HU228449B1 - Antiviral compositions - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány vírusellenes vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek vírusfertőzéstől szenvedő emlősnek, közelebbről embernek adagolhatok. Ezek a készítmények olyan részecskéket tartalmaznak, amelyek egy vagy több meghatározott vírusellenes vegyület és egy vagy több megfelelő, vízoldható polimer keverékének ömledékextrudálásával, és azt követően az ömledék-extrudált keverék őrlésével vannak előállítva.

♦ 4r-* * *

* φ « « » > φ ««»« φ» Φ* ΦΦΦΧ »» „

DA.NUBIÁ Szabadalmi és Védjegy Iroda Budapest «GADÁS ÁLÁOAIB

ÖOLGÁLO VÁLTOZAT

NYOMIMPÉIJMNX

Víruselleoes készítmények

A találmány vírusellenes vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek vírusfertőzéstől szenvedő emlősnek, közelebbről embernek adagolhatok. Ezek a készítmények olyan részecskéket tartalmaznak, amelyek egy vagy több vírusellenes vegyület és egy vagy több megfelelő, vízoldhatö polimer keverékének ömledék-extrudálásával, és azt követően az ömiedék-extrudáit keverék őrlésével kaphatók.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményt alkotó vírusellenes vegyületeket egy hordozóban ömledék-extrúzióval díszpergáljuk, így olyan szilárd diszperziót kapunk, amely javítja a vegyüietek biológiai hasznosíthatóságát,

A jelen találmány szerinti vírusellenes vegyületekkel szerkezetileg rokon vegyületeket a technika állásában írnak le.

A Pharmazie (1990), 45(4), 284, oldal irodalmi helyen 2,4,ő-triklór~ 1,3,5-triazin háromszorosan helyettesített származékait írják le, amelyek baktériumellenes hatásúak.

A Chem. Abstr. (1990), 112. no. 1. irodalmi helyen az

1,3,5-triazin fluorozott származékait ismertetik mint potenciális baktericid szereket.

Á Chem, Abstr. (1988), 108. no. 15 irodalmi helyen 1,3,5triazmck 2,4,6-helyen különböző funkciós csoportokkal helyettesített származékait írják le. amelyek görcsoldó hatásúak,

90298-3689 OE ο

♦ *

Φ* *♦ ♦*»<

Á Chem, Abstr. (1983), 98, no, 11 irodalmi helyen p-(2,4diarilamino~6~S~triazmilamino)benzaÍdehíd/acetofenontíoszemikarhazonokat ismertetnek potenciális íuberkulosztatikus szerekként.

A Chem Abstr. (1981), 95, no, 4 irodalmi helyen diáik iíamino-típusú mélám in-egységeket tartalmazó polipiromellitimidek előállítását írják le.

Á Chem, Abstr. (1975), 83, no. 23 irodalmi helyen optikai lag aktív S~triazín~származékokrőí számolnak be,

A FR~A-2099730 számú francia közrebocsátási irat diamino- és dmitro-S-tnazinokra vonatkozik, amelyek polimer anyagok és színezékek előállítására használhatók.

Az EF-A-Ö795549 számú európai közrebocsátás! iratban bisz[ariloxi(amino)]-triaziniloxi(ammo)aríl-származékokat ismertetnek, amelyek vírusellenes szerek.

Áshley és munkatársai [J. Chem. Soe. (1960), Január 1, 4525-4532, oldal] amidinoaniíino“l,3,5-triazínokat írnak le, amelyek potenciális tripanoeld hatással rendelkeznek,

A WO 91/18887 számú nemzetközi közrebocsátási iratban diaminopírimídineket ismertetnek, amelyek a gyomorsaválasztást

Az EP-A-0588762 számú európai közrebocsátási irat Nfenil-2-pirimidinaminszármazékok proteinkináz C gátlóként és rákellenes szerként való alkalmazására vonatkozik.

A WO 95/10506 számú nemzetközi közrebocsátási iratban N~alkil~N-arilpirimÍdinaminokat és azok származékait írják le, Litó faktor

-3Az EP-Á-02701H számú európai közrebocsátásí iratban iin-származékokat ismertetnek, amelyek mezőgazdasági és kertészeti készítményekben fungíeidkénl használhatók.

A 1. MeéL Chem. (1969) 10, 974-975 irodalmi helyen 2,4bisz(arílamino)5-metilpirímidineket, és a Chem. Abstr. (1981), 95 no. 11 irodalmi helyen 2₅4~hisz(arilannno)6-metilpirimí~ dineket Írnak le nbkróbaellenes szerekként.

Á J. Med. Chem. (1996), 39, 4358-4360 irodalmi helyen 4anilíno-6~aminopirimidinekkel foglalkoznak, amelyek nempeptid, nagy affinitása humán kortikotropin felszabadító faktor 1 receptor antagonisták.

Az EP -0,834,507 számú európai szabadalmi leírásban helyettesített diámino-1,3,5-t.riaz.i n- származékokat ismertetnek, amelyek HÍV replikációt gátló tulajdonságúak.

A jelen találmány szerinti részecskék egy szilárd diszperzióból állnak, amely (a) egy vírusellenes (l-A) általános képletű vegyületet, a vegyület N~exidját, gyógyászatilag elfogadható addíciős sóját vagy sztereokémiái Izomer formáját, ahol

Y jelentése -CR?^ általános képletű csoport vagy -NA;

, -CM⁴™ általános képletű csoport vagy

n értéke Ö, 1, 2, 3 vagy 4;

, 5 t»2 csoport, vagy amikor Y jelentése -CR⁵™ általános képletű csoport, akkor Q hidrogénatomot is jelenthet;

R* és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, roxil-, 1-12 szénatomos alkil-, 1-12 szén atomos « * A A alkiloxí-, (1-12 szénatomos alkil)karbün.il~, (1-12 szénatomos alkoxÍ)karbonil-, aril-, amino-, mono- vagy di(1 -12 szénatomos aikííjamino-, mono- vagy di(l -12 szénatomos alkíl)anhnokarbonílcsoport. ahol mindegyik előbb említett

1-12 szénatomos alkí lesöpört adott esetben és mindegyik egyedileg a hidroxil-, 1-6 szénatomos alkiloxí-, hidrox.i(I~ 6 szénatomos alkiíloxi-, karfeoxíl-, (1-6 szénatomos alkiloxi)karbonil-, ciano-, amino-, imino-, arninokarbonik,

R‘

R:

aminokmbooilamíno-, mono- vagy dí(l -6 szénatomos alkiíjamino-, aril- és a Hét csoport közöl választott egy vagy több csoporttal helyettesített lehet; vagy és R együtt pírrolidinil-, piperidíml-, morfoiin.il-, azídovagy mono- vagy dí(.l-12 szénatomos alkil)amino(l -4 szénatomos alkí üdénlesoporíot alkothat;

jelentése hidrogénatom, aril-, (1-6 szénatomos alkíl)karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)karbonií-, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely (1-6 szénatomos aikiloxOkarhoniíesöporttal helyettesített: és mindegyikének a jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxí-, ciano-, amínokarbonil-, nitro-, amino-, trihalogénmetil-, tóhalogénmetiloxicsoport, vagy amikor Y jelentése -CR⁵- általános képletö csoport, akkor R⁴ ciano- vagy aminokarbonilcsoporttal helyettesített 1 -6 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet;

jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; jelentése -X^l-R⁶ vagy -X²-AIk-R⁷ általános képletö csoport, ahol ♦ * * *

1' és IV jelentése egy

függetlenül fenilcsoport vagy a énatom, htdroxsl·, 1-6 szénatomos alkil·. 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkl l)karbon 11-, (1-6 szénatomos alkiloxijkarhonil·, íormil·, ciano-, nitro-, arnsno- és tri öuormeti lesöpört közül egymástól függetl választott egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy amikor Y jelentése ~€R?— általános képletű csoport, akkor R^ö és R' olyan feni lesöpörtek is jelenthet, amely az aminokarbonil·, trlhalogénmetíloxi- és trihalogénmetiksoport közül egymástól függetlenül választott, egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal helyettesített; vagy amikor Y jelentése -N~, akkor R⁶ es R/ indanil- vagy indolllesoportot is jelenthet, ahol az indanil· vagy indolilesoporí a halogénatom, a hídroxil·, 1 6 szénatomos alkil·, 1-6 szénatomos alkíloxí-, (1-6 szénatomos alkiljkarboml·, (1-6 szénatomos alkiioxi)karbonil·, form.il-, ciano-, nitro-, amino- és trifiaonnelilcsoport közül egymástól függetlenül választott egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal helyettesített lehet; amikor R⁶ jelentése adott esetben helyettesített indanil- vagy indolilesoport, a csoport előnyösen egy kondenzált feni Így űrön keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez. Például R⁶ jelentése megfelelően 4-, 5-, 6- vagy 7-ÍndoÍílcsoporí;

X¹ és X² függetlenül -NR.'^>N~N~, -O-, ~S~, vagy -S(~O)2- csoport;

Álk jelentése .1-4 szénatomos alkándíílcsoport; vagy amikor Y jelentése ~€R⁵~ általános képletű csoport, akkor L

1-1Ö szénatomos alkil·, 3-10 szénatomos alkenil-, 3-10 « φ ♦ * * Μ * X φ ♦ ♦ x * Φ X Φ Λ χ ♦ ♦ * * * Φ Φ-X X <t

Φ ♦ X Φ ΦΦ«» φφ _e szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy I-lö szénatomos alkílesoporíöt is jelenthet, amely a 3-7 szénatomos cikloalkil-, indán 1.1-, indok 1- és feni lesöpörtök közül egymástól függetlenül választott egy vagy két csoporttal helyettesített, ahol a fenil-, indaníl- és az indolíiesoport a halogénatom, hidroxil-, l -ő szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, eiano-, aminokarbonii-, (1-6 szénatomos alkiioxi'jkarboníl-, formil-, nitro-, amino-, tríhalogénmetil-, trihalogénmetíloxi- és az (1-6 szén atomos a.lkil)karbonílcsoport közöl egymástól függetlenül választott egy, kettő, három, négy, vagy ahol lehetséges, öt csoporttal he 1 y ette s ített;

aril jelentése fenil- vagy a .halogénatom., az 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, eiano-, nitro- és a trifluormetíiesoport közül egymástól függetlenül választott egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal helyettesített jelentése alifás vagy aromás heterociklusos csoport; az alifás heterociklusos esc

rlperidinií-, piperazinil-, morfolin.il-, tetrahidrofuranil- és a tetrahidrotienilesöpört közül választjuk, ahol mindegyik alifás heterociklusos csoport adott esetben oxocsoporttal helyettesített lehet; és az aromás heterociklusos csoportot a pirrolil-, furanií-, tien.il-, piridil-, pírimldmiK pirazinil- és a piridazini lesöpört közül választjuk, ahol mindegyik aromás heterociklusos csohidroxilcsoporttal helyettesített lehet;

vagy * ♦ * * «

-7egy (Í-B) általános képletö vírusellenes vegyületet, annak Íjait, gyógyászati lag elfogadható addíeiós sóit, kvateraer dt és a sztereokémiái izomer formáit ahol %²~C(R²>fe<h⁴- jelentése ₍ 2a··

-CH=CH-C(R^Z>€H~C

-N~CH-C(R^2a)~€II~CH

-CH~N~C(.R^2s)“CH-CH ~N-CO-C(R^2a)-N~CH=

-N-CH~CíR²VCH-N-C(R²>]

-N-N-C(R^)=€H-C.H= általános képletö két vegyi (h-1); (b~2); (b-3); (b-4); (b~5); (b-6);

(b-7) csoport;

q érteke (h 1>2; vagy ahol lehetséges q értéke 3 vagy 4;

R jelentése hidrogénatom, aril-, forrni!-, (1-6 szénatomos alkil)karbóni!~, 1-6 szénatornos alkil-, (1-6 szénatomos alkíloxi)karboni!esoport, vagy formil-, (1-6 szénatomos alkiijkarbonil- vagy (1-6 szénatornos alkíloxi)karbonilísitett 1-6 szénatomos alkílcsoport;

R^2a jelentése eiano-, aminokarbonil-, mono- vagy di (meti l)aminokarbonilcsoport, eiano-, aminokarbonilvagy mono- vagy di(metil)aminokarboniiesoporttal helyettesített 1-6 szénatornos alkílcsoport, cia lyetfesített 2-6 szénatornos álként!csoport vagy cíanoesoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport;

R² mindegyikének a jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxilesoport, adott esetben cianoesoporttal vagy -€(~~0}R* általános képletö csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos eíkloalkílcsoporí, adott esetben egy vagy több halogéuatommal vagy cianocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport. adott esetben egy vagy több halogénatommai vagy cianoesoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 1-6 szénatomos alkiloxí-, (1-6 szénatomos alkiloxijkarbonil-, karbox.il-, cíano-. nitro-, ami.no-, mono vagy di('1 -6 szénatomos a.lkii)amino~, pobhalogénmetil-, políbalogénmetiloxt-, polihaiogénmetiltio-, -S(™O)_?RC -NH~S(-0)_PR⁶, -e(-O)R\ ~NHC(-O)H, ~C(-O)NHNH₂, -NHC(“O)R\ -C(~NH)R⁶ vagy (c) általános képletű csoport, ahol mindegyik A jelentése egymástól függetlenül ~N~, -CH™ vagy CR⁶— általános képletű csoport;

B jelentése -NH-, -O-, -S- vagy -NIC- általános képletű csoport;

p értéke 1 vagy 2; és

R° jelentése metil-, ami.no-, mono- vagy dimetilamino- vagy polihalogénmetiksoport;

L jelentése 1-10 szénatomos aikll-, 2-10 szénatomos alkenf

2-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalk.ilcsoport, ahol mindegyik alifás csoport a 3-7 szénatomos cikioaikilcsoport, az judoi ÍI- vagy ízoindolílcsoport - amelyek mindegyike adott esetben a halogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, hidroxíK 1-6 szénatomos alkiloxí-, ciano-, aminokarbonil-, nitro-, amíno-, poiihaiogénmetU-, polihalogénmetiloxi- és az (1-6 szénatomos alkii)karbonilcsoport kö***♦ fc* fcfc fcfc _# * * ♦ * « « « * ♦ « X fc ♦ « « * * * * X * « X «fc zöi egymástól függetlenül választott egy, kettő, három vagy négy csoporttal helyettesített * a fenil-, pirid.mil·, pirimtdinil·, pirazinil· vagy ptridaziníl· csoport - ahol mindegyik aromás gyűrű adott esetben az R-re meghatározott helyettesítők közül egymástól függetlenül választott egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal helyettesített lehet -, közül egymástól függetlenül választott egv vagy két csoporttal helyettesített lehet; vagy

L jelentése -X-R' általános képletö csoport, ahol

R' jelentése fenll·, pirídinll·, pirimidínil-, pirazinil- vagy piridaziní lesöpört, ahol mindegyik aromás gyűrű adott esetben az R^A~re meghatározott helyettesítők közül egymástól függetlenül választott egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal helyettesített lehet; és

X jelentése -NR¹-, -NH-NH-, -N-N-, -0-, -C(O)-, -CHOH-, ~S~, -8(=0)- vagy -SC'^-O)?- csoport;

Q jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, pollhalogén(l-6 szénatomos alkil)- vagy -NR⁴R⁵ általános képletö csoport; és

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi 1-, I-.12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkiloxí-, (1-12 szénatomos alkil)karbonil·, (1 -12 szénatomos alkiloxi)karboníl·, aril-, amino-, mono- vagy dí(l~12 szénatomos alkil}amíno-, mono- vagy di(l~i 2 szénatomos alki l)amí nők arbonílcsoport, ahol a fentebb említett 1-12 szénatomos alki lesöpörtök mindegyike adott esetben és mindegyike egyedileg a hidroxil-, 1-6 szénatomos aikoxi-.

hidroxi(l~& szénatomos alkiloxi)-, karboxil-, (1-6 szénatomos aikiloxí)karbonii-, ciano-, amino-, Imino-, monovagy di(l -6 szénatomos alkil)amino-, poíihalogénmetil-, potihalögénmettlöxi-, pobhaiogénmetiltio-. -S(^Ö)_PR^<\ ~NH~S(-O)PR^Ő, -C(-O)R^!\ -NHC(™O)H. -C(-O)NHNH2, -NHC(~O)R^{’, -C(=NH)R⁶ általános képletű, aril- és Bet csoport közül egymástól függetlenül választott, egy vagy két csoporttal helyettesített lehet; vagy

R és R' együtt pírról idin.il-, piperidinil-, morfoliníl-, azidovagy mono- vagy di( 1 -12 szénatomos aIkil)amino-(l-4 szénatomos alkílidén)csoportot alkothat;

¥ jelentése halogénatom, hídroxíi-, 3-7 szénatomos ciktoalkilcsoport adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkení lesöpört, adott esetben egy vagy több haiogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, ciano- vagy -C(~0)R^h általános képletű csoporttal helyettesített 1 -6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkiloxi-, (1-6 szénatomos a!kiioxi)karhonil-, karboxil-, ciano-, nitro-, amino-, monovagy di( 1-6 szénatomos aikii)amino-, poíihalogénmetil-, pobhalogémnetíloxi-, polihalogénmetiltio-, -S(~O)_PR⁶, ’⁶ ^<-0)R⁶, -NHC(-0)H, -C(-O)NHNH_2s »^é -0í~NH)R⁶ általános kéoletű vasv

-NH-S(-O)_pR^f,

aril jelentése fenilcsoport vagy a halogénatom, az 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkll-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, ciano-, nitro-, políhalogén(l-6 szénatomos alkil) és a polihalogén(l~ó szénatomos alkoxi Jcsoport közül

X #♦ ♦ X Φ * « Φ φ * * * φ φφφ φ φ • * χ * * φ « 9 φ φ

ΦΦ Φ* «φφν ΧΦ χ egymástól függetlenül választott egy, két, három, négy vagy öt csoporttal helyettesített .feni! csoport;

Hét jelentése alifás vagy aromás heterociklusos csoport; az alifás heterociklusos csoportot a pin’olidinll-, piperidiml-, homopiperidinil·, piperaziníl-, morfólinil-, tetrahidrofuraníl- és a tetrahidrotienliesoport közül választjuk., ahol mindegyik alifás heterociklusos csoport adott esetben oxoesoporttal helyettesített lehet; és az aromás heterociklusos csoportot a pirroü 1furáról-, tienil-, pirídinil-, pirinódirób, pirazinil· és a pindaziniksoport közül választjuk, ahol mindegyik aromás heterociklusos csoport adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített lehet; a Hét magában foglalja a Hét definíciójában említett heterociklusos csoportok minden lehetséges izomer formáját, például a pírról ílesöpört magában foglalja a 2H-pírrolíÍcsoportot is; a Hét csoport az (í-B) általános képletű molekula megmaradó részéhez bármelyik, szén- vagy heteroatomon keresztül, amennyiben megfelelő, kapcsolódhat, például amikor a heterociklusos csoport ptridnilcsoport, az lehet 2pirídiml·, 3-pirídíml· vagy 4-pirídíniksoport is; vagy egy (Ι-C) általános képletű vírusellenes vegyűletet, a vegyület H-oxidjait, gyógyászatílag elfogadható addíeíós sóit, kvaterner aminjait és a szterokémiai izomer formáit, ahol -a⁵ ~a²-a³™a^i?- jelentése

-CH--C

-N=

-hl·

-N--CH-CH-N (a-1); (a-2); (a-3); (a-4);

-N-N-CH-CH (a-5) letü két vegyértékű csoport; értéke ö, 1, 2, 3 vagy 4; és amikor az -a^-a^-a³™»*- csoport jelentése (a-1) képietű csoport, n értéke 5 is lehet; jelentése hidrogénatom, aril-, forrniI-, (1-6 szénatomos alkil)karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos aiki foxi jkarbomlcsoport, vagy forrni!-, (1-6 szénatomos alkil)karbon.i!~, (1-6 szénatomos a!.koxi)karbonilcsoporttat helyettesített 1-6 szénatomos alkiiesoport; és mindegyikének a jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hídroxilcsöpört, adott esetben ciano- vagy ~€(-ö)R⁴ talános képletö csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alcsoport, 3-7 szénatomos cikloaikilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy clanocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos aíkenllesöpört, adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy clanocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkim lesöpört, 1-6 szénatomos alklloxi-, (1-6 szénatomos alkiloxílkarboml-, karboxil-, ciano-, nitro-, amino-, mono- vagy di(l~ó szénatomos alkil)arnino~, poHhalogénmcíil-, polihrdogénmetiioxí-.

-C(~NH)R vagy (c) általános képietű csoport, ahol mindegyik A jelentése egymástól függetlenül -hfo, -CH” vagy -GR⁴- általános képletö csoport;

jelentése -NH-, ~ö~, -S- vagy -NR - á csőértéke 1 vagy 2; és ése metil-, amino-, mono- vagy díraetilamino- vagy d o gé n med lesöpört: jelentése 1-iÖ szénatomos alkil·» 2-10 szénatomos alkenii-, 2-10 szénatomos alkínil·, 3-7 szénatomos cikioalkilcsoport, ahol mindegyik alifás csoport a a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, az indolü- vagy izoíndolilcsoport - amelyek mindegyike adott esetben a halogénatom, 1 -ő szénatomos alkil-, hidroxiI-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, ciano-, ammokarbon.il· , nítro-, amino-, pohhalogénmetil·, polihalogénmetiloxi- és az (1-6 szénatomos alkil)karhonílesöpört közöl egymástól függetlenül választott egy, kettő, három vagy négy csoporttal helyettesített és a feníl·, piridinil·» pirimidinii-, pírazinil- vagy piridaziníksoport - ahol mindegyik aromás gyűrű adott esetben az R-re meghatározott helyettesítők közül egymástól függetlenül választott egy, kettő, három, négy vagy öt

egymástól függetlenül vak egy vagy Rét cső porttal helyettesített lehet; vagy jelentése -X-R³ általános képletü csoport, ahol jelentése feni!-, pírídínil·, pirimidinii-, pírazinil· vagy pírídazinilcsoport, ahol mindegyik aromás gyűrű adott esetben az R²~re meghatározott helyettesítők közül egymástól függetlenül választott egy, kettő, három, négy vagy őt csoporttal helyettesített lehet; és jelentése -NR³-, -NH-NH-, -N-N-, -O-, -C(-O)· * ♦♦ aril jelentése íenilcseport vagy a halogénatom, az 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, ciano-, nitro-, polihalogén(l -6 szén atomos alkil és polihaíogén(i-6 szénatomos alkiloxijcsoport közül egymástól függetlenül választott egy, két, három, négy vagy öt csoporttal helyettesített fenilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy azok a vegyületek, amelyekben * L jelentése 1-3 szénatomos alkí lesöpört; R* jelentése hidrogénatom, etil- vagy metilcsoport; -a‘-a^-a'-a⁴-jelentése (a-l) képietü két vegyértékű csoport; n értéke 0 vagy 1 és R² jelentése fluor- vagy klóratom» metil-, trifluormetil-, eíiloxl* L jelentése ~X-R⁵ általános képietü csoport, X jelentése NH- csoport; R jelentése hidrogénatom; az -a’-a^-a' -a' - csoport jelentése (a-l) képietü két vegyértékű csoport; n értéke 0 vagy 1 és R jelentése klóratom, met.il-, metüoxi-, ciano-, amino- vagy nítrocsoport és R^J j elentése feni lesöpört vagy adott esetben klóratommal, metíl-, metiloxs-, ciano-, aminovagy nítrocsoportta.1 helyettesített fenilcsoport; és az ,3,5~trÍazin-2_s4-diamín; és a iljamb vegyületek nem tartoznak a vegyületek körébe; és (b) egy vagy több gyógyászatiíag elfogadható., vizei polimert tartalmaz.

Az előző meghatározásokban és a

génatonR r~, klór-, bróm- és jődatomoí jelent; a

Φ«»φ ♦♦ «φ φφ φ.

« * * * * # X * '♦ ·* Λ » κ * Φ « 0 « φ φ ♦ »« Φφ *«♦»! φφ φ polihalogénmetH” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként egy vagy több halogénatommal helyettesített metilcsoportot, közelebbről egy vagy több fluoratommal helyettesített metilcsoportot, így például dífluormetil·- vagy trilfuormetilcsoportot jelent; a ”polihalogén(l-6 szénatomos alkil)” .meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkiícsoportot, például a halogénmetilcsoportnál meghatározott csoportokat. 1,1-difluoretílcsöportot és hasonlókat jelent; amikor egynél több halogénatom kapcsolódik egy alkilcsoporthoz a poiihalogénmetil- vagy polihalogén( 1-6 szénatomos alkil)csoportban, azok azonosak vagy eltérőek lehetnek; az ”1-4 szénatomos alkil” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú .1-4 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot, például metil», etil-, propil-, butil- és hasonló csoportot jelent; az ”1-6 szénatomos alkil” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat jelent, amint azt az 1-4 szénatomos alki le söpört ra meghatároztuk, valamint, ezen csoportok, magasabb homológjait, melyek 5 vagy 6 szénatomot tartalmaznak, így például a peníil- és a hexilesoporiot jelenti; az **1-10 szénatomos alkil” meghatározás csoportként vagy egy részéként magaban foglalja az 1.-6 szénatomos alkiicsoport esetében meghatározott egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat, valamint azok magasabb, szénatomot tartalmazó homológjait, pél oktil», nonil- vagy decilcsoportöt; az ”1-12 szénatomos alkil” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként magában

- 16 φφ φφ » « κ φ φ φ φ φφ φ««»

ΧΧ> φ * φ «φφ φ φ * » φ»«9

Φν φ foglaba az szénatomos alkilcsoport esetében, meghatárovegye*'*^· zott egyenes vagy elágazó láncú telített szenhidrogéncsoportokat, valamint azok .magasabb,. 11 vagy 12 szénatomot tartalmazó homológjait, például az undeeil- és dodecilesoporíot; az “1-4 szénatomos alkilidén” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos két ául metílén-, etilídén-, propllídén-, butilidén- és hasonló csoportot jelent; az ”1-4 szénatomos alkándiiP’ meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként magában foglalja az 1-4 szénatomos alkálidéncsoportra meghatározott csoportokat, valamint más két vegyértékű, egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos szénhidrogéncsoportokat, példáid az 1,2-etánd.iil-, .az 1,3-propándiil-, az

1,4-butándiíl- és hasonló csoportokat; a ”3-7 szénatomos eikloalkil” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként általában cíklopropll-, ciklobutil-, ciklopent.il-, cíklohexd és cikloheptlicsoportot jelent; a “3-10 szénatomos alkenil” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, egy kettős kötést és 3-10 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot, így például 2-propenü-, 2butenll-, 2-penteniK 3-penteníl-, 3-metíl-2~huten.il-_s 3-hexeniI-,

3-heptend-, 2-oktenii-, 2-nonend- és 2~decendcsoportot jelent, ahol a pirlmidingyürűhöz kapcsolódó szénatom előnyösen egy alifás szénatom; a ”3-10 szénatomos alkiníl” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, egy hármas kötést és 3-10 szénatomot tartalmazó szénhidt, például 2-propinil-, 2-butim!-, 2-pentinil-, 33~metíl«2~hutmil~, 3~hexmil~, 3-heptmü-, 2-oktÍ.níl-,

2-nonlnil-, 2~deeínilesoportot jelent,, ahol a pirimidíngyúrú.höz kapcsolódó szénatom előnyösen egy alifás szénatom; a ”2-6 szénatomos alkenilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot és egy kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsot, például etenil-, propenll-, buteníl-, pentenil- és ο ♦ * *

hexenilcsoportot jelent; a ”2-10 szénatomos aíkenil” meghatározás egyenes vagy elágazó láncú, 2-1.0 szénatomot és egy kettős kötést tartalmazó csoportot, például a 2-6 szénatomos aíkenil csoportra meghatározott csoportokat, és heptenil-, okten.il-, nonenil- és decenilesoportot jelent; a ”2-6 szénatomos alkimlesoport” egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot és egy hármas kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportot, például etinil-, propmil-, buti ni:-, pentínil· és hexinilcsoportot jelent; a ”2-10 szénatomos alkinilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú, 2-K) szénatomot és egy hármas kötést tartalmazó csoportot, így a 2-6 szénatomos alkmilcsoportra meghatározott csoportokat, non Imi- és decmíkn t; az ”1-3 szénatomos alkil” meghatározás csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, I -3 szénatomos telített

es propílcsoportot jelent: a ”4-10 szénatomos alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú telített, fentebb megbatározott szénhidrogéncsoportokat jelent, amelyek 4-1 í) szénatomot tartalmaznak. Az ”1-6 szénatomos alkíloxicsoport” egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat, így metoxi-, eíoxi-, proplloxi-, hutiloxi-, pentiloxi-., hexiloxi-, 1-metlletiloxi-, 2metilpropiloxí-, 2-metílbntíÍoxicsoportot jelent; a ”3-6 szén- 18»

4 4 4 atomos cikloalkiloxiesoport⁵⁵ általában ciklopropüoxi-, ciklobutiloxi-, eiklopentíloxi- és ciklohexlloxicsoportoí jelent.

Az (~O) csoport, amint azt az előzőekben használtuk, szénatomhoz kapcsolódva karboniksöpörtök kénatomhoz egyszer kapcsolódva szulfoxicsoportot és kénatomhoz kétszer kapcsolódva szulfonilcsoportot alkot.

Amikor bármelyik változó (például az (I-A) általános képletben az aril, R³, R⁴) egynél több alkalommal fordul elő egy időben bármilyen molekularészben, mindegyik meghatározás

Á helyettesítőktől a gyűrőrendszerbe húzott vonalak arra utalnak, hogy a vegyértékkötés bármelyik megfelelő gyűrőatomhoz kapcsolódhat. Például az (I-A) általános képietü vegvöletek esetében az R⁴ csoport a bármelyik vagv a sgvuru

IOZ K?

Az említett addíciós sók a terápiásán hatásos addíciós só formákat jelentik, amelyeket az (I-A), (J-B) vagy (1-C) általános képietü vegyüietek megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenldekkel, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bronüddak kénsavval; salétromsavval; foszforsavval és hasonló savakkal; vagy szerves savakkal, például ecetsavval, proplonsavval, hidroxieceísavval, tej savval, piroszölősavvak oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maiéin savval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszu Ifonsavval, henzolszu 1 fonsavval, p-íoluolszulfonsavval, cíkíohexánszulfaminsavval, szalicilsavval, p-ammoszaiicilsavval, pamoesavvai képeznek.

< 0 0 0

A gyógyászati lag elfogadható addicíős sók, amint már említettük, terápiásán hatásos nem-toxikus bázissal, közelebbről egy fémmel vagy aminnal alkotott addieiós sókat is jelentenek, amelyeket a találmány szerinti vegyületek képesek alkotni. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a találmány szerinti, savas hidrogénatomokat tartalmazó vegyüieteket megfelelő szerves vagy szervetlen bázisokkal reagáltatjuk, Ilyen sók például az ammőniumsók, az alkáli- és alkálifoldfémsők, például a lítium”, nátrium-, kálium-, magnéziumés a kakiumsok, a szerves bázisokkal, például a benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal és aminosavakkal,. például az argininnel és lízinnel alkotott sók.

Az említett sóformákat viszont egy megfelelő bázissal vagy savval a szabad sav vagy bázis formává alakíthatjuk viszsza,

Áz addicíős só meghatározás magában foglalja a hidrátokat és az oldószer-addíelős formákat is, amelyeket, az (1 - A), (1B) vagy az (I-C) általános képletü vegyületek képesek alkotni. Ilyen formák például a hidrátok és az alkoholátok,

Áz (I-A), (I-B) vagy (I-C) általános képletü vegyületek szterokémial izomer formái meghatározás, amint azt itt a leírásban használjuk, meghatároz minden olyan lehetséges venvületet, amelvet ugyanazon atomok, ugyanolyan c, amelyeknek azonban a és nem felcserélhető, amely vezeti formában a jelen találmány szerinti vegyületek létezhetnek. Amennyiben másképpen nem említjük vagy nem utalunk rá, egy vegyület kémiai jelölése magában foglalja az összes lehetséges sztereokémiailag izomer forma elegyek

séges sztereokémiailag izomer forma elegyét, amelyekben az említett vegyület létezhet, A keverek, tartalmazhatja az említett vegyület alap molekulaszerkezetének összes diasztereomer és/vagy enantiomer formáját. Az (I-Á). (I-B) vagy (ϊ-C) általános képletű vegyüietek minden sztereokémiailag izomer formája tiszta formában vagy egymással alkotott keverék formájában a jelen találmány körébe tartozik,

Bizonyos (1-A), (I-B) vagy (I-C) általános képletű vegyületek tautomer formákban Is létezhetnek. Az ilyen formák, noha az általános képletekben erre kifejezetten nem utalunk, a jelen találmány körébe tartoznak.

Amikor a későbbiekben az (1-A), (1-B) vagy (I-C) általános képletű vegyület fogalmat használjuk, azok a vegyüietek bármilyen alcsoportját, az N-oxidokat, a gyógyászatilag elfogadható addieiós sókat, a kvaterner amínokat és minden sztereolzomer formát is magukban foglalnak.

Megfelelő (1-A) általános képletű vegyüietek azok. ame-

A jelentése ~CH~, -CR ~ általános képletű csoport vagy -N-; értéke ö, 1, 2, 3 vagy 4; Qjelentése ~NR^lR² általános képletű ése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-12 szénatomos alkii-, 1-12 szénatomos alkiloxi-, (1-12 szénatomos alkil)karbonil~, (1-12 szénatomos alkíloxijkarbonil”, aril-, amino-, mono- vagy di(l~12 szénatomos alkil)amino-_s mono- vagy 01(1-12 szénatomos alkii)aminokarhonllesöpört, ahol mindegyik említett 1-12 szénatomos alkilesöpört adott esetben és egyedileg a hidroxil-, 1-6 szénatomos aíkiloxí-, hidroxil 1-6 szénatomos alkiíoxl)-,

Ί» &

karboxíl», (1-6 szénatomos alkiioxi jkarbonii-, ciano-, amino-, imino-, amínokarbonil-, aminokarbonliamíno-, mono- vagy

d.i( 1. -6 szénatomos aikíhamino-, aril- és Hét közöl egymástól függetlenül választott egy vagy két csoporttal helyettesített lebet; vagy R és R~ együtt pirroiidiníi-, piperídintl-, morfoíiníl-, azído- vagy mono- vagy di(l -12 szénatomos alkil)amino(l-4 szénatomos alki üdén jcsoportot alkothat; R⁵ jelentése hidrogénatom, aril-, (1-6 szénatomos alkíljkarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkíloxijkarbonil-, (1-6 szénatomos al.kiloxi)karbonüesoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilesoperí; mindegyik R? jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiioxi, ciano-, amínokarboml-, niíro-, amino-, trihaiogénmetíl-, trihaíogénmetiloxicsoport; R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alfcilesoport; L jelentése -X -R/ vagy -X~által csoport, ahol R° és R^? jelentése egy mástól függetlenül feníksoport vagy a halogénatom, a hidroxil-, 1.-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiioxi-, (1-6 szénatomos alkil jkarbonií-, (1-6 szénatomos alkiloxljkarbonil-.

cia.no-, rntro-. aminoélcsoport egymástól függetlenül választott egy, két, három, négy vagy ót csoporttal helyettesített feníksoport, X és X jelentése egyÍggetienül általános csoport.

