (MH+) [C10H8FN3O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,25 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H).
5-Amino-2-(2-metil-imidazol-1-jl)-fluorbenzol:
200 ml metanol és 800 ml tetrahidrofurán elegyében 40 g (0,181 mól) 3-fluor-4-(2-metil-imidazol-1-il)-nitrobenzolt oldottunk. Az oldatot nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtöttük, és 57 g (0,905 mól) ammónium-formiátot, majd 2 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd celiten keresztül szűrtük, és a szűrőlepényt 100 ml metanollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot szárazra pároltuk, és a maradékot 800 ml etil-acetát és 250 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, 250 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 34,6 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 192 (MH+) [C10H10FN3 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,08 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,45 (átlapoló m, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,03 (átlapoló m, 2H).
5-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(2-metil-imidazol-1-il)-fluorbenzol:
34,25 g (0,179 mól) 5-amino-2-(2-metil-imidazol-1-il)-fluorbenzolt nitrogén atmoszférában 600 ml vízmentes diklór-metánban oldottunk, és az oldatot -5°C-ra hűtöttük. Az oldathoz 20 perc alatt 17,7 g (0,224 mól) piridint, majd 33,7 g (0,197 mól) klórhangyasav-benzil-észtert adtunk. Az elegyet 16 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez 250 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, a szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist kétszer 300 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és bepároltuk. A maradékot 400 ml toluolból
-101átkristályosítottuk. 54,5 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 326 (MH+) [C18H16FN3O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,13 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,41 (átlapoló m, 7H), 7,73 (dd, 1H), 10,21 (sz, 1H).
(5R)-3-[3-Fluor-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenill-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on:
600 ml vízmentes tetrahidrofurán és 100 ml 1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-on elegyében nitrogén atmoszférában 54 g (0,166 mól) 5-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(2-metil-imidazol-1-il)-fluorbenzolt oldottunk. Az oldatot -70°C-ra hűtöttük, és 30 perc alatt 114 ml 1,6 mólos izohexános n-butil-lítium oldatot adtunk h ozzá. Az elegyet 30 percig -70°C-on kevertük, majd 15 perc alatt 26,35 g (0,183 mól) (R)-glicidil-butirát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet még 16 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez 500 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 800 ml etil-acetátot adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist háromszor 750 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, és a kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítottuk. 21,5 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 292 (MH+) [C^H^FNaOg képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,16 (s, 3H), 3,56 (dt, 1H), 3,69 (dt, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,24 (t, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,74 (dd, 1H).
34. példa (5R)-3-[4-(4-Metil-imidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és (5R)-3-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-2-il-metiD-oxazolidin-2-on előállítása
108 mg nátrium-hidrid (50 tömeg %-os olajos diszperzió, 2,25 mmól) és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában 158 mg
-102(2,25 mmól) 1H-tetrahol 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 10 percig kevertük, majd 553 mg (1,5 mmól) (5R)-3-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont adtunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 80°C-on tartottuk. Ezután az elegyet 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot kétszer 20 ml vízzel és 20 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot 20 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-20 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. Az elsőként eluálódott terméket tartalmazó frakciókból 269 mg tetrazol-2-il-izomert (kevésbé poláris izomer) különítettünk el. MS (ESP): 344 (MH+) [C15H14FN7O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H), 3,96 (dd, 1H), 4,34 (t, 1H), 5,17 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,33 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 9,04 (s, 1H).
Másodikként eluálódó termékként 166 mg tetrazol-1-il-izomert kaptunk. MS (ESP): 344 (MH+) [C15H14FN7O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,16 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,96 (d, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 9,48 (s, 1H).
A kiindulási anyagot a következő lépéssorozattal állítottuk elő:
3-Fluor-4-(4-metil-imidazol-1-il)-nitrobenzol:
800 ml acetonitrilben 45,1 g (0,55 mól) 4-metil-imidazaolt és 161 g (1,25 mól) N,N-di-izopropil-etil-amint oldottunk, és az oldathoz 79,5 g (0,5 mól) 3,4-difluor-nitrobenzolt adtunk. Az elegyet nitrogén atmoszférában 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 800 ml etil-acetátban oldottuk. Az oldatot 400 ml vízzel és 200 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot 250 ml to
-103luolban oldottuk, az oldatot csontszénnel kezeltük, majd szűrtük, és a szűrletet 75 ml forró ciklohexánnal hígítottuk. Kristályos anyagként 64,7 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 222 (MH+) [C10H8FN3O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,18 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H).
5-Amino-2-(4-metil-imidazol-lTÍI)-fluorbenzol:
200 ml metanol és 800 ml tetrahidrofurán elegyében 64,7 g (0,293 mól) 3-fluor-4-(4-metil-imidazol-1-il)-nitrobenzolt oldottunk, az oldatot nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtöttük, és 99,3 g (0,46 mól) ammónium-formiátot, majd 2,5 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk hozzá. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd celiten keresztül szűrtük, és a szűrőlepényt 200 ml metanollal mostuk. A szürletet szárazra pároltuk, és a maradékot 800 ml etil-acetát és 250 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, 250 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 50,6 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 192 (MH+) [C10H10FN3 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,12 (s, 3H), 5,60 (szs, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,60 (s, 1H).
5-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(4-metil-imidazol-1-il)-fluorbenzol:
50,6 g (0,265 móül) 5-amino-2-(4-metil-imidazol-1-il)-fluorbenzolt nitrogén atmoszférában 800 ml vízmentes diklór-metánban oldottunk, és az oldatot -5°C-ra hűtöttük. Az oldathoz 26,1 g (0,33 mól) piridint, majd 49,9 g (0,292 mól) klórhangyasav-benzil-észtert adtunk 30 perc alatt. Az elegyet 16 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez 350 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist kétszer 200 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot 300
-104ml toluolból átkristályosítottuk. 80 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 326 (MH+) [C18H16FN3O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,48 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 10,15 (szs, 1H).
(5R)-3-[3-Fluor-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil1-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on:
g (0,166 mól) 5-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(4-metil-imidazol-1-il)-fluorbenzolt nitrogén atmoszférában 600 ml vízmentes tetrahidrofurán és 100 ml 1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-on elegyében oldottunk, az oldatot-70°C-ra hűtöttük, és 30 perc alatt 114 ml 1,6 mólos izohexános n-butil-lítium oldatot adtunk hozzá. Az elegyet 30 percig -70°C-on kevertük, ezután 15 perc alatt 26,35 g (0,183 mól) (R)-glicidil-butirát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet még 16 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez 500 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 800 ml etil-acetátot adtunk, és a feloldatlan szilárd anyagot elkülönítettük és dietil-éterrel alaposan mostuk. 16,3 g alcím szerinti vegyületet kaptunk.
A vizes fázist kétszer 750 ml etil-acetáttal tovább extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítottuk. 10,9 g alcím szerinti vegyületet kaptunk az előzőnél tisztább állapotban. MS (ESP): 292 (MH+) [C14H14FN3O3 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,13 (s, 3h), 3,56 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,21 (sz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H).
(5R)-3-r3-Fluor-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on:
11,8 g (40,5 mmól) (5R)-3-[3-fluor-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on, 200 ml piridin és 4,86 g (48,2 mmól) trietil-amin elegyébe keverés
-105és jeges hűtés közben, nitrogén atmoszférában 5,16 g (45 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtettünk. Az elegyet 2 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 200 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml izohexánnal alaposan összekevertük. A csapadékot kiszűrtük, vízzel, majd izohexánnal mostuk, és szárítottuk. A kapott anyagot 200 ml forró acetonból 300 ml izohexánnal kicsapva átkristályosítottuk. 11,7 g alcím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 151-153°C. MS (El): 369 (M+) [C15H16FN3O5S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,16 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,88 (dd, 1H), 4,24 (t, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,85 t, 1H).
35. példa (5R)-3-[4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(2-oxo-3H-1,3,4-oxadiazol-3-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
4,67 g (11,6 mmól) (5R)-3-[4-(1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on, 1 g (11,6 mmól) 3H-1,3,4-oxadiazol-2-on [a J. Het. Chem. 32, 123 (1995) közleményben ismertetett vegyület] és 4,58 g (17,5 mmól) trifenil-foszfin elegyéhez 50 ml toluolt adtunk, és az elegyet a víznyomok eltávolítása céljából 50°C-on szárazra pároltuk. A maradékot nitrogén atmoszférában, keverés és jeges hűtés közben 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottuk. Az oldatba 3,53 g (17,5 mmól) azodikarbonsav-di-izopropil-észtert csepegtettünk, és az elegyet 2 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 90 g szilikagéllel töltött Biotage oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritásű, 0-100 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciók bepárlásával 6,2 g terméket kaptunk trifenil-foszfin-oxiddal szennyezett állapotban. A kapott termék 2 g-os részletét diklór-metánban oldva 10 g töltetet tartalmazó erősen savas Isolute SCX oszlopra
-106vittük fel. Az oszlopot a semleges szennyezések eltávolítása céljából gradiens szerint növekvő polaritású, 0-50 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáltuk, majd az eluálást diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónia oldat 80:16:4 arányú elegyével fejeztük be. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. A maradékot 10 %-os vizes foszforsav oldatban felvettük, és az oldatból ammóniával kicsaptuk a terméket. 275 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 469 (MH+) [C24H22F2N4O4 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,29 (sz, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,11 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,33 (m, 5H), 8,45 (s, 1H).
36. példa (5R)-3-[4-(1-Benzíl-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenill-5-(2-oxo-3H-1,3,4-tiadiazol-3-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
A 35. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 800 mg (2 mmól) (5R)-3-[4-( 1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil)-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-onból és 214 mg (2,2 mmól) 3H-1,3,4-tiadiazol-2-onból [a Helv. Chim. Acta 65, 2606 (1982) közleményben ismertetett vegyület] indultunk ki, és a reakcióelegyet 18 órán át kevertük. Az SCX oszlopról leoldott eluátum bepárlásakor kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük. 291 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 485 (MH+) [C24H22F2N4O3S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,29 (sz, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,85 (dd, 1H), 4,18 (átlapoló m, 2H), 4,29 (dd, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,32 (m, 5H), 8,56 (s, 1H).
37, példa (5S)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro
-imidazol-1 -il-metil)-oxazaolidin-2-on előállítása
.... J
-107- : mg (0,82 mmól) 1-metil-imidazolidin-2-on [a Heterocycles 26, 3153 (1987) közleményben ismertetett vegyület] 1 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 40 mg nátrium-hidridet (55 tömeg %-os olajos diszperzió, 0,92 mmól) adtunk. Az elegyet 20 percig kevertük, majd 300 mg (0,81 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on (a WO 97/09328 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) 1,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet még 1,5 órán át kevertük, majd fokozatosan 85°C-ra melegítettük, és 24 órán át ezen a hőmérsékleten kevertük. Lehűlés után az elegyet 50 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 20 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-6 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókból 60 mg cím szerinti vegyületet különítettünk el. MS (ESP): 374 (MH+) [C19H2oFN304 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,41 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,76-3,95 (átlapoló m, 5H), 4,15 (t, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,50 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (m, 2H).
38. példa (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluor-fenill-5-(3-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-imidazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
A 37. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 300 mg (0,81 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-onból és 100 mg (0,88 mmól) 1-metil-imidazolidin-2-tionból indultunk ki, és a reakcióelegyet 1,5 órán át 60°C-on tartottuk. Két oszlopon való kromatografálás után 29 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 390 (MH+) [C19H20FN3O3S képletre].
···::
• ♦ · * · · -108- : *’Γ '··*
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,42 (szs, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,02 (dd, 1H), 4,20 (átlapoló m, 3H), 4,27-4,47 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 6,09 (szs, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H).
39. példa (5R)-3-(4-/Metil-tio/-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása 1,62 g (6,14 mmól) (5R)-3-(4-/metil-tio/-fenil)-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on [a J. Med. Chem. 32, 1673 (1989) közleményben ismertetett vegyület] 30 ml dioxánnal készített oldatához 2,98 g (31,5 mmól) norbornadiént adtunk, és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot minimális mennyiségű forró etil-acetátban oldottuk. Az oldatot szűrtük, lehűtöttük, majd izohexánnal hígítottuk. így az oldatból 600 mg cím szerinti vegyületet csaptunk ki. MS (Cl): 291 (MH+) [C13H14N4O2S képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3, 270 MHz): 2,46 (s, 3H), 3,99 (dd, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,79 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
40, példa (5R)-3-(4-Metilszulfonil-fenil)-5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
500 mg (1,72 mmól) (5R)-3-(4-/metil-tio/-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,24 g 50 %-os 3-klór-peroxi-benzoesavat (3,59 mmól) adtunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, és a szilárd anyagot kiszűrtük. 350 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (Cl): 323 (MH+) [C13H14N4O4S képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3 + DMSO-d6, 270 MHz): 2,57 (s, 3H), 3,52 (dd,
1H), 3,78 (t, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,38 (d, 2H),
7,47 (d, 1H).
-10 941. példa (5R)-3-(4-terc-Butil-fenil)-5-(1,2.3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
400 mg (1,46 mmól) (5R)-3-(4-terc-butil-fenil)-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on [a J. Med. Chem. 33, 2569 (1990) közleményben ismertetett módszerekkel előállítható vegyület] 8 ml dioxánnal készített oldatához 1,3 g (14,1 mmól) norbornadiént adtunk, és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot etil-acetátban oldottuk. Az oldatot tisztítás céljából szilikagélen gyorskromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. A megfelelő frakciókból 260 mg cím szerinti vegyületet különítettünk el; op.: 140-142°C. MS (El): 300 (M+) [C16H2ON4°2 képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3, 270 MHz): 1,26 (s, 9H), 3,90 (dd, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,77 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
42. példa (5S)-3-(4-Metilszulfonil-fenil)-5-(imidazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása 100 mg (0,35 mmól) (5S)-3-(4-/metil-tio/-fenil)-5-(imidazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 5 ml diklór-metánnal készített oldatához 262 mg 50 %-os 3-klór-peroxi-benzoesavat (0,76 mmól) adtunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 10 ml híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot dietil-éterrel és etil-acetáttal eldörzsöltük, és a szilárd anyagot kiszűrtük. 82 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (Cl): 322 (MH+) [C14H15N3O4S képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3 + DMSO-d6, 270 MHz): 3,10 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,44 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,98 (szs, 1H), 7,17 (szs, 1H), 7,67 (szs, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
(5S)-3-(4-/Metil-tio/-fenil)-5-(imidazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on:
mg nátrium-hidrid (80 tömeg %-os olajos diszperzió, 0,77 mmól) és 5 ml
-110Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez nitrogén atmoszférában, keverés közben 52 mg (0,77 mmól) imidazolt adtunk, és az elegyet 10 percig kevertük. Az elegyhez 200 mg (0,63 mmól) (5R)-3-(4-/metil-tio/-fenil)-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 30 ml vízzel hígítottuk, és 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot 25 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, és a szilárd anyagot kiszűrtük. 129 mg alcím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 129-131°C. MS (Cl): 290 (MH+) [C14H15N3O2S képletre].
