CN102131811A - 具有稠合环的*唑烷酮衍生物 - Google Patents
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Classifications
-
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Abstract
公开了新型抗菌剂，其包含式(I)所示的化合物、所述化合物的可药用盐、或者所述化合物或可药用盐的溶剂化物。式(I)中，环A为式(A-1)、(A-2)、(A-3)或(A-4)所示的基团；环B为任选被取代的苯环；环C代表任选被取代的在环中含有至少一个氮原子和1-3个双键的6-元杂环，其中与环B连接点的原子为碳原子；环D代表任选被取代的5-元环，所述环在环中具有一个或两个双键；A1和A2独立代表N或C；m代表0或1；R代表H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低级烷基、低级烷氧基或低级烯基；和het1和het2独立为杂环基。
Description
[技术领域]
本发明涉及具有稠合环的唑烷酮衍生物及包含所述衍生物的药物(例如抗菌性)组合物。
[发明背景]
具有杀菌活性的各种
唑烷酮衍生物在本领域众所周知。例如，已知(S)-n-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-
唑烷基]甲基]乙酰胺(“利奈唑胺(linezolid)”)对耐受甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和耐受万古霉素的肠球菌(VRE)具有有效的杀菌活性(例如参见专利文献1)，其被批准为抗-VRE感染药物，可市购。
另外，业已报道了具有下式结构的唑烷酮型抗菌剂，其中5-6稠合环与利奈唑胺的苯部分连接(专利文献2-7和非专利文献1和2)。
WO2006/035283(专利文献2)：
[化学式1]
WO2005/019214(专利文献3)：
[化学式2]
其中X为N或C；
WO99/10342(专利文献4)：
[化学式3]
------：存在或不存在双键；
WO93/09103(专利文献5)：
[化学式4]
WO2002/064574(专利文献6)：
[化学式5]
其中Y为
WO2006/109156(专利文献7)：
[化学式6]
其中A选自
WO2008/021781(专利文献8，激酶抑制剂)、美国专利申请公开号2006/0035898(专利文献9，激酶抑制剂)、WO2003/053975(专利文献10，PDE7抑制剂)、日本专利申请公开号08-151578(专利文献11，液晶用化合物)揭示了具有稠合环的
唑烷酮衍生物。然而，它们不是抗菌剂。
非专利文献3和4揭示了其它
唑烷酮型抗菌剂。
专利文献12和13和非专利文献5揭示具有稠合杂环部分(例如咪唑并吡啶)的抗菌剂。
专利文献14揭示了作为抗菌剂的在
唑烷酮环的5位具有三唑甲基的化合物。
[专利文献1]WO95/07271
[专利文献2]WO2006/035283
[专利文献3]WO2005/019214
[专利文献4]WO99/10342
[专利文献5]WO93/09103
[专利文献6]WO2002/064574
[专利文献7]WO2006/109156
[专利文献8]WO2008/021781
[专利文献9]美国专利申请公开号2006/0035898
[专利文献10]WO2003/053975
[专利文献11]日本专利申请公开号08-151578
[专利文献12]WO2005/089763
[专利文献13]WO2006/038116
[专利文献14]WO2001/081350
[非专利文献1]中国药物化学杂志(2004)，14(5)，第263-266页
[非专利文献2]Bioorganic & Medicinal Chemistry(2004)，12(17)，第4557-4564页
[非专利文献3]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)5036-5040
[非专利文献4]Journal of Medicinal Chemistry，2007，第50卷，第20期，4868-4881
[非专利文献5]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)894-899
[发明内容]
[本发明要解决的问题]
仍需要进一步开发具有广谱强杀菌活性的抗菌剂。另外，需要针对耐受常规药物的菌株的有效新型抗菌剂。本发明提供用作抗菌剂的新型
唑烷酮化合物、和包含作为活性成分的所述化合物的抗菌剂。更优选地，本发明提供在溶解性和体内药代动力学等方面具有优势的化合物。再更优选地，本发明提供与常规抗菌剂比较具有低副作用(例如骨髓抑制)的化合物。
[解决问题的手段]
如下所述，本发明的完成基于本发明人发现了具有杀菌活性的新型
唑烷酮衍生物。
[1]包含式(I)化合物、可药用盐或它们的溶剂化物的抗菌剂：
[化学式7]
其中
环A为以下基团中的任何一种：
[化学式8]
其中虚线代表存在或不存在键；
m为0或1；
R代表H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低级烷基、低级烷氧基或低级烯基；
RA为氢、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、(低级烷基)氨基、低级烯基、杂环(低级)烷基、(低级烷基)羰基、(低级烷基)羰基低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基羰基、芳基羰基(低级)烷基、杂环羰基或杂环羰基(低级)烷基；
het1和het2独立为杂环基；
环B为任选被取代的苯环；
A1和A2独立为氮原子或任选被取代的碳原子；
环C为任选被取代的含有作为环成员的至少一个氮原子的6-元杂环，所述杂环任选在环中含有1-3个双键，其中与环B连接点的原子为碳原子；和
环D为任选被取代并任选稠合的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键；
前提是稠合环C-D不是：
[化学式9]
其中
虚线代表存在或不存在键；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；和
R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；和
R6”、R7”和R8”独立选自由以下组成的取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的(低级烷基)羰基。
[2]按照[1]的抗菌剂，其中环A为式(A-1)基团。
[3]按照[1]的抗菌剂，其中m为1。
[4]按照[1]的抗菌剂，其中R为-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基。
[5]按照[1]的抗菌剂，其中R为含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基。
[6]按照[1]的抗菌剂，其中环B为任选被选自以下的1-4个相同或不同的取代基取代的苯环：氢、卤素、氨基、羟基和低级烷基。
[7]按照[1]的抗菌剂，其中环B为任选被1个或2个卤素取代的苯环。
[8]按照[1]的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2。
[9]按照[1]的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2，A1和A2中任一个为氮原子，另一个为碳原子。
[10]按照[1]的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2，A1和A2二者皆为碳原子。
[11]按照[1]的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成并含有两个或三个双键，其中氮原子个数为1或2。
[12]按照[1]的抗菌剂，其中环D由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成。
[13]按照[1]的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成。
[14]按照[1]的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成，其中氮原子个数为1-4。
[15]符合[1]的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成并含有两个双键，其中氮原子个数为1或2。
[16]按照[1]的抗菌剂，其中
环B为任选被选自以下的1-4个相同或不同的取代基取代的苯环：氢、卤素、氨基、羟基和低级烷基；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，并任选在环中含有1-3个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
[17]按照[1]的抗菌剂，
其中
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环在环中含有一个或两个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
[18]按照[1]的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环任选在环中含有1-3个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
[19]按照[1]的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环：
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环在环中含有两个或三个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
[20]按照[1]的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环：
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为2，A1和A2中任一个为氮原子，另一个为碳原子，所述杂环在环中含有两个或三个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有两个双键。
[21]按照[1]的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1，A1和A2中任一个为氮原子，另一个为碳原子，所述杂环在环中含有两个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为3，所述环任选在环中含有两个双键。
[22]以下的式(I)化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式10]
其中
环A为以下基团中的任何一种：
[化学式11]
其中虚线代表存在或不存在键；
m为0或1；
R代表H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低级烷基、低级烷氧基或低级烯基；
RA为氢、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、(低级烷基)氨基、低级烯基、杂环(低级)烷基、(低级烷基)羰基、(低级烷基)羰基低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基羰基、芳基羰基(低级)烷基、杂环羰基或杂环羰基(低级)烷基；
het1和het2独立为杂环基；
X1、X2、X3和X4独立为氢、卤素、氨基、羟基或低级烷基；
环C为杂环；
A1为C、CR1或N；
A2为C、CR2或N；
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”；
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R6”和R7”任选与其各自连接的相邻的氮原子一起形成任选被取代的杂环；
R7”和R8”任选与其各自连接的相邻的氮原子一起形成任选被取代的杂环；
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自由以下组成的取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的(低级烷基)羰基；和
虚线代表存在或不存在键；
前提是稠合环C-D不是：
[化学式12]
其中各变量如上所定义。
[23]按照[22]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A1和A2中任一个为N，环C在环中含有两个双键。
[24]按照[22]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，所述化合物由下式代表：
[化学式13]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如[21]所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；和
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
[25]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
[26]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CH；A4为CH；A5为CH，或R3、R4和R5中任一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
[27]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中任一个为N。
[28]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中任一个为N，其余的为CH。
[29]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中任一个为N。
[30]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和/或A8为N，A7为CR7。
[31]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中任意两个为N。
[32]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A7和/或A8为N，A6为CR6。
[33]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和A8为N，A7为CR7。
[34]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8为N。
[35]按照[24]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中稠合环C-D为以下任何一种环：
[化学式14]
其中各变量如上所定义。
[36]按照[35]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-1)中的稠合环C-D为
[化学式15]
[37]按照[36]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R3、R4和R5都为氢；R7为氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的氨基、甲酰基或任选被取代的(低级烷基)羰基。
[38]按照[22]的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式16]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如[22]中所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；和
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
[39]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
[40]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CH；A4为CH；A5为CH，或R3、R4和R5中任何一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
[41]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中任何一个为N。
[42]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中任何一个为N，其余的为CH。
[43]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中任何一个为N。
[44]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和/或A8为N，A7为CR7。
[45]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和A8为N，A7为CR7。
[46]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中任意两个为N。
[47]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A7和/或A8为N，A6为CR6。
[48]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8为N。