-0-, -S(“Ö)~ vagy -8(-0)2- csoport, és Álk jelentése 1-4 szénatomos alkándiiksoport; aril jelentése feníksoport vagy a haíogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiioxi-, ciano-, nítro- és triftuormeíílcsoporí közül egymástól függetlenül választott egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttál helyettesített fenilcsoport; Hét jelentése alifás vagy aromás heterociklusos csoport; az alifás heterociklusos csoportot a pirrolidinil-, piperidírdí-, homopiperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, tetrahidrofuran.il- és a tetrahidrotienílesöpört közöl választjuk, ahol mindegyik alifás heterociklusos csoport adott esetben oxocsoporttal helyettesített lehet; és az. aromás heterociklusos csoportot a pirrolil-, furaníl-, tíenil-, pirldil-, pirimí dinül-, píraziníi- és piridazinilesoport közöl választjuk, ahol az aromás heterociklusos csoport adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített lehet.

A legelőnyösebb (l-A) általános képletö vegyületek a következők:

4-({4-amlno-6~[(2,6-dik.lórfénil)metil]-2-pirímidinil} amino)benzonítrii (1.B1, példa szerinti eljárás, 1. vegyület);

6-[(2,6~diklór:fenil)metÍlj-N2~(4-fluorofenil)-2,4~pirÍmidin diamin (1.B1. példa szerinti eljárás, 2. vegyület);

4-({4-|(2,4-dlklőrfénil)metil]~ő-[(4-hÍdroxibufil)aniino3-2-pirimidíníl}amino)henzonitril (l.B2< példa szerinti eljárás, 3.

uiet);

4“({4-[(2,6-diklórfenil)metilj-6“((3-hidroxipropii)amino]-2-pirimídinil)amíno)benzonitrÍl (LBI. példa szerinti eljárás, 4. vegyület);

N-{2-[(4“CÍanofenÍl)amino}~6-[(2,6~díkíórfenil)metil]-4ídminaeetamid (1.B7. példa szerinti eljárás, 5. vegyület)

N-{2“[(4“CÍanofeníl)amino]-6-[(2,6-diklórfenil)metil]-4” jbutánamid (1 .B7. példa szerinti eljárás, 6« vegyü4- {{2-ammo~6~(2,6~dik.lórfen oxi)-4-pirimidin il]ami no} benzonhril (LBl. példa szerinti eljárás, 7. vegyület);

4-((4~[(2_;6-diklórieni.l)metil]-6-[(2-hldroxÍ~2“fenÍietil)amino}-2-plriniidinil}amíno)benzonít.ril (1.B2. példa szerinti eljárás, 8, vegyület);

4-((4-[(2,6-díklőrfenh)metil]-6-{[3-(2~oxo-l~p?rrolidinil)propiIjamíno)-2~piriraidinil)amínojbenzönítril (LB2. példa szerinti eljárás, 9. vegyület);

4-[(4-[(2,6~diklórfenil)metil]~6-{[2~(2-bídroxietoxi)etil]a3nino3~2-pirimidinil)aminojbenzontril-monobidroklor5d (1.B2. példa szerinti eljárás, 10. vegyület);

4-({4-[(2,6-diklórfenil)metil}-6-[(2,3~dihÍdroxÍpropil)amíno]-2-pirimidiníl)amino)benzonitril (1.B2. példa szerinti eljárás, 11, vegyület);

4-( (4- [(2,6~diklórfeni 1 ).m et i I ]-6~(h idrox I amin o)2 ~pirimidinil}a.mino)benz.on?trii (LB4. példa szerinti eljárás, 12 vegyület);

4~({4-[(2~eianoetil)aminoj-6-[(2,6~díklór(enÍl)metil3~2~píriniidinit}amino)beneonitril (1.B3. példa szerinti eljárás, 13 vegyület);

4~ j(4-[{2,6-diklórténu)metH]~6- {[2~( 1 -pírrolldinil jetii]amino) ~2-piriinidiníl)anrinojbenzonitrÍl (1.B3. példa szerinti eljárás, 14. vegyület);

4-({4-amíno~6“[(2,6-dikÍórfentl)ntetil]-5-metíi-2“ -plrimidiníllaminojbenzonitril (LBl. példa szerinti eljárás, 15 vegyület);

N2-(4-brónifenil)-6~[(2,6~diikk.lórfenÍÍ)metíl]~5-metiL2,4-pirimidindiamín (1.Β1. példa szerinti eljárás, 16, vegyület);

fc fc

4-({ 4-((2,4,6“trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil}~ amínojbenzonitril (l.B8a. példa szerinti eljárás, 17. vegyület);

4-()2-((2,4,6~trimetilfeni.l)arnin<)]-4-pirimidíníÍ }amino)henzonitril (.1.89a. példa szerinti eljárás, 18. vegyület);

4-((4-((2,6-dÍmetÍlfenií)amino}-2-pirimidinil}amino)benzonitril (LB9a. példa szerinti eljárás, 19. vegyület);

4~{ [4-(2,4,6-trimetílfenoxi)-2-pirímí dinü)amino}benzonitril (1.B1Ö. példa szerinti eljárás, 20. vegyület);

4~< {4~[(2,6~diklórfeniÍjtÍo]-2-pirimidíní I) ami.no)benzonitríl (1 .BIO. példa szerinti, eljárás, 21. vegyület);

4-[(4~{[2,6-dibrőm-4~(l“metíletil)fení1]amint)}-2-pirimidinil)amino]ben;<onitr.il (LB9a, példa szerinti eljárás,

22. vegyület);

4-((4-{[2,6~dikÍór-4-(trifluorometil)feníl]amíno)-2~ -pírimidiniljaminojbenzonitríi (l,B9e. példa szerinti eljárás,

23, vegyület);

4-({4~((2_s4-dikiőr-6-metilfeníl)amíno]-2-pírímídÍnil}amino)benzonítril (LB9a. példa szerinti eljárás, 24, vegyület);

4~({2-((eíanofenil)amino}-4-pirimídÍnil}amino)3,5-dimetilbenzonitríl (!.B8a, vagy l.B8b. példák szerinti eljárás, 25. vegyület);

4-({4~[(2,4-díbR>m-6-fínorofenil)aminoJ-2-pirimidinÍI}amino)benzo.nitril (l.B9c. példa szerinti eljárás, 26. vegyület);

4-((4-ammo~6-((2,6-diklórfenil)metiI]-5-metÍl-2-pírimídinil}antino)-fenÍlae.etonitril (l.BL példa szerinti eljárás, 27. vegyület);

4-({4-{metil(2_!>4_J6-tr.imetilfenil)amíno]-2“pÍrimídíni}~ amínojbenzonitril (LB9c. példa szerinti eljárás, 28. vegyület);

« *

4-( (4-((2,4,6-trÍkÍórfenii)amino]-2~pirimídiníl} amino)benzönitril ( LBS>c. példa szerinti eljárás, 29. vegyület);

4-( {4-[(2,4_í6-trimetil fen il )tíoj-2~pí rimí dini 1} arnino)benzonitril (I.BIÖ, példa szerinti eljárás, 30. vegyület);

4~< {4-((2,4,6-tri metí ffeni 1 )aminoj~2 -pirimí di nil} annnojbenzonltril (EBI 1. példa szerinti eljárás, 31, vegyület)

4-({4-amino~6“((2,4,ő-trimetilfenÍi)aniino]-2~pirimidinil) amí.no)benzonítrii (EBE példa szerinti eljárás, 32. vegyület);

4-( (2-amÍno-6-f(2_í4,6-trimetílfeniÍ)aniinoj~4-pirimídÍnil} amínojbenzönitril (EBI. példa szerinti eljárás, 33, vegyület);

4-([4-(2-bróm-4-kIór-6-nietilfenexi)-2~pirí midiniljami.no benzonrtril (EB'10. példa szerinti eljárás, 34. vegyület);

4-( {4-[(4-klór-2,6-dimetílfenil)amiftoJ-2-pirimidiníl} amínojbenzonitrll (l.BOc. példa szerinti eljárás, 35, vegyület);

3,5~dikl.ór-4~({2-((4-eianöfeníl)amino]-4-pirimÍdínil}aminojbenzönitri! (LB9a. példa szerinti eljárás, 36. vegyület);

4“((4-([2,6-dikiór~4-(trifluorometoxi)feniÍ]amino}-2-pírimidlnU)amino]benzonitril (EB9c. példa szerinti eljárás, 37. vegyület);

ino)benzonitríl 4-((4-((2,6zonitril 4-((4-((2,4,6 'óm-3,6-diklórfenii)aminn}-2-í szerinti eljárás, 38. vegyület);

)anúno}-2-pirimídinil}szerínti eljárás, 39. vegyület);

aminojbenzamid (EBI 1. példa szerinti eljárás, 40. vegyület); 4-((4-((4-( 1,1 -dímetiletí l)-2,6-dimet ilfenil )amino]-2-pirimidínir}aniino)benzonitrll (EB9a. példa szerinti, eljárás, 41. vegyület);

4-( (2- [(4~cianofenil)amino]-4-pirimidinÍl} oxi)~3,5-dimetilbenzonitril CLB 10. példa szerinti eljárás, 42. vegyület)

4-({4-[(4-kiór-2,6-dínietilfenÍi)amino]-5-metiI-2~pirimidiníl}amino)benzonltríl (LB9c. példa szerinti eljárás,

43. vegyület);

4“({2-[(4-eianofenil)amino}-5~meíil-4pirimidinil)amíno)3,5-dln?etilbenzonitril (l.B9b, példa szerinti eljárás, 44. vegyület);

4-((4- {[4-( 1,1 -dim.etiletil)-2,6~dí metí 1 feniijamino }~5~ -nietiL2-pirimidIníI)amino]benzönítril (l.B9e. példa szerinti eljárás, 45. vegyület):

4-({4-[(4-bróm-2,6-dImetilfcnil)amInoj-5~metíl-2-plrimidinn}amino)benzonitrn (l.B9c. példa szerinti eljárás, . vegyi

4~({5-metiL4-((2,4,6-trimetílfenil)tío]-2aminojbenzOnltríi (l.B9e. példa szerinti eljárás, 47. vegyül

4-({4~[(2,6-dibróm-4~propiIíenil)a?ninoj-5-metíL2~ ~pirimidinii)amino)benzonltrll (LB9a. példa szerinti eljárás,

48. vegyület);

4.

2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-_F^ ihhuuiu _?N3~oxld (LB12, példa szerinti eljárás, 49. vegyulet);

(l,B8a. példa szerinti eljárás, 50. vegyület);

4-((4- {[2_s6-dibrőm-4~( 1 ~nietiletil):feníl]am tno) ~5-metiI-2-pirímidiniljaminojbenzonitrll (l.B9a. példa szerinti eljárás, 51. vegyület):

Ί']

Α·Χ 9 9 X* ** *

X 9 9 9** *

-99 9 9 *·* * '9 λ 9 * * * 9 *9 9»

X >> *99* 9:* *

4-({2-((4“CÍanofenil)amino]-5-metíl~4-pirimidínil}amino)·

3,5-dimetiIbenzonitril (l.B9b, példa szerinti eljárás, 52, vegyu let);

4~((4-[(:fenlImetil)amínoj-2-pirimidinil}arníno)benzonítril (53. vegyület):;

4~([4-anríno-6-(2,6~dimetilfenoxi)-l ,3,5-íriazin~2-il]amino jbenzonlfril (1.B15, példa szerinti eljárás, 54. vegyület);

4-({4-araÍHO-6~((2~klór-6~m.etilféníl)amino]--l,3,5-tríazin-2~il}amino)benzoniíríl (l.B13a. példa szerinti eljárás, 55, ve4“({4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenÍl)amino]-l_}3,5-triazín~2' ~íl}amino)benzonítnl (LB13a. vagy !.B13b. példák szerinti eljárás, 56. vegyület);

4-({4-(hidroxiamíno)6-[(2,4,ő-trimetlhénii)aminol-l,3,5~triazin~2~il}amino)feenzonitril (I.B14. példa szerinti eljárás, 57« vegyület);

4-((4-amino-6~[(2~etil-6-metilfenil)amino}-l,3,5-tríazin-2· ~iljamino)benzonítril (EBI 3b. példa szerinti eljárás, 58, vegyület);

4~{ {4-amino-6-[(2,6-diklórfenll)t.ioj-1,3,5-triazin-2-íl}amlnn)benzonitrii (EB 13b. példa szerinti eljárás, 59. vegyület);

4-( (4~(hidröxÍamino)6-[(2,4,6-trik.lórfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-Íl}amino)benzonitril (EB 14. példa szerinti eljárás, 60. vegyület);

4- ([4~aminO“6~(2,4,6-trímetilfenoxi)- l,3,5-triazin~2-iI]aminojbenzonitrií (EBI 3b. példa szerinti eljárás, 6.1. ve-284- {[4~(hidroxiamino)6-(2,4,6-triroetilfenoxi)-1,3,5-triazin2-d]am.ino}benzonitril (1.814, példa szerinti eljárás, 62. vegyükt);

4-( (4-antino-6-((2,4-dÍkl6r~6-metilfenii)a,míno]-1 ,3,5-triazín~2-il}amíne)benzonitril (1.813b. példa szerinti eljárás, 63, vegyület);

4-{(4-[(2_?4-<1ί1ίΐ0Γ-6-ηιοΐί1Γβηϊ1)Ηηιίηο|-6~(1ϊ54ΓθχίΗηιϊηο)- L3,5~tríazin-2-il}a?nino]benzonítril (1.BI4, példa szerinti eijá rás, 64. vegyület);

4-{[4“(hidT0xiamlno)6~(2_s4»6-tókÍót fenoxi)-1,3,5-íriazin“2-íI]aniíno}benzonítrii~trifínoracetát (1:1) (1.B14. példa szerinti eljárás, 65, vegyület);

4- {(4~(4-aeetil~2,6-dÍnietilfenoxi)-6~amino-1,3,5-triazin~2~il}amlno}benzonitríl (L816, példa szerinti eljárás, 66, vegvü4-{(4-amino-6-(2,4_>.6-tribrő^:mfenoxi)~ 1,3,5-triazÍn~2~ -iljamino}benzonitril (1.B17, példa szerinti eljárás, 67, vegyület):

4- {(4-amino-6-{ 4-nitro-2,6-d inietilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]aminö)benzonítríl (1 ,B17, példa szerinti eljárás, 68. vegyület);

4» {[4-aniinö-6~(2k-dibr6m~4-metiIfenoxi)~ 1 _;3,5~triazin-2~ -il}amino}benzonitril (1.B17, példa szerinti eljárás, 69. vegyület);

4- ([4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetiifenoxi)-1 J₅5-triazin~2~il]amino)benzonitril (1.B17. példa szerinti eljárás, 70. vegyük!);

4-( {4~amino-ő-[(2_í4-diklórfenil)tio]-1₅3,S~tnazin~2~ l}amino)benzonltril (LBI7. példa szerinti eljárás, 71. vegyü4-({4-[(5-aeetil-2,3’dib!dro~7~metil-lH-indén~4-il)oxi'j~6-ajnino-l,3,5-triazin-2~íl)amino)benzonítril (1.B2Ö. példa szerinti eljárás, 72. vegyület);

4~( (4~aminO“6~{(4-bróm-2-klór-ó~metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-l.l)amino)benzoniírfl (l,B20, példa szerinti eljárás,

73. vegyidet);

4~({4-aniino~b-[(2-klór-4_s6~dimetÍlfen!l)amino3“l,3,5-triaznr-2-fl}amino)benzonitrd (1.B20. példa szerinti eljárás,

74. vegyület);

-1(4-amino-ő- {[2,4~dik.iőr~ó~(tri fluoromét? 1 )fend]am^:mo} -i,3,5-triazín~2-i!)amino]benzonitril (EBI3. példa szerinti eljá rás, 75. vegyület);

4-( (4-amino~6~[metü(2,4,6-trimed! feni i)a.mino j ~ 1,3,5-tríazin-2-i!}amino)benzonitrfl (1.B18. példa szerinti eljárás,

4~( {4-amino-6-[(2,6~díbn>ni“4-metii fenil)amino]-1,3,5-tríazin-2-fl}amino)benzonitrÍl (l,B13b. példa szerinti eljárás, 77, vegyület);

4»[(4-amino~ő- ([2,ő~dibrőm~4~( 1 -meíiíetiljfeniljamino} ~1,3,5-triazln-2-Íl)amlno]benzonltril (l.B13b. példa szerinti eljárás, 78. vegyület);

a vegyületek N-oxidjai, gyógyászati!ag elfogadható addíciós sói és sztereokémiái izomer formái.

Megfeleld (I-B) általános képietű vegyületek azok, ahol a következő megszorítások közül egy vagy több érvényesük * V *

í) ~b^S“b²-C(R²'^;í)~^:b^;-b⁴·· jelentése (b~ I) képletű csoport;

iií) R^za jelentése ciano- vagy -€(™0)NH2 csoport, előnyösen >se iv) Y jelentése halogénatom vagy ciano- vagy -CC^OjNHh csoport, előnyösen halogénatom:

v) Q jelentése hidrogénatom vagy -NR⁴R^S általános képiéin csoport, ahol R⁴ és R⁵ jelentése előnyösen hidrogénatom;

vi) L jelentése -X~R' általános képletű csoport, ahol X jelentése előnyösen ~NR^S~ általános képletű csoport, -O- vagy -S-, legelőnyösebben X jelentése -NH- csoport és R³ jelentése előnyös szubsztiluensként halogénatommal, 1-6 szénatomos aikii- és cianocsoporttai helyettesített rendcsoport,

Áz (í-B) általános képletű vegyületek egy másik érdekes csoportjába azok. az (1-B) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben L jelentése -X-R³ általános képletű csoport, ahol R^J jelentése 2,4,ó-triszubsztitnált rendcsoport, mindegyik helyettesitőt egymástól függetlenül a klór-, króm- és fluoratom, a ciano- és az 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választjuk.

Az (1-B) általános képletű vegyület további érdekes csoportját azok az 0-B) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben Y jelentése klór- vagy brómatom és Q jelentése hidrogénatom vagy anunocsoport

Különösek azok az (í-B) általános képletű vegyületek, amelyekben a pírímidingyörü 2-es helyzetében 4-ciahoanilinoesoport kapcsolódik.

Előnyösek azok az (Í-B) általános képletű vegyületek, ahol a pirimidingyűrű 2-es helyzetében 4-cíanoanilínoesoport kapχ-χ-·»* ** ** ** * ♦ * * » > * »

£

ÍS , L jelentése -X-R2 általános képletö csoport, £ elöntése 2,4,6~tnszuhszüínált fe és Q jelentése hidrogénatom vagy

Λ legelőnyösebb (Í-B) á

4-({4“amino-5~kÍór-6~((2,4₅ó-trimetíIfenil)amínoj~2~

4-( { 5-klór-4-[(2,4,6~trimetilfenil)amino]-2-pirimidÍnil} ~ amino)benzonitrii;

4- {(5-brőm~4~(4-cian.O“2,6“dimet.í lfenoxí)-2-pirimidinil jamíno} benzonítril;

4-({4~amino~5~klór~ó-[(4-eiano-2_s6-dímetÍlfen.il)amíno]-2’

4~({5-br0m-6-{(4“CÍanö~2,6~dimetilfenil)amino]-2~ ií) aminojbenzonitril;

4-(|4-amino-5-ldóf-6~(4-eianö-2₅6-dimeti!íeniloxi)-2:midinil]amino}benzonítril; és 4- {[4-amino-S-bró?n~6~(4-ciano-2,( amino) ’ í, gyógyászati lag elfogadható addíciős sót, kvateraer aniinjai és sztereokémiái izomer formái.

Az (I-C) általános képletö vegyületek érdekes csoportját alkotják azok az (í-C) általános képleíű vegyületek, amelyeknél a következő feltételek közül egy vagy több te!lesül:

(iii) R’ jelentése hidrogénatom vagy alkílcsoport;

- 32 (ív) R jelentése cíanocsoport; aminokarbonilesoport; mono- vagy dimetibminokarbonilcsoport; ciano-, vagy mono- vagy dímetilammokarbonilhelyettesített 1 -6 szénatomos alkllcsoport; és köze⁷ az ~NR?~ általános képietü csoporthoz viszonyítva

,5 taianos képiéin csoport, jeelőnyösen -MK~~ analanos kepletn csoport, -U- vagy -S-, legelőnyösebben X jelentése -NH- csoport és R³ jelentése előnyös szubsztituensként halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy cianoesoportíal helyettesített fenilcsoport.

Előnyös (I-C) általános képiéin vegyületek azok, ahol L js lentése -X-R³ általános képietü csoport, ebben R³ jelentése két szeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport, mindegyik helyettesítőt a klór-, bróm- és fluoratom és a ciano- és 1· 4 szénatomos alkllcsoport közül egymástól függetlenül választ

Legelőnyösebb (I-C) általános képietü vegyület a 4-({4[(2,4,6-trímetilfen.ií)amino]~l ,3,5-trbzm~2-iI}amino)~ benzonítrii.

Az (I-A) általános képietü vegyűleteket a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

Közelebbről az (Ι-Á) általános képietü vegyűleteket általa bán úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képietü közben· sö vegyületet, ahol W⁵ jelentése alkalmas kilépöesoport, például halogénatom, egy (III) általános képietü amínszármazékkal s reakció szempontjából közömbös oldószerben, például 1,4-dioxánban, tetrahídrofuránban, 2-propanolban vagy N-metilΦΧ ♦ Φ ♦ φ φ Φ *· Φ φ Φ ♦·-♦♦ * * « Φ φ· * »*«*

Φ< ♦ pírrolidinonban, adott esetben megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-hibrid, trietí k-amin vagy Ν,Ν-díizopropiletil-amin. jelenlétében reagáitatunk az 1. reakeióvázlaton látható módon.

Abban az. esetben, ha Q jelentése -MRAr.² általános képletű •f csoport és R hidroxil csop őrtől tartalmaz, előnyös lehet a fenti reakcióban a (III) általános képletű közbenső vegyületet védett formában reagáltatok ahol a hidroxilesöpöri alkalmas P védőcsoportot, például henzilesöportol hordoz, és a reakciót követően a védöesoportot a szakterületen ismert módszerekkel, például nitrogénatmoszféra alatt bőr-tribromiddal végzett reagáltalássál eltávolítani.

Az olyan (I-Á) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -CR*- általános képletű csoport, és amely vegyületek az (ΙΑ-a) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, előála 2. reakcióvázlat szerint egy (IV) általános képletű vegyület, amelyben W⁵ jelentése megfelelő kilépőcsoport, például halogénatom, és egy (V) általános képletű aminszármazék adott esetben oldószerben, például vízben, 2propanolban, dietil-éierben, l-mefil-2-pirrolidinonban és adott esetben sav, például 1 n dietíl-éteres hldrogén-klorid oldat jelenlétében végzett reagáltatásával is. Előnyös lehet a reakciót a reakció szempontjából .közömbös atmoszféra, például oxigénmentes argon vagy nitrogén alatt lejátszaíni.

Azokat az (I-Á-a) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése -X^-R⁶ általános képletű csoport, amely vegyületek az (í-A-a-I) általános képletnek megfelelő szerkezeáitalános képletű közbenső vegvű-

« X ♦

Φ.Χ let és egy (VH) általános képletű közbenső vegyület alkalmas oldószerben, például 1,4-díoxánban való reagál tatásával is a 3. reakció vázlaton látható módon.

X* természetétől függően egy alkalmas bázist vagy savat használhatunk a reakciósebesség javítására. Amikor például X* jelentése -0-, nátrium-hidrldet. használhatunk alkalmas bázisként; vagy amikor X* jelentése ~NR*’~ általános képletű csoport, hldrogén-kiorídot alkalmazhatunk megfelelő savként.

Az Y helyén -N~~t tartalmazó (I-Á) általános képlete vegyületeket, amelyek az (I-A-b) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, kényelmesen előállíthatjuk szllárdfázisű szintézismódszerekkel is. Általában a sziiárdfázisú szintézis egy közbenső vegyület polimer hordozóval való reagáltalásál foglalja magában. Ezt a polimer hordozóhoz kötött közbenső vegyűletet egy sor szintézislépésen át reagáítathatjuk. Mindegyik lépés után a szennyezéseket a gyanta szűrésével és számos alkalommal, különféle oldószerekkel végzett mosásával távolítjuk el. Minden egyes lépésnél a gyantát több részre oszthatjuk, hogy a következő lépésben különféle közbenső vegyüiettel reagáitathassuk nagyszámú vegyület előállítására. Az eljárás utolsó lépése után a gyantát olyan reagenssel kezeljük vagy olyan eljárásba visszük, amellyel vagy amelyben a gyantát a mintáról le~ hasítjuk.

Megfelelő polimer hordozók például a Kink Amid gyanták (Calbiochem-Novabiochem Corp,, San Diego, Californía).

Az olyan (1-A-b) általános képletű vegyületeket például, amelyekben n értéke 1, és R⁴ az A-hoz viszonyítva métakapcsolódik, és az -Nh?R~ általános képletű cső* •fc A

0 0 0r * ♦ fc

0» * fc

X fc X * « X 0»*·* «0 «* 00 0* 0* fc port jelentése aminocsoport, amely vegyületek (I-A-b-l) általános képlettel írhatók le, a 4. reakcióvázlaton látható eljárással

A 4. reakció vázlat szerint a Rink Amid gyantát alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dímetilformamidban piperídin jelenlétében reagáltatjuk, ekkor (VIII~a) általános képletü primer amint kapunk, amelyet (IX) általános képletü közbenső vegyülettel, ahol W¹ jelentése megfeleld kiíépöcsoport, például halogénatom, bázis, például N,H-díízopröpil~etil~amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például dimetilszulfoxidban reagáltathatünk tovább. A szennyezéseket különféle oldószerekkel, például Ν,Ν-dimetilformamiddal, diklórmetánnal és dimetílszulfoxíddal végzett sokszori mosással távolíthatjuk el. A képződött, polimerhez kötött (Víl 1-b) általános képletü vegyületet ezután L-H (X) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. Az átalakulás elősegítésére ezüst-trif átot, nátrium-hexamelildíszilazldot vagy cézium-karbonátot használhatunk, A gyantát végül egy hasító reagenssel, például trifluorecetsavval tetrahidroíuránban kezeljük, így az (l-A-b-1) általános képletü vény

Ebben és a következő előállításokban a reakeióterméket a reakeióközegből elkülöníthetjük, és szükséges esetben tovább tisztíthatjuk a szakterületen általánosan ismert eljárásokkal, például extrakelóvak kristályosítással, desztiliációval, eldolgozással és kromatográfiás eljárással.

Áz (I-Á) általános képletü vegyüieteket az (I-Á) általános :ű vegyületek egymásba alakításával is előállíthatjuk a ten ismert csoport-átalakítási reakciókkal.

Α#»* *χ »» ** » » 9 * * * * «· > *** > 4

Φ » χ * * ί > ♦»>* _ν« κ« ♦*** w* ♦

általános képletű vegyüietek a megfelelő- N-oxid formákká alakíthatók a szakterületen a három vegyértékű nitrogén N-oxiddá való alakítására ismert eljárásokkal. A Noxidáeiós reakciót általában úgy végezhetjük, hogy a kiindulási (FA) általános képletű vegyületet egy alkalmas szerves vagy szervetlen peroxíddal visszük, reakcióba. Megfelelő szervetlen peroxid például a hÍdrogén-peroxid, az alkálifém- vagy alkáliíoldfém-peroxidok, így a nálnum-peroxíd, a kálium-peroxid; alkalmas szerves peroxidok lehetnek a peremsavak, például a roxosav vagy a halogénatommai helyettesített roxosav, például a 3-klórbenzokarboperoxosav, a peroxoalkánsav, például a peroxoecetsav, az alkilhidroperoxidok, például a terc-butil-hidroperoxíd. Megíéieíő oldószer például a víz, a kevés szénatomos alkoholok, például az etanol, a szénhidrogének, például a toluol, a ketonok, például a 2-butanon, a halogénezett szénhidrogének, például a diklórmetán és az ilyen oldószerek elegyek

Az olyan (1-A-a) általános képletű vegyületeket például, amelyekben Q jelentése -NR⁵R² általános képletű csoport, és R* •p és R.~ jelentése együtt mono- vagy di(í~12 szénatomos alkii)amino(F4 szénatomos alkiiidén)csoporí, amely vegyüktek az (l-A-a-2) általános képlettel jellemezhelöek., előállíthatjuk úgy, hogy egy R és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (FA-a) általános képletű vegyületet, amely az (I-Á-a-3) általános képletnek megfelelő szerkezetű, egy (XI) általános képletű közbenső vegvülettel vagy annak funkciós származékával reágáltatunk az 5. reakcióvázlaton látható módon,

37* *

Azokat az (I-A-a) általános képletű vegyületeket, amelyekben Qjelentése -NR/R² általános képletű csoport, és R' és R' jelentése hidrogénatom, egy sav-haiogeniddei vagy alkiiklörformiáltal tovább reagáliathatjuk egy a reakció szempontjából közomhös oldószerben, például diklórmetánban, megfelelő bázis, például piridin jelenlétében, a megfelelő amid- vagy karbamátszármazék előállítására.

Néhány (l-A) általános képletű vegyület és néhány találmány szerinti közbenső vegyület aszímmetriás szénatomot tartalmazhat A vegyületek és közbenső vegyületek tiszta sztereokémiáikig izomer formált a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával kaphatjuk. Á diasztereoízomereket például fizikai módszerekkel, így szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárások, például ellenáramú megoszlásos vagy folyadékkromatográfiás eljárások alkalmazásával választhatjuk el A racém elegyekből az enantiomereket ügy kaphatjuk, hogy a racém eiegyet először megfelelő rezolváíószerekkel, például királis savakkal diasztereomer sók vagy vegyületek keverékévé alakítjuk; ezután a diasztereomer sók vagy vegyületek keverékét fizikailag, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal, például folyadékkromatográfiás eljárással szétválasztjuk: és végül az elválasztott diasztereomer sókat vagy vegyületeket a megfelelő enantiomerekké alakítjuk. Tiszta sztereokémíailag izomer formákat a megfelelő közbenső vegyületek és kiindulási anyagok tiszta sztereokémia? lag izomer formáiból is kaphatunk, feltéve, hogy az alkalmazott reakciók szt ereospecí fikusan játszódnak le.

«4*» ** *'♦ ** * « Λ * <► * * * e λ 4 4 *** * ♦

- J.& - +, 4« «·*♦♦ ♦* *

Az (I-A) általános képietü vegyöletek és a közbenső vegyöletek enantíomer formáinak elválasztására egy alternatív módszer a folyadékkromatográfiás, különösen a fciráhs állőfázist alkalmazó folyadék-kromatográfiás eljárás.

A közbenső vegyüietek és kiindulási anyagok közül több ismert és a kereskedelemben kapható vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállítható.

Az olyan (II) általános képietü közbenső vegyüietek, ame Ivekben Yjelentése -€R⁵~ általános képietü csoport, és amelyek a (Π-a) általános képlettel jellemezhetők, egy (XIJ) általa nos képietü közbenső vegy ület és egy (Vj általános képietü közbenső vegyület reagáltatásával állíthatók elő az (I-a) általános képietü vegyület előállításához hasonló módon, a ó. reakcióvázlatnak megfelelően.

A (lka) általános képietü. közbenső vegyüietek egy spécié iis alcsoportját a (Ι.Γ-a) általános képietü vegyüietek alkotják,; képletben rí jelentése 0, 1, 2 vagy 3, ális (If-a) általános képietü közbenső vegyüietek

W^; jelentése halogénatom, különösen klóratom.

a (Π) általános képietü vegyületeket, amelyekben se -N™, R⁴ az -NR³- általános képietü csoporthoz viszonyítva p-helyzetben kapcsolódik, és n értéke k azaz a (11-b 1) általános képietü közbenső vegyületeket a 7. reakcióvázlat szerint ügy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΙΠ) általános képietü közbenső vegyületet, ahol W^l jelentése megfelelő kilépőesot, például halogénatom, egy (XIV) általános képietü amrnszt szei φ*«« *» φφ *φ * « φ φ φ * φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ « φ * * * Φ κ Λ Φ ΦΦΦΦ ♦ Φ ΦΦ ΦΦΦ* ΦΦ Φ ául tetrabidrofuránban vagy 1,4-dloxánban megfe lelő bázis, például irietü~amin jelenlétében reagáltál, unk; és az így kapott (XV) általános képletű közbenső vegyűletei ezt követően egy (XVI) általános képletű közbenső vegyülettel reagáltatjuk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például aeetonbrdben vagy 1,4-dloxánban bázis, példáid káliumkarbonát, nátrium-lildrid vagy N,N~diizopropiI-etíl~amin jelenlétében.

A 7. reakcióvázlat szerinti reakciók sorrendjét meg is fordíthatjuk, azaz a (XIII) általános képletű közbenső vegyidetet először a (XVI) általános képletű közbenső vegyülettel, majd a képződött (XVII) általános képletű közbenső vegyidetet a (XIV) általános képletű am ínszármazékkal reagáltatj uk, Így (U-h-I) általános képletű közbenső vegyuletet kapunk.