NMR spektrum adatai (CDCI3, 270 MHz): 2,48 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,91 (m, 1 h), 7,11 (szs, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (szs, 1H).
Az (5R)-3-(4-/metil-tio/-fenil)-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont a megfelelő 5-hidroxi-metil-vegyületből [a J. Med. Chem. 32, 1673 (1989) közleményben ismertetett vegyület] állíthatjuk elő az 1. példában a metánszulfonil-vegyület előállítására közölthöz hasonló eljárással.
43. példa (5R)-3-(4-/Metil-tio/-fenil)-5-(pirazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása 63 mg nátrium-hidrid (80 tömeg %-os olajos diszperzió, 2,1 mmól) és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez nitrogén atmoszférában, keverés közben 630 mg (2 mmól) (5R)-3-(4-/metil-tio/-fenil)-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd 140 mg (2 mmól) pirazol 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 30 ml vízzel hígítottuk, 1 órán át kevertük, majd a kivált csapadékot kiszűrtük. 190 mg cím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 72-73°C. MS (El): 289 (MH+) [C14H15N3O2S képletre].
-111NMR spektrum adatai (CDCI3, 270 MHz): 2,47 (s, 3H), 3,96-4,10 (m, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,53 (m, 2H).
44. példa (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és (5R)-3-[3,5-difluor-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-( 1,2,3-triazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása mg nátrium-hidrid (50 tömeg %-os olajos diszperzió, 1,5 mmól) és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában 104 mg (1,5 mmól) 1,2,3-triazol 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. Az elegyet még 10 percig kevertük, majd szilárd anyag formájában 437 mg (1 mmól) (5R)-3-[3,5-difluor-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont adtunk hozzá, és az elegyet 1,5 órán át 75°C-on tartottuk. Az elegyet 25 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 20 ml vízzel és 20 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-100 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciók egyesítésével 250 mg 2-triazol-vegyületet (kevésbé poláris termék) és 100 mg 1-triazol-vegyületet (polárisabb termék) különítettünk el.
A 2-triazol-vegyület jellemzői: MS (ESP): 411 (MH+) [C17H16F2N4O4S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,82 (m, 2H), 3,32 (H2O-zel átlapoló m, kb. 2H), 3,90 átlapoló dd és m, 3H), 4,23 (t, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,83 (s, 2H).
Az 1-triazol-vegyület jellemzői: MS (ESP): 411 (MH+) [C17H16F2N4O4S képletre].
-112NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,82 (m, 2H), 3,32 (H2O-zel átlapoló m, kb. 2H), 3,90 (átlapoló dd és m, 3H), 4,21 (t, 1H), 4,82 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,75 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
A kiindulási anyagot a következő lépéssorozattal állítottuk elő:
4-(4-Amino-2,6-difluor-fenil)-tetrahidro-tiopiran-4-ol:
12,9 g (0,1 mól) 3,5-difluor-anilin és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét keverés közben, nitrogén atmoszférában -78°C-ra hűtöttük. Az elegyhez lassan, 15 perc alatt 131 ml 1,6 mólos mólos hexános n-butil-lítium oldatot (0,21 mól n-butil-lítium) adtunk, miközben a hőmérsékletet -65°C alatt tartottuk. Az elegyet még 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten kevertük, majd az elegybe 15 perc alatt 22,8 g (0,21 mól) trimetil-szilil-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és éjszakán át kevertük. Az elegyet -78°C-ra visszahűtöttük, az elegybe -70°C alatti hőmérsékleten újabb 68,8 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (0,11 mól n-butil-lítium) csepegtettünk, és anion-képzés céljából 5 órán át kevertük. Az elegybe 12,5 g (0,107 mól) tetrahidro-tiopiran-4-on 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük, miközben a hőmérsékletet -70°C alatt tartottuk. Ezután az elegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet jégfürdőn lehűtöttük, lassan adagolt kb. 500 ml 1 mólos vizes sósavoldattaJ pH <1-re savanyítottuk, 15 percig kevertük, majd 1 liter dietil-étert adtunk hozzá. A fázisokat szétválasztottuk, és a szerves fázist 200 ml 1 mólos vizes sósavoldattal mostuk. A vizes fázisokat egyesítettük, tömény vizes ammónia oldattal meglúgosítottuk, majd 600 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumot 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot diklór-metánban oldottuk, és az oldatból izohexánnal kicsaptuk a terméket. 17,4 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES ): 244 (M-H) [CnH^NOS képletre].
-113NMR spektrum adatai (CDCI3): 2,27 (d, 2H), 2,40 (t, 4H), 2,65 (t, 1H), 3,27 (t, 2H), 3,82 (szs, 2h), 6,17 (d, 2H).
4-(4-Amino-2,6-difluor-fenil)-5,6-dihidro-2H-tiopirán:
200 ml tömény vizes sósavoldat, 50 ml víz és 200 ml ecetsav elegyében 16,7 g (68 mmól) 4-(4-amino-2,6-difluor-fenil)-tetrahidro-tiopiran-4-olt szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 50 mg butil-hidroxi-tpluolt adtunk, és az elegyet 18 órán át nitrogén atmoszférában 80°C-on kevertük. Lehűlés után az elegyet tömény vizes ammónia oldat és jeges víz óvatos beadagolásával meglúgosítottuk, majd kétszer 300 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 100 ml vízzel és 200 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az extraktum bepárlásakor krémszínű szilárd anyagként 15,2 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 244 (MH+) [CnH^NS képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3): 2,48 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (szs, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,17 (d, 2H).
4-[4-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-2,6-difluor-fenil1-5,6-dihidro-2H-tiopirán:
15,0 g (66 mmól) 4-(4-amino-2,6-difluor-fenil)-5,6-dihidro-2H-tiopirán 250 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 9,45 g (113 mmól) piridint adtunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában -20°C-on kevertük. Az elegybe 17,1 g (100 mmól) klórhangyasav-benzil-észter 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük, majd az elegyet 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet kétszer 200 ml 1 mólos vizes sósavoldattal, azután 200 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd kis térfogatra bepároltuk. A koncentrátumot izohexánnal hígítottuk. Fehér szilárd anyagként 22,5 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 362 (MH+) [C19H17F2NO2S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,38 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 10,18 (s, 1H).
-114(5R)-3-[2,3-Difluor-4-(2,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on:
g (61 mmól) 4-[4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,6-difluor-fenil]-5,6-dihidro-2H-tiopirán 235 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén atmoszférában, keverés közben -78°C-ra hűtöttük. Az elegyhez lassan, 20 perc alatt 38,2 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot (0,61 mmól butil-lítium) adtunk, miközben a hőmérsékletet -65°C alatt tartottuk. Az elegyet még 10 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd az elegybe 10 perc alatt, a hőmérsékletet -60°C alatt tartva, 8,8 g (61 mmól) (R)-glicidil-butirát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és éjszakán át kevertük. Az elegyhez 25 ml metanolt adtunk, 10 percig kevertük, majd 200 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk hozzuá, és 400 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot 100 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ezután 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot diklór-metánban oldottuk, és az oldatból izohexánnal kicsaptuk a terméket. A kapott anyagot izopropanolból átkristályosítottuk. 16,2 g alcím szerinti vegyületet kaptunk.. MS (ESP): 328 (MH+) [C15H15F2NO3S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,39 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 4,07 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,21 (t, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,33 (d, 2H).
(5R)-3-[3,5-Difluor-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on:
6,54 g (20 mmól) (5R)-3-[3,5-difluor-4-(2,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on 250 ml diklór-metánnal készített oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben 10 g 80 %-os 3-klór-peroxi-benzoesav (46 mmól) 90 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet még 1 órán át kevertük. Az elegyhez fölöslegben vett nátrium-metabiszulfitot adtunk, és 10 percig kevertük. Ezu-listán az elegyhez az összes szerves anyag feloldásához szükséges mennyiségű (kb. 1,5 liter) diklór-metánt adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, 200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet kis térfogatra bepároltuk. A szilárd anyagot kiszűrtük. 6,5 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 360 (MH+) [Ο15Η15Ρ2ΝΟ53 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO->d6): 2,82 (m, 2H), 3,34 (H2O-zel átlapoló m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,08 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,22 (t, 1H), 5,83 (t, 1H), 7,38 (d, 2H).
(5R)-3-f3,5-Difluor-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on:
6,1 g (17 mmól) (5R)-3-[3,5-difluor-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában, jégfürdőn, keverés közben 2,4 g (23,7 mmól) trietil-amint adtunk, majd az elegybe 2,33 g (20,3 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtettünk. Az elegyet 2 órán át 0°C-on kevertük, majd 400 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és a tetrahidrofuránt lepároltuk az elegyből. A maradékot kétszer 500 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet kis térfogatra bepároltuk. A koncentrátumot izohexánnal hígítottuk, és a kivált anyagot kiszűrtük. 8,0 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 438 (MH+) [C16H17F2NO7S2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,82 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,33 (H2O-zel átlapoló m, kb. 2H), 3,84(dd, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,38 (d, 2H).
45. példa (5R)-3-|4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
4,55 g (11,2 mmól) (5R)-3-[4-(1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fe-116nil]-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on és 5,15 g (56 mmól) norbornadién 50 ml dioxánnal készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet bepároltuk, és a terméket szilikagélen MPLC-sal elkülönítettük. Eluálószerként 5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. A kapott gumiszerű maradékot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. 2,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 434 (MH+) [C24H24FN5O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,43 (s, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,04 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,89 (dd, 1H), 4,24 (t, 1H), 4,84 (d, 2H), 5,14 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,32 (m, 8H), 7,75 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
A kiindulási anyagot a következő lépéssorozattal állítottuk elő:
(5R)-3-r4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metíl)-oxazolidin-2-on:
Ezt a vegyületet az 1. példában a megfelelő vegyület előállítására közölt módszerrel állítottuk elő 4,97 g (13 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-onból (a WO 97/30995 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület). Az 1. példában leírtaktól annyiban tértünk el, hogy a maradékot nem kromatografáltuk, hanem dietil-éterrel eldörzsöltük. 5,78 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 461 (MH+) [C25H25FN2O5S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,43 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,03 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,84 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,47 (m, 2h), 5,02 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,32 (m, 8H).
(5R)-3-|4-(1-Benzíl-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil1-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on:
Ezt a vegyületet az 1. példában a megfelelő vegyület előállítására leírtak szerint állítottuk elő 5,61 g (12,2 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-onból, azzal az eltéréssel, hogy ···:!
-117- : ··:··..· oldószerként dimetil-szulfoxidot használtunk. 4,66 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 408 (MH+) [C22H22FN5O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,45 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,31 (m, 8H).
46. példa (5R)-3-r4-(1,2,5,6-Tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenill-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
2,75 g (6,35 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on, 165 mg (1,27 mmól) N,N-di-izopropil-etil-amin és 30 ml diklór-metán elegyébe 0-4°C-on, nitrogén atmoszférában 1,09 g (7,62 mmól) klórhangyasav-1-klór-etil-észtert csepegtettünk. Az oldatot 30 percig kevertük, majd bepároltuk. A maradékot MPLC-sal tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként gradiens szerint változó összetételű, 0-20 % acetonitrilt tartalmazó etil-acetátot használtunk. A kapott kristályos szilárd anyagot (ami a közbenső karbamát-vegyület) 50 ml metanolban 20 percig visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöltük. 1,94 g cím szerinti vegyületet kaptunk hidroklorid-só formájában. MS (ESP): 344 (MH+) [C17H18FN5O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,63 (s, 2H), 3,24 (2d, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,83 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), +1H a HCI-sóra.
47. példa (5R)-3-[4-(1-Formil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenill-5-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
450 mg (1,19 mmól) (5R)-.3-(4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid, 156 mg (1,56 mmól) trietil-amin és 20 ml etil-formiát elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítottuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és
-118- :·:· :’>
vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az elegy bepárlásakor kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. 358 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 372 (MH+) [C18H18FN5O3 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,38 (sz, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,06 (dd, 2H), 4,22 (t, 1H), 4,83 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,00 2s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,14 (2s, 1H), 8,17 (s, 1H).
48, példa (5R)-3-[4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Ezt a vegyületet a 45, példában leírtak szerint állítottuk elő 850 mg (2 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-onból kiindulva. 550 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 452 (MH+) [C24H23F2N5O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMS0-d6): 2,29 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,88 (dd, 1H), 4,21 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,29 (m, 7H), 7,75 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
A kiindulási anyagot a következő lépéssorozattal állítottuk elő:
(5R)-3-[4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil1-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on:
Ezt a vegyületet az 1. példában a megfelelő vegyület előállításánál leírtak szerint állítottuk elő (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil)-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-onból (a WO 99/64417 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület), azzal a különbséggel, hogy a maradékot nem kromatografáltuk, hanem dietil-éterrel eldörzsöltük. 9,38 g alcím szerinti vegyületet kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,30 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,82 (dd, 1H), 4,17 (t, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,02 (szs, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,30 (m, 7H).
