CN1816534A - 噁唑烷酮抗生素及其衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有环丙基部分的新型噁唑烷酮，其可有效对抗需氧和厌氧病原体如具有多重耐药性的葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)和肠道球菌(enterococci)、类杆菌(Bacteroides spp.)、梭状芽孢杆菌(Clostridia spp.)以及耐酸生物体如结核菌分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其他分枝杆菌。化合物由结构式(I)；及其对映异构体、非对映异构体、或可药用盐或酯表示。
Description
本申请要求2003年7月2日提交的标题为“OXAZOLIDINONEANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF”的美国临时申请60/483,905、2004年2月2日提交的标题为“OXAZOLIDINONEANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF”的美国临时申请60/546,947、和2004年3月18日提交的标题为“OXAZOLIDINONEANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF”的美国临时申请60/553,963的优先权，其都被全文并入本文作为参考。
发明背景
噁唑烷酮代表了继喹诺酮之后开发的第一类新型抗菌药。噁唑烷酮是具有口服或静脉内活性、对抗成问题的多重耐药性革兰氏阳性生物体、并且与其它抗生素没有交叉耐药性的合成抗菌化合物。参见Riedl等人，Recent Developments with OXAZOLidinone Antibiotics，Exp.Opin.Ther.Patents(1999)9(5)，Ford等人，OXAZOLidinones：NewAntibacterial Agents，Trends in Microbiology，196，第5卷第5期，1997年5月，和WO 96/35691。还参见WO 03/063862、WO 01/81350、WO01/94342、WO 03/072553、EP 0352781和US 5,565,571和4,053,593。
本发明涉及具有环丙基部分的新型噁唑烷酮，其有效对抗需氧和厌氧的病原体如多重耐药性葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)和肠道球菌(enterococci)、类杆菌(Bacteroides spp.)、梭状芽孢杆菌(Clostridia spp.)，以及耐酸生物体如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其它分枝杆菌。
发明内容
本发明涉及下式I的化合物：
其对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐、水合物或前药，其中：
R1表示：
i)氢；
ii)NR5R6；
iii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14；
iv)C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14；
v)(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或
vi)选择性地被1-3个R7基团取代的C5-10杂环，其可通过碳原子或杂原子连接；
A表示NR、O、或S(O)p；
Rx表示氢或C1-6烷基；
R3表示：
i)NR13(C＝X2)R12，
ii)NR13(C＝X1)R12，
iii)NR13SO2R14，
iv)N(R13)杂芳基，
v)NR13(CHR13)0-4芳基，
vi)NR13(CHR13)0-4杂芳基，
vii)S(CHR13)0-4芳基，
viii)S(CHR13)0-4杂芳基，
ix)O(CHR13)0-4芳基，
x)O(CHR13)0-4杂芳基，
xi)NOH(C＝X1)R12，
xii)-OC＝N(OCO芳基)C1-6烷基，
xiii)-OC＝N(OH)C1-6烷基，
xiv)可通过碳原子或杂原子连接的C5-10杂芳基；所述芳基和杂芳基选择性地被1-3个R7基团取代；
R4和R4a独立地表示：
i)氢，
ii)卤素，
iii)C1-6烷氧基，或
iv)C1-6烷基，
r和s独立地为1-3，条件是当(R4a)s和(R4)r连接于Ar或HAr环时，r和s的和小于或等于4；
R5和R6独立地表示：
i)氢，
ii)选择性地被1-3个基团取代的C1-6烷基，所述取代基团选自卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、亚氨基、羟氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基(sulfinyl)、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-异噁唑基、乙烯氧基(ethylenyloxy)、或乙炔基，所述苯基和吡啶选择性地被1-3个卤素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
iii)选择性地被1-3个基团取代的C1-6酰基，所述取代基团选自卤素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羟基酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基，所述苯氧基、苯基和吡啶选择性地被1-3个卤代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；
iv)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷基磺酰基；所述苯基选择性地被1-3个卤代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；
v)选择性地被1-3个卤素、C1-6烷氧基、OH或C1-6烷基取代的芳基磺酰基；
vi)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷氧基羰基，所述苯基选择性地被1-3个卤代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；
vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基，所述烷基选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基或苯基取代；
viii)选择性地被1-3个卤素、OH、CN、氨基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷基取代的五到六元杂环，所述烷基选择性地被1-3个卤素、或C1-6烷氧基取代；
ix)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基或CN取代的C3-6环烷基羰基；
x)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷酰基、氨基或C1-6酰基氨基取代的苯甲酰基；
xi)选择性地被1-3个C1-6烷基取代的吡咯基羰基；
xii)C1-2酰氧基乙酰基，其中酰基选择性地被氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、4-吗啉代、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(缩水甘油基氨基)苯基取代；或
R5和R6与任何间隔原子可形成包含碳原子和1-2个独立选自O、S、SO、SO2、N、或NR8的杂原子的3到7元杂环；
R7表示：
i)氢、卤素、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、CH2NHAc、C(＝NOR)、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯基、羟基C1-6烷基、(CH2)1-3NHC(O)C1-6烷基、(CH2)1-3N(C1-6烷基)2；
ii)(CH2)n氨基、(CH2)nC1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羟基氨基或C1-2烷氧基氨基，它们都选择性地在氮上被C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代，所述酰基和烷基磺酰基选择性地被1-2个卤素或OH取代；
R8和R9独立地表示：
i)H、CN，