Különös közbenső vegyületek azok a (II~b~ 1) általános képletű közbenső vegyületek, amelyekben R jelentése ciano-, amin©-, karbonii-, nit.ro- vagy trifluormetilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom, A jelentése -CH™ csoport, W¹ jelentése halogénatom, példáid klór- vagy brómatom, és L jelentése az (I) általános képletű vegyid etekre meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése p~cianofenü~, p-nítrofenil-, p-metoxííend- és eltérő, és R.⁷ jelentése 2-Í4-

térő; közelebbről R”, A és jelentése a lenti, R” jelentése cíanocsoport és L jelentése ~ X^J-R⁶ vagy -X²~AIk-R⁷ általános képletű csoport; ahol R^ö és R' jelentése egymástól függetlenül indaníl-, indold- vagy fen.ilcsoport; az índani!-, indolil- vagy fenilcsoport mindegyike a halogénatom, az 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos «4-Φ» 9* ** »

alkiloxi-, hidroxil -, (1-6 szénatomos alkiljkarbonil-, (1-6 szénatomos alkiloxi)karbonih·, tőrmil-, ciano-, nitro-, amino- és trifiuormeti lesöpört közül választott két, három, négy vagy öt

Azokat a (IV) általános képletű közbenső vegyületeket, amelyekben Q jelentése -NR^lR² általános képletű csoport, és amelyek a (IV-a) általános képlettel jellemezhetők, a 9. reakeiővázlattal Összhangban úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΎΠΙ) általános képletű pirimidinszármazékot, ahol a képletben W* jelentése alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, és egy (III) általános képletű közbenső vegyűletet a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például 1,4-dloxánban vagy 2pFopanolhan reagáltatunk. Különböző regio-specifíkus izomerek képződhetnek, amelyeket alkalmas elválasztási technikák alkalmazásával, például kromatográfiás eljárással választhatunk

Az olyan (XVIII) általános képletű közbenső vt amelyekben L jelentése -L^!-CH_r általános képletű csoport, amely a pirimidingyűrű 2-es helyzetében kapcsolódik, és W¹ jelentése klóratom, és amely közbenső vegyületek a (XVÍIl-a) általános képletnek megfelelő szerkezetűek., a 10. reakcióvázlaton látható módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű imidamidot és egy (XX) általános képletű propándísavésztert oldószerben, például etanolbau, és például nátrium jelenlétében reagáltatunk, majd a képződött (XXI) általános képiéin közbenső vegyűletet alkalmas reagenssel, íöszforil-kloridda] visszük reakcióba.

* *

Azokhoz a. (XVIII.) általános képletű közbenső vegyüktekbez, amelyekben L jelentése a pirimídingyurn 4- vagy 6helyzeíében kapcsolódó L’-CHr általános képletű csoport, és W^; jelentése klóratom, amely közbenső vegyületek a (X ViTl-b) tek megfelelő szerkezetűek, úgy juthatunk, egy (XXII) általános képletű közbenső vegyűletet karbavagy annak egy funkciós származékával oldószerben, például etanolban és például nátrium jelenlétében a 11. reakcióvázlat szerint reagál tatunk, majd az így kapott (ΧΧΙΠ) általános képletö közbenső vegyűletet megfelelő reagenssel, például foszforil-kloriddal visszük reakcióba.

Az olyan (XVII!) általános képletö közbenső vegyüieteket, amelyekben L jelentése ~L^!-Cfí₂~ általános képletö csoport, amely a pírlmidlngyürü bármelyik helyzetében kapcsolódhat, és amely közbenső vegyületek a (XVHI-c) általános képlettel jellemezhetők, a 1.2. reakció vázlattal összhangban úgy állíthatjuk elő, hogy egy (.XXIV) általános képletű közbenső vegyűletet, ahol W^! jelentése alkalmas kHépőcsoporí, például haíogénatom, egy (XXV) általános képletö közbenső vegyulettel, amelyben W jelentése alkalmas kilépöesoport, például haíogénatom, a Grignard-reakció körülményei között reagáltatunk.

Azokat a (XVIII) általános képletö közbenső vegyüieteket, amelyekben L jelentése a pirimidingyűru 4- vagy 6-helyzet.ében általános képletö csoport, és -2- jelentése -Ot, és amely közbenső vegyületek a (XVíll-d) k. megfelelő szerkezetűek, a 13. reakcióvázlat szerinti módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVI) általános 5ső vegyűletet egy (XXVII) általános

* » χ χ közbenső vegyüiettel, amelyben W¹ jelentése megfelelő kilépő •csoport, például halogénatom, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,4-díoxánban, alkalmas bázis, például kálium-hidroxid vagy díízopropilelán -amin vagy nátnum-hidtid jelenlétében reagál tatunk<

Az (I-Á) általános képletű vegyületek és több közbenső vegyület egy vagy több sztereódén centrumot tartalmazhat szerkezetében, amelyek R- vagy S-konfiguráciöjoak,

Az (l-B) általános képletű vegyületeket általában a 14. reakcióvázlaton látható módon űgv állíthatjuk elő, hosv egv (1.1.(b)) általános képletű vegyűletet, amelyben W¹ jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, hidroxü-, trillát, tozilát, tíometil-, metüszulfonll-, triflnormetilszulfonilesoport, egy (ni(b)) általános képletű amin származékkal, adott esetben oldószermentes körülmények között vagy egy a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például etanolban, l-metil-2-pírrolidlnonhan, N.N-dimetilformami dban, 1,4-dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, latraimban, szulfolánban vagy acetonitrilben, a reakció szempontjából köős atmoszféra, például oxigénmentes argon vagy nitrogén

L, és adott esetben sav, például 1 n dletll-éteres hidrogénklorid-oldst jelenlétében reagáltatunk. Ezt a reakciót 50 °C és 2SÖ °C közötti hőmérsékleten iátszathaíiuk le.

és a következő előállítási zegböl elk és szükséges esetben a szakterületen általánosan ismert módszerekkel, például extrakeiőval, kristályosítással, desztíl láciöval, eldolgozással és kromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.

·· 43

Azokat az (Ϊ-B) általános képletö vegyületeket, amelyekben L jelentése -NR -R³ általános képletö csoport, és amely vegyületek az (1-B-l) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, a 15, reakció vázlat szerint állíthatjuk elő oly módon, hogy egy (IV(fe)) általános képletö közbenső vegyületet, amelyben W² jelentése alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom vagy trifiátcsoport, egy (V(b)) általános képletö közbenső vegyiüettel oldószermentes körülmények között vagy egy megfelelő oldószerben, például etanolban, l-metil-2~pirroildinonhan, N,Ndímetil formám idban, 1,4-dioxánban, tetrahidrofnránban, dimetil-szulfoxidban, tetralinhan, szulfolánban vagy acetonitrilben, a reakció szempontjából közömbös atmoszféra, így oxigénmentes argon vagy nitrogén alatt, és adott esetben sav, például I n dieíll-éteres hidrogén-klorid-oldat jelenlétében reagáltatnnk. Ezt a reakciót 50 °C és 250 °C közötti hőmérsékAz L helyén -O-R' általános képletű csoportot tartalmazó (í-B) általános képletű vegyületeket, amelyek az (I-B-2) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, a ló, reakcióvázlat szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (iV(b)) általános képletű közbenső vegyületet, ahol a képletben W² jelentése alkalmas kiléjgenatom vagy tnilatesoport, egy (v l(b) általános képletű közbenső vegyülettel megfelelő oldószerben, például l,4~dí oxánban, dimetil-szulfoxidban, latraimban vagy szulfolánban a reakció szempontjából közömbös atmoszféra, így például oxigénmentes argon vagy nitrogén alatt, és bázis, például náírium-hidrid, kálium-hidrid vagy nátríum-hídroxid .Jt * jelenlétében 50 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten reagáltatünk.

Az (1 -B) általános képletö vegyületeket az (I-B) általános képletö vegyületek egymásba alakításával Is előállíthatjuk a szakterületen ismert csoport-átalakítási reakciók alkalmazásával.

Az (Í-B) általános képletö vegyületeket a megfelelő Noxid formákká a fentebb leírt eljárásokkal alakíthatjuk át.

Áz olyan (I-B) általános képletö vegyületet például, amelyben Qjelentése halogénatom, Q helyén -NR*H általános képletö csoportot tartalmazó megfelelő vegy öletekké alakíthatjuk O₂NR⁴ általános képletö reagens alkalmazásával közömbös oldószerben, például í,4~d.ioxánban, adott esetben megfelelő bázis, például trietil-amin vagy N,N~diízopropil-etil-amín jelenlétében. Amennyiben R⁴ hidroxilcsoportot tartalmaz, alkalmas lehet a reakciót a H₂NR⁴ általános képletö vegyölet védett végezni, ahol a hkiroxilesoporí egy alkalmas F vétót, például tríalkilszilicsoportot hordoz, és a reakciót a védócsoportot a szakterületen ismert eljárásokkal eltávolítani.

Néhány (Í-B) általános képletö vegyölet és néhány talál-

mány szerinti köz taímazhat. A vég g izomer

vegyölet aszímmetriás szénatomot tartbenső vegyületek tiszta sztereoismert él j ár a c A di;

módszerekkel, igy szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárások, például ellenáramú megoszlásos vagy folyadékkromatográfiás eljárások alkalmazásával választhatunk eh A

gráfiás, különösen a kírális állófázist rácéin elegyekhől az enantiomereket úgy kaphat) racém elegyet először megfelelő rezolválószí ki ráfi s savakkal diasztereomer sók vagy vegyületek keverékévé alakítjuk; ezután a diasztereomer sók vagy vegyületek keverékét például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal, például folyadékkromatográfiás eljárással szétválasztjuk; és végül az elválasztott diasztereomer sókat vagy vegyükleket a megfelelő enantíomerekké alakítjuk. Tiszta sztereokémiái tag izomer formákat a megfelelő közbenső vegyületek és kiindulási anyagok tiszta sztereokémíailag izomer formáiból is kaphatunk, feltéve, hogy az alkalmazott reakciók sztereospeclfikusan játszódnak le,

Az (I-B) általános képietü vegyületek és a közbenső vegyületek enantiomerjeinek elválasztására egy alternatív módszer a iui alkalmazó tolyadekkromatogratias eljárás

A közbenső vegyületek és kiindulási anyag ismert és a kereskedelemben kapható vagy a szakterületen isAzokat a (ö(b)) általános képietü közbenső vegyűleteket, amelyekben L jelentése -X-R'’ általános képietü csoport, és amely közbenső vegyületek (Ii(b-1)) általános képlettel jellemezhetők, a 17, reakeíovázlaton látható módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VÍI(h)) általános képietü pirimidínszármazéköt, amelyben mindegyik W¹ jelentése a fentebb meghatározott, egy .

HXR fVnifb)) általános képietü vegyülettel a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például 1,4-dioxánban vagy 2-propanolban, és bázis, például tríetil-amin vagy N,N- 46regsosg

-amin jelenlétében reagáitatunk. Különböző izomerek képződhetnek, amelyeket megfelelő va el egyi

A (IV(b)) általános képletű közbenső vegyületeket egy (Vn(b)-a) általános képletű közbenső vegyület, amelyben W² jelentése alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, és egy (IX(b)) általános képletű közbenső vegyület alkalmas oldószer ben, például l-metii-S-pírrolidtnonban vagy 1,4~díoxánban sav például 1 n dietíl-éteres hidrogén-klorid-oldaí jelenlétében a

18. reakció vázlat szerinti reagáltatásával kaphatjuk. Ezt a.reakciót 50 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.

Más esetben a (l.V(b)) általános képletű közbenső vegyülőúgy állíthatjuk elő (ki. a 19. reakcióvázlatot), hogy egy detű közbenső vegyületet foszfor-oxisav-anhidriddel vagy annak funkciós mi a reakció szempontjából közömbös atmpszférában, például oxigénmentes argon vagy nitrogén alatt reagáitatunk. Ezt a reakciót 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten véálíalános ké] akelóvázlatnak megfelelően a 20. revegyui általános képletű közbenső vegyületekből vagy funkciós származékaikból és (lX(b)) általános képletű közbenső vegyületekből állíthatjuk elő.'Bzt a reakciót oláöszermentes körülmények között, vagy megfelelő oldószerben, például diglímben vagy teiralinhan, és a reakció szempontjából közömbös atmoszféra, például oxigénmeníes argon vagy nitrogén alatt, valamint adott esetben bázis, például fi fi náírium-hidrid, káhum-hidrid jelenlétében, 1ÖÖ °C és 25 Ö °C közötti .hőmérsékleten végezhetjük.

A (X(b)) általános képletű közbenső vegyületeket -előállíthatjuk. (XII(b)) általános képletű közbenső vegyületekből is a 21. reakcióvázlaton látható módon, ahol a képletben W² jelentése alkalmas kilépőcsoport, és Y és Q jelentése a fentebb az (lB) általános képletű vegyületre meghatározott, egy (Xni(b)) általános képletű közbenső vegyülettel alkalmas oldószerben, például el&nolban, és bázis, például nátrium-etoxid jelenlétében a. reakció szempontjából közömbös atmoszféra, például oxigénmentes argon vagy nitrogén alatt, és 20 °C és 125 °C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatássa k

Az Y helyén bróm- vagy klói tartalmazó (alános képletű, azaz egy (IV(b~.1)) általános képletű közbenső vegyület előállításának egy kényelmes módja a 22, reakciővázlaton látható, amely szerint egy (XIY(b)) általános képletű közbenső vegyüleibe N-bromszukcininűddel vagy N-klórszűkeinimiddel bróm- vagy klóratomot vezetünk be a reakció szempontjából, közömbös oldószerben, például kloroformban vagy szén-ietrakloridban. A reakciót 20 °C és 125 °C közötti hőmérsékleten végezheíjük.

A Q helyén halogénatomot tartalmazó (1-B) általános képletű vegyületeknek a Q helyén -NHR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I-B) általános képletű vegyüietekké való átalakításához hasonlóan a (1 l(b)), (I V(b)) és a általános képletű közbenső vegyületek is áta

Az olyan (1-C) általános képletű vegyületeket, amelyekben

V

L jelentése -X-R^ általános képletű csoport, és amely vegyük-

az (I-C-a) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, a 23. reakeiővázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II(c)) általános képietü közbenső vegyületet, a képletben W⁴ jelentése kiiépőesoport, például halogénatom, egy (l.II(c)) általános képietü aminszármazékkal, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például tetrahidrofnránban vagy .1,4“dioxánban, alkalmas bázis, például, trietii-amin jelenlétében viszünk reakcióba; és a képződött (íV(cj) általános képietü közbenső vegyületet egy a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például acetonitrílben vagy 1,4-dioxánban, bázis, például kálium-karbonát, nátrium-bidrid vagy N,N~diizopropil~ -etil-amin jelenlétében egy (V(c)) általános képietü közbenső vegyülettel reagáltatjuk.

A 23, reakeióvázlat szerinti reakciók sorrendjét meg Is fordíthatjuk, azaz először egv (II(e)) általános képietü közbenső terméket reagáltatbatunk egy (V(e)) általános képietü közbenső vegyülettel, majd a képződött közbenső vegyületet reagáltatjuk tovább a (lil(c)) általános képietü aminszármazékkal, így (1-C-a) általános képietü vegyületet kapunk.

A reakcióterméket a reakció-közegből elkülöníthetjük, és szükséges esetben a szakterületen általánosan ismert módszerekkel, így extrakcióval, kristályosítással, desztillácioval, eldolgozással és kromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.

Azokat az (1-C) általános képietü vegyületeket, amelyekben L jelentése adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos al.ke.nfi-, 2-10 szénaíomos alkmií-, 3-7 szénatomos cikloalkllcsoport, amely vegyüietek szerkezete az (I-C-b) általános kéj

összhangban úgy állíthatjuk elő, hagy először a (VI(c)) általános képletü vegyül étből, amelyben W² jelentése alkalmas heyettesítő, így halogénatom, például brómatom, magnézium jeenlétéhen, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, dietil-éterhen, Grlgnard-reagenst készítünk, és ezután a

reagenst egy

János k közbenső vegyülettel, ahol a képletben W¹ jelentése alkalmas kllépőesoport, Így halogénatom, például klóratom, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például benzolban reagáltatjuk, így (VII(c)) általános képletü közbenső vegyületet kapunk. Előnyös lehet, ha a fenti reakciót közömbös atmoszféra, például argon alatt végezzük. A (Víl(c)) általános képletü közbenső vegyületet a reakeióközegből elkülöníthetjük, vagy egy (HI(e)) ál nos képletü közbenső vegyülettel a reakció szempontj zömbös oldószerben, így 1,4-dioxánban alkalmas bázh

-amin jelenlétében in sitit tovább reagáltathat

anos kepletn vegyül :ödése közben.

Az (Ϊ-C) általános képletü vegyüieteket még az (I-C) általános képletü vegyületek egymásba alakításával is előállíthatjuk a szakterületen ismert csoport-átalakítási reakciók alkalmazásával.

Az (I-C) általános képletü vegyüieteket a fentebb leírt eljárásokkal a megfelelő N·

Amint az előzőekben említettük, több közbenső vegyület a kereskedelemben kapható vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállítható.

χ ♦

Az <I~C) általános képletü és néhány közbenső vegyület szerkezetében egy vagy több szlereogén centrumot tartalmazhat, amelyek R~ vagy S-konfigurációjúak.

Az (I-A), (í-B) vagy (J-C) általános képletö vegyüieteket a fentebb leírt eljárásokkal sztereolzomer formák, különösen enantiomerek racém elegyeként szintetizálhatjuk, amely sztereoízouier formákat egymástól a szakterületen ismert rezol válási, eljárásokkal választhatjuk el. Az (1-Á), (I~Bj vagy (I-C) általános képletö vegyüieteket a megfelelő diasztereomer sókká alakíthatjuk alkalmas királis savvak Ezeket a diasztereomer só formákat ezt követően például szelektív vagy frakciónak kristályosítással elválasztjuk, és belőlük az enantiomereket lúggal felszahadltíuk, Az (Í-Á), (I-B) vagy fIC) általános képletö vegyületek enantiomer formának elválasztására egy másik módszer a folyadékkromatográfiás, különösen a királis ál lő fázist alkalmazó folyadékkromatográfiás eljárás. Az említett, tiszta sztereokémiái izomer formák az alkalmas kiindulási anyagok megfelelő tiszta sztereokémiái izomer formáiból is előállíthatok, feltéve, hogy a reakciók sztereóizömért kívánunk előállítani, előnyös, ha a vegyüietet sztereospecifikus eljárásokkal szintetizáljuk. Ezek a módszerek, előnyösen enantíoniertiszta kiindulási anyagokat alkalmaznak.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentebb leírt eljárásban a közbenső^ vegyületek funkciós csoportjainak az (ΙΑ), (I-B) vagy (I-C) általános képletö vegyület előállítása során védőcsoportokkal való blokkolása szükséges lehet.

x-i φ » * * * **

Azok a funkciós csoportok, amelyek védelme .kívánatos, többek között a hidroxil-, az. amino- és a karhoxílesöpört. Megfelelő védocsoportok a hidroxílesoport esetében a tríalkilsziiilcsoportok (például a mtc-buíilídlmetíiszílíF, a terebutildífenilszílíl- vagy a trimetilszilllcsoport), a benzii- és a tetrahidropíranílcsoport. Az anímocsoport megfelelő védőcsőportja például a terc-fentíloxikarboníF vagy a benziloxikarboní lesöpört. A karhoxí lesöpört védelm ére többek között az 1-6 szénatomos alkii- vagy henziFésztereket használhatjuk.

A funkciós csoportok megvédése és a védőcsoportok eltávolítása. a reakciédépés előtt vagy után történhet.

A védocsoportok alkalmazását részletesen a Protective Groups in Organíe Chemístry” című munkában (szerk. J. W. F. M.eOmie, Plenum Press, 1973) és a ’Trotectlve Groups in Organie Synthesis című kézikönyvben (2. kiadás, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wilev Interscíenee, .1991) írják le,

Az (FA), (FB) és (FC) általános képletű vegyüietek és a (ΙΓ-a) általános képletű közbenső vegyüietek váratlan módon aniiretroviráirs tnla igofcat mutatnak, különösen a humán immundeficíencia vírussal (Humán Immundefíeíeney Vírus, HÍV) szemben, amely emberekben az AIDS (Acquired Immuné Defíeíeney Syndrome) etiológiai szere. A HÍV előnyösen a humán T-4 sejteket fertőzi meg, és elronesolja azokat vagy .megváltoztatja azok normális működését, különösen az immunrendszer koordinálását. Ennek eredményeként egy fertőzött beteg állandóan csökkenő számú T-4 sejttel rendelkezik, amelyek még nem is viselkednek normálisan. Mivel az immunológiai ♦ fcX fc« »'*

X fc # * « fc fc r « fc * fc fc* ** **♦ fcX X

X #

X fc fc fc X y * fcXfcfc védelmi rendszer képtelen a fertőzések és a neoplazmák legyőzésére, a HíV-feriőzött egyed általában opportunista fertőzések, így tüdőgyulladás vagy rák következtében hal meg. Más, a HÍV fertőzéssel társuló áll többek között a tromboeítopénía, a sclerosís multiplex, a Kaposi-szarkóma és a központi idegrendszer fertőzése, amelyre progresszív demielinizáeió jellemző, ami demeneiáí és olyan tüneteket eredményez, mint a progreszsziv artikulációs zavar, az ataxia és a diszorinentáeiő. A HÍV fertőzést még perifériás neuropátía, progresszív generalizált limfadenopátia (PGL) és AIDS-szel rokon komplex (ARC) is kíséri.

Az (I~A), (I-B) és (í-C) általános képletű vegyületek aktivitást mutatnak a HIY-1 törzsekkel szemben is, amelvek szerzett rezisztenciával rendelkeznek a szakterületen ismert nemnukleozid reverz transzkritpáz gátlókkal szemben. Nem vagy csak kis kötődési affinitást mutatnak a humán α- i sav

A HIV-fertőzés kezelésében j ártas szakemberek meg tudk határozni az itt bemutatott teszteredményekből a hatásos napi mennyiséget. Általában úgy gondoljuk, hogy a hatásos napi mennyiség 0,01 mg/kg és 50 mg/kg testtömeg közötti, előnyösebben 0,1 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg közötti. Megfelelő lehet a szükséges dózist két, három, négy vagy több részdózísbán beadni megfelelő időközönként a nap folyamán. A részdózisok készülhetnek egységdózis formákban, például 1 és .1ÖÖÖ mg, különösen 5 és 600 mg közötti mennyiséget, még inkább 200 és 400 mg közötti mennyiséget tartalmazó egységdózis formában vagy 5 és 200 mg közötti mennyiségű, hatóanyagot χ -»·* * * *

X * ♦ X « tartalmazó egységdózis. formában, az alkalmazott vegyül ettől függően.

Az adagolás pontos dózisa és gyakorisága az alkalmazott (1~A), (I-B) vagy (Ϊ-C) általános képletű vegyüiettől, a kezelt állapottól, a kezelt állapot súlyosságától, az adott beteg korától, testtömegétől és általános fizikai állapotától,, valamint attól, függ, hogy az egyed esetleg más gyógyszereket is szed, amint azt a szakember jói tudja. Ezen túlmenően az is nyilvánvaló, hogy a hatásos napi mennyiséget csökkenteni vagy növelni lehet a kezelt egyed válaszától és/vagy a találmány szerinti gyógyszert felíró orvos megítélésétől függően. A hatásos napi mennyiség fentebb említett tartományai ezért csak útmutatóként szolgálnak és semmilyen mértékben nem korlátozzák a találmány alkalmazását,

A jelen találmányban az (Ϊ-Á), (I-B) vagy (1-C) általános képiéin vegyületeket más (I-Á), (I-B) vagy (I-C) általános képiéin vegyül etekkel vagy más retrov íruseHenes vegyületíel kombinációban is alkalmazhatjuk. Ily módon a jelen találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek (a) egy (1-A), (I-B) vagy (1-C) általános képletű vegyűletet, (b) egy másik (I-A), (I-B) vagy (i-C) általános képletű vegyűletet vagy egy másik retrovírusel lenes vegyűletet, és (c) egy vagy több vízoldható polimert tartalmaznak HIV-eilenes kezelésre alkalmas kombinált készítmény formájában, Á további retroretrovírusellenes vegyületek lehetnek ismert re trovirúsel lenes vegyületek, például nukleozíd reverz transzkripíáz gátlók, például zidovudín (Ő’-azido-S-dezoxltimidin, AZT), dldanozin (didezoxi-inozin; ddi), zakutabin (didezoxícítidin ddC) vagy lamivudin (3Mia-2k3^!-dídezoxi~ citidln, 3TC); nem-nukíeozid reverz transzkriptáz gátlók, például szuramin, íbszkamel-nátrium (trinátrlum-foszfono·formiát), nevirapin (1l-elk.lopropB-5,1l-dihidro~4-metil~óH~ dipindo[3,2~b:2\3 A(j[L4]diazepin-6~on), szusztiva (etavirenz), takrln (tetrahidroaminoakridin); TÍBO-vegyületek (tetrahidroimldazo[4,5,l ~jk][l ,4]benzodiazepln2(lH)-on és -tson) típusú vegyületek, például (S)-8~klór-4,5,6,7~tetrahidro-5~metil-6-(3~ -metil-2-buteníl)ímÍdazo[4,5,l-jk'j[l,4|beózodiazepín-2(lH)-tion; α-APÁ (a~anilinoíenilaeeíamíd) típusú vegyületek, például a“((2-nitrofenil)amíno]-2,ő-dikiórfeniiacetamld; TAT gátlók, például RO-5-3335; proteáz gátlók, például indinavir, ritanovir, szakvinovlr; NMDA receptor gátlók, például pentamidin; α-glikozidáz gátlók, például kasztanospermln;

Rnáz H gátlók, például dextrán (dextrán-szulfát); vagy Immunmoduláló szerek, például levamizol vagy timopentin.

A “szilárd diszperzió” meghatározás olyan szilárd halmaz» állapotú rendszert jelent (szemben a folyékony vagy gázhalmazállapotú rendszerrel), amely legalább két komponensből áll, ahol az egyik komponens töbhé-kevésbé egyenletesen van díszpergáiva a másik komponensben vagy a többi komponensben. Amikor a komponensek diszperziója olyan, hogy a rendszer kémiailag és fizikailag egyenletes vagy homogén vagy ig meghatározva egy fázisból áll, az ilyen szint a továbbiakban “szilárd oldat-’-nak nevezzük. A szilárd oldatok előnyös fizikai rendszerek, mivel a bennük lévő komponensek általában a szervezetek számára, amelyeknek adagolják, biológiailag könnyen hasznosíthatók. Ezt az előnyt

φ φ feltehetően azzal magyarázhatjuk, hogy ezek a szilárd oldatok könnyen képeznek folyékony oldatokat Is, amikor folyékony közeggel, például gyomornedvvel kerülnek érintkezésbe. Az oldódás könnyűsége - legalább részben - annak a ténynek tulajdonítható, hogy a szilárd oldatból a komponensek oldásához kisebb energia szükséges, mint a komponensek kristályos vagy mikrokristályos szilárd fázisból való oldásához.

A szilárd diszperzió³ fogalmába olyan diszperziók is beletartoznak, amelyek kevésbé homogének, mint a szilárd oldatok. Az ilyen diszperziók kémiailag és fizikailag nem egyenletesek teljes mértékben, vagy egynél több fázist tartalmaznak, A szilárd diszperzió”' olyan részecskékre is vonatkozik, amelyekben vaunak olyan bőmének vagy kis régiók, ahol (a) amorf, mikrokristályos vagy kristályos, vagy (b) amorf, mikrokristályos vagy kristályos, vagy mindkettő ilyen, és többé vagy kevésbé egyenletesen vannak diszpergálva egy másik fázisban, amelyet (b) vagy (a) alkot, vagy egy szilárd oldatban, amely (a)-t és (h)~t tartalmaz. A fenti domének a részecskén belül egymástól elkülönült régiók, amelyeket bizonyos fizikai sajátosság, kis méret jellemez a részecskének mint egésznek a méretéhez képest, és egyenletesen vagy véletlenszerűen vannak eloszolva a részecskében.

Amint fentebb leírtuk., a találmány szerinti részecskék egy vagy több vízoidható polimert tartalmaznak.

A vízoldható polimer a jelen találmány szerinti részecskékben egy olyan polimer, amelynek a látszólagos viszkozitása 20 °C-on 2 tomeg/térfogat %-os vizes oldatban előnyösen 1 és 5000 mPa.s, előnyösebben .1 és 700 mPa.s, és legelőnyösebben * * es 1 öö mka.s közötti, A vízoidható polimert a következő cső választhattuk;

- alkilcellulözok, például metiieellulóz,

- hidroxialkilceHulózok, például hídroximetiicellulóz, hldroxietilcelíulöz, hídroxipropsiecilulőz és hidroxlbutiiecikdóz,

- hidroxialkd-aikdeellulózofc, példáéi hidroxíetíi-metiícdíulóz és bidröxípropil-metílcellulóz,

- karboxtalkilceliulözok, például karboximetilceiiulőz, ~ karboxialkdeciiuiózok alkálifémsói, például nátríumkarboxi meti leéliul óz,

- karboxiaikilaikilceliulőzök, például karboximetiktiicellulóz, ~ karboxialkUcellulőz-észtetek

- keményítők,

- pektinek, például nátrium-karboxírnetilamil

- kit in származékok, például kiíozán, ~ di-, oiígo- és poliszacharídok, például trehalőz, ciklodextrinek és azok származékai, alginsav, az alginsav alkálifém- és ammőrdumsői, karrageninek, galaktomaunánok, tragakanta, agar-agar, arabmézga, guargumí és xantángumi, ~ poliaknlsavsk és sóik,

- poilmetakrilsavak, azok sói és észterei, metakrilát kopolimerek, poli(aikén-oxld)ok, például po!i{etilén-oxid) és ropílén-oxid), és az etilén-oxid és propilén-oxid ÍimerjeL >·*

57Ut B® és a

Előnyös vízoldható polimer az Et hidroxipropil-metileelltdózok (HPMC).

Az Eudragit E® (Rohm GmbH, Németország) egy amínoalkll-metakrllát kopoiimer, közelebbről polí(but.i 1metakriláljol, (2-dimetilaminoetil)-metakrilátot és metilmetakrilátot 1:2;! arányban tartalmazó kopoiimer. Ez az polímetakrilát oldódik a gyomornedvben egészen 5-ös pH-ig. Az Eudragit E® 1 ÖÖ-at részesítjük előnyben, amely egy szilárd, oldószermentes Eudragit E®.

A fenti HPMC elegendő hidroxilpropilcsoporfot és metoxiesoportot tartalmaz ahhoz, hogy vízben oldható legyen. Azok a HPMC- származékok, amelyekben a metoxi-helyettesitési fok kh. 0,8 és kb. 2,5 közötti, és a hídroxípropílesöpört moláris helyettesítési aránya kb. 0,05 és kh. 3,0 közötti, általában vízben oldhatók. A metoxí-helyettesitési mértéke a ceílulózmoegy anhldroglükóz egységében jelenlevő mell Péter csők átlagos számára utak A hidroxipropil moláris helyettesítés a celluiőzmolekula egy-egy anhldroglükóz egységével rea-

gált propilén-oxid molekulák átlagos számát jelenti. A hidroxipropil-metiiceliulóz a hipromeilóz (Id. Martindale, The Extra Pharmaeopoeia, 29. kiadás, 1435. oldal) Amerikai Egyesült Államokban Adoptált Neve. A 29.1 Ö^,s négyjegyű számból az első két szám a metoxicsonortok. körülbelüli %-át és a harmadik és a negyedik szám a hidroxilesoportok körülbelüli %-os összetételét jelenti; 5 mPa.s a 2 %-os vizes oldat 20 °C-on mutatott látszólagos viszkozitásának értéke.

A HPMC molekulatömege rendszerint befolyásolja az őrölt extradátum elengedési profilját, valamint annak fizikai tulaj>8 donságaít, A kívánt, elengedési profilt Ily módon egy alkalmas molekulatömegü HPMC megválasztásával tervezhetjük, meg; a hatóanyagnak a részecskékből való azonnali leadásához egy kis molekulatömegü polimer előnyös, A nagy molekulatömegü HPMC inkább nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerészeti dózísformáí eredményez, A vizoidhatő cellulóz-éter molekulatömegét általában a 2 tömeg% polimert tartalmazó vizes oldat 20 °C-on mutatott látszólagos viszkozitásaként fejezik ki. Megfelelő HPMC származékok azok, amelvek viszkozitása kb, I és kb. 100 mPa.s közötti, különösen kb, 3 és kb, 15 mPa.s közötti, és előnyösen kb. 5 mPa.s. A legelőnyösebb típusú HPMC, amelynek viszkozitása 5 mPa.s, a kereskedelemben HPMC

2910 5 mPa.s néven kapható, mivel ez szolgáltat olyan részecskéket, amelyekből az (I-A), (I-B) vagy (1-C) általános képletű vegyületek kiváló orális dőzisformát készíti amint azt a továbbiakban és a kísérleti részben ismertet lük.

Az (a) (azaz az vírusellenes vegyület):(b) (azaz a vizoidhatő polimer) tömeg/íömeg aránya 1:1 és 1:899, előnyösen 1:1 és ί: 1Oík előnyösebben 1:1 és 1:5 közötti, Az (I-A), (IB) vagy (I-C) általános képletű vegyület és a HPMC 2910 5 mPa.s esetében az említett arány előnyösen kb, 1:1 és kb, 1:3 között változik, és optimálisan kb. 1:1,5 (vagy 2:3). Az (I-Á), (I-B) vagy (I-C) általános képletű vegyület és egy vizoidhatő polimer vagy polimerek legmegfelelőbb tömegarányát a szakember erre irányuló kísérletekkel meghatározhatja. Az alsó határt gyakorlati megfontolások határozzák meg. Valójában, ha egy (I-A), (I-B) vagy (I-C) általános képletö vegyület terápiásán hatásos mennyisége adott (kb. 1 mg - kb, 1Ö0Ö

59Χ’#* nig/egységdózis forma, előnyösen kb, 200 mg - 400 mg vagy 5 mg - 2ÖÖ mg/egységdőzls forma), az arány alsó határát az a maximális keverékmennyiség határozza meg, amely egv gyakorlatban használható mérető dózisformává dolgozható fel. Amikor a vízoldható polimer viszonylagos mennyisége nagy, a terápiás szint eléréséhez szükséges keverék abszolút mennyisége tál nagy lenne ahhoz, hogy egy kapszulába vagy tablettába legyen foglalható. A tabletták maximális tömege kb. 1 g, és az extrudátum maximálisan ennek kb. 90 tömeg%~át alkothatja.