···: j .··
-119- : ··:··..· (5R)-3-í4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil1-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on:
Ezt a vegyületet az 1. példában a megfelelő vegyület előállításánál leírtak szerint állítottuk elő 4,06 g (8,5 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil)-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-onból kiindulva, azzal a különbséggel, hogy oldószerként dimetH-szulfoxidot használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot MPLC-sal tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként 50 % izohexánt tartalmazó etil-acetátot használtunk. A gumiszerű anyagként kapott terméket etil-acetát és izohexán elegyével eldörzsölve kristályosítottuk. 2,84 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 408 (MH+) [C22H2iF2N5O2 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,31 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,75 (m, 3H), 4,12 (t, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,30 (m, 7H).
49, példa (5R)-3-[4-(1,2,5,6-Tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Ezt a vegyületet a 46. példában leírtak szerint állítottuk elő 1,13 g (2,5 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-onból kiindulva. 665 mg cím szerinti vegyületet kaptunk hidroklorid-só formájában. MS (ESP): 362 (MH+) [C17H17F2N2O5 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,55 (DMSO-dal átlapol, kb. 2H), 3,29 (H2O-zel átlapol, kb. 2H), 3,79 (d, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,19 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), +1H a HCIsóra.
50. példa (5R)-3-[4-(1-Formil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Ezt a vegyületet a 47. példában leírtak szerint állítottuk elő 450 mg (1,13
-120mmól) (5R)-3-[4-(1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1 ,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridból kiindulva. 387 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 390 (MH+) [C18H17F2N5O3 képletre].
NMR spektrum adatai )DMSO-d6): 2,33 (2s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,05 (2d, 2H), 4,23 (t, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,90 (2s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,13 (2s, 1H), 8,16 (2s, <1H).
51. példa (5R)-3-{4-[1-(2-Acetoxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-(1.2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
650 mg (1,64 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid 20 ml aceton és 10 ml víz elegyével készített oldatához 1,38 g (16,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. Az elegyet 0-4°C-ra hűtöttük, az elegybe 448 mg (3,28 mmól) acetoxi-acetil-kloridot csepegtettünk, és a kapott elegyet 20 percig 0-4°C-on kevertük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és vízzel hígítottuk. Az elegyet etil-acetáttal alaposan extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, az oldószert lepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 702 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 462 (MH+) [C21H21F2N5O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,09 (s, 3H), 2,36 (2s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H), 4,09 (sz, 2H), 4,23 (t, 1H), 4,83 (m, 4H), 5,18 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
52, példa (5R)-3-{4-n-(2-Hidroxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
430 mg (0,93 mmól) (5R)-3-{4-[1-(2-acetoxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és 10 ml telített metanolos ammónia oldat elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kezdeti szusz
-121penzióból oldat képződött, amiből később kristályosán kivált a termék. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítottuk, a kivált terméket kiszűrtük, és dietil-éterrel mostuk. 337 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 420 (MH+) [C19H19F2N5O4 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,32 (2s, 2H), 3,54 (sz, 1H), 3,68 (sz, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,10 (m, 4H), 4,24 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,88 (sz, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,77 (s, 1H, 8,17 (s, 1H).
53, példa (5R)-3-(4-[1-((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
650 mg (1,64 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil-5(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid 20 ml vízmentes diklór-metán-nal készített oldatához 0-4°C-on 648 mg (8,2 mmól) piridint adtunk, majd az elegybe 430 mg (2,64 mmól) (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil-kloridot csepegtettünk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel és vizes nátrium-szulfát oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A gumiszerű maradékot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. 788 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 490 (MH+) [C23H25F2N5O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,32 (d, 6H), 2,34 (2s, 2H), 3,87 (dd, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,00-4,30 (m, 4H), 4,80 (d, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
54, példa (5R)-3-{4-F1-((2S)-2,3-Dihidroxi-propionil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
700 mg (1,43 mmól) (5R)-3-{4-[1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-iI-metil)-oxazolidin-2-on 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 15 ml 1 mólos vizes
-122sósavoldatot adtunk, és az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékhoz 10 ml vizet, majd 10 ml 10 %-os vizes nátrium-acetát oldatot adtunk. A kivált csapadékot kiszűrtük, és etanollal és dietil-éterrel mostuk. 514 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 450 (MH+) [C2oH2iF2N205 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-»d6): 2,33 (m, 2H), 3,51 (m, 3H), 3,71 (sz, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,00-4,40 (komplex, 3H), 4,67 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
55. példa (5R)-3-{4-f1-(2-Acetoxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-in-3-fluor-fenin-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Az 51. példában leírtak szerint jártunk el, de 803 mg (2,11 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridból indultunk ki. 767 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 444 (MH+) [C21H22FN5O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 4,83 (m, 4H), 5,15 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
56. példa (5R)-3-{4-ri-(2-Hidroxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-
-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Az 51. példában leírtak szerint jártunk el, de 443 mg (1 mmól) (5R)-3-{4-[1-(2-acetoxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-onból indlutunk ki. 370 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 402 (MH+) [C19H20FN5O4 képletre].
-123NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,45 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H), 4,12 (m, 4H), 4,25 (t, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
57. példa (5R)-3-{4-[1 -((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il1-3-fluor-fenin-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Az 53. példában leírtak szerint jártunk el, de 651 mg (1,71 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridból indultunk ki. 697 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 472 (MH+) [C23H26FN5O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,31 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 3,60-4,30 (komplex, 8H), 4,83 (d, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
58, példa (5R)-3-{4-[1-((2S)-2,3-Dihidroxi-propionil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Az 54. példában leírtak szerint jártunk el, de 600 mg (1,27 mmól) (5R)-3-{4-[1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-onból indultunk ki. 443 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 432 (MH+) [C20H22FN5O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,40 (sz, 2H), 3,35-3,85 (komplex, 4H), 3,90 (dd, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 4,93 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
59, példa (5R)-3-[4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenill-5-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
2,39 g (5,0 mmól) (5R)-3-[4-(1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor
-124-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldottunk, és az oldathoz 690 mg (10 mmól) 1,2,3-triazolt és 1,38 g (10 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át 80°C-on kevertük, majd vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen MPLC-sal tisztítottuk, eluálószerként 10 %-ról gradiens szerint 100 %-ra növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó izohexánt használtunk. A megfelelő frakciókból gumiszerű anyagként két terméket különítettünk el, amiket dietil-éteres eldörzsöléssel kristályosítottunk. A cím szerinti vegyület a kevésbé poláris termék volt; ezt 1,45 g-os hozammal kaptuk. MS (ESP): 452 (MH+) [C24H23F2N5O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,31 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,89 (dd, 1H), 4,21 (t, 1H), 4,83 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,27 (m, 7H), 7,82 (s, 2H).
A polárisabb termék, amit 760 mg-os hozammal kaptunk, a 48. példa szerint előállítottal azonos 1-szubsztituált triazol-izomernek bizonyult.
60. példa (5R)-3-[4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenill-5-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
956 mg (2,0 mmól) (5R)-3-[4-(1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on 12 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készítettoldatához 173 mg (2,5 mmól) 1,2,4-triazolt és 690 mg (5,0 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adtunk, és az elegyet 18 órán át 80°C-on kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A gumiszerű maradékot MPLC-sal tisztítottuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 0 %-raól gradiens szerint 20 %-ra növekvő mennyiségű acetonitrilt tar
-125- ;· :·:·:Τ· talmazó etil-acetátot használtunk. A megfelelő frakciókat bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 719 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 452 (MH+) [C24H23F2N5O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,30 (s, 2H), 2,61 (s, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,80 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,60 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,30 (m, 7H), 6,99 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
61. példa (5R)-3-r4-(1.2,5.6-Tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1.2,4-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
A 46. példában leírtak szerint jártunk el, de 631 mg (1,4 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-onból indultunk ki. 401 mg cím szerinti vegyületet kaptunk hidroklorid-só formájában. MS (ESP): 362 (MH+) [C17H17F2N5O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,55 (DMSO-dal átlapol, kb. 2H), 3,25 (H2Ozel átlapol, kb. 2H), 3,73 (s, 2H), 3,9 (dd, 1H), 4,17 (t, 1 h), 4,60 (t, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), +1H HCI-sóra.
62. példa (5R)-3-{4-í1-((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-in-3,5-difluor-fenil)-5-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
Az 53. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 399 mg (1,0 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridból indultunk ki, és a terméket MPLC-sal tisztítottuk. Eluálószerként 5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt, adszorbensként szilikagélt használtunk. 288 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 490 (MH+) [C23H25F2N5O5 képletre].
-12 6NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,32 (d, 6H), 2,35 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,95-4,30 (komplex, 5H), 4,60 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
63. példa (5R)-3-{4-[1-((2S)-2,3-Dihidroxí-propionil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil)-5-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-Qxazolidin-2-on előállítása
Az 54. példában leírtak szerint jártunk el, de 269 mg (0,55 mmól) (5R)-3-{4[17((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-onból indultunk ki. 130 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 450 (MH+) [C20H21F2N5O5 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,72 (sz, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,00-4,45 (komplex, 4H), 4,65 (m, 3H), 4,98 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
64. példa (5R)-3-(4-[1-((2R)-2-Hidroxi-3-/metil-tio/-propionil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása ml diklór-metánban 400 mg (1,05 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridot, 143 mg (1,05 mmól) (2R)-2-hidroxi-3-(metil-tio)-propionsavat (a WO 92/00276 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) és 177 mg (1,37 mmól) N,N-di-izopropil-etil-amint oldottunk, és az oldathoz részletekben 263 mg (1,37 mmól) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adtunk. A reakcióelegyet éjszakán át kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 480 mg cím szerinti vegyületet kaptunk könnyen kristályosodó olaj formájában. MS (ESP): 462 (MH+) [C21H24FN5O4S képletre].
-127NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,10 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,24 (t, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,84 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
65. példa (5R)-3-(4-[1-((2R)-2-Hidroxi-3-imetánszulfonil-propionil)-1.2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il1-3-fluor-fenil}-5-(1,2l3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
430 mg (0,93 mmól) (5R)-3-{4-[1-((2R)-2-hidroxi-3-/metil-tio/-propionil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és 15 ml diklór-metán elegyéhez keverés közben, 0°C-on, részletekben 456 mg 70 %-os m-klór-peroxi-benzoesavat (1,87 mmól) adtunk. Az oldatot 1 órán át 0°C-on kevertük, majd 50 ml diklór-metánt adtunk hozzá. Az elegyet 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 4 % metanolt tartalmazó diklór-metánt kaptunk. Fehér szilárd anyag formájában 349 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 494 (MH+) [C21H24FN5O6S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,18-4,23 (m, 8H), 3,03 (s, 3h), 3,92 (m, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,83 (d, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,02 (dd, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,20-7,46 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
66. példa (5S)-3-[4-(1-Benzil-1.2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(2-oxo-3H-1,3-oxazol-3-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
2,92 g (7,3 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on (a WO 97/30995 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) és 60 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 0,69 g (8,12 mmól) 3H-oxazol-2-ont és 1,77 g (8,75 mmól) tributil-foszfmt adtunk. Az elegyet
-128- :· ··:··..·
0°C-on nitrogén atmoszférában kevertük, és részletekben 2,06 g (8,18 mmól) 1,1'-azodikarbonil-dipiperidint adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és éjszakán át kevertük. A csapadékot kiszűrtük, és a szűrletből lepároltuk az oldószert. Az olajos maradékot 30 ml diklór-metánban oldottuk, az oldatot 30 percig 0°C-on kevertük, majd a kivált csapadékot kiszűrtük. A szűrletet MPLC-sal tisztítottuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 60 %-ról gradiens szerint 80 %-ra növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó izohexánt használtunk. A kiindulási anyag és a termék keverékét kaptuk, amit újra kromatografáltunk. Eluálószerként 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. Fehér szilárd anyag formájában 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 468 (MH+) [C25H23F2N3O4 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,28 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,78-3,95 (m, 3H), 4,17 (t, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,21-7,35 (m, 7H).
67. példa (5S)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluor-fenil1-5-(2-oxo-1H-piridin-1-il-metill-oxazolidin-2-on előállítása mg nátrium-hidrid (60 tömeg %-os olajos diszperzió, 1,2 mmól) 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben 108 mg (1,14 mmól) 2-hidroxi-piridint adtunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd egy részletben 400 mg (1,08 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont (a WO 97/09328 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) adtunk hozzá. Az elegyet 5 órán át 60°C-on kevertük, majd 20 ml vizet adtunk hozzá, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel kétszer, ezután telített vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A narancsszínű, olajos maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 2,5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. Színtelen szilárd
-129• « · ··» : ··:· anyag formájában 115 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 371 (MH+) [C20H19FN2O4 képletre].
NMR spektrum adatai (CDCI3): 2,50 (m, 2H), 3,90 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,46 (dd, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,25 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H).
68. példa * (5R)-4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(2-oxo-2H-piridaz-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
300 mg (1,02 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on, 118 mg (1,22 mmól) 2H-piridazin-3-on, 340 mg (1,30 mmól) trifenil-foszfin és 8 ml tetrahidrofurán elegyéhez szobahőmérsékleten 248 mg (1,2 mmól) azodikarbonsav-di-izopropil-észtert adtunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk; eluálószerként 0 %-ról gradiens szerint 10 %-ra növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetátot használtunk. Színtelen szilárd anyag formájában 219 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 372 (MH+) [C19H18FN3O4 képletre].
NMR spektrum adatai (CDCI3): 2,50 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,96 (d, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,81 (m, 1h).
69. példa (5R)-3-[4-(1-Benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és (5R)-3-f4-(1-benzil-1.2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
5,0 g (13,1 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on (a WO 97/30995 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület), 0,91 g (13,0 mmól) 1H-tetrazol, 3,43 g (13,1 mmól) trifenil-foszfin és 150 ml tetrahidrofurán jeges vízzel előhűtött elegyéhez nitrogén atmoszfé-130rában 2,28 g (13,1 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 18 órán át kevertük. Az oldószert lepároltuk. A barna, olajos maradékot 80 ml diklór-metánban oldottuk, az oldatot jeges vízzel hűtöttük, majd szűrtük. A szűrletet MPLC-sal tisztítottuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként etil-acetátot használtunk. A cím szerinti két vegyületet kaptuk; elsőként a kevésbé poláris 2-tetrazol izomer elu^lódik. Mindkét vegyületet 10 g erősen savas kationcserélő gyantával töltött Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként kezdetben 0 %-ról gradiens szerint 5 %-ra növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt, majd 3 % ammóniát (sűrűség: 0,880) tartalmazó 9:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. Színtelen szilárd anyagok formájában 2,61 g 2-tetrazol izomert és 0,44 g 1-tetrazol izomert kaptunk.
