HUE032310T2 - Nyújtott risperidon-leadású mikrogömb kompozíció - Google Patents
Nyújtott risperidon-leadású mikrogömb kompozíció Download PDFInfo
- Publication number
- HUE032310T2 HUE032310T2 HUE12777430A HUE12777430A HUE032310T2 HU E032310 T2 HUE032310 T2 HU E032310T2 HU E12777430 A HUE12777430 A HU E12777430A HU E12777430 A HUE12777430 A HU E12777430A HU E032310 T2 HUE032310 T2 HU E032310T2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- sealed
- risperidone
- plga
- microspheres
- Prior art date
Links
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title abstract description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 15
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 14
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical class C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000196 poly(lauryl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNMHZRFIIOXOD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound N1OC2=CC(F)=CC=C2C1C(CC1)CCN1CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1CCCC2 WDNMHZRFIIOXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O XDXFALYQLCMAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cr] Chemical compound [Na].[Cr] HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propanoic acid Chemical group CC(O)=O.CCC(O)=O AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
NYÚJTOTT RISPERIDON-LEADÁSÚ MIKROGÖMB KOMPOZÍCIÓ
SZAKTERÜLET {0001] A jelen feltárás gyógyszerkészítési szakterülethez tartozik, és közelebbről hosszú ideig ható. nyújtott risperidon-leadású mikrogömb kompozícióra (vagy készítményre), előállítására szolgáló eljárásra és alkalmazására vonatkozik
HÁTTÉR
[ÖÖÖ2] A skizofrénia súlyos, rokkantságot okozó mentális rendellenesség. Az élénk társadalmi versengés kialakulása, a gyors életritmus és a család-struktúra változása következtében az emberek nagyobb nyomással szembesülnek, mint régebben, és így a mentális egészségi problémák egyre gyakoribbá válnak. A skizofrénia a mentális rendellenességek között a legáltalánosabb betegség. Statisztikai adatok szerint a skizofrénia gyakorisága Kínában 8,55¾. több mint 7,8 millió skizofrén van, és a betegség egész világra kiterjedő aránya egészen 1,5%-ig terjed. {Ö0Ö3J Antipszichotikus gyógyszerek, amelyeket neurolepbkumoknak Is neveznek, hatásosan kontrollálhatják a skizofrénia mentális tüneteit. Az általánosan használt antipszichotikus gyógyszerek először az 19SQ~es években jeíeneték meg, ilyen például a chiorpromazin vagy a halopehdol, fő farmakológiái hatásuk a központi dopamin 0*-receptor blokkolása, és hatásosak a pozitív pszichózisos tünetek kezelésében, azonban extrapiramidális mozgászavarokat okozhatnak, és negatív tünetekre és kognitív funkciós károsodásokra nem megfelelőek, számos ártalmas reakcióval társulnak, továbbá nagyobb adagolási dózisnál nagyobb hardiovaszkuíáns- és máj-foxieltást, valamint jelentős mellékhatásokat mutatnak. Ezen hátrányok leküzdése érdekében az 1980-as évek éta új antipszichotikus hatóanyagok jelentek meg, amelyek fő fármakolőgíai hatása az 5~HT?a~ és D;rreceptorok blokkolása. Az új antipszichotikus hatóanyagok előnye, hogy nem csak pszichiátriai páciensek betegsége akut súlyosbodásának kezelésében, hanem extrapiramidális tünetek és tardív dyskinesia kezelésében is alkaimazhatók, antikolinerg szerek alkalmazása nélkül kevés mellékhatást mutatnak; a kezelést a betegek jól tolerálják és elfogadják; pozitív és negatív tünetek és kognitív funkció javulásában a terápiás hatások erősek, esetleg kevesebb az extrapiramidális rendszer (EPS) kedvezőtlen reakciója vagy ki sem alakul és esetleg nem alakulnak ki kedvezőtlen endokrin reakciók a prolaktin szintek emelkedésével.
[ÖÖ04J A rispendont. az új antipsziehotikus hatóanyagok egy képviselőjét a Janssen Pharmaceutics fejlesztette ki Belgiumban 1984-ben, kémiai neve 3-[2~[4-{6-f!uoM,2~ ber^izoxazöl-S-ílj-l-piperidiijetiil-O^.B.Q-tetrahidro^-metiMH-pirídöP.O-ajpirimídin^-on, jó terápiás hatást mutat a skizofrénia pozitív és negatív tüneteire nézve, és alacsony az extrapiramidáiís kedvezőtlen reakciók előfordulásának aránya. A rispendon egy mefabohtja, azaz a 9-hidroxí-risperidon (paüperidon) farmakoíógiai hatásai hasonlóak a risperidonéihoz. A rispendon és a O-hidroxi-rispendon együtt alkotják az antipsziehotikus gyógyszerek aktív összetevőit [G0OS] A risperidon általánosan használt klinikai dózisformái közé tartoznak többek között a tabletták, orális oldatok, kapszulák és orálisan dezintegráíódó tabletták, stb. A risperidon szokásos dózisformái esetén a gyógyszereket rendszerint minden nap be keli venni, ami a pszichiátriai betegek körülbelül ?5%-a számára nehéz feladat. Ez nagyon fontos tényező, amely hozzájárul a kezelés során bekövetkező rosszabbodáshoz.
[0006] Az ilyen problémák megoldása érdekében kutatók jelentős aktivitást fejtettek ki risperidon hosszú ideig ható, nyújtott hatóanyagieadású készítményeinek kidolgozásában, így például a CN1137756 számú irat, amelynek teljes tartalmát a rá való hivatkozás útján beépítjük a jelen leírásba, nyújtott nsperidon-íeadású míkrogömb kompozíciót ismertetett, amelyet tÖQQGö - 300 000 moiekuiatömegú polimer mátrix-anyag alkalmazásával állítottak elő. Hosszú ideig ható antipsziehotikus gyógyszer a Risperídaí Consta (kínai neve: HENGÖE). amelyet a CN1137756 számú iratban ismertetett technológia alapján fejlesztettek ki, 2002 augusztusában került piacra. A terméket úgy állítják eiő, hogy nsperidoní kapszuláznak oldatban szuszpendáii, 15ö 000 moiekuiatömegú íaktid-giikolid kopoiimerben (RIGA), és intramuszkuláris injekcióban adják kéthetenként egyszer, így eredményesen kiküszöbölik á napi beadással járó csúcs-mélypont koncentrácíöingadozást Azonban az első napon a készítményben levő hatóanyagból csak kis mennyiség felszabadulása (leadása) következik be, ezt 3 hét után a hatóanyag· ieadás lag fázisa követi, és a mikrogőmb-váz iegradilődásával a hatóanyagok legnagyobb része á 4 - 8. héten szabadul fel [Chen Qinghua, Cher? Gang, et ál, pharmacokinetic characteristics and clinical application of risperidone long-acting injection, Chinese Pharmacy, 2006, 15 (15):1235-1238). Ezért, miközben a pácienseknek a gyógyszert injekciósán adják, az első három héten orális risperidon tablettát Is szedniük keli, hogy a terápiás hatásokat elérjék, következésképpen a klinikai használat kényelmetlen és a páciensek együttműködése gyenge.
[GÖ07] Chen Guoguang és munkatársai risperidon mikrogőmb kompozíciót ismertettek, amelyet PLGA (50:50, molekulatömeg 30 ÖÖ0) segítségével áilítanak elő, amelynek hatóanyag-töltési aránya 18%, Így lehetséges, hogy a vérbeli hatóanyag-koncentráció stabil in vivo 5 - 20 napig [Chen Guoguang, Tang Jun. et al, study on risperidone biodegradable mierospheres, Journal of China Pharmaceutical University. 2ÖÖ6, 37 (6).512-515]. Ezen mikrogömb kompozíció hatóanyag-töltés· aránya azonban alacsony, és az alacsony hatóanyag-töltési arány hirtelen leadással is társul. £0008] A CN1Ö1653422 számú irat, amelynek teljes tartalmát a rá való hivatkozás útján beépítjük a jelen leírásba, olyan rísperidon mikrogömb kompozíciót ismertetett, amely-több mint 4 hétig tartó nyújtott leadást biztosíthat, és a hatóanyag-leadás késleltetési fázisát megszüntették a hatóanyag-töltési arány javításával (45% fölötti), ez lényegében véve megoldja a hirtelen leadási problémákat. A CN101653422 számú irat azonban csak azt bizonyítja, hogy laboratóriumi szinten (5 I méretben) elérhetik a kívánt célt. A jeien találmány bejelentője úgy találta, hogy hatóanyag-kristályok csapódtak ki a rísperidon mikrogömbök CN1Ö1653422 számú irat által javasolt, méretnövelt előállítása során, a kompozíció stabilitása gyenge volt, és a mikrogömbök in vivo leadási viselkedése jelentősen változik hosszú ideig történd tárolás után, £0009] Zheng-Xing Su és munkatársai nyújtott rísperidon-leadású mikroszemcséket ismertetnek, amely három különböző RIGA polimer keverékéből áll, amelyek közül kettő nem-lezárt („uncapped") és egy lezárt („capped”) [Zheng-Xíng Su. Biodegradable pciy (D,L-iactlde-co-glycolíde)(PLGA) microspheres for sustained release of risperidone: Zero-order release formulation, Pharmaceutical Development and Technology, 2011, 16(4), 377-384.] £0010] Mint isméretis, a mikrogomb-készi'íés iparosításának mindig szűk keresztmetszete volt a nagyléptékű ipari termelés, ezért sürgősen szükség van olyan rísperidon mikrogömb formuiácíóra, amelynek minősége stabil és alkalmas nagyléptékű ipari termelésre.