>en az (1-A), (I-B) vagy (I-C) általános képleíű vegyölet mennyiségének alsó határa a vízoldhatő polimerre vo natkoztatva kb, 1:899 [1 mg (1-A), (I-B) vagy (I-C) általános

Amennyiben azonban az arány túl magas, ez azt jelenti, hogy az (1-A), (I-B) vagy (I-C) általános képletö vegyulet mennyisége aránylag magas a vízoldható polimer mennyiségéhez viszonyítva, ezért fennáll a veszélye annak, hogy az (1-A), (I-B) vagy (I-C) általános képleíű vegyölet nem fog megfelelő mértékben feloldódni a vízoldhatő polimerben, és igy a kívánt mértékű biológiai hasznosíthatóság nem érhető el. A vegy öleinek a vízoldhatő polimerben való oldódását gyakran vizuálisan ellenőrizhetjük: ha az extrudátum áttetsző, akkor nagyon valószínű, hogy a vegyölet teljesen feloldódott a vízoldható polimerben. Természetesen lehetséges, hogy az 1:1 arányú felső határ alulbecsült az adott (I-A), (I-B) vagy (I-C) általános képvegyufetre és az adott vízoldható polimerekre vonatkozóan. Mivel ezt könnyen, némi időráfordítással kísérletezéssel megállapíthatjuk, azok s szilárd diszperziók, amelyekben az

- 60 βίί *♦ ** « Φ 4 Φ Φ « * X *»* (a):(b) arány 1:1-nel nagyobb, szintén a jelen találmány körébe tartoznak.

A jelen találmány szerinti részecskéket úgy állíthatjuk elő, hogy először a komponensekből szilárd diszperziót készítünk, és ezután a diszperziót aprítjuk vagy őröljük. A szilárd diszperziók. készítésére különféle technikák léteznek, példáid ömledékextrúziő, pennetezve-szárítás és oldat-bepárlás, amelyek közül az ömledék-extruzíőt részesítjük előnyben.

Az omledék-exírúziós eljárás a következő lépésekből áll:

a) az (a) és (b) komponensek keverése,

b) adott esetben az így kapott keverékbe adalékanyagok /erese,

c) az így kapott keverék melegítése homogén ömtedék ;seíg,

d) az így kapott ömledék egy vagy több fúvókán való keresetű Ínyomása; és

e) az ömle msznarnulasm se.

és “omlesztés” fogalmát tágan értelmezzük.

A találmány szempontjából ezek a fogalmak nemcsak a szilárd haimazáilapóiból folyékony halmazállapotba való átmenetet jelentik, hanem üveges állapotba vagy gumi szerű állapotba való átmenetet is, és amelyben lehetséges, hogy a keverék egyik ien.se többé vagy kevésbé homogénen a másikba ágyazódik. Különleges esetekben az egyik komponens megomlík, és a másik (többi) komponens feloldódik az ömledékben oldatot képezve, az oldat azután hűtésre szilárd oldattá alakulhat, amely előnyös oldódási tulajdonságokkal rendelkezik.

* χ* fc* fc * ♦ * fc* ·*'* * * fc « fcfc'fc « * « X fc»** •fc*» *« *

Az. őmledék-extrúzió egyik legfontosabb p mérséklet, amelyen az ömledék-extrnder műkő hegy a működési hőmérséklet kb, 2Ö °C és kb. ;b. 70 °C és 250 °C között változhat. ,··

-e a hóik. Azt találtuk, 300 ^ÖC előnyöz alsó hőmérsékleti határ az (I-A). (I-B) vagy (I-C) általános ké vegyületnek a vízoldható polimerben való oldhatóságától és az elegy viszkozitásától függ. Amikor az (I-A), (I-B) vagy (I-C) általános képletü vegyület nem oldódik fel teljesen a vízoldhatő polimerben, az extrudátum nem lesz a szükséges mértékben biológiailag hasznosítható; amikor az elegy viszkozitása túl nagy, az ömledék-extrözió nehézzé válik. A 300 °Cnat magasabb hőmérsékleten a vízoldható polimer elfogadhatatlan mértékben lebomolbat. Megjegyezhetjük, hogy nem kell tartani az (I-A), (I-B) vagy (I-C) általános képletü vegyület lebomlásától a legfeljebb 300 ^cC-ot elérő hőmérsékleteken. A szakember könnyen megállapíthatja a legmegfelelőbb alkalmazandó .hőmérséklet-intervallumot.

Az áthaladási sebesség szintén fontos, mivel még aránylag alacsony hőmérsékleteken is megkezdődhet a vízoldhatő polimer bomlása, amennyiben túl sokáig marad érintkezésben a fűtőelemmel

Természetesen a szakember képes az ömledék-extrúziós eljárás paramétereit optimalizálni a fentebb megadott tartományokban, Á munkahőmérsékleteket az extruder milyensége vagy az extruderen belüli elrendezés is befolyásolja. Az energia legnagyobb részét, amely a komponensek olvasztásához, keveréséhez és oldásához szükséges, fűtőelemek szolgálgathatják. Az anyag súrlódása is lényeges mennyiségű energiát közöl az «8 8« **

* *· 8 « ·♦#

8 * ♦ *<* *<

8 ***♦ eleggyel az extruderen belül és segít a komponensek homogén ömledékénak eIősi 1 kásában.

A szakember könnyen megállapíthatja, hogy melyik a találmány tárgyát képező készítmény előállítására legalkalmasabb extrádét, például az egyesigás, ikercsígás vagy a többcsigás extruder,

A komponensek oldatának permetez ve-szárítása is az említett komponensek szilárd diszperzióját eredményezi, és az ömledék-extrüzíós eljárás alternatív megoldásaként használható» különösen olyan esetekben, amikor a vízoldható polimer az extrúzró körülményei között nem eléggé stabil, és ahol a maradék oldószer hatékonyan eltávolítható a szilárd diszperzióból. Egy még további lehetőség, hogy előállítjuk a komponensek oldatát, azt egy nagy felületre öntve filmet képezünk, majd az

A szilárd diszperziós terméket 1500 gm-nél kisebb, előnyösen 400 gm-nél kisebb, előnyösebben 250 μ-nél kisebb, és legelőnyösebben 125 g-nél kisebb részecskékre aprítjuk vagy őröljük. A részecskeméret fontos tényező annak a sebességnek ározását illetően, amellyel egy adott dózisforma ipari méretekben előállítható. Kapszulák eseteben példám a reszecskeméreí előnyösen 100 és .1500 um közötti; tabletták esetében az előnyös részecskeméret. 250 μ-nél kisebb. Minél kisebbek a részecskék, annál nagyobb lehet a tabletlázás sebessége, amelynél még a minőséget érintő káros hatások nem jelentkeznek. A részecskeméret-eloszlás olyan, hogy a részecskék több mint 70 tömeg %~ának átmérője kb. 50 gm és kb. 1400 gm közötti, különösen kb. 50 gm és 2ÖÖ gm közötti, előnyösen kb. 50

9* ** χ » * « *** gm és kb, ISO μιη. és legelőnyösebben kb. 50 μτη és 125 gm közötti. Áz említett dimenzlójú részecskéket nominális standard tesztszitákon végzett szitálással kaphatjuk, amint az a CRC Handbook 64, kiadásának F-l 14 oldalán le van írva. Á nominális standard szitákat mesh/nyflásszélesség (gm) értékkel, DIN 4188 (ram), ÁSTM E 11-709 (No), Tyler® (mesh) vagy BS 410 (mesh) értékkel jellemzik. A teljes leírásban és az igénypontokban a részecskeméretre mesh/nyüásszélesség gmben formában és a megfelelő szitaszámra az ÁSTM E.11-7Ö standardban utalunk.

Előnyösek azok a részecskék, ahol az (I-A), (Í-B) vagy (1C) általános képletü vegyület nemkristályos fázisban van, mivel ezek oldódási sebességgé nagyobb, mint azoké a részecskéké, amelyekben az (I-A), (I-B) vagy (Í-C) általános képletü vegyület részben vagy teljesen mikrokristályos vagy kristályos formában van.

A szilárd diszperzió előnyösen olyan szilárd oldat formában van, amely (a) és (h) komponenst tartalmaz. Más esetben lehet olyan diszperzió formájában is, ahol az (a) komponens amorf vagy mikrokristályos vagy a (b) amorf vagy mikrokristályos és többé-kevésbé egyenletesen van diszpergálva az (a) és (b) komponenst tartalmazó szilárd oldatban.

Előnyösek azok a részecskék, amelyeket a komponensek ömledék-extrúzíójával és aprításával» és adott esetben szitáiésavai kapunk. Közelebbről a jelen találmány olyan részecskékre vonatkozik, amelyek két tömegrész (I-A). (1-B) vagy (Í-C) általános képletü vegyületet és három tömegrész HPMC 2910 5 mPa.s hidtöxipropihnetilceUolőz szilárd oldatát tartalmazzák,

- 64 ~ ♦ * * amelyet a komponensek keverésével, a keverék 20 °C és 300 ^ÖC közötti hőmérsékleten végzett ömledék-exírudálásával, az extrudátum aprításával, és adott esetben az így kapott részecskék szitálásával állítunk elő. Az eljárást könnyű megvalósítani, és olyan (1-Á), (Í-B) vagy (I-C) általános képletö vegyületet tartalmazó részecskéket eredményez, amelyek szerves oldószertől mentesek.

Az itt leírt részecskék még egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot, például lágyítókat, ízesítő-, színezőés tartósítóanyagokat is tartalmazhatnak. A segédanyagoknak nem szabad hőre érzékenynek lenniük, más szóval nem mutathatnak semmiféle szétesést vagy lebomlást az őmledék-extruder mnnkahőmérsékletén.

A jelen készítményekben (<I-A), (I-B) vagy (I-C) általános képletű vegyület;HPMC 2910 5 mPa.s) a lágyító mennyisége előnyösen kiesi, 0 és 15 tömeg% közötti, előnyösen 5 tömegjénél kisebb, Más vízoldható polimerekkel azonban a lágyítók nagy mértékben eltérő, gyakran nagyobb mennyiségei alkalmazhatók, mivel a lágyítók, amint azt a következőkben leírjuk, csökkentik az (a), (b) és a lágyító által alkotott elegy olvadási hőmérsékletét, és az olvadáspont ilyen csökkentése előnyös olyan esetekben, ahol a polimer korlátozott hőstabilitással rendelkezik. Megfelelő lágyítók a gyógyászatilag elfogadható lágyítók, ilyenek többek között a kis molekulatömege poliaikoholok, például az etiléngíikol, propiíénglikol, 1,2butiiénglikol, 2,3~butiléaglíköl, sztírolglikol; a pöHetiléttgiikolok, például a dietilénglikol, tríetiléngiikoi, tetraetílénglíköl; más políetíléngHkoíok, amelyek molekulatőφ Φ φ Λ 9 * «· * * φ Φ Jfr 9 9

ΦΦ ΦΦ

ΦΦ

ΦΦ«

Φ * »«

Φ

Φ « «ΦΦ β

mege 1000 g/mol-nál kisebb; polipropílénglikolok, molekulatömege 200 g/mol-nál kisebb; glikol-éterek, így monopropiléngíikol-monoizoporopií-éter, propilénghkoimonoetil-éter; dietiléngiikol-monoetil-éter; észter típusú lágyítók, így szorbit-laktát, etil-íaktát, butil-iaktát, etil-glikolát, allil-glíkollát; és aminok, például monoetanolamín, dietanolamin, tríetanolamln, monoizopropanolamin: trieíilénteíramín, 2~amhw~2-metii~i.3-prüpándiol. Ezek közül a kis molekulatömegü pohetÍlénglikolok, az etilénglikoí, a kis molekulatömegü polípropilénglikolok és különösen a propiléngliköl előnyős.

kor az extrudátumot megkaptuk, őrölhetjük és szítáles k hasznai cvőgyászati dőzisformák előállításához.

A jelen találmány szerinti részecskéket gyógyászati dózisformákká alakíthatjuk, amelyek a részecskék terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák. Noha elsősorban orális adagolásra alkalmas gyógyászati dózisformákra, így tablettákra és kapszulákra gondolunk, a jelen találmány szerinti részecskék más, például rektálisan adagolható gyógyászati dózisformák előállítására is használhatók. Előnyösek az orális adagolásra alkalmas tabletta formájú dózisformák. Ezeket a szokásos tablettázási kel vagy segédanyagokés .hagyományos tabíettazogepeKkel ál már említettük, egy (Í-Á), (Í-B) vagy (1~C) általános képletö vegyület virusellen.es szempontból hatásos dózisa kb. 1 mg és kb. 1000 mg/egységdozis forma, és előnyösen kb. 200 és 400 mg közötti vagy 5 mg és 200 mg közötti vegyület egységdózis módszerekkel megfelelő k

φ »» φ formánként, az alkalmazott vegyülettől függően. Amikor azt vesszük figyelembe, hogy az (a) és (h) tömegaránya maximálisan kb. 1:1, akkor ebből azt következik, hogy egy dózisforma tömege legalább 10-800 mg. Az ilyen dózisformák emlős általi lenyelésének megkönnyítésére előnyös, hogy a dózisformák, különösen a tabletták, megfelelő alakúak legyenek. A kényelmesen. lenyelhető tabletták ezért előnyösen inkább nyújtott alakúak, mind kerekek. Különösen előnyösek a bikonvex lapított tabletták. Amint azt a következőkben részletesebben ísmertetfelviít filmbevonat tovább könnyítheti az ilyen tabletták lenyelését.

Azokat a tablettákat, amelyekből az. (Ι-A), (I-B) vagy (I-C) általános képletű vegyületek orális bevételt követően azonnal felszabadulnak, és amelyek jó biológiai hasznosíthatósággal rendelkeznek, oly módon tervezzük, hogy a tabletták a gyogyorsan szétessenek (azonnali hatóanyag-leadás) és részecskék egymástól távol gy az tgy *vagy v tartva, hogy ne olvadjanak össze, ezek az (Ι-Ά), (I-B) vagy (IC) általános képletű vegyület nagy helyi koncentrációit alakítják. ki és lehetővé teszik, hogy a hatóanyag felszívódjon (biológiai hasznosíthatóság). A kívánt hatást ügy érhetjük el, hogy az említett részecskéket homogénen oszlatjuk el egy szétesést elősegítő anyag és egy hígítószer eiegyében.

A megfelelő szétesést elősegítő anyagoknak nagy az expanziós koefficiensük. Ezekre példaként a hidrofil, oldhatatlan rosszul oldódó térhálós polimereket, például a doilpírroíidont) és a kroszkarmellózt (térhálós nátrium-karboximetilcelfolózí) említ♦ X * jük, A szétesést elősegítő anyag mennyisége a találmány szerinti azonnali hatóanvas-leadású tablettákban kb. 3 és kb. .15 tömeg% között, és előnyösen kb, 7 és 9 tömeg% között változhat, különösen kb. 8,5 tömeg%. Ez a mennyiség nagyobb lehet a tablettákban szokásosan alkalmazott mennyiségnél azért, hogy biztosítsa a részecskéknek az emésztés során a nagy térfogatú gyomortartalmon való eloszlását. Mivel a szétesést elősegítő anyagok természetüknél fogva nyújtott hatóanyagleadást eredményeznek, amikor nagy mennyiségben kerülnek alkalmazásra, előnyős ezeket közömbös, hígító- vagy töltőanyaggal hígítani.

Hígító- vagy töltőanyagként különféle anyagokat alkalmazhatunk, Példaként a. permetezve-szárított vagy vízmentes Íaktózt, szacharózt, dextrózt, manóitól, szorbitot, keményítőt, cellulózt (például mikrokristályos Ávicel™ cellulózt), dihidratált vagy vízmentes kétszeresen házísos kalciumfoszfátot és más, a szakterületen ismert anyagot és azok keverékeit említhetjük.. Előnyös a kereskedelemben Microcelac™ néven kapható készítmény, amely 75 % laktoz-monohidrát és 25 % mikrokristályos cellulóz permetezve szárított keveréke, A hígító- vagy töltőanyag mennyisége a tablettákban kb. 20 tömeg% és kb, 40 tömeg% között, előnyösen kb. 25 tömeg% és kb. 32 tömeg % között változik,

A tabletta egy vagy több különféle hagyományos segédcsúsztatőszerekel, sűrítőanyagokat, édesítőszereket, ízesítő- és színezőanyagokat is magukban foglalhatnak. Egyes segédanyagok több célt ís szolgálhatnak.

Bizonyos dózisformák készítésénél, a tabletták előállításánál rendszerint, kenőanyagokat és esüsztatóanyagükaí ís alkalmazhatunk. A kenő- és csúsztatóanyagokra példaként a hidrogénezett növényi olajokat, például a hidrogénezett gyapotmagolajat, a magnézium-sztearátot, a sztearinsavat, a nátriumlaurll-szulfátot, a magnézium-lauril-szuifáíot, a kolloidális szílícium-dioxidöt, a talkumot és ezek keverékeit, és a szakterületen ismert más anyagokat említhetjük. Érdekes kenő- és csúsztatoanyag a magnézium-sztearát és a magnéziuni-sztearát és a kolloidális szilícium-díoxíd keverékei. Előnyös kenőanyag az I típusú hidrogénezett növényi olaj, legelőnyösebb a hidrogénezett, szagtalanított gyapotmagolaj (amely a kereskedelemben a cégtől Akofine NF™ néven szerezhető be, amely ék korábban Sterotex™ néven volt forgalomban, A kenőés esúsztatőanyagok általában a tabletta teljes tömegének 0,27,0 %-át alkotják.

Más segédanyagok, például színezőanyagok és pigmentek is adhatók a jelen találmány szerinti tablettákhoz, Színező anyagok és pigmentek többek között a títán-díoxid és az élelmiszerfestékek. Á színezőany agot adott esetben foglaljuk a jelen találmány szerinti tablettákba, amikor azonban használunk ilyeneket, legfeljebb 3,5 tömeg%~ban lehetnek jelen a tabletta teljes tömegére vonatkoztatva.

Áz ízesítőanyagok adott esetben vannak jelen a. készítményben, ezeket szintetikus ízesítő olajok és ízesítő aromák vagy természetes novem virág- es gyumőles-extraktumok vagy ezek kombinációi közül választhatjuk. Ilyen többek között a fahéjolaj, a gaultéria olaj, a borsmenta« « φ olaj, a babérolaj, az ánizsolaj, az eukaliptusz- és a kakukkfűolaj , Használható izesítőanyag a vanillia, a citrus olaj, ezen belül a citrom-, a narancs-, a szőlő-, a líme- és a grépfrútolaj, valamint a gyümölcsesszenciák, többek között az alma-, banán-, körte-, őszibarack-, eper-, málna-, meggy-, szilva-, ananász- és sárgabarack-esszencia. Az ízesítőanyag mennyisége több tényezőtől, ezen belül a kívánt organoieptikus hatástól függ. Általában az ízesítőanyag kb. 0 tőmeg% és kb. 3 tömeg% közötti mennyiségben van jelen a készítményben.

Amint az a szakterületen ismert, a tabletta-keverékeket szárazon vagy nedvesen granulálhatjuk a tablettázást megelőzően. Maga a tablettázó eljárás egyébként a szokásos, és könynyen kivitelezhető oly módon, hogy a kívánt komponensek keverékéből hagyományos tabletta préssel egy megfelelő alakú tablettát alakítunk ki.

A jelen találmány szerinti tablettákat filmbevonattal is elláthatjuk az íz javítására, a lenyelés megkönnyítésére és az elegáns megjelenés elősegítésére. Számos megfelelő polimer filmbevonó anyag ismert a szakterületen. Egy előnyös filmbevonö anyag a HPMC, különösen a .HPMC 2910 5 mPa.s. Más alkalmas filmképző polimereket, így például hldroxipropilcelluiőzt és akrilát-metakrílát kopobmereket is használhatunk. A filmlimer mellett a filmbevonat lágyítót (például út) és adott esetben pigmentet (például titánt) is magában foglalhat, A filmbevonö szuszpenzíó talkumot is tartalmazhat tapadásgátló anyagként. A találmány szerinti azonnali batóanyag-leadású tablettákban a fiimbevont ki-

« φ φ « ♦ 0 * esi és tömegben kifejezve a tabletta teljes tömegének kisebb, mint kb. 3 %-át alkotja.

Előnyös dözisformák azok, amelyekben a részecskék tömege legalább 40 % a teljes dózisforma teljes tömegére vonatkoztatva, a hígítóanyag tömege 20 és 40 tömeg% között, és a szétesést elősegítő anyag tömege 3 és 1Ö tömeg% között változik, a fennmaradó részt egy vagy több fentebb leírt segédanyag

A jelen találmány a továbbiakban a fentebb leírt részecskék. előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik, amelyre jellemző, hogy a komponenseket összekeverjük, a keveréket .20 és 300 °C közötti hőmérsékleten extrudáljuk, az extrudátumot aprítjuk, és adott esetben a részecskéket szitáljuk.

A találmány olyan, szilárd diszperziókra is vonatkozik, amelyeket ✓

egy (I-A), (í-B) vagy (I-ü) általános képletű vegyületből vagy egy sztereoizomerjéböl vagy két vagy több sztereoízomedének keverékéből, és (c) egy vagy több gyögyászatilag elfogadható vizoldható ömledék-exirúzióval kaphatunk.

A találmány további tárgya eljárás a fentebb leírt gyógyászati dözisformák előállítására, amelyre jellemző, hogy a fentebb leírt részecskék terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászati lag elfogadható segédanyagokkal ke vetjük, és a keveréket seljük vagy kapszulákba töltjük.

A találmány kiterjed a fentebb leírt részecskékre is vírusos öl szenvedő emlősnek orálisan adagolható gyógyászati sk előállítására való alkalmazásra, ahol az emlősnek

előny ösen egyetlen ilyen dózis formát adagolhatunk napi egy alkalommal.

A találmány tárgyát képezi a fentebb leírt részecskék víru sós fertőzéstől szenvedő emlősnek orálisan adagolható gyógyá szati dózisfornia előállítására való alkalmazása is, ahol az emlősnek egyetlen ilyen dózisformát adagolhatunk napi egy alkalommal.

A találmány tárgyát képezi emlősben vírusos fertőzés kezelésére alkalmas eljárás is. amely abban ált, hogy az emlősnél az (l-A), (I-B) vagy (l-C) általános képletö vegyület vírusellenes szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk előnyösen egyetlen orális dózisformában napi egy alkalommal·

A találmány gyógyászati csomagolásra is vonatkozik, amely kereskedelmi forgalomra megfelelő, és amely egy tartályt, egy (1-A), (1-B) vagy (I-C) általános képletö vegyületet tartalmazó, fentebb leírt orális dózisformát és egy csomagolást kisérő írott anyagot foglal magában,

A következő példák a jelen találmányt szemléltetik.

Kísérleti rész hoz óö ml 1 >I-dietil~éterhen esep 0,102 mól 2,ő“diklórbenzol-klorid lö ml 1 J -dietil-éterrel készült oldatát adjuk. A reakciót 2 csepp l,2~dibrómetán hozzáadásával indítjuk. Miután a magnézium legnagyobb része elreagált, 0,051 mól 2,4,0-triklórplrimidín 30 ml 1,1~ -dietll-éterrel készült oldatát adjuk az elegyhez, amelyet ezt

- 72 *<·♦!· követően 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldó szert lepároljuk, és a maradékot szilikagéi oszlopon diklórmetán és hexán 1:2 térfogatarányú el egyé vei eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegy űrijük, és az oldószert lepároljuk, így 3,3 g (21%) 2,4-díkíói 6-[(2,ó-diklórfenil)metil]pírímÍdÍnt (L közbenső vegyűletet: op.: 106-1 Ö7°C) kapunk.

b) 0,0081 mól 1. közbenső vegyület 100 ml 2-propanollal készült oldatát teljes oldódásig melegítjük. Ezután egy nyomásálló esőbe visszük át, és 20 percig ammóniagázt buborékol tatunk bele. Ezt követően az elegyet 16 órán át 8Ö^űC-on melegítjük. Áz oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyag 2-klór-ő· tllj-4-pírímidinamin (2. közbenső vegyüés 2“klór-6-[(2,6«diklorfeni közbenső vegyület) keveréke . pél n (3.

a) 0,02 mól (±)-etb-(2,6-diklórfenil-a-metil-poxobnianoát) és 40 ml (0,040 mól) 1 M etanolos nátrium-etanolát-oidat elegyéhez 0,03 mól karbamidot adunk. A reakciőelegyet 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az. oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet 0,3 N ecetsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel, majd vízzel eldolgozzuk, ismét szűrés szárítíuk, így 2,2 g (39%) 6-((2,ó-dikíórfemí}meíil]~5(4. közbenső vegyűletet) fca-

b) 0,0095 mól 4. közbenső vegyület és 50 ml foszfor! 1-klorid elegyet 1 éjszakán át keverés és ví

ΛΛ (♦ *' φ * * φ

forraljuk. A foszforil-klorid feleslegét lepároljuk, és a mardékhoz jeges vizet adunk. A képződött fehér csapadékot szűrjük és szárítjuk. A maradékot szilikagéi oszlopon dikiörmetánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároijuk, így 2,06 g (67%) 2,4~díklór~6-[(2,6-díklórfeníl)metíl)~5-meíil-pÍrimidint (5. közbenső vegyületet) kapunk.

c) 4~Klór~ő~[(2,6~dtklórfeni1)nietO]~5~metiI~2~pÍFÍmddinamlnt (6. közbenső vegyületet) és 2-kiör-6-[(2,6-diklórfenil)metil j-5-metil-4-pirimidm.amint (7. közbenső vegyületet) 5. közbenső vegyületböi állítunk elő a Alb. példában leírt módon.

a) 0,0042 mól 2,ó~diklórfeniletánimidamid-hidröklörld (1:1) 20 ml etanollal készült oldatához keverés közben 0,013 mól nátrium 10 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük, majd 0,0109 mól propándisav-dietil-észtert adunk. A reakcióéi egyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután egy további ekvivalens propándisav-dietil-észtert adunk hozzá, a keverést és a vlsszafolyatás közben végzett forralást 1 éjszakán át folytatjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot 1 N sósavval megsavany ltjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 0,87 g ,4%) 2-[(2,6-dÍklói :til]~4,6~plrimidindiolt (8. közbenső vegyületet) kapunk.

b) 6-IClör-2-{(2,6~díkÍórfenil)meti I j-4-pi benső vegyületet) 8. közbenső vegyületböi a A2c) példában leírt eljárásokkal állítunk elő.

y. koz/?

Ι.Α4. pél a

0,008 mól L közbenső vegyület 20 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához argon alatt 1,57 ml 4-amíno~l-butan.oit adunk.

Á reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert iepároljuk, és a maradékot szili kagél oszlopon diklórmetán és metanol 100:0-tól 98:2-ig változó térfogatarányú gradiens elegyével gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, így 2,05 g terméket kapunk, amely 4-({2-kiőr~ó~[(2,ő~ -diklórfen ii)metí 1]-4-pirim idini 1}amíno) 1 -butáitól (1Ö. közbenső vegyület) és 4~({4-klór-6-[(2,6-díklórfenil)metilj-2-pírímidín.il}ammo)l~butanol (11, közbenső vegyület) keveréke.

a) 0,035 mól 2,6-díklórfenol 1.00 ml tetrahídroíuránnal készült oldatához 0,035 mól lí)%~os etanolos kállum-hidíOxid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez keverés közben 0,044 mól

2,4,6-triklőrptrimidínt adunk. Az elegyet 1 éjszakán át őÖ°C-on keverjük, ezután 1 M nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, és a vizes réteget több alkalommal etíl-acetáttai extraháljuk. Áz egyesített szerves rétegeket 3 N nátríum-hídroxid-oidattaí, majd telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, szárítjuk és bénatoljuk.. A maradékot diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítjuk, A csapadékot szűrjük és szárítjuk, így 5,98 g (55%)

2,4-diklór“ő-(2,ő-diklőrfenoxi)pirimÍdínt (12, közbenső vegyü2,4-díkiórpírímidin 100 ml l,4~di oxármal készült, oldatához arsonatmoszféra alatt 0,0678 mól 2,4,6-trí<·φ „ ?S « meti lan Hint, majd 0,0830 mól N,N-di(l-metíletií)etánamint adunk. A reakeioelegyet 4 napon át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjak, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A 17,1 g szilárd maradékot 150 ml diklórmetámhexán-lri térfogatarányú elegyben oldjuk, és a képződött oldatot 100 ml-re bepároljuk, majd szűrjük. A maradékot KF-Sil oszlopon diklőrmetánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A kevésbé poláros frakciót diklórmetánnal 3 órán át keverjük, majd szűrjük, így 0,44 g 4-klór-N-(2,4,6~ trimetil fen 11)-2 -pirimldínamlnt (10. közbenső vegyületet) kapunk, Egy második frakciót acetonitrilből átkristályosítunk, a szilárd trimetil anyagot kiszűrjük és szárítjuk, így 2-klőr-N~(2,4,6feníl)-4-pirimidinammí (14. közbenső vegyületet) ka-

ll

0,00135 mól 4-({4-amíno-ó-[(2,6-diidörfenir)metil]~2-pirímidinil}amino)benzoniírí.l és 19 ml diklórmelán elegy éhes 1 ml piridlnt, majd eseppenfcént jéghűtés közben 0,5 ml diklórmetánban oldott 0,001375 mól klóretanoii-kloridot adunk. Áz elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután további 0,00625 mól, 0,5 ml diklórmetánban oldott és az elegyet szes ben .1 éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot telített nátrium-karbonát-oldattai eldolgozzuk, és a keveréket diklőrmetánnal extraháljuk. Az elválasztott szerves fa76 zist szárítjuk, szűrjük és feepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon diklórmetán, metanol és ammóníum-hidroxid 99:1:0,1 térfogatarányú elegy ével elválva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat Összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, így 0,22 g (36,5%) 2-klőr-N~ {6-((2,6diklórfenil)metilj-2-{(4-eianofenil)amino]-4pirlniidíníljacefamidot (13, közbenső vegyűletet) kapunk.

1.A7. példa

0,005 .mól 4-{(4-kÍ6r-2-pirimidÍrnl)amino]benzonítriL 0,0025 mól nitril-tetrafínorborát és 5 ml aeetonítril elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal tört jégen megbontjuk- Az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a kivált sárga, szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a szilárd anyagot szílikagélre adszorbeáljuk és eszlopkromatográfiásan, 30%, 50%, 60%, 70% diklórmetánt tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk. A kívánt frakciókból az oldószert lepároljuk, és a maradékot szárítjuk, így 0,89 g (64%) 3-sitro-4-[(4-kiór~2-plrimídiniljaminojbenzonitrilt (15. közbenső vegyűletet) kak 1 őr-N-(2,4,6-tr í met i 1 fen ί 1)-4~pí rí mi d ί n amin, 25 ml 2,0 M 2-propanolos ammónia-oldat és 25 ml 0,5 M dioxános ammónia-oldat elegyét nyomásállő esőben 24 órán át 110-115°€~on melegítjük. Ezután az oldószert Íepároljuk, és a maradékot Bioíage adszorbensen diklórmetán és hexán I:1 téríogatarányű elegyével kromatografáljak. A kívánt frakciókat osszegv

X X > « ♦ ·Χ

N4-(2,4₅ó-trimetilfenil)-4,6~pírímidindiamin (53. közbenső vegyület) és 0, 101 g 6-klór“N4~(2,4,6-trimetilfeníl)~2,4~pírimi“ dindiamin (16. közbenső vegyület) keverékét kapjuk.

a) 0,07440 mól 2,4,6-triklór-l,3,5-tríazin és 100 ml tetrahidrofurán elegyet argonatmoszféra alatt -75°C-ra hűtjük, és (3,07440 mól 4-aminobenzomtríl hozzáadása után a képződött oldatot 4 órán át -75^cC~on keverjük. Ezután 0,07440 mól trietil-ammt csepegtetünk hozzá, és az elegyet lassan hagyjuk szohahőmérsékletre melegedni, majd 3 napon át keverjük. Ezt követően 100 ml 1,4-dioxánt adunk hozzá, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, teirahidroturánnal mossuk, majd szárítjuk, így 12,74 g 4-((4,6-diklór-1,3,5~triazÍn-2-il)amino}~ benzonítrilt {17, közbenső vegyületet) kapunk.

b) 0,0113 mól nátrium-hídríd, 30 ml acetonltril és 0,0113 mól 2,6-diklórfenol elegyet 15 percig argonatmoszféra alatt keverjük, majd 0,0113 mól 17, közbenső vegyületet adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük.

rés vízzel megbontjuk, és szűrjük. A szőriéiben at kiszűrjük, vízzel és acetonítrlllel mossuk, szarujua, .így 0,62 g (14,0%) 4~{[4~klor~ó~(2,ó-diklórfenoxi)-1 ,3,5-tríazin~2-i Ijamino} benzonítrilt (18. köz-

éj 0,00714 mól 2-klór-6~metílíenilamin 20 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához argonáram alatt 0,00714 mól N,N-díizopropiletilammt, majd 5 ml L4~dioxánban oldva 0,00714 mól 17. közbenső vegyületet adunk. A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. Az oldószert le78 ό és a maradékhoz diklórmetánt adunk.. A szerves réteget telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a kivált csapadékot szűrjük, így 0,56 g (21,1%) 4-({4-klór-6~[(2-kiőr-6ben zonitril I i mo i ,3,5-triazin-2~íl . közbenső vegyületet) kapunk.

a) 50 ml 1,4-dioxánhoz argonatmoszféra alatt 0,0266 mól

2,4,6-triklőr-l,3,5-triazint adunk. Az elegyet addig keverjük, amíg homogén oldat nem képződik, ezután 0,0266 mól 2,6-diklórfenilamint és 0,0362 mól kálium-karbonátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, A maradékhoz vizet adunk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattai mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet betöményitjük, így 7,52 g (91,2%) N~(2,6~díkiórlenil)-4,6~dikiór-l ,3,5triazin-2-aminí (20; közbenső vegyületet) kapunk,

b) 0,0243 mól 2Ö. közbenső vegyulefhez argonatmoszféra alatt 50 ml 1,4-dioxánt, 0,0243 mól 4~cianoanihnt és 0,0243 mól N,N~diizopropiletilamint adunk. A reakcióelegyet keverés és vísszafolyatás közben 1 héten át forraljuk. Ezután lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kiorid-oldattai mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot diklónneíán és telített vizes nátríum-hídrogén-karbonát-oldat elegyével elkeverjük, a kivált csapadékot szűrjük, így 2,26 g »9 9

9

X * v

9 XX· X 9

9 v *»·*

999 99 X (23,8%) 4-({4-klór-6~[(2,6~díklőrfenii)ammo]- l,3,5-trlazín-2 -11 }a.mínojbenzonitrilt (21, közbenső vegyületet) kapunk.

1.A11. példa g Rink Amidé gyantát (gyártó CalbioehemNovabiochem Corp., San Diego, Kalifornia, termék szám; 0164-0013) egy reakcióedényben. 100 ml diklórmetánnak majd 200 ml Ν,Ν-dimetílfbrmamíddal mosunk» és ezután 150 ml N,'N-dimetiiformamidot és 50 mi piperídint adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd Ν,Ν-díraetillbrmamiddal, diklőrmetánnal és dimetilszulfoxiddal mossuk. Ezután 0,06 mó 17. közbenső vegyületet, 10,5 ml N,N-diizopropiletiiamint és 200 ml dimetiiszulföxidot adunk hozzá, és a reakcíóelegyet 3 napon át keverjük, majd Ν,Ν-dimetiííormamiddal és dik.1őr-

ületek előállítása

ól 1,A4. példa szerint előállított anyagot, amely a és a (PIBlb) képletü vegyületek keveréke, valamint 0,0084 mól 4-aminobenzonltril eiegvét lezárt csőben ar~ 6 órán át 160°C-on melegítjük. Ezután szr hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 20 ml diklőrmetámmetanöh 90:10 térfogatarán yű elegy ben oldjuk, és az oldathoz, 5 g szílíkagélt adunk, Áz oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon diklórmetán és metanol 100;0~től 97:3~íg változó terfogatarányü gradiens elegyével eluálva gyors kroma tográfíás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, így 0,31 g (18,1%) 4-({4~[(2,ó~

01'

-6~((3-hid' ami.no)benzonitrilt (4, vegyületet) kapunk.

0,00399 mól 1 ,A4. példa szerint előállított (1 tű vegyületet és 1.A4. példa szerint előállított (PlB2b) képietü vegyületet tartalmazó keverék, 0,0012 mól 4~aminobenzonitril és 3 ml l-metÍl-2-pirroiidmon elegyet argonatmoszféra alatt lő órán át 13ö°C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml vízzel megbontjuk. A képződött csapadékot lő órán át keverjük, majd eelliten át végzett szűréssel elkülönítjük. A maradékot 200 ml 10% metanolt tartalmazó diklőrmetánhan old?

k, az oldatot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A visszamaradó anyagot szilikagé! oszlopon dlkiórmetán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó térfogatarányn elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, így 0,43 g (21,7%) 4-((6-((2,6l)metil]-2- ([3-(2-oxo-1 -pirroiidiníl)propil ]amino)-4nmi iamino |benzonitrilt kapunk (o.p.: 104-114°C).

vegyület 4 ml. 1 -metil-2-pirrolidínonnal készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 2,77 ml 1 N dietil-éteres hídrogén-klorid-oídatot adunk, A reakcióelegyet 5 percig, majd 0,0061 mól 4-aminobenzonitril hozzáadása után 100°C-on lő órán át melegítjük, Ezután szobahőmérsékletre hütjük és l ö mi etil-acetáttai hígítjuk. A szerves réteget 2x100 ml 1 N nátrium-hidroxid-oidattal, 2x100 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk:, szárítjuk, majd szűrjük. A szurletet feetöményítjük, és a nyers anyagot gyors kromatográfiás eljárással, 2,5%-tól 7,5%-ig változó mennyiségű, ammónium-hidroxidra nézve 10-os metanolt tartalmazó diklórraetánnal eluálva tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szárítjuk, így 0,160 g (12,0%) 4-((4-((2,6-dikórféníl)metil]-6-{(2-( i-plrrolidinil)etíl]amíno}~2~pirimidinii)amino]benzonitríh (14. vegyületet) kapunk (o.p.:

0,005 mól 1 .A2b, példa szerint előállított (P1B4) képletö vegyület 150 ml díklőrmeíánnal készült szuszpenzióját gyorsan keverjük és nitrogén alatt 0°C~ra hűtjük. Ezután 0,015 mól bór-tribromidot adunk hozzá íeesekndö segítségévek A reakeióelegyet 2 órán át gyorsan követjük, ezután ö°C-ra hütjük és 25 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk. A kétfázísos részlegesen megbontott elegyböl csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és szárítunk, így 2,5 g (91%) 4-((4-((2,6dikl órtérűl)meti f|-ő-(h í droxiamino)2-píri m í dinil} am ino)henzonitrií-dihidrobromid-pentahidrátot (12, vegyületet; o.p.:

-ammO

-piriniidiníl)amíno)benzonitrilhez 0,152 mól 1,1-dimetoxí-N.N-dimetiimetánamint adunk, és az. eiegyet szobahőmérsékleten 2 napont át keverjük, majd bepároljuk, A nyers terméket szilíkagélen diklormetán és metanol 99:1 térfogataránvű elegvével eluálva gvors

Xy A* C/·/

A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánnal eldolgozzak, Így 0,15 g (42%)· N~ (2-((4- c i ano fen i 1) am ί n o] - 6- ((2, 6- d ik lór feni 1 )metí i]-4pirímldinil}N,N-dimetílmetánímidamldot (o.p.: 175~18G°€)

0,00047 mól 13, közbenső vegyület és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,12 ml piperidint adunk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 0,14 ml piperídin hozzáadása után a keverést még 2 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert 1 epároljuk, és a maradékot szílikagél oszlopon dl klórmetán, metanol és ammónium-hídroxid 99:1:0,1 térfogataránya elegy ével elnálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároijuk, Így 0,05 g (21,5%) N-(6~[(2,ó-dikiórfenil)metil]-2~[(4~ eíanofenil)amino]-4-pírimidiml} 1-piperidínacetamidot kapunk (o.p,: 175-18ΟΌ.

0,0013 mól 4-({4“ömmo-6-[(2,6-dikU>rfend)metii]-2-pírimidiml}amino)benzonítrii és díklórmetán elegyéhez 0,014 mól piridint adunk, majd 1,5 ekvivalens oktanoil-k.lorid 0,5 ml íszuh muaun csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután további 3,5 ekvivalens oktanoíl-klorld díklórmetános oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést folytatjuk. Ezt kővetően az oldószert lepároljuk, a

Ltett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-öldattal keés diklórmetánnal extraháljak. Az elválasztott szerves réteget szárítják, szűrjük, és az oldószert lepároljak, majd a

-83 ΦΦΦ* nyers terméket kloroform és hexán elegyéböl átkrístályosítjuk.

ily módon 0,443 g. (68,6%) N-{ő-[(2,6-diklőrfern.Í)metil]-2~((4

-cíanofeni.l)annnoj-4-pirimidíníi}oktánamidot kapunk (o.p.;

135-137'-'C).

l.BS. példa

a) 0,082 mól 14. közbenső vegyület és 0,086 mól 5,4 N 2~ -propanolos hidrogén-kloríd-oldat, valamint 300 ml víz elegyét keverjük és 30 percre 4Ö-45°€-ra melegítjük. Ezután 0,242 mól 4-amlnobenzonitrilt adunk hozzá 40-45°C-on. A reakcióé legyet keverés és visszaíblyatás közben 4,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután részletekben hozzáadott nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A képződött elegye! etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert

Ezt a frakciót löö jük, a szilárd anyagot kiszűrjük, szárítjuk, így 23,1 g (86%) 4-((4 aminofbenzonitrilt ml etanollal mossuk, “[(2,4,ó-trí.tnetllfení])anüno]-2b) 0,021 mól 4”[(4”klór-2~pirimidinil)amino3benzonitríi 0,1)095 mól 2~propanolos hldrogén-kloríd-oldat és 30 ml víz elegyét 1 órán át 45^cí€-on keverjük. Ezután 0,025 mól 4-amino~3,5-dimetl!-henzonítrílt adunk hozzá, és a reakcióelesyet keverés yatas

szobahőmérsékletre hűljük, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Áz elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az elválasztott szerves fázist telített vizes nátrium-klorld-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk.. A maradékot

ΦΦ « « « ψ » « ♦ « Φ « * «»* * « φ * ψ « * * **«·· «:» «« *-»♦* ** * acetonitrilboi kristályosítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, A maradékot 20 mi diklórmetánnsl forraljuk; majd szűrjük és szárítjuk. A maradékot metil-izobutíl-ketonból kristályosítjuk, kiszűrjük és szárítjuk, igy 0,3 g 4-{[2-[(eianofenil)amino]~4-pírimídmiijamlno}-3,5~dlmetííbenzonitrílt (25. vegyületet mól 4-{(4-klőr~2-pirimiáiníl)amino]benzöniiril, 0,006 mól 2,ő“dibróm-4-metilfonilamin, 4,5 ml 1 M dietíl-éteres hídrogén-klorid-oldat és 10 mi 1,4-dioxán elegyet egy csőbe mérjük, majd argon alatt addig melegítjük, amíg a dletií-éter lepárlódik. A csővet lezárjuk, majd 2,5 napon át 170^öC-on melegítjük. Ezután szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk. Á maradékot szilikagél oszlopon kloroform, metanol és ammőníum-hidroxid ÍOO;O;0-téi 99:0,9:0J.-ig változó térfogatarányű gradiens elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oltjuk, A maradékot aeetonítrilből átkristályosítjuk, és szárítjuk, így 0,22 g (1.5,9%) 4-({4-((2,ő-díbróm-4-metilfenil)amínoj-2~pirimidinil}amino)benzonitrilt kapunk.

b) Egy lombikba argonáram alatt 0,01541 mól 4-f(4~klőr~ -5-metil~2-pirim i di n 0 }am inojbenzoní tri ít, 0,00219 mól 4~amino-3_s5-dinietílbenzonitrilt, 4 ml l-metíi-2-pÍrrolídinont, 15 ml 1,4-dioxánt és 0,0154 mól diizopropiletilamínt mérünk, majd az elegyet lő órán át 160-230^oC~on argon áram alatt melegítjük. Ezután díklőrmetánt és 1 N nátrlum-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 1 órán át keverjük, és szűrés után barna, szilárd anyagot kapunk. A díklőrmetános szürletet elválasztjuk,

** ** *

8 8 8 8 ♦ * » # ί 8 ♦ < 9·

Φ 8 * * β * * «*«* «« «« 8»»8 8* * bepároljuk, és a maradékot gyors kromatográfiás eljárással 2% metanolt tartalmazó diklórmetánnal eluálva tisztítjuk. A kívánt frakciókat, egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot diklórmetánnal keverjük. Á szilárd csapadékot kiszűrjük, egyesítjük: a barna szilárd anyaggal, és acetontnlből átkrístályosítjuk. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 1,57 g (2956) 4({2-((4“CÍanolenil)amíno]-5-metíl-4~pirímÍdinil}amino)3,5dimetilbenzonitríít (52. vegyűletet) kapunk,

c) 0,0022 mól 2-[(4~cianofenil)aminoj-4-pirimídiniItrifiuormetánszulíbnát, 0,0044 mól 2,6-diklőr~4-(trifluormetil)-fenilamín és 2,5 ml 1,4~dioxánt elegyét lezárt csőben argon alatt 40 órán át 17Ö°C~on melegítjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, szilikagéíl adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk. A maradékot sziiíkagél oszlopon diklórmetán, metanol és ammóníum-hidroxld 100:0:0-tól 97:2,7:0,3-ig változó térfogatarányú gradiens elegyével gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert, lepároljuk. A maradékot aeetonítrilböl átkristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk, így 0,086 g (9,2%) 4-[(4-{[2,6-diklór~4-(trifl.uormetii)fenil]ainíno)~2-pírimidínil)amino]benzonítriit (23. vegyűletet) ka

0,006 mól náirium-hidrid 30 ml 1,4-dioxánnal készült szuszpenziójához 0,006 mól 2,4,ő~trimeííifenoít adunk. Az eiegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor tiszta oldat képződik. Ehhez az oldathoz 0,004 mól 4~((4-klór-2~ “pirimidÍni!)amino]henzonitrÍlt adunk, és a reakcióelegyet viszszafolyatás közben araonaímoszféra alatt 15 órán át forral h »9 « «Μ

9« « 9 9 9 9 9 99 «9

9·

9 #99 9 ·

β «

99sí 9 9 « 9 «999 «« «

Ezután hagyjuk szobabómérsékletre hűlni, 0,5 ml vizet, majd 4 g sziiíkagélt adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon diklórmetán és metanol 1 ÖÖ:ö-tól 97:3-ig változó térfogatarányú gradiens elegyével eiuálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert Íepároljuk, így 1,18 g (89,4%) 4-((4(2,4,6-trimetílfenoxi)~2-pirimÍdinil]aniino)benzonitrilt (20. vegyületet) kapunk.

1.B11. példa

0,0()() 15 mól 4-((4-((2,4,6-trimetilfení l)amino]-2~pirimidiníl}araino)benzonitrilt 8 ml forró etanollal keverünk. Ezután 0,0015 mól 6 M 2-propanolos hídrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és a sót .1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk kristályosodni. A kivált csapadékot kiszűrjük, 2-propanollal mossuk és szárítjuk, így 0,47 g (86%) 4-((4-((2,4,6-trimetilfení 1)aminoj-2-pirímídinií}amino)benzonitril-hidrokloridot (1:1)(31

fo}amino)henzonitríl, 0,00911 mól nátrh

-tetrahídrát, 30 mi metanol és 10 ml viz elegyet keverés és visszafolyatás közben 4 napon át forraljuk. Ezután lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, és a csapadékot szilikagél oszlopon diklórmetán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó térfogatarányű gradiens elegyével eiuálva gyors kromatográfiás eljárással A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert

Íepároljuk, így 0,586 g (56%) 4-((4-((2,4,ó~trímetil fen.il)amino]-2~pírímidínil}amiuo)benzamidot (40. vegyűletet) ka-

β♦ » púnk. A szörletet fordított fázisú HPLC eljárással ((0,5% ammóniumaeetát vizben/ClHCN PO/lOj/CHjOH/CHjCN (0 >erc) 0/50/50, (57 perc) 0/0/100, (61,1-70 perc) 75/20/0) tisztítjuk, A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószer lepároijuk, így 0,18 g 4-({4-[(2,4,6~trimetiÍfenii)amino]-2“pÍrÍmidínil}amíno)benzamid-N3-oxidot (49. vegyületet) és 0,030 g 4-({4-[(2,4_;ó-trimetílfenil)amín.o]-2-pí rimidini 1} ami no)benzamí d-N 1 -oxidot kapunk.

Í.B11 példa

a) 0,00137 mól Á9c. példa szerint előállított 4-{{4-klór-6~[(2,4,ö~trimetí lfeníl)aminoj-1,3,5-tríazm-2~ü} amíno)benzonitríl és 0,00548 mól 0.5 M 1,4-dioxános ammónia-oldat elegyét nyomásálló lombikban 100°C-on 6 napon át melegítjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklórmetánban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert leporoljuk. A maradékot szilikagél oszlopon diklórmetán és metanol 100:0, 99:1 és 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, a kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároijuk. A maradékot toluolból átkrístályosítjuk. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 0,29 g (61,4%) 4-({4-amino-6~[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-l,3_!í5-triazin“2-il}amino)-

b) .Alternatív eljárásként 0,0230 mól 4-({4-klór-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amíno}-1,3>5~triazin“2-íí}amino)benzonltri1, 60 ml 2,0 M 2-propanolos ammónia-oldat és 20 ml 0,5 M 1,4dioxános ammónia-oldat elegyét 95°€~on 21 órán át melegítjük. Ezután az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátban « * ♦ oldjuk, az oldatot 1 N nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szörieteí bepároijuk. A maradékot acetonitrílből kikristályosítjuk, így 5,25 g (66,4%) 4-({4-amino-6-[(2,4,6~ trimetníenil)amino]-4,3,5“lríazin-2~íi}amin.o)benzGHítriIt kaEgy nyomásálló lombikba 0,00150 mól (ΡΓ8Ι3) képletö vegyületet és 0,015 mól 0,5 M 1,4-dioxános ammónia-oldatot mérünk. A reakcióelegyet 40°C-on melegítjük. 5 nap eltelte után szobahőmérsékletre hütjük, 0,015 mól 2,0 M. 2~propanolöS ammónia-oldatot adunk hozzá, és ismét 40°€~ra melegítjük.

Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk és hideg 1 M nátrium-hidroxíd-öidattai extraháljuk. Á vizes réteget még két alkalommal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük. Az: oldatlan anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, amely az anyagnak a legnagyobb részét a szűrietbe oldja. A szörletet egyesítjük a szerves fázisokkal, és az oldatot szárítjuk, szűrjük., majd az oldószert leporoljuk. A maradékot szilikagélen diklőrmetán és dieíil-éíer 4:1-től 0.4 00-ig változó térfogatarányű elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, A képződött anyagot teírahidroforán és acetonitrii elegyéből átkristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk, igy 0,36 g (6784) 4-({4-aminO6~[(2,4,6-írimetíifenil)azo}”l₅3,5-triazÍn-2“Íl}am mojbenzonií ri it kapunk.

1.814. példa

0,00282 mól LA.íöb. példa szerint előállított (PÍB14) képletö vegyület és 10 ml 1,4-díoxán elegyéhez 0,0282 O~ “(trímetlíszil)~hídroxiiamint adunk, A reakcióelegyet szobahő89

Α 0 0 * * 0 «0 000* mérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot etii-aeetátban oldjuk. Az oldatot 1 N sósavval, majd telített vizes nátrínm-hídrogén-karbonát-oldatial és telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk, A maradékot szi'likagél oszlopon először diklórmetán és metanol 98:2-től 96:4-ig változó térfogatarányú gradiens elegyével, majd diklórmetán és metanol 1ÖÖ:Ö, 99:1 és 98:2 térfogatarányű elegye vei elválva kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 0,32 g 4({{6-(2,6-dikiőrtenílammo)4~(hÍdröxÍiamíno)]-l,3,5-triazin-2il} am inojbenzomtrílt k&j

0,00859 mól nátrium -hidridhez 10 mi tetrahídrofuránt és 0,00818 mól 2,5-dímetíífenolt adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,00818 mól 17. közbenső vegyület 100 ml tetrahídrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakeióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 50 ml 1,4-dioxános ammónia-oldatot adunk. A kapzodott reakeióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és diklórmetán «legyével keverjük, majd szűrjük. A szürletben képződött csapadékot kiszűrjük, így 0,42 g 1. frakciót kapunk. A szürletet kálium-karbonáton szárítjuk és hepároljuk, A maradékot metanol és diklórmetán 2,5:97,5 térfogatarányú elegy évei eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lapátoljuk, így 2,89 g 2. frakciót ka- 90 púnk. Az 1, és 2. frakciót egyesítjük és acetonitrilből átkrisiályosítjuk. A csapadékot kiszűrjük és szári gy Uő g (42,7%) 4~{[4-amino»6-(2,5~dimetítfenoxi)~l,3,5~triazIn-2~Í amíno}benzonitrllt h

UEgy reakció lombikba argon alatt az All. példában előáll?tolt 0,00015 mól gyantához kötött 17. közbenső vegyűletei, 1 ml dimelílszuHbxidban oldott 0,075 g ezüsMrifiátot, 0,0027 mól 4~örőm~2~klór-6-meíi(fenolt, 3 ml dlmetíszulfoxidot, 1.,0 M nátrium-bisz(trímctílszíhl)amídot és 3 ml diszílazánt (1,1,1-trimetíl-H~(trimetilszdil)-szllánamin-nátnum-ső) adunk, A reakciőeiegyet 95°C-on 12 órás át melegítjük. Ezután szűrjük, és a gya?itát háromszor Ν,Ν-dimetiÍformamiddal, diklórmetánnak NkN-dimetilformamiddal, metanollal és háromszor diklórmetánnal mossuk. Ezután 5 ml, majd 3 ml 10%-os diklórmetános frifiuoreeetsav-oldattal két alkalommal hasítjuk. Az oldószert nitrogén alatt leporoljuk, a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítják, így 0,0055 g 4-{[4-amíno-ő~í4“brősn-2“kiór~ó-metilíenoxi)-l,3,5-tríazin~2>17, példa

Egy lombikba argon alatt 0,00015 mól A l 1. példa szerint előállított, gyantához kötött 17. közbenső vegyületek 0,975 g cézium-karbonátot, 0,0038 mól 4-k!or~2,ó~dÍmetilfenolt, 2 mi dimetiiszulfoxidoí és 1 ml dimetibzulfoxidban oldott 0,075 g ezüst-trifíáíot adunk, A reakcióelegyen 1 percig argont buborékoltatok át. Ezután a lombtkot 95°C-on 20 órán át melegítjük. A mintát szűrjük, és kétszer N,N-dimetilformamiddal, három-91 szór vízzel, kétszer N,N-dimetilformamiddal, egyszer metanollal és háromszor diklőrmetánnal mossuk, A mintát ezt követően ml 10%-os diklőrmetános trífiuoreeetsav-oldattal hasítjuk, igy 0,0043 g 4-{[4-amino-6-(4~klór~2,ó-dimetÍlfenoxi)~I₅3,S-triazln-2-iljamino) benzonitrilt kapunk.

1.B18. példa

Egy lombikba argon alatt 0,00752 mól 17. közbenső vegyüleíet, 20 ml 1,4-dioxánban oldott N,2,4,6tetrametilfenilamint és 0,00752 mól Ν,Ν-díizopropiletíIammí adunk. A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 20 órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot nyomásáüó lombikba visszük át 0,005 mól 0,5 M 1,4-dioxános ammónia-oldattal és 0,040 mól 2,0 M 2-nropanolos ammónia-oldattak és az elegyet i 15^oC~on 24 órán át melegítjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot diklónnetánban oldjuk, és az oldatot 1 N nátrium-hidroxíd-oIdattaL majd vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert leporoljuk. A maradékot két alkalommal acetontrílből átkristályosiijuk, kiszűrjük, és szárítjuk, így 1,0 g (3735) 4-({4~amino-6[metil-(2,4,6-tnmetílfenÍl)aminoj-1,3,5-triazin-2-il} amino)be,nozi.nitrilt (76. vegyűletet) kapunk.

0,00651 mól 4,ő-diklór~N-(2,6~díbrőm-4-me tüfeníl)-l,3,5-tríazin-2-amint 30 ml 1,4-dioxánban oldunk, és az oldathoz egymást követően 0,0066 mól 4-aminobenzonitrilt és 0,0066 mól N,N-díizopropiletilamint adunk. Á képződött tiszta oldatot 4 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 1 éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd etil-aeetáttal hígítjuk és 1 Μ hideg nátríum-hidroxid-oldattal kezeljük. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist friss, 1 M nátrium-hidroxid-oldaltal újra extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokhoz szilárd nátrium-hidroxidot adunk, hogy a pH 10 fe*φ φ ν * Λ Φ Φ «

ion, és a fázist két alkalommal etil-acetáttai visszamossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéi oszlopon diklórmetánnal eluálva választjuk el és tisztítjuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, aeetömtriUel elegyítjük, acetonitrillel eldogozzuk, kiszűrjük és szárítjuk, így 0,30 g (S,0%) 4-({4-ammo-ó-{(2,ő-dibFÓm-4-metilfenil)am Ino}-1,3,5-triazin~2~il} ami no)he.nzomtri It kaEgy reakeíőíomhikha argon alatt 17. közbenső vegyületet, l-(2,3-d.Íhidro~4-hldroxi-7-metíl-lH~índéu-5-il)-efanont, cézium-karbonátot és 1,4-díoxánt adunk, és az elegyet i{)0°C~on 4§ órán át melegítjük, miközben a mintát enyhén keverjük, Ezt követően lehűtjük, és ízopropanolos ammónia-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet lezárt csőben 100°Con 48 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, és 3 ml vizet adunk hozzá a eézium-karbonát feloldására. Az elegyet szűrjük és HPLC eljárással tisztítjuk, igy 4-({4~f(5~acetiI~2,3~dihidrö~7~metil~lH-indén~4~ dj-ó-amiuo-l,3,5-triazín”2-il}amino)benzonitrílt kapunk.

vegy liléiéi

LC.1. példa Egv gvors, érzékeny és automatizált megh használtunk a HÍV-ellenes szerek in vítro ér

Irozási eljárást ésére. Egy

HIV-1 transzformált T4-sejt vonal, az MT-4 szolgált célsejtvonalként, amelyről korábban már megmutatták [Koyanagi et al., Int, J. Cancer, 36, 445-451 (1985)], hogy nagyon fogékony ás engedékeny a HÍV fertőzéssel szemben, A HIY-által indukált eítopatikus hatás gátlását használtuk végpontként. A HÍ V- és a moek-fertőzött sejtek életképességét spektrofotometriásán a 3-(4,5-dImetiÍtiazol-2-Il)-2,5-dÍfeniltetrazólium-bromíd (MTT) /« siti./ redukciója révén becsültük. Az 50 %-os cltotöxikes koncentrációt (CCje μΜ-ban) határoztuk meg a vegyület azon koncentrációjaként, amely a mock-fertőzött kontroll minta elnyelését 50 %~kal csökkentette. A vegyület HÍVfertőzött sejtekre gyakorolt %-os védő hatását a következő képlettel számítottuk:

(OD rfoiv ~ (ODc)mv (ÖDc )mock~( ODc)m v az (OD Aiiv a tesztvegyület egy adott koncentrációjával a .HÍV-fertőzött sejtekben, mért optikai sűrűség; az (QDebuv a kontroll kezeletlen HlV-fertőzött sejtek esetében mért optikai sűrűség; az (ODc)mock a kontroll kezeletlen moek-fertőzött sejtek. esetében mért optikai sűrűség; minden optikai sűrűség értéket 540 nm-en határoztunk meg. A fenti képlet szerinti, az 50 %-os védelmet nyújtó dózist nevezzük 50 %-os gátló koncentrációnak (ICsö uM~ban). A CC₅.-j és az ICsg aránya a szelekfivitást Index (Sí), Az (I-A) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják a HIV-1 hatását. Speciális IC50, CC_$9 és Síértekeket az 1. táblázatban sorolunk fel,

- 94 Vegy.

száma

CCsofíü

SÍ

4	0,027 0,016	49,7 37,4	: 1860 2558
8	0,315	>100	>317
9	0,094	56,2	598
10	0,020	24,4	1192
11	0,037	58,6	1587
14	0,005	7,8	1557
12	0,003	9,0	2857
13	0,006	53,6	8642
5	0,017	50,6	2910
6	0,035	1 9 9 *· **·?·**'	346
1	0,001	47,9	59935
?	0,042	43,4	1038
15	0,004	>100	>27027
16	0,058	45,2	786
7	0,518	52,0	100
17:	0,001	2,08	2314
31	0,0006	1,3	2111
19	0,0007	0,8	1153
20	0,0029	>100	>34482
21	0,0012	>100	>83333
22	0,0032	8,7	2716
73	0,0085	19,9	2347
24	0,001	1,4	1367
9 S	0,0004	4,7	11632
26	0,0006	5,8	9641
54	0,003	33,8	10899
55	0,005	49,9	10187
56	0,001	44,0	33826
57	0,001	6,3	4480
58	0,006	8,1	1372
59	0,004	40,6	11285
60	0,001	7,6	7614
66	0,001	32,1	24712
67	0,005	>10,0	>1851
68	0,002	12,2	6102

szama ·->

o / 38 tö

18

7.3

0,0063

0,0007

0,0036 '7 'ϊ 7 7

0,0030

0,0031 0,011 o.oo n

0,002

0,010

0.0031

0,003

0,001

0,010

0,003 cc,<

45,8

0,5

-7-)74 ! Z / 0

1,9

5,2

9,6

4,8

8,7

0,4

0,4

9,3

0,4 >100 ? 7

48.1

11.1 '7 57,3 48,0 48,5

8,2 .51,7

-27777 > *7

911

1580

151

767

619

12783

4555

5476

13349 16561 80824

16164

«7 ζγ ϊ / l	0,001	1 5,9	í 1184 8
78 1	0,003	| 47,0	17431
70 ϊ	0,007	30,0	I 4534
72	0,001	1 54,1	| 45129

Sí

X 0 0*··

2. (I-B) általános képletö vegyületek

2,A> A közbenső vegyületek előállítása

2.A1. példa

A reagáltatást argonatmoszféra alatt végezzük, 0,00461 mól 2,4,ő~trunetiífenilamin 5 ml 1,4-dioxánnaI készült oldatát 0,00439 mól 5-brőm~2,4-dlklórplrimídín 5 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához adjuk. 0,00548 mól N,N~hÍsz(l -metí lelií)~ etánamin hozzáadása után a reakeioelegyet keverés és visszafolyatás közben 20 órán át forraljuk. Ezután az· oldószert lepároljuk. A maradékot etlí-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattaí, vízzel, majd telített vizes nátrium-kiorid-öldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szillkagél oszlopon diklórmetán és hexán 1:5, 1:2 és 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Két tiszta frakciócsoportot gyűjtünk, ezekből az oldószert lepároljnk, így 0,35 g (24%) 5-bróm-4-klór-N-(2,4,6-triraetiifeníl)~2-pirímÍdinamínt (1. közbenső vegyületet) és 0,93 g (65%) 5-brőm-2-klőr-N(2,4,6~trimetílfeníl)-4-pirimidinamlnt. (2. közbenső vegyületet)

2.A2. példa

a) 0,0156 mól 4~hídroxi-5~klőr-2-metntlopirimidínt és 0,078 mól 4-amínobenzonltril elegyet megolvasztjuk, és 6 órán át 18Ö-20ö^oC-on keverjük. Ezután lehűljük:, forró difclőrmetánnal, majd acetoniírillei eldolgozzuk, a terméket megszárítjuk, így 1,27 g (33%) 4~[(5~kl6r~4~hídröxí~2-pirimidíníl)~ »*** Χ8 *♦ ** -* φ « « « X « * _ν « * * 8*Χ X * « 8 X * * * * »

8Χ »·*♦♦ ** amino]benzonitrilt (3. közbenső vegyületet, o.p.: >30Ö°C). ka púnk 95%-os tisztaságban.

fe)· 0,0028 mól 3. közbenső vegyülethez l ö ml íbszforxi-kloridoí adunk. A lombikra visszafoiyatő hűtőt helyezünk, és az elegyet 35 percig 80°C~on melegítjük. Ezután jégre öntve megbontjuk, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 50 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk, A termék egy részét oszlopkrornaiográfíásan tisztítjuk. .A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, így 4-((4,5-diklór~2~pirimídmil)amincjbenzonitfílt (4. közbenső vegyületet) kapunk.

e) 0,0132 mól 4, közbenső vegyület 75 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml diklórmetánnal készült elegyet 15 percig keverjük, majd 0,0145 mól díetíl-éteres hídrogén-klorid oldatot adunk lassan hozzá, és az elegyet még további 5 percig keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 3,98 4-[(4,5-diklór-2-pirimidÍnll)amÍnobenzonltril-monohidroklorídot (5. közbenső vegyületet) kapunk.

a) Egy lombikba argon alatt 0,0134 mól 2,4,5,ő~tetrakiór~ pirímidint, 30 mi 1.,4-dioxánt, 0,0134 mól 2,4,6-trimetilanilint es 0,0136 mól N,N-bísz(l-nietiletii)etánamint mérünk, majd az elegyet 55^öC~on 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot áiklőrmctánban oldjuk, majd szilikagélen diklórmetáa és hexán 1:4, majd 1:2 térfogatarányú elegyével eluáiva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, így 0,15 g

4,5,6-trikÍór~N-(2,4,6-trimetilfenÍl)-2~pirimidínamínt (6, közφ ΦΦ X »φ « ν φ * * Φ*Χ # » φ φ « **»·, »*♦« φφ *

98terméket) és 3,15 g 2,5,ó-triklór~N-(2,4,ő-trí.metilfenil)~ ~4-pirirnidinaminí (7. közbenső vegyüleíet) kapunk,

b) 0,00474 mól 7. közbenső vegyület és 20 ml 2,0 M. 2prepanolos ammónia-oldat elegyét nyomásállő edényben 7580°C~on 40 órán át melegítjük. Ezután a hőmérsékletet ΓΙΟΙ 15°C-ra emeljük. Az oldószert lepároljuk, így 1,85 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot 20 ml 0,5 M 1,4-díoxános ammónia-óid '25°C-on. 18 órán át melegítjük. Az oldószert lepá roljuk, és a visszamaradó 1,7 g anyag két izomer, azaz a 2,5-dikiór~N4~{2,4,6~írimetilfeníl)~4,6-pirimidindiamin (8. közbenső vegyület) és az 5,6-dik.lór-N4~(2,4,6-trimetilfenil)-2,4pirimídindiamin (9. közbenső vegyület) keveréke.

a) 0,12 mól 4~[(l,4~dihídro~4-oxo~2“pirimídínil)arnhio]benzonltril és 90 ml foszforoxl-klorid elegyét argon alatt 20 percig visszafoiyatás és keverés közben forraljuk. Ezután lassan 750 ml jég/vlz elegybe öntjük, és a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt a szilárd anyagot 500 ml vízben szuszpendáljuk:, és a szuszpenzió pH-ját 20%-os nátrium-hidroxid-oldattai semlegesre állítjuk be. A kivált szilárd anyagot. szűréssel ismét elkülönítjük, 200 ml 2-propanonban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 1000 ml diklórmetánt adunk. Az elegyet a szilárd anyag teljes oldódásáig melegítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után a vizes réteget elválasztjuk, a szerves réteget megszárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, ekkor a szőriéiben fehér, szilárd anyag válik ki. A szűrletet hűtőszekrényben tovább hűljük, majd szűrjük, így 21,38 g *Φ >* <* ♦ >

Φ Φ Φ * * * ♦ t φ V » Φ*Χ * »

Φ Φ χ χ Φ « ΧΦΦΦ (77,2%) 4-[(4-klóf-2-pirÍmidínil)amino]benzonítrilt (10. közbenső vegyűletet) kapunk.

b) 0,005 mól 10. közbenső vegyület, 0,006 mól 1-bróni2,5-pirrohdíndíon és 10 ml triklórmetán elegyét lezárt csőben ] éjszakán ét 10ö°C~on melegítjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 2 g szöikagélt adunk hozzá, és az oldószert lepá roljuk, Á maradékot szilikagél oszlopon diklórmetán és hexán

9.Ί térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, Á tiszta frakciókat összegyűjtjük, az. oldószert Íepároljuk, és így 1,31 g (84,5%) 4-[(5~ferőm-4-kIőr· z>

-pirimldiniljaminojbenzonitrilt (11. közbenső vegyűletet) kapeloa lombikba argon alatt 0,08564 mól 4-amino-2,5,6~ mídint, 0,1071 mól 4-ammobenzonítriít, 17 ml 1-nietil-2-pirroHdínont és 85,6 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot mérünk. Az. elegyet olaj fürdőre helyezzük, és nitrogénáram alatt 13ö°C~on melegítjük addig, amíg az éter eltávozik. Ezután további 10 mi l-meti.l-2-pirrohdindiont adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át argon alatt 145°C~on. melegítjük. Ezt követően 1,4-dioxánt adunk hozzá, az elegyet felforraljuk, majd lehűtjük, és szűrjük. Á szűrietet bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, 1 N nátrium-hídroxíd-oidattal mossuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 2-propanonban oldjuk, majd szílikagélre· pároljuk, és 1-3% 2~propanont tartalmazó hexánnal eluálva kromatográfiaijuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, így 1,63 g (6,8%) 4~[(4~amino-5,ő-dlklőr2pirimid.iníl)aminojbenzonítrilt (12. közbenső vegyületet) ka-

vegyaletek előállítása

a) Egy lombikban argon alatt 0,00107 mól első közbenső vegyületet diefil-éterben oldunk. Á homogén oldathoz 0,00109 mól IM dietil-éteres hidrogén-kiorid oldatot adunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 35 ml 1,4-dioxánt és 0,00322 mól 4-aminobenzonitrík adunk. A .reakcíóelegyet keverés és visszafolyatás közben 4 napon át forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot díklőrmetánban oldjuk, és az oldatot telített vizes nátríum-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk- A visszamaradó 0,79 g borostyán színű olajat fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk- A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, igy 1. és 2< maradékot kapunk. Az L maradékot szilikagélen 0%, majd 2% metanolt tartalmazó diklőrmetánnal eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, így 0,0079 g (2,0%) 4-( {5-k.lor~2-j(2,4,ő~tri metíIfenil)aminoj-4-pirimídlnil} aminojbenzonltrílt (E vegyületet) kapunk.