A 2-tetrazol izomer jellemzői a következők: MS (ESP): 435 (MH+) [C23H23FN6O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,42 (m, 2H, 2,60 (t, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,30 (t, 1H), 5,11-5,31 (m, 3H), 5,97 (m, 1H), 7,19-7,44 (m, 8H), 9,01 (s, 1H).
Az Itrazol izomer jellemzői a következők: MS (ESP): 435 (MH+) [C23H23FN6O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,04 (d, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,93 (d, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 7,19-7,44 (m, 8H), 9,48 (s, 1H).
70. példa (5R)-3-í4-(1,2,5,6-Tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
2,56 g (5,90 mmól) (5R)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on és 0,230 mg (1,77 mmól) N,N-di-izopropil-etil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatába keverés és jeges vizes hűtés köz
-131- ; ··;··..· ben, nitrogén atmoszférában 1,18 g (8,3 mmól) klórhangyasav-1-klór-etil-észtert csepegtettünk. A reakcióelegyet 30 percig jéghűtés közben kevertük, majd a barna oldatot MPLC-sal tisztítottuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 75 % etil-acetátot tartalmazó izohexánt használtunk. A kapott karbamát intermediert 60 ml metanolban oldottuk, és az oldatot 30 percig 60°C-on tartottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 1,76 g cím szerinti vegyületet kaptunk hidroklorid-só formájában. MS (ESP): 345 (MH+) [C16H17FN6O2 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,65 (s, 2H, 3,28 (t, 2H, 3,72 (d, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,30 (t, 1H), 5,11-5,32 (m, 3H), 6,03 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 9,05 (s, 1H), 9,30 (szs, 2H).
71. példa (5R)-3-{4-[1 -((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
500 mg (1,31 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid és 0,52 g (6,57 mmól) piridin 20 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójába keverés és jeges hűtés közben 350 mg (2,10 mmól) (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil-kloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 1 órán át kevertük. A kapott oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és kis térfogatra bepároltuk. A koncentrátumhoz dietil-étert adtunk. Sárga szilárd anyag formájában 600 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 473 (MH+) [C22H25FN6O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,30-1,38 (m, 6H), 2,43 (2H, DMSO részben torzítja), 3,61-3,80 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 4,06-4,33 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 5,10-5,31 (m, 3H), 6,01 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 9,04 (s, 1H).
-132-
72. példa (5R)-3-(4-[1-(2-Acetoxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il1-3-fluor-fenil}-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
500 mg (1,31 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid és 1,10 mg (13,1 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml víz és 20 ml acetpn elegyével készített oldatába keverés és jeges hűtés közben 0,356 mg (2,63 mmól) acetoxi-acetil-kloridot csepegtettünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, 16 órán át kevertük, majd 80 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 80 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A sárga, olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. Sárga szilárd anyag formájában 390 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 445 (MH+) [C20H21FN6O5 képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,10 (s, 3H), 2,42 (2H, DMSO részben torzítja), 3,51-3,68 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,29 (t, 1H), 4,82 (m, 2H), 5,10-5,30 (m, 3H), 6,00 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,35-7,49 (m, 2H), 9,02 (s, 1H).
73, példa (5R)-3-{4-f1-((2S)-2,3-Dihidroxi-propionil)-1,2,5,6-tetrahídro-piridin-4-il1-3-fluor-fenil}-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
550 mg (1,17 mmól) (5R)-3-{4-[1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil)-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on, 25 ml tetrahidrofurán és 10 ml 1 mólos vizes sósavoldat elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel és kevés etanollal mostuk, majd dietil-éterrel eldörzsöltük. Színtelen szilárd anyag formájában 450 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 433 (MH+) [C19H21FN6O5 képletre]
-133NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,41 (2H, DMSO részben torzítja), 3,41-4,42 (m, 11H), 5,11-5,32 (m, 3H), 6,01 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 9,04 (s, 1H).
74. példa (5R)-3-{4-ri-(2-Hidroxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirídin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
365 mg (0,82 mmól) (5R)-3-{4-[1-(2-acetoxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-onhoz 40 ml ammóniával telített metanolt adtunk. Az elegyet az oldódás teljessé tétele céljából enyhén melegítettük, majd 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a narancsszínű olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. Halványsárga szilárd anyag formájában 211 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 403 (MH+) [C18H19FN6O4 képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,45 (2H, DMSO részben torzítja), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,03-4,19 (m, 4H), 4,30 (t, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 5,10-5,31 (m, 3H), 5,95-6,04 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,34-7,48 (m, 2H), 9,04 (s, 1H).
75, példa (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil1-5-(tetrazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on és (5R)-3-[3,5-difluor-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(tetrazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
437 mg (1 mmól) (5R)-3-[3,5-difluor-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont a 34. példában leírtak szerint 105 mg (1,5 mmól) 1H-tetrazollal reagáltattunk, azzal a különbséggel, hogy az elegyet 2 órán át 75°C-on irtottuk. Az etil-acetátos extrakció után kapott nyers terméket 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-100 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. Az elsőként eluálódó anyagot tartalmazó frakciókból 206 mg
-134tetrazol-2-il izomert (kevésbé poláris anyag) különítettünk el. MS (ESP): 412 (MH ) [C16H15F2N5O4S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,82 (m, 2H), 3,32 (H2O-zel átlapoló m, kb. 2H), 3,93 (átlapoló m, 3H), 4,28 (t, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,75 (szs, 1H), 7,31 (d, 2H), 9,03 (s, 1H).
Másodikként eluálódó anyagként 105 mg tetrazol-1-il izomert kaptunk. MS (ESP): 412 (MH+) [C16H15F2N5O4S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,81 (m, 2H), 3,33 (H2O-zel átlapoló m, kb. 2H), 3,92 (átlapoló m, 3H), 4,26 (t, 1H), 4,93 (d, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 9,48 (s, 1H).
76. példa (5R)-3-f4-í1-(lzopropil-szulfonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
380 mg (1 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid 5 ml vízzel készített oldatát 10 ml acetonnal hígítottuk, és az elegyhez 0,84 g (10 mmól) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. Az elegybe keverés közben, 0°C-on 285 mg (2 mmól) izopropil-szulfonil-kloridot csepegtettünk. 5 órás keverés után az elegyhez még ugyanennyi szulfonil-klorid reagenst adtunk, és az elegyet még 18 órán át kevertük. Az aceton főtömegét lepároltuk, a maradékot 50 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Az olajos maradékot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 205 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 450 (MH+) [C2oH24FN504S képletre].
-135NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,37 (d, 6H), 2,53 (sz, 2H), 3,22 (heptett, 1H), 3,56 (td, 2H), 3,94 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,78 (d, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
77. példa (5R)-3-[4-(1-Metilszulfonil-1,2.5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenill-5-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
380 mg (1 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid 15 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 305 mg (2,5 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint adtunk, és az elegyet 15 percig erélyesen kevertük. Az elegyet nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtöttük, és az elegybe 229 mg (2 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtettünk. Ezután az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált szilárd anyagot eltávolítottuk, és a szerves oldatot betöményítettük. A koncentrátumot 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R) oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 422 (MH+) [C18H20FN5O4S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,52 (sz, 2H), 2,92 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,82 (d, 2H), 6,01 (sz, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
78. példa (5R)-3-r4-(1-Etilszulfonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
380 mg (1 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridot a 77. példában leírtak szerint etánszulfonil-kloriddal reagáltattunk. Kromatografálás után 21 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 436 (MH+) [C19H22FN5O4S képlet alapján].
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,39 (t, 3H), 2,55 (sz, 2H), 3,02 (q, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,78 (d, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,92 (sz, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
79. példa (5R)-3-(441-(Trifluor-metil-szulfonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil1-5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metíl)-oxazolidin-2-on előállítása
380 mg (1 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazaolidin-2-on-hidrokloridot a 76. példában leírtak szerint trifluor-metán-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. A nyers terméket 5 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elut(R> oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként gradiens szerint növekvő polaritású, 0-10 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 444 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 476 (MH+) [C18H17F4N5O4S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,55 (sz, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,88 (dd, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 4,81 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,02 (sz, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
80, példa (5R)-3-{4-[1-(3-Klór-propil-szulfonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil)-5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-oxazaolidin-2-on előállítása
380 mg (1 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridot a 76. példában leírtak szerint 3-klór-propil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. A reakció lezajlása aután a csapadékot kiszűrtük, 10 ml vízzel és kétszer 10 ml dietil-éterrel mostuk, végül szárítottuk. 245 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 484 (MH+) [C2oH23CIFN504S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,12 (kvintett, 2H), 2,49 (sz, DMSO torzítja, kb. 2H), 3,21 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (átlapoló m, 3H), 4,23 (t, 1H), 4,82
...J. ,..
-137- f (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,01 (sz, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
81. példa (5R)-3-(4-[1-(2-Metoxi-etil-szulfonil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il1-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
380 mg (1 mmól) (5R)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridot a 79. példában leírtak szerint 2-metoxi-etil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. Kromatografálás után 65 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 466 (MH+) [C20H24FN5O5S képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3): 2,55 (sz, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,78 (d, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,91 (sz, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
82. példa (5R)-3-[3-Fluor-4-(1(RS)-oxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on [(11) képletű veqyület] előállítása
1,25 g (3,5 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-onhoz (a 83. példa szerint kapott vegyület) 50 ml 1:1 arányú metanoketil-acetát elegyben, keverés közben, szobahőmérsékleten 0,93 g (4,3 mmól) nátrium-metaperjodát 10 ml vízzel készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 18 órán át kevertük, majd a kivált csókát kiszűrtük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Az oszlopot 25 % acetont tartalmazó diklór-metánnal mostuk, azután 5-7 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáltuk. 1,152 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 377 (MH+) [C17H17FN4O3S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,57 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,86 (m, 2H),
...J J ,..
-138- .· :.··..·'·· « · ·»
5,17 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
83. példa (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-fenill-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazlidin-2-on [(12) képletű vegyület] előállítása g (5,7 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-9ihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on 10 ml dioxánnal készített oldatához 3,1 ml (28,7 mmól) biciklo[2,2,1]hepta-2,5-diént adtunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában 18 órán át viszszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Eluálószerként 25 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. 1,51 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 361 (MH+) [C17H17FN4O2S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,56 (m, 2H), 2,83 (dd, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,19 (d, 1H).
A 82. és 83. példában leírt reakcióhoz felhasznált kiindulási anyagokat a következő lépéssorozattal állítottuk elő.
(5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-fenill-5-(azido-metil)-oxazolidin-2-on:
g (19,7 mmól) metánszulfonsav-(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil-észter, 4 g (61,5 mmól) nátrium-azid és 75 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 órán át 80°C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, etil-acetáttal hígítottuk, kálium-foszfát pufferoldattal (pH 7) és vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül az oldószert lepároltuk. Barna olaj formájában kb. 7 g nyers alcím szerinti vegyületet kaptunk.
-139NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,56 (m, 2H), 2,83 (dd, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,71 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,81 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
Metánszulfonsav-(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil-észter [(13) képletű vegyület]:
g (45,3 mmól) (5R)-3-[4-(3^-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on 300 ml diklór-metánnal készített oldatához 8,8 ml (63,3 mmól) trietil-amint adtunk. Az elegyet -20°C-ra hűtöttük, és az elegybe 4,22 ml (54,4 mmól) metánszulfonil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és kálium-foszfát pufféroldattal (pH 7) elbontottuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháltuk. Aaz extraktumot vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az alcím szerinti vegyületet (16,9 g) diklór-metánból hexánnal csaptuk ki.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,56 (m, 2H), 2,83 (dd, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H).
(5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-feniH-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on:
15,3 g (44,6 mmól) 4-[2-fluor-4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-fenil]-3,6-dihidro-2H-tiopiránt 175 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, és az oldatot nitrogén atmoszférában -70°C-on kevertük. Az oldathoz 20 perc alatt 30 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (175 mmól n-butil-lítium) adtunk, miközben a hőmérsékletet -60°C alatt tartottuk. Az elegyet még 10 percig -70°C-on kevertük, ezután az elegybe 10 perc alatt, a hőmérsékletet -60°C alatt tartva, 6,42 g (44,62 mmól) (R)-glicidil-butirát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. Ezután az elegyet 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez 29 ml metanolt adtunk, 10
-140percig kevertük, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk hozzá, és az így kapott elegyet 400 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A nyers terméket 300 g színtereit szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként 0 %rról gradiens szerint 100 %-ra növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, kis térfogatra bepároltuk, és fölöslegben vett izohexánnal kicsaptuk a terméket. 11,3 mg alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 310 (MH+) [C15H16FNO3S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,52 (DMSO-dal átlapoló m, kb. 2H), 2,78 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,19 (t, 1H), 6,01 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H).
4-[2-Fluor-4-(benzil-oxi-karbonil-amiano)-fenil]-3,6-dihidro-2H-tiopirán [(14) képletű veqyületl:
9,8 g (46,8 mmól) 4-(2-fluor-4-amino-fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirán 196 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 6,23 g (79,1 mmól) piridint adtunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában -20°C-on kevertük. Az elegybe 9,54 g (53,9 mmól) klórhangyasav-benzil-észter 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük, és az elegyet 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet 200 ml 1 mólos vizes sósavoldattal, majd 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet kis térfogatra bepároltuk. A koncentrátumból 300 ml izohexánnal 15,5 g alcím szerinti vegyületet csaptunk ki. MS (ESP-): 342 (M-H-) [C19H18FNO2S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,50 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,26 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,38 (m, 6H), 10,01 (s, 1H).