ÖSSZEFOGLALÁS
[0011] A jelen feltárás az 1. igénypontban igényelt gyógyászati mikrogömb kompozíciót biztosít. A gyógyászati kompozícióban az aktív összetevő tömegmennyisége a 10 - 80%. előnyösen a 36 - 55%, előnyösebben a 40 - 50% tartományban van, és a nerplezárt polf(iaktíd~ko~glikolid) tömegmennyisége a gyógyászati kompozícióban a 40 -~ 90%.. előnyösen a 45 »· 65%, előnyösebben az 50 - 80% tartományban van. £0012] Az itt ismertetett mikrogömbök: kis gömbölyű vagy gömbszerű részecskék, amelyek polimer anyagban oldott és (vagy) alaposan diszpergált hatóanyagból állnak, szemcseméretük az 1 - 500 pm tartományban van, általában injekció céljáfa szolgáló szuszpenzió formájában vannak elkészítve. £0013] Laktid-ghkolid kopoiimert poN(iaktid-ko~giíkolld)-ként is említjük, rövidítése; RIGA. Ahogyan itt használjuk, a „nem-lezárt poii{!aktul-ko-gI í kol i d}" kifejezés terminális karboxij cső portot tartalmazó poii(iaktid-kO"glikolid)-ra vonatkozik, az alábbiakban PLGA-ként rö vid l ive .
[0014J A két kopoiimer, azaz a két PLGA. nagy, 0,4 - 0.9 dl/g, előnyösen 0,45 ~ 0,8 dl/g, előnyösebben 0,45 - 0,55 dl/g belső viszkozitású nem-lezárt PLGA, és az alacsony, 0,1 -0,35 dl/g, előnyösen 0.1 - 0,3 dl/g. előnyösebben 0.2 - 0,3 dl/g belső viszkozitású nem-lezárt PLGA. A nagy belső viszkozitású nem-lezárt PLGA és az alacsony belső viszkozitású nem-lezárt PLGA tömegaránya (50-95):(5-50), előnyösen (70-90):(10-30), előnyösebben 80:20. A nagy belső viszkozitású nem-lezárt PLGA-ban a laktid.glikoiid mólarány a 05:35 - 90:10 tartományban van, előnyösen 75.25, és az alacsony belső viszkozitású nem-lezárt PLGA-ban a laktid.glikoiid mólarány az. 50.50 --- 75:25 tartományban van. előnyösen 50:50. roois] A PLGA belső viszkozitását úgy határozzak meg. hogy körülbelül 0,5%-os (w/v) kloroformos PLGA-oídatot készítünk, és a PLGA belső viszkozitását 30°C-on Cannon-Feneke üvegkapiiíáris viszkoziméterrel határozzuk meg.
[0016] A két PLGA lehet továbbá nagy molekulatömegű PLGA 50 ÖÖ0 - 145 000, előnyösen 56 000 - 110 000, előnyösebben 55 000 - 85 000 molekulatömeggel, és kis molekulatömegű PLGA 4 000 - 45 000, előnyösen 4 000 - 35 ÖQG, előnyösebben 15 000 - 35 000 molekulatömeggel. A nagy molekulatömegű PLGA és a kis molekulatömegű PLGA tömegaránya (50 - 95):(5 - 50), előnyösen (70 - 90):(10 - 30), előnyösebben 80:20. A laktid.glikoiid móiarány a nagy molekulatömegű PLGA-ban 65:35 - 90:10, előnyösen 75:25, és a kis molekulatömegű PLGA-ban a laktid'.giíkolsd móiarány 50.50 -75:25, előnyösen 50:50. Ahogyan itt használjuk, a „molekulatömeg” kifejezés „tömeg szerinti átlagos molekulatömeg*-©! jelent, amelyet „molekulatömegeként rövidítünk, pöl?] A továbbiakban a kényelmesebb leírás kedvéért a iaktid:giikoiid móiarányt a PLGA-ban, valamint a PLGA belső viszkozitását a PLGA rövidítés után zárójelben adjuk meg. így például „PLGA (75/25, Ü,5A):‘ kifejezés olyan laktid-giikoíid kopolimert jelent amelynek belső viszkozitása 0,5 di/g és karboxil terminális csoportot tartalmaz, a íaktid:g!ikoiid móiarány 75:25.
[0018] Közelebbről, a nagy belső viszkozitású nem-lezárt PLGA (75/25, Ö.5A) és az alacsony belső viszkozitású nem-lezárt PLGA (50/50, 0..25A) előnyös tömegaránya a jelen találmány érteimében 80 20 [0018] Különösen: a jelen találmány szerinti mikrogömb kompozícióban előnyösen; a risperidon tömegmennyisége 45% és a nem-lezárt PLGA tömegmennyisége 55%. a két PLGA tömegaránya 80:20. a két PLGA molekulatömege 55 OCX) - 85 000, illetve 15 ÖQ0 -35 000. a két PLGA belső viszkozitása 0.45 - 0,55 dl/g, illetve 0,2 ~ 0,3 di/g, a két PLGA-ban a laktid;giikoíid móiarány 75:25, illetve 50:50.
[0020] Ahogyan itt használjuk a hatóanyag-töltési arány kifejezés gyakorlati hatóanyag-töltési arányt jelent, amelyet a következő képlettel számolunk'.: hatóanyag-töltési arány « [hatóanyag mennyisége a mikrogömhökben/Chatóanyag mennyisége a mikrogömbökben -i- polimer mennyisége a mikrogömbökben)] x 100%. JÖÖ213 A Jeten találmány szerinti nyújtott hatóanyag-ieadású mikrogömbökben levő rispendon vagy 9-hidroxí-fispendon Jelen lehet sö formájában. A risperidonna! vagy 9-hidrexi-risperidonna! sót képező sav tettet pl. szervetlen sav, például halogénsav (pl. sósav vagy htdrogén-bfömid), salétromsav, kénsav vagy foszforsav; vagy szerves sav, például ecetsav, propíonsav, hídroxi-ecetsav, 2-hldroxi-proplonsav, pamoesav, 2-oxo-> propionsav, cxáisav, malonsav, borostyánkősav.. 2-buíéndisav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzoiszuifonsav vagy loíuoiszuííonsav. (00223 A ja ten találmány szennti nyújtott hspendon-ieadású rnikrogőmbók eídáílíthatók szokásos eljárással, például emulzíóoldószer-eipárologtató módszerrel, a permetezve szárítás módszerével vagy a permetezve extrahálás módszerével, stb.
Emuizföoldószer-eípároiogtató módszer (0Ö23J Risperidont vagy sóját vagy Q-hidroxi-risperídont vagy sóját és PLGA-t alkalmas szerves oldószerben oldunk, a szerves oldószert vízoldható polimer vizes oldatába injektálva diszperzió-emuigeáiást hajtunk végre, a szerves oldószert elpárologtatjuk és a maradékot mossuk és szűrjük, igy mikrogömböket kapunk. A szerves oldószert választhatjuk halogénezett szénhidrogének (pl. díklórmetán, kloroform, etií-kiorid. díklórmetán vagy tnklóretán), etil-acetát, eiil-formtát, dietii-éter, cikiehexán, benzii-alkohol vagy ezek valamely kombinációja közül. Vízoldható polimerként választható polívinííaikohoi (PVA), nátrium-karboximetil-ceílulőz (CMC-Na). polivinil-pímolidon (PVP), nátrium-poiimetakriíát és nátnum-poliakríSét közül legalább egy. vagy ezekből kettőnek vagy többnek a kombinációja. A diszperzió-emuigeáiást végezhetjük mechanikus keveréssel vagy statikus mixer segítségévei.
Permetezve szárítás módszere [00243 Risperidont vagy sóját vagy 9-hidroxí-rispehdönt vagy sóját és PLGA-t alkalmas szerves oldószerben oldunk, szűrjük, és permetezve szárítás szokásos módszere segítségével mikrogömböket állítunk elő. A szerves oldószert választhatjuk díklórmetán, kloroform, etil-acetát, dietii-éter, aceton, benzlf-atkohol. jégecet vagy ezek valamely kombinációja közül.