[49]按照[38]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-2)中的稠合环C-D选自：
[化学式17]
其中各变量如上所定义。
[50]按照[49]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-2)中的稠合环C-D为
[化学式18]
[51]按照[50]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R3、R4和R5都为氢；R7为氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的氨基、甲酰基或任选被取代的(低级烷基)羰基。
[52]按照[22]的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式19]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如[22]中所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A4为CR4R4’或NR4”；
A5为CR5R5’或NR5”；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7和R8独立选自取代基组A；
R3”、R4”和R5”独立选自取代基组B。
[53]按照[52]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中任何一个含有氮原子，A6、A7和A8中任何一个或两个为N。
[54]按照[52]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-3)中的稠合环C-D选自
[化学式20]
其中各变量如上所定义。
[55]按照[22]的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式21]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如[22]中所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A4为CR4R4’或NR4”；
A5为CR5R5’或NR5”；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7和R8独立选自取代基组A；和
R3”、R4”和R5”独立选自取代基组B。
[56]按照[55]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中任何一个含有氮原子，A6、A7和A8中任何一个或两个为N。
[57]按照[55]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-4)中的稠合环C-D选自：
[化学式22]
其中各变量如上所定义。
[58]按照[22]的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式23]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如[22]中所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R3、R4、R5、R6、R6’R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B；和
虚线代表存在或不存在键。
[59]按照[58]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任何一个或两个为氮原子，A6、A7和A8中的任意一个含有氮原子。
[60]按照[58]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-5)中的稠合环C-D选自：
[化学式24]
[化学式25]
[化学式26]
其中各变量如上所定义。
[61]按照[22]的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式27]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如[22]中所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A5为CR5R5’或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R3、R3’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R3”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B；和
虚线代表存在或不存在键。
[62]按照[61]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CHR3；A5为CHR5；A6为CR6；A7为N；A8为CR8；环D在环中含有两个双键。
[63]下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式28]
其中
环A、m和R如[1]中所定义；
X1、X2、X3和X4独立为氢、卤素、氨基、羟基或低级烷基；
环C为杂环；
A1为C、CR1或N；
A2为C、CR2或N；
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”，
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自由以下组成的取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基，并任选被取代的(低级烷基)羰基；和
虚线代表存在或不存在键。
[64]按照[63]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A1和A2中的任意一个为N。
[65]按照[63]的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式29]
其中各变量如上所定义。
[66]符按照[63]的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式30]
其中各变量如上所定义。
[67]按照[22]-[66]中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中环A为式(A-1)基团。
[68]按照[22]-[66]中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中m为1。
[69]按照[22]-[66]中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基。
[70]按照[22]-[66]中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基。
[71]按照[22]-[66]中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R选自
[化学式31]
[72]按照[71]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为
[化学式32]
[73]按照[71]的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为
[化学式33]
[发明效果]
本发明
唑烷酮衍生物可用作药物(例如抗菌剂)或合成所述药物的中间体。此外，本发明
唑烷酮衍生物针对革兰氏阳性菌株和革兰氏阴性菌株具有有效杀菌活性。特别是，所述化合物对耐药性革兰氏阳性菌株表现出广谱杀菌活性，所述菌株包括耐受甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐受万古霉素的肠球菌(VRE)、耐受青霉素的肺炎球菌(PRSP)。更优选地，本发明化合物对耐受利奈唑胺(LZD-R)的菌株有效。更优选地，本发明化合物显示良好的溶解性或口服吸收度，这使得可注射给药。再更优选地，本发明化合物降低常规抗菌剂(例如利奈唑胺)所涉及的副作用，所述副作用例如骨髓抑制、单胺氧化酶(MAO)抑制活性和神经毒性。优选降低MAO抑制，因为所述抑制涉及副作用例如多巴胺、血清素等的代谢抑制、血压升高、焦虑等。另外，优选的本发明化合物亦显示良好的药代动力学概况(profile)，例如CYP抑制、PK曲线和血浆稳定性。更优选的本发明化合物具有有益性质，例如与常规药物比较治疗周期短、1天给药1次、耐药菌株出现率低等。
[发明最佳实施方式]
本文所用术语如下所述。除非另外明确指出不是这样，否则单独或与其它术语联合的每一术语具有以下含义。
术语″低级烷基″指C1-C6直链或支链单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
术语″低级烯基″指2-6个碳原子的直链或支链基团，其为在如上所定义的″低级烷基″中具有一个或多个双键，其包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
术语″低级亚烷基″指直链或支链C1-C6亚烷基，包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、亚丁基、亚环戊基、亚环己基等。
术语″低级亚链烯基″指在如上所定义″低级亚烷基″中具有一个或多个双键的2-6个碳原子的直链或支链基团，包括例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。
术语″低级烷氧基″和″低级烷基氧基″指连接到如上所定义的″低级烷基″的氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基等。
术语″卤素″意即氟、氯、溴或碘。
术语″碳环″指芳基、环烷基或环烯基，包括环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯、萘等。优选5-到7-元环，尤其优选6-元环。
术语″芳基″指单环或稠合芳香族烃，包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
术语″环烷基″包括3-8个碳原子的环状饱和烃，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
术语″杂环″和″杂环基″指其中上述″碳环″中的碳原子被独立选自氮原子、氧原子或硫原子的至少一个杂原子取代的环，包括杂芳基、非芳香族杂环等。术语″杂环″亦包括具有稠合环的杂环。
术语″杂芳基″指单环芳香族杂环基或稠合芳香族杂环基。单环芳香族杂环基指衍生自5-到8-元芳香族环的基团，其在任何可取代位置具有连接点，并在环中含有1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子。稠合芳香族杂环基指在任何可取代位置具有连接点的基团，其中含有1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5-到8-元芳香族环与1-4个5-到8-元芳香族碳环或与其它5-到8-元芳香族杂环稠合。实例包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、唑基(例如2-
唑基、4-
唑基、5-
唑基)、异
唑基(例如3-异
唑、4-异
唑、5-异
唑)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、
二唑基(例如1，3，4-
二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并
唑基(例如2-苯并
唑基、4-苯并
唑基、5-苯并
唑基、6-苯并
唑基、7-苯并
唑基、8-苯并
唑基)、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基(puryl)、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
术语″非芳香族杂环″指在任何可取代位置具有连接点并在环中有至少一个氮原子、氧原子和/或硫原子的非芳香族杂环基。实例包括1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、piperadino、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。术语″非芳香族杂环基″可为饱和或不饱和的，只要其为非芳香族即可。
术语″(低级烷基)羰基″、″(低级烷氧基)羰基″、″芳基羰基″和″杂环羰基″指分别与以上″低级烷基″、″低级烷氧基″、″芳基″和″杂环基″连接的羰基。
术语″卤代低级烷基″指被至少一个如上所定义的卤素取代的如上所定义的″低级烷基″。
术语″杂环(低级)烷基″、″(低级烷基)羰基低级烷基″、″环烷基(低级)烷基″、″芳基羰基(低级)烷基″、″杂环羰基(低级)烷基″指分别与″杂环基″、″(低级烷基)羰基″、″环烷基″、″芳基羰基″、″杂环羰基″连接的如上所定义″低级烷基″。
术语″(低级烷基)氨基″、″(低级烷基)磺酰基″、″(低级烷基)亚磺酰基″指分别与氨基、磺酰基、亚磺酰基连接的如上所定义″的低级烷基″。
本发明一个实施方案提供包含下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物的具有抗菌作用的药物组合物：
[化学式34]
(化合物(I))。
式(I)化合物的优选实施方案包括下式化合物(II)和(III)：
[化学式35]
化合物(II)的优选实施方案包括例如化合物(II-1)、化合物(II-2)、化合物(II-3)、化合物(II-4)、化合物(II-5)、化合物(II-6)等。更优选化合物(II-1)和化合物(II-2)。
[化学式36]
化合物(III)的优选实施方案包括例如化合物(III-1)、化合物(III-2)、化合物(III-3)等。
[化学式37]
式(I)化合物进一步阐述如下。
环A可为下式任何基团：
[化学式38]
其中虚线代表存在或不存在键，环A优选由式(A-1)代表。
从广义上说，与环A连接的基团-(CH2)mR为有机残基，所述残基能够与
唑烷酮抗菌剂中的
唑烷酮环的5-位结合，其可为能与唑烷酮抗菌化合物中的
唑烷酮环的5-位连接的任何有机基团，它们在以上引用的参考文献中公开为已知，或可为技术人员合成，或将来会被发现。
此外，术语″唑烷酮抗菌剂″广义上包括具有代替式(A-1)的式(A-2)、(A-3)或(A-4)的5-元环的抗菌化合物。
m为0或1，优选为1。
R优选代表：H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低级烷基、低级烷氧基或低级烯基。优选R为-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、het2、-CONHRA或-OH。更优选R为-NHC(＝O)RA或het2。
RA为氢、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、(低级烷基)氨基、低级烯基、杂环(低级)烷基、(低级烷基)羰基、(低级烷基)羰基低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基羰基、芳基羰基(低级)烷基、杂环羰基或杂环羰基(低级)烷基，优选为氢、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基。
het1和het2独立为任选被取代的杂环基，优选为5-或6-元，更优选为含有至少氮原子的5-或6-元杂环基，再更优选芳香族杂环基，例如异
唑、三唑、四唑。所述杂环的取代基实例包括低级烷基、氨基等。
更优选地，基团-(CH2)mR为以下基团中的任意一个：
[化学式39]
环B为任选被取代的苯环。取代基由如下所述的X1、X2、X3和X4来例示，并明确地包括选自氢、卤素、氨基、羟基和低级烷基的1-4个相同或不同的取代基。优选环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环。
环C为含有作为环成员的至少一个氮原子的饱和、不饱和或芳香族6-元杂环，其中与环B连接点的原子为碳原子，所述杂环任选在环中含有1-3个双键，并任选被取代。此外，环C可含有氧原子或硫原子。当A1和A2中只有一个为氮原子时，环C为在环中含有两个双键的任选被取代的6-元环。
优选环C含有作为环成员的碳原子和氮原子，氮原子个数为1或2。更优选地，A1和A2中的任意一个为氮原子，另一个为碳原子，或A1和A2二者皆为碳原子。优选环C在环中亦含有两个或三个双键。特别优选A1和A2中只有一个为氮原子，环C的其它环成员都为碳原子，并且环C在环中含有两个双键。
环D为饱和、不饱和或芳香族5-元环，优选5-元杂环，任选在环中含有一个或两个双键，并任选被取代。此外，环D可形成稠合环。当环D形成所述稠合环时，其优选为6-到8-元杂环，更优选为饱和杂环。所述6-到8-元杂环可被选自取代基组A的相同或不同的1-3个取代基取代。
环D由优选选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成，优选由碳原子和氮原子组成。更优选地，氮原子个数为1-4个，再更优选为1-3个。
此外，环D优选在环中含有两个双键。在另一实施方案中，环D优选在环中含有一个氮原子和一个或多个氧原子或一个或多个硫原子。
环C和环D的取代基优选包括氢、卤素、氨基、氰基、羟基、低级烷基或如下所述取代基组A的取代基。
化合物(II)进一步阐述如下。
[化学式40]
环A、m和R如上所定义。
X1、X2、X3和X4独立为氢、卤素、氨基、羟基或低级烷基，优选为氢或卤素。更优选X1和/或X2为卤素(例如氟)，X3和X4为氢。
A1为C、CR1或N；
A2为C、CR2或N；
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”；
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”.
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S.