4-(2-Fluor-4-amino-fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirán:
200 ml tömény (37 %-os) vizes sósavoldat és 50 ml víz elegyében 11,35 g (50
-141mmól) 4-hidroxi-4-(2-fluor-4-amino-fenil)-tetrahidro-tiopiránt és 50 mg butil-hidroxi-toluol antioxidánst szuszpendáltunk, és az elegyet 18 órán át nitrogén atmoszférában 80°C-on kevertük. Az elegyhez 150 ml jégecetet adtunk, és a reakciót még 5 órán át folytattuk 80°C-on. Lehűlés után az elegyet óvatosan adagolt tömény vizes ammónia oldattal jégadagolás közben meglúgosítottuk. A lúgos elegyet 400 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumot 100 ml vjzzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Sötét olaj formájában 10 g alcím szerinti vegyületet kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCI3): 2,59 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (sz, 2H), 5,93 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H).
84. példa (5R)-3-[4-(1,1-Dioxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on [(15) képletű veqyület] előállítása
250 mg (0,7 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tetrahidropiran-4-il)-3-fluor-fenil]-[5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on 10 ml diklór-metánnal készített oldatába jeges hűtés közben 0,54 g kb. 70 %-os m-klór-peroxi-benzoesav (kb. 2,2 mmól) 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 2 órán át kevertük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítottuk, 5 %-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 197 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 393 (MH+) [C17H17FN4O4S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,97 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,93 (m, 3H), 4,27 (dd, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
-142-
85. példa (5R)-3-f3,5-Difluor-4-(1(RS)-oxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil1-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on K16) képletű vegyületl előállítása
0,86 g (2,3 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-onhoz 20 ml 1:1 arányú metanol:etil-acetát elegyet adtunk. Az elegybe szobahőmérsékleten, keverés közben 0,50 g (2,4 mmól) nátrium-perjodát 10 ml vízzel készített oldatát csepegtettük, és a kapott elegyet 3 órán át kevertük. A kivált sókat kiszűrtük, és etil-acetáttal mostuk. A szűrletet vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 0,69 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 395 (MH+) [C17H16F2N4O3S képletre],
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,41 (szs, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,97 (szs, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,67 (szs, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,85 (szs, 2H), 5,19 (m, 1H), 5,75 (szs, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,79 (szs, 1H), 8,20 (szs, 1H).
86, példa (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on előállítása
1,1 g (5,7 mmól) metánszulfonsav-(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluor-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil-észter 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,35 g (5,43 mmól) nátrium-ahidot adtunk. Az elegyet 18 órán át 60°C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetáttal hígítottuk. Az elegyet vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. Az olajos anyagként kapott nyers azidvegyületet azonosítás nélkül 20 ml 1,4-dioxánban felvettük, az elegyhez 1,0 g (10,9 mmól) biciklo[2,2,1]hepta-2,5-diént adtunk, és az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot szilikagélen
-143kromatografáltuk. Eluálószerként 5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 0,62 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 379 (MH+) [C17H16F2N4O2S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,43 (szs, 2H), 2,83 (dd, 2H), 3,31 (szs, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,84 (d, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,98 (szs, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,79 (szs, 1H), 8,19 (szs, 1H). ,
A 85. és 86. példában felhasznált kiindulási anyagokat a 82. és 83. példában felhasznált kiindulási anyagok előállításához hasonlóan állítottuk elő.
87. példa (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1(RS)-oxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on f(17) képletű vegyület] előállítása ml 1:1 arányú metanoketil-acetát elegyhez 0,48 g (1,3 mmól) (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-ont (a 88. példa szerint előállított vegyület) adtunk. Az elegybe szobahőmérsékleten, keverés közben 0,28 g (1,4 mmól) nátrium-perjodát 10 ml vízzel készített oldatát csepegtettük, és az elegyet 3 órán át kevertük. A kivált sókat kiszűrtük, és etil-acetáttal mostuk. A szűrletet vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot diklór-metánból kristályosítottuk. 0,38 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 395 (MH+) [C17H16F2N4O3S képletre].
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,41 (szs, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,67 (szs, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,88 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 5,76 (szd, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,86 (s, 2H).
88. példa (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluor-fenil]-5-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-oxazolidin-2-on f(18) képletű vegyület] előállítása
148 mg nátrium-hidrid (60 %-os olajos diszperzió, 3,7 mmól) 5 ml vízmentes
-144Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0,26 g (3,7 mmól) 1,2,3-triazolt adtunk. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 1,0 g (2,47 mmól) metánszulfonsav-(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluor-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil-észtert (a 86. példa szerint kapott vegyület) adtunk hozzá. Az elegyet 3,5 órán át 75°C-on tartottuk, ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, 100 ml 5 %-os vizes nátriurq-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 10 %-ról gradiens szerint 50 %-ra növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexán-izomerelegyet használtunk. 0,65 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESP): 379 (MH+) [C17H16F2N4O2S képletre],
NMR spektrum adatai (CDCI3): 2,53 (m, 2H), 2,89 (dd, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,83 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 5,96 (szs, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
89. példa (5R)-(3-Oxo-izoxazol-2-il-metil)-3-í4-(1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-on [(19) képletű vegyület] előállítása
A PCT/GB99/01753 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés (WO 99/64417 sz. nemzetközi közzétételi irat) 4. referencia-példájában leírtak szerint előállított 5(R)-(hidroxi-metil)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-ont a Mitsunobu reakciók körülményei között 3-hidroxi-izoxazollal reagáltatva 5(R)-(izoxazol-3-il-oxi-metil)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-ont állítottunk elő (lásd az idézett nemzetközi szabadalmi bejelentés 5. referencia-példáját). A terméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, majd klórhangyasav-1-klór-etil-észterrel reagáltattuk, és a reakcióelegyet feldolgoztuk. 5-(R)-(izoxazol···: : .·· -445- .* • · ··
-3-il-oxi-metil)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-ont kaptunk (lásd az idézett nemzetközi szabadalmi bejelentés 6. referencia-példáját).
A Mitsunobu reakció során a 3-hidroxi-izoxazol - mint nukleofil reagens - az 5(R)-(hidroxi-metil)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-onnal reagálva bizonyos mennyiségű 5(R)-(3-oxo-izoxazol-2-il-metil)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-ont is képez. Ha a Mitsunobu reakcióban kapott terméket az idézett nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetett klórhangyasav-1-klór-etil-észteres továbbreagáltatás és sósavas feldolgozás előtt nem tisztítjuk (például oszlopkromatografálással), a Mitsunobu reakció melléktermékéből ebben a lépésben 5(R)-(3-oxo-izoxazol-2-il-metil)-3-[4-(1,2,5-tetrahidro-pirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-on-hidroklorid képződik. Az utóbbi vegyület jelenlétét totálkorrelációs NMR spektroszkópiai elemzéssel mutattuk ki: az izoxazolon gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó metilén szénatomjának 48 ppm-es kémiai eltolódása erre a kötésre volt jellemző. A vegyület jelenlétét rétegkromatográfiás tömegspektrometriával [LC-MS; (MH+ 378 - klorid)] is kimutattuk a következő mérési körülmények között: oszlop: 5 mm x 25 cm méretű, 0,46 mm belsőm átmérőjű C-18 Hichrom RPB oszlop; eluálószer: 650 ml víz, 350 ml acetonitril, 1 ml trifluor-ecetsav (biominőségű); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. A nitrogénatomon keresztül kapcsolódó piperidén-vegyület retenciós ideje 2,0 perc, az oxigénatomon keresztül kapcsolódó piperidén-vegyület retenciós ideje 3,25 perc volt.
90. példa (5R)-(3-Oxo-izoxazol-2-il-metil)-3-{4-n-(3-terc-butoxi-2(S)-hidroxi-propanoil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il1-3,5-difluor-fenil}-oxazolidin-2-on í(20) képletű vegyület] előállítása
343 mmól 3-(terc-butoxi)-2(S)-hidroxi-propánkarbonsav dimetil-formamidos elegyéhez 20-25°C-on 264 mmól (5R)-(3-oxo-izoxazol-2-il-metil)-3-[4-(1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-ont {lásd a PCT/GB99/01753 sz. nemzetkö-146- :·:· *· zi szabadalmi bejelentés 6. referencia-példáját; a 89. példában ismertetett módon, az (5R)-(hidroxi-metil)-3-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluor-fenil]-oxazolidin-2-on 3-hidroxi-izoxazollal végzett Mitsunobu reakciójában kapott terméket tisztítás nélkül továbbreagáltatva kialakított vegyület} adtunk. Az elegyhez 0,4 ekvivalens 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, és további (6 térfogatrésznyi mennyiség eléréséhez szükséges) dimetil-formamidot adtunk. Az oldatot nitrogén atmoszférában 16-18 C-ra hűtöttük, és 1,5 ekvivalens trietil-amint adtunk hozzá. Ezután az elegybe 1,4 ekvivalens 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 1,5 térfogatrész vízzel készített oldatát csepegtettük, miközben a hőmérsékletet 25°C alatt tartottuk. A reakció körülbelül 1 óra alatt teljessé vált. Az elegyhez 1 térfogatrész terc-butil-metil-étert, majd 12 térfogatrész vizet adtunk, és 1 órán át erélyesen kevertük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel és metil-terc-butil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson 35-40°C-on szárítottuk.
A kapott 3,71 kg terméket 8,5 liter diklór-metánban oldva oszlopkromatografálással tisztítottuk; eluálószerként 80:20 arányú etil-acetát/izohexán elegyet használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és az oldószert lepároltuk. Fehér hab formá-jában 3,03 kg (82 %) 5-(R)-(izoxazol-3-il-oxi-metil)-3-{4-[1-(3-/terc-butoxi/-2(S)-hidroxi-propanoil)-1,2,5,6-tetrahaidro-pirid-4-il]-3,5-difluor-fenil}-oxazolidin-2-ont kaptunk. Az oszlopot 50,5 liter metanollal tovább eluáltuk, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk. 100 g barna, gumiszerű anyagot kaptunk, amit 500 ml etil-acetáttal eldörzsöltünk. Sötétsárga szilárd anyag formájában 100 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek jellemző spektrum-adatai a következők:
IR (KBr pasztilla): 1737 (C=O, oxazolidinon), 1683 (C=O, amid) cm’1.
MS (MH+) 522.
NMR (500 MHz), totálkorrelációs elemzéssel és heteronukleáris többszörös kvantum-koherencia spektrumokkal 1H/13C korrelációként meghatározva: a metilén csoport szénatomja az izoxazolon-gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik; ugyanis a 49 ppm-es kémiai eltolódás erre a kötésre jellemző.
91. példa (5R)-(3-Oxo-.izoxazol-2-il-metil)-3-{4-[1-(2(S),3-dihidroxi-propanoil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il1-3,5-difluor-fenil}-oxazolidin-2-on f(21) képletű vegyület] előállítása
5,0 g, a 90. példa szerint kapott vegyületet 25 ml 4 mólos dioxános hidrogén-klorid oldatban szuszpendáltunk, és a szuszpenziót 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott gumiszerű anyagot 20 ml dioxánnal mostuk, és 50 ml izobutanollal eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot kétszer 10 ml izobutanollal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Sárga szilárd anyag formájában 3,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (MH+) 466.
NMR (500 MHz), totálkorrelációs elemzéssel és heteronukleáris többszörös kvantum-koherencia spektrumokkal 1H/13C korrelációként meghatározva: a metiléncsoport szénatomja az izoxazolon-gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik; ugyanis a 47 ppm-es kémiai eltolódás erre a kötésre jellemző.
92. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel állítottuk elő a következő öszszetételű, (I) általános képletű vegyületet, in vivo körülmények között hidrolizálható észterét vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sóját (a továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó gyógyászati készítményeket, amelyek a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célokra használhatók fel:
(a) Tabletta:
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
500 mg/tabletta
430
Kroszkarmellóz-nátrium 40
Poli(vinil-pirrolidon)
-148-
Magnézium-sztearát 10
(b) Tabletta:
Hatóanyag 100 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 179
Kroszkarmellóz-nátrium 12
Poli(vinil-pirrolidon) . 6
Magnézium-sztearát 3
(c) Tabletta:
Hatóanyag 50 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 229
Kroszkarmellóz-nátrium 12
Poli(vinil-pirrolidon) 6
Magnézium-sztearát 3
(d) Tabletta:
Hatóanyag 1 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 92
Kroszkarmellóz-nátrium 4
Poli(vinil-pirrolidon) 2
Magnézium-sztearát 1
(e) Kapszula:
Hatóanyag 10 mg/kapszula
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 389
Kroszkarmellóz-nátrium 100
Magnézium-sztearát 1
(f) Injekció:
Hatóanyag 50 tömeg/térfogat %
Izotóniás vizes oldat ad 100%
-14 9- (g) Injekció (például bólusz):
Hatóanyag
Izotóniás vizes oldat (h) Injekció:
Hatóanyag
Izotóniás vizes oldat tömeg/térfogat % ad 100% tömeg/térfogat % ad 100% (i) Injekció (infúzióként is adható):
Hatóanyag tömeg/térfogat %
Izotóniás vizes oldat ad 100%
A formálás megkönnyítésére puffereket, gyógyászatilag alkalmazható felületaktív anyagokat, olajokat vagy segédoldószereket [így poli(etilén-glikol)-t, poli(propilén-glikol)-t, glicerint vagy etanolt], csúsztatószereket (így szilícium-dioxidot) vagy komplexképző szereket (így hidroxi-propil-P-ciklodextrint vagy β-ciklodextrin-szulfo-butil-étert) is használhatunk. A vízben való oldhatóság javítására kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket például foszfolipiddel (így egy foszfo-kolin-származékkal) konjugálhatjuk, és így micelláris emulziót képezhetünk.
A felsorolt készítményeket jól ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő, amelyekről például a következő közleményekben található útmutatás: Remington: The Science and Practice of Pharmacy I. és II. kötet [szerk.: A.R. Gennaro és mtsai, kiadó: Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; 19. kiadás, 1995] és Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design [szerk.: M.E. Aulton; kiadó: Churchill Livingstone; 1. kiadás, 1988]. Az (a)-(d) pontban megadott összetételű tablettákra kívánt esetben szokásos módon bevonatot, például bélben oldódó cellulóz-a cetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

Claims (13)

  1. ···: . ...