ii)选择性地被1-3个卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或氨基取代的C1-6烷基，
iii)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基取代的苯基；或
R7和R8一起可形成选择性地被1-2个选自O、S、SO、SO2、NH、和NR8的杂原子中断的3-7元碳环；
X1表示O、S或NR13、NCN、NCO2R16、或NSO2R14；
X2表示O、S、NH或NSO2R14；
R10表示氢、C1-6烷基或CO2R15；
R12表示氢、C1-6烷基、NH2、OR、CHF2、CHCl2、CR2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1-6烷基氨基、C5-10杂芳基或C1-6二烷基氨基，其中所述烷基可选择性地被1-3个卤代、CN、OH或C1-6烷氧基取代，所述杂芳基选择性地被1-3个R7基取代；
每个R13独立地表示氢、C1-6烷基、C6-10芳基、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1-6烷基S(O)R、C1-6烷氧基羰基、羟基羰基、-OCO芳基、C1-6酰基、选择性地被1-4个选自O、S、SO、SO2、NH和NR8的杂原子中断的C3-7元碳环，其中所述C1-6烷基、芳基或C1-6酰基可独立地被0-3个卤素、羟基、N(R)2、CO2R、C6-10芳基、C5-10杂芳基、或C1-6烷氧基取代；
当两个R13基团与相同的原子或两个相邻原子连接时，它们可一起形成选择性地被1-2个选自O、S、SO、SO2、NH、和NR8的杂原子中断的3-7元碳环；
R表示氢、(CH2)pCN、C1-6烷基、CO2C1-6烷基、COCH2OH、COCH2OCOC1-6烷基、SO2C1-6烷基；
R14表示氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、五到六元杂环或苯基，所述苯基和杂环选择性地被1-3个卤代、C1-6烷氧基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基、羟基和/或氨基取代，所述氨基和羟基选择性地用氨基保护基或羟基保护基保护；
R15为C1-6烷基或苄基，所述苄基选择性地被1-3个卤代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基取代；
R16为氢、C5-10杂芳基、C6-10芳基，所述杂芳基和芳基选择性地被1-3个R7取代；
p表示0-2；和
m、n、和q表示0-1。
本发明的另一个方面涉及新型抗生素组合物在治疗细菌感染中的应用。
发明详述
除非另外说明，在本文中使用以下定义的术语详细地描述本发明。
本发明的化合物可能具有不对称中心、手性轴和手性面，和作为消旋物、消旋混合物、和作为单独的非对映异构体存在，所有可能的异构体，包括光学异构体，都被包括在本发明中。(参见E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，(John Wiley and Sons，New York 1994，特别是在1119-1190页)。
当任何变量(如芳基、杂环、R5、R6等)出现不止一次时，其在每种情况中的定义都独立于其它每种情况。还允许取代基/或变量的组合，只要取代基/或变量的组合产生稳定化合物。
除非另外限定，术语“烷基”是指包含1到15个碳原子的单价烷(烃)衍生的基团。其可为直链和支链的。优选的烷基包括具有1到6个碳原子的低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。当被取代时，烷基可被最多3个选自本文中定义的取代基在任何可利用的连接点取代。当描述烷基被烷基取代时，其可与“支链烷基”互换地使用。
环烷基为包含3到15个碳原子、在碳原子之间没有交替或共振双键的烷基。其可包含1到4个稠和的环。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当被取代时，环烷基可被最多3个本文中通过烷基的定义所定义的取代基取代。
烷酰基是指衍生自具有2到4个碳原子的脂族羧酸的基团。其例子为乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
术语“烷氧基”是指具有指定长度、为直链或支链结构并且如果长度上具有两个或更多个碳原子则它们可包括双键或三键的那些基团。这种烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、丙炔氧基等。
芳基是指在各个环中有最多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环为芳香性的。这种芳基的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢茚基、二氢茚酮基、联苯基、1，2，3，4-四氢萘基、四氢萘酮基、芴酮基、菲基、蒽基、苊基等、和取代的苯基等。如定义的，芳基可同样被取代。优选的取代的芳基包括苯基和萘基。
除非另外指出，如本文中使用的术语杂环、杂芳基、Het、杂环基或杂环的表示稳定的5到7元单环或双环杂环系统、或稳定的8到11元双环杂环系统，其任何环可为饱和的或不饱和的，并且由碳原子和一到四个选自N、O和S的杂原子构成，并且其中氮和硫杂原子可选择性地被氧化，氮杂原子可选择性地被季铵化(在这种情况中，通过平衡离子使其适当地平衡)，并且包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠和的任何双环基团。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上连接。术语杂环或杂环的包括杂芳基部分。因此，“杂环”或“杂环基”包括上述的杂芳基，及其二氢化和四氢化类似物。杂环、杂芳基、Het、或杂环的可被1到3个R7取代。这种杂环的单元(heterocyclicelements)的例子包括但不限于以下：哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基(吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡啶酮基、、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、咪唑并吡啶基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、萘吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢三唑基、二氢噻吩基、二氢噁唑基、二氢苯并噻吩基、二氢呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氮杂萘基、苯并吡唑基、苯并二氧杂环戊基和噁二唑基。杂芳基另外的例子由下式a、b、c和d说明：
其中R16和R17独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-4烷酰基、C1-6烷氧基；R18表示氢、C1-6烷基、C2-4烷酰基、C1-6烷氧羰基和氨基甲酰基。
术语“烯基”是指包含2到10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。优选的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。
术语“四价的氮”和“带正电”是指四价的带正电荷的氮原子(根据需要由本领域中已知的平衡离子平衡)，其包括例如四烷基铵(如四甲铵)、杂芳基鎓盐(如N-甲基吡啶鎓盐)、在生理学pH下被质子化的碱性氮等中的带正电荷的氮。因此，阳离子型基团包括带正电荷的含氮基团，以及在生理学pH下被质子化的碱性氮。
术语“杂原子”是指独立地选择的O、S或N。
术语“前药”是指作为在给药和吸收后通过某些代谢过程在体内释放药物的药物前体的化合物。示例性的前药包括本发明的氨基化合物的酰胺如链烷酸(C1-6)的酰胺、芳基酸(如苯甲酸)和烷(C1-6)二羧酸的酰胺。
卤素和“卤代”是指溴、氯、氟和碘。
除非另外说明，当基团表述为“被取代”时，其是指该基团在其上含1到3个取代基。
当官能团表述为“被保护”时，其是指该官能团处于被改变的形式，以避免在被保护位置发生不希望的副反应。用于本发明化合物的适合的保护基基于本领域的技术水平可从本申请中意识到，并且可参考标准教科书如Greene，T.W.等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，New York(1991)。适合的保护基的例子包含在整个说明书中。
适合的羟基和氨基保护基的例子为：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、邻硝基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙基氧羰基等。适合的羧基保护基的例子为：二苯甲基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧基苄基、丙酮基、对甲氧基苯基、4-吡啶基甲基、叔丁基等。
本发明的含环丙基的噁唑烷酮化合物可直接使用或以其可药用盐和酯的形式使用，用于治疗动物和人主体的细菌感染。术语“可药用的酯、盐或水合物”是指对药物化学家来说显而易见的本发明化合物的那些盐、酯和水合物，即基本上无毒并且可能有利地影响所述化合物的药代动力学性质如适口性、吸收、分布、代谢和排泄的那些。选择时同样重要的、本质上更实际的其它因素为原料成本、容易结晶、收率、稳定性、溶解度、吸湿性和得到的散装药物的流动性。顺便提及，可从活性成分与可药用载体组合而制备药学组合物。因此，本发明还涉及使用新型的含环丙基的噁唑烷酮化合物作为活性成分治疗细菌感染的药学组合物和方法。
上述可药用盐还包括酸加成盐。因此，当式I所示化合物为碱时，可从可药用的无毒酸制备盐，包括无机酸或有机酸。这种酸的盐包括：乙酸盐、己二酸酯、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸草酸盐(nitric oxalate)、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、磷酸盐、泛酸盐、双羟萘酸盐(pamoic)、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐酯、和十一烷酸盐。
当本发明的化合物为酸时，适合的“可药用盐”是指从可药用的无毒碱制备的盐，包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、锌、钠等的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自可药用的无毒无机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺包括天然存在的取代的胺的盐、环胺和碱性阳离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
可药用酯为例如对于药物化学家来说显而易见的那些，包括在生理条件下水解的那些，如“生物不稳定的酯”、新戊酰氧基甲酯、乙酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、2，3-二氢茚基酯和甲氧基甲基酯等。
生物不稳定的酯为可生物学水解的，并且由于通过胃或肠粘膜良好的吸收、耐胃酸降解性和其它因素而可适合于口服给药。生物不稳定的酯的例子包括化合物。
在R1表示H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(＝X1)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NR10C(＝X1)R13或CR7R8R9，并且所有的其它变量如本文中所述时实现了本发明的一个实施方案。
当
当一个R1为NR10C(＝X1)R13，并且所有的其它变量如本文中所述时实现了本发明的另一个实施方案。
当一个R1为CN，并且所有的其它变量如本文中所述时实现了本发明的另一个实施方案。
当一个R1为NR5R6，并且所有的其它变量如本文中所述时实现了本发明的另一个实施方案。
当R3为NR(C＝X1)R12、C5-10杂芳基、NH(CH2)0-4芳基、NH(CH2)0-4杂芳基，并且所有的其它变量如本文中所述时时实现了本发明的另一个实施方案，所述芳基和杂芳基选择性地被1-3个Ra取代。
当R3为由
表示的C5-10杂芳基，其表示包含1到4个氮原子和至少一个双键、并且通过任一个氮上的键连接的选择性取代的芳香杂环基团时，实现了本发明的另一个实施方案。示例性的基团为1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、四唑、吡唑、和咪唑，其任一个可包含1-3个选自R7的取代基。
当R5和R6独立地为：
i)H；
ii)选择性地被1-3个卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、羟氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-异噁唑基、乙烯氧基、或乙炔基取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶选择性地被1-3个卤素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
iii)选择性地被1-3个卤素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羟基酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基取代的C1-6酰基，所述苯氧基、苯基和吡啶选择性地被1-3个卤代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；或
iv)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷酰基、氨基或C1-6酰基氨基取代的苯甲酰基，并且所有的其它变量如本文中所述时实现了本发明的另一个实施方案。
当X1表示O，并且所有的其它变量如本文中所述时实现了本发明的另一个实施方案。
当结构式为下式II时，实现了本发明的一个优选实施方案，
式II
其中R1、R4、R4a、Y和R3如本文中所述。
优选的本发明的化合物为：
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧 代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羟基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氰基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-1-亚胺基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亚胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基脒基(carboxamidyl))-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧羰基脒基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-脒基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)3)-[3-氨基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲磺酰基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二苄基磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
或其对映异构体、非对映异构体，或可药用盐、水合物或前药。
用于本发明制剂给药的适当的主体包括哺乳动物、灵长类动物、人和其它动物。当对感染上易感细菌生物体的哺乳动物给药组合物时通过体外抗菌活性预测其体内活性。
使用标准的易感性试验，测定本发明的组合物对MRSA和肠球菌感染有活性。
通过将本发明的化合物与可药用载体组合将化合物配制为药学组合物。这种载体的例子如下所述。
化合物可为粉末或结晶形式、在液体溶液中、或在悬浮液中。它们可通过多种方式给药，主要感兴趣的给药方式包括：局部给药、口服给药、和通过注射(静脉内注射或肌内注射)的非肠道给药。
用于注射(优选的给药途径)的组合物可制备为安瓿中的单位剂型、或在多剂量容器中。可注射组合物可为例如悬浮液、溶液、或在油性或水性介质中的乳剂形式，并且可能包含多种配制试剂。选择性地，活性成分可为粉末(冻干的或非冻干的)形式，用于在与适当的介质如无菌水给药时进行重建。在注射用组合物中，载体典型地包括无菌水、盐水或另一种注射用液体如用于肌肉注射的花生油。另外，可包括多种缓冲剂、防腐剂等。
局部给药可配制在载体如疏水性或亲水性基质中以形成膏剂、霜剂、洗液；在水性、油性或醇性液体中以形成涂剂；或在干稀释剂中以形成粉末。
口服组合物可为例如片剂、胶囊、口服悬浮液和口服溶液。口服组合物可使用载体如常规的配制试剂，并且可能包括缓释性质以及快速给药形式。
给药剂量在很大程度上取决于要治疗主体的状况和大小、给药途径和频率、病原体对所选的特定化合物的敏感性、感染的毒力、和其它因素。然而，这些事情留给医生根据抗菌领域中众所周知的治疗原则进行常规判断。除了感染的性质和要治疗个体特有的特性之外，影响精确给药方案的另一个因素是化合物的分子量。
用于对人给药的本发明的新型抗生素组合物的每单位剂量，无论液体或固体，包括约0.01％到高达99％的本文所述的含环丙基的噁唑烷酮化合物，其优选的范围为约10-60％；和约1％到约99.99％的一种或多种其它抗生素，如在本文所述的那些，优选约40％到约90％。组合物通常包含约125mg到约3.0g的本文所述的含环丙基的噁唑烷酮化合物；然而，通常优选使用约250mg到1000mg的剂量；和约200mg到约5g的另一种本文所述的抗生素，优选约250mg到约1000mg。在非肠道给药中，单位剂型可典型地包括在无菌水溶液中的纯化合物或设计用于溶液的可溶性粉剂形式，其可以调节为中性的pH和等渗的。
本文中所述的本发明还包括治疗需要这种治疗的哺乳动物的细菌感染的方法，其包括对所述哺乳动物给药有效治疗所述感染的量的要求保护的组合物。
已知噁唑烷酮时常引起副作用如铁粒幼红细胞性贫血、外周感觉神经病、视神经病、癫痫发作、血小板减少、唇损害、脂溢性皮炎、亚增生性贫血(hypo-regenerative anemia)、巨幼红细胞性贫血或正常红细胞性贫血。本发明的化合物可与有效量的一种或多种维生素组合，以预防或减少患者中与噁唑烷酮有关的副作用的发生。可组合使用的维生素为维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸。维生素可作为单独组合物与噁唑烷酮给药，或维生素和噁唑烷酮可存在于同一组合物中。
因此，本发明的另一个方面为通过对有需要的患者给药有效量的式I的噁唑烷酮和有效量的一种或多种维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸以治疗或防止与噁唑烷酮相关的副作用的方法。
本发明的另一个方面涉及对有需要的患者给药有效量的维生素B2以治疗或预防与噁唑烷酮相关的正常红细胞性贫血或外周感觉神经病的方法。
本发明的另一个方面涉及对有需要的患者给药有效量的维生素B6以治疗或预防与噁唑烷酮相关的铁粒幼红细胞性贫血、外周感觉神经病、视神经病、癫痫发作、血小板减少、唇损害、和脂溢性皮炎的方法。
本发明的另一个方面涉及对有需要的患者给药有效量的维生素B12和叶酸以治疗或预防与噁唑烷酮相关的亚增生性贫血、巨幼红细胞性贫血的方法。
本发明的另一个方面涉及通过对有需要的患者给药有效量的式I的化合物和有效量的选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸的组中的一种或多种以治疗或预防细菌感染的方法。
要求保护的组合物的优选给药方法包括配制为使得单位剂型包括治疗有效量的每种活性成分或其一定约数的口服给药和非肠道给药如静脉内(i.v.)输注、静脉内(i.v.)小丸剂(bolus)和肌内(i.m.)注射。
对于成人，优选每天给药一到四次的约5-50mg/kg体重，优选每人约250mg到约1000mg的含环丙基的噁唑烷酮抗菌化合物和每人约250mg到约1000的另一种抗生素。更具体地，对于中度感染，推荐每天两次或三次的约250mg含环丙基的噁唑烷酮抗菌化合物和每天两次或三次的约250mg的另一种抗生素。对于高度敏感的革兰氏阳性生物体的中度感染，推荐每天三次或四次每剂量为约500mg的含环丙基的噁唑烷酮和另一种抗生素。对于对抗生素的敏感性达到上限的生物体的严重的、危急生命的感染，可推荐各剂量为约500-2000mg的含环丙基的噁唑烷酮和另一种抗生素，每天给药三次到四次。
对于儿童，优选约5-25mg/kg体重的剂量，每天给药2、3或4次，典型地推荐10mg/kg的剂量。
参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
步骤1.
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮
在-78℃下向1-苄氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯(1.26g)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，2.51mL)，在相同的温度下搅拌混合物30分钟。在-78℃下将(R)-缩水甘油基丁酸酯(0.58mL)加入到混合物中并在室温下搅拌混合物2小时。在通过加入甲醇(2.5mL)猝灭反应之后，在室温下搅拌混合物30分钟。在用氯化铵水溶液稀释混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，乙酸乙酯)得到5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(995mg)。
MS(EI+)m/z：298(M+)
HRMS(EI+)：C17H18N2O3(M+)：计算值298.1317；实测值298.1310。
步骤2.
5(R)-叠氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮
在0℃下向5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(298mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.28mL)和甲磺酰氯(0.12mL)，在相同的温度下搅拌混合物15分钟。在用1N盐酸稀释之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。将残余物和叠氮化钠(199mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在70℃搅拌4小时并真空浓缩。在用水稀释残余物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，乙酸乙酯)得到5(R)-叠氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(304mg)。
MS(EI+)m/z：323(MF)
HRMS(EI+)：C17H17N5O2(M+)：计算值323.1382；实测值323.1363。
步骤3.
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在室温下将5(R)-叠氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(300mg)和林德拉催化剂(Lindlar catalyst)(5％钯-CaCO3，用铅使其部分中毒，150mg)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(10mL)中的悬浮液在1atm下氢化70分钟。在过滤催化剂之后，真空浓缩滤液，得到5(R)-氨基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(276mg)。该化合物不经进一步纯化即可使用。在0℃下向粗的5(R)-氨基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(276mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(194μL)和乙酸酐(108μL)，在室温下搅拌混合物30分钟。在通过加入1N盐酸猝灭反应之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(276mg)。
MS(EI+)m/z：339(M+)
HRMS(EI+)：C19H21N3O3(M+)：计算值339.1583；实测值339.1606。
实施例2
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑
将5(R)-叠氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(417mg)和2，5-降冰片二烯(0.70mL)在二氧杂环己烷(13mL)中的混合物加热回流4小时，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)得到1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(345mg)。
MS(EI+)m/z：349(M+)
HRMS(EI+)：C19H19FN5O2(M+)：计算值349.1539；实测值349.1526。
实施例3
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
步骤1.
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮
以与实施例1同样的方法从4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]-1-苄氧羰基氨基苯(123mg)制备标题化合物5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(102mg)。
MS(EI+)m/z：399(M+)
HRMS(EI+)：C21H25N3O5(M+)：计算值399.1794；实测值399.1801。
步骤2.