R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自如下所列举的取代基组A。
取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基(优选5-或6-元)、任选被取代的杂环羰基(优选5-或6-元)、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基(优选苯基)、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基、卤素。
取代基组A的取代基优选为氢、任选被取代的低级烷基、甲酰基、任选被取代的氨基或任选被取代的氨基羰基。
取代基组A中“任选被取代的低级烷基”、“任选被取代的低级烯基”、“任选被取代的低级烷氧基”、“任选被取代的(低级烷基)羰基”、“任选被取代的(低级烷氧基)羰基”的取代基优选为卤素、羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的亚氨基(取代基实例：低级烷基、卤代低级烷基、(低级烷基)硫基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氨基甲酰基、(低级烷基)氨基甲酰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基、(低级烷基)磺酰基低级烷基、(低级烷基)亚磺酰基低级烷基、(低级烷基)磺酰基氨基、酰基(例如甲酰基、(低级烷基)羰基)、任选被取代的杂环基(取代基实例：低级烷基、芳基低级烷基)、任选被取代的杂环(低级)烷基(取代基实例：低级烷基、芳基低级烷基)、低级烯基、低级炔基、C(＝NCN)NHCH3、氰基、氰基低级烷基、氰基(低级烷基)羰基、羟基、低级烷氧基、(低级烷氧基)羰基、NHCONH2、氧代基、任选被取代的低级烷氧基(取代基实例：卤素、羟基、氨基、(低级烷基)氨基、芳基羰基、杂环羰基)、卤代低级烷氧基、羟基低级烷氧基、(低级烷基)硫基、羟基(低级烷基)硫基、氨基甲酰基、(低级烷基)氨基甲酰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基、羟基(低级烷基)磺酰基、羟基(低级烷基)亚磺酰基和氰基，优选为卤素、羟基、任选被取代的氨基。对于上述杂环基，优选5-或6-元。
取代基组A中的“任选被取代的氨基甲酰基”、“任选被取代的氨基”的取代基优选包括低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、氨基甲酰基、(低级烷基)氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂环羰基(其中杂环优选5-或6-元)、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基、酰基(例如(低级烷基)羰基、羟基(低级烷基)羰基)、(低级烷氧基)羰基、芳基(低级烷氧基)羰基、杂环(低级烷氧基)羰基(其中杂环优选5-或6-元)、芳基低级烷基、杂环(低级)烷基(其中杂环优选5-或6-元)。优选取代基为低级烷基或酰基。
取代基组A中的“任选被取代的杂环基”、“任选被取代的杂环羰基”、“任选被取代的芳基”、“任选被取代的芳基羰基”的取代基优选包括：低级烷基、卤素、氨基、(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、(低级烷基)氨基低级烷基等，并优选为低级烷基、卤素、氨基、(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基。
更优选地，取代基组A中的取代基为以下实施例C和其它实施例中所述的取代基中的任意一种。
[化学式41]
[化学式42]
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’可分别一起形成氧代基；
R6”和R7”可与各自相邻的N原子一起形成任选被取代的杂环；
R7”和R8”可与各自相邻的N原子一起形成任选被取代的杂环；
所述任选被取代的杂环的取代基选自取代基组A。
R1和R2优选为氢。
R3’、R4’和R5’优选为氢。
R6’、R7’和R8’优选为氢。
R3、R4和R5优选为氢或低级烷基，更优选为氢。
R6、R7和R8优选为如上对于取代基组A所定义的氢、任选被取代的低级烷基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的杂环羰基或任选被取代的氨基，更优选地如以下实施例C所述的取代基。此外，R6、R7和R8中至少两个优选为氢。
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’可分别一起形成氧代基.
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B。
取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的(低级烷基)羰基、甲酰基、氰基、氨基。
取代基组B中的“任选被取代的低级烷基”、“任选被取代的(低级烷基)羰基”的取代基优选包括：羟基、低级烷氧基、氨基、(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、(低级烷基)氨基甲酰基，优选羟基。
R3”、R4”和R5”更优选为氢或低级烷基(例如甲基)。
更优选R6”、R7”和R8”为以下实施例E和其它实施例中所述的取代基。此外，R6”、R7”和R8”中至少一个优选为氢。更优选R7”为氢或任选被取代的低级烷基。
[化学式43]
虚线代表存在或不存在键。
提供以下优选实施方案。
(1)A1和A2中只有一个为N。在这种情况下，A1和A2之间的虚线代表不存在键。更优选地，A1和A2中另一个为C。更优选地，环C在环中含有两个双键。
(2)A1和A2二者皆为碳原子，A1和A2之间的虚线代表存在键。在这种情况下，更优选A3、A4和A5中的任意一个为氮原子。
(3)A3和A4之间的虚线代表存在键。
(4)A5和相邻的碳原子之间的虚线代表存在键。
(5)A1和A2中只有一个为N。在这种情况下，A1和A2之间的虚线代表不存在键。此外，A3、A4和A5中的任意一个为任选被取代的N原子。更优选地，环C为饱和环或其含有一个双键。所述双键优选存在于A4或A5与连接环B的碳原子之间。
提供以下更优选实施方案。
(1)A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
(2)A3为CH；A4为CH；A5为CH；或R3、R4和R5中的任意一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
(3)A3、A4和A5中的任意一个为N。
(4)A3、A4和A5中的任意一个为N；其余的为任选被取代基组A的取代基取代的CH。
(5)A6、A7和A8中的任意一个为N。
(6)A6和/或A8为N；A7为CR7。
(7)A6、A7和A8中任意两个为N。
(8)A7和/或A8为N；A6为CR6。
(9)A6、A7和A8为N。
(10)A6、A7和A8中任意两个为N和O或N和S。
(11)A1和A2二者皆为碳原子，A3、A4和A5中的任意一个为N，其余的为碳原子。
(12)A1和A2中只有一个为N。在这种情况下，A1和A2之间的虚线代表不存在键。此外，A3、A4和A5为CH。环C在环中含有两个双键。A6和A8为N；A7为CR7。R7优选为如上对于取代基组A所定义的氢、任选被取代的低级烷基、甲酰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基，更优选为氢或任选被取代的低级烷基。
化合物(II)中包括的每一个化合物如下所述。化合物(II)的取代基通常如上所述。
化合物(II-1)进一步阐述如下。
[化学式44]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N.
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A.
提供以下优选实施方案。
(1)A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
(2)A3为CH；A4为CH；A5为CH；R3、R4和R5或中的任意一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
(3)A3、A4和A5中的任意一个为N。
(4)A3、A4和A5中的任意一个为N；其余的为任选被取代基组A的取代基取代的CH。
(5)A6、A7和A8中的任意一个为N。
(6)A6和/或A8为N；A7为CR7。
(7)A6、A7和A8中任意两个为N。
(8)A7和/或A8为N；A6为CR6。
(9)A6、A7和A8为N。
(10)A6和A8为N；A7为CR7。R7优选为如上对于取代基组A所定义的氢、任选被取代的低级烷基、甲酰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基，更优选为氢或任选被取代的低级烷基。A3为CH；A4为CH；A5为CH。
化合物(II-1)中的由环C和环D组成的优选稠合环为以下任何一种：
[化学式45]
其中各变量如上所定义。
化合物(II-2)进一步阐述如下。
[化学式46]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N.
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
提供以下优选实施方案。
(1)A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
(2)A3为CH；A4为CH；A5为CH；R3、R4和R5或中的任意一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
(3)A3、A4和A5中的任意一个为N。
(4)A3、A4和A5中的任意一个为N；其余的为CH。
(5)A6、A7和A8中的任意一个为N。
(6)A6和/或A8为N；A7为CR7。
(7)A6、A7和A8中任意两个为N。
(8)A7和/或A8为N；和A6为CR6。
(9)A6、A7和A8为N。
(10)A6和A8为N；A7为CR7。R7优选为如上对于取代基组A所定义的氢、任选被取代的低级烷基、甲酰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基，更优选为氢或任选被取代的低级烷基。A3为CH；A4为CH；和A5为CH。
在化合物(II-2)中，由环C和环D组成的优选稠合环为以下任何一种：
[化学式47]
其中各变量如上所定义。
化合物(II-3)进一步阐述如下。
[化学式48]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A3为CR3R3’或NR3”；
A4为CR4R4’或NR4”；
A5为CR5R5’或NR5”.
优选A3、A4和A5中至少一个含有氮原子。
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N。
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
R3”、R4”和R5”独立选自取代基组B。
提供以下优选实施方案。
(1)A3、A4和A5中的任意一个含有氮原子，A6、A7和A8中的任意一个或两个为N。
在化合物(II-3)中，由环C和环D组成的优选稠合环为以下任何一种：
[化学式49]
其中各变量如上所定义。
化合物(II-4)进一步阐述如下。
[化学式50]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A3为CR3R3’或NR3”；
A4为CR4R4’或NR4”；
A5为CR5R5’或NR5”。
优选A3、A4和A5中至少一个含有氮原子。
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N。
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
以下提供优选实施方案。
(1)A3、A4和A5中的任意一个含有氮原子，A6、A7和A8中的任意一个或两个为N。
在化合物(II-4)中，由环C和环D组成的优选稠合环为以下任何一种：
[化学式51]
其中各变量如上所定义。
化合物(II-5)进一步阐述如下。
[化学式52]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N.
优选A3、A4和A5中至少一个含有氮原子。
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S。
R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A。
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’可分别一起形成氧代基。
R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B。
虚线代表存在或不存在键。
提供以下优选实施方案。
(1)A3、A4和A5中的任意一个或两个为氮原子，A6、A7和A8中的任意一个含有氮原子。
(2)A6、A7和A8中任意两个为氮原子和氧原子、或氮原子和硫原子。每一个氮原子任选被取代。
(3)A6和A7或A7和A8之间的任一个虚线代表存在键。
在化合物(II-5)中，由环C和环D组成的优选稠合环为以下任何一种：
[化学式53]
[化学式54]
[化学式55]
其中各变量如上所定义。
化合物(II-6)进一步阐述如下。
[化学式56]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A5为CR5R5’或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R3、R3’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R3”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B；
虚线代表存在或不存在键。
优选A3为CHR3；A5为CHR5；A6为CR6；A7为N；A8为CR8；和环D在环中含有两个双键。
化合物(III)进一步阐述如下。化合物(III)的取代基如上对于化合物(II)所述。
[化学式57]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A1为C、CR1或N；
A2为C、CR2或N；
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”；
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”。
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S。
R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A。
取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基、卤素。
取代基组A中“任选被取代的低级烷基”、“任选被取代的低级烯基”、“任选被取代的低级烷氧基”、“任选被取代的(低级烷基)羰基”、“任选被取代的(低级烷氧基)羰基”的取代基优选包括：卤素、羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的亚氨基(取代基实例：低级烷基、卤代低级烷基、(低级烷基)硫基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氨基甲酰基、(低级烷基)氨基甲酰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基、(低级烷基)磺酰基低级烷基、(低级烷基)亚磺酰基低级烷基、酰基(例如甲酰基、(低级烷基)羰基)、杂环(低级)烷基、低级烯基、低级炔基、C(＝NCN)NHCH3、氰基、氰基低级烷基、氰基(低级烷基)羰基、羟基)、氧代基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷氧基、(低级烷基)硫基、羟基(低级烷基)硫基、氨基甲酰基、(低级烷基)氨基甲酰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基、羟基(低级烷基)磺酰基、羟基(低级烷基)亚磺酰基、氰基。
取代基组A中“任选被取代的氨基甲酰基”、“任选被取代的氨基”的取代基优选包括：低级烷基、卤代低级烷基、氨基甲酰基、(低级烷基)氨基甲酰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基、酰基(例如(低级烷基)羰基)、(低级烷氧基)羰基。此外，氨基甲酰基上的取代基可与氨基甲酰基的氮原子一起形成任选被取代的杂环(例如5-到7-元)。
取代基组A中“任选被取代的杂环基”、“任选被取代的杂环羰基”、“任选被取代的芳基”、“任选被取代的芳基羰基”的取代基优选包括：低级烷基、卤素、氨基、(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、(低级烷基)氨基低级烷基等。
R1和R2优选为氢。
R3’、R4’和R5’优选为氢。
R6’、R7’和R8’优选为氢。
R3、R4和R5优选为氢或低级烷基。
R6、R7和R8优选为如上对于取代基组A所定义的氢、任选被取代的低级烷基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的杂环羰基或任选被取代的氨基。
R6和R6’、R7和R7’和R8和R8’可分别一起形成氧代基。
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B。
取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的(低级烷基)羰基。
取代基组B中“任选被取代的低级烷基”、“任选被取代的(低级烷基)羰基”的取代基包括：羟基、低级烷氧基、氨基、(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、(低级烷基)氨基甲酰基。
虚线代表存在或不存在键。
提供以下优选实施方案。
(1)A1和A2中只有一个为N。在这种情况下，A1和A2之间的虚线代表不存在键。更优选A1和A2中另一个为C。更优选环C在环中含有两个双键。
(2)A1和A2二者皆为碳原子，A1和A2之间的虚线代表存在键。在这种情况下，更优选A3、A4和A5中的任意一个为氮原子。
(3)A3和A4之间的虚线代表存在键。
(4)A5和相邻的碳原子之间的虚线代表存在键。
提供以下更优选的实施方案。
(1)A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
(2)A3为CH；A4为CH；A5为CH；R3、R4和R5或中的任意一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
(3)A3、A4和A5中的任意一个为N。
(4)A3、A4和A5中的任意一个为N；其余的为任选被选自取代基组A的基团取代的CH。
(5)A6、A7和A8中的任意一个为N。
(6)A6和/或A8为N；A7为CR7。
(7)A6、A7和A8中任意两个为N。
(8)A7和/或A8为N；A6为CR6。
(9)A6、A7和A8为N。
(10)A6、A7和A8中任意两个为N和O或N和S。
(11)A1和A2二者皆为碳原子，A3、A4和A5中的任意一个为N。
化合物(III-1)进一步阐述如下。
[化学式58]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A3为CR3，CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4，CR4R4’、N或NR4”；
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”.
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S。
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A。
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’可分别一起形成氧代基。
R3”、R4”、R5”、R5”、R7”和R8”独立选自取代基组B。
虚线代表存在或不存在键。
提供以下优选实施方案。
(1)A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5、R3、R4和R5优选为氢或低级烷基。
(2)R6、R7和R8中的任意一个优选为N。
(3)环C优选含有两个双键。
(4)环D优选含有两个双键。
化合物(III-1)优选由下式代表：
[化学式59]
其中各变量如上所定义。
在化合物(III-1)中，由环C和环D组成的优选稠合环为以下任何一种：
[化学式60]
[化学式61]
其中各变量如上所定义。
化合物(III-2)进一步阐述如下。
[化学式62]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”；
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”。
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S。
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A。
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’可分别一起形成氧代基。
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B。
虚线代表存在或不存在键。
以下提供优选实施方案。
(1)A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5、R3、R4和R5优选为氢或低级烷基。
(2)R6、R7和R8中的任意一个优选为N。
(3)环C优选含有两个双键。
(4)环D优选含有两个双键。
化合物(III-2)优选由下式代表：
[化学式63]
其中各变量如上所定义。
在化合物(III-2)中，由环C和环D组成的优选稠合环为以下任何一种：
[化学式64]
[化学式65]
其中各变量如上所定义。
化合物(III-3)进一步阐述如下。
[化学式66]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如上所定义。
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”；
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”。
优选A3、A4和A5中至少一个为N。
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S。
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A。
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’可分别一起形成氧代基。
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B。
虚线代表存在或不存在键。
提供以下优选实施方案。
(1)A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5，R3、R4和R5优选为氢或低级烷基。
(2)R6、R7和R8中的任意一个为N。
(3)环C优选含有三个双键。
(4)环D优选含有两个双键。
(5)R3、R4和R5中的任意一个为N。
(6)A6、A7和A8中任意两个为氮原子和氧原子、或氮原子和硫原子。每一个氮原子任选被取代。
(7)A6和A7或A7和A8之间的任一虚线代表存在键。
化合物(III-3)优选由下式代表：
[化学式67]
其中各变量如上所定义。
在化合物(III-3)中，由环C和环D组成的优选稠合环为以下任何一种：
[化学式68]
[化学式69]
其中各变量如上所定义。
特别是，式(I)化合物最突出的特征为C-D环部分，其可有助于改进杀菌活性、水溶解性、体内药代动力学和安全性等。
本发明化合物的主要特征如下。
(1)C-D环部分为6-5稠合环。
(2)环C为杂环。
(3)环C含有作为环成员的至少一个氮原子。
(4)环C中与环B连接点的原子为碳原子。
更优选地，
(5)当环C中只有A1或A2为氮原子时，环C在环中含有两个双键。
(6)因在C-D环部分存在杂原子，杀菌活性得以改进。
(7)取代基可存在于C-D环部分。
(8)上述结构提供改进的杀菌活性并更优选以及改进水溶解性、口服吸收度、体内药代动力学、安全性等。
合成本发明化合物的典型程序如下所述。
(方法1)
可按照下述程序制备本发明化合物。本领域技术人员可适当地选择反应中所用试剂和条件，例如如WO2007/114326所述。
[化学式70]
其中各变量如上所定义。
(1)按照任何还原方法还原化合物(a)的硝基，得到化合物(b)，例如通过用催化剂例如氧化铂、阮内镍催化剂、披钯碳等氢化，或通过用铁粉和盐酸、乙酸等反应还原。化合物(a)可市购，或可从市购试剂容易地制备。
(2)在合适有机溶剂(例如甲醇、THF等)中用二碳酸二叔丁酯使化合物(b)尿烷化，或在水或有机溶剂(例如丙酮、甲醇、THF或其混合物)中用苯甲氧基碳酰氯在碱(例如三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、硼酸氢钠等)存在下，使化合物(b)尿烷化。然后在合适的对质子惰性的有机溶剂(例如THF、N，N-二甲基甲酰胺等)中用碱(例如正丁基锂)，于从-78℃到溶剂的回流温度的温度下处理所得到的化合物，接着与缩水甘油丁酸酯反应，得到化合物(c)。
(3)可如以下流程所示进一步将化合物(c)转化为化合物(g)：
[化学式71]
其中各变量如上所定义。
(4)让化合物(c)在有机溶剂(例如二氯甲烷、THF等)中与甲磺酰氯在碱(例如三乙胺)存在下，于从冰冷却到溶剂回流温度的温度下反应，得到化合物(d)。
(5)让化合物(d)在有机溶剂(例如THF、N，N-二甲基甲酰胺等)中，与叠氮钠于从冰冷却到溶剂回流温度的温度下反应，得到化合物(e)。
(6)通过任何合适的还原方法还原化合物(e)的叠氮化物基团，例如通过用催化剂(例如氧化铂、披钯碳等)氢化还原或通过用三苯基膦和水还原，得到化合物(f)。
(7)在碱性溶剂(例如吡啶)中用合适的酸酐(例如乙酸酐)使化合物(f)酰化，得到化合物(g)。
(方法2)
[化学式72]
其中各变量如上所定义，前提是化合物(G1)在Z1所连接的碳原子与A4或A5之间含有双键。
可优选通过让化合物(G1)与化合物(G2)在钯催化剂存在下于碱性条件反应，来获得化合物(II)。
在以上流程中，Z1和Z2可为在钯催化的偶联反应期间被除去的合适的基团，例如卤素(Cl、Br、I)、三氟甲磺酰氧基、三甲基锡烷基、三烷氧基硅烷基、硼酸残基(例如烷基硼酸、环硼酸)。
可按例如以下文献中所述方法实施偶联反应：S.P.Stanforth，Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biary Synthesis(联芳基合成中的催化交联反应)，Tetrahedron，54，1998，263-303；J.K.Stille，AngewChem，Int，Ed，Eng.，1986，25，509-524；N.Miyaura和A Suzuki，ChemRev.，1995，95，2457-2483；D.Baranano，G，Mann和J.F.Hartwing，Current Org.Chem，1997，1，287-305。
更优选地，Z1为卤素，Z2为硼酸残基，但它们可互换。
通常所述反应可在从室温到100℃(优选20℃-80℃)的温度下进行。
反应中可使用诸如水、有机溶剂(例如二烷、二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷)或其混合溶剂等溶剂。
可使用诸如Na2CO3、NaHCO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH等碱。可使用氧化银代替所述碱。
对于钯催化剂，可使用例如乙酸钯、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2、PPdCl(Bn)(PPh3)2等钯[0]催化剂(Ph：苯基、Me：甲基、Bn：苯甲基、dba：PhCH＝CHC(O)CH＝CHPh)。
可使反应进行几分钟到数十小时，优选约1小时-约10小时。
当Z1或Z2为基团例如三甲基锡烷基时，可用金属催化剂(例如锰、镍、铜、锡等)代替Pd催化剂。
(方法3)
[化学式73]
其中各变量如上所定义。
可通过在对质子惰性的溶剂例如THF中，用烷基金属(例如n-BuLi)在低温(例如-30℃)下进行化合物(G3)的金属-卤素交换，以形成锂盐，接着加入化合物(G4)在该温度下反应，来制备化合物(G5)。
可通过在酸例如对甲苯磺酸存在下在溶剂(例如甲苯)中加热化合物(G5)，接着共沸失水，来制备化合物(G6)。
此外，可通过在酸例如对甲苯磺酸存在下于醇(R-OH)中加热化合物(G5)，来制备化合物(G6)。
[化学式74]
其中各变量如上所定义。
或者，可按照以下程序来制备化合物(G6)。在对质子惰性的溶剂例如THF中，用烷基金属(例如n-BuLi)在低温(例如-78℃)下进行化合物(G3)的金属-卤素交换，以形成锂盐，接着与三烷氧基硼烷例如三(异丙氧基)硼烷反应，得到硼酸(G8)。
单独在二氯甲烷中用三氟甲磺酸酐和二异丙基乙胺处理化合物(G4)，得到三氟甲磺酸酯(G9)。让硼酸(G8)和三氟甲磺酸盐(G9)在对质子惰性的溶剂(例如二甲氧基乙烷)中于钯催化剂(例如四(三苯基膦)合钯)和碱(例如碳酸钠)存在下，搅拌下加热，得到化合物(G6)。
[化学式75]
其中各变量如上所定义。
可通过在披钯碳存在下在氢气氛下于室温使化合物(G6)氢化来制备化合物(II-3-1)。
(方法4)
[化学式76]
其中各变量如上所定义。
可在碱(例如二甲基氨基吡啶)存在下在溶剂(例如吡啶)中用三氟甲磺酸酐处理化合物(G10)，得到亚氨基三氟甲磺酸酯(G11)。然后，可在钯催化剂(例如四(三苯基膦)合钯)和碱(例如碳酸钠)存在下，加热搅拌对质子惰性的溶剂(例如二甲氧基乙烷)中的硼酸(G8)和亚氨基三氟甲磺酸酯(G11)混合物，得到化合物(II-3-2)。
可在披钯碳存在下在氢气氛下于室温使化合物(II-3-2)氢化，或通过用还原剂例如硼氢化钠还原，来制备化合物(II-3-3)。
可通过让化合物(II-3-3)与醛(例如当R为甲基时用甲醛)反应形成亚胺，接着在披钯碳存在下在氢气氛下还原，或通过用还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原，来制备化合物(II-3-4)。或者，当R为甲基时，可通过在甲酸和甲醛存在下搅拌加热(II-3-3)来制备化合物(II-3-4)。
(方法5)
[化学式77]
其中各变量如上所定义。
或者，可通过在对质子惰性的溶剂(例如THF)中用烷基金属(例如n-BuLi)在低温(例如-78℃)下对化合物(G3)进行金属-卤素交换形成盐(例如锂盐)，接着于室温与环状亚氨酸酯(G12)反应，制备化合物(II-3-2)
可通过在加热下让化合物(G10)在溶剂(例如甲苯)中与硫酸二甲酯反应，来制备环状亚氨酸酯(G12)。
可进一步用取代基修饰如上所获得的化合物
唑烷酮环的5-位，以获得各种唑烷酮衍生物。此外，可进一步修饰环B、环C和环D。所述修饰在本领域一般技术人员的技术水平内，可易于由本领域技术人员实施。
在合成期间可初步保护中间体中的任何官能团(例如-OH、-NH2、-COOH)。例如，其可用合适的保护基(例如叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等)保护，并易于在合成期间的合适时间除去，其如在Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)″，第二版；John Wiley & Sons：New York(1991)中所述。
起始化合物(G4)通常包括以下化合物。
[化学式78]
其中各变量如上所定义。
起始化合物(G10)通常包括以下化合物。
[化学式79]
其中各变量如上所定义。
这些起始化合物的制备程序如下所述。
(方法6)
[化学式80]
其中各变量如上所定义。
(1)让化合物(i)溶于DMF，加入三乙胺，然后加入三苯甲基氯。室温搅拌以确证化合物(i)消失后，将反应混合物倒入冰水中并过滤，得到沉淀的固体，然后固体用水洗涤并溶于乙酸乙酯。用盐水洗涤该溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。固体残留物在有机溶剂(例如正己烷/乙酸乙酯的混合物)中制成浆液，过滤，减压下干燥，得到化合物(ii)。
(2)向化合物(iii)、草酰氯和甲苯混合物中加入催化量的DMF，于室温搅拌反应物。然后将反应混合物浓缩至干燥，让残留物溶于THF。在冰冷却下加入硼氢化钠，室温下搅拌溶液。用稀盐酸淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释。用最小量的盐水洗涤该溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物(iv)。
(3)在共沸失水条件搅拌加热化合物(ii)、化合物(iv)、乙酸铵和甲苯的混合物。然后让反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后，通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(v)。
(4)让化合物(v)溶于二氯甲烷，在冰冷却下加入三乙胺和甲磺酰氯，并搅拌溶液。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用稀盐酸、5％硼酸氢钠水溶液和盐水序贯洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(vi)。
(5)在氮气流下向化合物(vi)和披钯碳的THF混合物中逐滴加入亚膦酸钠水溶液。然后，过滤掉披钯碳，用乙酸乙酯稀释该溶液。分离有机层并用饱和碳酸钾水溶液和盐水序贯洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(vii)。
(6)让化合物(vii)溶于20％硫酸，在冰冷却下加入硝酸钠并搅拌该溶液。加入20％碳酸钾水溶液以调整到碱性pH，室温下搅拌该溶液。该溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(G4-a)。
(方法7)
[化学式81]
其中各变量如上所定义。
(1)在冰冷却下向氢化钠的THF悬浮液中加入(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯，并搅拌该悬浮液。向得到的浆液中加入化合物(ii)，并于室温搅拌。然后加入乙酸中和，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用饱和硼酸氢钠水溶液和盐水序贯洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。让固体残留物在有机溶剂(例如正己烷/乙酸乙酯(9∶1))中制成浆液，过滤该浆液，减压下干燥，得到化合物(viii)。
(2)让化合物(viii)溶于甲醇，加入披钯碳，在氢气氛下于室温搅拌该溶液。然后，过滤掉披钯碳并将溶液浓缩至干燥。通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(ix)。
(3)让化合物(ix)和氯碘甲烷溶于THF并冷却到-78℃，加入THF中的双(三甲基硅烷基)氨基锂，并在该温度下搅拌溶液。30分钟到1小时后，加入THF中的乙酸并继续搅拌。15到30分钟后，加入盐水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和硼酸氢钠水溶液、5％亚硫酸氢钠水溶液和盐水序贯洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(x)。
(4)让化合物(x)溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，并在室温下搅拌溶液。然后浓缩反应混合物至干燥，让残留物溶于DMF。加入碳酸钾，室温下搅拌该溶液。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用盐水洗涤若干次。用乙酸乙酯再萃取得到的水层，合并各个有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(G4-b)。
(方法8)
[化学式82]
(1)让化合物(xi)溶于DMF，加入三乙胺，然后加入三苯甲基氯。在室温搅拌以确证化合物(xi)消失后，将反应混合物倒入冰水中，继续搅拌。过滤得到的固体沉淀物，用冰水洗涤。在冷二烷中搅拌过滤的固体，搅拌，过滤，减压下干燥，得到化合物(xii)。
(2)在冰冷却下向化合物(xii)、邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦的THF混合物中加入甲苯中的DEAD。于室温搅拌过夜后，浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(xiii)。
(3)将化合物(xiii)悬浮于乙醇中，加入水合肼，让悬浮液回流加热3小时。在冷却到40℃后，加入盐酸，继续再搅拌1小时。浓缩反应混合物至干燥，将水加入到残留物中并过滤。滤出液中加入10％氢氧化钠水溶液成为碱性，用乙醚萃取。萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物(xiv)。
(4)将化合物(xiv)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺。在冰冷却下加入氯乙酰氯，室温下搅拌该溶液。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用稀盐酸、5％硼酸氢钠水溶液和盐水序贯洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后，通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(xv)。
(5)让化合物(xv)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温下搅拌该溶液。然后浓缩反应混合物至干燥，让残留物溶于DMF。加入碳酸钾，室温下搅拌该溶液。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用盐水洗涤若干次。用乙酸乙酯再次萃取得到的水层，合并各个有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残留物，得到化合物(G10-b)。
可用式Xi’化合物按照化合物(G10-b)的合成来合成化合物(G10-a)：
[化学式83]
(方法9)
三唑并吡啶环的形成
[化学式84]
(1)将化合物(xvi)溶于氯仿，并加入化合物(xvii)，室温下搅拌该溶液。过滤得到的沉淀物，得到N-氨基化合物(xviii)。
(2)将得到的化合物(xviii)溶于乙酸酐，加入浓盐酸，回流加热该溶液。然后中和该反应混合物，并用甲醇-氯仿萃取。在用水洗涤并干燥后，蒸发溶剂，得到化合物(G13)。
(方法10)
硼酸酯的形成
[化学式85]
其中各变量如上所定义。
化合物(G2)在钯催化剂存在下在溶剂(例如DMSO)中与二硼酸频那醇酯反应，得到硼酸酯化合物(G14)。
(方法11)
三唑侧链的形成
[化学式86]
其中各变量如上所定义。
将叠氮化合物(G2′)溶于二
烷中，加入二环[2，2，1]庚-2，5-二烯进行反应，得到三唑侧链衍生物(G15)。
本发明亦提供包含本发明化合物、其可药用盐或水合物作为活性成分的药物组合物。基于所述化合物的杀菌活性，所述药物组合物的一个实例为抗菌药物。当将本发明化合物用于治疗时，将治疗有效量的所述化合物、其盐或溶剂化物给予受到感染影响的动物(包括人)。给药途径可为口服或胃肠外。为此目的，让本发明化合物或其盐与可药用载体、稀释剂或赋形剂组合，并将其纳入到胶囊中，或压制成片剂。或者，所述组合物可呈诸如散剂或颗粒剂等剂型。为了胃肠外给予，将其调配为适于皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射等的水性溶液剂或混悬剂。此外，可将组合物提供为栓剂、局部制剂、滴眼剂等。
本发明化合物的可药用盐包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤素离子等形成的盐或分子内盐。所述无机碱实例包括碱金属(Na、K等)、碱土金属(Ca、Mg等)。所述有机碱实例包括三甲胺、三乙胺、胆碱、普鲁卡因(procaine)、乙醇胺等。所述无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸实例包括对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸等。碱性氨基酸实例包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸等。此外，所述盐可为溶剂化物。
可以以按照常规方法制备的固体或液体剂型实施口服给药，所述剂型例如片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、液剂、糖浆剂、锭剂、舌下片剂和其它剂型。若需要可让口服给予的单位剂型微胶囊化。此外，可为所述制剂包衣，或将其埋入聚合物或蜡中，以便延长活性或提供缓释。
可以以按照常规方法制备的液体剂型实施胃肠外给予，所述剂型例如呈溶液剂或混悬剂形式的注射制剂。
在以上给药途径中，优选口服给予和静脉内注射给予。当然，应当以适于给药途径的剂型来实施给予。
一般而言，对于口服给药，日剂量可为每天约10mg-4000mg，优选100mg-2000mg。对于胃肠外给予，日剂量可为每天约10mg-4000mg，优选50mg-2000mg。
实施例
通过举出以下实施例和测试实施例进一步阐述本发明。
(缩写)
AC＝乙酰基
dppf＝1，1’-双(二苯基膦)合二茂铁
参考实施例1
[化学式87]
将化合物1(96mg)悬浮于1mL硫酸(40wt％)中并回流加热。然后向其中加入2N氢氧化钠成为碱性，并用二氯甲烷萃取。有机层用纯化水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后浓缩该溶液，得到85mg棕色油状化合物2。
实施例1
(1)制备6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(4)
[化学式88]
将2.00g的2-氨基-5-溴吡啶(3)溶于乙醇(35mL)，加入水中的氯乙醛(2.52mL，6.1mol/L)，让反应混合物回流加热3小时。浓缩反应混合物，将饱和NaHCO3水溶液加入到残留物中，并用乙酸乙酯萃取。常规后处理后得到2.30g标题化合物，为棕色粉末(产率：100％)。
LCMS(ESI)m/z(M+H)+：368.93
(2)制备(S)-n-((3-(3-氟-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺
[化学式89]
将172mg的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(4)、300mg的(S)-n-((3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯基)-2-氧代唑烷-5-基)甲基)乙酰胺、92mg的四(三苯基膦)合钯(0)和420mg碳酸钠悬浮于1，4-二
烷(3mL)和水(0.3mL)中，让该悬浮液回流加热6小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。常规后处理后，用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，得到85mg标题化合物，为棕色粉末(产率：29％)。
LCMS(ESI)m/z(M+H)+：368.93
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.83(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.7Hz)，3.78(1H，dd，J＝8.7，6.3Hz)，4.17(1H，t，J＝8.7Hz)，4.73-4.78(1H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.60-7.68(3H，m)，7.99(1H，s)，8.26(1H，t，J＝5.4Hz)，8.79(1H，s)。
实施例2
(1)制备6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5)
[化学式90]
将15.00g的2-氨基-5-溴吡啶(3)、16.99g的3-溴-2-氧代丙酸乙酯溶于乙醇(100mL)中，让该溶液回流加热8小时。浓缩反应混合物，将饱和NaHCO3水溶液加入到残留物中。通过过滤分离得到的沉淀物，并用水洗涤，得到17.01g标题化合物，为无色粉末(产率：73％)。
(2)制备(S)-6-(4-(5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代
唑烷-3-基)-2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
[化学式91]
将4.00g的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5)、2.85g的(S)-n-((3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺、0.542g的PdCl2(dppf)和4.39g碳酸钾悬浮于甲苯(15mL)-乙醇(15mL)-水(5mL)中，让该悬浮液回流加热4小时。分离得到的沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤，得到3.46g标题化合物，为无色粉末(产率：74％)。
LCMS(ESI)m/z(M+H)+：441.10
实施例3
[化学式92]
将化合物6(158mg)溶于1，4-二
烷(2mL)中，加入在参考实施例1中获得的化合物2(85mg)、碳酸钾(1443mg)和四(三苯基膦)合钯(20mg)，让该溶液回流加热以完成反应。冷却后加入纯化水，过滤，用乙酸乙酯和纯化水洗涤得到的残留物，得到所期需化合物(11mg)。
LCMS(ESI)m/z(M+H)+：368.93
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.84(3H，s)，3.44(2H，t，J＝5.5Hz)，3.80(1H，dd，J＝9.1，6.5Hz)，4.18(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.67(1H，d，J＝2.1Hz)，7.38-7.47(2H，m)，7.82-7.60(3H，m)，8.05(1H，d，J＝2.1Hz)，8.26(1H，t，J＝5.7Hz)，8.87(1H，s)。
实施例4
(1)制备6-溴-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(14)
[化学式93]
化合物13
向氯仿(100mL)中的2-氨基-5-溴吡啶(11，3.05g)中加入邻均三苯磺酰羟胺(12，12.91g)，让溶液于室温加热3小时。然后过滤得到的沉淀物，得到6.21g的N-氨基化合物(13)的粉末(87％)。
化合物13：为无色粉末；1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(5∶1))δ2.23(s，3H)，2.61(s，6H)，6.83(s，2H)，7.05(d，9.5)，7.61(dd，9.5，2，1H)，8.13(d，2，1H)；
IR(KBr)vmax 1666cm-1；
LRMS m/z 200(45)，187，189(38，37)，134(29)，118(100)，103(43)，91(56)，81(34)，64(50)，51(70)。
化合物14
向乙酸酐(9mL)中的化合物13(7.01g)中加入浓盐酸(1mL)，回流加热14小时。用NaHCO3水溶液中和反应混合物，并用甲醇-氯仿(1∶9)萃取。在用水洗涤并干燥后，除去溶剂。从乙醇再结晶残留物，得到2.985g的化合物14，为无色针样结晶。通过柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯(1∶1))来自再结晶的母液，得到401mg化合物14。总量：3.385g(92％)。
化合物14：为无色针样结晶；熔点：154.5-155℃(己烷-CHCl3)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.60(s，3H)，7.54(d，1，2H)，8.64(dd，1，1，1H)；
LRMS m/z 211，213(M+，96，100)，170，172(13，12)，156，158(10，7)，143，145(10，6)，64(58)，42(18)。
(2)制备化合物16
[化学式94]
向二烷(40mL)和水(10mL)中的具有乙酰胺侧链的硼酸酯化合物(15，1.902g)和6-溴-2-甲基三唑并吡啶化合物(14，1.162g)中加入Na2CO3(1.85g)和Pd(Ph3P)4(588mg)，让该溶液在90-100℃搅拌1小时。然后减压下除去溶剂。让残留物溶于乙醇，沉淀出1.246g无色化合物16。通过柱色谱纯化(氯仿-甲醇(9∶1))母液。从乙醇中沉淀出223mg无色化合物。总量：1.469g(76％)。
化合物16：1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9∶1))2.04(s，3H)，2.62(s，3H)，3.60-3.72(m，2H)，3.87(dd，9，7，1H)，4.14(dd，9，9，1H)，4.81-4.90(m，1H)，7.34(dd，8.5，2，1H)，7.49(dd，8.5，8.5，1H)，7.62(dd，13，2，1H)，7.66-7.75(m，2H)，8.69(d，1，1H)；
LRMS m/z 383(M+，44)，339(18)，311(7)，280(19)，255(56)，242(27)，158(26)，85(26)，73(20)，56(52)，43(100)。
实施例5
(1)制备7-溴-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(19)
[化学式95]
化合物18
向氯仿(150mL)中的2-氨基-4-溴吡啶(17，5.00g)中加入邻均三苯磺酰羟胺(12，28.0g)，让该溶液于室温搅拌2小时。然后过滤得到的沉淀物，得到9.80g化合物18的粉末(87％)。
化合物18：为无色粉末；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，2.63(s，6H)，6.85(s，2H)，6.91(dd，7，2，1H)，7.28(d，2)，7.85(d，7，1H)；
LRMS m/z 200(45)，187，189(29，28)，134(27)，118(100)，103(43)，91(57)，81(62)，65(34)，51(49)。
化合物19
向98％甲酸(12mL)和水(3mL)中的化合物18中加入浓盐酸(3mL)，让该溶液回流加热15小时。然后，减压下浓缩反应混合物，将体积减少到一半，用NaHCO3水溶液中和，并用甲醇-氯仿(1∶9)萃取。用水洗涤并干燥后，蒸发溶剂。从己烷-氯仿再结晶残留物，得到3.313g化合物19，为无色针样结晶。通过柱色谱纯化(甲醇-氯仿(1∶19))再结晶的母液。从己烷-氯仿再结晶得到977mg化合物19，为无色针样结晶。总量：4.290g(84％)。
化合物19：为无色针样结晶；熔点：108-108.5℃(己烷-CHCl3)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.15(dd，7，2，1H)，7.97(d，2，1H)，8.34(s，1H)，8.48(d，7，1H)；
LRMS m/z 197，199(M+，100，97)，156，158(10，11)，91(42)，64(74)。
(2)制备化合物20
[化学式96]
向二烷(40mL)和水(10mL)中的具有乙酰胺侧链的硼酸酯化合物(15，1.91g)和7-溴三唑并吡啶化合物(19，1.08g)中加入Na2CO3(1.89g)和Pd(Ph3P)4(591mg)，让该溶液在90℃-100℃加热1小时。然后减压下除去溶剂。让残留物溶于乙醇-氯仿，沉淀出1.250g无色化合物20。通过柱色谱纯化(氯仿-甲醇(9∶1))母液。从乙醇沉淀出134mg无色化合物20。总量：1.384g(74％)。
化合物20：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.83(s，3H)，3.80(dd，9，6.5，1H)，4.18(dd，9，9，1H)，4.72-4.82(m，1H)，7.40(br d，7.5，1H)，7.47(dd，9，2，1H)，7.65(dd，14，2，1H)，7.78(dd，9，9，1H)，8.01(br s，1H)，8.26(br t，6，NH)，8.54(s，1H)，9.01(d，7.5，1H)；
LRMS m/z 369(M+，18)，325(39)，282(9)，265(13)，241(100)，228(18)，158(24)，85(45)，73(18)，56(92)，44(36)，43(99)。
实施例6
(1)制备三唑衍生物(22)
[化学式97]
向二
烷(10mL)中的叠氮化合物(21，2.11g)中加入二环[2，2，1]庚-2，5-二烯(2.0mL)，让该溶液回流加热15小时。然后减压下除去溶剂，并用氯仿洗涤残留物，得到1.852g化合物22，为无色粉末(88％)。
化合物22：为无色粉末；1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(4∶1))3.95(dd，9，6，1H)，4.21(dd，9，9，1H)，4.80(dd，14.5，4.5，1H)，4.86(dd，14.5，4，1H)，5.12(dddd，9，6，4.5，4，1H)，6.95(dd，8.5，3，1H)，7.38(dd，7，3，1H)，7.70(dd，8.5，7，1H)，7.74(br s，1H)，7.89(d，0.5，1H)；
LRMS m/z 388(M+，48)，275(24)，263(19)，248(22)，221(22)，148(41)，135(27)，108(39)，96(33)，94(56)，83(39)，80(60)，55(87)，54(100)，41(52)。
(2)制备硼酸酯衍生物(23)
[化学式98]
向DMSO(160mL)中的三唑衍生物(22，6.91g)中加入二硼酸频那醇酯(10.34g)和乙酸钾(5.81g)，并用氩气脱气。然后加入PdCl2(pddf)·CH2Cl2(1.53g)，让该反应混合物在90℃-100℃加热2小时。然后向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤，减压下干燥。减压下除去溶剂，通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)残留物，得到4.295g化合物23，为淡黄色粉末(63％)。
化合物23：淡黄色粉末；1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.34(s，12H)，3.92(dd，9，6，1H)，4.19(dd，9，9，1H)，4.76(dd，14.5，5，1H)，4.82(dd，14.5，4，1H)，5.08(dddd，9，6，5，4，1H)，7.11(dd，8，2，1H)，7.29(dd，11.5，2，1H)，7.69(dd，11.5，8，1H)，7.71(d，1，1H)，7.81(d，1，1H)；
LRMS m/z 388(M+，41)，373(7)，318(5)，289(13)，274(23)，263(19)，175(15)，148(22)，97(35)，83(71)，80(100)，69(31)，55(88)，54(74)，41(96)。
(3)化合物25
[化学式99]
向二
烷(50mL)和水(12mL)中的具有三唑侧链的硼酸酯化合物(23，2.63g)和7-溴三唑并吡啶衍生物(24，2.15g，其如实施例4中所述用实施例5的化合物18制备)加入Na2CO3(2.47g)和Pd(Ph3P)4(821mg)，将该反应混合物在90℃-100℃加热1.5小时。然后减压下除去溶剂，将体积减少到一半，加入水。在过滤得到的沉淀物并溶于乙醇后，沉淀出1.95g无色化合物25(73％)。
化合物25：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.48(br s，3H)，3.96(dd，9.5，6，1H)，4.30(dd，9.5，9.5，1H)，4.86(d，5，2H)，5.19(ddt，9.5，6，5，1H)，7.30(ddd，7，1.5，1.5，1H)，7.42(dd，8.5，2，1H)，7.58(dd，14，2，1H)，7.74(dd，8.5，8.5，1H)，7.77(d，1，1H)，7.86(br s，1H)，8.18(d，1，1H)，8.88(d，7，1H)；
LRMS m/z 393(M+，7)，349(14)，320(6)，279(8)，242(10)，158(11)，108(21)，80(29)，53(100)。
实施例7
制备化合物26
[化学式100]
向二
烷(80mL)和水(20mL)中的具有三唑侧链的硼酸酯化合物(23，3.82g)和7-溴三唑并吡啶化合物(19，2.32g)中加入Na2CO3(3.59g)和Pd(Ph3P)4(1.19g)，并在90℃-100℃加热1.5小时。减压下除去溶剂，将体积减少到一半，加入水。在过滤得到的沉淀后，从乙醇-氯仿(67％)中沉淀出2.51g无色化合物26。
化合物26：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)3.97(dd，9.5，5.5，1H)，4.30(dd，9.5，9.5，1H)，4.86(d，5，2H)，4.86(ddt，9.5，5.5，5，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.60(dd，14，2，1H)，7.77(dd，9，9，1H)，7.77(d，1，1H)，8.01(br d，1，1H)，8.18(d，1，1H)，8.54(s，1H)，9.02(d，7，1H)；
LRMS m/z 379(M+，11)，335(15)，306(7)，266(13)，228(13)，158(12)，108(30)，53(100)。
以下化合物按照以上实施例所述程序制备。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
本发明进一步提供以下化合物。
实施例A
[化学式101]
其中R6、R7和/或R8独立选自实施例C中所列取代基。
实施例A-1
提供实施例A化合物的以下优选实施方案。
[化学式102]
其中R6、R7或R8独立选自实施例C中所列取代基。
实施例A-2
提供实施例A化合物的以下优选实施方案。
[化学式103]
其中R6或R7独立选自实施例C所列取代基。
实施例B
[化学式104]
其中R6、R7和/或R8独立选自实施例C所列取代基。
实施例B-1
提供实施例B化合物的以下优选实施方案。
[化学式105]
其中R7或R8独立选自实施例C所列取代基。
实施例B-2
提供实施例B化合物的以下优选实施方案。
[化学式106]
其中R6独立选自实施例C所列取代基。
实施例C
提供本发明化合物的环D上的取代基R6、R7和R8的以下实例。
[化学式107]
[化学式108]
实施例D
[化学式109]
其中R6”、R7”和/或R8”独立选自实施例E所列取代基。
实施例E
提供本发明化合物环D的取代基R6”、R7”和R8”的以下实例。
[化学式110]
实施例F
本发明进一步提供如以上实施例所述的化合物，其中所述
唑烷酮部分如下。
[化学式111]
测试实施例1
测试了以上实施例化合物的杀菌活性。
(测试方法)
按照CLSI(clinical and laboratory standards institute)推荐的标准方法测定了针对细菌的不同菌株的最小抑制浓度(MIC：μg/ml)。通过将所述化合物以1280μg/mL的浓度溶于DMSO，接着用DMSO进行2倍系列稀释，来制备所用样品。将样品以5％的浓度加到细菌悬浮液中并测定MIC。用调节阳离子的Mueller Hinton肉汤作为培养基。接种浓度为约5X105CFU/mL。
(结果)
本发明化合物针对不同菌株显示出强杀菌活性，所述活性等于或大于常规药物，所述菌株包括耐受甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐受利奈唑胺的菌株(LZD-R)和耐受万古霉素的肠球菌(VRE)。例如，实施例14化合物针对这些耐受菌株显示强杀菌活性，其如下所示。
[表22]
[工业应用性]
本发明化合物可用作药物或用作合成所述药物的中间体。特别是，本发明化合物可用作抗菌药物。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.包含式(I)化合物、可药用盐或它们的溶剂化物的抗菌剂：
[化学式1]
其中
环A为以下基团中的任何一种：
[化学式2]
其中虚线代表存在或不存在键；
m为0或1；
R代表H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低级烷基、低级烷氧基或低级烯基；
RA为氢、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、(低级烷基)氨基、低级烯基、杂环(低级)烷基、(低级烷基)羰基、(低级烷基)羰基低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基羰基、芳基羰基(低级)烷基、杂环羰基或杂环羰基(低级)烷基；
het1和het2独立为杂环基；
环B为任选被取代的苯环；
A1和A2独立为氮原子或任选被取代的碳原子；
环C为含有作为环成员的至少一个氮原子的任选被取代的6-元杂环，所述杂环任选在环中含有1-3个双键，其中与环B连接点的原子为碳原子；和
环D为任选被取代并任选稠合的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键；
前提是所述稠合环C-D不是：
[化学式3]
其中
虚线代表存在或不存在键；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；和
R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；和
R6”、R7”和R8”独立选自由氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的(低级烷基)羰基组成的取代基组B。
2.权利要求1的抗菌剂，其中环A为式(A-1)基团。
3.权利要求1的抗菌剂，其中m为1。
4.权利要求1的抗菌剂，其中R为-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基。
5.权利要求1的抗菌剂，其中R为含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基。
6.权利要求1的抗菌剂，其中环B为任选被选自氢、卤素、氨基、羟基和低级烷基的1-4个相同或不同的取代基取代的苯环。
7.权利要求1的抗菌剂，其中环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环。
8.权利要求1的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2。
9.权利要求1的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2，A1和A2中的任意一个为氮原子，另一个为碳原子。
10.权利要求1的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2，A1和A2二者皆为碳原子。
11.权利要求1的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成并含有两个或三个双键，其中氮原子个数为1或2。
12.权利要求1的抗菌剂，其中环D由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成。
13.权利要求1的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成。
14.权利要求1的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成，其中氮原子个数为1-4。
15.权利要求1的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成并含有两个双键，其中氮原子个数为1或2。
16.权利要求1的抗菌剂，其中
环B为任选被选自氢、卤素、氨基、羟基和低级烷基的1-4个相同或不同的取代基取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环任选在环中含有1-3个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
17.权利要求1的抗菌剂，
其中
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环在环中含有一个或两个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
18.权利要求1的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基：
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环任选在环中含有1-3个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
19.权利要求1的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环：
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环在环中含有两个或三个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
20.权利要求1的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为2，A1和A2中的任意一个为氮原子，另一个为碳原子，所述杂环在环中含有两个或三个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有两个双键。
21.权利要求1的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1，A1和A2中的任意一个为氮原子，另一个为碳原子，所述杂环在环中含有两个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为3，所述环任选在环中含有两个双键。
22.以下的式(I)化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式4]
其中
环A为以下基团中的任何一种：
[化学式5]
其中虚线代表存在或不存在键；
m为0或1；
R代表H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低级烷基、低级烷氧基或低级烯基；
RA为氢、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、(低级烷基)氨基、低级烯基、杂环(低级)烷基、(低级烷基)羰基、(低级烷基)羰基低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基羰基、芳基羰基(低级)烷基、杂环羰基或杂环羰基(低级)烷基；
het1和het2独立为杂环基；
X1、X2、X3和X4独立为氢、卤素、氨基、羟基或低级烷基；
环C为杂环；
A1为C、CR1或N；
A2为C、CR2或N；
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”；
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R6”和R7”任选与其各自连接的相邻的氮原子一起形成任选被取代的杂环；
R7”和R8”任选与其各自连接的相邻的氮原子一起形成任选被取代的杂环；
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自由以下组成的取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的(低级烷基)羰基；和
虚线代表存在或不存在键；
前提是所述稠合环C-D不是：
[化学式6]
其中各变量如上所定义。
23.权利要求22的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A1和A2中的任意一个为N，环C在环中含有两个双键。
24.权利要求22的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其为下式代表的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式7]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；和
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
25.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
26.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CH；A4为CH；A5为CH，或R3、R4和R5中的任意一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
27.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个为N。
28.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个为N，其余的为CH。
29.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中的任意一个为N。
30.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和/或A8为N，A7为CR7。
31.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中任意两个为N。
32.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A7和/或A8为N，A6为CR6。
33.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和A8为N，A7为CR7。
34.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8为N。
35.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中所述稠合环C-D为以下环中的任意一个：
[化学式8]
其中各变量如上所定义。
36.权利要求35的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-1)中的所述稠合环C-D为：
[化学式9]
37.权利要求36的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R3、R4和R5都为氢；R7为氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的氨基、甲酰基或任选被取代的(低级烷基)羰基。
38.权利要求22的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其为下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式10]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；和
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
39.权利要求38中的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
40.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CH；A4为CH；A5为CH，或R3、R4和R5中的任意一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
41.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个为N。
42.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个为N，其余的为CH。
43.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中的任意一个为N。
44.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和/或A8为N，A7为CR7。
45.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和A8为N，A7为CR7。
46.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中任意两个为N。
47.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A7和/或A8为N，A6为CR6。
48.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8为N。
49.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-2)中的所述稠合环C-D选自：
[化学式11]
其中各变量如上所定义。
50.权利要求49的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-2)中的所述稠合环C-D为：
[化学式12]
51.权利要求50的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R3、R4和R5都为氢；R7为氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的氨基、甲酰基或任选被取代的(低级烷基)羰基。
52.权利要求22的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式13]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A4为CR4R4’或NR4”；
A5为CR5R5’或NR5”；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7和R8独立选自取代基组A；
R3”、R4”和R5”独立选自取代基组B。
53.权利要求52的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个含有氮原子，A6、A7和A8中的任意一个或两个为N。
54.权利要求52的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-3)中的所述稠合环C-D选自：
[化学式14]
其中各变量如上所定义。
55.权利要求22的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其为下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式15]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A4为CR4R4’或NR4”；
A5为CR5R5’或NR5”；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7和R8独立选自取代基组A；和
R3”、R4”和R5”独立选自取代基组B。
56.权利要求55的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个含有氮原子，A6、A7和A8中的任意一个或两个为N。
57.权利要求55的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-4)中的所述稠合环C-D选自：
[化学式16]
其中各变量如上所定义。
58.权利要求22的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其为下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式17]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR5、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B；和
虚线代表存在或不存在键。
59.权利要求58的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个或两个为氮原子，A6、A7和A8中的任意一个含有氮原子。
60.权利要求58的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-5)中的所述稠合环C-D选自：
[化学式18]
[化学式19]
[化学式20]
其中各变量如上所定义。
61.权利要求22的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其为下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式21]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A5为CR5R5’或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R3、R3’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R3”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B；和
虚线代表存在或不存在键。
62.权利要求61的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CHR3；A5为CHR5；A6为CR6；A7为N；A8为CR8；和环D在环中含有两个双键。
63.下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式22]
其中
环A、m和R如权利要求1所定义；
X1、X2、X3和X4独立为氢、卤素、氨基、羟基或低级烷基；
环C为杂环；
A1为C、CR1或N；
A2为C、CR2或N；
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”，
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自由以下组成的取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基、和任选被取代的(低级烷基)羰基；和
虚线代表存在或不存在键。
64.权利要求63的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A1和A2中的任意一个为N。
65.权利要求63的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式23]
其中各变量如上所定义。
66.权利要求63的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式24]
其中各变量如上所定义。
67.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中环A为式(A-1)基团。
68.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中m为1。
69.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基。
70.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基。
71.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R选自：
[化学式25]
72.权利要求71的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为：
[化学式26]
73.权利要求71的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为：
[化学式27]
Claims (73)
1.包含式(I)化合物、可药用盐或它们的溶剂化物的抗菌剂：
[化学式1]
其中
环A为以下基团中的任何一种：
[化学式2]
其中虚线代表存在或不存在键；
m为0或1；
R代表H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低级烷基、低级烷氧基或低级烯基；
RA为氢、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、(低级烷基)氨基、低级烯基、杂环(低级)烷基、(低级烷基)羰基、(低级烷基)羰基低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基羰基、芳基羰基(低级)烷基、杂环羰基或杂环羰基(低级)烷基；
het1和het2独立为杂环基；
环B为任选被取代的苯环；
A1和A2独立为氮原子或任选被取代的碳原子；
环C为含有作为环成员的至少一个氮原子的任选被取代的6-元杂环，所述杂环任选在环中含有1-3个双键，其中与环B连接点的原子为碳原子；和
环D为任选被取代并任选稠合的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键；
前提是所述稠合环C-D不是：
[化学式3]
其中
虚线代表存在或不存在键；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；和
R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；和
R6”、R7”和R8”独立选自由氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的(低级烷基)羰基组成的取代基组B。
2.权利要求1的抗菌剂，其中环A为式(A-1)基团。
3.权利要求1的抗菌剂，其中m为1。
4.权利要求1的抗菌剂，其中R为-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基。
5.权利要求1的抗菌剂，其中R为含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基。
6.权利要求1的抗菌剂，其中环B为任选被选自氢、卤素、氨基、羟基和低级烷基的1-4个相同或不同的取代基取代的苯环。
7.权利要求1的抗菌剂，其中环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环。
8.权利要求1的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2。
9.权利要求1的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2，A1和A2中的任意一个为氮原子，另一个为碳原子。
10.权利要求1的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成，其中氮原子个数为1或2，A1和A2二者皆为碳原子。
11.权利要求1的抗菌剂，其中环C由碳原子和氮原子组成并含有两个或三个双键，其中氮原子个数为1或2。
12.权利要求1的抗菌剂，其中环D由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成。
13.权利要求1的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成。
14.权利要求1的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成，其中氮原子个数为1-4。
15.权利要求1的抗菌剂，其中环D由选自碳原子和氮原子的原子组成并含有两个双键，其中氮原子个数为1或2。
16.权利要求1的抗菌剂，其中
环B为任选被选自氢、卤素、氨基、羟基和低级烷基的1-4个相同或不同的取代基取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环任选在环中含有1-3个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
17.权利要求1的抗菌剂，
其中
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环在环中含有一个或两个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
18.权利要求1的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基：
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环任选在环中含有1-3个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子组成的5-元环，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
19.权利要求1的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环：
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1或2，所述杂环在环中含有两个或三个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有一个或两个双键。
20.权利要求1的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为2，A1和A2中的任意一个为氮原子，另一个为碳原子，所述杂环在环中含有两个或三个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为1-4，所述环任选在环中含有两个双键。
21.权利要求1的抗菌剂，
其中
环A为式(A-1)基团；
m为1；
R代表-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基或含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基；
环B为任选被一个或两个卤素取代的苯环；
环C为任选被取代的由碳原子和氮原子组成的6-元杂环，其中氮原子个数为1，A1和A2中的任意一个为氮原子，另一个为碳原子，所述杂环在环中含有两个双键；和
环D为任选被取代的由选自碳原子和氮原子的原子组成的5-元环，其中氮原子个数为3，所述环任选在环中含有两个双键。
22.以下的式(I)化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式4]
其中
环A为以下基团中的任何一种：
[化学式5]
其中虚线代表存在或不存在键；
m为0或1；
R代表H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低级烷基、低级烷氧基或低级烯基；
RA为氢、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、(低级烷基)氨基、低级烯基、杂环(低级)烷基、(低级烷基)羰基、(低级烷基)羰基低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基羰基、芳基羰基(低级)烷基、杂环羰基或杂环羰基(低级)烷基；
het1和het2独立为杂环基；
X1、X2、X3和X4独立为氢、卤素、氨基、羟基或低级烷基；
环C为杂环；
A1为C、CR1或N；
A2为C、CR2或N；
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”；
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R6”和R7”任选与其各自连接的相邻的氮原子一起形成任选被取代的杂环；
R7”和R8”任选与其各自连接的相邻的氮原子一起形成任选被取代的杂环；
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自由以下组成的取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的(低级烷基)羰基；和
虚线代表存在或不存在键；
前提是所述稠合环C-D不是：
[化学式6]
其中各变量如上所定义。
23.权利要求22的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A1和A2中的任意一个为N，环C在环中含有两个双键。
24.权利要求22的化合物，其为下式代表的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式7]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求21所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；和
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
25.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
26.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CH；A4为CH；A5为CH，或R3、R4和R5中的任意一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
27.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个为N。
28.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个为N，其余的为CH。
29.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中的任意一个为N。
30.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和/或A8为N，A7为CR7。
31.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中任意两个为N。
32.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A7和/或A8为N，A6为CR6。
33.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和A8为N，A7为CR7。
34.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8为N。
35.权利要求24的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中所述稠合环C-D为以下环中的任意一个：
[化学式8]
其中各变量如上所定义。
36.权利要求35的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-1)中的所述稠合环C-D为：
[化学式9]
37.权利要求36的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R3、R4和R5都为氢；R7为氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的氨基、甲酰基或任选被取代的(低级烷基)羰基。
38.权利要求22的化合物，其为下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式10]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；和
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自取代基组A。
39.权利要求38中的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CR3；A4为CR4；A5为CR5；R3、R4和R5独立选自取代基组A。
40.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CH；A4为CH；A5为CH，或R3、R4和R5中的任意一个或两个选自不包括氢的取代基组A。
41.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个为N。
42.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个为N，其余的为CH。
43.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中的任意一个为N。
44.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和/或A8为N，A7为CR7。
45.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6和A8为N，A7为CR7。
46.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8中任意两个为N。
47.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A7和/或A8为N，A6为CR6。
48.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A6、A7和A8为N。
49.权利要求38的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-2)中的所述稠合环C-D选自：
[化学式11]
其中各变量如上所定义。
50.权利要求49的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-2)中的所述稠合环C-D为：
[化学式12]
51.权利要求50的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R3、R4和R5都为氢；R7为氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的氨基、甲酰基或任选被取代的(低级烷基)羰基。
52.权利要求22的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式13]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A4为CR4R4’或NR4”；
A5为CR5R5’或NR5”；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7和R8独立选自取代基组A；
R3”、R4”和R5”独立选自取代基组B。
53.权利要求52的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个含有氮原子，A6、A7和A8中的任意一个或两个为N。
54.权利要求52的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-3)中的所述稠合环C-D选自：
[化学式14]
其中各变量如上所定义。
55.权利要求22的化合物，其为下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式15]
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A4为CR4R4’或NR4”；
A5为CR5R5’或NR5”；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR6或N；
A7为CR7或N；
A8为CR8或N；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7和R8独立选自取代基组A；和
R3”、R4”和R5”独立选自取代基组B。
56.权利要求55的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3、A4和A5中的任意一个含有氮原子，A6、A7和A8中的任意一个或两个为N。
57.权利要求55的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-4)中的所述稠合环C-D选自：
[化学式16]
其中各变量如上所定义。
58.权利要求22的化合物，其为下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式17]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3或N；
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
前提是A3、A4和A5中至少一个含有氮原子；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R3、R4、R5、R6、R6’R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B；和
虚线代表存在或不存在键。
59.权利要求58的化合物，其中A3、A4和A5中的任意一个或两个为氮原子，A6、A7和A8中的任意一个含有氮原子。
60.权利要求58的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中式(II-5)中的所述稠合环C-D选自：
[化学式18]
[化学式19]
[化学式20]
其中各变量如上所定义。
61.权利要求22的化合物，其为下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式21]
其中
环A、m、R、X1、X2、X3和X4如权利要求22所定义；
A3为CR3R3’或NR3”；
A5为CR5R5’或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R3、R3’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自取代基组A；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R3”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自取代基组B；和
虚线代表存在或不存在键。
62.权利要求61的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A3为CHR3；A5为CHR5；A6为CR6；A7为N；A8为CR8；和环D在环中含有两个双键。
63.下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式22]
其中
环A、m和R如权利要求1所定义；
X1、X2、X3和X4独立为氢、卤素、氨基、羟基或低级烷基；
环C为杂环；
A1为C、CR1或N；
A2为C、CR2或N；
A3为CR3、CR3R3’、N或NR3”；
A4为CR4、CR4R4’、N或NR4”，
A5为CR5、CR5R5’、N或NR5”；
A6为CR6、CR6R6’、N、NR6”、O或S；
A7为CR7、CR7R7’、N、NR7”、O或S；
A8为CR8、CR8R8’、N、NR8”、O或S；
R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’独立选自由以下组成的取代基组A：氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的低级烷氧基、羧基、任选被取代的氨基甲酰基、氰基、甲酰基、任选被取代的(低级烷基)羰基、任选被取代的(低级烷氧基)羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基羰基、(低级烷基)磺酰基、(低级烷基)亚磺酰基和卤素；或
R6和R6’、R7和R7’及R8和R8’各自一起形成氧代基；
R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”独立选自由以下组成的取代基组B：氢、任选被取代的低级烷基、和任选被取代的(低级烷基)羰基；和
虚线代表存在或不存在键。
64.权利要求63的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中A1和A2中的任意一个为N。
65.权利要求63的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式23]
其中各变量如上所定义。
66.权利要求63的下式化合物、可药用盐或它们的溶剂化物：
[化学式24]
其中各变量如上所定义。
67.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中环A为式(A-1)基团。
68.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中m为1。
69.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为-NHC(＝O)RA，其中RA为低级烷基。
70.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为含有至少一个氮原子的5-或6-元杂环基。
71.权利要求22-66中任一项的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R选自：
[化学式25]
72.权利要求71的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为：
[化学式26]
73.权利要求71的化合物、可药用盐或它们的溶剂化物，其中R为：
[化学式27]
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Application publication date: 20110720 |