    -150 f Η·
    Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik - a képletben
    HET a molekula további részéhez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, (i) 1-3 további nitrogén heteroatomot vagy (ii) egy további oxigén vagy kén heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén heteroatomot tartalmazó, öttagú heteroaril-gyűrűt jelent, ami gyűrűtag-szénatomon adott esetben oxo- vagy tioxo-szubsztituenst hordoz, és/vagy gyűrűtag-szénatomon adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz, és/vagy szubsztituálható gyűrűtag-nitrogénatomon adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz, feltéve, hogy ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik; vagy
    HET a molekula további részéhez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, a molekula további részéhez kapcsolódó nitrogénatomot is beleértve összesen legföljebb három nitrogén heteroatomot tartalmazó hattagú heteroaril-gyűrűt jelent, ami gyűrűtag-szénatomon oxo- vagy tioxo-szubsztituenst hordoz, és adott esetben bármely szubsztituálható szénatomon egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordoz; és
    Q (Q1) - (Q9) általános képletű csoportot jelent, amelyekben
    R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent;
    A, szénatomot vagy nitrogénatomot jelent;
    Β·| oxigénatomot vagy kénatomot jelent, vagy a (Q9) csoportban NH csoportot is jelenthet;
    Xq oxigénatomot, kénatomot vagy N-R1 csoportot jelent, ahol R1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos a I kői leső portot vagy hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel; mimellett a (Q7) csoportban az egyedi A! szimbólumok azzal a feltétellel jelentenek egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatomot, hogy a hattagú gyűrű legföljebb két ···: j .'· • · · *··
    -151- : ··:· nitrogén heteroatomot tartalmazhat, T bármely Ατ atomnál kapcsolódhat a (Q7) csoporthoz, ha az adott A! atom szénatom, és a (Q7) csoport az öttagú gyűrűben At és B, között elhelyezkedő szénatomon, vagy ha Aí szénatomot jelent, az At helyén álló szénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez;
    a (Q8) csoport esetén T a két lehetséges gyűrűtag-szénatom bármelyikénél kapcsolódhat az öttagú gyűrűhöz, és-a (Q8) csoport a benzolgyűrűben feltüntetett kötés két oldalán elhelyezkedő szénatomok bármelyikén keresztül kapcsolódhat a molekula többi részéhez; és a (Q9) csoport a hattagú gyűrűben feltüntetett kötés két oldalán elhelyezkedő szénatomok bármelyikén keresztül kapcsolódhat a molekula többi részéhez; és T az alábbi (TA) - (TD) pontokban felsorolt csoportokat jelenti (a felsorolandó csoportokban szereplő AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 és CY2 szimbólumok jelentését külön közöljük):
    (ΤΑ) T a következő csoportokat jelenti:
    (TAa) AR1, AR1-(1-4 szénatomos alkil)-, szénatomon keresztül kapcsolódó AR2, AR3 csoport;
    (TAb) AR1-CH(OH)-, AR2-CH(OH)-, AR3-CH(0H)- csoport;
    (TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO- csoport;
    (TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-O- csoport;
    íTAe) AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(0)q- csoport, amelyekben q értéke 0, 1 vagy 2; (TAf) 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben szubsztituált, teljesen telítetlen öttagú heteroaril-gyűrűrendszer;
    (TAg) szénatomon keresztül kapcsolódó tropol-3-on- vagy tropol-4-on-csoport, amihez adott esetben a kapcsolódás pontjával nem szomszédos helyzetben szubsztituens(ek) kapcsolódhat(nak); vagy (TfiJTa következő csoportokat jelenti:
    -152- :
    (TBa) halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, ciano-, halogén-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, -NRvRw, (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), CY1, CY2 és/vagy AR1 szubsztituens kapcsolódhat;
    (TBb) -NRv1Rw1 csoport;
    (TBc) etenil-, 2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-nitro-etenil-, 2-nitro-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-(ARI)-etenil- vagy 2-(AR2)-etenil-csoport;
    (TBd) R10CO-, R10S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2) vagy R10CS- csoport, amelyekben R10 az alábbi (TBda)-(TBdc) pontokban felsorolt csoportokat jelenti:
    (TBda) CY1 vagy CY2 csoport;
    (TBdb) hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, trifluor-metil-, -NRvRw, etenil-, 2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-nitro-etenil-, 2-nitro-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-(AR1)-etenil- vagy 2-(AR2)-etenil-csoport; vagy (TBdc) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő, a (TBa) pontban megadott szubsztituens vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p-NH- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1 -4 szénatomos alkil)N-szubsztituens kapcsolódhat (az utóbbiakban p értéke 1 vagy 2);
    és a (TB) pontban felsorolt csoportokban Rv hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rw hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rv1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, míg Rw1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
    -153(1-4 szénatomos alkil)-CO- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoportot jelent (az utóbbiban q értéke 1 vagy 2); vagy (TC) T a következő csoportokat jelenti:
    (TCa) adott esetben szubsztituált, adott esetben oxidált, teljesen telített, egy oxigén-, kén- vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó négytagú monociklusos gyűrű, amely gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp3 szénatomon keresztül kapcsolódik;
    (TCb) adott eseben szubsztituált, adott esetben oxidált, egy oxigén-, kén- vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó öttagú, monociklusos gyűrű, amely gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp3 vagy sp2 szénatomon keresztül kapcsolódik, és a gyűrű (az adott esetben jelenlévő kapcsoló sp2 szénatom kötéseit kivéve) teljesen telített; (TCc) adott esetben szubsztituált, adott esetben oxidált, egy vagy két oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó hat- vagy héttagú monociklusosm gyűrű, amely gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp3 vagy sp2 szénatomon keresztül kapcsolódik, és a gyűrű (az adott esetben jelenlévő kapcsoló sp2 szénatom kötéseit kivéve) teljesen telített; vagy (TD) T a következő csoportokat jelenti:
    (TDa) kizárólagos gyűrűtag heteroatomokként 0, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó biciklusos spiro-szerkezetű gyűrűrendszer, amely szerkezetileg egy, a molekula további részéhez gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp vagy sp szénatomon keresztül kapcsolódó, öt- vagy hattagú gyűrűből és ehjhez a kapcsolódás helyével szomszédostól eltérő helyzetben spiro-szénatomon keresztül kapcsolódó 3-, 4- vagy 5-tagú gyűrűből áll, és a biciklusos gyűrűrendszer (i) az adott esetben jelenlévő kapcsoló sp2 szénatom kötéseit kivéve teljesen telített, (ii) a gyűrűrendszerben egy -N(Rc)- csoportot tartalmaz a kapcsolódás helyétől legalább két szénatommal távolabb, ha a molekula többi részéhez való kapcsolódás gyűrűtag nitrogénatomon vagy sp2 szénatomon keresztül történik, vagy egy esetleges
    .... J
    -154- I :·:· :“· szubsztituensben, a kapcsolódás helyével nem szomszédos helyzetben, egy -N(Rc)csoportot tartalmaz, és (iii) adott esetben valamely szubsztituálható gyűrűtag szénatomon további szubsztituenst hordoz; vagy (TBd) a molekula többi részéhez gyűrűtag nitrogénatomon vagy gyűrűtag sp vagy sp3 szénatomon keresztül kapcsolódj, szerkezetében 1, 2 vagy 3 szénatomból álló hidat tartalmazó, 0, 1 vagy 2 gyűrűtag nitrogénatomot és adott esetben egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 7-, 8- vagy 9-tagú biciklusos gyűrűrendszer, amely (i) az adott esetben jelenlévő kapcsoló sp2 szénatom kötéseit kivéve teljesen telített;
    (ii) a gyűrűrendszerben egy -O- vagy -S- heteroatomot vagy egy -N(Rc)- csoportot tartalmaz a kapcsolódás helyétől legalább két szénatommal távolabb, ha a molekula többi részéhez való kapcsolódás gyűrűtag nitrogénatomon vagy sp szénatomon keresztül történik, vagy egy esetleges szubsztituensben, a kapcsolódás helyével nem szomszédos helyzetben, egy -N(Rc)- csoportot tartalmaz, és (iii) adott esetben valamely szubsztituálható gyűrűtag szénatomon további szubsztituenst hordoz;
    és a fentiekben felsorolt csoportokban Re az alábbi (Rc1)-(Rc5) pontokban felsorolt csoportokat jelenti:
    (Rc1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkanoil-szubsztituens kapcsolódhat (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), és/vagy amely ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, az AR-csoportoknál közlendő módon szubsztituált fenil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoporttal (az utóbbiban q értéke 0, 1 vagy 2) monoszubsztituálva lehet; vagy amelynek bármely szénatomjához - az alkillánc első szénatomját kivéve - adott esetben egy vagy több hidroxilcsoport és/vagy fluoratom kapcsolódhat (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), és/vagy adott esetben a követke.... I
    -155- : ··:··..· ző csoportokkal monoszubsztituálva lehet: oxocsoport, -NRvRw csoport (ahol Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -6 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p-NH- vagy (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-csoport (az utóbbiakban p értéke 1 vagy 2);
    (Rc2) R13CO-, R13SO2- vagy R13CS- csoport, amelyekben R13 az alábbi (Rc2a)-(Rc2e) pontokban felsorolt csoportokat jelenti:
    (Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 vagy CY2 csoport;
    (Rc2b) hidrogénatom, -NRvRw csoport (amelyben Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, trifluor-metil-, etenil-, 2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-nitro-etenil-, 2-nitro-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-[(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-(AR1)-etenil-, 2-(AR2)-etenil- vagy 2-(AR2a)-etenil- csoport; (Rc2c) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkanoil-, foszforil- [-O-P(O)(OH)2], mono-(1-4 szénatomos alkoxi)-foszforil-, di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-foszforil-, foszfiril[-O-P(OH)2], mono-(1-4 szénatomos alkoxi)-foszfiril-, di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-foszfiril- és/vagy aminocsoport kapcsolódhat (a geminális diszubsztitúciót is beleértve), és/vagy amely adott esetben a következőkben felsorolt csoportok bármelyikével monoszubsztituálva lehet: foszfonátcsoportok (foszfono, -P(O)(OH)2 és mono- és di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékai], foszfinátcsoportok [-P(OH)2 és mono- és di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékai], halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, (1-4 szénato···:! . :7.
    -156- :·:· ”L* mos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p-NH-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-, (fluorozott 1-4 szénatomos alkil)-S(O)p-NH-, (fluorozott 1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- csoport (a felsoroltakban p értéke 1 vagy 2 és q értéke 0, 1 vagy 2), továbbá az AR2 és AR3 csoportot tartalmazó csoportoknak megfelelő, AR2a, AR2b, AR3a és AR3b csoportot tartalmazó csoportok; továbbá olyan (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- csoport, amelynek alkilcsoportja adott esetben a következőkben felsorolt csoportok bármelyikével monoszubsztituálva lehet: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, foszforilcsoportok [-O-P(O)(OH)2 és monoés di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékai], foszfirilcsoportok [-O-P(OH)2 és monoés di-(1 -4 szénatomos alkoxi)-származékai], halogénatom, amino-, ciano-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p-NH-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)p(1-4 szénatomos alkil)N-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- csoport, továbbá az AR2 és AR3 csoportot tartalmazó csoportoknak megfelelő, AR2a, AR2b, AR3a és AR3b csoportot tartalmazó csoportok (a felsoroltakban p és q értéke a fenti);
    -157- : ··:··..· (Rc2d) R14C(O)O-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben R14 AR1 csoportot, AR2 csoportot, az alkilcsoporton adott esetben karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, vagy adott esetben az (Rc2c) pontban megadottak szerint szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    (Rc2e) R15O- csoport, amelyben R15 benzilcsoportot, adott esetben az (Rc2c) pontban megadottak szerint szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy CY1, CY2 vagy AR2b csoportot jelent;
    (Rc3) hidrogénatom, ciano-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil]-etenil-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-etenil-, 2-nitro-etenil-, 2-nitro-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-, 2-(AR1 )-etenil- vagy 2-(AR2)-etenilcsoport, vagy (Rc3a) képletű csoport, amelyben
    X00 -OR17, -SR17, -NHR17 vagy -N(R17)2 csoportot jelent, és az -NHR17 és -N(R17)2 csoportban R17 hidrogénatomot, míg az -OR17, -SR17 és -NHR17 csoportban R171-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy AR2 csoportot képvisel, és
    R16 ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent;
    (Rc4) tritil-, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a vagy AR3b csoport; vagy (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)-C(=O)-, RgN=C(Rh)-C(=O)- vagy
    RiNH-C(Rj)=CHC(=O)- csoport, amelyekben Rd 1-6 szénatomos alkilcsoportot és Re hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Rd és Re együtt 3-4 szénatomos alkilén-láncot alkot, Rf hidrogénatomot, -NRvRw csoportot (amelyben Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), vagy 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino.... s
    -158- :
    -(2-6 szénatomos alkoxi)- vagy di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(2-6 szénatomos alkoxi)-csoportot jelent, Rg 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, Rh hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos a Iki leső portot jelent, Ri hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, AR1, AR2, AR2a vagy AR2b csoportot jelent, és Rj hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    és a fentiekben felsorolt csoportokban
    AR1 adott esetben szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent;
    AR2 adott esetben szubsztituált, teljesen telítetlen (azaz a maximális lehetséges számú telítetlen kötést tartalmazó), legföljebb 4 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, O-O, O-S vagy S-S kötést azonban nem tartalmazó, öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril-csoportot jelent, amely gyűrűtag szsénatomon vagy (ha ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik) gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
    AR2a az AR2 csoport részlegesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben a maximálisnál kevesebb telítetlen kötést tartalmazó) variánsát jelenti, amely gyűrűtag szénatomon vagy (ha ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik) gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
    AR2b az AR2 csoport teljesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben telítetlen kötést nem tartalmazó) variánsát jelenti, amely gyűrűtag szénatomon vagy gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
    AR3 adott esetben szubsztituált, teljesen telítetlen (azaz a maximális lehetséges számú telítetlen kötést tartalmazó), legföljebb 4 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 0-0, O-S vagy S-S kötést azonban nem tartalmazó, 8-, 9- vagy 10-tagú biciklusos heteroaril-gyűrűrendszert jelent, amely a két gyűrű bármelyik gyűrűtag szénatomján keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
    AR3a az AR3 csoport részlegesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben a maximálisnál kevesebb telítetlen kötést tartalmazó) variánsát jelenti, amely a két gyűrű bármelyiké• · · ζ · · · · · · · · · -159- : ··:··..· ben lévő gyűrűtag szénatomon vagy (ha ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik) gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
    AR3b az AR3 csoport teljesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben telítetlen kötést nem tartalmazó) variánsát jelenti, amely a két gyűrű bármelyikében lévő gyűrűtag szénatomon vagy gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez; 1
    AR4 adott esetben szubsztituált, teljesen telítetlen (azaz a maximális lehetséges számú telítetlen kötést tartalmazó), legföljebb 4 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, O-O, O-S vagy S-S kötést azonban nem tartalmazó, 13- vagy 14-tagú triciklusos heteroaril-csoportot jelent, amely a három gyűrű bármelyikében lévő gyűrűtag szénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
    AR4a az AR4 csoport részlegesen hidrogénezett (azaz a gyűrűben a maximálisnál kevesebb telítetlen kötést tartalmauzó) variánsát jelenti, amely a három gyűrű bármelyikében lévő gyűrűtag szénatomon vagy (ha ezáltal a gyűrű nem kvaternerizálódik) gyűrűtag nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
    CY1 adott esetben szubsztituált ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent; és
    CY2 adott esetben szubsztituált ciklopentenil- vagy ciklohexenilcsosportot jelent.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik, amelyekben Q egy (Q1) általános képletű csoportot, és ebben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, és a (TCa)-(TCc) pontban meghatározott csoportok (TC1), (TC2), (TC3) vagy (TC4) általános képletű csoportokat jelentenek, ahol a (TC1) általános képletű csoportban >A3-B3- >C(Rq)-CH(Rr) csoportot, G pedig -O-, -S-, -S0-, -S02- vagy >N(Rc) csoportot jelent;
    a (TC2) általános képletű csoportban m1 értéke 0, 1 vagy 2; >A3-B3- >C=C(Rr) vagy >C(Rq)-CH(Rr) csoportot, G pedig -0-, -S-, -SO-, -S02- vagy >N(Rc) csoportot jelent;
    •·*ι: -160- :··· ·*.?