A 2, maradékot szilikagél oszlopon Ö% és 2% metanolt tartalmazó diklőrmetánnal eluálva kromatográfiásan fiszíiijuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, így 0,0044 g (1,0%) 4~({5~bróm~2~[(2,4,6-trímetílfeníl)amino]~4-pirimídinil}amino)benzonitrilt (2. vegyületet) kapunk.

b) 0,00285 mól 2. közbenső vegyületet egy lombikban dietil-éterben oldunk, Á homogén oldathoz 0,00855 mól 1M fc Jfcfcfc dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 20 ml 1,4-díoxánt, majd 0,00291 mól 4-amÍnobenzonítrilt és 1.5 ml 1,4-díoxánt adunk. Ezután a reak ciőelegyet keverés és visszafolyatás közben 7 napon át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklörmetánban. oldjuk, az oldatot 1 M nátrlum-hídroxid-oidattal mossuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml dikíórmetánfean oldjuk, a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így (1,15 g (13%) 4-( { 5 - bróm-4- [(2,4,6-trimet i 1 fen il)a.mino]~2~pí rí midi nil} amino )henzonitrílt (3, vegyületet) kapunk.

2.B2, példa

a) A 8. közbenső vegyület és a 9, közbenső vegyület A3b.

példa szerint előállított 3:1. arányú keverékét 0,01422 mól 4-amlnobenzonitrillei egy nyomásállő edényben lS0°C-on .5 órán át melegítjük. Ezután díklórmetán és· híg nátrium-hídrogén-karhonát-oldat. között megosztjuk, Á. szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradéaeetonítrílllel elkeverjük, a képződött csapadékot szűréssel voiitjuk. A szűrletet fordított fázisú HPLC eljárással tovább tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert leporoljuk, így Ö, 17 g 4-({4-amíno~5-klór“6-[(2,4,ö-trimetiifenll)amino]~2-pi.rimidÍrnl}arnlno)benzonítríl~trifluoracetátOt (1:1) (4. vegyületet) kapunk.

0,003 mól 4. közbenső vegyület 5 ml 1,4-dioxánnal készült, szuszpenzíojához 0,0045 mól 1M. dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet argon alatt lezárt csőben keverjük. Ezután a dietil-éter lepárolására felmelegítjük, és a maradékhoz * Φ X ·* *

» * * ·* φ Φφ* Φ Α

0 0 ΧΦΦ0 >4«0 W* *

0,009 mól 2,4,6-trimetilfemíaínint adunk. A csövet lezárjuk, és a reakeióelegyet L50^cC~on 12 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Egymást követően 2,2 g szíiikagélt és 50 ml metanolt adunk hozzá. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyors kromatográfiás eljárással diklórmetán, metanol és ammönium-hidroxíd 99,5:0,45:0,05-tól 99:0,9:0,l~ig változó térfogatarányű elegyével eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, A maradékot szárítjuk, így 0.80 g (73,4%) 4-((5-kiór-4-[(2,4,ő~trímetílfenií)annno}-2-pírímídínil}amino)benzonitrilt (5. vegyüietet) kapunk.

0,0025 mól 5. közbenső vegyület, 0,0075 mól 2,6-dibrőm-4-metilfenllamin és 5,0 ml 1,3-dioxán elegyét lezárt esőben argon alatt lő órán át lőO^c'C-on keverjük. Ezután forgó készülékben 2,0 g szilikagélre pároljuk. Az anyagot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán és diklórmetán 1:1 térfogatarányű elegyét, tiszta diklórraetánt, 0,5%, majd 1% (ammómum-bidroxidra nézve 10%~os) metanolt tartalmazó dikiőrmetánt használunk., így a terméket 90-os tisztasággal különítjük el. Átkristályosítás után 0.15 g (12,2%) 4-({5-klór-4!'(2_>6~díbröm-4~metíl:feníi)amino]~2-pirímídiniljanii.no)benzonitrilt (10. vegyüietet; 95%-os tisztaság) kapunk.

0,0075 mól 2,4,6-triraethfenoÍ 5 ml 1,4-dioxánna.l készült szuszpenzíójához 0,0075 mól. 60%-os olajos náírium-hidrid szuszpenziót adunk argon alatt. Áz elegyet 15 percig keverjük, ),0025 mól 4. közbenső vegyüietet adunk hozzá. A csövet

0 8 » 4 0 9 χ 8 8 ·> 8 4Χ 4

0X848 8 $ 88 44 «X 88 8 4*χ 80 0 lezárjuk, és a reakcióelegyet 15Ö°C~on 15 órán át melegítjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 2,0 g szílikagélt adunk hozzá, és az oldószert, lepároljuk, A maradékot sziiíkagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán és hexán 9:1-től I Ö0:0~íg változó térfogatarányú gradiens elegyét, majd diklórmetán, metanol és amménium-hidroxid 100;0;Ö-tói 97:2,7:0,3-ig változó térfogatarányú gradiens elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szárítjuk, így 0,73 g (80,.2%) 4-([5-klór-4-(2,4,6-trímetilfenoxl)-2~plrimí~ diníijaminojbenzonitrilt (6, vegyűletet) kapunk.

0,003 mól 4~hldroxi-3,5-dimetílbenzonítrll 3 mi 1,4~ dioxánnal készült szuszpenziójához lezárható csőben argon alatt 0,003 mól 60%-os olajos náirium-hidrid szuszpenziót és 3 mi l-metil-2-pirroiidinont adunk. A hidrogéngáz fejlődés befejeződése után 0,001 mól 11. közbenső vegyűletet adunk az elegyhez. Á csövet lezárjuk, és a reakcióelegyet 160^c'C-on lő órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és egy főzőpohárba visszük át, majd 20 ml metanollal hígítjuk. Az elegyhez 200 ml vizet csepegtetünk. A. vizes eiegyet 3x300 ml diklórmetán; metán oi~90: 10 térfogatarányú eleggyel extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és 1 g sziíikagélre adszor be áljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot sziiikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán, metanol és ammónium-hidroxid 100:0:0-tól 98:1,8:0,2-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldó«»»*.»% ,··, .** » * * íe fe ·*-** -'* * * X » * * *^m* *«.» *» *>.♦** ·* *

104 szeri lepároljuk, A maradékot forró acetonitriUel eldolgozzuk, a szilárd anyagot kiszúrjak, majd szárítjuk, így 0,20 g (47,6%) 4-{[5-bróm“4-(4-ciano~2,6-dimetiifenoxi)~2-pirimidinil]amino)benzonitriit (17. vegyületet) kapu

Ί P?

Egy nyomásállo lombikba argon alatt 0,00286 mól 12. közbenső vegyületet, 0,00571 mól 4-ciano-2,6~dimetÍlanílint, 0,00140 mól .1 M dietíl-éteres hidrogén-klorid-oidatot és 8 ml

1,4-dioxání mérünk. A reakcióelegyet ólai fürdőn nitrogénáram alatt addig melegítjük, amíg az oldószerek eltávoznak. A maradékhoz 3 ml l-metÍl-2-pirrolÍdínont adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át 22Ö~24Ö°C-on melegítjük. A melegítést. 21Ö-22í)^wC~on még további 6 órán át folytatjuk. A maradékot 1,4-dioxánban oldjuk, bepároljuk, majd diklórmetán és 1 N nátrium-hídroxid-oldat között megosztjuk, szűrjük, a szerves réteget kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk. A kívánt vegyületet preparatív forditottt fázisú kromatográfiás eljárással különítjük el és tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, így 0,0165 g (líoöiizálás után 1,1%) 4-({4~amino-5-klór-6~fH-eiano-2,6-dimetllfeníl)amíno}-2~pirímidínil}amino)benzonitril-trifiuoraeetátot. (1:1) (19. vegyül etet) kapunk.

0,0011 mól 11. közbenső vegyület, 0,0011 mól 2,6-dí.metii-(2~propil)feni.lamin, 0,0022 mól N,N,H^!,N^!-tetrametíF

-1,8-naltalindiamín, 2,3 ml (0,0023 mól) 1 M dietil-éteres hídrouén-klorid oldat és 25 mi 1,4-dioxán elegyét keverés közben · »»·· «

95^öC~on ló órán át melegítjük. Ezután az oldószert forgó kéφ« 4> * « szülékben 1 epároljuk, és a maradékot frodított fázisú preparatív HPLC eljárással tisztítjuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd liofiiízáljuk, így 0,23 g (48%) (P2 képietü vegyületet kapunk, (o.p,: 198-201 °C).

2.Ö9. példa

0,00219 mól 4-aminö-2,5-dÍmetil-3.4-benzonitril és

0,00218 mól 4~(((5~bróm~4,Ődüdór)-2-pirimídinií]amino)benzonitril elegyéhez 0,0024 mól N.N-dí(metíletil)etánamÍnt adunk. A reakeiófiolát lezárjuk, és keverés, közben 155160°C~on 1,5 napon át melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük., és szílikagél oszlopon diklórmetánnaí eluálva gyorsan kromatografiiljuk. A tisztítást preparatív HPL⁽ eljárással tesszük teljessé, így 0,05 g (5,0%) 4-({5-bróm-4klór-6“[(4“eÍano-2,6-dimetilfeníÍ)a.mino]~2-pírimidíníl}amíno)benzonitrih

759HC.

öl 4-{[(5-bróm~4,6-diklórfenil)-2-pÍrimi amino ihenzomtril 10 ml 1,4~dioxánnal készült oldatához egymást követően. 0,0022 möl 2,4,0-trimetilíenílamínt és 0,0024 mól N,N-di(metííetii)etánamínt adunk. A csövet lezárjuk, és a szuszpenziót olajfürdőben keverés közben 120~13Ö^öC-on 90 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, További 15 ml N,N~dí(metíleíií)eíánamint adunk hozzá, és az elegyet 64 órán át 12()~130^oC~on, majd 6 napon át 150°C-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, etíl-acetátíal hígítjuk és hideg, 1M nátrium-hldroxid oldattal extraháljuk- A vizes fázist etil-acetáttal visszamossuk. Az egyesített fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szílikagél oszlopon diklórmetánnaí φ· * eluálva gyorsan kromatografaljuk, majd preparativ HPLC eljárással tovább tisztítjuk, így 0,53 g (54,9%) 4-({5-bró'ra-4-kíór6-('(2,4,6~trímetí1feníí)aminoj~2-pirímidinír}amino)benzonitriít kapunk; o.p.: 220-22PC.

2.BÍ1, példa

0,0043 möl 4-amtnobenzonitrií, 0,0021 mól (P2SlIá)képle-td vegyület és 30 ml 1,4-dÍoxán «legyét ló órán át 100°€-οη keverjük. Ezután az oldószert forgó készülékben lepároljuk. A szilárd maradékot eldolgozzuk, a maradékot vákuumban 40°€-on lő órán át szárítjuk, így 0,452 g (55%) (P2B1 Ib) képletű vegyületet kapunk; o.p,: >30Ö°C,

Egy nyomásállá lombikba 0,0056? mól (P2B12) képletö vegyületet, 0,01163

4-aminobenzonÍtrilt és 20 ml l-metll-2-pírrolid.inout mérünk, A reakciőelegyet 14ö°C~on 16 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és acetonitrilt és vizet adunk hozzá, A képződött csapadékot kiszűrjük, és a szilárd anyagot acetonítriíhől áíkrisíáívositjuk, így 1,27 g 4-{[5~ -bröm-4-(4“CÍanO2,6-dimetilfenoxi)-6-metíl-2~ph'ímidinirjamino}benzonítrilt (52. vegyületet) kapunk; o.p.: 260~262°C.

Ö,ÖÍ)I mól Π , közbenső vegyület és 0,00473 mól 2,6-dimetil-4-aminobenzonitril ©legyét keverés közben 16 órán át 15Ö°C-on melegítjük. Ezután metanolban oldjuk, és 1 g szílikageire pároljuk, majd hexán és diklormetán 1:1, diklormetán és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével, végül 2 1 tiszta díkiórmetárma! eluáíjuk. A kívánt frakciókat bepároljuk, és a maradékot 16 órán át vákuumban 45°C-on szárítjuk. Az * φ így kapott anyagot egy 4 ml-es fiolába díklörmetánba átvíszszüfc, és az oldószert íepároljuk, így 0,120 g (28,6%) 4-({5-bróni-6-((4-cíano-2,6-dímetífenil)amin.oj-2~píriniidinir}~ amino)benzonítriit kapunk; o.p.; 2?7-280°C.

2,814 példa

0,00250 mól 4-{(5-bróm-4~(4-elano~2,6-dimetí1.fenoxi)-6~ -klőr“2“pírímidinil]amino}benzonítril es 0,015 mól 0,5 M 1,4dioxános ammónia-oldat elegyet nyomásálló edényben 150°C-on 4 napon át melegíjtük, Ezután 2 napon át környezeti hőmérsékleten hagyjuk állni. Az elegy hez lassan vizet adunk, amíg a csapadék kiválás megindul. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot aeetonitrilből átkríslályosítjuk, így 0,58 g 1. frakciót különítünk el. A szörietet bepároljnk,a maradék a 2, frakció, A 2 frakciót egyesítjük és őszlopkromatográfiásan diklórmetánnal eiuálva tisztítjuk, A kívánt frakciókat bepároljuk, és a maradékot aeetonitrilből átkristályosítjuk, így 0,44 g (40,5%) 4-{(4-amÍno-5-bróm-6-(4~eiano-2,6~dÍmetilfeniloxi)-2-pírimidiniljam3no}benzonítrÍlt kapunk. A mintát 80°C-on 16 órán át 26,6 Pa nyomáson szárítjuk..

2.Ö15, példa

Egy nyomásálló edénybe 0,000660 mól 4~{{5~bróm~4~(4~ ~ciano-2,ó~dimefiltenoxi)-ó-kÍór-2-pirimidmÍl|amíno}benzonitrilí, 1 ml tetrahidrofuránt és 0,00198 mól 1-pirrolidinetánamint mérünk. Az elegyet 75°C-on 16 órán át melegítjük. Ezután díklörmetánnal hígítjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és a szörietet bepároljuk, A maradékot metanol és me~ tilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyével eiuálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és az elkülönített szilárd anyagot ♦ «·*

108 acetooítrilben újra oldjuk. Az oldathoz 0,48 ml 1,0 M dietil-éteres bidrogén-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet jégen hűljük. Szűrés után 0,19 g (50,6%) 4-((5-hróm~4-(4~cíano-2,6” -di meti 1 íenox i }-6- [(1 -pírról i dini1) e t í lammo}-2-pírrm idiní 1} aminojbenzonítril-bidrokloridot (1:1) kapunk; o.p.: 208-21Ö°C,

2JB1

Egy nyomásállő lombikba 0,00064 mól 4-{{5-bróm-4~(4-cÍano-2,6-dimetÍlfenoxi)-6~kíór-2-pírimidiniÍ]amino}benzonitrilt, 3 ml teírahídrofúránt, 0,06 g O~metilhidroxílam.int, tetrahidroforánt és 0,00067 mól 1 N nátrium-hídroxíd-oldatot mérünk. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten, majd 1 napon át 75^cC-on, 1 napon át 9ö°C-on és 2 napon át 110°ü~on keverjük. 0,60 g O~?neti1hidroxí;annnhoz 4 ml tetrahidroforánt és 0,00719 mól 5034-os nátrium-hidroxid-oldatol adunk. A folyadékot a reakciós lombikba dekantáljuk, és a reakcióelegyet 3 napon át 11 Ö^cC-o.n melegítjük.. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot diklórm elánban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és viznossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon diklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot aeetonítrilből kristályosítjuk, kiszűrjük és szárítjuk, így 0,15 g (51%) 4-((5-bróm~4~(4“CÍano~2,6-dimetilfénoxi)~6-(metoxiamÍno)2-pirímidinirjamino}benzonítrík kapunk; o.p.: 183-18ö°C, A mintát 8Ö°C-on 26,6 Pa nyomáson 16 órán át szárítjuk.

a) 0,70 ml (0,005 mól) l-(metíietil)-2-propánamin 300 ml tetrahidrofuránnal készült és 0°C-ra hűtött oldatához keverés közben 2,0 1 (0,005 mól) n-butil-lítiumot adunk. Az elegyet 30 percig hűtés közben keverjük, majd 0,005 mól 17. vegyületet adunk hozzá. Á képződött elegyet hidegen 30 percig keverjük, ezután 1,5 ml (10 mmól) (.1,l-dimetílctil)~brómacetátot adunk hozzá, és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át keverjük.. Egy külön lombikba 0,70 ml (5 mmol) l~(meti.lctíl)~2~propánamin 50 ml tetrahidrofuránnal készült és Ö°C-ra h ütött oldatához keverés közben 2,0 ml (5 mmól) n-butil-lítium-oldatöt adunk, és 30 perces reagáltatás után az elegyet a szobahőmérsékletű reakcióelegyhez adjuk. Ezt az eljárást megismételjük. Ezután a reakcióéi egyet 0,5 ml vízzel megbontjuk, forgó .készüléken szilikagélre bepároljuk, és 0, 10, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, igy (P2B! 7a) képletű vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag alakjában; o.p.: 195-197°C.

b) A 17. képletö vegyület 40 ml N,N-dímeiilformamiddal készük szuszpenziójához 0,24 g nátriurn-hídridet adunk. A pezsgő elegyet 90 percig keverjük. l,4-díklőr-l₅4-butándiont 10 ml N,N~dimeriÍfórmamidban oldunk, és az oldatot jégfürdőben hűljük. A 17. vegynletből készült elegyet a l~(metíletil)~l-propánamin hideg oldatához adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 42 órán át keverjük. Ezt követően további 0,24 g nátrium-hídridet adunk hozzá, és a keverést 3 napon át folytatjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel hí

110és jégre öntjük. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Á 2 fázisú szürletet szétválasztjuk, és a savas vizes frakciót két alkalommal dietíl-éferrel extraháljuk. Az egyesített éteres frakciókat kis térfogatú desztillált vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szüikagél oszlopon kromatografáljuk, A fordított fázisú preparatív HP.LC eljárással kapott megfelelő frakciókat azonnali hűtéssel hofiiizáljuk, így 0,07 g (7,8%) (P2B17b) képletű vegyületet kapunk.

c) Bgy lombikba argon alatt 6054-os nátri um-hidridet és tetrahldrofurául merünk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 17, vegyületet adunk hozzá. 1 órás keverés után etíl-karbonokloridáfot adunk, az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten még lő órán át keverünk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot dimetílszul foxidban részben oldjuk, és szűrjük. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd íiofilizáljuk, így 0,47 g (18%) (P2B17c) képletű vegyül etet kapunk.

d) 0,00147 mól 4-([5-ainíno-4-(4-eiano-2,ő-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino jbenzonitrih 10 ml ecetsavanhidríd és 10 ml 2-propánon elegyét szobahőmérsékleten ló órán át keverjük. Ezután 55°C~ra melegítjük, és további 3 ml eeetsavanhidridet adunk hozzá. 18 órás melegítés után az elegyet 6 napig szobahőmérsékleten, keverjük. Ezután forgó készülékben hetöményitjük, és a visszamaradó szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2% (arnmónium-hídroxídra nézve 10%-os) metanolt tartalmazó metílén-kloriddal eluálva tisztítjuk, így (P2BÍ7d) képletű vegyületet kapunk; o.p.: .290-111295°C, A szilárd anyagot vákuumban 16 órán át 60^c'C~on szárítjuk.

0,0005 mól 4- ((4-(4~eiano-2,ő-dimetilfenoxi)-5-nitro-2 -pirimidiníljaminojbenzonitriít 20 ml tetrahídrofuránban g 1054-os szénhordozős palládiumkataiizátor jelenlétében 1 éjszakán át hidrogénezünk, 3 ekvivalens (0,0015 mól) hidrogén felvétele után a katalizátort ki szörfök, és a szűríetet forgó készüléken bepároljuk, majd 16 órán át 40°C-on vákuumban szárítjuk, igy 0,15 g (8456) 4-{[5-aminO“4-(4“CÍano-2,6-dimetíifénoxÍ)“2~pirimidÍníl]amino}benzonitrilt kapunk; o.px >30Ö°C

0,001 mól 4~( (4-((2,4,6~trimefilfenil)annnoj-5-nitro~2-pírimidínil}amíno)henzonitril, 0,025 g 1054-os szénhordozős palládiumkataiizátor, 20 mi etanol és 0,030 mól hidrazin ©legyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert forgó készüléken lepároljuk. A maradékot. 20 ml tetrahídrofuránban és 1 ml metanolban oldjuk, Áz oldathoz további 0-,.5 g hidrazint adunk, és a reakcióelegyet lő órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután harmadik adagként újabb 0,5 ml hidrazint adunk az elegyhez, amelyet iő órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt kővetően forgó készüléken 1 g szilikagélre bepároljuk, és a maradékot 0,5% és 1,2% (ammőnium-hidroxidra nézve 10%-os) metanolt tartalmazó diklórmetánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt frakciókat preparatí v HPLC eljárással tisztítjuk, így 0,24 g (70%) 4-((5-ami.n.ö-4-[(2,4,6-tfimetiÍfenil)amino]^:-2pírimidinií}amino)benzonitrilt kapunk; o,p.: 22.4-225°C.

Α Λ « ♦

112 mól 3. vegyület, 0,0012 mól trimetíl-szilánkarbonitril, 0,020 g Pd(PPh3hül₂, 0,010 g réz(I)-jodid és 3 ml vizes trífluorecetsav-oldat elegyét egy lezárt esőben HÖ°C-on lő órán át melegítjük. Ezután további 0,020 g Pd(P.Pb₃)₂Cl₂ katalizátort és 0,010 g réz(í)-jodidot, valamint 3 ml vizes trifiuor-ecetsav-oldatot adunk hozzá, és a keverést 10 órán át UÖ°C-on folytatjuk. Ezt kővetően az elegyet forgó készülékben bepároljuk. A maradékot preparativ fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, a kivált frakciókat bepároljuk, és fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, nitrogénárammal, majd vákuumban 40°C-on 16 órán át szárítjuk. Hozam: 0,011 g 4-((5-etinil-4-[(2,4,6-trímetílfeni1)amíno}-2-pirímidínii}amíno)benzooítrik o.p.: 165-175°C.

2.B21. példa ó mól 3, vegyület, 0,000906 mól tributiífeníl-sztannán, 0,002718 mól Pd(PPh₃)4 és 3 ml 1,4-dioxán elegyét nitrogénatmoszféra alatt lezárt csőben 1 KHC-on 16 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük és forgó készüléken bepároljuk. A maradékot preparativ fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, majd argonáram alatt szárítjuk. Vákuumban végzett szárítás után 0,0845 g 4-({5~feniÍ-4-((2,4,6-trímetilfenii)amino]~2~ -pirimídinil} amínojbenzonitriit kapunk; o.p.: 209-214°C.

0,001 mól 3. vegyület, 0,2,2 mi teíraetenil-sztannán, 2 ml

1,4-dioxán és 0,112 g PdfPPbj),? elegyét lezárt esőben, argon alatt ÍOö°C-on 16 órán át keverjük és melegítjük. További tetraetenil-sztannánt és Pd(.PPhi)4~t adunk hozzá. A reakcióéig1.L gyet argon alá helyezzük, keverjük és melegítjük. Ezután forgó készülékben bepároljuk, és a maradékot preparatív HPLC eljárással tisztítjuk, Az anyagot nitrogénáramban, majd vákuumban 60°C~on 4 órán át szárítjuk, így 0,422 g 4-((5-eteniL4-[(2,4,ö~ -trí metil feni Í)amino]-2-pirimidí ní l} amino)benzonitrilt kapunk: o.p.: 237~242°C,

0,001225 mól 3. vegyület, 0,00.1470 mól réz(I)~eranld és 2 ml N,N~dimetilformamid elegyét lezárt esőben, argon alatt ló órán át 16ö°C-on keverjük és melegítjük. A maradékot diklőrmetán és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével, majd tiszta dí klórmetánnal eluálva osziopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot dikíórmetánnal szobahőmérsékleten eldolgozzuk, A szilárd anyagot vákuumban 4ö°C-on 24 órán át szárítjuk, így 0,0864 g (24%) (P2B23) képletű vegyűletei kapunk; o.p.: 254259°C,

A 2., 3., 4, és 5. táblázatban felsorolt (I-B) általános képletű· vegyüieteket a fentebb említett példákban leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

2. táblázat

(VegyJFéláa |R js zárna js zárna /ΒΪΚ ICH?

l9	J2.B3.	[ch?	[Br	jCFH	[NH	Cl
10	2.B4.	[Br	CH?	[Br	NH	Cl
Π	[2.B4.	Br	jer	|p	|nh	let
Jl2	|2.B4.	CH?	|C(CH3)?	jcH?	ÍNH	lei
113	2.B4.	[CH?	jcN	[CH?	Inh	jel
) 14	p.B4.	Cl	Cl	[ch3	NH	lei
5 [15	(2.B5.	Cl	|Br	CH3	[O	lei
116	2.BS.	(cin	jci	CH?	|o	(0
í 1 /	I2.B6.	|ch3	CM	!ch3	[0	[Br
|18	Í2.B5.	CH.3	jcN	ch3	(0	lei
j 19	|2.B7.	|ch3	jCN	ch3	jNH	lei
20	2.B3.	[Cl	Cl	CH?	NH	[Br
Í2I	|2.B3.	Ici-h	Jör	CK3	(NH	Ibf
Í23	|2.B23,	CH?	(CN	CH?.	INH	|CN
24	2.B23.	Ích3	jBr	ch?	NH	[CN
Í25	,2.B14.	jCi-b	CN	ch3	jo	Br
(26	(2.BI4.	CH3	|CN	CH?	(o	Br
Ϊ9 7	2.814.	[CH?	|ch3	CHj	jo	Br
	I2.BH.	|ch3	jen?	CH?	0	Br
[29	[2.81.4.	CH?	jcN	ch3	jo	Br
jso	)2.B14.	CH?	(cn	CH?	jo
(31	2.BÍ4.	1 Cl4 3	Jch3 j	CH?	Ö	Cl
i32	Í2..BII.	Ich3	CH? j	ch3	[NH	N02
i 33	b.BS.	CH?	[CH3	ch3	(0	Br
34	|2.B5.	|e%	|ch3 I	CH?	O	Cl
35	[2.B5.	|ch3	CN |	ch3	jo	Cl
36	Í2.B6.	[CH?	jCN	CH?	jo	Cl
37	[2.B5.	|ch3	jcH? 1	ch?	1° i	Cl

i^H

H |h (fí

H

H

H |h |h |h |nh₂ |h |h

H |h (nH-CIH

INTS?

NH?

|nh-ch₃ jNH-C?íh

NH?

Inh?

|h I.H Cl |ci

Βίο.p, o.p, o. so.p. ö.p, o.p. o.p.

jo.p. ö.p, jo-Pkpo.p,:

o.p,;

o.p.:

o.p.:

o.p.:

o.p.:

o.p.:

o.p.:

o.p.:

o.p.:

o.p.:

O.p.'.

m.p.

m.p.:

Jo.p.:

jo.p.:

jo.p.:

o.p.:

jo.p.:

jo.p.:

jo.p.:

jo.p.:

: 227-228 °C : 241-242 *C : 224-226 °C : 218-219 °C : 264-266 ^C'C : 237-238 °C : 217-219 °C : 262-263 % : 200-202 ^aC : 214-215 °C 281-283 °C

243- 245 ^CC

244- 247 % 232-235 °C 288-289 °C 283-284 °C 266-268 °C 253-254 ^ŰC 243-245°C 275-29ÍHC 291-299°C 248-25Ö'C 255-256°C : 2i3-214°C 263-264°C ;

I99-2Ö2°C >300°€ i 207-215°C | 225-22-CC J 273-27ő°C [ 281-28203

2I4~215°C *·*

4, táblázat általános képletű vegyületek

Vegy. [ Példa R^s számai száma 1 gr-

j Rc	i x i	Y ?Q
t	< «	p

^{38 2}ilZ£J2?³1 ^CN 1^CH3

Br IH C(“O)-CH₃ b.p.: 194-196 °C

5. táblázat (T5) általános képletű vegyületek

Vegy. száma	száma		ΊΓ	íx	Y	Q
39	2.B5	Ch	Cl	S j Br	H j	o,p.: 198-200 °C 1

2,£k Farmakológiai példa

2.C.I. példa

Az előzőekben az (l-A) általános képletű vegyüietekre leírt tesztet (l.CJ. példa) alkalmaztuk az (Í-B) általános képletű HIV-ellenes szerek in vítro értékelésére. .Az (I-S) általános képletű vegyületek a Hl V-l-et hatékonyan gátolták. Az (1-B) általános képletű vegyületek speciális ÍC_SO, CC_5Ö és Sí értékeit a 6. táblázatban soroljuk fok

6« táblázat

(VegyJ 1 szánta.	ICso (nM)	|CC50 (μΜ)| Sí ! «
| 2 ΐ	0,030	í í	2730	i
1 3	0,006	4,4 1	738
1 1	0,004	j 10,9 t	2787
i 4 1	0,002	10,0	5555	I
	0,002	1 0A 1	178
S 6 i	0,009	| >ioo	>1.1049
! 7 1	0,084	1 >100 1	>1182	i
' 8 |	0,012	1 >100 1	>82.98	1
9	0,003	1 i ,2 I	376	.. J

* X >i ♦ ·♦ * X

116

10	0,005		I	0,4		92
11 12 13	! 0,002 0,020 : 0,0005		1	0,4 48,5 0,4	I	183 2393 860 |
14 15	0,002 0,01.0			0,4		191 1 >9661 j
16 17 1«,	0,010 0,002 0,001			>100 >10 >10		>10416 I >6451 ί >7142 1

3. (I-C) általános képletö vegy öletek

3,Á. A közbeeső vegyíiletek előállítása

A kiindulási 2_;4~diklőr»l,3,5-tríazlnt a Synthesis 1981, 907 irodalmi helyen leírt módszerrel 34,8%-os hozammal állítjuk elő. 0,0238 mól 2,4-dikiőr-l,3,5-triazint 120 ml 1,4-díoxánban élénk keverés közben oldunk. Az oldathoz 0,0240 mól 4-aminobenzönítri.lt adunk egy részletben, majd a képződött szoszpenziőhoz 0,0241 mól N,N-bisz(metiletil)etánamint adunk, és a reakeíöelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a visszamaradó viszkózus narancsszínű szirupot etil-acetátban oldjuk, és 1 M hideg nátrium-hidroxid-öldattal kezeljük. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szül fiaton szárítjuk, szűrjük, és a szőriétől bepároljuk. A visszamaradó 5,27 g sárga port diklórmetán és dietil-éter 10Ö:i)~tél 90: lÖ-íg változó térfogatarányű elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, a tiszta frakciókat össze8 X 8 8 «r « 4

Λ «8« 8 9 φ * „ »»»*

8«8* *X *

117gyüjtjűk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó 3,87 g szürkésfehér, szilárd anyagot aeetonlirilböl átkristályosítjuk, kiszűrjük és szárítjuk, így 3,57 g (64,8%) 4-[(4-ldőr~ 1,3,5~triazín-2-ii)annno]benzonitríit (1. közbenső vegyűletet.) kapunk.

3.Β» (í-C) általános képletű vegyületek előállítása ól 1. közbenső vegyűletet 10 ml 1,4-díoxánban keverés közben részben feloldunk. Az elegyhez 0,00164 mól

2,4,6-trimetilfenilamint és 0,00164 mól N,N“hisz(l~meííletil)~ etánamint adunk, majd a képződött szuszpenziót keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy 40-50°€-on kitisztul. 4,5 napos forralás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és hideg 1 M nátríum-hidroxld-oldattal extraháljuk, Az elegyhez etii-aeetátot adunk a két réteg között kivált anyag feloldására. Á szerves fázist elválasztjuk és hideg I M nátrium-hidroxíd-oldattai extraháijuk. Az egyesített vizes frakciókat etil-acetáttal mossuk, majd a pH-ját szilárd náírium-hidroxiddal 10 feletti értékre állítjuk be, Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 0,60 g. barna, viaszos, szilárd anyag marad vissza, amelyet sziiikagélen diklórmetán és dietil-éter 100:0-tól 80:20-ig változó térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografálunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, a visszamaradó 0,40 g fehér, viaszos, szilárd anyagot aeetonítrilböl átkristályosítjuk. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 0,24 g

8 8* 8 9

8 8 »

8 9 88

8 9 8 «9 »889 9»

8 88Χ*

9 89 » 8 8 * *

9* (45,4%) 4-((4-((2,4,6-trimetiIfenil)amino}> 1,3_s5~triazin-2~ 11} aminojbenzonitrilt (1. vegyületet) kapunk.

3.B2« példa

Egy adagolótölcsérrel ellátott lombikba 0,0025 mól nátrium-hidridet és 5 ml tetrahidrofuránt mérünk. Az elegyhez keverés közben 15 perc alatt 0,00206 mól 2,4,6-trimeíilfenol 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután 0,00203 mól 1. közbenső terméket adunk hozzá, és a keverést 4 napon át folytatjuk. A reakcióelegyet 75 ml jégre öntve megbontjuk. Olvadás után minimális mennyiségű csapadék képződik. Az elegyhez. díetíl-étert és etil-acetátot adunk, és a frakciókat elválasztjuk, A vizes frakciók pH-ját szilárd nátrinm-hidroxiddal 10 feletti értékre állítjuk be, majd a vizes oldatot etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat hideg IM nátri um~hidroxid oldattal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó 0,65 g fehér port acetonitrilből átkristályosh kiszűrjük és szárítjuk, így 0,50 g (74,4%) 4-([4-((2,4,6-trímetí!íénoxí)-l,3,5-triazin~2-il]amino}henzonítrilt (2. vegyületet) kapunk.

0,00203 mól L közbenső vegyület és .15 ml 1,4-dioxán elegyéhez keverés közben 0,00204 mól 2,4,6-trimetÍltíofenolt és 0,00207 mól N,H-bisz(l -metiletiI)etánamínt adunk, majd az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és 64 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hütjük és etil-acetáttal hígítjuk, majd hideg 1 M nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, miközben a pH~t szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával 10 feletti értéken tartjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, a visszamaradó 0,75 g sárga port aeetonítrílből kristályosítjuk, kiszűrjük és szárítjuk, így 0,64 g (90,7%) 4-({4-[(2,4_#6-trimetilfeml)t.io3-l,3,5-triazin2-il}amino)benzonítrilt (3. vegyűletet) kapunk,

A 7. táblázatban felsorolt (I-C) általános képletű vegyöleteket a fenti példák valamelyike szerint állítjuk elő.

ü vegyűletek

jVegy ’ ” [Példa [X pC [száma száma j	|r& 1	Rc	[Fizikai adatok
|l	Í3.BL	l-NH-	ch3	CHj	ch3	jo.px 248-249°C
	j3,B2.	-0~	C»3	;CHj	ch3	[o.p,: 220-22 PC
b	|3.B2,	-0-	CH·	[Br	Cl	o.p,: 221-222°C
[4	3.B3.	-s	Cl-h	CH3	ch3	kp.: 256-257oC
5	|3.,B2.	-O-	Br	|cH3	Br	[o.p.: 255-257°C
:6	p.Bl,	-NH-	Br	[CH3 |	Br	[o.p.: 285-286°C
)?	kői.	-NH- |		íBr	c.b.3	lo.p.: 248-249°C

Az előzőekben az (I-A) általános képletű vegyületekre leírt tesztet (1 ,C ,1. példa) alkalmaztuk az (Í-C) általános képletű HÍV -ellenes szerek m vhro értékelésére. Az (I-C) általános képletű vegyűletek a HIV-l-et hatékonyan gátolták, Az (I-C)

- 120 általános képletű vegyületek speciális 1C$ö, CC50 és Sí értékeit a 8. táblázatban soroljuk fel.

8. táblázat ; Vegy. száma

4. A találmány szerinti részecskék előállítása g (I-A) általános képletö 17. vegyűletet és 12 g hidroxlpropUmetHceikdóxt (HPMC 2910 5 mPa.s) homogénen elkeverünk. A keveréket egy Gimac egycsigás extruderbe tápláljuk. (L/D ~ 24:1), amelynek a működési paraméterei a következők: csigasebesség: 30 fordulat/perc, a hőmérséklet 70 °C~től 235 °C-ig változik. Hozam 17 g (85 %). Az őmledékextrudátumot megőröljük, és a 150 pm alatti (a 6, pont szerinti

I. feltétel) és az 5ÖÖ és 850 pm közötti részecskeméreíű frakciókat (a 6. pont szerinti II feltétel) Összegyűjtjük.

5. Az ömledék-extrudátumban levő vírusellenes vegyület hőstabilitása

Az (I-A) általános képletű 17. vegyület hőstabilitását az ömiedék-extfudálás után HPLC (nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás) eljárással határoztuk meg. A vírusellenes ve7 gy ásterméke nem volt kimutatható, ami a vegyület ömledék-extrudáíás utáni hőstabílítását bizonyítja.

6. Az oldódás vizsgálata

In vitro oldódási vizsgálatokat végeztünk a 4. pont alatt leírt Ömledék-extrudátum frakciókkal. Mindegyik frakcióból 375 mg-ot közvetlenül az oldóközeghez adtunk. Áz 500 és 850 μ ni közötti részecském éreta frakciói 0 EL számú zselatin kapszulákba is töltöttünk, amelyeket ezután az oldókőzeghez (Hl) adtunk, Az oldóközeg 900 ml 0,1 n 37 °C hőmérsékletű sósav volt a 2. sz. készülékben (USP 23, <711> Díssolution, 1^; 791-1793. oldal) (lapát, 100 fordulat/perc). A tesztközegben feloldódott (I-A) általános képiéin 17. hatásos vegyület koncentrációját úgy határoztuk meg, hogy a feltüntetett Időben 3 ml mintát kivettünk, a mintát mílíex-LCR szűrön szűrtük, és a szőriét abdói át 286 nm~em mértük, majd a koncentrációt ebből ΜΑ következő eredményeket

A feloldódott hatóanyag %-os mennyisége

I

0,00

64,32

76.44

82,74

91,50

98,34

I£

0,00

33,96

69,18

79,50

84,84

92,40

III

0,00

12,90

52,02

79,08

88,98

92,28 φ «·» ϊ: (ί-Α) általános képietü 17, vegyuletfHPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 tönieg/tömeg); 150 pm alatti részecsk.eméretü

11; (1-Á) általános képietü 17. vegyület:.HPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 tömeg/tömeg); 500 és 850 pm közötti részecskeméretű frakció

III: (I-A) általános képietü 17, vegyülettHPMC 2910 5 .s (1:1,5 tömeg/tömeg); 500 és 850 pm közötti részecskeméretű frakció 0 EL számú zselatin kapszulába töltve

Az in vífro oldódási vizsgálat azt mutatta, hogy az ömledék-extrudáíum frakciókból és a zselatin kapszulába töltött frakcióból a hatóanyag felszabadulása 60 pere eltelte után legalább 85 %-os volt.

X 0Χ

123

Claims (4)

1. 00)

   Cj.íj,alkil _3&ikáadii0 —C^N

   C,,₂aiki {l-A-a-2) ^la_/ w¹ (Ű-b-í)

   Νw^{s R}\ Z

   M J

   N * ΕhA

   K⁴

   W⁵

   W⁵ (ΠΪ) ' (IV-s)

   NWX· χν·χ·:

   t.^,:—CH·**·^—NH- * C!.,$lkÜ ™O~~C—CH—C*~O—Ct^al-kil

   Js (XX)

   HCV—“C~~NH₂ *£>CH₂- (XXHI) (XVIH-b) ,5 φ* «* »«t *

   CXXVH) « *

   X ♦ « # Ν««Φ \\·Λ^ν

   Óv.··''·'' ínvá*:

   WsV kwS

   Sswí 'W <\.

   >··;<4 nv<b>) (I-B-2)

   »4 «4 ο

   X«J?

   Η «Η* *

   «

   4

   4 β

   « « 8 »

   844«

   4 4

   4«« »

   «44 8

   Szabadalmi igénypontok

   t. Szilárd diszperzióból álló részecske, amely (a) agy (i-A) áltnláGos képleté vegyüietet, a vegyölet N-oxidjáí, gyógyászatiig elfogadható addiciós sóját vagy sztereokémiái izomer formájút., ahol Y jelentése -CR^-'·- általános képletö csoport vagy -M-y A jelentése -€H~, -CR¹- általános képletö csoport vagy -Y-y n érteke 0, 1, 2, .5 vagy 4;

   Q jelentése -NR^!R’ általános képletö csoport, vagy amikor Y jelentése -CR’-· általános képletö csoport, akkor Q hidrogénatomot is jelenthet;

   R¹ és. R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, (1-12 szénatomos alkiljkarbonsl-, (1-12 szénatomos alkoxijkarbon ti-,, aril.-, amino-, mono- vagy difi-1.2 szénatomos aikiijanalne-, mono- vagy dí( 1-12 szénatomos alkií)arninekarbonilcsoport, ahol .mindegyik előbb emlrtett 1-12 szénatomos alkilcsoport adott -esetben és mindegyik egyedileg egy vagy két hidroxil-, 1-6 szénatomos · alkoxi-, h:dtoxi(l-6 széstsfómos: aikilfoxi-, karboxd-, (1-6 szénatomos alkoxi}kadsonii-, ciano-, amin©-, inhtto-, asfonekarbofofo amínókarbonilamino^ mono- vagy di(l-6 szénatomos •alki'ljammo-, aril- vagy Hét csoporttal' lehet helyctíesüeít; vagy

   R’ és R² együtt pirroíldinil-, pipendlail-, morfolmil-, szidó- vagy mono- vagy dg 1-12 szénatomos aikiljarmttoi 1 -4 szénatomos aikíhdénjesoportot alkothat;

   R^;> jelentése hidrogénatom, atil··, <1-6 szénatomos alkiljkarhoni;-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkoxíjkarbofoi-, 1-6 szénatomos alkiksoport, amely (1-6 szémtomos alkóxijkarhonifcsoporttal helyettesített; -és

   R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hafogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos oiksl-, 1-6 szénatomos aiköxi-, ciano-,. amínokarbonil-, nitro-, amin»-, srihaiogénmeíií-, trihalogénmetoxtcsoport, vagy amikor V jelentése -CR²™ általános képletü csoport, -akkor R? ciano- vagy ammo'k&thonilcsopotttai helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet;

   R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatom©» alkilcsoport;

   L jelentése -X’-R vagy -XYAlk-R' általa·;©» képletö csoport, ahol

   R^ö és R'jelentése egymástól függetlenül íemlesoport V-agy egymástól foggetlersül sgy, kettő, három, négy vagy öt halogonatommaí, hidroxil-, 1-6 -szénafömos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkíijkarbonil-, (1-6 szénatomos alfcoxijkarbonil-, fornnl-, ciano-, nitro-, amino- vagy trifíuormeuicsöporttal helyettesített iénilcsopjört; vagy amikor Y jelentése -CR^s-^: általános képletö csoport,, akkor R* és R' olyan fenilcsoportot is· jelenthet, amely egymástól függetlenül egy, kettő,, három, négy vagy öt smőmkarboml-, trihalogénmetoxi- vagy trihafogénmetiksoporttal helyettesített;, vagy amikor Y jelentése -N-, akkor R* és R·' indanil- vagy indoltfesopottot Is jelenthet, ahol az indáról- vagy mdo-iiesoport egymástól függetlenül egy, kettő, három, négy vagy őt halogénatommak hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos; alkoxí-, (1-6 -szénatomos aíki.f)karboni;l-, <1-6 szénatomos afkoxijkarbomfo forrod-, ciano-, nitro-, aminovagy tnűnormetilcsoporttal lehet helyettesített;

   X' és ,X^; jelentése egymástól függetlenül -NR’-,.-ΝΗ-ΝΉ-, -N~N-, -0-, -S(-O)- vagy -S(~Oy- csoport;

   Aik jelentése 1-4 szénatomos aikánddlcaopoft; vagy ♦ φ

   124 amikor Υ jelentése -CR’⁵⁵⁵ általános képletű csoport, akkor t 1-10 szénatomos alkii-, 3-10 szénatomos sikerül-., 3-3Ö szénatomos aikinil-, 3-7 szénatomos cikloaikil- vagy s- íö szénatomos aikifesoportot is jelenthet, amely egymástói függetlenül egy vagy kei 3-7 szénatomos -cikloalkil-, tndanil-, indoiif- vagy forülcsopotttal helyettesített, .ahói a feni!-, tndanil- vagy az mdoitlesoport egymástól függetlenül egy, ketté, három, négy, vagy ahol .lehetséges, ö; halogénatommai, hidrox.il-, 1-6 szénatomos alkii·, 1.--6 szénatomos alkoxi-, ciano-, annookarborai·-, (l-ö szénatomos, aikoxi>adjomi-, forrni!-, nitro·,. amin·»-, trihaiogénraetil-, tríhalogénmetoxi- vagy (5 4 szénatomos aikíijkadsoniicsoprattal helyettesített, aril jelentése fenti- vagy egymástól függetlenül választott egy, ketté, 'hatom, négy vagy ot halogénatommai!, az í -6 szénatomos alkii-. 1 -6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro- vagy a fo•naormetllcsoporöál helyettesitett femlcsopon;;

   l-feí jelentése alifás vagy aromás heterociklusos csoport; az alifás heterocikinsos csoport lehet pirrolidlnii-, piperidlníl-, homqYpendfoü-. ptperaziui!-, morfelmii·, tetrahidroínrani!- vagy tetrahldrotieníic-sopott; ahol mindegyik ahfes heterociklusos csoport adott esetben oxocsoporttai lehel helyettesített; és az aromás heterociklusos csoport pirroiíl-, füraml-, tienií··, piridil-, piriín sd írül-, piraztnil·· vagy plridazinilcsoport lehet, ahol mindegyik aromás heteroelklmos csoport adott .esetben hidroxitesopomai helyettesített lehet;

   vagy egy (1-B) általános képletéi vegyületet, annak N-exíbjP·, győgyászatilag elfogadható addieiós sóját, kvaterner arninját vagy a sztereokémiái izomer formáját, ahol b¹ ™íYC( R”³ )'-b ’-h⁴ ·- je letttése

   CH-CH-CiR-’j-CH-CK⁵

   -N<!l'bC(R^ísfoCH-CH-€l-foN-€íR%==€.H-CH•N-Cii-C(R%^::N-CH“ ~N~€H-€(R%^;;€H-N“ ••Cli^:5=^;N-C{R²>N-CH-N=^5:N-C<R²>CH-CH(h-n_t (b-2);

   ;b-3);

   t'b-4>;· íb-5);

   íbfo);

   (b-7) általános képiéül két vegyértékű -csoport;

   q értéke -6, 1,2; vagy ahof lehetséges « értéke 3 vagy 4,

   R ^: jelentése hidrogénatom, aril-, fortail··, (1-6 szénatomos aiklüjkarbonil-, 1-6 szénatomos alkii-, (!-6 szénatoróos alkóxtjkarhoniicsopori, vagy forrml-, <1-6 szénatomos atkiijkarbon-ii- vagy (1-6 szénatomos aikoxi)fcarbomlcsopofttal helyettesített 1-6 szénatomos aikiiesoport;

   R' jelentése ciano-, amtnokarhonilr, mono- vagy dt(meÜi)amfRokatboniiesoport, -ciano-, .aminokarhon-Uvagy mono- vagy 'dKmetiOammókathonilcsöpöíttsi helyettesített 1-6 szénatomos alki lesöpört, cianocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos ataaíiesoport' vagy cianoesoptörftat helyettesített 2-6 szénatomos alhinhesoport;

   Rⁱ mindegyikének a jelentése egymástól függetlenül hafogémtom, .hidroxilesöpört, adott esetben cisnocsoporttaí vagy -OOjR* általános képfeítt csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos .sikitesoport, 3-7 szénatomos cskioaikílcsoport, adott esetben egy vagy fobb halogénatommal vagy cíánocsoporttai helyettesített 2~6 szénatomos alkenilesopori, adott esetben egy v-agy több haiogénatommai vagy cianocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, í-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxijkarbonil-.

   karboxií-, ciano-, mttö-, ammo~« mono- vagy di(l-ó szénatonrios alkiRamtoo-, polihalogénmebl-, polihalogénnK^oxi-, poltologénmetiittócsoport, -S^O^R⁶, -NH-S(~-O^R‘\ ~C(^:;iO)R\ -NHC«i)H, C(-O}NENB₂, -N'HC(-ö>R\ -C(^:;:NH}R” vagy <c) általános képletű csoport ahol mindegyik A jelentése egymásról függetleníil -N~, -CB- vagy -CR“ áltaíáoos képletű csoport;

   jelentése -NH-, -0-, -S- vagy -NR'k általános képlett! csoport;

   p értéke 1 vagy 2; és

   R⁶ jelentése metil·, amiao-, mono- vagy disrettonsro- vagy polihalogénmetí lesöpört;

   L jelentése l-IÖ szénatom©® alkil-, 2-16 szénatomos alkenil-, 2-10· szénatomos aíkitrii-, 3-? .szénatomos cíkíoaikíicsoport, ahol mindegyik alifás csoport egymástól függetlenül egy vagy két * 3-7 szénatotoos ciklöalkilesoporítak * indolil- vagy izoktóölilcsopcsrítai lehet helyettesítve - amelyek mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy, kettő, három vagy négy hstogénatommaí, l-δ szénatomos alkil-, hídroxil-, 1-6 szénatomos aikoxi-, ciano-, amiookatooml-, nitoe-, amine-, poíibslogénmetil-, poiihalogénmetosi- vagy (1-6 szénatomos alkíljkatbonilcsoponfai helyettesített -, * vagy egy vagy két feni!-, piridinil-, pinmkifeíi-, pirazioil- vagy pírtdazimlcsoporttal helyettesített - ahol mindegyik aromás gyűrő adott esetben az Rf-re meghatározóit helyettesítők közül egymástól függetlenül egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal lehet helyettesített -.

   lehet helyettesítve; vagy

   L jelentése -X-R' általános képletű csoport, ahol íV jelentése fonil·, pírkhtdl-, pltssüídlttii-, pímmíl·· vagy páridazini lesöpört, ahol mindegyik aromás gyúró adott esetben az R²-re meghatározott helyettes hők közül egymástól függetlenül egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal lehet helyettesítve; és

   X jelentése -NR^:-, -NB-XB-, -H~N-, -0-, -€(“Oj-, -CBÖH-, -S-, -S(-O)- vagy -S(--ö}_:;- csoport;

   Q jelentése hidrogénatom., haiogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, poijhalogén(i-ő szénatomos alkil}- vagy

   -NR*R’ általános képletű csoport, és

   R⁴ és R.' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bidroxil·, 1-12 szénatomos alkil··, 102 szénatom©» alkoxí-, 0-12 szénatomos síkiijkafbonsl·, (1-12 szénatomos aikoxítkarnonll·, arll-, amino-, mono- vagy difl-12 szénatomos alkiljstnlno-, mono- vagy dif i-12 -szénatomos alkil}ammokarbonl-ícsoport, ahol a fentebb említett 1-12 szénatomos alk(lesöpörtök mindegyike adott esetben és mindegyike egyedileg egymástól függetlenül egy vagy tót hídroxil-, 1-6 'szénatomos alkoxi-, hidroxif 1-6 szénatomos alkoxí}-, karboxíl-, (1-6 szénatomos alkoxí)fettboo-il-, ciano-, smino-, imino-, mono- vagy di( l-ő szénatomos aíkiOamino-x poííhalogénmetii-, pclihaíogénmetoxi-, poiibalögénraeííitiocsoport, -Ss^-OkR'', -NK-Se*O)X, -CtóOjR*, -HBC0O)B, -C0O}NHNE_:,, -NBCf-OjR⁶, -C(-NHjR^é általános képletű, aril' vagy Hét csoporttal lehet helyettesített; vagy

   R* és R^s együtt pirroiídlnll-, píperídmíl-, morfoiin.il-, aztdo- vagy mono- vagy 0(1-12 szénatomos aikiljamíno-0-6 szénatomos alkihdétíjcsoporfet alkothat;

   Y jelentése haiogénatom, hidroxíl-, 3-7 szénatomos cikloalkílcsopork adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos atkenilesopolrt, adott -esetben egy vagy több halegénatotnmal helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, ciano- vagy -C(^::;O}R^<’ általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 .szénatomos alkilcsoport, 1-6 -szénatomos aikoxi-, (1-6 -szénatomos aikexiikarbenil-,. karboxil-.

   í26 c'iano-, nitro-, aminö-, mono- vagy dal-6 szétmomos aikil)smino-, •polihalogénmetil-, po-lihaiogénmetoxi-, polihalogénmetiltiocsoport, -SC^O^R⁴, -NK-SHOgR⁰, -C(-O-iRk -NHCfoOsH, -C(~O}NHNH₃, ~N:HG(~ö)R'’, -Cf-NHjR⁰ általános líépieíü vagy· arilcsoport;

   anl jelentése fenilcsoport vagy egymástól ínggetlemil választott egy, két, három, négy vagy ót haiogénafommal, 1-6 szénatomos· alkil-, 3-7 szénatomos cikloaikil·, 1-6 szénatomé» alkoxi-, ciaao·, ntöo-, políhalogén.(l-6 szénatomos alkil)- vagy pohhnlogént 1-6 szánatomos alkoxi icsoporttal helyettesített feni lesöpört;

   Hét jelentése alifás vagy aromás heterociklusos- csoport; az alifás heterociklusos. csoport pirroKdimi-, giperidinii-, homopiperidinil·, piperazinil-, morfoíinil-, tetrahídrofürsnii- vagy tetráhidrotienllcsoport lehet, ahol mindegyik alifás heterociklusos csoport adott esetben oxocsoporttal helyettesített lehet; és az aromás 'heterociklusos csoport pirrolil-, furánál-, tienii-, píridmil·, pirimídíníi-, pirazinll- vagy a piridazinilesoport lehet, ahol mindegyik aromás heterociklusos csoport adott esetben bidroxiícsoporttal lehet helyettesített;

   vagy egy (Ϊ-C) általános képletö vegyilletet.

   a vegyületN-óxídját, gyógyászatiiag elfogadható addfóós .sóját, kvaterner aminját. vagy egy szterokémiai izomer formáját. ahol -a’-W-.á’·-®⁴- jelentése

   -CHCH-CH-CH- (a-i);

   -N~CH-CH“CH- (a-2);

   -bfoCH-N-CH- (a-3);

   -N-R-H-Cl-foR- (a-4);

   -N^:::N-CB“CH- (a-5) képletű két vegyértékű csoport;

   o értéke· 0, 1, 2, 3 vagy 4; és amikor az -a^-aW-a*- csoport jelentése (a-1) képletö csoport, n értéke 5 is lehet;

   R'^! jelentése hidrogénatom, aril-, formil-, (1-6 szénatemos alkiljkarboml·, 1-6 szén-atomos alki!-, (1-6 szénatomos aikoxijkarisosilcsoport, vagy forrni}-, (1-6 szénatornos alkiijkarboníi··, (1-6 szénatomos alkexll· karbonilcsoporttaí helyettesített 1-6 szénatomos aíkbesöpört; és

   R^; mindegyikének a jelentése egymástól függetlenül halogénatom, bídroxilcsoport, adott esetben cianovagy -C(-O)R⁴ általános képletö csoporttal helyettesített 1-6· .szénatomos alkiicsoport, 3-7 szénatom®» cjkíoalkilcsoport, adott esetben egy vagy több haiogénatommaí vagy eianocsoporttal hefyettesitetí· 2-6 szénatamos alkenifosoport:, adott esetben egy vagy több haiogénatommaí vagy cianocseporttal helyettesített 2-6 szénatom»» aikinilcsopon, 1-6 szénatomos ailkoxl-, (1-6 szénatomos áiköxi)karb<®ii~, karhoxíl-, cíano-. nitro-, amino-, mono- vagy 61(1-6 szénaioinos alkiíjamtno-, polihafogémnefil-, poiihafogémnstoxi-, polihafogénmetíitiocsoport, -S(-O)_PR.'', -NH-Sf^O^R', -CiMfoRÍ -NHC.(~O)H, -C(~O)NHNH₂, -.NH€í~O)R\ -C(~N'H)R⁴ vagy (c) általános képletű csoport, .ahol mindegyik A jelentése egymástól függetlenül -N~, -€H~ vagy -CR.“ általános képletű csoport;

   B jelentése -'NH-, -0-, -S- vagy -NR⁴- általános, képletű csoport:;

   p értéke ! vagy 2; és

   R⁴ jelentése metll-, amino-, mono- vagy dimetifamino- vagy potthafogénmeiiíesoport;
2. 2. Az I. igénypont szenhti részecske, amely az i, igénypontban meghatározott Íl-A) általános képletű vegyületet tartalmazza.

   ; 2?

   L jelentése 1-iö .szénatomos alkil-, 2-ÜÖ szénatom-os álként!-, 2-10 szénatomos alksní.1-, 3-7 -szénatomos eikíoalkitesopört, ahol miítdegyik alifás csoport egy vagy két: alábbi exporttal lehet egymástól íűggetknül helyettesítve * 3-7 szénatomos olkloslkiseseposttal, * indok;· vagy bolndollicsopotítal - -amelyek mindegyike adott esetben egymástól htggeífeoüí sgy, kettő, három vagy .négy halegénatommal, í-6 szénatomos alkil-, 'hidroxi!-, 1-6 szénatomos aikoxi-, oiano-, amjnokarbomh·, nítro-, amino-, polihalegénmetiK polihalogénmetoxi- vagy íl-ő szénatomos alkíl)karboniesoporíía; helyettesített és * a fenil-., pirrdw-, pitinkdiítsh, pirazinil- vagy psriáazihilcsoport - ahol mindegyik aromás gyűrő adott esetben az R²-re meghatározott helyettesítők közül egymástól tüggetíeoül egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal lehet helyettesített vagy

   L jelentése -X-R³ általános képletö csoport, ahol

   R·' jelentése feróí-, píridínü-, pÍrhnkkíkl-, pirazinil- vagy piridazínilcsopert, ahol mindegyik aromás gyűrő adott esettjen az R%e meghatározott helyettesifők közűi egymástól függetlenül egy, kettő, három, négy vagy öt csoporttal lehet helyettesített; és

   X jelentése -NR¹-, -M1-NH-, -N-N-, -0-, ~C(^:::O}-, -C1-IOH-, -S-, -S(---'ö)-- vagy -Sí-0):-.- csoport;

   aril jelentése ieoíicsoport vagy egymástól függetlenül egy,, két, három, négy vagy öt 'halogénatommal, az í~6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomom cíklosiktl-, í-ő szénatomos aikoxi-, elano-, sitro-, polihalogéníl-6 szénatomos alkil)- vagy pol.thabgén< I -h szénatomos. sifcoxsjesoporttai helyettesített fssfícsoport;

   azzal a megkötéssel, hogy azok a vegyületek, amelyekben * L jelentése I-3 szénatomos alkilcsoport; R^! 'jelentése hidrogénatom, etil- vagy metílesoport; -réa³~a’~a*- jelentése <a-4) képleté két vegyértékű csoport; n értéke ö vagy 1 és R² jelentése fluor- vagy kiötaíom, metíl-, triflttorroeül, etexs- vagy nittoesoport; vagy * L jelentése -X-R általános képletű csoport, X jelentése -NH- csoport: R^: jelentése hidrogénatom; az

   -a^!;::_ak_av_:;aX csoport jelentése t>4} képletű két vegyértékű csoport; n értéke 0 vagy 1 és R³ jelentése kíóratom, meti!-, metoxi-, cíano-, amino- vagy njtrocsoport és R' jelentése fenilcsoport vagy adott esetben kfóratommal, metíi-, metoxi-, cíano-, -amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport; és az * 14,0121:100)4104-12,5--:5-53250-2,4-03^3-510: -és a * H-klóífenil)- (4-[1 -(4-izofein' i!feni l)eiiij-1,3,,5-trítazm-2-i;; amin vegyületek nem tartoznak a vegyi!letek körébe;

   és

   -(h).egy vagy több gyógyás-zattíagelfogadható, vízoldható- polimert tartalmaz.
3. 3,5-dsk(ór-4-(í2-((4-C!at!«fe8Í(!53ím_:í8o(-4-pirimidíníí(a8iino}benzÍ>8di';i;

   4-((4-((2,6-d!k(ős-'4-ííí-if;8or8isít>xi)feni(jsn3Í8oj ^pjrunídjníOwímlbsrfzoniö'Íl;

   4-{ (4-[(2,4-dibfÓ8^3,6-difcí8rjgn4)amwj-2~pi34mídíBÍ(:amÍB<4h«ÍZtíRÍínb 4-( (4-(í2,6-difczÓ!3i-4-pröprbend)&53iin3}-2-p!3Í5i33d33Íi:;3ndEi<í)befrzo3Íínk 4-{{4-[(2,4,6-íri®eídfen_;l(pínsK<3{-2-pib8i!öH4UaF8sa<>)feenz&í8íá:

   H {4-((4-(4 J-dÍ3ieídstil)-2,6-dii3ieíd:2HÍi)a8iiííö)-2-pk?f8sdÍ3d}af8Í3o)be8Zí3!idrd;

   4-{(2-44-CÍ8S18fe3ÍI)a:31Í8ö(-4-pÍfÍ33ÍdÍKíi{o\í)-3,5-dÍ;3ieb;be3ZOnÍtrÍi;

   4-({4”((4”kláf-2,6-dÍ3-8eb{fe8{{)sa3Í8ö)-5-n3etí(-2~p(rim(d(ft{(}af8Í8O)bS8ZO8drb;

   44{2-í(4-da3iofeKÍI)a8iinö(~5-H3ebi-4-p4bi4dwi(anwo)3,5-di;oeís)beszo8Ít»k

   4-((4-((4-( s,(-di8ísííí«:3h-2,6-dimeíi(föid]as3i(íí8f-5-:3ietd-2-pÍ:4!8(dá:ÍF);35i!{8o(be:3Zörütri);

   4-({4-((4-b3’ái;3-2,b-d(i8öíd:&od)5i!3iÍ!5e(-5-í3iet(í-2-pir80Íd58Íí{;«3:s(f!i>)bs!'szöí3Í8'd;

   4-((5 -S8eíd -4-((2,4 ,6-írimet sl fen (i)í (< J-2-ρί rim id in FI} am ino jbenzon · írd;

   4-( (4-((2,6-diöró:3i-4-pröpi:&si4)a8i3i3j-5-53ietd-2-pÍÍ'Í!8Ídí8d;;:!Yí(f:o)bar:zo8íi!'d;

   4-i (4-((2,4,6-ÍrÍ!3ietdíeail)ani580('2-p(fíí8Íd!:3iS}s!8Í80)be8Z8R:íd-N?-ox(íb N2-(4-klórfen3l)~N4~(2,4,6-trj83eí(lfe!i(5)-2,4-p(r(83ÍdÍ8diao3(3,

   4-((4-{(2 ,í3-i)(b:'Ó!T;-4-(l-!ΐ!®ΐ((ο·ί()ίε8ί(}3ίί3ί8θ}-5-ί8δίί(-2-ρ(Γί8·ί)4) od (snünojbenzontlni; 4-({2-{(4-cíí:8oie0!()a83Íao]-5-?3ieí!Í-4-pÍrii334dmd)asn838)-3,5-dÍ!i'etdbe8Z0!iiíEÍ(<

   » ♦ »♦ * * ?_

   30 d-iid-Kibsiíi-naíiOassiinol-i-piriioidioiOasiíineíbenzoíritríl;

   4-((4-a:)i!iÍO-6-(2,6-á:!5iB5iífeíicxi)-),3,S-íriszÍ!5-2-6]aíi35!5oibei3ZO5iíiri;;

   4“(i4-aÍ5!«i<s-ö-((2-líiésr-6-35!e5i:(k3)30a)3):5)oj-;:,3,5-5i)azi3i-2-IO;iíninoibe:)zoiistr;:;

   4-((4-aso3ö<!-6-[(2,4,6-:r33i3e5ílfen!l)af3)ino]:-f,3,5-í:-:az!:!i-2-3Í}ai3iÍ3ií)!besizo:3Í:53Í;

   4-({4-0:!d!'iiXíani5fío)-6-((2,4,:6-írs®eí!5:ef>;l)afiiBsol-l,3,5-!Tjaz333-2-ü}3J;30)o)beszí>f!s;;'H;

   4-((4-amÍ!iö~6-[í2-et:i-6~me54kÍ3Í0an3l)3íij-!,/?,S-ínszi^~2-H)aEnino)beiizí>!i:tré;

   4-((4-amif5o-6-[(2,6-dsklórfsöi(gio]-l J,5~tí)azí :)-240 ö'tnnölhíüzonitri!;

   4-((4-(hldroxianilnoj6-:((2,4,f3-trikláffenil)a{Blnöj-l3_v5“ír!azin-2-!ljamino)benzonitrtÍ;

   4-{{4“am!n>Cí-6-(2,4,6-e5!i!B:!Ífe5)í)x;)-L3,5-írsazin-2-!na!)i!no}bei)zor5sS3-;Í;

   4-((4-(5:):^5)^335)13310)6-42,4,6-tf!33Í5e:slfeí)osi)-5,3,5-íF-iaz33)-2-H]£tE3)Í3)5)}fce5)Z5)!i!í!-;i;

   4-({4-an:isií>-6-(í2,4-d!kíé3--6-s)i5ítilfeRÍ:)3!i;ífío}· 3,3,5-ír53zÍ!)~2-:s}asDÍ{)o)beí3Zí)!i!::-;i;

   4-{(4-((2,4-dstfóí-6-5)l!íí!Í(S3!0SK53ÍW(-6-(h!dE'(!X!;HÍ3í33<3)-I,3,5-’)'5ÖZ3íl-2-!03;)l!I5O(benzO«íí;-ib

   4- ((4 ~(h sdroxí35)1)315))6-(2,4,6-3-5- ikfórfeaexí)- 1,3,S-írsaz 3S3-2- s tiam í no} benzon itrd-lr ifluoraeetát 0:1);

   4- ((4-(4-aeetíl-2,6-díí3ieblfeíí5)X)>-&-ao)ii)o-b3 J-trsazii)-2-6jamf!3<!}bef!zoniíf-B;

   4-((4-^KS5)<)-ó-(2,4,&4r:bró!3)íb!)iixO-L3,5-í5'iaz!3i-2-iS)a;nÍ3i5)(:3>s;3zoíi54rii;

   4-((4-3X315 3)0-6-(4-3)^0-2,6-4:5)106^550^ i)-b3.5-íi'Í3Z3!i-2-iS]íí5«bít>}be!iZs)í35:ÍrU;

   4- ((4-;3í3)ino-6-(2,6-d)b3-óíi5-4-)neí)ííe!)ox!)- l.3.5-{riazÍH-2-íl}a!nKB>}henzo5iisri:í;·

   4- ((4-;»;is3io-6-í4-(orf3is)-2,6-43í55«í5ífe5)OX!)- l,3,$-tr!azi55-2-!tlai5í!i!o}feesizo:3Í;r3k:

   4-(í4-aí3)mo-6-[(2,4-4ikl<>fíí:fi)i)£)oj-l,3,5-i5'iaz!!i-2-6)a33i5!io)bsozor!rínÍ;

   4-.((4-[(5-a€eíil-23«ddttdm-7-meti:|:-iH-jndéM-ll)oxl>Ó-atn:i.RO--l,3,5-tri;3zsí)-2-iOamÍ3io)be!izonitré;

   4-(:4-3553)5)0-6-((4-^05)1-2-1):05-6-3)105346153:6)55553:5:301-):,3,5-5533235:-2-30303500)6031205)55530

   4-( (4-355335)0-6-((2-35105-4,6-453)1055:6:0 5(103135:30)-) ,3,5-5ΓΪ5)Ζ35ί-2-ΐΠθϊ1)ί!3Ο 353053205:35!'! 6

   4-[(4-arréno-ó-((2,4-d!kíó3'-ó-(tí)ré3is!-!iÍetii)fe)6)ai33Í;io}-I réS-tí-sazín-z-sOajrénojbe-szofótré;

   4-({4~355):Hio-4-[;i:ettK2,4,6-)5-:555o6Síe53:0&rasno)-i,3,5-tna2Í3i-2-n)3553Í;)o)be;)zo53Í5ri6

   4-((4-aí3)Í5ío-6-((2,6~d3b5))!i5-4-5)io5!:!^:e;3Í5)sí:):í3o)-S3,5-55s;5zÍ5í-2-!0a:3)Í!)O)bö!)zoí3í5:5d;

   4-:(4-a!Ts:í5o-6-((2,6-d::b!-óí)3-4-(:5 -553at6e53 0:4fi):0<;i5:íf3ol-:,3,5-trsazsr!-2-ii)aíi)i;3ol:be!i2Of3Íb-5b a vegyületek N~í>x:íí:oí, gyógyászatilag eirogadbató addieiós-sói vagy sztereokémiái Izomer formái,

   5. A. 4, igénypont szeri:):: részecske, ahol az (1-A) általános képíetű vegyibe!: 4-(14-((2,4,6-tr!fnet!Ífe3i3Í)í:!5:;:iol-2-p)r55í3sd:53:iia!535)5o)be3iz:oai6):; a vegyület N-oxidja, gyógyászatilag elfogadható addieiós sója vagy sztereokémiái izomer tonnája.

   6. Az 1. igéíiypíi·): szeréi!) részecske. amely az L igénypontba!) meghatározott (1-8) áitaláísos képiéin vegyületet í.a;i;5t!3iazza.

   7. A 6. igénypont szerinti részecske, ahöl az i)~ 8) általános képletü vegyület egy olyan· vegyület, ahol -iréré'-CCRÁ-'b'-bré jetetése (b-1) képletü csoport; q értéke Ö; ÍV’ jelentése cianocsoport vagy -C{“0)NH₂; Y jelentése clanöcsoport. -CréOtYH- vagy egy fealogémtom; Q jelentése hidrogénatom vagy -NR*R; L· jelentése -X- RX ahol R jelentése szHoszutnált fenilcsoport.

   8. A 7. igénypont szerinti részecske, ahol az (1- B) általános képletü vegyület egy olyan vegyék!:, alsói Bejelentése cianocsoport;. Y jelentése haiogénatom.; Q jelentése NHg jelentése -X~ B:\ ahol jelentése XR^:, ♦ ♦ oxigén- vagy kértstom, és R' jefentése l-ti szénatomos alkí^:lcs<?pcma{, hslögénatemm-ai vagy cíasocsoporttat szübsztituált fenilcsöport.

   ?í, A 6- 8. igénypontok bármelyike szerinti; részecske, ahol az (Ϊ- 8} ákaJáaes képlete vegyület egy olyan vegyület ahol L jelentése -X~ R'¹, afeoí :R'jelentése 2,4,6- triszebsztitoáii rendcsoport, ahol mindegyik szebsztftuens egymástól függcdenül klór-, htom-, fXu<atstí<«n, ciano- vagy t-4 szénatomot; aikifosoport lehet.

   10. A 6,,vagy 9, igénypontok: bármelyike szerinti részecske, ahol az (1-8) általános képlett! vegyület egy olyan vegyület, ahol ¥ jelentése klót- vagy brómatom és Q jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport.

   11. A 6- Ili). Igénypontok bármelyike szerinti részecske, ahol az (i-B) általános képletű vegyület egy olyan vegyület, ahol a plrlmidíngyilrű 2-es helyzetében 4-eranoansllnoesoport kapcsolódik.

   12. A 6., 7. vagy 11, igénypontok bármelyike szerinti részecske, ahol az fi - B) általános képiéin vegyület egy olyan vegyület, ahol a pirimidingyűrű: 2-es helyzetében 4-c;anoanüinoosöpofí kapcsolódik, L jelentése -X - R', ahol El jelentése 2,4,6- níszybsAitnáll: femicsoporí, V jelentése egy halogánatont és Q jelentése hidrogénatom vagy NHk,

   13. A 6., 7., 9.., lö., 11. vagy 12. igénypontok, bármelyike szerinti részecske, ahol az ii-R) általános képleté vegyűletet az alábbiak közül választjuk:

   4-{ 14-aro ine-5-kiór-ó-(2.4,6-trimet 11 feni l)am i nőj -2 -pirim id in ii j « raojberszon iíri 1,

   4-(:5-kÍór-44{2,4, ő^tóníelílfeniOamlíioj-Z-plritnldlnll laminojbenzomírih

   4-1 [5^!·όηι-4-(4-ο®βο-2,ό-άίΗίί:ί!ΐί0ηοχ1)-2-ρί!'!β!ΐόΐ!3ΐϊ];5τηΐ!Χ!} befizonltrsl,

   4-<{4-ammo-d-ldóf-&-r(4roíötro-2,6-dnneí:life«b;mzhro]--2--pirin;ídinii}anH0ö)benzoroíril,

   4-({5-bi-óm-d-rf4-ciano-2,ó-dimetillénd)an3Ínoj-2-piíhni<hrnljamino!benzon!tr;i,

   4-{j4'&tnnÍO-ö“klóZ”ó-(4-cianto2,6-díntettlténoxij2-piriínidinlljaroino}be:nzoshttiS és

   4“{[4-am;rto-5-bróí?3-d-i4-ciar?e~2,6-din!etÍlfönos:ií-2-pirln;ldmÍÍjam!nolbenzonitrit; a vegyületek N-oxidja, gyógyászatiig elfogadható addíeíós sója vagy sztereokémiái izomer formája.

   14. A 13. igénypont szerinti részecske, ahol az fi-B) általános képleté vegyület 4-{[4~mnino-5-btom-6-(4 -c l:mo-2,6“d inteti kenős Ι)-2-ρ1π;η ídi nlljamirto} benzonitri I;

   a vegyület N-oxfoja, gyógyászatilag elfogadható addiciós sója vagy sztereokémiái izomer fonttája.

   15. A 14. igénypont szerinti részecske, ahol az íl- 8} általános képíetü vegyület vegyület 4-{|4-amino-5-hróm-ó-(4-ciaoo-2,ó--climcrilfenoxi}-2-piri:mid:!njijami.ftoiPenzísniíril.

   16. Az 1. Igénypont szerinti részecske, amely az 1. Igénypontban meghatározott (f-C). általános képletű vegyűletet tartalmazza.

   17. A 16. igénypont szerw részecske, ahol az (.1- C; általános képiem vegyület egy olyan vegyidet, ahol -a^a'-a’-a⁴^ jelentése egy kétvegyértékn fa-· I) képletű csoport; R^! jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R” jelentése ciano-, amlnokarbonil-, mono- vagy dif-netlílaminokamonil·-csoport; ciano-, amlnokarbonil- vagy mono- vagy difmetiijainirtokáíbortil-csopcsrítal: helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; t jelentésé -X-R⁵, ahol ÍV jelentése helyettesített feni lesöpört.

   18. A 17, igénypont szerinti részecske, ahol az (1- C) általános képiéin vegyület egy olyan vegyület, ahol L jelentése -X-R⁵, ahol X jelentése -WRS oxigén- vagy kénaiom, és R^J jelentése 1-6 szénatomos alklicsopofttai, halogénatommal vagy cianocsoporítal szahsztforáh fonitesoporl

   Φ w

   132 φ**

   A IS, igénypont saennti részecske, ahol az (I · C) általános. képiéül vegyület egy olyan vegyület, ahol L jelentése -X - R\ ahol R jelentése egy diszabsztiafált feniicsoport vagy egy triszufesznfnált feniicsoport, ahol mindegyik szübsztituens egymástól függetlenül klór-, orom-, fluosatom, ciano- vagy i~4 szén-atomos alkifcsopor? lehet.

   20, A 19. igénypont szerinti részecske, ahol az (1-C) általános képietü vegyület ·4-<(4-((2,4,ό·ίΠβ>βίΙ1~ fe»5l)ansino]-l 3-,5-tmzin-2.-il}amino)feenzonttíl, a vegyület N-oxiőja, gyógyászatllag elfogadható addíciós sója vagy sztereokémia; izomer formája.

   21. Az 1. igénypont szerinti részecske, amelyben az. (i-A), (?-8) vagy C) általános képietü vegyüiét

   4«((4-[(2₅4,6-trimetilfenii)aminoj-2-pltlmidi'niijafomo^>enzon:itri:|,

   4- ((4-305 ino-5-bri>m-Ó-(4-eiano-2,ő-ái')5tett:ifenoj4.i)-2-pirÍ5nidÍHÍ'ijamino}benzonitril,

   4-(f4-amino-5-klór-ő-(2,4,ó-trimetilfe«il}amínoj-2-pirímidiniltamieo)benzonitr!},

   4-{(50dóM-{(2,4,ó-tnmetíÍfesii)aminoj-2-piíwttdinit} ammojbenzonitrii,

   4-|[5^-óm-4-(4-ciano-2,6-<iímet}ifenoxi)-2-píritnidiaii]an5iinoH>«nzonifnk

   4-({4-amin:o^5-klóf-6-f.(^:4-ciaao'2,é(-di{netií^:fenilÍamÍBoj-2-pirtntidinil}an«no-)benzonnril,

   4-({5-hróm-6-[(4-eia«o~2,6-dh’íÍeí!Ífeoii)í’nhf!ol-2-p3rm'!ÍdlnÍHaR!h3o)beí!Z<!OÍfejh

   4-Π4-8ίηϊηο-5^1όί-ό-(4-εΙ&βο-2,ό-ό'4η«ϋ&ηοχϊ>2·^Ιήίη}όίηΊ1^»ήΒο}&εηζοη«Γϋ,

   4-(-{2-f/eianofenii)atnÍRoj-4-píritnidini^:l}mnipoj3.,5-diátetilfeenzonitri.l vagyát {4-((2,4,ó-trimst tifenii)sminoj-l,3,5-triazln-2’il}atnmo)benzonitril;

   a vegyület N-oxidja, gyógyászatllag elfogadható addicsós sója vagy sztereokémiái Izomer -formája.

   22. Az 1-21, igénypontok bármelyike szerinti részecske, ahol a vizoldható polimer olyan polimer, amelynek látszólagos viszkozitása 2 tömeg%-as: vizes oldatban 2ö *C hőmérsékleten 1 és. 5000 mPa.s közösíj.

   23, Az 1- 2.2, igénypontok bármelyike szerinti. részecske, ahol a vlzoldhatő polimer a kővetkező lehet:

   - aíkilcsifolózok.

   - bidroxiaikilceiiu-lózok.

   - hidroxiaikil-alkilceliuiózok,

   - karboxiaikíkellulózok,

   - karboxialkticellniózok afkáiiíémsói.

   - fcarböxtalktlaikileeliuiózök -karboxialkilcedlülóz-észterek.

   - keroéí-ylíök,

   - pektinek,

   - kitinszármazékok.

   - di-, ohgo- vagy poliszacharidok,

   - poliakrilsavák és sóik,

   - polinndakriisavak, azok sói és észterek metató-iát kopolimerek,

   - pölíjyinii-aikmtoV,

   - poIXaikén-oxidjok, például poh(eíilés-oxfd) és polilproplles-oxid), és az etilén-oxid és propiién-oxid kopohmeriei.

   ί«.

   24. Α 23. igénypont szerinti részecske,, ahol a vizokihstó polimer az. alábbi csoportokat taxt&iroaxcö csoportokból. kéről ki: metiteellülóz; mdtoxintoíiteetelóz; hidfoxietilcelialöz, hidrozipí-öpiicelmióz; bidroxíbutileelinlóz; bsdmxfetíl.-merilceílalöz; kidroxipropil- metslcelínlóz; karboxsmetiíceliolóz; nátrmm-karboximetdcellulóx; karboximeiiletilcelhdóz: nátrinm-k^boximetitoilópektia; kítozán; trebalöz; cikbxtexínnek és azok származékai; algirtsav, az algtnsav alkálifém- és íimmóntamsői; k&«ageni«ek; gslaktomatmánok; tragant; agaragsr; arabmézga; gustrgamk xantángnnti; peli<etiten-oxid); polipropilén--oxid); és az etílén-oxíd és propífeoxid kopotinterjeí.

   25. A .2?.. igénypont szerinti részecske, ahol a vízoldható polimer Eudragit E'*^; vagy tndroxiprepil·- metiiceOaléz.

   26. A 23. vagy 25. Igénypont szerinti részecske,, ahol a vizoldfcaíó polimer egy aminoalkií-·tnetkrílát kopoíimer,

   22. A 23 -25. igénypontok bármelyike szerinti részecske, ;tho; a vizoldhaío polimer egy Sddresiptopb·- mettldktlöz.

   28, A 27. igéíiypmrt szerinti: részecske, ahol a hidroxipropii·· meídcelhiló?. látszólagos viszkozitása 2: tömeg%-os vizes oldatban 28 ''C hőtnérxékteíen körülbelül i és: körülbelül 100 ntPa.s közötti.

   29, A 28. igésrypont szerinti részecske, ahol. a bidroxlpropií·stetík-éllalóz látszólagos viszkozitása 2 tömeg%-os -vizes oldatban 20 °C hőmérsékleten körülijeiül 3 és. körülbelül 1 5 mlkt.s közötti.

   3Ö. A 29. igénypont szerinti részecske, ahol a hídmxípropil-snetlteeilnió2 látszólagos viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban 28 *€ hőmérsékleten körülbelül 5 ntPa.s.

   31. A 3ö, igénypont szóróm részecske, ahol a htdrosipropii- metbesiiülóz fodros iproplí-metí'lcéiluióz HPMC2950.5 mPs.x.

   32. Az 1-3i. igénypontok bármelyike szerinti részecske, aíaolyboo az (artb) tömegdömeg arány 1:1 és 1:899 közötti.

   33. A 32. igénypont szerinti részecske,, amelyben az (a):(b) tömeg/tömeg arány 1:1 ás 1:100 közötti.

   34. A 53. igénypont szerinti részecske, amelyben az <a).:(b> tömeg/tómsg arány 1:1 és 1:5 közötti.

   35. A 31. igénypont szerinti részecske, amelyben az la);(b .· tömegdösneg arány 1:1 és 1:3 közötti.

   36. A 35. igénypont szerint; részecske, amelyben az 1akfb· tömeg/’iömeg arány 1:1,5 közötti.

   37. Az 1-36, igénypontok bármelyike szerinti részecske, amelyben az (1-A), (1-8) vagy (1-C ; általános képtelő vegyület nem-kristályos fázisban vas,

   38. Az 1 - 3b, Igénypontok bármelyike szeri;»! részecske, ahol a szilárd diszperzió az (api és (b>t tartalmazó szilárd oldat formájában vagy egy olyan diszperzió formájában van, amelyben az amorf vagy mikrokristályos (a) vagy az amorf vagy mikrokristályos (bt többé kevésbé egyenletesen van diszpergálva egy (a)-t és <b)-t tartalmazó szilárd oldatban,

   39. Az 1 - 38. igénypontok bármelyike szermti részecske, amelynek mérete 15ÖÖ pro- nél kisebb,

   40. Az {- 38. igénypernek bármelyike szerinti részecske, amelynek mérete 251) pro- nél kisebb,

   41. Az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti részecske, amelynek mérete 125 pm- nél kisebb.

   42. Az 1-41. igénypontok bármelyike szerinti részecske, amely egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot is tartalmaz.

   43. Szilárd diszperzió, amely

   134 a> egy 1-2.1. IgénypoGtok bármelyike .szerint meghatározott (l-Aj, (1-8). vagy Π-C) általános képlete vegyületet; és

   b) egy vagy' több győgyászatilag elfogadható vizoidható polimert tartalmas.

   44. Λ 43. Igénypont szerinti szilárd diszperzió, ahol a vizoidható polimer a 22- 5 I. igénypontok bártrteiyike szerint megbatározott.

   45. A 43. vagy 44. igénypont szerinti szilárd diszperzió, amelyben az. (a):(b) komponensek tömeg/tömeg aránya a 32- Só, igénypontok bármelyike szerinti meghatározott.

   46. A 43-45, igénypontok bármelyike szerinti sziferd diszperzió, amely la)-; és ib)-t tartalmazó sziláid oldat formájában van.

   47. A 43 - 45. Igénypontok bármelyike szerinti szitát cl diszpeízió, ahol a szilárd diszperzió az í '&)-! és fb)t tartalmazó szilárd oldat formájában vagy egy olyan diszperzió formájában, van, amelyben az amorf vagy mikrokristályos (a) vagy az amorf vagy mikrokristályos: íb) többé kevésbé egyenletesen van diszpergálva egy (a>t és (b )··; tartalmazó szilárd oldatban.

   48. Gyógyászati dózbferma, amely az 1-42. igénypontok bármelyike szerinti részecskék terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza,

   48, A 48. Igénypont szerinti dézlsforma. tabletta formában,

   5Ö. A 49, igénypont szerinti dózbforoxa az <l-A.),. (1-8 ) vagy (Í-C) .általános képlett) vegyület azonnali leadására orális bevételt követően, amelyben a részecskék homogénen oszlanak el egy higitóanyagból és szétesést elősegítő anyagból álló keverékben, · A 48- 50. igénypontok bármelyike szerinti dózíslatma, amely egy fiimképző polimert, lágyltószeri és adott esetben pigmentet tartalmazó filmbevomttal van körülvéve.

   52. Az Sö, igénypont szerinti dózis-lomé, altot a higitóanyag faktóz-monohidrát ás mikrokristályos cellulóz 75:25 arányé, permetezve szárított keveréke, és a szétesést elősegítő anyag fcroszpovtdoo vagy kroszkartnelióz·.

   53. A 48-52. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol a részecskék tömege a dózh'ibrma teljes tömegének legalább 40 %-a.

   54. A 48- 53·. igénypontok bármelyike szeri nti - dózis-forma egységenként 200- 400 mg közölt! mennyiségű (I- A), (I- 8) vagy (i- C) általános képletű vegyületet tartalmazó - dózisforma.

   55. A 48 -53. igénypontok bármelyike szerinti - dőzis&rma egységenként 5-200 mg közötti mennyiségű Π- A), (1- 8 ) vagy (1- C) általános képien) vegyöleset tartalmazó - dőzisferma.

   56. Eljárás az. 1-42. igénypontok bármelyike szerinti részecske előállítására, azzal jellemezve, hegy az (a) és (b) komponens oldalát permetezve szárítják.

   57. Eljárás az 1-42, igénypontok bármelyike szerinti részecske előállítására, azzal jellemezve, hogy az (a) és (b) komponenseket elegyitjíik, az említett keveréket 20 °C és· 300 °C közötti hőmérsékleten extnsdáljuk. az extnrdátumot aprítják, és adott esetben a részecskéket szitái jók.

   SS. Eljárás az í -42. Igénypontok bármelyike szerinti részecske előállítására, azzal jellemezve, hogy a 43-47. igénypontok bármelyike szerinti szilárd diszperziós őrölj ők vagy aprítják.

   | f ί .

   * X·

   59. Az 1-42.. igénypontok bármelyike szerinti: részecske, amely két tömegre.$z <1-A>, íb-Sj vagy (;-C) általápos képletű vegyületet és bárom tömegrész bidroxiproplí-metílceiiolózt.(HPMC 2910 5 mPa.,$) tartalma?.» szilárd oldat, amelyet ügy kapank, hogy az említeti komponenseket összekeverjük, a. keveréket 20 °C és 50© °C közötti hőmérsékleten extrudáijuk, az exrrudátemof aprítják, és adott esetben az. így kapott részecskéket szitál· j uk,

   60. Eljárás az 43-47, igénypontok bármelyike szerinti részecske slőáliísására, azzal jellemezve, hogy

   a) az fa) és (b) komponensek elegyét permetezve szárítink,

   b) az (a) és lb) komponensek elegyét ákiijak elő égy, hogy az említett keveréket egy nagy felületre öntvefilmet képezünk, majd az oldószert lepárlással eltávolítjuk róla; vagy

   c) az (a) és (b) komponensekéi olvadékban extrndáljuk.

   ál. Eljárás a 48-55. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati dózisforma előállítására, azzal, jellemezve, hogy az 1-42. igénypontok bármelyike szerinti részecskék terápiásán- hatásos mennyiségét gyógyászatiig elfogadható .segédanyagokkal elegyítjük, és az említett keveréket tablettákká préseljük vagy kapszulákba töltjük.

   62, Az 3-42. igénypontok bármelyike szerinti részecskék vírusos fértőzéstői szenvedő emlősnek orálisan adagolható- gyógyászati dózisforma előállításában való alkalmazásra.

   63, Az 1 — 42. igénypontok bármelyike szerinti részecskék vírusos- fertőzéstől szenvedő emlőmnek orálisan adagolható- gyógyászati dözisforma előállításában való- alkalmazásra, ahol az említeti: emlősnek -egyetlen ilyen dözisforma adható he napi egy alkalommal.

   64. Az 1-42. igénypontok bármelyike szerinti részecskék alkalmazása vírusos fertőzéstől szenvedő- emlősnek orálisan adagolható gyógyászati készítmény előállítására.

   65. Az 1-42. igénypontok bármelyike szerinti részecskék alkalmazása vírusos fertőzéstől szenvedő emlősnek -orálisan adagolható- gyógyászai! készítmény előállítására, ahol az emlősnek egyetlen ilyen dózisferma adható be napi egy alkalommal.

   óó. Kereskedelmi forgalomra alkalmas gyógyszeresomagolás, amely egy tartályt,. sgy a 4S-S5. igénypontok bármelyike szerinti (l-A), (i-B) vagy (l-C) általános képletű vegyületet tartalmazó orális dózisformáí és egy, a -csomagolást kísérő írásos anyagot foglal magában.

   / Z! .22

   -l· .//

   A meghatalmazod:

   ÖANL'BIA

   Saóaatóm és íáksy-igy /rorár Ső.

   szabadalmi ügyvivő A

   Jíl «

   Ci

   Η (PlBlb) /N_x \_v.·\ Z' X..

   α α

   Η ο

   (PlB2s)

   Cl (P?B2b) (P2B17a) ni

   D Π ?

   r ν χ φ X XX

   X * * ί χ, Φ*Χ '♦ * * χ χ χχχχ χχχ* *χ *

   Ο

   Λ<·2..

   /X

   ΝχΆ χ·,·>·.\ >x-:xS

   W

   SXXX<

   •χ·· ^ι^^Α\ $sxvx

   ÍXsXX;

   c ♦ * φ

   C_}. j val kit _χ />“ C^aM ^^Cwafóndnl) —CH

   C₅.nattói Ö— C- ^lku

   3. A 2. igénypont szerinti részecske, ahol sz (1-A) általános kepieíü vegyület egy olyan vegyület, ahol Y jelentése -CR'-- általános képletö; csoport vagy -N~; A jelentése -CH~ , -CR¹-- általános képletö: csoport vagy -N~; n értéke i), Ϊ, 2, 3 vagy 4; Q jelentése -NR'R~ általános képletö csoport: K^! és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi;-, i-12 szénatomos. alkil-, 1-12 szénatomos aikoxi-, (1-12 szénatomos irt atkiljka-rbontk (1-32 szénatomos alkoxljkartxxtíl-. árit-, amino-, mono- vagy dií i-12 szénatomos· aíhiljamlnomono- vagy di(.t~32 szénatornos aiklljaminokarbotófosopott, ahol mindegyik előbb említett 1-12 szénatornos alksfesoport adott esetben és mindegyik egyedileg, egy vagy két hidroxi!-, 1.-6 -szénatornos alkoxi-, hldroxifl -6 szénatomos ;dki!k>xi-, karboxd-, <1-6 szénatornos· aítexi.)kaffeomt-, ciáné-. amino-, immo-, aminokatbonií-, aminokarbonílamino-, morsp- vagy difi -6 szénatornos síkiBsínmo·-, aríl- vagy Hét csoporttal lehet helyettesített; vagy R' és R² együtt pínoiidífiíl-, piperidinií-, morfölinil-, azwío- vagy mono- vagy di(l-12 szénatornos aikd}as«irso( 1-4 szénatornos .aikiíidénjesoportoí alkothat; R'^! jelentése iii drogé na tóm, ácsi··, -Π-6 szénatomos alkü}karb«nil-, l-δ szénatomos alkil-, (1-6 .szénatomos alkoxökarborúl-, 1-6 .szénatomos aíkiicsoport, amely (1-6 szénatomos alkoxi jkarhohilcsoporttal helyettesbe»;. R* mindegyikének jelentése egymástól -függetlenül halogénatom, hidroxik 1-6 szénatornos alk.il-, 1-6 szén-atomos aíkoxk -eiano-, ainínokarboml-, nitto·. amino-, tríhalogéimtetil-, tnhaiogénmetoxiésoport; R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 3-4 szénatornos aíkílesoport; L jelentése -X’-R* vagy -X^J-Alk~R^; általános képleíű csoport, ahol .R” és R' jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy egymástól függetlenül egy, kettő, bárom, négy vagy öt fedogénatommal, hidraxii-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-. (1-6 szénatomos alkil jkarbenil-, (1-6 szénatomos slkexrtkarbosűl-, formil··, eiano-, nibso-, amino- vagy triftemettícsopodtai helyettesített fendcsoport; X^! és X^? jelentése egymástól íiiggetlenöl -'NR³-, -NH-NH-, -N-N-, -0-, -S-, -$(~0}~ vagy -8(--0),- csoport, és Aik jelentése 1-4 szénatomos .aíkámli&wport; aril jelentése fenn- vagy egymástól függetlenül egy, kettő, három, négy vagy öt balogért•atommal, 1-6 szénatornos alkil-, 1-6 szánatomos alkoxi-, eiano-, nitro- vagy triflnormetiícsoporttol'helyettesített feíiilesopoft; ífer jelentése alifás vagy aromás heterociklusos csoport; az. alifás heteroeiklnsos csoport pirroHöikk píperidinil-, homoplperidinil-, piperazíníl-, moríolíml-, totrahidtoíűratbi- vagy ícítabidrötietslcsoport lehet, ahol mindegyik alifás heterociklusos csoport adott esetben oscocsoporttaí helyettesített tehet; és az aromás heterociklusos csoport, lehet pirroiil-, torartil-, tien.il-, piríöii-·, pirimidimi-, pirazirsö- vagy piridaziniiesopoit, .ahol mindegyik aromás heterociklusos csoport adott esetben hídroxilcsoporttaí -lehet helyettesített.

   4. A 2. igénypont szerinti részecske,, ahol az (1- A) általános. képleíű vegyületeket a köveikezőkböi választjuk*.

   4-(-(4--amino-ő-((2,-ő~dikiórfenil)metii]-2-p5rimldml^:íj.wino)henzoníífií;

   6-((2,ő-díkiórfeöil)!jseíi;}-N2-(4”fiaorfénil)-2_:,4-pirt:íniűindian5in;

   4-({4-((2,4-diklórfenll)ínet!{j-ő-((4-hidtoxlfeutll)aoruto]--2^pírimrdin.i!iömmo}benzonttrii;

   4-({4f{2,6-diklöríénii)íneíin-6'[(3-bidtoxipr'opil)afiii-K;)-2-pirÍ!Tijdindíam!ne)beríZönit!·!!;

   N-;2-((4-c5arsoiénií)asninoJ-6-i(2.6-díkíórfen.ii)medl]-4-piriníidirnilaceiamid;

   N- {2r((4-c3anoténtl)smino}-6-((2,6^diklórfenjl>netíl]i'4-pírimidmiübutánamidí 4-{[2-amirio-6-(2,6“dikíörfénoxi)-4-pirÍ5nidiRii]aodno} benzonítril; 4-|'H-((2,.6-dtkl6rfeBÍi}nteti^:!]-6-((2-hldroxi’2-fenií«íi)ammo]-2-pmmidinll}amlne)benzon.íírií; 4-f(4-f(2.,6-dlki6rfeíÍti;níetiil-6-{p-(2-axo-í •pín‘oiídínd)p;'öpiljato!í!í?}-2-pirífnidiriii)atninolbenzoí!!íf'il; 4-((4-i(2, őtosk;órfcni;srncíil]-6- {|2-(2-bidroxietoxi.letiííamino}-2-ptrtmíd^:íníí)amíno3benzortÍrí'í-aíonohidíokloríd;

   4-( {4-((2,6-dikíóríeRÍl)meff:ij-6-[(2,2’d(fe?áFOXipropíl)aminoj-2-pin.midinil}arnino}benzonitf 13,

   4-({44(2,6-£bklórfeöd)nieíiíl-ő-(hidtoXÍa;nino)-2-pirirnídíít!l}aí!íiííO!bönzori!iriS;

   4-(f4-(f2-ciane«íi;)arídf5o]-6-{(2to-iiikléfíöri!feíncl:ilj-2-p^:irim!diniÍlít:n;no)bersz<íniird;

   « X * $ ** X ♦ X X »r )24

   4-[(4-r(2,6-díkÍÓrfe83))83eb;j-6-{(2-(Í-pin-obd(i3d)8tí()sí3Í:3o)-2-piri;3i(dÍ8())as8Í:3í3jbs:3Zö8(8'(!;

   4-({4-ar3íinö-6-((2,6-dikÍóife!id)83ei8j-5-8ietd~2-pírí;?i(dÍ3íji{a83É3i8)be:3Z88(84i;

   N2-(4-br6oife)»í)-6-K2,6-dáklórfeeil)«s«t{II-5-sset{l-2,4-pirim(d(.nd!afi}in;

   4-((4-((2,4,6-tfÍ!8et(lfe53l()a8!i88]_:-2-pÍrí!níd!íi!l} ars saojbeazondrii;

   4-( X 2-((2.,4, é-írimeí!^fsBj3)af;ih>oj-4-p!!-Í!KÍí!H:d}aí!3moifoeRZönit!·;;; 4-[{4-{(2,ő-dírseíiSfen!l)amsí3ö]-2-pínmidÍ!iil}:iír?í;)e)feenzörtiírik 4- ([4-{ 2,4,6-frHneíslífenox()-2-píFÍín idbdí jmis©} bőszemtől;

   4-((4--((2,6-d(kjóffen({)bo)~2-ρίποι (dinig afiihiojbeszöfdírik

   4-((4-([2,6-dibFÓ!3i-4-(l-8iet!Íetii)fei3U(sK3Í!3ís( -2-p(ri83idia;i)í83i:00jbe:izo!35tt-ik

   4-[(4-{[2,6-di(dór-4-:(t!-d1^:8orRíeííS}&8jífeí8Í8Op2-p5f!!8!dmii)a:níní);benzo8Íir!k

   4-í{4~!(2,4-díkíőr-6~msdlfend)3r8Í8e]-2-piri86©siS}an>85O}be8Zor8íH);

   4-í{2~l(£.í8)i8fend)aK3boi-4-psfÍ:yÍ)dsdha83Í8o)3,5-dÍ8ieriibc3Z85i!trik

   4-(( 4-((2.,4-díbrá83í~6-ísuo:r feni ((ao i-ne]-2 -piri ;h id int ·{} amino (benzon krif:

   {4~;^6κ»-6(ί2,»-4ΐΗ0Γί08(])®£ΰΡ-5-^©8^2-ρ!η^(ύΪΒΪΒ8Γ8ί8ίΟ-ί£ϊ»4κε;<ί»!ΐΕ·ί1;

   (4-(í8el(l(2,4,é-!rí83S’:dfesiÍ3a83(noj-2-pir!3i3ÍáÍ8í}a83Í!ioibe!3ZOf:Í8-d;

   4-( (4-((2,4,6-ss4ksórfeídía:8!r»>)-2-p!riíaidÍ8d}am!a«}benzc8fed;

   4-((4-((2,4,6-írbnöt;4fe:fbi}dol-2-piriimidbi4íi55iín8)bejixa8d!-sl;

   4-((4-((2,4,6-!)'!R5fitíIfe8Í(!Sf8Í8e]-2-piíÍ8’jdía!l(£tiyíií5o}bensö8Í8-!Í;

   44(4-2mjm-6-Íí2,4_s6-tri?netjifenit)aínl«oP2-psriíHÍ£Ímíllamino.)beftzon?tnl;

   44(2-S3s(no~6-((2_:,4,_:b-tí'íiHe£i1.&:í!íl}aniifít5]-4-pÉríf8ÍdÍ8Í(}sm_:Í8C}be8Z8n4rÍÍ;

   4-{[4-(2-bró8i-4-kÍór-6-:S8íb4xi<;xi}-2-pirím!d!®ii]s8imo{beszorbírik

   4-i'{4-{{4-kÍÓZ-2,b-dÍ33eíd&8ÍI)aKÍÍf}o)-2-pÍr3n3ÍdÍ8Í4amÍ8e)be8Z08Íírí):
4. * 4. VV

   L-W² + w^!

   W¹ (VI(c)) <H{c)) ü-C-h)