Permetezve extrahaiás módszere £0025] Rísperidoni vagy sóját vagy 9-hidroxi-risperidont vagy sóját és PLGA-t alkalmas szerves oldószerben oldunk, így oldatot készítünk, majd az oldatot szerves,, nem-ofdó oldószerbe (azaz olyan szerves oldószerbe, amelyben risperidon vagy sója vagy 9-hidroxí-risperidon vagy sója és PLGA nem oldódik) vagy vízbe permetezzük, és az oldószert kivonjuk, így nrakrogöm bőket kapunk. A szerves oldószert választhatjuk dikiórmetán, kloroform, etil-acetát, dietil-éter, acetoa benzil-alkohol, jégecet vagy ezek valamely kombinációja közül, A szerves, nem-oldó oldószert választhatjuk metanol, etanol, propanol, izopropanol, peiroíéter, aíkán, paraffin vagy ezek valamely kombinációja közül. £8020! & jelen feltárás továbbá a risperidon mikrogömbök antlpszíchotikus gyógyszerek előállításában való alkalmazását biztosítja, amelynél pszichózis fogalom kiterjed többek között akut skizofréniára és krónikus skizofréniára, más pszíchotikus állapotokkal kapcsolatos szignifikáns pozitív tünetekre (pl hallucináció, érzékcsalódás, gondolatzavar, gyűlölködés vagy gyanakvás) és szignifikáns negatív tünetekre (pl. íassú válaszadás, emocionális érzéketlenség, szociális érzéketlenség, némaság vagy hipologsa), valamint skizofréniával kapcsolatos affektív tünetekre (pl. depresszió, bűntudat vagy szorongás), különösen skizofréniára, szorongásra, depresszióra, periodikus fejfájásra stb. £0027] Egy másik megvalosltáss mód értelmében a jelen feltárás pszichózis kezelésére szolgáló eljárást ismertet, egy stt ismertetett risperidon mikrogőmb formuláaó beadásával A pszichózis fogalom kiterjed többek között akut skizofréniára és krónikus skizofréniára, más pszíchotikus állapotokkal kapcsolatos szignifikáns pozitív tünetekre (pl. hallucináció, érzékcsaiódás, gondoiatzavar, gyűlölködés vagy gyanakvás) és szignifikáns negatív tünetekre (pl. lassú válaszadás, emocionális érzéketlenség, szociális érzéketlenség, némaság vagy hípoíógia), valamint skizofréniával kapcsolatos affektív tünetekre (pl. depresszió, bűntudat vagy szorongás), különösen skizofréniára, szorongásra, depresszióra, periodikus fejfájásra stb. £0028] A jelen feltárás egy kiviteli alakja szerint a mikrogömbök jelen lehetnek steril por formájában. A steril por tartalmazhatja a risperidon mikrogőmb kompozíciót és mannitot. és előállítható oly módon, hogy a nyújtott hatóanyag-leadásé kompozíciót injekciós vízzel mossuk, a nyújtott hatóanyag-ieadású kompozíciót Iiofilizáió tálcára visszük át, mannitot és megfelelő mennyiségé injekciós vizet adunk hozzá, a iiofilizáió tálcát egy iiofilizáió berendezésbe helyezzék llofillzálás céljából, a líofílizált terméket szitáljuk és keverjük, sterilen csomagoljuk és lezárjuk, Így steril port kapunk. Mielőtt a gyógyszert egy páciensnek beadjuk, a steril port megfelelő diszpergáió oldószerben szuszpendáijuk. Díszpergáló oldószerként szuszpendáíószer, pH-szaháiyozó, izoozmőzis-beáisítószer, felületaktív anyag és injekciós viz közül legalább egyet választunk. Szuszpendálószerként választhatunk legalább egyet nátrium-karboximetil-celiulóz. poíivnii-alkohol, poiívínil- pirroiidon. nátnum-aiglnát és glicerin közül ízoozmózis-beáll (lőszerként választhatunk legalább egyet a nátrium-kiond, glükóz, mannít és glucit közül, A felületaktív anyag lehet nemionos felületaktív anyag, ilyenek például a poiiszorbát-sorozat tagjai (pl, poliszorbát 80 vagy poliszorbát 80) vagy a poloxamer-sorozat tagjai (pl. poioxamer 188).
[0029] A jelen feltárás egy kiviteli alakja szerinti nyújtott risperidon-leadású m-krogömb kompozíciót rendszerint parenteráiisan adjuk, például íntramuszkuláris injekció, szubkuíán injekció: intradermális injekció, intraperitoneáíis injekció, stb. Egy 80 kg testtömegü páciens számára egy adagolási dózis minden alkalommal 12,5 ~ 150 mg, risperidonra vonatkoztatva. Azaz a nyújtott risperidon-leadású mikrogomb kompozíció terápiásán hatásos mennyisége 0.2 ·- 2,5 mg rlsperidon/testtömeg kg, előnyösen 0,4 ~ 1,7 rn| rispehdon/testíömeg kg.
[0030] A nyújtott hatóanyag-leadásé mikrogomb kompozíció rendelkezik a következő előnyökkel; 1) biztosít azonnali leadást a szervezetbe való juttatás után, hatóanyag-leadás lag fázisa nélkül, mind nagy, mind alacsony hatóanyag-töltet esetén; 2) elősegíti a méretnagyobbított termelést (75 ! fölötti méret) és a termelés során nem csapódnak ki hatóanyag-kristályok; 3) nagymértékben stabil, és így az in vivo leadási viselkedés nem fog változni hosszabb ideig történő tárolás után.
A RAJZOK RÖVID ISMERTETÉSE Pöli
Az 1-1, ábra a CN101853422 irat szerinti risperidon mikrogömbők pásztázó elektronmikroszkópos képe, amelynél hatóanyag-kristályok váltak ki.
Az 1-2. ábra a 8. példa szerinti: risperidon mikrogömbők pásztázó elektronmikroszkópos képe, amelynél hatóanyag-kristályok nem váltak ki, és amely azt mutatja, hogy a jelen feltárás szerinti risperidon mikrogömbők alkalmasak a nagyobb léptékű ipari termeléshez. A 2. ábra a (CN101853422 számé irat szerinti módon előállított) risperidon mikrogomb kompozíció esetén az in vivo leadásból eredő vérbeli hatóanyag-koncentráció idöbeii változásának görbéjét ábrázolja, 6 hónapos tárolás előtt és után, ami azt mutatja, hogy a CN101853422 számú irat szerinti risperidon mikrogömbők in vivo hatóanyag-leadási viselkedése 8 hónapos tárolás után jelentősen megváltozik, és a CN1Ö1853422 számú Irat szerinti risperidon mikrogömbők minősége nem stabil. A 3. ábra az 1 példa szerinti risperidon mikrogömbők esetén az in vivo leadásból eredő vérbeli hatóanyag-koncentráció időbeli változásának görbéjét ábrázolja, 8 hónapos tárolás előtt és után, ami azt mutatja, hogy az 1. példa szerinti risperidon mikrogömbők in vivo hatóanyag-leadási viselkedése 8 hónapos tárolás után lényegesen nem változik, és a jelen feltárás kiviteli alakja szerinti rlsperidon mikrogömbök minősége sokkal stabilabb. A 4. ábra a 3. példa szerinti rlsperidon mikrogömbök esetén az. in vívó leadásból eredő vérbeli hatóanyag-koncentráció időbeli változásának görbéjét ábrázolja, 6 hónapos tárolás előtt és után, ami azt mutatja, bogy a 3. példa szerinti rlsperidon mikrogömbök in vivo hatóanyag-leadási viselkedése 6 hónapos tárolás után lényegesen nem változik, és a jeien feltárás kiviteli aiakja szerinti risperidon mikrogömbök minősége sokkal stabilabb.
Az 5 ábra a 4. példa szerinti risperidon mikrogömbök esetén az in vívó leadásból eredő vérbeli hatóanyag-koncentráció időbeli változásának görbéjét ábrázolja, 6 hónapos tárolás előtt és után, ami azt mutatja, hogy a 4. példa szerinti risperidon mikrogömbök in vivo hatóanyag-leadási viselkedése 6 hónapos tárolás után lényegesen nem változik, és a jelen feltárás kiviteli alakja szerinti risperidon mikrogömbök minősége sokka! stabilabb. A 6. ábra a 6. példa szerinti risperidon mikrogömbök esetén az in vivo leadásból eredő vérbeli hatóanyag-koncentráció Időbeli változásának görbéjét ábrázolja, 6 hónapos tárolás előtt és után, ami azt mutatja, hogy a 8. példa szerinti risperidon mskrogömbök in vivo hatóanyag-leadási viselkedése 8 hónapos tárolás után lényegesen nem változik, és a jelen feltárás kiviteli alakja szerinti risperidon mikrogömbök minősége sokkal stabilabb. A 7. ábra a 7 példa szerinti nsperidon mikrogömbök esetén az in vivo leadásból eredő vérbeli hatóanyag-koncentráció időbeli változásának görbéjét ábrázolja, 6 hónapos tárolás- előtt és után, ami azt mutatja, bogy a 7, példa szerinti risperidon mikrogömbök in vivo hatóanyag leadási viseikedése 6 hónapos tárolás után lényegesen nem változik, és a jeien feltárás kiviteli alakja szerinti hspehdon mikrogömbök minősége sokkai stabilabb. A §. ábra a 9. példa szerinti risperidon mikrogömbök esetén az in vivő leadásból eredő vérbeli hatóanyag-koncentráció időbeli változásának görbéjét ábrázolja 8 hónapos tárolás előtt és után. ami azt mutatja, hogy a 9. példa szerinti rlsperidon mikrogömbök in vivo hatóanyag-leadási viselkedése 8 hónapos tárolás után lényegesen nem változik, és a jeien feltárás kiviteli aiakja szerinti risperidon mikrogömbök minősége sokkal stabilabb; A 9. ábra a 2. teszt példa szerinti risperidon mikrogömbök esetén az in vívó leadásból eredő vérbeli hatóanyag-koncentráció időbeli változásának görbéjét ábrázolja, ami azt mutatja, hogy közvetlenül a szervezetbe való bejutás után még akkor is leadódhat azonnali módon hatóanyag leadási log fázis nélkül, ha a jelen feltárás egy kiviteli alakja szerinti risperidon mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya alacsony, mindössze 20%.