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
以与实施例1同样的方法从5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(98.4mg)制备标题化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(89.9mg)。
MS(EI+)m/z：440(M+)
HRMS(EI+)：C23H28N4O5(M+)：计算值440.2060；实测值440.2076。
实施例4
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐
在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(378mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(10M，15mL)，混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。用乙醇处理残余物得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(275mg)。
MS(EI+)m/z：340(M+)(为游离碱)
HRMS(EI+)：C18H20N4O3(M+)：计算值340.1535；实测值340.1553。
实施例5
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基1]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑
以与实施例2同样的方法从5(R)-叠氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(425mg)制备标题化合物1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(358mg)。
MS(FAB+)m/z：451(MH+)
HRMS(FAB+)：C23H27FN6O4(MH+)：计算值451.2094；实测值451.2098。
实施例6
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐
以与实施例4同样的方法从1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(358mg)制备1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐(267mg)。
MS(EI+)m/z：350(M+)(为游离碱)
HRMS(EI+)：C18H18N6O2(M+)：计算值350.1491；实测值350.1464。
实施例7
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(415mg)在二氯甲烷(11mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.46mL)和乙酰氧基乙酰氯(0.15mL)，混合物在相同的温度下搅拌45分钟。在用水稀释残余物之后，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二溴甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(378mg)。
MS(FAB+)m/z：441(MH+)
HRMS(FAB+)：C22H25N4O6(MH+)：计算值441.1774；实测值441.1764。
实施例8
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羟基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在室温下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(225mg)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(1mL)中的悬浮液中加入碳酸钾(141mg)，混合物在相同的温度下搅拌90分钟并真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羟基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(138mg)。
MS(FAB+)m/z：399(MH+)
HRMS(FAB+)：C20H23N4O5(MH+)：计算值399.1668；实测值399.1681。
实施例9
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
以与实施例7同样的方法从N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(226mg)和甲磺酰氯(70μL)制备标题化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(219mg)。
MS(FAB+)m/z：419(MH+)
HRMS(FAB+)：C19H23N4O5S(MH+)：计算值419.1389；实测值419.1386。
实施例10
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在室温下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(188mg)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中加入乙酸(57μL)、35％甲醛(396μl)，和三乙酰氧基硼氢化钠(223mg)，混合物在相同的温度下搅拌2小时。在通过加入碳酸氢钠水溶液猝灭反应之后，混合物用二氯甲烷-甲醇(5∶1)萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(104mg)。
MS(FAB+)m/z：355(MH+)
HRMS(FAB+)：C19H23N4O3(MH+)：计算值355.1770；实测值355.1775。
实施例11
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在室温下搅拌N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(245mg)和乙酸钠(373mg)在甲醇(22mL)中的混合物20分钟。在0℃下向得到的悬浮液中加入溴化氰的二氯甲烷溶液(5M，0.26mL)，混合物在相同的温度下搅拌40分钟并真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(207mg)。
MS(FAB+)m/z：366(MH+)
HRMS(FAB+)：C19H20N5O3(MH+)：计算值366.1566；实测值366.1575。
实施例12
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氰基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在室温下搅拌N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(245mg)、碳酸氢钠(273mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中的悬浮液10分钟。在室温下向得到的悬浮液中加入溴乙腈(70μL)，混合物在相同的温度下搅拌6小时并真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氰基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(219mg)。
MS(FAB+)m/z：380(MH+)
HRMS(FAB+)：C20H22N5O3(MH+)：计算值380.1723；实测值380.1728。
实施例13
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮。
向5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(10.0mg)、3-羟基异噁唑(4.3mg)和三苯膦(13.5mg)在四氢呋喃(0.25mL)中的悬浮液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(9.8μL)，混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)得到5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(11.7mg)。
MS(FAB+)m/z：467(MH+)
HRMS(FAB+)：C24H27N4O6(MH+)：计算值467.1931；实测值467.1903。
实施例14
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑基-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐
以与实施例4同样的方法从5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑基-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(248mg)制备标题化合物5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑基-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐(199mg)。
MS(EI+)m/z：366(M+)(为游离碱)
HRMS(EI+)：C19H18N4O4(M+)：计算值366.1328；实测值366.1330。
实施例15
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮。
向5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(10.0mg)、3-N-(叔丁氧基羰基)氨基异噁唑(9.2mg)、和四甲基偶氮二甲酰胺(8.6mg)在苯(0.25mL)中的悬浮液中加入三丁基膦(12.5μL)，混合物在室温下搅拌90分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，滤出不溶性物质并将滤液真空浓缩。混合物的急骤层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝3∶5)得到5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(14.1mg)。
MS(FAB+)m/z：566(MH+)
HRMS(FAB+)：C29H36N5O7(MH+)：计算值566.2615；实测值566.2609。
实施例16
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐
以与实施例4同样的方法从(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(292mg)制备标题化合物5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐(207mg)。
MS(EI+)m/z：365(M+)(为游离碱)
HRMS(EI+)：C19H19N5O3(M+)：计算值365.1488；实测值365.1478。
实施例17
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(226mg)在二甲基亚砜(6mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(1.05mL)，混合物在室温下搅拌5分钟。向得到的混合物中加入2-氯-5-氰基吡啶(166mg)，混合物在40℃下搅拌过夜并在60℃搅拌10小时。在用乙酸乙酯和水稀释混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(218mg)。
MS(FAB+)m/z：443(MH+)
HRMS(FAB+)：C24H23N6O3(MH+)：计算值443.1832；实测值443.1841。
实施例18
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(264mg)在2-吡啶基三氟甲磺酸酯(5.49mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(1.22mL)。混合物在室温下搅拌5分钟并在90℃搅拌30.5小时。混合物的急骤层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(215mg)。
MS(FAB+)m/z：418(MH+)
HRMS(FAB+)：C23H24N5O3(MH+)：计算值418.1879；实测值418.1885。
实施例19
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(245mg)在四氢呋喃(6.5mL)的悬浮液中加入饱和碳酸氢钠溶液(6.5mL)，混合物在0℃下搅拌5分钟。向得到的混合物中加入乙酸酐(70μL)，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。在用二氯甲烷-甲醇(10∶1)萃取混合物的水层之后，将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。用乙酸乙酯处理残余物得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(215mg).
MS(FAB+)m/z：383(MH+)
HRMS(FAB+)：C20H23N4O4(MH+)：计算值383.1719；实测值383.1732.
实施例20
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
以与实施例17同样的方法从N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(283mg)和2-氯嘧啶(181mg)制备标题化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(198mg)。
MS(FAB+)m/z：419(MH+)
HRMS(FAB+)：C22H23N6O3(MH+)：计算值419.1832；实测值419.1832。
实施例21
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(188mg)在二氯甲烷(33mL)中的悬浮液中加入三乙胺(209μL)，混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下向得到的混合物中加入吡啶-4-羧酰胺(98μL)、乙酸(115μL)、和三乙酰氧基硼氢化钠(223mg)，混合物在室温下搅拌7小时。在通过加入1N氢氧化钠溶液猝灭反应之后，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(181mg)。
MS(FAB+)m/z：432(MH+)
HRMS(FAB+)：C24H26N5O3(MH+)：计算值432.2036；实测值432.2041。
实施例22
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-1-亚胺基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(207mg)在甲醇(5.5mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(192μL)，混合物在室温下搅拌20分钟。向得到的混合物中加入N-氰基乙酰亚胺酸甲酯(108mg)，混合物在室温下搅拌2天。通过过滤收集产生的沉淀物得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-1-亚胺基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(186mg)。
MS(FAB+)m/z：407(MH+)
HRMS(FAB+)：C21H23N6O3(MH+)：计算值407.1832；实测值407.1869。
实施例23
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(188mg)在乙腈(5mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(261μL)，混合物在室温下搅拌10分钟。在0℃下向得到的混合物中加入氯甲酸甲酯(61μL)，混合物在室温下搅拌25分钟并真空浓缩。用1N盐酸稀释残余物之后，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。用乙酸乙酯处理残余物得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(161mg)。
MS(FAB+)m/z：399(MH+)
HRMS(FAB+)：C20H23N4O5(MH+)：计算值399.1668；实测值399.1671。
实施例24
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亚胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以与实施例11同样的方法从N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(9.4mg)和N-氰基二硫代亚胺基甲酸二甲酯(4.9mg)制备标题化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亚胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(8.3mg)。
MS(FAB+)m/z：439(MH+)
HRMS(FAB+)：C21H23N6O3S(MH+)：计算值439.1552；实测值439.1553。
实施例25
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基脒基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亚胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(260mg)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入氨气的甲醇溶液(4.1M，8mL)，使混合物在室温下静置3天并真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶3)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基脒基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(111mg)。
MS(FAB+)m/z：408(MH+)
HRMS(FAB+)：C20H22N7O3(MH+)：计算值408.1784；实测值408.1792。
实施例26
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧基羰基脒基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
以与实施例23同样的方法从N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(19mg)和N，N′-二(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲酰脒(23mg)制备标题化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧基羰基脒基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(35mg)。
MS(FAB+)m/z：583(MH+)
HRMS(FAB+)：C29H39N6O7(MH+)：计算值583.2880；实测值583.2880。
实施例27
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-脒基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐
在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧基羰基脒基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(221mg)的四氢呋喃(1.9mL)悬浮液中加入氯化氢的二氧杂环己烷溶液(4.8M，5.7mL)，混合物在室温下搅拌3.7小时，并真空浓缩。在用水稀释残余物之后，混合物用乙酸乙酯洗涤。将得到的水层冻干得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-脒基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(157mg)。
MS(FAB+)m/z：383(MH+)(为游离碱)
HRMS(FAB+)：C19H23N6O3(MH+)：计算值383.1832；实测值383.1879。
实施例28
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在室温下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(19mg)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(9.6mg)、和1-羟基苯并三唑(8.4mg)的二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中加入三乙胺(17μL)，混合物在室温下搅拌5分钟。在0℃下向得到的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11mg)，混合物在室温下搅拌5.5小时，并真空浓缩。在用1N盐酸稀释残余物之后，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机萃取液用碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(23mg)。
MS(FAB+)m/z：498(MH+)
HRMS(FAB+)：C25H32N5O6(MH+)：计算值498.2353；实测值498.2339。
实施例29
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-氨基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐
以与实施例27同样的方法从N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧羰基氨基)乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(299mg)制备标题化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-氨基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(225mg)。
MS(FAB+)m/z：398(MH+)(为游离碱).
HRMS(FAB+)：C20H24N5O4(MH+)：计算值398.1828；实测值398.1826。
实施例30
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲磺酰基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
以与实施例28同样的方法从N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐(188mg)和甲磺酰基乙酸(78mg)制备标题化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲磺酰基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(193mg)。
MS(FAB+)m/z：461(MH+)
HRMS(FAB+)：C21H25N4O6S(MH+)：计算值461.1495；实测值461.1513。
实施例31
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二苄基磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羟基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(10mg)、三苯膦(14mg)、和磷酸二苄基酯(14mg)在四氢呋喃(1mL)中的悬浮液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯的甲苯溶液(40重量％，27μL)，混合物在室温下搅拌过夜，并在60℃下搅拌11小时。将混合物真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶3)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二苄基磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(9.5mg)。
MS(FAB+)m/z：659(MH+)
HRMS(FAB+)：C34H36N4O8P(MH+)：计算值659.2271；实测值659.2256。
实施例32
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
在室温下将N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二苄基磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(163mg)和钯-炭(7.5％，24mg)的甲醇(6mL)悬浮液在氢气氛下搅拌4小时。在滤出不溶性物质之后，将滤液真空浓缩。用乙酸乙酯洗残余物在水(1.5mL)中的溶液，并将得到的水溶液冻干得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(111mg)。
MS(FAB+)m/z：479(MH+)
HRMS(FAB+)：C20H24N4O8P(MH+)：计算值479.1332；实测值479.1344。
参考例1
4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]-1-苄氧羰基氨基苯
步骤1.
(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯
在-50℃下向二异丙基氨基锂(从二异丙基胺(3.88mL)和正丁基锂(1.6M的己烷溶液，17.4mL)制备)的四氢呋喃(37mL)溶液加入苯基乙腈(3.18mL)，混合物在0℃搅拌3小时。在5℃下向混合物中加入环戊烯-1-基苯基砜的四氢呋喃(26mL)溶液，混合物在相同的温度下搅拌40分钟，并在室温下搅拌18小时。混合物在60℃下搅拌3小时。在用氯化铵水溶液稀释混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯(4.44g)。
MS(EI+)m/z：183(M+)
HRMS(EI+)：C13H13N(M+)：计算值183.1048；实测值183.1072。
步骤2.
4-(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)-1-硝基苯
在-30℃下向(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯(916mg)的氯仿(5mL)溶液中加入浓硫酸(1.93mL)和硝酸(发烟，0.28mL)，将混合物在相同的温度下搅拌1分钟。将混合物倾入到冰水中，用氯仿萃取。有机萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝10∶3)得到4-(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)-1-硝基苯(875mg)。
MS(EI+)m/z：228(M+)
HRMS(EI+)：C13H12N2O2(M+)：计算值228.0899；实测值228.0889。
步骤3.
1-苄氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯
在室温下将4-(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)-1-硝基苯(875mg)和钯催化剂(10％，在炭上，87mg)的四氢呋喃(19mL)悬浮液在1atm下氢化3小时。在过滤催化剂之后，将滤液真空浓缩，得到1-氨基-4-(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯、在0℃向如此得到的粗的1-氨基-4-(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯的丙酮(12mL)溶液中加入碳酸氢钠(644mg)、水(6mL)和氯甲酸苄基酯(0.69mL)，混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在通过加入冰水稀释混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)得到1-苄氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯(1.27g)。
MS(EI+)m/z：332(M+)
HRMS(EI+)：C21H20N2O2(M+)：计算值332.1525；实测值332.1543。
参考例2
1-叔丁氧基羰基-3-吡咯啉-3-基苯基砜
在室温下向N-氯代琥珀酰亚胺(781mg)的二氯甲烷(6mL)悬浮液中加入苯硫醇(0.60mL)，混合物在相同的温度下搅拌30分钟。在-60℃下向得到的混合物中加入1-叔丁氧羰基-3-吡咯啉(1.00g)的二氯甲烷(1mL)溶液，混合物在室温下搅拌1小时。滤出不溶性物质，将滤液真空浓缩。在0℃下向残余物的二氯甲烷(29mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(3.65g)，混合物在室温下搅拌1小时。向得到的混合物中加入碳酸钠(2.19g)，混合物在室温下搅拌5分钟。滤出不溶性物质，将滤液用乙醚稀释。滤液用10％硫酸氢钠溶液、10％碳酸钠溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。在-40℃下向残余物的二氯甲烷(11mL)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.92mL)，混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物倾入到1N盐酸中并用乙醚萃取。有机萃取液用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物的急骤层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)得到1-叔丁氧羰基-3-吡咯啉-3-基苯基砜(1.16g)。
MS(EI+)m/z：309(M+)
HRMS(EI+)：C15H19NO4S(M+)：计算值309.1035；实测值309.1042。
参考例3
1-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯
步骤1.
(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)苯
以与参考例1同样的方法从苯基乙腈(1.65mL)和1-叔丁氧羰基-3-吡咯啉-3-基苯基砜(4.46g)制备标题化合物(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)苯(3.83g)。
MS(CI+)m/z：285(MH+)
HRMS(CI+)：C17H21N2O2(MH+)：计算值285.1603；实测值285.1616。
步骤2.
1-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-三氟乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯
在0℃下向(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)苯(853mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入三氟乙酸(7mL)，混合物在室温下搅拌75分钟并真空浓缩。在0℃下向残余物的二氯甲烷(7mL)溶液中加入三乙胺(5.01mL)和三氟乙酸酐(1.06mL)，混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。在用乙酸乙酯稀释残余物之后，混合物用1N盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。向残余物的氯仿(3mL)溶液中加入硝酸铵(372mg)和三氟乙酸酐(2.19mL)，混合物在室温下搅拌2.7小时。在加入冰之后，通过过滤收集得到的沉淀物并用水和二氯甲烷洗，得到1-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-三氟乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯(546mg)。
MS(EI+)m/z：325(M+)
HRMS(EI+)：C14H10F3N3O3(M+)：计算值325.0674；实测值325.0648。
步骤3.
1-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯
在室温下搅拌1-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-三氟乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯(9.2mg)和氨的甲醇溶液(6.7M，0.5mL)的混合物21小时并真空浓缩。在0℃下向残余物的四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入三乙胺(19.7μL)和二碳酸二叔丁酯(9.5mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。残余物的制备薄层色谱(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝4∶5)得到1-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯(8.7mg)。
MS(EI+)m/z：329(M+)
HRMS(EI+)：C17H19N3O4(M+)：计算值329.1376；实测值329.1401。
参考例4
1-苄基氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯
以与参考例1同样的方法从1-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯(98.8mg)制备标题化合物1-苄氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯(127mg)。
MS(EI+)m/z：433(M+)
HRMS(EI+)：C25H27N3O4(M+)：计算值433.2002；实测值433.1989。
抗菌活性
本发明的可药用化合物可用作具有抗标准菌株的良好体外抗菌谱的抗菌剂，其可用于筛选抗病原菌活性。值得注意的是，本发明的可药用化合物表现出对有万古霉素耐药性的肠道球菌、链球菌包括有青霉素耐药性的肺炎双球菌(S.pneumoniae)、有甲氧西林耐药性的金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粘膜性莫拉氏菌(M.catarrhalis)、和肺炎衣原体(C.pneumoniae)的活性。特定化合物的抗菌谱和效力可在标准试验系统中测定。
基于琼脂稀释法得到以下体外结果，除了肺炎衣原体外。活性表示为最低抑菌浓度(MIC)。
在Mueller-Hinton琼脂上试验金黄色葡萄球菌和粘膜性莫拉氏菌，在35℃的培养温度下使用1×104cfu/点的近似接种物24小时。MIC定义为观察到没有可见细菌繁殖的最低浓度。
在补充有5％去纤维蛋白的马血的Mueller-Hinton琼脂上试验链球菌和肠道球菌，在35℃的培养温度下使用1×104cfu/点的近似接种物24小时。MIC定义为观察到没有可见细菌繁殖的最低浓度。
使用补充有10％加热灭活的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、1mg/ml放线菌酮和非必需氨基酸的极限必需培养基试验肺炎衣原体。用每毫升104包合物形成单元的肺炎衣原体菌株接种HeLa 229细胞。将被感染细胞与测试化合物在完全培养基中在35℃下在5％CO2的环境中培养72小时。将细胞单层在甲醇中固定，用荧光素共轭的抗衣原体单克隆抗体使衣原体包合物染色。MIC定义为没有观察到包合物时的最低浓度。
| 菌株 | MIC(μg/ml) | ||||
| 实施例1 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例11 | Linezolid | |
| 金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)SmithCRMR | 0.2520.25 | 121 | 0.510.5 | 0.2510.5 | 1161 |
| 肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)IID553PRQR | 0.50.25 | 0.50.5 | 0.50.5 | 0.250.25 | 21 |
| 化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)IID692 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.125 | 1 |
| 尿肠球菌(Enterococcus faecium)VRQR | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 0.25 | 2 |
| 粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)ATCC25238 | 0.5 | 2 | 2 | 1 | 4 |
CR＝氯霉素耐药性
MR＝甲氧西林耐药性
PRQR＝青霉素耐药性，喹诺酮耐药性
VRQR＝万古霉素耐药性，喹诺酮耐药性
NT＝没有试验
通过以下非限制性实施例举例说明本文中描述的本发明。化合物数据命名根据General Guidelines for Manuscript Preparation，J.Org.Chem.，第66卷第19A页，第1期，2001。
Claims (11)
1.本发明涉及下式I的化合物：
其对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐、水合物或前药，其中：
R1表示：
vi)氢；
vii)NR5R6；
viii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14；
ix)C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14；
x)(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或
vi)选择性地被1-3个R7基团取代的C5-10杂环，其可通过碳原子或杂原子连接；
A表示NR、O、或S(O)p；
Rx表示氢或C1-6烷基；
R3表示：
i)NR13(C＝X2)R12，
ii)NR13(C＝X1)R12，
iii)NR13SO2R14，
iv)N(R13)杂芳基，
v)NR13(CHR13)0-4芳基，
vi)NR13(CHR13)0-4杂芳基，
vii)S(CHR13)0-4芳基，
viii)S(CHR13)0-4杂芳基，
ix)O(CHR13)0-4芳基，
x)O(CHR13)0-4杂芳基，
xi)NOH(C＝X1)R12，
xii)-OC＝N(OCO芳基)C1-6烷基，
xiii)-OC＝N(OH)C1-6烷基，
xiv)可通过碳原子或杂原子连接的C5-10杂芳基；所述芳基和杂芳基选择性地被1-3个R7基团取代；
R4和R4a独立地表示：
v)氢，
vi)卤素，
vii)C1-6烷氧基，或
viii)C1-6烷基，
r和s独立地为1-3，条件是当(R4a)s和(R4)r连接于Ar或HAr环时，r和s的和小于或等于4；
R5和R6独立地表示：
xiii)氢，
xiv)选择性地被1-3个基团取代的C1-6烷基，所述取代基团选自卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、亚氨基、羟氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-异噁唑基、乙烯氧基、或乙炔基，所述苯基和吡啶选择性地被1-3个卤素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
xv)选择性地被1-3个基团取代的C1-6酰基，所述取代基团选自卤素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羟基酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基，所述苯氧基、苯基和吡啶选择性地被1-3个卤代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；
xvi)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷基磺酰基；所述苯基选择性地被1-3个卤代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；
xvii)选择性地被1-3个卤素、C1-6烷氧基、OH或C1-6烷基取代的芳基磺酰基；
xviii)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷氧基羰基，所述苯基选择性地被1-3个卤代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；
xix)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基，所述烷基选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基或苯基取代；
xx)选择性地被1-3个卤素、OH、CN、氨基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷基取代的五到六元杂环，所述烷基选择性地被1-3个卤素、或C1-6烷氧基取代；
xxi)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基或CN取代的C3-6环烷基羰基；
xxii)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷酰基、氨基或C1-6酰基氨基取代的苯甲酰基；
xxiii)选择性地被1-3个C1-6烷基取代的吡咯基羰基；
xxiv)C1-2酰氧基乙酰基，其中酰基选择性地被氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、4-吗啉代、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(缩水甘油基氨基)苯基取代；或
R5和R6与任何间隔原子可形成包含碳原子和1-2个独立选自O、S、SO、SO2、N、或NR8的杂原子的3到7元杂环；
R7表示：
iii)氢、卤素、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、CH2NHAc、C(＝NOR)、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯基、羟基C1-6烷基、(CH2)1-3NHC(O)C1-6烷基、(CH2)1-3N(C1-6烷基)2；
iv)(CH2)n氨基、(CH2)nC1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羟基氨基或C1-2烷氧基氨基，它们都选择性地在氮上被C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代，所述酰基和烷基磺酰基选择性地被1-2个卤素或OH取代；
R8和R9独立地表示：
iv)H、CN，
v)选择性地被1-3个卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或氨基取代的C1-6烷基，
vi)选择性地被1-3个卤素、OH、C1-6烷氧基取代的苯基；或
R7和R8一起可形成选择性地被1-2个选自O、S、SO、SO2、NH、和NR8的杂原子中断的3-7元碳环；
X1表示O、S或NR13、NCN、NCO2R16、或NSO2R14；
X2表示O、S、NH或NSO2R14；
R10表示氢、C1-6烷基或CO2R15；
R12表示氢、C1-6烷基、NH2、OR、CHF2、CHC12、CR2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1-6烷基氨基、C5-10杂芳基或C1-6二烷基氨基，其中所述烷基可被1-3个卤代、CN、OH或C1-6烷氧基取代，所述杂芳基选择性地被1-3个R7基取代；
每个R13独立地表示氢、C1-6烷基、C6-10芳基、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1-6烷基S(O)R、C1-6烷氧基羰基、羟基羰基、-OCO芳基、C1-6酰基、选择性地被1-4个选自O、S、SO、SO2、NH和NR8的杂原子中断的C3-7元碳环，其中所述C1-6烷基、芳基或C1-6酰基可独立地被0-3个卤素、羟基、N(R)2、CO2R、C6-10芳基、C5-10杂芳基、或C1-6烷氧基取代；
当两个R13基团与相同的原子或两个相邻原子连接时，它们可一起形成选择性地被1-2个选自O、S、SO、SO2、NH、和NR8的杂原子中断的3-7元碳环；
R表示氢或C1-6烷基；
R14表示氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、五到六元杂环或苯基，所述苯基和杂环选择性地被1-3个卤代、C1-6烷氧基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基、羟基和/或氨基取代，所述氨基和羟基选择性地用氨基保护基或羟基保护基保护；
R15为C1-6烷基或苄基，所述苄基选择性地被1-3个卤代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基取代；
R16为氢、C5-10杂芳基、C6-10芳基，所述杂芳基和芳基选择性地被1-3个R7基团取代；
p表示0-2；和
m、n、和q表示0-1。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(＝X1)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NR10C(＝X1)R13或CR7R8R9。
3.权利要求1的化合物，其中
为苯基、吡啶、嘧啶或哌啶。
4.权利要求3的化合物，其中R1为NR5R6或CN，R3为NR10C(＝X1)R13、NR(C＝X1)R12、C5-10杂芳基、NH(CH2)0-4芳基、NH(CH2)0-4杂芳基，所述芳基和杂芳基选择性地被1-3个Ra基团取代。
5.权利要求3的化合物，其中R3为由
表示的C5-10杂芳基，其表示包含1到4个氮和至少一个双键的选择性取代的芳香杂环基，并且其通过任一个氮上的键连接。
6.权利要求1的化合物，其中结构式为下式II：
式II
其中R1、R4、R4a、Y和R3如前述定义。
7.以下的化合物：
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-乙酰胺，
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羟基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氰基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(异噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(异噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-1-亚胺基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亚胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基脒基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧羰基脒基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-脒基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-氨基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲磺酰基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二苄基磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(磷酰基氧基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
或其对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐、水合物或前药。
8.药学组合物，包括权利要求1的化合物与可药用载体和选择性的选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组中的维生素的组合。
9.治疗或预防有需要的哺乳动物患者的细菌感染的方法，其包括对所述患者给药有效量的权利要求1的化合物。
10.通过对有需要的患者给药有效量的权利要求1的式I所示化合物和有效量的一种或多种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组中的维生素治疗或预防细菌感染或与噁唑烷酮有关的副作用的方法。
11.权利要求16的通过对有需要的患者给药有效量的维生素B2治疗或预防与噁唑烷酮有关的正常红细胞性贫血、外周感觉神经病、铁粒幼红细胞性贫血、外周感觉神经病、视神经病、癫痫发作、血小板减少、唇损害、亚增生性贫血、巨幼红细胞性贫血和脂溢性皮炎的方法。
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| CN112851692A (zh) * | 2021-01-23 | 2021-05-28 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种噁唑并[5,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物及其用途 |
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2004
- 2004-06-29 CN CN 200480018878 patent/CN1816534A/zh active Pending
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