    a (TC3) általános képletű csoportban m1 értéke 0, 1 vagy 2; >A3-B3- >C(Rq)-CH(Rr)csoportot jelent (amelyben Rq és Rr nem jelenthet azonosan hidrogénatomot), és G -O-, -S-, -SO-, -SO2- vagy >N(Rc) csoportot jelent; és a (TC4) általános képletű csoportban n1 értéke 1 vagy 2, o1 értéke 1 vagy 2, és n1 + o1 értéke 2 vagy 3; >A3-B3- >C=C(Rr)- vagy >C(Rq)-CH(Rr)- vagy >N-CH2- csoportot jelent; G -0-, -S-, -SO-, -SO2- vagy >N(Rc) csoportot jelent; és Rp hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot (az >A3-B3- által meghatározott ilyen szubsztitúciótól eltérően) vagy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent; és a (TC1), (TC2) és (TC4) általános képletű csoportban m1, n1 és o1 értéke a fenti; és >A3-B3- >N-CH2- csopportot és ugyanakkor G >C(R11)(R12), >C=O, >C-OH, >C-(1-4 szénatomos alkoxi), >C=N-OH, >C=N-(1-4 szénatomos alkoxi), >C=N-N-CO-(1-4 szénatomos alkoxi), >C=N-NH-(1-4 szénatomos alkil) vagy >C=N-N(1-4 szénatomos alkil)2 csoportot jelent, és az utóbbi két csoportban szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoportokhoz adott esetben hidroxil-szubsztituens kapcsolódhat;
    és a felsorolt képletekben > két egyszeres kötést jelent,
    Rq hidrogénatomot, halogénatomot vagy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent;
    Rr hidrogénatomot vagy 1-4 szsénatomos alkilcsoportot jelent, és ha egy csoportban egynél több Rr csoport szerepel, ezek jelentése azonos vagy eltérő lehet;
    R11 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-(1 -4 szénatomos alkil)- vagy hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és
    R12 -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc) csoportot jelent, amelyben m2 értéke 0, 1 vagy 2, és ♦·η: .'·
    -161a G, >Α3-Β3- és Rp által meghatározott gyűrű-szubsztitúciókon kívül minden egyes gyűrűrendszer az >A3 kapcsolódási helyével nem szomszédos szénatomon adott esetben még legföljebb két azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot (a trifluor-metil-csoportot is beleértve), (1-4 szénatomos alkil)-tio-(1 -4 szénatomos alkil)-csoportot, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, aminocsoportot, amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, karboxilcsoportot, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot, AR-oxi-metil-csoportot, AR-tio-metil-csoportot, oxocsoportot (=0) [attól eltérően, amikor G >N-Rc csoportot és ebben Re az (Rc2) pontban meghatározott csoportot jelent] vagy az Re csoport jelentésénél meghatározott csoportot hordozhat, továbbá ha G -O- vagy -S- csoportot jelent, még hidroxil- vagy halogén-szubsztituenst is hordozhat, és a felsorolt képletekben
    AR adott esetben szubsztituált fenil-, adott esetben szubsztituált fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-, adott esetben szubsztituált naftil-, adott esetben szubsztituált ötvagy hattagú heteroaril-csoportot, vagy a gyűrűrendszert alkotó gyűrűk bármelyikénél kapcsolódó, adott esetben szubsztituált 5/6 vagy 6/6 biciklusos heteroaril-gyűrűrendszert jelent, ahol a mono- és biciklusos heteroaril-gyűrűrendszerek gyűrűtag szénatomnál kapcsolódnak a molekula további részéhez, és adott esetben (részlegesen) hidrogénezve lehetnek, és
    Re az 1. igénypontban az (Rc1)-(Rc5) pontokban felsorolt csoportokat jelenti.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik, amelyekben az AR csoporthoz adott esetben kapcsolódó egy vagy több szubsztituens egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, nitro-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-karbamoil-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1-4 szénato- •••I. J.
    -162- .· mos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)2-amiηο-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol-, tiofén-, hidroxi-imino-(1-4 szénatomos alkil)-, ,(1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, nitro-(1-4 szénatomos alkil)-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkánszulfonamido-, amino-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil- és/vagy di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport és/vagy adott esetben legföljebb három halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy ciano-szubsztituenst hordozó fenilcsoport lehet.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik, amelyekben a (TCa)-(TCc) pontban meghatározott csoportok és a (TC1)-(TC4) általános képletű csoportok (TC5)-(TC11) általános képletű csoportokat jelentenek, és ezekben Re jelentése az 1. igénypontban megadott.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek szűkebb körét képező (IC) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik - a képletben
    HÉT az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott csoportokat jelenti;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy fluoratom;
    Rp1 és Rp2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, AR-oxi-metil- vagy AR-tio-metil-csoportot [amelyekben Ar fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, naftil-, furán-, pírról-, pirazol-, imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol- vagy tioféncsoportot jelent], vagy 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-4
    -163szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil- vagy karbamoilcsoportot jelent; és
    Rcp ciano-, pirimidin-2-ΙΙ-, 2-ciano-etenil-, 2-ciano-2-(1-4 szénatomos alkil)-etenil-csoportot, RfC(=O)C(=O) csoportot (amelyben Rf 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent) vagy R10pCO-, R10pSO2- vagy R10pCS- csoportot jelent, és az utóbbiakban R10p jelentése hidrogénatom, adott ecetben egy vagy több hidroxil- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)q- (ahol q értéke 0, 1 vagy 2), (1-4 szénatomos alkil)-S(O)pNH- (ahol p értéke 1 vagy 2), (1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-, naftoxivagy (2-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoporttal monoszubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy imidazol-, triazol-, pirimidin-, piridazin-, piridin-, izoxazol-, oxazol-, izotiazol-, tiazol-, pirido-imidazol-, pirimido-imidazol-, kinoxalin-, kinazolin-, ftalazin-, cinnolin- vagy naftiridin-csoport, vagy R11pC(O)O(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben R11p 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (IC) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik, amelyekben HÉT triazol- vagy tetrazolcsoportot jelent.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek következő képviselői: (5R)-3-{4-[1-(2-hidroxi-.acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on, (5R)-3-{4-[1-((2S)-2,3-dihidroxi-propionil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on, (5R)-3-{4-[1-(2-hidroxi-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on, (5R)-3-{4-[1-((2S)-2,3-dihidroxi-propionil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3-fluor-fenil}-5(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on,
    -164és gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó (5R)-3-[3,5-difluor-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-oxazolidin-2-on.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik és jn vivo körülmények között hidrolizálható észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (I) általános képletű vegyületbe megfelelő szubsztituenst viszünk be vagy egy meglévő szubsztituenst módosítunk; vagy (b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y előre kialakított kilépő szubsztituenst, előnyösen klóratomot vagy mezilátcsoportot, vagy a reakció - így a Mitsunobu reakció - körülményei között kialakuló kilépő csoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben HÉT egy HET-H képletű szabad bázist vagy a szabad bázisból képezett HÉT’ képletű aniont jelenti -; vagy (c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Z izocianát-, amin- vagy uretáncsoportot jelent - egy (V) általános képletű epoxiddal reagáltatunk; vagy (d) HÉT helyén 1,2,3-triazol-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y azidcsoportot jelent - cikloaddíciónak vetünk alá;
    majd kívánt esetben (i) az esetlegesen jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk;
    (ii) gyógyászatilag alkalmazható sót képezünk; és/vagy (iii) in vivo körülmények között hidrolizálható észtert képezünk.
  10. 10. Eljárás antibakteriális hatás előidézésére melegvérűek szervezetében, azzal jellemezve, hogy a amelegvérűnek az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, in vivo körülmények között hidrolizálható észterét vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be hatásos mennyiségben.
    -165-
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik és ezek gyógyászatilag alkalmazható sóik gyógyszerként való felhasználásra.
  12. 12. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, in vivo körülmények között hidrolizálható észtereik és ezek gyógyászatilag alkalmazható sóinak felhasználása melegvérűeken ^antibakteriális hatást kifejtő gyógyszerkészítmények előállításához.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, amely az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, ennek in vivo körülmények között hidrolizálható észterét vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
    A bejelentő helyett a meghatalmazott:
HU0300416A 2000-04-25 2001-04-23 Antibiotikus hatású oxazolidinon-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUP0300416A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0009803.8A GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-04-25 Chemical compounds
PCT/GB2001/001815 WO2001081350A1 (en) 2000-04-25 2001-04-23 Oxazolidinone derivatives with antibiotic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0300416A2 true HUP0300416A2 (hu) 2003-06-28

Family

ID=9890314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300416A HUP0300416A2 (hu) 2000-04-25 2001-04-23 Antibiotikus hatású oxazolidinon-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7141583B2 (hu)
EP (1) EP1286998B2 (hu)
JP (1) JP2003531211A (hu)
KR (1) KR100858771B1 (hu)
CN (1) CN1277829C (hu)
AT (1) ATE268778T1 (hu)
AU (1) AU781784B2 (hu)
BR (1) BR0110240A (hu)
CA (1) CA2405349C (hu)
CZ (1) CZ20023527A3 (hu)
DE (1) DE60103754T3 (hu)
DK (1) DK1286998T4 (hu)
EE (1) EE200200598A (hu)
ES (1) ES2220759T5 (hu)
GB (1) GB0009803D0 (hu)
HK (1) HK1053114A1 (hu)
HU (1) HUP0300416A2 (hu)
IL (2) IL152284A0 (hu)
IS (1) IS6583A (hu)
MX (1) MXPA02010453A (hu)
NO (1) NO328549B1 (hu)
NZ (1) NZ521765A (hu)
PL (1) PL358326A1 (hu)
PT (1) PT1286998E (hu)
RU (1) RU2002131455A (hu)
SI (1) SI1286998T2 (hu)
TR (1) TR200402261T4 (hu)
WO (1) WO2001081350A1 (hu)
ZA (1) ZA200208187B (hu)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113299D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
DK1427711T3 (da) 2001-09-11 2005-10-17 Astrazeneca Ab Oxazolidinon og/eller isoxazolinderivater som antibakterielle midler
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
KR100445437B1 (ko) * 2002-02-08 2004-08-21 한국과학기술연구원 네오마이신-옥사졸리디논 헤테로 이합체, 그의 제조방법및 그의 용도
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
CN1649866A (zh) * 2002-02-28 2005-08-03 阿斯特拉曾尼卡有限公司 3－环状基－5－(含氮5－元环)甲基－噁唑烷酮衍生物及其作为抗菌药物的用途
MXPA04008273A (es) * 2002-02-28 2004-11-10 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona, procesos para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ATE321760T1 (de) 2002-08-12 2006-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc N-aryl-2-oxazolidinone und deren derivate
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
MXPA05005472A (es) 2002-11-21 2005-07-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de n-(4-piparazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
EP1581524A2 (en) * 2002-11-28 2005-10-05 AstraZeneca AB Oxazolidinones as antibacterial agents
GB0227701D0 (en) * 2002-11-28 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229522D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
GB0304723D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0306357D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0306358D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1615916A1 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Pharmacia & Upjohn Company LLC Antimicrobial 3.1.0 bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues
CN100457742C (zh) * 2003-06-03 2009-02-04 瑞伯-X医药品有限公司 联芳基杂环化合物的制备和用途
EP1656370B1 (en) 2003-06-03 2012-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
CA2530140C (en) 2003-07-02 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
EP1646630A1 (en) * 2003-07-02 2006-04-19 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
JP2007500707A (ja) * 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
CA2536480A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Warner-Lambert Company Llc Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
US7687627B2 (en) 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2005042523A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Il-Dong Pharm. Co., Ltd. A novel oxazolidinone derivative and manufacturing process thereof
WO2005061468A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
US8202843B2 (en) 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
EP1753755A1 (en) * 2004-05-25 2007-02-21 AstraZeneca AB 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
EP1753754A1 (en) * 2004-05-25 2007-02-21 AstraZeneca AB 3- '4- {6-substituted alkanoyl) pyridin-3-yl} -3-phenyl! -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
CN100360525C (zh) * 2004-09-16 2008-01-09 中国科学院上海药物研究所 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途
KR100629327B1 (ko) 2004-10-20 2006-09-29 한국과학기술연구원 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체
WO2006133397A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
DK1934238T3 (en) 2005-08-24 2017-09-18 Melinta Therapeutics Inc TRIAZOL COMPOUNDS AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF THESE
JP2009506063A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法
EP2004640A1 (en) * 2006-02-08 2008-12-24 Pfizer Products Inc. Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents
CN100406455C (zh) * 2006-02-20 2008-07-30 中国科学院上海药物研究所 含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
TW200815428A (en) * 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
WO2008021338A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
CN102131811A (zh) 2008-06-24 2011-07-20 财团法人乙卯研究所 具有稠合环的*唑烷酮衍生物
SG195544A1 (en) * 2008-10-10 2013-12-30 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
KR101739923B1 (ko) 2009-02-03 2017-05-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｒ)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
CN101792437B (zh) * 2010-03-10 2012-01-25 天津药物研究院 一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途
US9464062B2 (en) 2012-11-28 2016-10-11 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Disubstituted oxazolidin-2-ones 5-hydroxytryptamine receptor 2B activity modulators
BR112015023044A8 (pt) 2013-03-15 2021-09-28 Melinta Subsidiary Corp Métodos para tratar infecções em pacientes acima do peso e obesos com o uso de antibióticos
EP3325456A4 (en) * 2015-07-22 2019-01-23 Anavex Life Sciences Corp. CRYSTAL FORMS OF TETRA-HYDRO-N, N-DIMETHYL-2,2-DIPHENYL-3-FURANOMETHANAMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR THE PREPARATION OF SUCH FORMS, AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
WO2020234636A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections
CN111560014A (zh) * 2020-05-13 2020-08-21 河南科技大学第一附属医院 一种杀菌消毒所用噁唑链接三唑类药物分子及其制备方法和应用

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2338268A1 (fr) 1976-01-16 1977-08-12 Nativelle Spa Nouveaux derives d'oxazolidinone, preparation et application a la synthese d'aryloxypropanolamines
FR2356422A1 (fr) 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4348393A (en) 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
FR2458547B2 (fr) 1978-06-09 1986-05-16 Delalande Sa Nouvelles n-aryle azolones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CH647772A5 (fr) 1979-05-07 1985-02-15 Delalande Sa Derives de la 5h-furanone-2 et de la 3h-dihydro-furanone-2, leurs procedes de preparation, et medicament les contenant.