RÉSZLETES ISMERTETÉS
[ÖÖ32] Ahogyan itt ismertetjük, különböző kiviteli alakok gyógyászati kompozíciókra vonatkoznak, amelyek tartalmaznak risperidon. annak sója. θ-hidroxi-rísperidon és annak sója közül választott aktív komponenst; poíimerke véré két, amely egy első nem-lezárt poliCiaktid-ko-glfkoíidj-bóí és egy második nem-lezárt poisflaktid-ko-gíikoiidj-bóí áll, ahol a gyógyászati kompozícióban az aktív komponens tőmegmermyisége a 10% ~ 60%, előnyösen a 35% ~ 55%. előnyösebben a 40% ~ 50% tartományban van; a polimerkeverék tömegmennyisége a gyógyászati kompozícióban a 40% - 90%, előnyösen a 45% - 85%, előnyösebben az 50% - 60% tartományban van, és a gyógyászati készítmény mikrogömbök formájában van.
[0033] A jelen feltárás egy kiviteíi alakja szerinti gyógyászati kompozícióban az első nem-lezárt poíi(laktid-Ko-gfiko}id} nagy. 0,4 - 0,9 di/g; előnyösen 0,45 ™ 0,8 dl/g, előnyösebben 0,45 ~ 0,55 dl/g belső viszkozitással rendelkezik, és a második nem-lezárt poli(jaktid- ko~gIikoiid) alacsony, 0,1 - 0,35 dí/g. előnyösen 0,1 - 0,3 dl/g, előnyösebben 0,2 - 0,3 di/g belső viszkozitással rendelkezik; és az első nem-lezárt poli(iaktid-ko-gíjkolid) második nem-lezárt poií(laktíd-ko-gliko!íd)-hoz viszonyított tömegaránya (50 - 95):(5 -50), előnyösen (70 - 90):(10 ~ 30), előnyösebben 60:20; és a iaktld:g!ikoíid mólarány az első nem-lezárt pofi(iaktid-ko-glikolsd)-ban a 85 35 - 90'10 tartományban van, előnyösen 75:25; és a iaktid:gliko!íd mólarány a második nem-lezárt poi í (I a ki íd-ko-g I í kel id }-ba n az 50:50 - 75:25 tartományban van, előnyösen 50:50.
[ÜQ34J A jelen feltárás egy másik kiviteli alakja szerinti gyógyászati kompozícióban az első nem-lezárt poii(iakíid-ko-glikolid) tömeg szerinti átlagos molekulatömege 50 000 ^ 1:45 000; előnyösen 55 000 - 110 000, előnyösebben 55 000 - 85 000, és a második nem-lezárt poh(laktid-ko-giiko!id} tömeg szerinti átlagos molekulatömege 4 000 - 45 000, előnyösen 4 000 - 35 ÖÖO, előnyösebben 15 000 - 35 000; továbbá az első nem-lezárt pöli(laktid-ko-giikolid) és a második nem-lezárt po!i(laktid-ko-g!ikoiid) tömegaránya (50 -95):(5 ~ 50), előnyösen (70 - 90):(10 ·· 30), előnyösebben 60:20; és a laktíd.glikoiid mólarány az első nem-lezárt poíi(laktid“kö-giiköild}-ban a 85:35 - 90:10 tartományban van, előnyösen 75:25; és a iaktirí.glikoüd mólarány a második nem-lezárt po!i(!aktid-ko-giíkoiíd)-ban az 50 -50 - 75:25 tartományban van, előnyösen 50:50.
[ÖÖ35] A jelen feltárás egy előnyös kiviteli alakja szerinti gyógyászati kompozícióban a risperidon töm eg mennyisége 45%, a polimerkeverék tömegmennyisége 55%, az első nem-lezárt PLGA és a második nem-íezárt PLGA tömegaránya 80.20, az első nem-lezárt PLGA molekulatömege 55 0ÖÖ - 85 000 és a második nem-íezárt PLGA molekulatömege 15 00Ö - 35 000, az első nem-lezárt PLGA belső viszkozitása 0,45 ~ 0,55 dí/g és a második nem-lezárt PLGA belső viszkozitása 0.2 - 0,3 df/g, és a laktid: glikolid mólarány az első nem-lezárt PLGA-ban 75:25, és a laktid.giíkolíd mólarány a második nem-lezárt PLGA-ban 50'50.
[0036] A jelen feltárás egy kiviteli alakja szerinti gyógyászati kompozícióban a risperidon vagy a Ö-hidraxi-nsperidon sóját szerveden savval alkotott só és szerves savval alkotott só közül választjuk; a szervetlen savval alkotott sót hidroklorát, hidrobromát, nitrát, szulfát és foszfát közül választjuk; és a szerves savval alkotott sót acetát propionát, hidroxi-acetát, 2-hidroxi-propionát, pamoát 2-oxo-propíonát, oxaiát, maionát, szukcinái 2-buténdioát, metánszuifonát. etánszuífcnát, benzolszulfonát és toluolszulfonát közül választjuk [0037] A jelen feltárás továbbá a fenti gyógyászati kompozíciók bármelyikének alkalmazását biztosítja anlipszichotikumok előállításában, ahol a pszichózis felöleli az akut skizofréniát és a krónikus skizofréniát., más pszichotikus állapotok szignifikáns pozitív tüneteit és szignifikáns negatív tüneteit, valamint a skizofréniával kapcsolatos affekíiv tüneteket is.
[0038] A jelen feltárás egy másik kiviteli alakja nyújtott hatóanyag-ieadású mikrogömbös injekciós formuládét biztosít, amely tartalmazza a fenti gyógyászati kompozíciók közül bármelyiket; és a mikrogömbők gyógyászatilag elfogadható diszpergáió oldószerben vannak szuszpendálva, a diszpergáió oldószert szuszpendálószer, pH-szabályozó, izoozmózis-beáliitö szer, felületaktív anyag, víz és fiziológiás sóoidát közül választjuk; és ahol a szuszpendáiószert nátri u nvk a rboximet i I -ce II uíoz: poiívinlí-alkohol. poiiviníl-pírroiídon, nátríum-algínát és glicerin közül választjuk; és amelynél az izoozmózis-beáliitö szert nátrium-klorid, glükóz, mannit ás glucit közül választjuk; és ahol a felületaktív anyag nemionos felületaktív anyag, amelyet a poiiszorbát-sorozatbó! vagy a poloxamer-sorozatböi választunk; [0039] A jelen találmány a következő példákkal (kiviteli alakokkal) és teszt példákkal részletesebben mutatjuk be, amelyek semmiképpen sem korlátozzák a jelen találmány oltalmi körét. 1, példa [0040] 72 g 74 000 molekuíatömegű PLGA-t (75/25, 0,52A), 18 g 25 000 moíekulaíömegű PLGA-t (50/50, 0,25A) és 110 g risperidont lemértünk, és keverés közben oldottunk 1000 ml diklórmetánban. így tiszta oldatot áiíítottunk elő, A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével mikrogömb-készítő edénybe adagoltuk, amely 100 liter 6°C-ra hütött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Beindítottunk keverőt és homogenizátort, majd a tiszta oldatot 380 rpm-nél 1 percig homogénen emuigeáituk.
Ezután a homogenszátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 ~ i óra alatt lepároltuk. A maradékot szitán szűrtük, ionmentesíteít vízzel mostuk és íiofiiizáltuk, így mikrogömbökeí kaptunk, por aíakban. Kristályok nem csapódtak ki. A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 45,9% és a kapszulájáéi hatásfok (efficieneia) 83,5% volt. 2, példa 10041] 87,5 g 55 000 moieku latom egű PLGA-t (75/25, 0,42A), 7,5 g 25 000 molekulatömegű PLGA-t (50/50, 0.25A) és 75 g nsperidont lemértünk, és keverés közben oldottunk 750 ml diklórmetánban, így tiszta oldatot állítódunk elé. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével mikrogömb-készitő edénybe adagoltuk, amely 75 liter 6°Ora hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Beindítottunk keveröt és homogenizálod, majd a tiszta oídatot 380 rprrvnéi 1 percig homogénen emulgeáituk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 - 5 éra alatt íepároltuk. A maradékot szítán szűrtűk, ionmentesített vízzel mostuk és íiofiiizáltuk, így mikrogömbökeí kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 40,2% és a kapszuiázási hatásfok 80,4% volt [0042] 58 g 125 000 motekulatömegü PLGA-t (75/25, D,90A). 24 g 25 000 molekulatömegű PLGA-t (5Ö/5Ö, 0.25A) és 120 g risperidont iemértünk, és keverés közben oldottunk 1000 ml dikiörmeíánhan, így tiszta oldatot állítottunk elé. A tiszta oídatot perisztaltikus szivattyú segítségéve! mikrogömb-készitő edénybe adagoltuk, amely 100 liter 8°C-ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Keveröt és homogenizálod beindítottunk, majd a tiszta oldatot 380 rom-né! 1 percig homogénen emulgeáituk. Ezután a homogenizátor forgás! sebességét csökkentettük,, és a szerves oldószert 3-5 óra alatt íepároltuk. A maradékot szitán szűrtük, ionmentesíteít vízzel mostuk és íiofiiizáltuk, így mikrogömbőket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki. A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 51,5% és a kapszuiázási hatásfok 85,8% volt. 4, példa [9043] 54,125 g 74 000 molekuiatőmegü PLGA-t (75/25, 0,52A), 3,375 g 4 200 molekulatömegű PLG.A-í (50/50, 0,10A) és 82.5 g nsperidont lemértünk, és keverés közben oldottunk 750 ml diklórmetánban. így tiszta oldatot állítottunk elő; A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségévei mikrogömb-készítö edénybe adagoltuk, amely 75 liter 8PC- ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Keveröt. és homogenizálod beindítottunk. majd a tiszta oldatot 380 rpm-néi 1 percig homogénen emulgeáituk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3-5 óra alatt leporoltuk. A maradékot szitán szűrtök, ionmentesített vízzel mostuk és iiofilizáituk, így mikrogömböket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki. A mlkrogömbok hatóanyag-töltési aránya 45,5% és a kapszulázási hatásfok 827% volt. 5. példa [0044] 83 g 74 000 moíekulatömegü PLGA-t (75/25, 0.S2A), 27 g 40 000 molekulatőmegű PLGA-t {50/50, ö;35A) és 80 g rispendont lemértünk, és keverés közben oldottunk 750 ml dikiórmetánban, így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével mi krogöm b-készíto edénybe adagoltuk, amely 75 liter 8*C-ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Keveröt és homogenizálod. beindítottunk, majd a tiszta oldatot 380 rpm-néi 1 percig homogénen emulgeáituk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 - 5 óra alatt lepároítuk, A maradékot szitán szűrtük, ionmentesített vízzel mostuk és Iiofilizáituk, Így mikrogömböket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki, A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 33,1% és a kapszulázási hatásfok 82,8% volt, 8. példa [ÖÖ45J 42 g 85 000 moiekuíatömegű PLGA-t (85/35. 0.55A), 10,5 g 25 000 molekulatőmegű PLGA-t (50/50, 0.25A) és 97,5 g risperidont lemértünk, és keverés közben oldottunk 750 ml dikiórmetánban. így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségévei mikrogömh-készitő edénybe adagoltuk, amely 75 liter 6°C~ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Keverőt és homogenizátort beindítottunk, majd a tiszta oldatot 380 rpm-néi 1 percig homogénen emuígeáltuk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 - 5 óra alatt lepároltuk. A maradékot szítán szűrtük, ionmentesitett vizzei mostuk és iiofiíizáituk, igy mikrogömböket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki. A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 65,0% és a kapszulázási hatásfok 84,8% volt. 7. példa 10048] 57,75 g 57 000 molekulatőmegű PLGA-t (90/10, 0.45A). 24,75 g 25 000 molekulatőmegű PLGA-t (50/50, Ö.25A) és 87,5 g risperidont lemértünk, és keverés közben oldottunk 750 mi dikiórmetánban, így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével mikrogömb-készítö edénybe adagoltuk, ameíy 75 liter 6°C~ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Keveröt és homogenizátort beindítottunk,: majd a tiszta oldatot 380 rpm-nél 1 percig homogénen emulgeáltuk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 - 5 óra alatt (©pároltuk. A maradékot szitán szűrtük., ionmentesített vízzel mostuk és liefiiizáítuk, így míkrogömböket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki. A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 13,9% és a kapszuíázási hatásfok 69,5% volt. 11, példa {Ö85ÖJ 48 g 92 QÖű molekulatömege PLGA-t (75/25, Ö.61A), 12 g 5 ÖÖO molekulatömege PLGA-t (65/35, ö;12A) és 140 g rísperidont lemértünk, és keverés kézben oldottunk 1000 ml diklőrmetánban, így tiszta oldatot állítottunk elő A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével míkrogömb-készítö edénybe adagoltuk, amely 100 liter 8cC-ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Keveröt és homogenizátort beindítottunk, majd a tiszta oldatot 380 rpm-nél 1 percig homogénen emulgeáltuk. Ezután a homogeniz.áfor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 - 5 óra alatt lepároituk. A maradékot szitán szűrtük, ionmentesííeti vízzel mostuk és íiofilizáltuk, így míkrogömböket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki. A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 6Ö;8% és a kapszuíázási hatásfok 64.3% volt. 12, példa {0051| 54 g 74 000 moíekulatömegö PLGA-t (75/25. 0,52A). 13,5 | 25 68# molekulatömegű PLGA-t (50/50. 0.25A) és 85,65 g 9-hidroxi~rispendönt lemértünk, és keverés közben oldottunk 750 mi diklőrmetánban, Így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével mikrogömb-készítö edénybe adagoltuk, amely 75 liter 8cC-ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Keveröt és homogenizátort beindítottunk, majd a tiszta oldatot 380 rpm-nél 1 percig homogénen emulgeáltuk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3-5 óra aiaií {©pároltuk. A maradékot szitán szűrtük, ionmentesített vízzel mostuk és Siofiiizáituk, így míkrogömböket kaptunk, por alakban Kristályok nem csapódtak ki, A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 45,9% és a kapszuíázási hatásfok 83,5% volt 13, példa {00523 64,8 g 74 000 molekulatömegű PLGA-t (75/25, 0.52A), 16,2 § 25 ÖÖl molekulatömegű PLGA-t (50/50, Ö..2ŐA) és 192,6 g risperidon-pamoátot lemértünk, és keverés közben oldottunk 750 ml diklőrmetánban, így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével mikrogomb-készítő edénybe adagoltuk, amely 75 Isler e:,C-ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott, Keveröt és homogenizátort majd a tiszta oldatot 380 rpm-néi 1 percig homogénen ernuigeáituk. Ezután a homogén izáfor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 - 5 óra alatt leporoltuk. A maradékot szítán szűrtük, ionmentesltett vízzel mostuk és liofilizáítuk. így mikrogömboket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki, A mikrogömpök hatóanyag-töltési aránya 13,9% és a kapszulázási hatásfok 69,5% volt. 11 .példa [0060] 48 g 92 000 moiekuiatörnegü PLGA-t (75/2.8, 0,81 A), 12 g 5 000 moiekuiatörnegü PLGA-t (85/35, 0.12.A} és 140 g risperidont lemértünk, és keverés közben oldottunk 1000 ml diklórmetánban. így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségévei míkrogörrtb-készítő edénybe adagoltuk, amely 100 liter S^C-ra hütött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott. Keverő* és homogenizátort beindítottunk, majd a tiszta oldatot 380 rpm-néi 1 percig homogénen ernuigeáituk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szemes oldószert 3 ~ 5 óra alatt lepároltuk. A maradékot szitán szűrtük, ionmentesített vízzel mostuk és liofilizáítuk, így míkrogömhöket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki. A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 80,8% és a kapszulázási hatásfok 84,3% volt. ÍÖ0S1J 54 g 74 000 moiekuiatörnegü PLGA4 (75/25, 0.52A}, 13.5 g 25 Q# moiekuiatörnegü PLGA-t (50/50, 0.25A) és 85,65 g 9-hidroxi-risperidont lemértünk, és keverés közben oldottunk 750 ml diklórmetánban, így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségévei mikrogömb-készítö edénybe adagoltuk, amely 75 liter 8°C-ra hütött PVA oldatot (8,5%) tartalmazott. Keverd! és homogenizátort beindítottunk, majd a tiszta oldatot 388 rpm-néi 1 percig homogénen ernuigeáituk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 ~ 5 óra alatt lepároituk. A maradékot szitán szűrtük, ionmentesltett vízzel mostuk és iiofiiízáltuk, így mikrogömböket kaptunk, por alakban. Kristályok nem csapódtak ki. A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 45,9% és a kapszulázási hatásfok 83,5% volt, 13. példa |0052] 64,8 g 74 000 moiekuiatörnegü PLGA-t (75/25, 0,52A), 16,2 g 25 008 moiekuiatörnegü PLGA-t (50/50, 8,25A) és 192,6 g risperidon-pamoátot lemértünk, és keverés közben oldottunk. 750 ml diklórmetánban, így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével mikrogömb-készítö edénybe adagoltuk, amely 75 liter 6°C-ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott, Keveröt és homogenizátört beindítottunk,, majd a tiszta oldatot 380 rpnvnéi 1 percig homogénen emuígeáltuk. Ezután a horoogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 -> 5 óra alatt lepároítuk. A maradékot szitán szűrtük, ionmentesített vízzel mostuk és iiofihzáltuk, így míkrogömböket kaptunk, por alakban Kristályok nem csapódtak ki. A rnikrogőmbők hatóanyag-töltési aránya 46.9% és a kapszulázást hatásfok 83,5% volt. 14, példa {00533 Az 1. példa szerinti míkrogömböket injekciós vízzel mostuk és íiofilízáló tálcára vittük át. 4 g mannitot és megfeleld mennyiségű vizet adtunk hozzá, és a íiofilízáló tálcát liofilizátorba helyeztük iiofilízáláshoz A liofihzált terméket szitáltuk és kevertük, sterilen csomagoltuk és lezártuk. így injekcióhoz való nyújtott rispendon-leadású míkrogömböket kaptunk. 1. összehasonlító teszt: A CN1Ö1663422 számú írat széfinti ríspéficloh mikrogömbök méretnöveit (761) eíőállitása 1} Teszt-anyagok fOOS43 Risperidon, 74 000 moiekuiatömegü PLGA (75./25, 0,S2A) 2} 'Módszer és eredmények: [0055] 60 g 74 000 moiekuiatömegü PLGA-t (75/25. Ö,S2A) és 90 g rispendont lemértünk, és keverés közben oldottunk 75Q mi dikiórmeíánöan, így tiszta oidatot állítottunk elő A tiszta oldatot perisztaltikus szivattyú segítségével rmkrogömb-késziiő edénybe adagoltuk, amely 75 liter e^-ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott Keverőt és homogenizátort beindítottunk, majd a tiszta oldatot 380 rpm-nél 1 percig homogénen emuígeáituk. Ezután a homogenizátor forgási sebességét csökkentettük, és a szerves oldószert 3 5 éra alatt lepároítuk. A maradékot szitán szűrtük, ion mentesített vízzel mostuk és iiofliizáltuk, Így míkrogömböket kaptunk, por alakban. Mikroszkópos vizsgálattal az 1-1. ábrán bemutatott hatóanyag-kristályokat figyeltünk meg.
[ÖÖ58] Ezzel ellentétben a jelen feltárás 1-10. példájában kapott mikrogömbök mikroszkópos vizsgálatával nem voltak megfigyelhetők kicsapódott hatóanyag-kristályok. Az 1 - 2. ábra a 6. példa szerinti risperidon mikrogömbök pásztázó elektronmikroszkópos képét mutatja.
[0057] .Az eredmények azt mutatják, hogy a jelen feltárás kiviteli alakja szerinti risperidon mikrogömbök alkalmasabbak nagyléptékű spari előállításra. 2. összehasonlító teszt; A jelen feltárás egy kiviteli alakjának és a CN1016S3422 számú írat szerinti megoldásnak az összehasonlítása 1) Teszt-anyagok [0058] Teszt-hatóanyagok: |ÖÖS9j A Jeten feltárás, az 1., 3., 4., 6., 7 , 9. példában kapott risperidon mtkrogömböket 0 hónapig, illetve 6 hónapig tároltuk.
[0060] CN101853422: A CN1 Öl883422 számú irat 3 példájában kapott risperidon m ikragömböket 0 hónapig, illetve 8 hónapig tároltuk. 4,0 g 74 000 mplekuiatömegü RIGA-t (75/2.5. 0,52A) és 6,0 g risperidon!. lemértünk, és keverés közben oldottunk 50 mi díklórmetánban, így tiszta oldatot állítottunk elő. A tiszta oldatot nagysebességű keverés mellett perisztaltikus szivattyú segítségével mikrogömb-készító edénybe adagoltuk, amely 5000 ml 6*C-ra hűtött PVA oldatot (0,5%) tartalmazott, és a diszperziót 1000 rpro-né! 1 percig emulgeáituk. Ezután a forgási sebességet 300 rpm-re állítottuk, a keverölapát forgási sebessége 150 rpm volt, és 6 óra alatt minden szerves oldószert lepároltunk. A maradékot szitán szűrtük, ionmentesített vízzel 5-ször mostuk és liofilizáltuk, így mskrog óm hőket kaptunk, por alakban A mikrogömbök hatóanyag-töltési aránya 50,7% és a kapszuiázási hatásfok 84,5% volt. {0061] Teszíáilatok: 58 egészséges. 9,5 - 10,5 kg testtömegű beagle kutya, 28 nőstény, 28 hím, minden egyes csoportban 4 kutya {0062] Teszt-berendezések: API 4000 tripla kvadrupol tandem tömegspektrométer, ionszóró ionizáló forrással és Analyst 1.4 adatfeldolgozó szoftverrel felszerelve, U.8., Applied Biosystem company: Agsíent 1100 nagyhatékonyságú folyadékkrornátógráí. 2} Módszerek és eredmények [0083] A tesztáliatokat véletlenszerűen 2 csoportba osztottuk (Ö-hónapos csoport és 8-hónapos csoport), minden egyes csoportban 4 kutyával, minden egyes beagie-nek 1,5 mg/kg (risperidon alapján) dózist adagoltunk intramuszkuláris injekció utján, és az adagolás után 0, 1. 3, 8 órával, 1, 2, 3. 5, 7, 9, 11, 14, 18, 18, 21, 23, 25 és 28 nappal minden egyes beagie-iől 3 ml vért vettünk a mellső láb vénájából, azonnal a heparinizáeiós centrifugacsőbe helyeztük, és 10 percig centrifugáltuk (3600 rpm-nél). Plazmát választottunk el. és fagyasztóban -37'G-cn tároltuk méréshez, A risperidon, illetve metaboiitja, azaz 9-hidroxi-rispendon vérbeli hatóanyag-koncentrációját mértük a plazmában, és az eredményeket az 1. táblázatban, valamint a 2 - 8. ábrán mutatjuk be. [0064] Amint az eredményekből látható, jelentősen változott a CN101653422 számú iratban ismertetett risperidon mikrogömbök in vívó hatóanyag-leadási viselkedése 6 hónapos tárolás után; azonban a jelen feltárás kiviteli alakja szerinti risperídon mikrogombök m vivo hatóanyag-leadási viselkedése 8 hónapos tárolás után. jobb sfabilifásliak köszönhetően, lényegében véve nem változott i. táblázat
Haióanyagkoncentráeiok a vérben (ng/mi) különböző időpontokban, miután a jelen feltárás egy kiviteli alakja szerinti, illetve a CN101853422 szerinti mikrogömböket 8 hónapos tárolás után minden egyes beagie-nek Intramuszkulárisan adtuk
[ΟΟβδ] 3. összehasonlító teszt: A joíen feltárás szerinti, különböző hatóanyag-töltési arányú rispartdon mikrogömbök kutyák szervezetébén mért hatóanyagleadásí eredményei összehasonlítva a CN101S53422 számú irat szerinti, különböző hatóanyag-töltési arányú risperidon mikrogömbök kutyák szervezetében mért hatóanyagleadási eredményeivé! 1) Teszt-anyagok Teszt-hatóanyagok [0066} A jelen feltárás: A 2.. 5., 8., ilietve 10. példában kapott. 13,9%, 23,9%. 33.1%, iííetve 40,2% hatóanyag-töltési arányú risperidon mikrogömbök.
[09S7J CN101653422: A CN101653422 számú irat 7 ~ 9. példáiban kapott 45.5%. 40,3%, illetve 36,6% hatóanyag-töltési arányú risperidon mikrogömbök. POSBJ Tesztáiiatok. 24 egészséges. 9,5 - 10,5 kg testtömegű beagie kutya, 12 nőstény, 12 hím. minden egyes csoportban 4 kutya, [0069] Teszt-berendezések: A 2. teszt példa esetén alkalmazottai azonos 2) Módszerek és eredmények [60703 A teszt-módszer azonos a 2. teszt példa esetén alkalmazottai: [00713 A teszteredményeket a 2, táblázatban és a 9. ábrán mutatjuk be.
[00723 Az eredmények azt mutatják, hogy a CN101653422 számú irat szerinti risperidon mikrogömbök esetében nem lehet azonnaíi hatóanyagleadás a szervezetbe való bejuttatás után, ha a hatóanyag-töltési arány 45% alatti, azaz íeadási lag fázis jelenik meg. Ezzel ellentétben a leien feltárás kiviteli alakja szerinti rísperidon míkrogómbők esetében még akkor is íeadódhat azonnali módon hatóanyag a szervezetbe való bejuttatás után, ha a hatóanyag-töltési arány mindössze körülbelül 10%, azaz nem jelentkezik lag fázis. 2 táblázat
Hatóanyagkoneentrácíók a vérben (ng/mi) különböző időpontokban, miután a jelen feltárás egy kiviteli aiakja szerinti, Illetve a CN1016S3422 szerinti mikrogömböket 6 hónapos tárolás után minden egyes beagle-nek iniramuszkulárisan adtuk
Claims (2)
1 í- Gyógyászati kompozíció, amely tartalmaz ορρόρη vagy ||ρ; ^ίΡπ5χί·π&ρ8ΠίΙοπ vagy sója közüt választott φ$ίψ kóotpónáilsí; és polimer-keverékei. ámeíy agy Alsó nemdozárt potl{iaktid4<ö-giikolíd) -böl és egy második nem-fezért tpoiibaktld--ko-giikoild}--b0i áll. ahol az első rttmdáaátt ptidakiid-ko-giikoiid} és a második némdézárf |ptipkid-kdígtíkötid|i tömegaránya (50.95).(5-50), az első nem-lezárt poii{iaklid-kc~gíikoiidi bits# viszkozitása 0.4 - tlü d!/g tömeg szerinti áttagos molekulatömege SO 000 -145:000, á iaktíd giikoiidhoz viszonyított ttáJaradya lbiSS - 00:10; a második nerm 'tézárt potí(taktid'kö-gítkolid) belső viszkozitása 0.1 - 0.35 dl/gf tömeg szirtíii átlagos molekulatömege 4 000 - 45 000. a Iaktíd giikoiidhoz viszom/ítoit mótaránya 50:50 - 75:25; a gyógyászati : kompozícióban: az aktív komponens : lempminnylsége a 10-60% tartömliyban vas; á gyógyászati PmgbEÍóiöban a ggiimer-kevefék tömegmennyisége a 40· ·*> 90% tartományban van; és a gyógyászati kompozíció mrkrogombok formájában van, .2. .Az 1. igénypont szerinti gyógyászati kompozíció, a bei az első nem-lezárt pokClaktid' ko^liliÖi|:M^.:y^kozitá^: 0,45 - 0.1 dl%; és a második némdézirt pílpktid>te-ghM d > ornso v szkoz us ί 0 1 3 3 dsg |. Az 1. vagy 2 igénypont szerinti gyógyászati kompozíció, ahol az etső nem-lezárt polt(iaktíd-ko-glikoíldí belső viszkozitása 0,45 - 0 55 dkg ás a második nem-lezárt polRlaktid-ko-glikoiid) belső viszkozitása 0,2 - 0.3 dkg A, M éiozö igénypontok báiiieiyíké szedbti gyógyászati kompozíció, ahol áz az első nem-lezárt polillakiíd-ko^üdlil^n a Iaktíd giikoiidhoz viszonyított móiárlnyá 75.25 és a második nem-lezárt poíiCíaktíö-kö-g;ikoíid)-han a iaktíd gtíkotsdhoz viszonyított mőlaránya 50.50. I. Az éiözö igénypontók bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció ahol az. első nem-iázáft poii(laktid--ko->g!iko!sd) tömeg szerinti átlagos: molekulatömege 55 000 -110 000 és a második nem-lezárt pol« laktid-kp-glikokö). tömeg szerinti átlagos S Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció, ahol az első nem-dizád pbtfpákbdíko-giíPld) tömeg szehnti átlagos : molekulatömegé 55:008 - 55 000 és a másoák mo lev ad . akM kr ói kő ,^ ^agm molekulatömege 15 000 - 35 000 | Air előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció. ahoi az első nerm lezárt poii{l3ktid- ko-gkkQÍid}iT5áooétk nem-lezárt polsilaktidAiO-gi&olsdMtoz viszonyított mmegamoya ('0 - 90) {U) - 3*'e §, Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció, ahőiaz első nem-lezárt polklaktíd-ko-glAoiidi második nem-lezart poliClaktrd-ko-giikoiidt-hoz viszonyított tőin aga? anya 80 20 f ? Az elősző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kootpozició; alpi m Ilik komponens tömsgmermyisége a gyógyászati kompozícióban;: a 31 =*· 5i% tartományban van; a pottme-r-keverek iömegmennyisége a gyógyászát; kompozícióban a 45 -05' ···- tartományban van 10 Az olözo igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompoziao, aboi az aktív komponens tőmegmenny-sége a gyógyászati kompozícióban % 40 - 50% tartományban van; a poíirnér-kéveőlk tómagmennytáigó: á gyógyászati kompozícióban a 5ö ~ 60% tartományban van. II:. Az 1. igénypont szerinti gyógyászat kompozíció., amelyben a nsperídon tőmegroennyíségó 46%. a polímér-feáverók tómegmsnnytslge 55%. az első nem» lezárt PLGA második nem Vezért ΡΙ..βΆ~Ηθζ vlezónyttett tömegaránya 8020. az éléi: nem-lezárt PLGA molekulatömege 65 Obi) -85 006 és a második nenvtezárt PI.GA rnotekalatómegt |5 000 - 36 060, az első nem-lezárt PLGA belső viszkozitása 0.45 ~ 0,55 dl/g és 1 második nem-lezárt PLGA belső viszkozitását 0.2 - 0 3 dí/g, laktidrglikolid inólárány az pisi;: nem»iezárt PkClMban; TSrf|, és laktkJgiikoiid mólarány a második nem-lezárt PLGÁÍtán 68;§6k
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció; amelynél a risperidon vagy 9-hldroio-nspericáon sóját szervetlen savval alkotott só es szerves savval alkotott só közei választjuk; a szervetlen savval tkotok sót hm ex ο»at " ** n szálfát és foszfát közül választjuk; és a szerves savval alkotott sót acélát, pmpionát ilüőki-acetál 2-íiid?oo~prop;<mői. parnoat 2-öxö-propionát, oxaiát. malonát. ilztÉblbit; 2-butéf>diöt|i; rneilnszuirooJf; ittnszyífppli bertzpfszoifer^t és tokiöisznífonar közül választjuk, 13 A.? 1 - 12 <ge»/Dontok bármelyike szemű gyógyászati kompozíció psSkÉÖÜ' kezeiéséfc>en való alkalmazásra, amesy lehel akut skizofrénia. krónikus skizofrénia más pszmhotikus állapotok sz-gmíikans pozév tünete; és az;<imfikáns negahv tünetei, yaiamiht akizofráBiáválvká^e^ává^ktívtünstek. 14 Nyújtott hatöa^yagíeadásu mskrogombos epekclos formulae^, amely tartalma? az t ·-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíciót IS. Λ 14. Igénypont szenns nyújtott hatóanyagleadásü rmkrogömbos injekciós formulacid. amelyben a mikrogombók gyógyászatiig elfogadható diszperziós oldószerben vannak szuszpendáíva; a diszperziós oldószert sz.uszpondamszer, pH-szabályozó szer. izoözmózss-beáiliib szer. felületaktív anyag víz és fiziológiás sóoldat kozui •Választjuk: és áhók :i szuszpendátószeft nátrium*kéffcökimétil--ceiluiéz. potivmii-iiádbok pófíytnil-pirrol!don! natnnm-atgirplt és glicerin ipíi :váiitfájú% Μ- átHf;iái::. tzpgzmózlp--beáilitó szert náínunvkióiid.. glükóz, mamái és giuclt kozó! választjuk; és atHil S filfiietaktiv anyag -nemionos felületaktív anyag és poliszorbát-sorozaitxil ér poloxamer-eorozatböl választjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110102840 | 2011-04-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUE032310T2 true HUE032310T2 (hu) | 2017-09-28 |
Family
ID=47071591
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUE12777430A HUE032310T2 (hu) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Nyújtott risperidon-leadású mikrogömb kompozíció |
| HUE20199849A HUE066287T2 (hu) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Nyújtott leadású mikroszféra risperidon készítmény |
| HUE16179390A HUE046004T2 (hu) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Risperidon nyújtott hatóanyagleadású mikroszféra készítmény |
| HUE19176691A HUE052864T2 (hu) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Nyújtott leadású risperidon mikrogömb készítmény |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUE20199849A HUE066287T2 (hu) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Nyújtott leadású mikroszféra risperidon készítmény |
| HUE16179390A HUE046004T2 (hu) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Risperidon nyújtott hatóanyagleadású mikroszféra készítmény |
| HUE19176691A HUE052864T2 (hu) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Nyújtott leadású risperidon mikrogömb készítmény |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9446135B2 (hu) |
| EP (4) | EP3566696B1 (hu) |
| JP (2) | JP5728128B2 (hu) |
| KR (2) | KR101539313B1 (hu) |
| CN (2) | CN103338752B (hu) |
| AU (1) | AU2012248038B2 (hu) |
| BR (1) | BR112013027235B1 (hu) |
| CA (1) | CA2832663C (hu) |
| ES (4) | ES2749864T3 (hu) |
| HK (1) | HK1185560A1 (hu) |
| HU (4) | HUE032310T2 (hu) |
| PL (4) | PL3566696T3 (hu) |
| PT (3) | PT3199146T (hu) |
| RU (1) | RU2586306C2 (hu) |
| WO (1) | WO2012146052A1 (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE032310T2 (hu) | 2011-04-25 | 2017-09-28 | Shandong luye pharmaceutical co ltd | Nyújtott risperidon-leadású mikrogömb kompozíció |
| CN103990114B (zh) * | 2014-05-06 | 2016-05-18 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种艾塞那肽缓释微球组合物 |
| JP2016102093A (ja) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | ニプロ株式会社 | 塩基性の求核化合物を含有するマイクロカプセルの製造方法 |
| EP3348268A4 (en) * | 2015-09-07 | 2019-04-10 | Nipro Corporation | RISPERIDO-CONTAINING MICRO-CAPSULES, METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF, AND RELEASE CONTROL PROCEDURES |
| CN105560192A (zh) * | 2016-01-07 | 2016-05-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法 |
| WO2018015915A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Cadila Healthcare Limited | A parenteral controlled release composition of an atypical antipsychotic agent |
| CN106390102A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-02-15 | 郑州仁宏医药科技有限公司 | 一种治疗精神分裂症的西药组合物 |
| CN106822039A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-06-13 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 水难溶或微溶性药物缓释组合物及其制备方法 |
| CN106727589A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-05-31 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 帕利哌酮及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法 |
| CN106822042A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-06-13 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种利培酮缓释组合物及其制备方法 |
| CN106822043A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-06-13 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 利培酮缓释组合物及其制备方法 |
| CN106963746A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-07-21 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种水难溶/微溶性药物缓释组合物 |
| CN107349175A (zh) * | 2017-06-06 | 2017-11-17 | 浙江理工大学 | 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法 |
| CN107049985B (zh) * | 2017-06-07 | 2020-06-19 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法 |
| CN107213136B (zh) * | 2017-06-07 | 2021-06-01 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种长效缓释药物制剂及其制备方法 |
| CN107412188A (zh) * | 2017-09-06 | 2017-12-01 | 广州中医药大学 | 阿塞那平微球及其制备方法和其注射剂 |
| CN112545995B (zh) * | 2018-05-16 | 2024-02-23 | 珠海市丽珠微球科技有限公司 | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 |
| CN108635339B (zh) * | 2018-08-06 | 2021-07-06 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种利培酮植入剂及其制备方法 |
| GR1009870B (el) * | 2019-07-09 | 2020-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| CN112367997B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-12-19 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种叔胺药物组合物及其产业化批量制备方法 |
| CN115006354A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-09-06 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法 |
| CN118831056A (zh) * | 2023-04-11 | 2024-10-25 | 珠海市华海康医药科技有限责任公司 | 一种注射用非奈利酮缓释微球及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CA2148823C (en) * | 1992-11-17 | 1999-03-09 | Welfide Corporation | Sustained release microsphere preparation containing antipsychotic drug and production process thereof |
| HU219487B (hu) | 1993-11-19 | 2001-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv. | Riszperidont tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk |
| US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| EP1581181B1 (en) * | 2002-11-06 | 2008-12-24 | ALZA Corporation | Controlled release depot formulations |
| WO2004094414A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Synthon B.V. | Water soluble salts of risperidone |
| DK1742616T3 (en) * | 2004-04-30 | 2015-01-12 | Abraxis Bioscience Llc | The microsphere-discharge-system for the prolonged delivery and methods of making and using the same |
| DE602005010812D1 (de) * | 2004-11-22 | 2008-12-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermales Pflaster enthaltend einen schmelzpunktsenkenden Hilfsstoff |
| EP2359809B1 (en) * | 2005-12-22 | 2019-08-14 | Novartis AG | Sustained release formulation comprising octreotide and two or more polylactide-co-glycolide polymers |
| CN101292960B (zh) | 2006-04-29 | 2011-02-09 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含利培酮的缓释微球及其制备方法 |
| PE20090387A1 (es) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Novartis Ag | Formulacion de pasireotida |
| MX337286B (es) * | 2007-05-25 | 2016-02-22 | Indivior Uk Ltd | Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona. |
| JP5222550B2 (ja) * | 2007-12-27 | 2013-06-26 | 財團法人工業技術研究院 | 徐放性組成物およびその製造方法 |
| CN101653422B (zh) * | 2008-08-20 | 2013-03-20 | 山东绿叶制药有限公司 | 利培酮缓释微球、其制备方法和用途 |
| CN101584652B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-06-20 | 上海医药集团股份有限公司 | 利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法 |
| UA111162C2 (uk) | 2010-08-04 | 2016-04-11 | Флекшен Терап'Ютікс, Інк. | Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю |
| HUE032310T2 (hu) | 2011-04-25 | 2017-09-28 | Shandong luye pharmaceutical co ltd | Nyújtott risperidon-leadású mikrogömb kompozíció |
-
2012
- 2012-04-10 HU HUE12777430A patent/HUE032310T2/hu unknown
- 2012-04-10 JP JP2014506723A patent/JP5728128B2/ja active Active
- 2012-04-10 EP EP19176691.4A patent/EP3566696B1/en active Active
- 2012-04-10 RU RU2013147949/15A patent/RU2586306C2/ru active
- 2012-04-10 PL PL19176691T patent/PL3566696T3/pl unknown
- 2012-04-10 US US14/113,738 patent/US9446135B2/en active Active
- 2012-04-10 ES ES16179390T patent/ES2749864T3/es active Active
- 2012-04-10 ES ES20199849T patent/ES2968917T3/es active Active
- 2012-04-10 CN CN201280006994.7A patent/CN103338752B/zh active Active
- 2012-04-10 PL PL12777430T patent/PL2701687T3/pl unknown
- 2012-04-10 ES ES19176691T patent/ES2855349T3/es active Active
- 2012-04-10 EP EP12777430.5A patent/EP2701687B1/en active Active
- 2012-04-10 HU HUE20199849A patent/HUE066287T2/hu unknown
- 2012-04-10 KR KR1020137029953A patent/KR101539313B1/ko active Active
- 2012-04-10 PT PT161793906T patent/PT3199146T/pt unknown
- 2012-04-10 HU HUE16179390A patent/HUE046004T2/hu unknown
- 2012-04-10 PL PL16179390T patent/PL3199146T3/pl unknown
- 2012-04-10 KR KR1020157010621A patent/KR101932207B1/ko active Active
- 2012-04-10 HU HUE19176691A patent/HUE052864T2/hu unknown
- 2012-04-10 PL PL20199849.9T patent/PL3772354T3/pl unknown
- 2012-04-10 CN CN201410314847.7A patent/CN104127385B/zh active Active
- 2012-04-10 CA CA2832663A patent/CA2832663C/en active Active
- 2012-04-10 EP EP16179390.6A patent/EP3199146B1/en active Active
- 2012-04-10 ES ES12777430.5T patent/ES2607497T3/es active Active
- 2012-04-10 BR BR112013027235-0A patent/BR112013027235B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-10 EP EP20199849.9A patent/EP3772354B1/en active Active
- 2012-04-10 PT PT191766914T patent/PT3566696T/pt unknown
- 2012-04-10 WO PCT/CN2012/000473 patent/WO2012146052A1/en active Application Filing
- 2012-04-10 PT PT127774305T patent/PT2701687T/pt unknown
- 2012-04-10 AU AU2012248038A patent/AU2012248038B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-21 HK HK13113031.9A patent/HK1185560A1/xx unknown
-
2015
- 2015-04-02 JP JP2015075711A patent/JP6072121B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-22 US US15/217,696 patent/US9532991B2/en active Active
- 2016-11-09 US US15/347,365 patent/US10098882B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-27 US US16/144,614 patent/US10406161B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-29 US US16/525,502 patent/US11110094B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUE032310T2 (hu) | Nyújtott risperidon-leadású mikrogömb kompozíció | |
| CN1147472C (zh) | 具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的苯甲酰胺制剂 | |
| EP2679227B1 (en) | Nanoparticle containing prostaglandin i2 derivative | |
| CN118201599A (zh) | 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 | |
| CN101244259B (zh) | 一种注射用胸腺肽α1缓释微球制剂及其制备方法 | |
| CN1857220A (zh) | 一种抗结核病药物缓释剂 | |
| CN104352443A (zh) | 伊潘立酮缓释微球及其制备方法 | |
| JPWO2018056019A1 (ja) | 徐放性薬剤の製造方法及び徐放性薬剤 |