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4705799A (en) 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
CA1260948A (en) 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US5750532A (en) 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4942183A (en) 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4977173A (en) 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5225565A (en) 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
ES2157934T3 (es) 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
US5164510A (en) 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
DE69216251T2 (de) 1991-11-01 1997-05-15 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Substituierte aryl- und heteroaryl-phenyloxazolidinone
DE69329106T2 (de) 1992-04-30 2001-03-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
EP0648119A1 (en) 1992-07-08 1995-04-19 The Upjohn Company 5'-INDOLINYL OXAZOLIDINONES USEFUL AGAINST $i(MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS)
EP0673370B1 (en) 1992-12-08 1998-01-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents
US5785976A (en) 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
HU224548B1 (hu) 1993-04-07 2005-10-28 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Tiazolidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
CA2174107C (en) 1993-11-22 2005-04-12 Steven J. Brickner Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
TW286317B (hu) 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH07309850A (ja) 1994-05-16 1995-11-28 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、表示装置
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
ES2123889T3 (es) 1994-11-02 1999-01-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas de receptores de adhesion.
MX9703543A (es) 1994-11-15 1997-08-30 Upjohn Co Antibacterianos de oxazina biciclica y oxazolidinona tiazina.
ATE205205T1 (de) 1995-02-03 2001-09-15 Upjohn Co Durch hetero-aromatische ring substituierte phenyloxazolidinone als antimikrobielles mittel
US6124334A (en) 1995-02-03 2000-09-26 Pharmacia & Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
CA2218088A1 (en) 1995-05-11 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
ES2250996T3 (es) 1995-08-14 2006-04-16 The Scripps Research Institute Procedimiento y composiciones utiles para la inhibicion de la angiogenesis mediada alfa v beta 5.
DE69616366T2 (de) 1995-09-01 2002-07-04 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit einer c-c-bindung zu 4-8 gliedrigen heterocyclen
MX9703040A (es) 1995-09-12 1997-07-31 Upjohn Co Antimicrobianos de feniloxazolidinona.
WO1997010235A1 (en) 1995-09-15 1997-03-20 Pharmacia & Upjohn Company 5-AMIDOMETHYL α, β-SATURATED AND -UNSATURATED 3-ARYL BUTYROLACTONE ANTIBACTERIAL AGENTS
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
GB9521508D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA968661B (en) 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
ZA969622B (en) 1995-12-13 1998-05-15 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a six-membered heteroaromatic ring.
ATE267011T1 (de) 1995-12-21 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Isoxazolin, isothiazolin und pyrazolin als faktor xa inhibitoren
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY116093A (en) 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
GB9604301D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1082953C (zh) 1996-04-11 2002-04-17 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备噁唑烷酮的方法
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614236D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5990136A (en) 1996-08-21 1999-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
KR100307211B1 (ko) * 1997-05-24 2001-11-30 손 경 식 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
CA2288750A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
AU729745B2 (en) 1997-07-11 2001-02-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2001514259A (ja) 1997-08-29 2001-09-11 ゼネカ・リミテッド アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
AU9001598A (en) 1997-09-11 1999-03-29 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd Thiourea derivatives
US6140318A (en) 1997-10-23 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
SK286569B6 (sk) 1997-11-07 2009-01-07 Pharmacia & Upjohn Company Spôsob výroby oxazolidinónov
ATE250054T1 (de) 1997-11-12 2003-10-15 Upjohn Co Oxazolidinone derivate und pharmazeutische zusammensetzungen
CN1546030A (zh) 1997-11-18 2004-11-17 �������Ŷ���Լ��������˾ 噁唑烷酮衍生物在治疗关节炎和减少癌症化学疗法毒性中的应用
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
GB2332387A (en) 1997-12-16 1999-06-23 Nestle Sa Method and apparatus for moulding food articles
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
WO1999033839A1 (en) 1997-12-26 1999-07-08 Cheil Jedang Corporation Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterial composition containing the compounds
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
DE19802235A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
CN1288462A (zh) 1998-01-23 2001-03-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
CA2315735A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 Michael R. Barbachyn Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
WO1999043671A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminomethyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
JPH11322729A (ja) 1998-03-09 1999-11-24 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジチオカルバミド酸誘導体
JP3334595B2 (ja) 1998-03-10 2002-10-15 ダイソー株式会社 オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法
HUP0101958A3 (en) 1998-05-18 2003-07-28 Upjohn Co Enhancement oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
BR9910971A (pt) * 1998-06-05 2001-02-13 Astrazeneca Ab Composto, processos para a preparação de um composto e para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, e, composição farmacêutica
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY122454A (en) 1998-06-05 2006-04-29 Upjohn Co Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
DK1096934T3 (da) 1998-07-14 2005-11-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc Oxazolidinoner til behandling af öjeninfektioner
TW572757B (en) 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
GB9821938D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3973304B2 (ja) 1998-10-29 2007-09-12 三井化学株式会社 ２−オキサゾリドン誘導体の製造方法
AU1345800A (en) 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
WO2000027817A1 (en) 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
AU1345900A (en) 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
JP2000204084A (ja) 1998-11-11 2000-07-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チオカルバミド酸誘導体
AU1045300A (en) 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives
WO2000029396A1 (de) 1998-11-17 2000-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte phenyloxazolidon-derivate
JP2002531455A (ja) 1998-11-27 2002-09-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗細菌剤
EP1143941A3 (de) 1999-01-13 2002-02-06 Jomaa Pharmaka GmbH Verwendung von 3-isoxazolidinonen und hydroxylaminsäuren zur behandlung von infektionen
DE19901306A1 (de) 1999-01-15 2000-07-20 Bayer Ag Neue Oxazolidinone
WO2000045177A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of elongation factor p activity
JP2002535400A (ja) 1999-02-01 2002-10-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 環状硫黄フッ素含有オキサゾリジノンの製法
DE19905278A1 (de) 1999-02-09 2000-08-10 Bayer Ag Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel
DE19907701A1 (de) 1999-02-23 2000-08-24 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
DE19909785A1 (de) 1999-03-05 2000-09-07 Bayer Ag Neue, substituierte Isoxazoline
US6399582B1 (en) 1999-04-16 2002-06-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
BR0010982A (pt) 1999-05-27 2002-03-05 Upjohn Co Novas oxazolidinonas bicìclicas como agentes antibacterianos
DE10014961A1 (de) 1999-07-08 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Enantiomerentrennung von 3,5-disubstituierten 2-Oxazolidinonen
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9928499D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical processes and intermediates
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
JP2003518117A (ja) 1999-12-21 2003-06-03 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー スルホキシミン官能基を有するオキサゾリジノンおよび抗微生物剤としてのその使用
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE60112903T2 (de) 2000-02-10 2006-06-14 Pharmacia & Upjohn Co Llc Oxazolidinon-thioamide mit piperazinamid-substituenten
PE20011124A1 (es) 2000-03-31 2001-10-28 Upjohn Co Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona
AU5311301A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Upjohn Co Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0301562A2 (hu) 2000-06-05 2003-12-29 Dong A Pharm. Co., Ltd. Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PE20020044A1 (es) 2000-06-16 2002-01-30 Upjohn Co Tiazina oxazolidinona
DK1301207T3 (da) 2000-06-30 2005-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Sammensætninger til behandling af bakterieinfektioner indeholdende en oxazolidinonforbindelse, sulbactam og ampicillin
DE10034624A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Aryl-substituierte Thienyl-1,3-oxazolidin-2-one als Cytokin-Inhibitoren
CN1447808A (zh) 2000-07-17 2003-10-08 兰贝克赛实验室有限公司 作为杀菌剂的噁唑烷酮衍生物
DE10034625A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Thienyl-Phenyl-Oxazolidinone
PE20020300A1 (es) 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US6410728B1 (en) 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
WO2002018354A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Oxazolidinones and their use as antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
NZ525923A (en) 2000-10-17 2005-11-25 Upjohn Co Methods of producing oxazolidinone compounds
US6699505B2 (en) 2000-10-17 2004-03-02 Massachusetts Institute Of Technology Method of increasing the efficacy of antibiotics by compexing with cyclodextrins
PE20030044A1 (es) 2000-11-17 2003-02-09 Upjohn Co Isoxazolinonas biciclicas de formula i
PE20020689A1 (es) 2000-11-17 2002-08-03 Upjohn Co Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno
US6861433B2 (en) 2000-12-15 2005-03-01 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone photoaffinity probes
EP1386153A2 (en) 2000-12-15 2004-02-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Oxazolidinone photoaffinity probes, uses and compounds
GB0031086D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
DE60117861T2 (de) 2000-12-21 2006-11-02 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Antimikrobielle chinolonderivate und ihre verwendung zur behandlung bakterieller infektionen
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
GB0108793D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108764D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108794D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compound
DE60212959T2 (de) 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
GB0113298D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Purification process and intermediates
GB0113297D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical Process
GB0113299D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
GB0113300D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Purification process
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
IL152284A0 (en) 2003-05-29
EE200200598A (et) 2004-04-15
KR20030004371A (ko) 2003-01-14
SI1286998T2 (sl) 2008-04-30
ZA200208187B (en) 2004-02-11
CZ20023527A3 (cs) 2003-01-15
EP1286998B1 (en) 2004-06-09
NO20025091D0 (no) 2002-10-23
ATE268778T1 (de) 2004-06-15
PT1286998E (pt) 2004-09-30
CN1437603A (zh) 2003-08-20
DK1286998T4 (da) 2008-03-10
BR0110240A (pt) 2003-01-07
NO20025091L (no) 2002-12-09
KR100858771B1 (ko) 2008-09-16
AU4863601A (en) 2001-11-07
US7141583B2 (en) 2006-11-28
WO2001081350A1 (en) 2001-11-01
EP1286998B2 (en) 2007-10-31
US20030216373A1 (en) 2003-11-20
DE60103754T3 (de) 2008-06-05
CA2405349C (en) 2011-08-02
PL358326A1 (en) 2004-08-09
RU2002131455A (ru) 2004-03-27
MXPA02010453A (es) 2003-04-25
ES2220759T3 (es) 2004-12-16
HK1053114A1 (en) 2003-10-10
GB0009803D0 (en) 2000-06-07
EP1286998A1 (en) 2003-03-05
SI1286998T1 (en) 2004-10-31
ES2220759T5 (es) 2008-04-16
CN1277829C (zh) 2006-10-04
DK1286998T3 (da) 2004-09-06
DE60103754T2 (de) 2005-06-16
AU781784B2 (en) 2005-06-16
NO328549B1 (no) 2010-03-15
CA2405349A1 (en) 2001-11-01
NZ521765A (en) 2004-05-28
DE60103754D1 (de) 2004-07-15
TR200402261T4 (tr) 2004-12-21
JP2003531211A (ja) 2003-10-21
IL152284A (en) 2010-05-31
IS6583A (is) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0300416A2 (hu) Antibiotikus hatású oxazolidinon-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU754123B2 (en) Heterocyclyl amino methyloxa zolidinones as antibacterials
US6617339B1 (en) Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU753865B2 (en) Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7473699B2 (en) 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
EP1385844B1 (en) Oxazolidinones containing a sulfonimid group as antibiotics
US7199143B2 (en) Chemical compounds
US7157482B2 (en) Antibacterial 1,3-oxazolidin-2-one derivatives
CZ20004498A3 (cs) Oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees