EA005423B1 - Противовирусные композиции - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям противовирусных соединений, которые могут вводиться млекопитающим, в частности человеку, страдающим вирусной инфекцией. Эти композиции включают частицы, полученные экструзией расплава одного или нескольких противовирусных соединений и одного или нескольких соответствующих водорастворимых полимеров и последующим измельчением указанной смеси, полученной экструзией расплава.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям противовирусных соединений, которые могут вводиться млекопитающим, в частности, человеку, страдающим вирусной инфекцией. Эти композиции включают частицы, полученные экструзией расплава одного или нескольких противовирусных соединений и одного или нескольких соответствующих водорастворимых полимеров и затем измельчением указанной смеси, полученной экструзией расплава.

Противовирусные соединения, входящие в состав фармацевтических композиций по настоящему изобретению, диспергированы в носителе с помощью экструзии расплава с получением твердой дисперсии с целью улучшения их биодоступности.

Соединения структурно близки к современным противовирусным соединениям, описанным в предшествующем уровне технике.

В Р11агта/1с (1990), 45(4), р 284 описаны тризамещенные производные 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина, обладающие антибактериальной активностью.

В СЬет. ЛЬз1г. (1990), 112, № 1 описан синтез фторированных производных 1,3,5-триазина в качестве возможных бактерицидных агентов.

В СЬет. ЛЬз1г. (1988), 108, № 15 описаны 2,4,6-смешанные функциональные замещенные 1,3,5триазины в качестве противосудорожных агентов.

В СЬет. ЛЬз1г. (1983), 98, № 11 описано получение п-(2,4-диариламино-6-8-триазиниламино)бензальдегид/ацетофенонтиосемикарбазонов в качестве возможных противотуберкулезных агентов.

В СЬет. ЛЬз1г. (1981), 95, № 4 описано получение полипиромеллитимидов, содержащих меламиновые единицы диалкиламинового типа.

В СЬет. ЛЬз1г. (1975), 83, № 23 описаны оптически активные производные 8-триазина.

В РК-Л-2099730 описаны диамино- и динитро-3-триазины, которые могут быть использованы для получения полимерных материалов и красителей.

В ЕР-А-0795549 в качестве противовирусных агентов описаны бис-арилокси(амино)триазинилокси(амино)арильные производные.

ЛзЬ1еу е! а1. (1. СЬет. 8ос. (1960), бапиагу 1, стр. 4525-4532) описали амидиноанилино-1,3,5триазины с сильной трипаноцидной активностью.

В \νϋ 91/18887 описаны диаминопиримидины в качестве ингибиторов секреции желудочного сока.

В ЕР-А-0588762 описано использование М-фенил-2-пиримидинаминовых производных в качестве С-ингибиторов протеинкиназы и противоопухолевых агентов.

В ΧΧΌ 95/10506 описаны М-алкил-М-арилпиримидинамины и их производные в качестве антагонистов рецептора кортикотропин-рилизинг фактора.

В ЕР-А-0270111 описаны производные пиримидина в качестве фунгицидов в композициях, используемых для сельскохозяйственных и садоводческих целей.

В 1. Меб. СЬет. (1969), 10, стр. 974-975 описаны 2,4-бис(ариламино)-5-метилпиримидины и СЬет. ЛЬз1г. (1981), 95, № 11 описаны 2,4-бис(ариламино)-6-метилпиримидины в качестве противомикробных агентов.

В б. Меб. СЬет. (1996), 39, стр. 4358-4360 рассматриваются 4-анилино-6-аминопиримидины в качестве непептидных высокоаффинных антагонистов рецептора кортикотропин-рилизинг фактора у человека.

В ЕР-0834507 описаны замещенные диамино-1,3,5-триазиновые производные со свойствами ингибирования репликации ВИЧ.

Частицы по настоящему изобретению состоят из твердой дисперсии, содержащей (а) противовирусное соединение формулы (П⁴)_о

его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль или стереохимически изомерную форму, где

Υ представляет собой СК⁵ или Ν;

А представляет собой СН, СК⁴ или Ν;

N равно 0, 1, 2, 3 или 4;

О представляет собой -ΝΚ'Κ² или, когда Υ представляет собой СК⁵, тогда 0 может быть также во^дородо1^м; 2

К¹ и К², каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, С|_-|₂алкила, Сы₂алкилокси, С1-12алкилкарбонила, С1-12алкилоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(С1-12алкил)амино, моно- или ди(С1_-1₂алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеуказанных См^лкильных групп в отдельности может быть замещенной одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1_-6алкилокси, гидроксиС1_-6алкилокси, карбонила, С1_-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, моно- или ди(С1_-6алкил)амино, арила и Не!; или

- 1 005423

К¹ и К², взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С_1-12алкил)аминоС_1-4алкилиден;

К³ представляет собой водород, арил, С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкил, замещенный С_1-6алкилоксикарбонилом; и каждый К⁴ независимо представляет гидрокси, галоген, С_1-6алкил, С_1-6алкилокси, циано, амино, карбонил, нитро, амино, тригалогенметил, тригалогенметилокси, или когда Υ представляет собой СК⁵, тогда К⁴ также может представлять С_1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

К⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил;

Ь представляет собой -Х¹-К⁶ или -Х²-А1к-К⁷, где К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; или, когда Υ представляет собой СК⁵, тогда К⁶ и К⁷ могут также быть выбраны из фенила, замещенного одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из аминокарбонила, тригалогенметилокси и тригалогенметила; или, когда Υ представляет собой Ν, тогда К⁶ и К⁷ могут также быть выбраны из инданила или индолила, каждый из указанных инданила или индолила может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилкарбонила, С_1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; когда К⁶ необязательно замещен инданилом или индолилом, он предпочтительно присоединен к остатку молекулы посредством конденсации с кольцом фенила. Например, К⁶ соответствующим образом является 4-, 5-, 6- или 7-индолилом;

X¹ и X², каждый независимо, представляет -ΝΒ³-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -8-, -8(=0)- или -8(=О)₂-;

А1к представляет собой С_1-4алкандиил; или, когда Υ представляет собой СК⁵, тогда Ь может быть также выбран из С_1-10алкила, С_3-10алкенила, С_3-10алкинила, С_3-7циклоалкила или С_1-10алкила, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С3-7циклоалкила, инданила, индолила и фенила, где указанный фенил, инданил и индолил могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или возможно пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси и С1-6алкилкарбонила;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, циано, нитро и трифторметила;

Не! представляет собой алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, где каждый из указанных алифатических гетероциклических радикалов может быть необязательно замещен оксогруппой; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбран из пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где каждый указанный ароматический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен гидрокси; или противовирусное соединение формулы

его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, четвертичные амины и стереохимические изомерные формы, где -Ь¹=Ь²-С(К^2а)=Ь³-Ь⁴= представляет собой двухвалентный радикал формулы

-СН=СН-С(К^2а)=СН-СН= (Ь-1);

-\СН-С(К^Л‘)СН-СН (Ь-2);

-СН \-С(К^л‘)СН-СН (Ь-3);

-\СН-С(К^Л‘) Ν-СН (Ь-4);

-\СН-С(К^л‘)СН-\ (Ь-5);

-СН \-С(К^л‘) Ν-СН (Ь-6);

-Ν \-С(К^л‘)СН-СН (Ь-7);

с| равно 0, 1, 2 или, где возможно, с| равно 3 или 4;

К¹ представляет собой водород, арил, формил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил;

К^2а представляет собой циано, аминокарбонил, моно- или ди(метил)аминокарбонил, С1-6алкил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(метил)аминокарбонилом, С2-6алкенил, замещенный циано, или С2-6алкинил, замещенный циано;

- 2 005423 каждый Я² независимо представляет гидрокси, галоген, С1_6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)Я⁶, С3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, 8(=О)_рЯ⁶, -ΝΗ8(=О)рЯ⁶, -С(=О)Я⁶, -ΝΗ^=Ο)Η, -^=Ο)ΝΗΝΗ2, -ΝΉ('( О)Я. -ϋ(=ΝΗ)Κ⁶или радикал формулы

где каждый А независимо представляет собой Ν, СН или СЯ⁶;

В представляет собой ΝΗ, О, 8 или ΝΚ⁶;

р равно 1 или 2 и

Я⁶ представляет собой метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;

Ь представляет собой С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-7циклоалкил, в соответствии с чем указанная алифатическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из

С3-7циклоалкила, индолила или изоиндолила, где каждый необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С_1-6алкила, гидрокси, С_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси и С_1-6алкилкарбонила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, где каждое указанное ароматическое кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителям, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в Я²; или

Ь представляет собой -Х-Я³, где

Я³ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где каждое из указанных ароматических колец может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в Я²; и Х представляет собой -ΝΒ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-;

О представляет собой водород, С_1-6алкил, галоген, полигалоген С_1-6алкил или - ЛЯ⁴Я⁵; и

Я⁴ и Я⁵, каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, С_1-12алкила, С_1-12алкилокси, С_1-12алкилкарбонила, С_1-12алкилоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(С_1-12алкил)амино, моно- или ди(С_1-12алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеуказанных С_1-12алкильных групп независимо может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моноили ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рЯ⁶, -^-8(^^6 -С(=О)Я⁶, -ΝΗϋ^Η, -С (^ΝΗΝΗ^ -Ν 1С(О)Я. -ϋ(=ΝΗ)Κ⁶, арила и Ые1; или

Я⁴ и Я⁵, взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С_1-12алкил)аминоС_1-4алкилиден;

Υ представляет собой гидрокси, галоген, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С_1-6алкил, замещенный циано или -С(=О)Я⁶, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонил, карбонил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)_рЯ⁶, -ЛИ^^О)^⁶, -С(=О)Я⁶, -ЛИС^О^,

-С^О^ИЛШ, -ΝΗ^^^⁶, -Ο^ΝΗ^⁶ или арил;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила и полигалогенС_1-6алкилокси;

Ые1 представляет собой алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, где каждый указанный алифатический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен оксогруппой; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбран из пирролила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где каждый указанный ароматический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен гидрокси; Ые1 подразумевает включение всех возможных изомерных форм гетероциклов, указанных в определении Ые1, например, пирролил также включает 2Нпирролил; радикал Ые1 может быть присоединен к остатку молекулы формулы (Ι-В) через любой углерод кольца или гетероатом, как подходит, таким образом, например, когда гетероцикл представляет собой пиридинил, он может быть 2-пиридинилом, 3-пиридинилом или 4-пиридинилом, или противовирусное соединение формулы

- 3 005423

его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, где -а¹⁼а²-а³=а⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-СН=СН-СН=СН- (а-1);

-Ы=СН-СН=СН- (а-2);

-Ν=ί.Ή-Ν=ί.’Η- (а-3);

-Ν=ί.Ή-ί.’Η=Ν- (а-4);

-Ν=Ν-ί.Ή=ί.’Η- (а-5);

η равно 0, 1, 2, 3 или 4; и в случае, когда -а¹=а²-а³=а⁴-равно (а-1), тогда η может также быть равен 5;

В¹ представляет собой водород, арил, формил, С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкил, замещенный формилом, С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилоксикарбонил; и каждый В² независимо представляет гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)В⁴, С3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С1-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонил, карбонил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С_1-6 алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)_рВ⁴, -ΝΗ8(=О)рВ⁴, -С(=О)В⁴, -ΝΗϋ^Η, -^=Ο)ΝΗΝΗ2, -ЯИС(=О)В⁴, -С(=кН)В⁴ или радикал формулы

где каждый А независимо представляет собой Ν, СН или СВ⁴;

В представляет собой ΝΗ, О, 8 или ΝΚ⁴;

р равно 1 или 2; и

В⁴ представляет собой метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;

Ь представляет собой С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-7циклоалкил, в соответствии с чем указанная алифатическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из

С3-7циклоалкила, индолила или изоиндолила, каждый необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С_1-6алкила, гидрокси, С_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси и С_1-6алкилкарбонила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, где каждое указанное ароматическое кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителям, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в В²; или

Ь представляет собой -Х-В³, где

В³ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где каждое из указанных ароматических колец может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в В²; и

Х представляет собой -КВ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый независимо выбран из галогена, С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила и полигалогенС_1-6алкилокси;

при условии, что не включены соединения, в которых

Ь представляет собой С_1-3алкил; В¹ выбран из водорода, этила и метила; -а¹=а²-а³=а⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы (а-1); η равно 0 или 1, и В² выбран из фтора, хлора, метила, трифторметила, этилокси и нитро; или

Ь представляет собой -Х-В³, Х представляет собой -ΝΗ-; В¹ представляет собой водород; -а¹=а²а³=а⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы (а-1); η равно 0 или 1, и В выбран из хлора, метила, метилокси, циано, амино и нитро, и В³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из хлора, метила, метилокси, циано, амино и нитро;

и соединения

N,N'-дипиридинил-(1,3,5)-триазин-2,4-диамин;

(4-хлорфенил)-(4(1-(4-изобутилфенил)этил)-(1,3,5)триазин-2-ил)амин; и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

Как используется в вышеуказанных определениях и в дальнейшем, галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод;

- 4 005423 полигалогенметил в качестве группы или части группы определен как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности метил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил; полигалогенС1_-6алкил в качестве группы или части группы определен как моно- или полигалогензамещенный С_1-6алкил, например, группы, определенные в галогенметиле, 1,1-дифторэтил и тому подобное; в случае, когда больше одного атома галогена присоединено к алкильной группе в пределах определения полигалогенметила или полигалогенС_1-6алкила, они могут быть одинаковыми или различными; С_1-4алкил, в качестве группы или части группы включает прямые и разветвленные цепи радикалов насыщенных углеводородов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил и тому подобное; С_1-6алкил в качестве группы или части группы включает прямые и разветвленные цепи радикалов насыщенных углеводородов, как определено в С_1-4алкиле, а также их высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, пентил или гексил; Сыо алкил, в качестве группы или части группы, включает прямые и разветвленные цепи радикалов насыщенных углеводородов, как определено в С_1-10алкиле, а также их высшие гомологи, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, такие как, например, гептил, октил, нонил или децил; С_1-12алкил, в качестве группы или части группы включает прямые и разветвленные цепи радикалов насыщенных углеводородов, как определено в С_1-10алкиле, а также их высшие гомологи, содержащие 11 или 12 атомов углерода, такие как, например, ундецил, додецил и тому подобное; С_1-4алкилиден, в качестве группы или части группы включает двухвалентные прямые и разветвленные цепи углеводородов, включающие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилиден, пропилиден, бутилиден и тому подобное; С1-4алкандиил, в качестве группы или части группы, включает радикалы, определенные в С1-4алкилидене, а также другие двухвалентные прямые и разветвленные цепи углеводородов, включающие от 1 до 4 атомов углерода, такие как например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и тому подобное; С_3-7 циклоалкил, в качестве группы или части группы, включает класс циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; С_3-10алкенил, в качестве группы или части группы, относится к прямым и разветвленным цепям радикалов углеводорода, содержащим одну двойную связь и имеющим от 3 до 10 атомов углерода, таким как, например, 2-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3метил-2-бутенил, 3-гексенил, 3-гептенил, 2-октенил, 2-ноненил, 2-деценил и тому подобное, присоединенный таким образом атом углерода к пиримидиновому кольцу представляет собой предпочтительно алифатический атом углерода; С_3-10алкинил, в качестве группы или части группы, относится к прямым и разветвленным цепям радикалов углеводорода, содержащим одну тройную связь и имеющим от 3 до 10 атомов углерода, таким как, например, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2бутинил, 3-гексинил, 3-гептинил, 2-октинил, 2-нонинил, 2-децинил и тому подобное, присоединенный таким образом атом углерода к пиримидиновому кольцу представляет собой предпочтительно алифатический атом углерода; С2-6алкенил относится к прямым и разветвленным цепям радикалов углеводорода, включающим от 2 до 6 атомов углерода, содержащим двойную связь, таким как винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и тому подобное; С_2-10алкенил относится к прямым и разветвленным цепям радикалов углеводорода, включающим от 2 до 10 атомов углерода, содержащим двойную связь, таким как группы, определенные для С2-6алкенила и гептенила, октенила, ноненила, деценила и тому подобное; С2-6 алкинил относится к прямым и разветвленным цепям радикалов углеводорода, включающим от 2 до 6 атомов углерода, содержащим тройную связь, таким как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное; С_2-10алкинил относится к прямым и разветвленным цепям радикалов углеводорода от 2 до 10 атомов углерода, содержащим тройную связь, таким как группы, определенные для С2-6алкинила и гептинила, октинила, нонинила, децинила и тому подобное; С1-3алкил в качестве группы или части группы включает в себя прямые и разветвленные цепи насыщенных радикалов углеводорода, включающие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил и пропил; С_4-10алкил включает в себя прямые и разветвленные цепи насыщенных радикалов углеводорода как определено выше, имеющие от 4 до 10 атомов углерода. Термин С_1-6алкилокси определяет прямые и разветвленные цепи насыщенных радикалов углеводорода, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, 1-метилэтилокси, 2метилпропилокси, 2-метилбутилокси и тому подобное; С_3-6циклоалкилокси представляет собой класс циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

Как используется здесь выше, группа (=0) образует карбонильную группу, когда присоединена к атому углерода, сульфоксидную группу, когда присоединена к атому серы в количестве одного элемента, и сульфонильную группу, если присоединена к атому серы в количестве двух элементов.

Когда любая группа (например, арил, К³, К⁴ в формуле (Ι-А) и тому подобное) присутствует более одного раза в любом компоненте, то каждое определение является независимым.

Линии, соединяющие заместители с кольцевыми системами, показывают, что связь может быть осуществлена с любым из подходящих кольцевых атомов. Например, для соединений формулы (Ι-А), К⁴ может быть присоединено к любому доступному атому углерода фенильного или пиридильного кольца.

Соли добавления, как упомянуто здесь, означают терапевтически активные формы солей, которые способны образовывать соединения формул (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) с соответствующими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородная кислота, например, хлористоводородная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или

- 5 005423 органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, паминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли добавления, как указано выше, также означают соли с терапевтически активным нетоксичным основанием, в частности, формы солей добавления металла или амина, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению. Указанные соли могут быть получены обычным способом обработки соединений по настоящему изобретению, содержащих кислотные водородные атомы, соответствующими органическими и неорганическими основаниями, такими как, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например, бензатин, Νметил-Э-глюкамин, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. И, наоборот, указанные формы солей могут быть преобразованы обработкой соответствующим основанием или кислотой в форму свободной кислоты или основания.

Термин соль добавления также включает гидраты и формы добавления растворителя, которые способны образовывать соединения формул (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Термин стереохимически изомерные формы соединений по формулам (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С), как используется выше, определяет все возможные соединения, полученные из одних и тех же атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющих различные невзаимозаменяемые пространственные структуры, которыми могут обладать соединения по настоящему изобретению. Если не упомянуто или не указано иначе, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений по формулам (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) в чистом виде или в примеси друг с другом предназначены для включения в область настоящего изобретения.

Некоторые из соединений по формулам (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) могут также существовать в своих таутомерных формах. Такие формы, хотя не четко обозначены в вышеуказанных формулах, предназначены для включения в область настоящего изобретения.

Здесь и далее термин соединение формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) означает включение любой его подгруппы, также Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей добавления, четверичных аминов и всех стереоизомерных форм.

Подходящие соединения формулы (Ι-Α) являются соединениями, в которых Υ представляет собой СР⁵ или Ν; А представляет собой СН, СР⁴ или Ν; η равно 0, 1, 2, 3 или 4; О представляет собой -ΝΡ'Ρ²; Р¹ и Р², каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, С1-12алкила, С1-12алкилокси, С1-12алкилкарбонила, С1-12алкилоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(С1-12алкил)амино, моно- или ди(С1-12 алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеуказанных С1-12алкильных групп отдельно может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными, каждый независимо, из гидрокси, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, арила и Не!; или Р¹ и Р², взятые вместе, могут образовать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С1-12алкил)амино С_1-4алкилиден; Р³ представляет собой водород, арил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом; каждый Р⁴ независимо представляет собой гидрокси, галоген, С1-6алкил, С1-6алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, тригалогенметил, тригалометилокси; Р⁵ представляет собой водород или С1-4алкил; Ь представляет собой -Х¹-Р⁶ или -Χ^Α^^⁷, где Р⁶ и Р⁷, каждый независимо, представляют фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-6 алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино, и трифторметила, X¹ и X², каждый независимо, представляют собой -ИР³-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -8-, -8(=0)- или -8(=О)2-, и Л1к представляет собой С_1-4алкандиил; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый независимо, выбран из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, циано, нитро и трифторметил; Не! представляет собой алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, где каждый из указанных алифатических гетероциклических радикалов может необязательно быть замещен группой оксо; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбран из пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где каждый из указанных ароматических гетероциклических радикалов может необязательно быть замещен гидрокси.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (Ι-Α) являются

4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; соед. 1);

- 6 005423

6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-Ы2-(4-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин (*1.В1; соед. 2);

4-[[4-[(2,4-дихлорфенил)метил]-6-[(4-гидроксибутил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В2; соед. 3);

4-[[(4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-[(3-гидроксипропил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; соед. 4);

4-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-пиримидинил]ацетамид (*1.В7; соед. 5); 4-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-пиримидинил]бутанамид (*1.В7; соед. 6); 4-[[2-амино-6-(2,6-дихлорфенокси)-4-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; соед. 7); 4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В2; соед. 8);

4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-[[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил (*1.В2; соед. 9);

моногидрохлорид 4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-[[2-(2-гидроксиэтокси)этил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензотрила (*1.В2; соед. 10);

4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-[(2,3-дигидроксипропил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В2; соед. 11);

4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-(гидроксиамино)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (* 1.В4; соед. 12);

4-[[4-[(2-цианоэтил)амино]-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В3; соед. 13);

4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-[[2-(1-пирролидинил)этил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В3; соед. 14);

4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; соед. 15); Ы2-(4-бромфенил)-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (*1.В1; соед. 16); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В8а; соед. 17); 4-[[2-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; соед. 18); 4-[[4-[(2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; соед. 19); 4-[[4-(2,4,6-триметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В10; соед. 20); 4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)тио]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В10; соед. 21);

4-[[4-[[2,6-дибром-4-(1-метилэтил)фенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; соед. 22);

4-[[4-[[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 23);

4-[[4-[(2,4-дихлор-6-метилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; соед. 24);

4-[[2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил (*1.В8а или 1.В8Ь; соед. 25);

4-[[4-((2,4-дибром-6-фторфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 26); 4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензолацетонитрил (* 1 .В 1; соед. 27);

4-[[4-[метил(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 28); 4-[[4-[(2,4,6-трихлорфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 29); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)тио]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В10; соед. 30); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В11; соед. 31); 4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; соед. 32); 4-[[2-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; соед. 33); 4-[[4-(2-бром-4-хлор-6-метилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В10; соед. 34); 4-[[4-[(4-хлор-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 35); 3,5-дихлор-4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; соед. 36); 4-[[4-[[2,6-дихлор-4-(трифторметокси)фенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с;

соед. 37);

4-[[4-[(2,4-дибром-3,6-дихлорфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 38); 4-[[4-[(2,6-дибром-4-пропилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 39); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид (*1.В11; соед. 40); 4-[[4-[(4-(1,1-диметилэтил)-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; соед. 41);

4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил (*1.В10; соед. 42);

4-[[4-[(4-хлор-2,6-диметилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (* 1.В9с; соед. 43);

4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-5-метил-4-пиримидинил]амино-3,5-диметилбензонитрил (* 1.В9Ь; соед. 44);

4-[[4-[[4-(1,1-диметилэтил)-2,6-диметилфенил]амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 45);

- 7 005423

4-[[4-[(4-бром-2,6-диметилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 46);

4-[[5-метил-4-[(2,4,6-триметилфенил)тио]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; соед. 47);

4-[[4-[(2,6-дибром-4-пропилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (* 1 .В9а; соед. 48);

И3-оксид 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамида (*1.В12; соед. 49); И2-(4-хлорфенил)-Ы4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (*1.В8а; соед. 50); 4-[[4-[[2,6-дибром-4-(1-метилэтил)фенил]амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; соед. 51);

бензонитрил 4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметила (*1.В9Ь; соед. 52);

4-[[4-[(фенилметил)амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил (соед. 53);

4-[[4-амино-6-(2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В15; соед. 54);

4-[[4-амино-6-[(2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13а; соед. 55);

4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13а или 1.В13Ь; соед. 56);

4-[[4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В14; соед. 57);

4-[[4-амино-6-[(2-этил-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; соед. 58);

4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)тио]-1,3,5-триазин-2-ил]-амино]бензонитрил (*1.В13Ь; соед. 59);

4-[[4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-трихлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В14; соед. 60);

4-[[4-амино-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; соед. 61);

4-[[4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В14; соед. 62);

4-[[4-амино-6-[(2,4-дихлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; соед. 63);

4-[[4-[(2,4-дихлор-6-метилфенил)амино]-6-(гидроксиамино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензотрил (*1.В14; соед. 64);

трифторацетат 4-[[4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-трихлорфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (1:1) (*1.В14; соед. 65);

4-[[4-(4-ацетил-2,6-диметилфенокси)-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В16; соед. 66);

4-[[4-амино-6-(2,4,6-трибромфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В17; соед. 67);

4-[[4-амино-6-(4-нитро-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В17; соед. 68);

4-[[4-амино-6-(2,6-дибром-4-метилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В17; соед. 69);

4-[[4-амино-6-(4-формил-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В17; соед.70);

4-[[4-амино-6-[(2,4-дихлорфенил)тио]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В17; соед. 71);

4-[[4-[(5-ацетил-2,3-дигидро-7-метил-1Н-инден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил]амино] бензонитрил (*1.В20; соед. 72);

4-[[4-амино-6-[(4-бром-2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В20; соед. 73);

4-[[4-амино-6-[(2-хлор-4,6-диметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В20;

соед. 74);

4-[[4-амино-6-[[2,4-дихлор-6-(трифторметил)фенил]амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13; соед. 75);

4-[[4-амино-6-[метил(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (* 1.В 18; соед. 76);

4-[[4-амино-6-[(2,6-дибром-4-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; соед. 77);

4-[[4-амино-6-[[2,6-дибром-4-(1-метилэтил)фенил]амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; соед. 78);

его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли добавления и стереохимические изомерные формы (* указывает номера примеров способа получения, перечисленных в экспериментальной части в соответствии с которыми синтезируются соединения формулы (1-А)).

Подходящими соединениями формулы (Ι-В) являются такие соединения, в которых соблюдено одно или несколько из следующих условий:

- 8 005423

ΐ) -Ь¹=Ь²-С(К^2а)=Ь³-Ь⁴= является радикалом формулы (Ь-1);

ΐΐ) ц равно 0;

ΐΐΐ) К^2а представляет собой циано или ^(=Ο)ΝΗ2, предпочтительно К^2а представляет собой циано; ΐν) Υ представляет собой циано, -С( Ο)ΝΗ2 или галоген, предпочтительно галоген; ν) О представляет собой водород или -ΝΚ⁴Κ⁵, где К⁴ и К⁵ предпочтительно являются водородом; νΐ) Ь представляет собой -Х-К³, где Х предпочтительно является ΝΚ¹, О или 8, более предпочтительно Х представляет собой ΝΗ, и К³ представляет собой фенил, замещенный С_1-6алкилом, галогеном и циано в качестве предпочтительных заместителей.

Другая группа соединений формулы (Ι-В), представляющая интерес, включает такие соединения формулы (Ι-В), в которых Ь представляет собой -Х-К³, где К³ представляет собой 2,4,6-тризамещенный фенил, каждый заместитель независимо выбран из хлора, брома, фтора, циано или С_1-4алкила.

Также интересующей группой соединений формулы (Ι-В) являются соединения, в которых Υ представляет собой хлор или бром и С) представляет собой водород или амино.

Конкретными соединениями формулы (Ι-В) являются такие соединения формулы (Ι-В), в которых группа во 2 положении пиримидинового кольца является 4-цианоанилиногруппой.

Предпочтительными соединениями формулы (Ι-В) являются такие соединения формулы (Ι-В), в которых группа во 2 положении пиримидинового кольца представляет собой 4-цианоанилиногруппу, Ь представляет собой -Х-К³, где К³ является 2,4,6-тризамещенным фенилом, Υ представляет собой галоген и О представляет собой водород или ΝΗ₂.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (Ι-В) являются 4-[[4-амино-5-хлор-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[5-хлор-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[5-бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[4-амино-5-хлор-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[5-бром-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

4-[[4-амино-5-хлор-6-(4-циано-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; и

4-[[4-амино-5-бром-6-(4-циано-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли добавления, четвертичные амины и стереохимические изомерные формы.

Интересующей группой соединений формулы (Ι-С) является группа таких соединений формулы (ΙС), в которых соблюдено одно или несколько следующих условий:

(ΐ) η равно 1;

(ΐΐ) -а¹=а²-а³=а⁴- включает двухвалентный радикал формулы (а-1);

(ΐΐΐ) К¹ представляет собой водород или алкил;

(ΐν) К² представляет собой циано; аминокарбонил; моно- или ди(метил)аминокарбонил; С_1-6алкил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(метил)аминокарбонилом; и, в частности, К² находится в 4 положении относительно группы -ЫК¹;

ν) Ь представляет собой -Х-К³, где Х предпочтительно представляет -ХК¹-, -О- или -8-, более предпочтительно Х представляет -ΝΗ-, и К³ представляет собой фенил, замещенный С_1-6алкилом, галогеном и циано в качестве предпочтительных заместителей.

Предпочтительными соединениями формулы (Ι-С) являются такие соединения формулы (Ι-С), где Ь представляет собой -Х-К³, где К³ представляет собой дизамещенную фенильную группу или тризамещенную фенильную группу, каждый заместитель независимо выбран из хлора, брома, фтора, циано или С_1-4алкила.

Более предпочтительным соединением формулы (Ι-С) является 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил.

Соединения формулы (Ι-А) могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области.

В частности, соединения формулы (Ι-А) могут быть, как правило, получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΙΙ), где А¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, атом галогена, с аминопроизводными формулы (ΙΙΙ) в присутствии инертного растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-пропанол, Ν-метилпирролидинон и тому подобное, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, гидрид натрия, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин или тому подобное.

В случае, когда О представляет собой И^К² и К² содержит гидроксигруппу, реакцию удобно осуществлять с защищенной формой промежуточного соединения (ΙΙΙ), в котором гидроксигруппа несет

- 9 005423 подходящую защитную группу Р, которая представляет собой, например, бензил, и последовательным удалением защитной группы в соответствии со способами, известными в данной области, такими как, например, взаимодействие с ВВг₃ в дихлорметане в атмосфере азота.

Соединения формулы (Ι-А), где Υ представляет собой СК⁵, указанные соединения представлены формулой (Ι-А-а), могут также быть получены взаимодействием с промежуточными соединениями формулы (IV), где А¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, атом галогена, с аминопроизводным формулы (V), необязательно в растворителе, таком как, например, вода, 2пропанол, диэтиловый эфир, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное, и, необязательно, в присутствии кислоты, такой как, например, 1н. хлористо-водородная кислота в диэтиловом эфире. Удобно осуществлять взаимодействие в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон без кислорода или азот.

Соединения формулы (Ι-А-а), где Ь представляет собой -Х¹-К⁶, где указанные соединения представлены формулой (Ι-А-а-1), также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII) в подходящем растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан.

В зависимости от природы Х¹ для увеличения скорости реакции может использоваться подходящее основание или кислота. Например, в случае, когда X¹ представляет собой -О-, в качестве основания может выступать гидрид натрия; или когда Х¹ представляет собой -ΝΚ³-, в качестве подходящей кислоты может использоваться НС1.

Соединения формулы (КА), где Υ представляет собой Ν, указанные соединения представлены формулой (ВА-Ь), могут быть легко получены с использованием твердофазного синтеза. Обычно, твердофазный синтез включает в себя взаимодействие промежуточного соединения в синтезе с полимерной подложкой. Такое промежуточное вещество на подложке может затем вступать в ряд стадий синтеза. После каждой стадии, примеси удаляются фильтрацией полимера и многоразовой промывкой различными растворителями. В каждой стадии полимер может отсоединяться для взаимодействия с различными промежуточными веществами следующей стадии, таким образом позволяя синтезироваться большому количеству соединений. После последней стадии синтеза полимер обрабатывают реагентом или вызывают отделение полимера от образца.

Подходящие полимерные подложки включают в себя, например, полимер Кшк АтЫе (Са1ЬюейетХоуаЫоеЬет Согр., Сан-Диего, Калифорния).

Например, соединения формулы (КА-Ь), где η равно 1 и К⁴ заместитель находится в метаположении А, и ΝΚ¹Κ² представляет собой ΝΗ₂, указанные соединения представлены формулой (КА-Ь-

1), получают в соответствии со способом, изображенным на схеме 1.

Схема 1

кшк Адиёс полимер

- 10 005423

На схеме 1 полимер К1ик Апш1е взаимодействует в подходящем растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии пиперидина с получением первичного амина формулы (νΐΙΙ-а), который затем может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (IX), где V¹ является подходящей удаляемой группой, такой как, например, атом галогена, в присутствии основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид. Примеси удаляют большим числом промывок различными растворителями, такими как, например, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, диметилсульфоксид и тому подобное. Получаемое промежуточное соединение формулы (νΙΙΙ-Ь), связанное с полимером, затем взаимодействует с Ь-Н (X). Для облегчения такого преобразования могут быть использованы трифлат серебра, гексаметилдисилазид натрия или карбонат цезия. Полимер, наконец, обрабатывали расщепляющим реагентом, таким как, например, трифторуксусная кислота в тетрагидрофуране, с получением, таким образом, соединений формулы (1-А-Ь-1).

В этом и дальнейших получениях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены в соответствии со способами, хорошо известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание в порошок и хроматография.

Соединения формулы (Ι-А) могут, более того, быть получены преобразованием соединений формулы (Ι-А) друг в друга с помощью хорошо известной группы трансформирующих реакций.

Соединения формулы (Ι-А) могут быть преобразованы в соответствующую Ν-оксидную форму с помощью хорошо известных способов преобразования трехвалентного азота в его ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-оксидирования может обычно проводится взаимодействием исходного продукта формулы (Ι-А) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают в себя, например, перекись водорода, пероксиды щелочного или щелочно-земельного металла, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать в себя пероксиды кислот, такие как, например, бензолкарбопероксокислота, или галоген, замещенный бензолкарбопероксокислотой, например, 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановая кислота, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, третбутилгидропероксид. Подходящим растворителем, например, является вода, низшие спирты, например, этанол и тому подобное, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси этих растворителей.

Например, соединения формулы (Ι-А-а), где О представляет собой ΝΚ¹Κ², и взятые вместе К¹ и К² образуют моно- или ди(С_1-12алкил)аминоС_1-4алкилиден, указанные соединения представлены формулой (1-А-а-2), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (Ι-А-а), где К¹ и К² представляют собой водород, указанное соединение представлено формулой (Ι-А-а-З) с промежуточным соединением формулы (ΧΙ) или его функциональным производным.

(1-А-а-2)

Также соединения формулы (Ι-А-а), где О представляет собой ΝΚ¹Κ² и К¹ и К² представляют собой водород, могут, кроме того, взаимодействовать с галогенангидридом или алкилхлорформиатом в реакционно-инертном растворителе, таком как, например дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин с образованием соответствующего амида, а соответственно, карбаматного производного.

Некоторые соединения формулы (Ι-А) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Чистая стереохимически изомерная форма указанных соединений и указанные промежуточные соединения могут быть получены с использованием хорошо известных способов в данной области. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация или способами хроматографии, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными способами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала преобразованием указанных рацемических смесей подходящими разлагающими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смесь диастереои

- 11 005423 зомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, с помощью селективной кристаллизации или способами хроматографии, например, жидкостной хроматографией и подобными методами; и наконец, преобразованием указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных продуктов, при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (Ι-А) и промежуточных соединений включает в себя жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию со стационарной хиральной фазой.

Некоторые промежуточные соединения и исходные продукты являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с хорошо известными способами.

Промежуточные соединения формулы (II), где Υ представляет собой СК⁵, указанные промежуточные соединения представлены формулой (ΙΙ-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (V) аналогично получению соединений формулы (Па).

(ХП) (V) (П-а)

Конкретная подгруппа промежуточных соединений формулы (П-а) представлена формулой

где п' равно 0, 1, 2 или 3.

Конкретные промежуточные соединения формулы (П'-а) представляют собой соединения, где А¹ является атомом галогена, более конкретно, атомом хлора.

Промежуточные соединения формулы (II), где Υ представляет собой Ν, К⁴ находится в параположении ΝΚ³, и п равен 1, указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-Ь-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII), где А¹ является подходящей удаляемой группой, такой как, например, галоген, с аминопроизводным формулы (XIV) в присутствии инертного растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин; и затем взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения формулы (XV) с промежуточным соединением формулы (XVI) в присутствии инертного растворителя, такого как, например, ацетонитрил,

1,4-диоксан или тому подобное, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, гидрид натрия, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или тому подобное.

Порядок вышеуказанной схемы реакции может быть изменен, т. е. сначала промежуточное соединение формулы (XIII) может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XVI), и затем полученное промежуточное соединение формулы (XVII) может дополнительно взаимодействовать с аминопроизводным формулы (XIV); таким образом образуя промежуточное соединение формулы (П-Ь1).

- 12 005423

Конкретными промежуточными соединениями являются такие промежуточные соединения формулы (П-Ъ-1), в которых К⁴ представляет собой циано, амино, карбонил, нитро или трифторметил, К³ представляет собой водород, А представляет собой СН, А¹ представляет собой галоген, такой как, хлор и бром, и к такой, как определен в соединениях формулы (I), при условии, что К⁶ иной, чем п-цианофенил, п-нитрофенил, п-метоксифенил и п-аминокарбонилфенил, и К⁷ иной, чем 2-(4-гидроксифенил)этил] амино; более конкретно, К³, А и А¹ такие, как определены выше, К⁴ представляет собой циано и к представляет собой -Х¹-К⁶ или Х²-А1к-К⁷; где К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляет инданил, индолил или фенил; каждый из указанных инданила, индолила или фенила могут быть замещены двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителям, каждый независимо, выбран из галогена, С₁.₆алкила, С_1-6алкилокси, гидрокси, С_1-6алкилкарбонила, С₁.₆алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила.

Промежуточные соединения формулы (IV), где О представляет собой ИК¹К², указанные промежуточные соединения представлены формулой (ΐν-а), могут быть получены взаимодействием пиримидинового производного формулы (XVIII), где А¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, атом галогена, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии инертного растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, 2-пропанол или тому подобное. Возможно получение различных изомеров положения и они могут быть отделены друг от друга с помощью подходящих способов разделения, таких как, например, хроматография.

(ХУШ) (¹¹¹) (ГУ-а)

Промежуточные соединения формулы (XVIII), где к представляет собой к'-СН₂, присоединенный во 2 положении пиримидинового кольца, и А¹ представляет собой хлор (представлены формулой (XVIIIа)), могут быть получены взаимодействием промежуточного вещества формулы (XIX) с эфиром пропандиовой кислоты формулы (XX) в растворителе, таком как, например, этанол, и в присутствии, например, натрия, и затем взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения формулы (XXI) с подходящим реагентом, таким как, например, фосфорилхлорид.

Промежуточные соединения формулы (XVIII), где к представляет собой к'-СН₂ и находится в 4 или 6 положении пиримидинового кольца, и А¹ представляет собой хлор, указанные промежуточные соединения представлены формулой (XVIII-Ъ), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXII) с мочевиной или с ее функциональными производными, в растворителе, таком как, например, этанол, и в присутствии, например, натрия, и затем взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения формулы (XXIII) с подходящим реагентом, таким как, например, фосфорилхлорид.

(ХХП) (ΧΧΠΙ) (ХУШ-Ь)

- 13 005423

Промежуточные соединения формулы (XVIII), где к представляет собой к'-СН₂ и находится в любом месте на пиримидиновом кольце, представленные формулой (ΧνΐΙΙ-с), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIV), где представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, атом галогена, с промежуточным соединением формулы (XXV), где ^² представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, в соответствии со способом реакции Гриньяра.

Γχχνι (ХУШ-с) (XIV)

Промежуточные соединения формулы (XVIII), где к представляет собой -Ζ-Κ⁶, -Ζ- представляет здесь -О- или -ΝΗ-, и -Ζ-Κ⁶ присоединен в 4 или 6 положении пиримидинового кольца, указанные промежуточные соединения представлены формулой (XVIII-ά), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVI) с промежуточным соединением формулы (XXVII), где ^¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, атом галогена, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия или диизопропилэтанамин, или гидрид натрия.

Соединения формулы (ГЛ) и некоторые промежуточные соединения, которые могут иметь один или несколько стереогенных центров в своей структуре, присутствуют в Κ или 8 конфигурации.

Обычно соединения формулы (ГВ) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (П(Ь)), где ^¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, гидрокси, трифлат, тозилат, тиометил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил и тому подобное, с аминопроизводным формулы (Ш(Ь)), необязательно, без растворителя или в присутствии инертного растворителя, такого как, например, этанол, 1-метил-2-пирролидинон, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, тетралин, сульфолан, ацетонитрил и тому подобное, в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон без кислорода или азот, и необязательно в присутствии кислоты, такой как, например, 1 н. хлористо-водородная кислота в диэтиловом эфире или тому подобное. Данную реакцию можно проводить при температуре, находящейся в области от 50 до 250°С.

Р (П(Ь)) (Ш(Ь))

В этом и дальнейших получениях, продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены в соответствии со способами, хорошо известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание в порошок и хроматография.

Соединения формулы (ГВ), где Ь представляет собой радикал формулы -ΝΙΚ'-ΙΓ, и представленные формулой (^В-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (Ш(Ь)), где ^² является подходящей удаляемой группой, такой как, например, галоген или трифлат, с промежуточным соединением формулы ^(Ь)) без растворителя или в подходящем растворителе, таком как, например, этанол, 1-метил-2-пирролидинон, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, тетралин, сульфолан, ацетонитрил и тому подобное, в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон без кислорода или азота, и, необязательно, в присутствии кислоты, такой как, например, 1 н. хлористо-водородная кислота в диэтиловом эфире. Данную реакцию можно проводить при температуре, находящейся в области от 50 до 250°С.

- 14 005423

Соединения формулы (Ι-В), где Ь представляет собой радикал формулы -О-К³, и представленные формулой (Ι-Β-2), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (1У(Ъ)), где У² является подходящей удаляемой группой, такой как, например, галоген или трифлат, с промежуточным соединением формулы (VI (Ъ)) в подходящем растворителе, таком как, например, этанол, 1,4диоксан, диметилсульфоксид, тетралин, сульфолан и тому подобное, в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон без кислорода или азот, и необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное. Данную реакцию можно проводить при температуре, находящейся в области от 50 до 250°С.

(ΐνα>)) (У1(Ь)) (Ι-Β-2)

Соединения формулы (Ι-В), кроме того, могут быть получены путем преобразования соединений формулы (Ι-В) друг в друга с помощью хорошо известных реакций преобразования групп.

Соединения формулы (Ι-В) могут быть преобразованы в соответствующие Ν-оксидные формы с помощью способов, описанных здесь выше.

Например, соединения формулы (Ι-В), где О является галогеном, могут быть преобразованы в соответствующие соединения, в которых С) представляет собой -Ν^Η, используя ΝΙЬК¹ в качестве реагента в реакции с инертным растворителем, таким как, например, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или Ν,Νдиизопропилэтиламин или тому подобное. В случае, когда, К⁴ содержит гидроксигруппу, удобно осуществлять вышеуказанную реакцию с защищенной формой ΝΙ СК¹, где гидроксигруппа содержит подходящую защитную группу Р, являющуюся, например, триалкилсилильной группой, и защитную группу затем удаляют в соответствии с хорошо известными способами в данной области.

Некоторые соединения формулы (Ι-В) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с помощью хорошо известных способов в данной области. Например, диастереоизомеры могут быть разделены с помощью физических способов, таких как селективная кристаллизация, или хроматографическими способами, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными способами. Энантиомеры могут быть получены из рацемической смеси сначала преобразованием указанных рацемических смесей подходящими разделяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, с помощью селективной кристаллизации, или хроматографическими способами, например, жидкостной хроматографией и подобными способами; и, наконец, преобразованием указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Очищенные стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных продуктов, при условии, что промежуточные реакции проводят стереоспецифически.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (Ι-В) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкую хроматографию с использованием стационарной хиральной фазы.

Некоторые промежуточные соединения и исходные продукты являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с хорошо известными способами в данной области.

Промежуточные соединения формулы (П(Ъ)), где Ь представляет собой -Х-К³, указанные промежуточные соединения представлены формулой (П(Ъ)-1), могут быть получены взаимодействием пиримидининового производного формулы (νΙΙφ)), где каждый У¹ такой, как определен ранее, с НХК³ (νΙΙΙ(6)) в присутствии реакционно-инертного растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, 2-пропанол или тому подобное, и в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин или Ν,Νдиизопропилэтиламин или тому подобное. Возможно образование различных изомеров положения и они

- 15 005423 могут быть разделены друг от друга, с использованием подходящих способов разделения, таких как, например, хроматография.

Промежуточные соединения формулы (1У(Ь)) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (УП(Ь)-а), где У² представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, с промежуточным соединением формулы (1Х(Ь)) в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метил-2-пирролидинон, 1,4-диоксан или тому подобное, в присутствии кислоты, такой как, например, 1н. хлористо-водородная кислота в диэтиловом эфире. Эту реакцию можно проводить при температуре, находящейся в области от 50 до 250°С.

(УП(Ь)-а) (1Х(Ь)) (1У(Ь))

Альтернативно, промежуточные соединения формулы (1У(Ь)) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (Х(Ь)) с оксихлоридом фосфора, ангидридом п-трифторметилбензол сульфокислоты или их функциональными производными в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон без кислорода или азот. Эту реакцию можно проводить при температуре, находящейся в области от 20 до 150°С.

Промежуточные соединения формулы (Х(Ь)) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (Х1(Ь)) или его функциональных производных с промежуточным соединением формулы (1Х(Ь)). Данное взаимодействие можно проводить без растворителя или в подходящем растворителе, таком как, например, диглим, тетралин или тому подобное, в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон без кислорода или азот, и, необязательно, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, гидрид калия или тому подобное. Данное взаимодействие можно проводить при температуре, находящейся в области от 100 до 250°С.

(Х1(Ъ)) (К(Ь))

Промежуточные соединения формулы (Х(Ь)) могут также быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (Х11(Ь)), где У² представляет собой подходящую удаляемую группу, и Υ и 0 такие, как определены для соединения формулы (Ι-В), с промежуточным соединением формулы (Х111(Ь)) в соответствующем растворителе, таком как, например, этанол и тому подобное, и в присутствии основания, такого как, например, этоксид натрия или тому подобное, в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон без кислорода или азот. Взаимодействие можно проводить при температуре, находящейся в области от 20 и 125°С.

- 16 005423

Ω (ХИ(Ь)) (ХП1(Ь)) (Х(Ь))

Подходящий способ получения промежуточного соединения формулы (IV(Ь)), где Υ представляет собой атом брома или хлора (представленное формулой (1\'(Ь )-1)), включает введение атома брома или хлора в промежуточное соединение формулы (XIV(Ь)), используя А-бромсукцинимид или Ахлорсукцинимид в инертном растворителе, таком как, например, хлороформ, тетрахлорид углерода или тому подобное. Данную реакцию можно проводить при температуре, находящейся в области от 20 до 125°С.

(С1 ог Вг)

<2 <2 (ХП/(Ь)) (ΐν(ό)-Ι)

Аналогично для преобразования соединений формулы (ЕВ), где О представляет собой галоген, в соединения формулы (ВВ), где О представляет собой -ΝΗΚ⁴, могут также быть преобразованы промежуточные соединения формулы (П(Ь)), (1\'(Ь)) и (УП(Ь)).

Соединения формулы (ВС), где Ь представляет собой радикал формулы ^-К³, указанные соединения представлены формулой (1-С-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (П(с)), где А¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, например галоген, с аминопроизводным формулы (Ш(с)) в присутствии реакционно-инертного растворителя, например тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, триэтиламин; и затем взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения формулы (1\'(с)) с промежуточным соединением формулы (\'(с)) в присутствии реакционно-инертного растворителя, такого как ацетонитрил, 1,4-диоксан или тому подобное, в присутствии основания, такого карбонат калия, гидрид натрия, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или тому подобное.

(П(с)) (ГУ(С)) (1-С-а)

Порядок в вышеуказанной схеме реакции может быть изменен, т.е. сначала промежуточное соединение формулы (П(с)) может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (\'(с)) и затем полученное промежуточное соединение может взаимодействовать с аминопроизводным формулы (Ш(с)); с получением, таким образом, соединения формулы (ВС-а).

Продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены с помощью хорошо известных способов в данной области, такими как экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание в порошок и хроматография.

Соединения формулы (ВС), где Ь представляет собой необязательно замещенный С_1-10алкил, С_2-10 алкенил, С_2-10алкинил, С_3-7циклоалкил, указанные соединения представлены формулой (ВС-Ь), могут быть получены сначала образованием реагента Гриньяра промежуточного соединения формулы (У1(с)), где А² представляет собой подходящий заместитель, такой как, галоген, например бром, в присутствии магния в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, и затем взаимодействием указанного реагента Гриньяра с промежуточным соединением формулы (П(с)), где А¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, например хлор, в присутствии реакционно-инертного растворителя, например бензола, с получением, таким образом, промежуточного соединения формулы (УП(с)). Удобно осуществлять вышеописанную реакцию в атмосфере инертного газа, например аргона. Промежуточное соединение (УП(с)) может быть выделено из реакционной среды или может дополнительно взаимодействовать ίη 61Ш с промежуточным соединением формулы (Ш(с)) в присутствии реакционноинертного растворителя, такого как 1,4-диоксан, и в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин или тому подобное, с получением, таким образом, соединения формулы (ВС-Ь).

- 17 005423

(УП(с)) _ (Ш(с)) (1-С-Ь) (νΐ(ς)) (Ц(с))

Соединения формулы (Ι-С) могут быть, кроме того, получены преобразованием соединений формулы (Ι-С) друг в друга с помощью хорошо известных в данной области реакций трансформации групп.

Соединения формулы (Ι-С) могут быть преобразованы в соответствующие Ν-оксидные формы способами, описанными здесь выше.

Некоторые промежуточные соединения, как указано здесь ранее, являются коммерчески доступными или могут быть получены хорошо известными в данной области способами.

Соединения формулы (Ι-С) и некоторые промежуточные соединения, которые могут содержать один или несколько стереогенных центров в своей структуре, присутствуют в К или 8 конфигурации.

Соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С), полученные в описанных здесь ранее способах, могут быть синтезированы в виде смеси стереоизомерных форм, в частности, в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть разделены между собой с помощью хорошо известных в данной области способов. Рацемические соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) могут быть преобразованы в соответствующие формы диастереомерных солей с помощью взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей, кроме того, разделяют, например, с помощью селективной или фракциональной кристаллизации, и энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) включает жидкую хроматографию, использующую стационарную хиральную фазу. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также получают из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных продуктов, при условии, что реакции проводят стереоспецифически. Предпочтительно, если желательными являются специфические стероизомеры, указанное соединение нужно синтезировать стереоспецифическими способами получения. Эти способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные продукты.

Специалистам в данной области будет понятно, что в способах описанных выше, для получения соединений формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) может быть необходимо блокировать функциональные группы промежуточных соединений защитными группами.

Функциональные группы, которые желательно защитить, включают в себя гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают группы триалкилсилила (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензила и тетрагидропиранила. Подходящие защитные группы для амино включают в себя трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы карбоновой кислоты включают в себя С_1-6алкил или бензиловые эфиры.

Защитные и снимающие защиту функциональные группы могут вводиться до или после реакционной стадии.

Использование защитных групп подробно описано в «Защитные группы в органической химии», под редакцией Г^.Е. МеОш1е, Р1епит Ргезз (1973), и «Защитные группы в органическом синтезе» 2^ое издание, Т.^. Пгеепе & Р П М \·\^;ιιΐζ. \М11еу Ипегзиепее (1991).

Соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) и (Ι-С) и промежуточные соединения формулы (ΙΙ'-а) неожиданно продемонстрировали противоретровирусные свойства, в частности против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом приобретенного синдрома иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ предпочтительно поражает Т-4 клетки человека и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, в частности скоординированность иммунной системы. В результате, у инфицированного пациента наблюдается постоянное снижение числа Т-4 клеток, которые, кроме того, ведут себя анормально. Следовательно, иммунная защитная система не способна противостоять инфекциям и новообразованиям и ВИЧ инфицированные больные обычно умирают от оппортунистических инфекций, таких как пневмония или от злокачественных новообразований. Другие состояния, связанные с ВИЧ инфекцией, включают тромбоцитопению, рассеянный склероз, саркому Капоши и инфекции центральной нервной системы, характеризующиеся прогрессирующей демиелинизацией, что приводит к слабоумию и симптомам таким как прогрессирующая дисартрия, атоксия и дезориентация. ВИЧ инфекция, кроме того, связана с периферической нейропатией, прогрессирующей генерализованной лимфаденопатией (РСй) и СПИД-связанным комплексом (АКС).

Соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) и (Ι-С) также демонстрируют активность против штаммов ВИЧ-1, которые приобрели устойчивость к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, известным в данной области. Они также не обладают или обладают низкой аффинностью к человеческому α-1 кислотному гликопротеину.

- 18 005423

Специалисты в области лечения ВИЧ-инфекции определят эффективное количество в день по приведенным здесь результатам исследования. Обычно предполагают, что эффективное количество в день может составлять от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть уместно вводить требуемую дозу двумя, тремя, четырьмя или более субдозами с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные субдозы могут быть получены в виде единичных дозируемых форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, в частности от 5 до 600 мг активного ингредиента на дозируемую форму и более предпочтительно от 200 до 400 мг на единичную дозируемую форму или от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозируемую форму в зависимости от конкретного используемого соединения.

Конкретная доза и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (IА), (Σ-Β) или (ВС), конкретного состояния, которое подвергают лечению, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также других принимаемых пациентом лекарственных препаратов, как известно специалистам в данной области. Кроме того, несомненно, что указанное эффективное количество в день может быть снижено или увеличено в зависимости от ответа субъекта, подвергаемого лечению, и/или зависит от определения ценности предписанием лечащего врача соединений по данному изобретению. Эффективное количество в день, находящееся в области указанной здесь ранее, является, таким образом, лишь предписанием и в любом случае не предназначено для ограничения объема данного изобретения или использования изобретения.

Соединение формулы (ВА), (ΒΒ) или (ВС) могут быть использованы в настоящем изобретении в комбинации с другими соединениями формулы (ВА), (ΒΒ) или (ВС) или с другими противоретровирусными соединением. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим (а) соединение формулы (ВА), (ΒΒ) или (ВС), (Ь) другое соединение формулы (IА), (ΒΒ) или (ВС) или другое противоретровирусное соединение и (с) один или несколько водорастворимых полимеров, в качестве комбинированного препарата для противо-ВИЧ лечения. Другие указанные противоретровирусные соединения могут быть известными противоретровирусными соединениями, такими как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, зидовудин (3'-азидо-3'деокситимидин, ΛΖΤ), диданозин (дидеоксиинозин; άάΣ), зальцитабин (дидеоксицитидин, ббС) или ламивудин (3'-тиа-2'-3'-дидеоксицитидин, 3ТС) и тому подобное; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как сурамин, фоскарнетнатрий (тринатрийфосфоноформиат), невирапин (11циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е]-[1,4]диазепин-6-он), сустива (эфавиренз), такрин-(тетрагидроаминоакридин) и тому подобное; соединения типа ΤΓΒΘ (тетрагидроимидазо[4,5,1_)к][1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-он и тиокетон), например, (8)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-]к][1,4]бензодиазепин-2(1Н)тион; соединения типа α-АРА (аанилинофенилацетамид), например, а-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и тому подобное; ТАТ-ингибиторы, например, КО-5-3335 и тому подобное; ингибиторы протеазы, например, индинавир, ритановир, саквиновир и тому подобное; НМЭА ингибиторы рецепторов, например, пентамидин; ингибитор α-глюкозидазы, например, кастаноспермин и тому подобное; ингибитор Κη-азы Н, например, декстран (сульфат декстрана) и тому подобное; или иммуномодуляторы, например, левамизол, тимопентин и тому подобное.

Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (как противоположность в жидком или в газообразном состоянии), включающую по крайней мере два компонента, где один компонент диспергирован в большей или меньшей степени равномерно по всему объему другого компонента или компонентов. Когда указанная дисперсия компонентов представляет собой такую дисперсию, в которой система является химически и физически одинаковой или однородной по всему объему или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такая твердая дисперсия будет здесь и далее называться твердый раствор. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, так как компоненты, находящиеся в них, обычно обладают быстрой биодоступностью в организме, в который они вводятся. Это преимущество можно вероятно объяснять легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения можно объяснить, по крайней мере частично, тем фактом, что требуется меньше энергии для растворения компонентов из твердого раствора, чем необходимо для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.

Фраза твердая дисперсия также включает дисперсии, которые являются менее однородными по всему объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически не однородными по всему объему или содержат более чем одну фазу. Например, фраза твердая дисперсия также относится к частицам, имеющим домены или небольшие области, где аморфный, микрокристаллический или кристаллический (а), или аморфный, микрокристаллический или кристаллический (Ь), или оба диспергированы в большей или меньшей степени равномерно в другой фазе, включающей (Ь), или (а), или твердый раствор, включающий (а) и (Ь). Указанные домены являются областями внутри частиц, характерно обозначенные определенным физическим признаком, малым размером относительно размера частицы в целом, и равномерно и случайным образом распределенные по всему объему частицы.

- 19 005423

Как описано выше, частицы по настоящему изобретению также включают один или несколько водорастворимых полимеров.

Водорастворимый полимер в частицах по настоящему изобретению является полимером, который предпочтительно имеет кажущуюся вязкость при растворении при 20°С в водном растворе с 2% (м/об.), от 1 до 5000 мПа, более предпочтительно от 1 до 700 мПа и наиболее предпочтительный от 1 до 100 мПа. Например, водорастворимый полимер может быть выбран из группы, включающей алкильные производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиалкильные производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза, гидроксиалкильные производные целлюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиалкильные производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиалкильных производных целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиалкилалкильные производные целлюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза, сложные эфиры карбоксиалкильных производных целлюлозы, крахмалы, пектины, такие как карбоксиметиламилопектин натрия, производные хитина, такие как хитозан, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, циклодекстрины и их производные, альгиновая кислота, соли щелочных металлов или соли аммония, карагены, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, аравийская камедь, гуаровая смола и ксантановая смола, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты, их соли и сложные эфиры, метакрилатные сополимеры, поливиниловый спирт, полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.

Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются Еибгадй Е® и гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС).

Указанный ЕибгадИ Е® (Койт СтЬН. Ссгтапу) является аминоалкилсополимером метакрилата, более предпочтительно представляет собой поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат) (1:2:1). Этот основной полиметакрилат растворим в желудочном соке до значения рН равному 5. Еибгадй Е® 100, который представляет собой свободную от растворителя Еибгадй Е® твердую субстанцию, предпочтителен.

Указанный НРМС содержит достаточное количество гидроксипропила и метоксильных групп, чтобы быть водорастворимым. НРМС, обладая метоксильным уровнем замещения от приблизительно 0,8 до приблизительно 2,5 и гидроксипропильным молярным замещением от приблизительно 0,05 до приблизительно 3,0, обычно является водорастворимым. Метоксильный уровень замещения определяется средним количеством присутствующих метилэфирных групп на единицу ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение определяется средним количеством молей пропиленоксида, которые вступили в реакцию с каждой единицей ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза является принятым в Соединенных Штатах названием для гипромеллозы (см. МагИи6а1е, Тйе Ех1га Рйагтасорое1а, 29^4Ь ебйюи, раде 1435). В четырехзначной цифре 2910, первые две цифры означают приблизительное процентное содержание метоксильных групп, а третья и четвертая цифры - приблизительное процентное содержание композиции гидроксипропоксильных групп; 5 мПа равно величине, показывающей кажущуюся вязкость 2% водного раствора при 20°С.

Молекулярная масса НРМС обычно оказывает влияние на оба профиля получаемого экструдата, а также его физические свойства. Желаемый профиль на выходе может, таким образом, быть спланирован, выбирая соответствующей молекулярный вес НРМС; для непосредственного получения активного ингредиента из частиц, предпочтителен низкомолекулярный полимер. НРМС с высокой молекулярной массой с большей вероятностью даст фармацевтическую дозированную форму замедленного высвобождения. Молекулярную массу водорастворимого эфира целлюлозы обычно выражают как кажущуюся вязкость при 20°С водного раствора, содержащего 2мас.% указанного полимера. Соответствующий НРМС включает НРМС, имеющую вязкость от приблизительно 1 до приблизительно 100 мПа, в конкретной форме от приблизительно 3 до приблизительно 15 мПа, предпочтительно приблизительно 5 мПа. Наиболее предпочтительный тип НРМС, имеющий вязкость 5 мПа, является коммерчески доступным НРМС 2910 5 мПа, потому что он дает частицы, из которых может быть получена дозированная форма для перорального приема соединений формул (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С), что будет рассмотрено ниже и в экспериментальной части. Соотношение веса к весу (а) (т.е. противовирусное соединение): (Ь) (т.е. водорастворимый полимер) находится в пределах 1:1 - 1:899, предпочтительно от 1:1 до 1:100, более предпочтительно от 1:1 до 1:5. В случае (соединение по формулам (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С)): (НРМС 2910 5 мПа), ука

- 20 005423 занное соотношение предпочтительно изменяется от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3 и оптимально равно приблизительно 1:1,5 (или 2:3). Большинство соответствующих соотношений веса к весу соединения по формулам (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) для водорастворимого полимера(ов) может быть определено специалистами в данной области путем простого экспериментирования. Нижний предел определен практическими соображениями. Действительно, если необходимо терапевтически эффективное количество соединения по формулам (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) (от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг в единичной дозированной форме, предпочтительно приблизительно от 200 до 400 мг или от 5 до 200 мг в единичной дозированной форме), нижний предел соотношения определяется максимальным количеством смеси, которая может быть преобразована в одну дозированную форму практического размера. Когда относительное количество водорастворимого полимера слишком высокое, абсолютное количество смеси, необходимое для достижения терапевтического уровня, будет также высоким, для того, чтобы быть преобразованным в одну капсулу или таблетку. Таблетки, например, имеют максимальный вес приблизительно 1 г, и экструдат может составлять максимально приблизительно 90% (мас./мас.). Следовательно, нижний предел количества соединения формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) относительно водорастворимого полимера будет приблизительно равен 1:899 (1 мг соединения формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) + 899 мг водорастворимого полимера).

С другой стороны, если отношение слишком высокое, это означает, что количество соединения формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) относительно высокое по сравнению с количеством водорастворимого полимера, тогда имеется риск, что соединение формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) не будет достаточно растворяться в водорастворимом полимере, и, таким образом, необходимое биоаккумулирование не будет получено. Степень, до которой соединение растворяется в водорастворимом полимере, часто можно определить визуально: если экструдат прозрачен, то, вероятно, что соединение растворилось полностью в водорастворимом полимере. Будет принято во внимание, что верхний предел 1:1 может быть заниженным для определенных соединений формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) и конкретных водорастворимых полимеров. Так как это может быть легко установлено, хотя необходимо затратить время на экспериментирование, твердые дисперсии, в которых соотношение (а):(Ь) больше, чем 1:1, также предназначены для включения в область настоящего изобретения.

Частицы по настоящему изобретению могут быть получены путем первоначального получения твердой дисперсии компонентов, и необязательно дальнейшим измельчением или перемалыванием этой дисперсии. Существуют различные способы получения твердых дисперсий, включающие экструзию расплава, сушку распылением и выпаривание раствора, предпочтительна экструзия расплава. Процесс экструзии расплава включает следующие этапы:

a) смешивание компонентов (а) и (Ь),

b) необязательно смешивание добавок с полученной таким образом смесью,

c) нагревание полученной таким образом смеси до получения однородного расплава,

б) пропускание полученного таким образом проплава через одну или несколько насадок и

е) охлаждение расплава до затвердевания.

Фраза плавятся и плавление должны толковаться широко. Для наших целей эти фразы означают не только преобразование от твердого состояния к жидкому состоянию, но могут также означать переход к стекловидному состоянию или каучукоподобному состоянию, и, когда это возможно, внедрение одного компонента смеси в большей или меньшей степени гомогенизированно в другой. В особых случаях один компонент будет плавиться, а другой компонент(ы) растворятся в расплаве, образуя таким образом раствор, который после охлаждения может образовать твердый раствор, обладающий полезными свойствами растворения.

Одним из наиболее важных параметров экструзии расплава является температура, при которой работает экструдер расплава. Было обнаружено, что рабочая температура может легко находиться между около 20 и около 300°С, более предпочтительно около 70 и 250°С. Более низкая предельная температура зависит от растворимости соединения формул (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) в водорастворимом полимере и от вязкости смеси. Когда соединение формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) полностью не растворено в водорастворимом полимере, экструдат не будет иметь необходимое биоаккумулирование; когда вязкость смеси слишком высокая, процесс экструзии расплава будет протекать тяжело. При температурах больше чем 300°С водорастворимый полимер может разлагаться до неприемлемой степени. Может быть отмечено, что нет необходимости опасаться разложения соединения формула (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) при температурах до 300°С. Специалист в данной области легко определит наибольший соответствующий температурный интервал для использования.

Производительность также имеет значение, потому что даже при относительно низких температурах водорастворимый полимер может начать разлагаться, когда он остается слишком долго в контакте с нагревающим элементом.

Следует учесть, что специалист в данной области способен оптимизировать параметры процесса экструзии расплава в пределах вышеуказанных данных интервалов. Рабочие температуры будут также определяться видом экструдера или видом конфигурации экструдера, который используется. Большая часть энергии, необходимой для плавления, смешивания и растворения компонента в экструдере, может

- 21 005423 обеспечиваться нагревательными элементами. Однако, трение материала в экструдере может также обеспечить существенное количество энергии для смеси и способствовать образованию однородного расплава компонентов.

Специалист в данной области легко определит наиболее подходящий экструдер, как например, одношнековый, двухшнековый экструдер или многошнековый экструдер, для получения объекта по настоящему изобретению.

Распылительная сушка компонентов раствора также дает выход твердой дисперсии указанных компонентов и может быть полезной альтернативой процессу экструзии расплава, особенно в тех случаях, где водорастворимый полимер не достаточно устойчив, чтобы выдержать условия экструзии, и где остаточный растворитель может эффективно быть удален из твердой дисперсии. Все же другой возможный способ получения включает получение раствора компонентов, выливание указанного раствора на большую поверхность для образования тонкой пленки и выпаривание оттуда растворителя.

Твердый продукт дисперсии перемалывали или измельчали до частиц с размером меньше чем 1500 мкм, предпочтительно меньше чем 400 мкм, более предпочтительно меньше чем 250 мкм и наиболее предпочтительно меньше чем 125 мкм. Оказалось, что размер частиц, является важным фактором, определяющим скорость, с которой конкретная дозированная форма может производиться в большом масштабе. Например, для капсул размер частиц может находиться предпочтительно от 100 до 1500 мкм; для таблеток размер частиц равен предпочтительно менее чем 250 мкм. Чем меньше размер частицы, тем выше скорость изготовления таблеток может быть без вредных последствий для их качества. Распределение частиц по размерам таково, что больше чем 70% частиц (измеренные по весу) имеют диаметр в пределах от около 50 до около 1400 мкм, в частности от около 50 до около 200 мкм, более конкретно от около 50 до около 150 мкм и еще более конкретно от около 50 до около 125 мкм. Частицы с размерами, упомянутыми здесь, могут быть получены путем их просеивания через номинальное стандартное испытательное сито, как описано в СКС НапйЬоок, 64‘^ь ей., раде Р-114. Номинальное стандартное испытательное сито характеризуется величинами ширины ячейки/отверстия (мкм), ϋ!Ν 4188 (мм), А8ТМ Е 1170 (Νο), Ту1ег® (ячейка) или В8 410 (ячейка). По всему данному описанию и в формуле изобретения размеры частиц обозначены с указанием ширины ячейки/отверстия в мкм и соответствующего номера сита в стандарте А8ТМ Е11-70.

Предпочтительными являются частицы, где соединение формулы (ЕА), (ЕВ) или (ЕС) находятся в некристаллической фазе, так как они имеют присущую им более быструю скорость растворения, чем те, где часть или все соединение формулы (ЕА), (ЕВ) или (ЕС) находится в микрокристаллической или кристаллической форме.

Предпочтительно твердая дисперсия находится в форме твердого раствора, включающего (а) и (Ь). Альтернативно, она может быть в форме дисперсии, где аморфный или микрокристаллический (а) или аморфный или микрокристаллический (Ь) диспергирован в большей или меньшей степени равномерно в твердом растворе, включающем (а) и (Ь).

Предпочтительными частицами являются частицы, полученные путем экструзии расплава компонентов и измельчения и необязательно просеиванием. Более конкретно, настоящее изобретение относится к частицам, состоящим из твердого раствора, включающего две части по весу соединения формулы (IА), (ЕВ) или (ЕС) и три части по весу гидроксипропилметилцеллюлозы НРМС 2910 5 мПа, полученным путем смешивания указанных компонентов, экструзии расплава смеси при температуре в пределах от 20 до 300°С, перемалывания экструдата и необязательно просеивания полученных таким образом частиц. Получение является выгодным для производства и получения частиц и соединения формулы (ЕА), (ЕВ) или (ЕС), которые не содержат органический растворитель.

Частица, как описано выше, может далее включать один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как, например, пластификаторы, ароматизаторы, красители, консерванты и тому подобное. Указанные инертные наполнители не должны быть чувствительны к высокой температуре, другими словами, они не должны демонстрировать какого-либо заметного распада или разложения при рабочей температуре экструдера расплава.

При получении препарата (соединение формулы ((ЕА)), (ЕВ) или (ЕС):НРМС 2910 5 мПа), количество пластификатора предпочтительно мало, порядка от 0 до 15% (мас./мас.), предпочтительно меньше чем 5% (мас./мас.). С другими водорастворимыми полимерами, хотя можно использовать различные пластификаторы, часто используют более высокие количества, потому что пластификаторы, как упомянуто здесь ниже, понижают температуру, при которой образуется расплав (а), (Ь) и пластификатор, и это понижение точки плавления является выгодным, где полимер ограничивает тепловую стойкость. Соответствующие пластификаторы являются фармацевтически приемлемыми и включают полиспирты с низким молекулярным весом, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 2,3бутиленгликоль, стиролгликоль; полиэтиленгликоли, такие как диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль; другие полиэтиленгликоли, имеющие молекулярный вес меньше чем 1,000 г/моль; полипропиленгликоли, имеющие молекулярный вес меньше чем 200 г/моль; эфиры гликоли, такие как монопропиленгликольмоноизопропиловый эфир; пропиленгликольмоноэтиловый эфир; диэтиленгликольмоноэтиловый эфир; эфирные типы пластификаторов, такие как сорбитлактат, этиллактат, бутиллактат,

- 22 005423 этилгликолат, аллилгликолат; и амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, моноизопропаноламин; триэтилентетрамин, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол и тому подобное. Из них предпочтительны низкомолекулярные полиэтиленгликоли, этиленгликоли, низкомолекулярные полипропиленгликоли и, особенно, пропиленгликоль.

Когда экструдат получен, он может быть перемолот и просеян и может использоваться в качестве ингредиента для производства фармацевтических дозированных форм.

Частицы по настоящему изобретению могут быть сформулированы в фармацевтическую дозированную форму, содержащую терапевтически эффективное количество частиц. Хотя, прежде всего, предусмотрены фармацевтические дозированные формы для перорального приема, такие как таблетки и капсулы, частицы по настоящему изобретению могут также использоваться для получения фармацевтической дозированной формы, например, для ректального введения. Предпочтительными дозированными формами являются формы, адаптированные для перорального приема, в виде таблетки. Они могут производиться с помощью обычных способов получения таблеток с обычными ингредиентами или эксципиентами и на обычном оборудовании для производства таблеток. Как указано выше, эффективная противовирусная доза соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) находится в пределах от около 1 до около 1000 мг на единичную дозированную форму и предпочтительно равна около от 200 до 400 мг или от 5 до 200 мг на единичную дозированную форму в зависимости от конкретного используемого соединения. Учитывая, что соотношение вес к весу (а):(Ь) максимально равно около 1:1, из этого следует, что одна дозированная форма будет весить по крайней мере 10-800 мг. Для облегчения глотания такой дозированной формы млекопитающим желательно придать дозированной форме, в частности таблеткам, соответствующую форму. Таблетки, которые удобно глотать, имеют, таким образом, предпочтительно вытянутую, чем круглую форму. Особенно предпочтительны выпуклые с двух сторон сплющенные таблетки. Как рассмотрено более подробно ниже, пленочная оболочка таблетки дополнительно способствует легкости, с которой ее можно глотать.

Таблетки, которые позволяют непосредственно высвобождать соединения формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) при глотании перорально и которые обладают хорошим биоаккумулированием, разработаны таким образом, при котором таблетки быстро разлагаются в желудке (непосредственно высвобождаются), и при котором частицы, которые высвобождены таким образом, находятся далеко друг от друга для того, чтобы они не коалесцировали, давали высокие локальные концентрации соединения формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) и возможность осаждаться лекарственному средству (биоаккумулирование). Желаемый эффект может быть получен путем равномерного распределения указанных частиц по всему объему смеси дезинтегрирующего агента и растворителя.

Соответствующими разрыхлителями являются агенты, которые имеют большой коэффициент расширения. Их примерами являются гидрофильные, нерастворимые или плохо водорастворимые сшиваемые полимеры, такие как кросповидон (сшитый поливинилпирролидон) и кроскармелоза (сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия). Количество разрыхлителей в таблетках с непосредственным высвобождением по настоящему изобретению может обычно находится в пределах от около 3 до около 15% (мас./мас.), и предпочтительно равно около от 7 до 9%, в частности около 8,5% (мас./мас.). Это количество имеет тенденцию быть большим, чем обычно в таблетках, чтобы быть уверенным, в том, что частицы распространяются по большому объему содержимого желудка при глотании. Так как разрыхлители по своей природе дают замедленное высвобождение композиции при их использовании в сыпучем состоянии, то полезно разбавлять их инертной средой, называемой растворителем или наполнителем.

В качестве растворителей или наполнителей можно использовать различные вещества. Примерами являются высушенная с помощью распылительной сушки или безводная лактоза, сахароза, декстроза, маннит, сорбит, крахмал, целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза Ауюе1™), дигидратированный или безводный двухосновный фосфат кальция и другие известные в данной области вещества и их смеси. Предпочтительной является находящаяся в продаже высушенная распылением смесь моногидрата лактозы (75%) с микрокристаллической целлюлозой (25%), которая находится в продаже под маркой Мюгосе1ас™. Количество растворителя или наполнителя в таблетках может обычно находится в пределах от около 20 до около 40% (мас./мас.) и предпочтительно находится в пределах от около 25 до около 32% (мас./мас.).

Таблетка может включать разновидность одного или нескольких других обычных инертных наполнителей, таких как связующие вещества, буферные агенты, смазывающие агенты, агенты скольжения, загустители, подсластители, ароматизаторы и красители. Некоторые инертные наполнители могут использоваться для различных целей.

Смазывающие агенты и придающие скользящие свойства агенты можно использовать в производстве некоторых дозированных форм и обычно используются при производстве таблеток. Примерами смазочных агентов и агентов скольжения являются гидрированные растительные масла, например гидрированное хлопковое масло, стеарат магния, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, коллоидный кремнезем, тальк, их смеси и другие известные в данной области вещества. Представляющими интерес смазывающими агентами и агентами скольжения являются стеарат магния, и смеси стеарата магния с коллоидным кремнеземом. Предпочтительными смазывающими агентами явля

- 23 005423 ются гидрированное растительное масло типа Ι, наиболее предпочтительно гидрированное, дезодорированное хлопковое масло (находящееся в продаже от КагШипшъ под маркой Α^ίί^ ΝΡ™ (прежнее название 81его1ех™). Содержание смазывающих агентов и придающих скользящие свойства агентов обычно равно от 0,2 до 7,0% от общей массы таблетки.

Другие инертные наполнители, такие как красящие агенты и пигменты могут также добавляться в таблетки по настоящему изобретению. Красящие агенты и пигменты включают диоксид титана и красители, пригодные для употребления в пищу. Красящий агент обычно является необязательным ингредиентом в таблетке по настоящему изобретению, но при использовании красящий агент может присутствовать в количестве до 3,5% от общей массы таблетки.

Ароматизирующие агенты необязательно могут присутствовать в композиции и могут быть выбраны из синтетических ароматизирующих масел и вкусовых ароматизаторов или натуральных масел экстрактов листьев растений, цветов, фруктов и так далее и их комбинации. Они могут включать коричное масло, масло гаултерии, перечно-мятные масла, масло плодов лавра, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло. Также используются в качестве ароматизирующих агентов ваниль, масло цитрусовых, включая лимон, апельсин, грейп, лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблоко, банан, грушу, персик, землянику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и так далее. Количество ароматизирующего агента может зависеть от ряда факторов, включая органолептический желаемый эффект. Обычно ароматизирующий агент будет присутствовать в количестве от около 0 до около 3% (мас./мас.).

Как известно в данной области, таблеточные смеси могут быть сухо-гранулированными или влажно-гранулированными перед изготовлением таблеток. Сам по себе процесс изготовления таблеток во всем остальном является стандартным и легко осуществимым, предавая таблетке из желаемой смеси или смеси ингредиентов соответствующую форму, используя обычный таблеточный пресс.

Таблетки по настоящему изобретению могут быть дополнительно покрыты пленкой для улучшения вкуса, обеспечения легкости глотания и привлекательности внешнего вида. В данной области известны различные соответствующие полимерные вещества для покрывающей пленки. Предпочтительным покрывающим пленочным веществом является гидроксипропилметилцеллюлоза НРМС, особенно НРМС 2910 5 мПа. Другие соответствующие пленкообразующие полимеры также могут использоваться по изобретению, включая гидроксипропилцеллюлозу и сополимеры метакрилатакрилата. Помимо пленкообразующего полимера, пленочная оболочка может дополнительно включать пластификатор (например, пропиленгликоль) и необязательно пигмент (например, диоксид титана). Покрывающая пленочная суспензия также может содержать тальк в качестве антиадгезивного вещества. В таблетках с непосредственным высвобождением по настоящему изобретению пленочная оболочка тонка и в расчете на массу составляет меньше чем около 3% (мас./мас.) от общей массы таблетки.

Предпочтительными дозированными формами являются формы, в которых масса частиц составляет по крайней мере 40% от общей массы полной дозированной формы, масса растворителя находится в пределах от 20 до 40%, и масса дезинтегрирующих веществ находится в пределах от 3 до 10%, остальное составляют один или несколько инертных наполнителей, описанных выше.

Настоящее изобретение далее относится к процессу получения частиц, как описано выше, характеризующемуся смешиванием компонентов, экструзией указанной смеси при температуре в пределах от 20 до 300°С, измельчением экструдата и, необязательно, просеиванием частицы.

Изобретение также относится к твердым дисперсиям, получаемым путем экструзии расплава (а) соединения формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С) или одного из его стереоизомеров или смеси двух или нескольких его стереоизомеров, и (с) одного или нескольких фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

К другому объекту изобретения относится способ получения фармацевтической дозированной формы, как описано выше, заключающийся в смешивании терапевтически эффективного количества частиц, как описано выше, с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями и прессовании указанной смеси в таблетки или наполнении указанной смесью капсул.

Далее, изобретение относится к частицам, как описано выше, для использования в получении фармацевтической дозированной формы для перорального приема млекопитающим, страдающим вирусной инфекцией, где предпочтительно такая единичная дозированная форма может вводится один раз в день указанному млекопитающему.

Настоящее изобретение также относится к применению частиц в соответствии с вышеописанным, для получения фармацевтической дозированной формы для перорального приема млекопитающим, страдающим вирусной инфекцией, где предпочтительно такая единичная дозированная форма может вводится один раз в день указанному млекопитающему.

Изобретение также относится к способу лечения вирусной инфекции у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного противовирусного количества соединения формулы (Ι-Α), (Ι-В) или (Ι-С), предпочтительно в единичной дозированной форме для пероарального приема, которая может вводиться один раз в день.

- 24 005423

Изобретение также относится к фармацевтическому набору, пригодному для коммерческого использования, включающему емкость, дозированную форму для перорального приема соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С), как описано выше, и относящейся к указанному набору инструкции.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

1. Соединения формулы (Ι-А).

1. А. Получение промежуточных соединений.

Пример 1. А1.

a) Раствор 2,6-дихлорбензилхлорида (0,102 моль) в 1,1-диэтиловом эфире (10 мл) по каплям добавляли к магнию (0,102 моль) в 1,1-диэтиловом эфире (60 мл). Реакцию инициировали прибавлением 2 капель 1,2-дибромэтана. После того как большая часть магния исчезала, добавляли 2,4,6-трихлорпиримидин (0,051 моль) в 1,1-диэтиловом эфире (30 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривали и осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН₂С1₂/гексан 1/2). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 3,3 г (21%) 2,4-дихлор-6- [(2,6-дихлорфенил)метил]пиримидина (промежуточное соединение 1; точка плавления (т.пл.): 106-107°С).

b) Промежуточное соединение (1) (0,0081 моль) в 2-пропаноле (100 мл) нагревали до полного растворения. Затем раствор помещали в пробирку под высоким давлением и барботировали туда газообразный ΝΉ₃ в течение 20 мин. Потом смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали с получением остатка двух соединений: 2-хлор-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-пиримидинамина (промежуточное соединение 2) и 4-хлор-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-пиримидинамина (промежуточное соединение 3).

Пример 1. А2.

a) К смеси (±)-этил 2,6-дихлор-фенил-а-метил-в-оксобутаноата (0,02 моль) и №ОС₂Н₅ в этаноле (1М; 0,040 моль; 40 мл) добавляли мочевину (0,03 моль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривали, добавляли воду и смесь нейтрализовывали 0,3н. НОАс. Осадок фильтровали и далее обрабатывали эфиром и потом Н₂О, затем фильтровали и сушили с получением 2,2 г (39%) 6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (промежуточное соединение 4).

b) Смесь промежуточного соединения (4) (0,0095 моль) и фосфорилхлорида (50 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем упаривали избыток фосфорилхлорида. К осадку добавляли ледяную воду. Полученный белый осадок фильтровали и сушили. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН2С12). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 2,06 г (67%) 2,4-дихлор-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-метилпиримидина (промежуточное соединение 5).

c) 4-Хлор-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-метил-2-пиримидинамин (промежуточное соединение 6) и 2-хлор-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-метил-4-пиримидинамин (промежуточное соединение 7) получали из промежуточного соединения 5, следуя способу, описанному в примере А1Ь.

Пример 1. А3.

a) К перемешиваемому раствору 2,6-дихлорбензолэтанимидамида НС1 (1:1), (0,0042 моль) в этаноле (20 мл) сначала добавляли по каплям раствор натрия (0,013 моль) в этаноле (10 мл), а затем диэтиловый эфир пропанодиовой кислоты (0,0109 моль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления еще одного эквивалента диэтилового эфира пропанодиовой кислоты (при перемешивании и нагревании с обратным холодильником в течение ночи) растворитель упаривали и остаток растворяли в воде и подкисляли 1н. НС1. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением 0,87 г (76,4%) 2-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4,6-пиримидиндиола (промежуточное соединение 8).

b) 6-Хлор-2-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-пиримидинамин (промежуточное соединение 9) получали из промежуточного соединения 8 в соответствии со способами, описанными в примере А1Ь, А2Ь и А2с.

Пример 1. А4.

К раствору промежуточного соединения (1) (0,008 моль) в 1,4 диоксане (20 мл) добавляли 4-амино1-бутанол (1,57 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (градиент элюента: СН₂С1₂/СН₃ОН: от 100/0 до 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 2,05 г смеси 4-[[2-хлор-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-пиримидинил]амино]-1бутанола (промежуточное соединение 10) и 4-[[4-хлор-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-пиримидинил] амино]-1-бутанола (промежуточное соединение 11).

Пример 1. А5.

а) Гидроксид калия/этанол (10%; 0,035 моль) добавляли к раствору 2,6-дихлорфенола (0,035 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь перемешивали и добавляли 2,4,6-трихлорпиримидин (0,044 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакцию проводили с помощью 1н. раствора №1ОН. Водные слои экстрагировали с ЕЮАс несколько раз и затем органические слои объединяли и промывали 3н.

- 25 005423

ΝαΟΗ и насыщали №10'1 сушили и концентрировали. Осадок перекристаллизовывали из СН₂С1₂/гексан. Осадок фильтровали и сушили с получением 5,98 г 2,4-дихлор-6-(2,6-дихлорфенокси)пиримидина (55%) (промежуточное соединение 12).

Ь) Реакцию проводили в атмосфере аргона. 2,4,6-Триметиланилин (0,0678 моль) добавляли к 2,4дихлорпиримидину (0,0664 моль) в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли ^№ди(1-метилэтил)этанамин (0,0830 моль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней и растворитель упаривали. Осадок растворяли в СН₂С1₂, промывали насыщенным раствором NаНСО₃, затем сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали с получением 17,1 г твердого осадка. Это твердое вещество растворяли в СН₂С1₂:гексане (1:1; 150 мл) и полученный раствор концентрировали до 100 мл, затем фильтровали. Осадок очищали колоночной хроматографией на КР-811 (элюент: СН₂С1₂). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали. Менее полярную фракцию перемешивали в СН₂С1₂ в течение 3 ч и фильтровали с получением 0,44 г 4-хлор-№(2,4,6-триметилфенил)-2пиримидинамина (промежуточное соединение 10). Вторую фракцию перекристаллизовывали из ацетонитрила, фильтровали и сушили с получением 2-хлор-№(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамина (промежуточное соединение 14).

Пример 1. А6.

Пиридин (1 мл) добавляли к смеси 4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил (0,00135 моль) в СН₂С1₂ (19 мл). Раствор хлорэтаноилхлорида (0,001375 моль) в СН2С12 (0,5 мл) добавляли по каплям в ванну со льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Вновь добавляли хлорэтаноилхлорид (0,00625 моль) в СН2С12 (0,5 мл). Смесь оставляли в холодильнике на ночь. Растворитель упаривали. Осадок обрабатывали насыщенным раствором №ьС.'О₃, и смесь экстрагировали СН2С12. Выделенный органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент :СН₂С1₂/СН₃ОН/ЯН₄ОН 99/1/0,1). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 0,22 г (36,%) 2-хлор-№ [6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]ацетамида промежуточное соединение 13).

Пример 1. А7.

Смесь 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (0,005 моль) и нитрилтетрафторбората (0,0025 моль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Материал гасили насыщенным бикарбонатом (50 мл) на измельченном льду. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и желтое твердое вещество фильтровали. Твердое вещество адсорбировали двуокисью кремния и очищали колоночной хроматографией (элюент: 30%, 50%, 60%, 70% СН₂С1₂ в гексане). Растворитель желаемой фракции упаривали и остаток сушили с получением 0,89 г (64%) 3-нитро-4-[(4хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (промежуточное соединение 15).

Пример 1. А8.

Смесь 2,6-дихлор-№(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамина (0,00376 моль) в 2,0М растворе ΝΉ₃ в 2-пропаноле (25 мл) и 0,5М раствора ΝΉ₃ в диоксане (25 мл) нагревали в образце под давлением при 110-115°С в течение 24 ч. Растворитель упаривали и осадок хроматографировали на Вю1адс (элюент: 1:1 СН₂С1₂: гексан). Желаемые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением смеси 0,523 г 2хлор-№-(2,4,6-триметилфенил)-4,6-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 53) и 0,101 г 6хлор-№-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 16).

Пример 1. А9.

a) 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (0,07440 моль) и тетрагидрофуран (100 мл) объединяли и охлаждали до -75°С в атмосфере Аг. Добавляли 4-аминобензонитрил (0,07440 моль) и раствор перемешивали в течение 4 ч при -75°С. Добавляли по каплям триэтиламин (0,07440 моль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. После добавления

1,4-диоксана (100 мл), полученный осадок собирали фильтрацией, промывали тетрагидрофураном и сушили с получением 12,74 г 4-[(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензонитрила (промежуточное соединение 17).

b) ΝαΗ (0,0113 моль), СН₃С№ (30 мл) и 2,6-дихлорфенол (0,0113 моль) объединяли и перемешивали в течение 15 мин в атмосфере Аг. Добавляли промежуточное соединение (17) (0,0113 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (30 мл) и фильтровали. Осадок получали в фильтрате и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали Н₂О и СН₃СЫ, затем сушили с получением 0,62 г (14,0%) 4-[[4-хлор-6-(2,6дихлорфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (промежуточное соединение 18).

c) Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,00714 моль) добавляли к раствору 2-хлор-6-метилбензоламина (0,00714 моль) в 1,4-диоксане (20 мл) в струе Аг. Добавляли раствор промежуточного соединения (17) (0,00714 моль) в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель упаривали и добавляли СН₂С1₂. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и полученный осадок фильтровали с получением 0,56 г (21,1%) 4-[[4-хлор-6-[(2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (промежуточное соединение 19).

- 26 005423

Пример 1. А10.

a) 2,4,6-Трихлор-1,3,5-триазин (0,0266 моль) добавляли к 1,4-диоксану (50 мл) в атмосфере Аг. Раствор перемешивали, пока он не стал гомогенным, затем добавляли 2,6-дихлорбензоламин (0,0266 моль) и К₂СО₃ (0,0362 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель упаривали. Воду добавляли к осадку и водную фазу экстрагировали СН₂С1₂. Выделенный органический слой промывали соляным раствором, сушили карбонатом калия, фильтровали и фильтрат упаривали с получением 7,52 г (91,2%) N-(2,6-дихлорфенил)-4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-амина (промежуточное соединение 20).

b) 1,4-Диоксан (50 мл), 4-цианоанилин (0,0243 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,0243 моль) добавляли к промежуточному соединению (20) (0,0243 моль) в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 недели. Реакцию охлаждали, растворитель упаривали и осадок растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №НСО₃ и с соляным раствором, сушили карбонатом калия, фильтровали и растворитель упаривали. Осадок перемешивали в смеси СН₂С1₂ и насыщенного №НСО₃ и осадок фильтровали с получением 2,26 г (23,8%) 4-[[4-хлор-6-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (промежуточное соединение 21).

Пример 1. А11.

Смолу Кшк Аш1де (15 г; Са1Ь^οсйет-NονаЬ^οсйет согр., 8ап Э1едо, СаНГогта; Ргодис! Νο. 01-640013) промывали в реакторе с СН₂С1₂ (100 мл), добавляли Ν,Ν-диметилформамид (200 мл) и Ν,Νдиметилформамид : пиперидин (150 мл : 50 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, промывали Ν,Νдиметилформамидом, СН₂С1₂ и диметилсульфоксидом. Добавляли промежуточное соединение (17) (0,06 моль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (10,5 мл) и диметилсульфоксид (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение трех дней, затем промывали с Ν,Ν-диметилформамидом и СН₂С1₂ с получением связанного со смолой промежуточного соединения (17).

1. В. Получение соединений формулы (Ι-А).

Пример 1. В1.

Смесь

(*1.А4) (0,004 моль) и 4-аминобензонитрил (0,0084 моль) объединяли в герметичной трубке и нагревали в течение 16 ч при 160°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли в СН₂С1₂/СН₃ОН 90/10 (20 мл) и добавляли 5 г силикагеля. После выпаривания растворителя осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (градиент растворителя для элюирования: СН₂С1₂/СН₃ОН: от 100/0 до 97/3). Желательную фракцию собирали и растворитель упаривали с получением 0,31 г (18,1%) 4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-[(3-гидроксипропил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 4). (* указывает номер примера, в соответствии с которым промежуточное соединение синтезировалось).

Пример 1. В2.

(0,00399 моль) и 4-аминобензонитрил (0,0012 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) перемешивали в течение 16 ч при 130°С в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили Н2О (200 мл). Получали осадок путем перемешивания в течение 16 ч и отделения фильтрацией через целит. Осадок растворяли в СН3ОН/СН2С12 (10%, 200 мл), сушили над К2СО3, фильтровали и упаривали. Этот полученное вещество затем очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (градиент элюента: СН₂С1₂/СН₃ОН от 100/0 до 95/5). Желательную фракцию собирали и растворитель упаривали с получением 0,43 г (21,7%) 4-[[6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-[[3-(2-оксо-1пирролидинил)пропил]амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрила (т.пл. 104-114°С).

Пример 1. В3.

НС1/диэтиловый эфир (1н.; 2,77 мл) перемешивали в раствор

- 27 005423

(0,00277 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь нагревали в течение 5 мин. Затем добавляли 4-аминобензонитрил (0,0061 моль) и реакцию нагревали при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали NаОΗ (1Ν; 2 X 100 мл), Н₂О (2 X 100 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) соответственно, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией (элюент: 2,5-7,5% СН₃ОН, содержащий 10% ΝΗ₄ΟΗ в СН₂С1₂). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали. Осадок сушили с получением 0,160 г (12,0%) 4-[[4-[(2,6дихлорфенил)метил]-6-[[2-(1-пирролидинил)этил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 14; т.пл. 80-85°С).

Пример 1. В4.

Суспензию

(0,005 моль) в СН₂С1₂ (150 мл) интенсивно перемешивали и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. ВВг₃ (0,015 моль) вводили с помощью шприца. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и гасили №ОН (ац. 1н., 25 мл). Двухфазная частично гашеная смесь давала осадок, который фильтровали и сушили, получая 2,5 г (91%) 4-[[4-[(2,6дихлорфенил)метил]-6-(гидроксиамино)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил дигидробромид-пентагидрат (соединение 12; т.пл. 240-244°С).

Пример 1. В5.

1,1-Диметокси-Ν,Ν-диметилметанамин (0,152 моль) добавляли к 4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу (0,0008 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1). Желаемую фракцию собирали и растворитель упаривали. Полученный осадок растирали с гексаном с получением 0,15 г (42%) N'-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-пиримидинил]-N,N-диметилметанимидамида (т.пл. 175180°С).

Пример 1. В6.

Пиперидин (0,12 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения (13) (0,00047 моль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Вновь добавляли пиперидин (0,14 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Растворитель упаривали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН₂С1₂/СН₃ОН/NН₄ΟН 99/1/0,1). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 0,05 г (21,5%) N-[6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]-1-пиперидинацетамида (т.пл. 175-180°С).

Пример 1. В7.

Пиридин (0,014 моль) добавляли к смеси 4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (0,0013 моль) в СН₂С1₂. Добавляли по каплям раствор октаноилхлорида (1,5 экв.) в СН2С12 (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Вновь добавляли по каплям октаноилхлорид (3,5 экв.) в СН₂С1₂. Смесь перемешивали. Затем растворитель упаривали. Осадок обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСО₃ и смесь экстрагировали СН₂С1₂. Выделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Осадок перекристаллизовывали из СНС1₃ и гексана с получением 0,443 г (68,6%) Ν-[6-[(2,6дихлорфенил)метил]-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]октанамида (т.пл. 135-137°С).

Пример 1. В8.

а) Смесь промежуточного соединения 14 (0,082 моль) и 5,4н. НС1 и 2-пропанола (0,086 моль) в воде (300 мл) перемешивали и нагревали до 40-45°С в течение 30 мин. Добавляли 4-аминобензонитрил (0,242 моль) при 40-45°С. Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение

4,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь подщелачивали, добавляя порциями NаНСО₃.

- 28 005423

Эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой выделяли, промывали соляным раствором, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Эту фракцию перемешивали в этаноле р.а. (100 мл), фильтровали, промывали этанолом (50 мл), затем сушили с получением 23,1 г (86%) 4-[[4-[(2,4,6триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 17).

Ь) Смесь 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (0,021 моль) и НС1 в 2-пропаноле (0,0095 моль) в воде (30 мл) перемешивали в течение одного часа при 45°С. Добавляли 4-амино-3,5-диметилбензонитрил (0,025 моль), и реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем нейтрализовали NаНСОз. Эту смесь экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой промывали соляным раствором, сушили, фильтровали и упаривали растворитель. Осадок перекристаллизовывали из СН₃СН фильтровали и сушили. Осадок перемешивали в кипящем СН₂С1₂ (20 мл), затем фильтровали и сушили. Осадок перекристаллизовывали из метилизобутилкетона, фильтровали и сушили с получением 0,3 г 4-[[2[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрила (соединение 25).

Пример 1. В9.

a) 4-[(4-Хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0,003 моль), 2,6-дибром-4-метилбензоламин (0,006 моль) и 1М НС1 в диэтиловом эфире (4,5 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) объединяли в пробирке, и нагревали в атмосфере Аг до полного испарения диэтилового эфира. Пробирку герметизировали и нагревали при 170°С в течение 2,5 дней. Добавляли силикагель и растворитель упаривали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (градиент растворителя для элюирования: СН₂С1₂:СН₃ОН:МН₄ОН 100:0:0 - 99:0,9:0,1). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила, фильтровали и сушили с получением 0,22 г (15,9%) 4([4-[(2,6-дибром-4-метилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила.

b) 4-[[4-[(4-хлор-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0,01541 моль), 4-амино-3,5-диметилбензонитрил (0,00219 моль), 1-метил-2-пирролидинон (4 мл), 1,4-диоксан (15 мл) и диизопропилэтиламин (0,0154 моль) объединяли в колбе в струе аргона и нагревали в 160-230°С в течение 16 ч. Добавляли СН₂С1₂ и 1н. ΝαΟΗ, и смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали с получением коричневого твердого вещества (!). Фильтрат СН₂С1₂ отделяли и упаривали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 2% СН₃ОН/СН₂С1₂). Желаемые фракции объединяли, упаривали и осадок перемешивали в СН₂С1₂. Твердый осадок фильтровали, смешивали с коричневым твердым веществом (!) и перекристаллизовывали из ί.Ή₃ί.'Ν. Осадок фильтровали и сушили с получением 1,57 г (29%) 4-[[2-[(4цианофенил)амино]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрила (соединение 52).

c) 2-[(4-Цианофенил)амино]-4-пиримидинилтрифторметансульфонат (0,0022 моль) и 2,6-дихлор-4(трифторметил)бензоламин (0,0044 моль) объединяли в 1,4-диоксане (2,5 мл) и нагревали в герметичной пробирке в атмосфере Аг при 170°С в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли силикагель и растворитель упаривали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (градиент растворителя для элюирования: СΗ₂С1₂:СН₃ОН:NΗ₄ΟΗ 100:0:0 97:2,7:0,3). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали. Осадок перекристаллизовывали из ί.Ή₃ί.’Ν. фильтровали и сушили с получением 0,086 г (9,2%) 4-[[4-[[2,6-дихлор-4-(трифторметил) фенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 23).

Пример 1. В10.

К суспензии ΝαΗ (0,006 моль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли 2,4,6-триметилфенол (0,006 моль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре с получением прозрачого раствора. Добавляли 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензотрил (0,004 моль) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,5 мл воды, затем 4 г силикагеля и растворитель упаривали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (градиент растворителя для элюирования: СН₂С1₂:СН₃ОН 100:0:0 - 97:3). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 1,18 г (89,4%) 4-[[4-(2,4,6-триметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 20).

Пример 1. В11.

4-[[4-[(2,4,6-Триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0,0015 моль) перемешивали в кипящем этаноле (8 мл). Добавляли 6М НС1 в 2-пропанол (0,0015 моль), и соль оставляли кристаллизоваться в течение ночи при комнатной температуре. Осадок фильтровали, промывали 2пропанолом и сушили с получением 0,47 г (86%) 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилхлоргидрата (1:1) (соединение 31).

Пример 1. В12.

Смесь 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (0,00303 моль) и Ν;·ιΒΟ₃·4Η₃Ο (0,00911 моль) в СН₃ОН (30 мл) и Н₂О (10 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали. Осадок фильтровали и осадок (!) очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН2С12/СН3ОН градиент от 100/0 до 95/5). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 0,586 г (56%) [4-[[4-[(2,4,6триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамида (соединение 40). Фильтрат (!) очищали жидкостной хроматографией высокого разрешения с обратной фазой (ЖХВР) (градиент растворителя для

- 29 005423 элюирования: ((0,5% аммонийацетата в Н₂О)/СНзСN 90/10)/ί.Ή₃,ΘΗ/ί.Ή₃,ί.’Ν (0 мин) 75/25/0, (44 мин) 0/50/50, (57 мин) 0/0/100, (61,1-70 мин) 75/25/0). Три желаемые фракционные группы собирали, и их растворитель упаривали, получая 0,18 г 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино] бензамид, Н3-оксид (соединение 49) и 0,030 г 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил] амино] бензамид, Ю-оксид.

Пример 1. В13.

a) Смесь 4-[[4-хлор-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (*А9с) (0,00137 моль) и МТз в 1,4-диоксане (0,5М; 0,00548 моль) нагревали в сосуде под давлением в 100°С в течение 6 дней. Растворитель упаривали и осадок растворяли в СН₂С1₂, промывали насыщенным водным раствором NаНСО₃, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, 99/1 и 98/2). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали. Осадок перекристаллизовывали из толуола. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,29 г (61,4%) 4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино] бензонитрила.

b) Как альтернатива для получения этого соединения, смесь 4-[[4-хлор-6-[(2,4,6- триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (0,0230 моль) и ΝΉ₃ в 2-пропаноле (2,0М; 60 мл) и ΝΉ₃ в 1,4-диоксане (0,5М.; 20 мл) нагревали при 95°С в течение 21 ч. Растворитель упаривали. Осадок растворяли в этилацетате, промывали 1н. ΝαΟΗ, воде и насыщенном солевом растворе, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали. Осадок перекристаллизовывали ацетонитрилом с получением 5,25 г (66,1%) 4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила.

(0,00150 моль) и 0,5М ΝΉ₃ в 1,4-диоксане (0,015 моль) добавляли в колбу под давлением. Реакционную смесь нагревали до 40°С. После 5 дней реакцию охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2,0М ИН₃ в 2-пропаноле (0,015 моль) и реакцию доводили до 40°С. Реакцию разбавляли диэтиловым эфиром и экстрагировали холодным 1М ΝαΟΗ. Водный слой экстрагировали еще два раза и органические фазы объединяли. Нерастворимый материал фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, который растворял большую часть материала в фильтрат. Фильтрат объединяли с органическими фазами и этот раствор сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 4:1 СН2С12:диэтиловый эфир до 100% диэтилового эфира. Полученный материал перекристаллизовывали в тетрагидрофуран/СН₃СН фильтровали и сушили с получением 0,36 г (67%) 4[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)азо]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила.

Пример 1. В14.

О-(Триметилсилил)гидроксиламин (0,0282 моль) добавляли к

(*1.А10Ь) (0,00282 моль) в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель упаривали. Осадок растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле ((Ι) градиент растворителя для элюирования: СН2С12/СН3ОН от 98/2 до 96/4 и (ΙΙ) градиент растворителя для элюирования: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, 99/1 и 98/2). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали. Осадок перекристаллизовывали из ацетонитрила. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,32 г (29,2%) 4-[[[6-(2,6-дихлорфениламино)-4-(гидроксиламино)]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила.

Пример 1. В15.

Тетрагидрофуран (10 мл) и 2,5-диметилфенол (0,00818 моль) добавляли к №1Н (0,00859 моль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли раствор промежуточного соединения (17) (0,00818 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем растворитель упаривали и добавляли ИН₃ в 1,4-диоксане (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель упаривали и полученный остаток обрабатывали Н₂О/СН₂С1₂, перемешивали и фильтровали. Получали осадок в фильтрате и фильтровали с получением 0,42 г фракции 1. Полученный фильтрат сушили над К₂СО₃ и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН3ОН/СН2С12 2,5/97,5). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 2,89 г фракции 2. Фракции 1 и 2 объединяли и пере

- 30 005423 кристаллизовывали из СН₃СЫ. Осадок фильтровали и сушили с получением 1,16 г (42,7%) 4-[[4-амино-6(2,5-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила.

Пример 1. В16.

В реакционный сосуд в атмосфере Аг добавляли связанное со смолой промежуточное соединение (17), как получали в примере А11 (0,00015 моль), раствор трифлата серебра (0,075 г) в диметилсульфоксиде (1 мл), 4-бром-2-хлор-6-метилфенол (0,0027 моль), диметилсульфоксид (3 мл) и 1,0М натрий бис(триметилсилил)амид и дисилазан (1,1,1-триметил-Ы-(триметилсилил)силанамин, натриевая соль) (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 12 ч. Образец фильтровали и смолу промывали Ν,Ν-диметилформамидом (3 х), СН₂С1₂, Ν,Ν-диметилформамидом, СН₃ОН, и СН₂С1₂ (3 х). Образец расщепляли дважды 10% трифторуксусной кислотой в СН₂С1₂ (5 мл, тогда 3 мл). Растворитель упаривали в атмосфере Ν₂. Очищали ЖХВР с обратной фазой с получением 0,0055 г 4-[[4-амино-6-(4-бром-2-хлор-6метилфенокси)-1,3,5 -триазин-2-ил] амино] бензонитрила.

Пример 1. В17.

В колбу в атмосфере Аг добавляли связанное со смолой промежуточное соединение (17), как получали в примере 11 (0,00015 моль), СкСО₃ (0,975 г), 4-хлор-2,6-диметилфенол (0,0038 моль), диметилсульфоксид (2 мл) и 1 мл раствора трифлата серебра (0,075 г) в диметилсульфоксиде (1 мл). Аг барботировали через реакционную смесь в течение 1 мин. Колбу нагревали при 95°С в течение 20 ч. Затем образец фильтровали и промывали Ν,Ν-диметилформамиде (2 х), водой (3 х), Ν,Ν-диметилформамидом (2 х), СН3ОН (1 х) и СН2С12 (3 х). Потом образец расщепляли 10% трифторуксусной кислотой в СН2С12 (3 мл) с получением 0,0043 г 4-[[4-амино-6-(4-хлор-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила.

Пример 1. В18.

В колбу в атмосфере Аг добавляли промежуточное соединение (17) (0,00752 моль), Ν, 2,4,6тетраметилбензоламин (0,00752 моль) в 1,4-диоксане (20 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0,00752 моль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч, и растворитель упаривали. Осадок помещали в сосуд под давлением с 0,5М ИН₃ в 1,4-диоксане (0,005 моль) и 2,0М ИН₃ в 2-пропаноле (0,040 моль) и смесь нагревали при 115°С в течение 24 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в СН₂С1₂, промывали 1н. ΝαΟΗ и воде, сушили карбонатом калия, фильтровали и растворитель упаривали. Осадок перекристаллизовывали два раза с ацетонитрилом, фильтровали и сушили с получением 1,0 г (37%) 4-[[4-амино-6-[метил-(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрила (соединение 76).

Пример 1. В19.

4,6-Дихлор-Ы-(2,6-дибром-4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2-амин (0,00651 моль) растворяли в 1,4диоксане (30 мл). Последовательно добавляли 4-аминобензонитрил (0,0066 моль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,0066 моль) и прозрачный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Реакцию охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и смесь разбавляли этилацетатом и обрабатывали холодным 1М №1ОН. Слои разделяли и органическую фазу вновь экстрагировали свежим 1М №ОН. Смешанные водные фазы обрабатывали твердым №1ОН для поддержания рН > 10 и основательно промывали этилацетатом (2 х). Смешанные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН₂С1₂). Желаемые фракции объединяли, обрабатывали СН₃С№ растирали с СН₃С№ фильтровали и сушили с получением 0,30 г (8,0%) 4-[[4-амино-6-[(2,6-дибром-4-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрила.

Пример 1. В20.

Промежуточное соединение (17), 1-(2,3-дигидро-4-гидрокси-7-метил-1Н-инден-5-ил)этанон, Ск₂СО₃, и 1,4-диоксан добавляли в реакционный сосуд в атмосфере Аг и нагревали при 100°С в течение 48 ч, в то время как образец слегка перемешивали с завихрением. Образец охлаждали и добавляли ИН₃ в изопропаноле. Реакцию нагревали при 100°С в герметичной пробирке в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (3 мл) для растворения Ск₂СО₃. Образец фильтровали и очищали ЖХВР с получением 4-[[4-[(5-ацетил-2,3-дигидро-7-метил-1Н-инден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрила.

1. С. ВИЧ активность соединений формулы (Ι-Α).

Пример 1. С1.

Для оценки ίη νίίτο анти-ВИЧ агентов использовалась быстрая, чувствительная и автоматизированная процедура анализа. ВИЧ-1 трансформированная Т4-клеточная линия, МТ-4, как было показано ранее (Коуапащ с1 а1., Ιηί. ί. Сапсег, 36, 445-451, 1985) является высоковосприимчивой к подверженной ВИЧ инфекции, была взята в качестве клеточной линии мишени. Ингибирование ВИЧ-индуцированного цитопатического действия использовалось как конечная точка. Жизнеспособность и ВИЧ- и ложнсинфицированных клеток оценивали спектрофотометрически путем снижения ίη κίίη 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-

2,5-дифенилтетразолбромида (МТТ). 50% цитотоксическая концентрация (СС₅₀ в мкМ) определяли как концентрацию соединения, которе понижает поглощение ложноинфицированного контрольного образца

- 31 005423 на 50%. Степень защиты, достигнутая соединением в ВИЧ-инфицированных клетках, рассчитывали с помощью следующей формулы:

(ОР-г)вщ - (ОРс)вич (РРс)мОСК ' (ОРс)вИЧ выраженная в процентах, где (ОИ_т)_вич равно оптической плотности, измеренной с данной концентрацией исследуемого соединения в ВИЧ-инфицированных клетках;

(ОИ_с)_вич равно оптической плотности, измеренной для контрольных необработанных ВИЧинфицированных клеток;

(ОИ_с)_моск равно оптической плотности, измеренной для контрольных необработанных ложноинфицированных клеток; все значения оптической плотности определялись при 540 нм.

Доза, достигающая 50% защиты, в соответствии с вышеуказанным соединением, определялась как 50% ингибирующая концентрация (Ι0₅ο в мкМ). Отношение СС₅₀ к Ιί.'₅₀ определялось как индекс селективности (8Ι). Соединения формулы (Ι-Α) показывают эффективное ингибирование ВИЧ-1. В частности !С₅₀, СС₅₀ и значения 8Ι, перечисленные в табл. 1 ниже.

Таблица 1

Со. Νο	!Сбо (μΜ)	СС50 (μΜ)	3Ι
3	0,027	49,7	1860
4	0,016	37,4	2558
8	0,315	>100	>317
9	0,094	56,2	598
10	0,020	24,4	1192
11	0,037	58,6	1587
14	0,005	7,8	1557
12	0,003	9,0	2857
13	0,006	53,6	8642
5	0,017	50,6	2910
6	0,035	12,2	346
1	0,001	47,9	59935
2	0,042	43,4	1038
15	0,004	>100	>27027
16	0,058	45,2	786
7	0,518	52,0	100
17	0,001	2,08	2314
31	0,0006	1.3	2111
19	0,0007	0,8	1153
20	0,0029	>100	>34482
21	0,0012	>100	>83333
22	0,0032	8,7	2716
23	0,0085	19,9	2347
24	0,001	1,4	1367
25	0,0004	4,7	11632
26	0,0006	5,8	9641
54	0,003	33,8	10899
55	0,005	49,9	10187
56	0,001	44,0	33826
57	0,001	6,3	4480
58	0,006	8,1	1372
59	0,004	40,6	11285
60	0,001	7,6	7614
66	0,001	32,1	24712
67	0,005	>10,0	>1851
68	0,002	12,2	6102

Со. Νο	1С50 (μΜ)	СС50 (μΜ)	5Ι
28	0,0063	45,8	7275
29	0,0007	0,5	705
30	0,0036	>100	>27777
34	0,010	>100	>9523
35	0,0021	1,9	911
36	0,0033	5,2	1580
37	0,0030	9,6	3188
38	0,0028	0,4	144
39	0,0031	4,8	1547
41	0,011	8,7	771
42	0,0011	>100	>90909
43	0,0026	0,4	151
44	0,0008	0,4	541
45	0,012	9,3	753
46	0,002	0,4	208
47	0,010 '	>100	>9803
48	0,0031	2,2	711
51	0,0027	2,1	767
52	0,0007	0,4	619
18	0,0035	48,1	13743
32	0,0022	11,1	5064
33	0,0006	7,7	12783
50	0,0031	5,8	1885
40	0,075	0,8	10
27	0,022	>100	4555
53	0,0034	18,6	5476
69	0,002	1,7	859
71	0,004	57,3	13349
73	0,003	48,0	16561
74	0,001	48,5	80824
75	0,010	8,2	860
76	0,003	51,7	16164
77	0,001	5,9	11848
78	0,003	47,0	17431
70	0,007	30,0	4534
72	0,001	54,1	45129

2. Соединения формулы (Ι-В).

2. А. Получение промежуточных соединений.

Пример 2. А1.

Реакцию проводили в атмосфере аргона. Раствор 2,4,6-триметилбензоламина (0,00461 моль) в 1,4диоксане (5 мл) добавляли к раствору 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (0,00439 моль) в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли N,N-бис(1-метилэтил)этанамин (0,00548 моль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель упаривали. Осадок растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель упаривали. Осадок очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 1:5,1:2 и 1:1 СН₂С1₂:гексан). Обе чистые фракционные группы собирали и их растворитель упаривали с получением 0,35 г (24%) 5-бром-4-хлор-Ы-(2,4,6триметилфенил)-2-пиримидинамина (промежуточное соединение 1) и 0,93 г (65%) 5-бром-2-хлор-Ы(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамина (промежуточное соединение 2).

- 32 005423

Пример 2. А2.

a) 4-Гидрокси-5-хлор-2-метилтиопиримидин (0,0156 моль) и 4-аминобензонитрил (с 0,078 моль) объединяли в виде расплава и перемешивали при 180-200°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и растирали последовательно с кипящим СН₂С1₂ и СН₃СЫ, с получением 95% чистого соединения, которое сушили с получением 1,27 г (33%) 4-[(5-хлор-4-гидрокси-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (промежуточное соединение 3; т.пл. > 300°С).

b) РОС1₃ (10 мл) добавляли к промежуточному соединению (3) (0,0028 моль). Колбу оборудовали конденсатором и нагревали до 80°С в течение 35 мин. Материал гасили на льду и оставляли и полученный осадок собирали и промывали водой (50 мл). Образец сушили. Далее его фракцию очищали колоночной хроматографией. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 4-[(4,5дихлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (промежуточное соединение 4).

c) Смесь промежуточного соединения (4) (0,0132 моль) в тетрагидрофуране (75 мл) и СН₂С1₂ (10 мл) перемешивали в течение 15 мин. Медленно добавляли НС1 в диэтиловый эфир (0,0145 моль), и смесь перемешивали в течение 5 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 3,98 г 4[(4,5-дихлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрилмоногидрохлорида (промежуточное соединение 5).

Пример 2. А3.

a) 2,4,5,6-Тетрахлорпиримидин (0,0134 моль), 1,4-диоксан (30 мл), 2,4,6-триметиланилин (0,0134 моль), и М,М-бис(1-метилэтил)этанамин (0,0136 моль) добавляли в колбу в атмосфере аргона и перемешивали при 55°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и осадок растворяли в СН2С12, затем очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: СН₂С1₂/гексан 1/4 и 1/2). Желаемые фракции собирали и их растворитель упаривали с получением 0,15 г 4,5,6-трихлор-Ы-(2,4,6-триметилфенил)-2пиримидинамина (промежуточное соединение 6) и 3,15 г 2,5,6-трихлор-Ы-(2,4,6-триметилфенил)-4пиримидинамина (промежуточное соединение 7).

b) Смесь промежуточного соединения 7 (0,00474 моль) в МН₃ (2,0М в 2-пропаноле; 20 мл) нагревали в сосуде под давлением при 75-80°С в течение 40 ч. Температуру увеличивали до 110-115°С. Растворитель упаривали с получением 1,85 г остатка. Образец нагревали с ΝΉ₃, (0,5М в 1,4-диоксане; 20 мл) при 125°С в течение 18 ч. Растворитель упаривали с получением 1,7 г смеси двух изомеров, а именно,

2,5-дихлор-Ы4-(2,4,6-триметилфенил)-4,6-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 8) и 5,6дихлор-Ы4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 9).

Пример 2. А4.

a) Смесь 4-[(1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (0,12 моль) в РОС1₃ (90 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционную смесь медленно вливали в 750 мл лед/вода и твердое вещество отделяли фильтрацией. Твердое вещество суспендировали в 500 мл воды, и рН суспензии доводили до нейтрального значения добавляя 20% раствор ЫаОН. Твердое вещество снова отделяли фильтрацией, суспендировали в 200 мл ацетона и добавляли 1000 мл СН₂С1₂. Смесь нагревали до полного растворения твердого вещества. После охлаждения до комнатной температуры, водный слой отделяли, и органический слой сушили. В процессе удаления сушащего агента фильтрацией, в фильтрате образовывалось белое твердое вещество. Далее охлаждали фильтрат в морозильнике, а затем фильтровали с получением 21,38 г (77,2%) 4-[(4-хлор-2пиримидинил)амино]бензонитрила (промежуточное соединение 10).

b) Промежуточное соединение (10) (0,005 моль), 1-бром-2,5-пирролидиндион (0,006 моль) и трихлорметан (10 мл) объединяли в герметичной трубке и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли силикагель (2 г), и растворитель упаривали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН₂С1₂/гексан 9/1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 1,31 г (84,5%) 4-[(5-бром-4-хлор-2пиримидинил)амино]бензонитрила (промежуточное соединение 11).

Пример 2. А5.

В колбу в атмосфере аргона добавляли 4-амино-2,5,6-трихлорпиримидин (0,08564 моль), 4-аминобензонитрил (0,1071 моль), 1-метил-2-пирролидинон (17 мл) и НС1 в диэтиловом эфире (1М; 85,6 мл). Смесь помещали на масляную баню при 130°С в струе азота, пока эфир не испарился. Добавляли дополнительные 10 мл 1-метил-2-пирролидинона. Смесь нагревали при 145°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Добавляли 1,4-диоксан. Смесь нагревали с обратным холодильником, охлаждали, затем фильтровали. Фильтрат упаривали. Осадок растворяли в СН₂С1₂, промывали 1н. ЫаОН, затем фильтровали. Твердое вещество растворяли в ацетоне, упаривали на силикагеле и хроматографировали, используя 1-3% ацетон в гексане в качестве элюента. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 1,63 г (6,8%) 4-[(4-амино-5,6-дихлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (промежуточное соединение 12).

2. В. Получение конечных соединений формулы (Ι-В).

Пример 2. В1.

а) В колбу в атмосфере аргона, содержащую промежуточное соединение (1) (0,00107 моль) добавляли эфир. К этому гомогенному раствору добавляли НС1/диэтиловый эфир (1М; 0,00109 моль). Растворитель упаривали и добавляли 1,4-диоксан (35 мл) и 4-аминобензонитрил (0,00322 моль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Растворитель упаривали.

- 33 005423

Осадок растворяли в СН₂С1₂, промывали раствором насыщенного бикарбоната натрия, сушили, фильтровали и растворитель упаривали с получением 0,79 г янтарного масла. Масло очищали ЖХВР с обратной фазой. Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением осадков 1 и 2.

Осадок 1 очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: 0 и 2% СН₃ОН: СН₂С1₂). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали, с получением 0,0079 г (2,0%) 4-[[5-хлор-2-[(2,4,6триметилфенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 1).

Осадок 2 очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: 0 и 2% СН₃ОН:СН₂С1₂). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 0,0044 г (1,0%) 4-[[5-бром-2-[(2,4,6триметилфенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 2).

Ь) В колбу, содержащую промежуточное соединение 2 (0,00285 моль), добавляли эфир. К этому гомогенному раствору добавляли НС1 в диэтиловом эфире (1М; 0,00855 моль). Растворитель упаривали и добавляли 1,4-диоксан (20 мл). Наконец, добавляли 4-аминобензонитрил (0,00291 моль) и 1,4-диоксан (15 мл) и реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение семи дней. Растворитель упаривали, осадок растворяли в СН₂С1₂, промывали 1М ΝαΟΗ и растворитель упаривали. Осадок растворяли в СН₂С1₂ (10 мл) и осадок фильтровали и сушили с получением 0,15 г (13%) 4[[5-бром-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 3).

Пример 2. В2.

а) Смесь 3:1 промежуточного соединения (8) и промежуточного соединения (9) [как получали в примере А3Ь] и 4-аминобензонитрил (0,01422 моль) нагревали в сосуде под давлением при 180°С в течение 5 ч. Образец разделяли между СН₂С1₂ и разбавленным NаΗСΟ₃, сушили над К₂СО₃, фильтровали и упаривали. При перемешивании добавляли 0Ή₃0'Ν. полученный осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат дополнительно очищали ЖХВР с обратной фазой. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 0,17 г 4-[[4-амино-5-хлор-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилтрифторацетата (1:1) (соединение 4).

Пример 2. В3.

НС1 в диэтиловом эфире (1М; 0,0045 моль) добавляли к суспензии промежуточного соединения (4) (0,003 моль) в 1,4-диоксане (5 мл), перемешивали в атмосфере аргона в герметичной пробирке. Смесь нагревали для упаривания диэтилового эфира и добавляли 2,4,6-триметилбензоламин (0,009 моль). Пробирку герметизировали и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Последовательно добавляли силикагель (2 г) и СН3ОН (50 мл). После упаривания растворителя осадок очищали флэш-хроматографией (градиент растворителя для элюирования: СН₂С1₂:СН₃ОН:ХН₄ОН 99,5:0,45:0,05 - 99:0,9:0,1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Осадок сушили с получением 0,80 г (73,4%) 4-[[5-хлор-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 5).

Пример 2. В4.

Смесь промежуточного соединения (5) (0,0025 моль) и 2,6-дибром-4-метилбензоламин (0,0075 моль) в 1,3-диоксане (5,0 мл) нагревали в герметичной пробирке в атмосфере аргона и перемешивали при 160°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали роторным испарением на силикагеле (2,0 г). Материал очищали флэш-хроматографией (элюент 1:1 гексан:СН₂С1₂; беспримесный СН₂С1₂; 0,5%, 1% (10% ЯН₄ОН в СН₃ОН) в СН₂С1₂) до 90% чистоты. Перекристаллизация давала 0,15 г (12,2%) 4-[[5-хлор4-[(2,6-дибром-4-метилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение 10; чистота 95%).

Пример 2. В5.

NаΗ (0,0075 моль; 60% суспензия в масле) добавляли к суспензии 2,4,6-триметилфенол (0,0075 моль) в 1,4-диоксане (5 мл) в герметичной пробирке в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли промежуточное соединение (4) (0,0025 моль). Пробирку герметизировали и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 15 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. После добавления силикагеля (2,0 г) растворитель упаривали. Осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (градиент растворителя для элюирования: СН₂С1₂: гексан 9:1 до 100:0; затем СН₂С1₂:СН₃ОН:ХН₄ОН 100:0:0 до 97:2,7:0,3). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Осадок сушили с получением 0,73 г (80,2%) 4-[[5-хлор-4-(2,4,6-триметилфенокси)-2-пиримидинил]амино] бензонитрила (соединение 6).

Пример 2. В6.

NаΗ суспензия 60% в масле (0,003 моль) и 1-метил-2-пирролидинон (3 мл) добавляли к суспензии 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила (0,003 моль) в 1,4-диоксане (3 мл) в герметичной пробирке в атмосфере аргона. После выделения Н2, добавляли промежуточное соединение (11) (0,001 моль). Пробирку герметизировали и реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, помещали в мензурку и разбавляли метанолом (20 мл). Добавляли по каплям (200 мл) воду. Водную смесь экстрагировали СН₂С1₂/СН₃ОН 90/10 (3 х 300 мл). Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и адсорбировали на силикагеле (1 г). Растворитель упаривали и осадок очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН/ХН₄ОН 100/0/0 - 98/1,8/0,2). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали. Осадок растирали с горячим СН₃СШ фильтро

- 34 005423 вали, затем сушили с получением 0,20 г (47,6%) 4-[[5-бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2пиримидинил] амино] бензонитрила (соединение 17).

Пример 2. В7.

К сосуду под давлением в атмосфере Аг добавляли промежуточное соединение 12 (0,00286 моль), 4циано-2,6-диметиланилин (0,00571 моль), 1М НС1 в диэтиловом эфире (0,00140 моль) и 1,4-диоксане (8 мл). Реакционную смесь нагревали на масляной бане в струе азота до полного испарения растворителей, добавляли 1-метил-2-пирролидинон (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 220-240°С в течение 3 ч. Нагревание продолжали при 210-220°С в течение 6 ч. Осадок растворяли в 1,4-диоксане, упаривали, распределяли между СН₂С1₂ и 1н. №ОН. фильтровали, сушили органические слои с карбонатом калия и упаривали. Желательное соединение изолировали и очищали препаративной хроматографией с обратной фазой. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 0,0165 г (1,1% после лиофилизации) 4- [ [4-амино-5 -хлор-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрилтрифторацетата (1:1) (соединение 19).

Пример 2. В8.

Смесь промежуточного соединения (11) (0,0011 моль), 2,6-диметил-4-бензоламин (0,0011 моль), ^^№,№-тетраметил-1,8-нафталиндиамина (0,0022 моль) и 1М НС1 в эфире (2,3 мл) (0,0023 моль) в 1,4диоксане (25 мл) перемешивали и нагревали до 95°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли роторным испарением и осадок очищали препаративной ЖХВР с обратной фазой. Смешанные фракции, содержащие желательный материал, лиофилизировали с получением 0,23 г

т.пл. 198-201°С (соединение).

Пример 2. В9.

^№ди(метилэтил)этанамин (0,0024 моль) добавляли к 4-амино-2,5-диметил-3,4-бензонитрилу (0,00219 моль) и 4-[[(5-бром-4,6-дихлор)-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу (0,00218 моль). Реакционную пробирку герметизировали и нагревали до 155-160°С с перемешиванием в течение 1,5 дней. Образец охлаждали до комнатной температуры. Образец обрабатывали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН2С12). Очистку завершали с помощью препаративной ЖХВР с получением 0,05 г 4[[5-бром-4-хлор-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (5,0%); т.пл. 259-260°С.

Пример 2. В10.

Последовательно 2,4,6-триметилбензоламин (0,0022 моль) и ^№ди(метилэтил)этанамин (0,0024 моль) добавляли к раствору 4-[[(5-бром-4,6-дихлор)-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (0,00218 моль) в 1,4-диоксане (10 мл). Пробирку герметизировали и суспензию нагревали при 120-130°С на масляной бане при перемешивании в течение 90 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Вновь добавляли ^№ди(метилэтил)этанамин (15 мл) и образец повторно нагревали при 120-130°С в течение 64 ч. Реакцию нагревали при 150°С в течение 6 дней. Образец охлаждали до комнатной температуры. Образец разбавляли этилацетатом и экстрагировали с холодным 1М №ОН. Водную фазу промывали этилацетатом. Смешанные органические фазы сушили и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН₂С1₂). Образец дополнительно очищали препаративной ЖХВР с получением 0,53 г 4-[[5-бром-4-хлор-6-[(2)4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (54,9%); т.пл. 220-221°С.

Пример 2. В11.

Смесь 4-аминобензонитрила (0,0043 моль) и

(0,0021 моль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли роторным испарением. Твердый осадок растирали и осадок сушили в вакууме при 40 °С в течение 16 ч с получением 0,452 г

- 35 005423

(55%); т.пл. > 300°С.

Пример 2. В12.

В сосуд под давлением добавляли

(0,00567 моль), 4-аминобензонитрил (0,01163 моль) и 1-метил-2-пирролидинон (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ацетонитрил и воду. Полученный осадок фильтровали и твердое вещество перекристаллизовывали с ацетонитрилом с получением 1,27 г 4-[[5-бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-6-метил-2пиримидинил] амино] бензонитрила (52); т.пл. 260-262°С.

Пример 2. В13.

Промежуточное соединение (11) (0,001 моль) и 2,6-диметил-4-аминобензонитрил (0,00473 моль) объединяли и нагревали до 150°С при перемешивании в течение 16 ч. Образец растворяли в СН₃ОН и упаривали на силикагеле (1 г) и элюировали 1:1 гексан:СН₂С1₂, 4:1 СЫ₂С1₂: гексан, и беспримесный СЫ₂С1₂ (2 л). Желаемые фракции упаривали и осадок сушили в вакууме в течение 16 ч при 45°С. Полученное таким образом помещали в 4 мл пробирку в СЫ₂С1₂ и растворитель упаривали с получением 0,120 г 4-[[5-бром-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (28,6%); т.пл. 277-280°С.

Пример 2. В14.

4-[[5-Бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-6-хлор-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0,00250 моль) и NΗз/1,4-диоксан 0,5М с 4 (0,015 моль) нагревали в сосуде под давлением при 150°С в течение 4 дней. Образец находился в условиях окружающей среды в течение 2 дней. Медленно добавляли воду к смеси до образования осадка. Смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Твердое вещество перекристаллизовывали из СНэСЫ с получением 0,58 г (фракция 1). Фильтрат упаривали (фракция 2). Обе фракции объединяли и очищали колоночной хроматографией, элюируя СЫ₂С1₂. Полученный осадок желательной фракции перекристаллизовывали из 0Ή₃0'Ν. с получением 0,44 г 4-[[4-амино-5-бром-6-(4циано-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (40,5%). Образец сушили при 80°С в течение 16 ч при давлении, равном 0,2 мм рт.ст.

Пример 2. В15.

4-[[5-Бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-6-хлор-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0,000660 моль), тетрагидрофуран (1 мл) и 1-пирролидинэтанамин (0,00198 моль) добавляли в сосуд под давлением. Смесь нагревали при 75°С в течение 16 ч. Добавляли СН₂С1₂ и смесь промывали водой, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали. Очищали, используя колоночную хроматографию, элюируя 1:9 метанол:метиленхлорид с получением твердого вещества, которое повторно растворяли в СН₃СМ. Добавляли ЫС1/диэтиловый эфир 1,0 ОМ (0,48 мл) и смесь охлаждали на льду. С помощью фильтрации получали 0,19 г 4-[[5-бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-6-[(1-пирролидинил)этиламино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрилхлоргидрата (1:1) (50,6%); т.пл. 208-210°С.

Пример 2. В16.

В сосуд под давлением добавляли 4-[[5-бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-6-хлор-2пиримидинил]амино]бензонитрил (0,00064 моль), тетрагидрофуран (3 мл), О-метилгидроксиламин (0,06

г), тетрагидрофуран и 1н. МаОЧ (0,00067 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре, затем в течение 1 дня при 75°С, в течение 1 дня при 90°С и в течение 2 дней при 110°С. К О-метилгидроксиламину (0,60 г) добавляли тетрагидрофуран (4 мл) и МаОЫ 50% (0,00719 моль). Жидкость декантировали в реакционную колбу и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 дней. Растворитель упаривали. Осадок растворяли в СН2С12, промывали насыщенным раствором МаНСО₃ и водой, сушили(Ма₂8О₄), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: СН2С12/СН3ОН 98/2). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Осадок перекристаллизовывали из 0Ή₃0'Ν. фильтровали и сушили с получением 0,15 г 4-[[5-бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-6-(метоксиамино)-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (51%); т.пл. 185-186°С. Образец сушили (0,2 мм рт.ст., 80°С, 16 ч).

- 36 005423

Пример 2. В17.

а) п-Бутиллитий (2,01 мл, 0,005 моль) добавляли в перемешиваемый при 0°С раствор 1-(метилэтил)2-пропанамина (0,70 мл, 0,005 моль) и тетрагидрофурана (300 мл). После перемешивания охлаждали в течение 30 мин, добавляли соединение (17) (0,005 моль). Полученную смесь перемешивали в холодном виде в течение 30 мин, добавляя в это время 1,1-диметилэтилбромацетат (1,5 мл, 10 ммоль) и температуру повышали до комнатной, и реакцию перемешивали три раза. В отдельную колбу добавляли нбутиллитий (2,0 мл, 5 ммоль) к перемешиваемому при 0°С раствору 1-(метилэтил)-2-пропанамина (0,70 мл, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и реакцию проводили в течение 30 мин, во время которой ее температуру повышали до комнатной. Повторяли эту процедуру. Гасили 0,5 мл Н₂О, образец концентрировали роторным испарением на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (элюируя 0,10, 20% этилацетатом в гексане) с получением белого твердого вещества

т.пл. 195-197°С.

Ь) Суспензию соединения (17) в 40 мл Ν,Ν-диметилформамида обрабатывали 0,24 г ΝαΗ. Шипучую смесь перемешивали в течение 90 мин. Получали раствор 1,4-дихлор-1,4-бутандиона в 10 мл Ν,Νдиметилформамида и охлаждали на бане со льдом. Смесь, полученную из соединения (17), помещали в холодный раствор 1-(метилэтил)-1-пропанамина и нагревали до комнатной температуры с перемешиванием в течение 42 ч. Добавляли дополнительные 0,24 г ΝαΗ, реакцию перемешивали в течение 3 дней и разбавляли эфиром и вливали в лед. Осадок убирали фильтрацией. 2-Фазный фильтрат отделяли и кислую водную фракцию экстрагировали более двух раз эфиром. Объединенные эфирные фракции промывали малыми объемами дистиллированной воды и сушили. Растворитель упаривали и осадок подвергали колоночной хроматографии с силикагелем. Препаративная ЖХВР с обратной фазой с непосредственным охлаждением для лиофилизации соответствующих фракций давала 0,07 г (7,8%); т.пл. 232-233°С.

с) В колбу в атмосфере аргона добавляли 60% ΝαΗ и тетрагидрофуран. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли соединение (17). После перемешивания в течение 1 ч добавляли этилкарбонохлоридат. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч и растворитель упаривали. Осадок частично растворяли в диметилсульфоксиде и фильтровали. Фильтрат очищали хроматографией с обратной фазой и лиофилизировали с получением 0,47 г (18%)

N

б) Смесь 4-[[5-амино-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (0,00147 моль) в ангидриде уксусной кислоты (10 мл) и ацетон (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь нагревали при 55°С и вновь добавляли ангидрид уксусной кислоты (3 мл). Смесь убирали от тепла после 18 ч и перемешивали в течение 6 дней при комнатной температуре. Образец концентрировали роторным испарением до твердого вещества. Очищали колоночной хроматографией (элюировали 0, 0,5, 1, 1,5, 2% (10% ΝΗ₄ΟΗ в СН₃ОН) в метиленхлориде) с получением

- 37 005423

т.пл. 290-295°С. Твердое вещество сушили в вакууме в течение 16 ч при 60°С.

Пример 2. В18.

Смесь 4-[[4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-5-нитро-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (0,0005 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) гидрировали в течение ночи 10%Рй/С (0,100 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ (3 экв.; 0,0015 моль), катализатор фильтровали и фильтрат концентрировали роторным испарением и сушили в вакууме в течение 16 ч при 40°С с получением 0,15 г 4-[[5-амино-4-(4циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (84%); т.пл. >300°С.

Пример 2. В19.

4-[[4-[(2,4,6-Триметилфенил)амино]-5-нитро-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0,001 моль), Рй/С 10% (0,025 г), этанол (20 мл) и гидразин (0,030 моль) объединяли с получением суспензии и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли роторным испарением. Осадок помещали в тетрагидрофуран (20 мл) и метанол (1 мл). Добавляли вторую часть гидразина (0,5 г) и реакцию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли третью часть гидразина (0,5 мл) и реакцию перемешивали в течение дополнительных 16 ч при комнатной температуре. Образец концентрировали роторным испарением на силикагеле (1 г) и очищали флэш-хроматографией(элюент: 0,5,% 1,2% 10 (ΝΗ₄ΟΗ в СН₃ОН) в СН₂С1₂). Желаемые фракции очищали препаративной ЖХВР с получением 0,24 г 4-[[5-амино-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (70%); т.пл. 224-225°С.

Пример 2. В20.

Соединение (3) (0,001 моль), триметилсиланкарбонитрила (0,0012 моль), Рй(РРЬ₃)₂С1₂ (0,020 г), Слй (0,010 г) и СР₃СООН/Н₂О (3 мл) объединяли в герметичной пробирке и нагревали до 110°С в течение 10 ч. Вторичные части катализаторов, Рй(РРЬ₃)₂С1₂ (0,020 г) и Слй (0,010 г) и СР₃СООН/Н₂О (3 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при 110°С. Материал концентрировали роторным испарением. Осадок очищали препаративной ЖХВР с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали и очищали препаративной ЖХВР с обратной фазой и сушили в потоке Ν₂, затем в вакууме при 40°С в течение 16 ч. Получали: 0,011 г 4-[[5-этинил-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино] бензонитрил; т.пл. 165-175°С.

Пример 2. В21.

Соединение (3) (0,000906 моль), трибутилфенилстаннан (0,000906 моль), Рй(РРЬ₃)₄ (0,002718 моль), и 1,4-диоксан (3 мл) объединяли в атмосфере Ν2 в герметичной пробирке и нагревали до 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали роторным испарением. Образец очищали препаративной ЖХВР с обратной фазой, затем сушили в струе Аг. Сушили в вакууме с получением 0,0845 г или 4-[[5-фенил-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила; т. пл. 209-214°С.

Пример 2. В22.

Соединение (3) (0,001 моль), тетраэтенилстаннан (0,22 мл), 1,4-диоксан (2 мл) и Рй(РРЬ₃)₄ (0,112 г) объединяли в герметичной трубке в атмосфере Аг. Смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение 16 ч. Вновь добавляли тетраэтенилстаннан и Рй(РРЬ₃)₄. Реакцию помещали под Аг, перемешивали и нагревали. Реакцию концентрировали роторным испарением и очищали препаративной препаративной ЖХВР. Материал сушили потоком Ν2 и сушили в вакууме в течение 4 ч при 60°С с получением 0,422 г 4[[5-этенил-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; т.пл. 237-242°С.

Пример 2. В23.

Соединение (3) (0,001225 моль), СиСN (0,001470 моль) и Ν,Ν-диметилаформамид (2 мл) объединяли в герметичной трубке в атмосфере аргона, затем перемешивали и нагревали до 160°С в течение 16 ч. Осадок очищали колоночной хроматографией (элюент: СН2С12/гексан 1/1, затем чистый СН2С12). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали. Осадок растирали под СН2С12 при комнатной температуре. Твердое вещество сушили (вакуум, 40°С, 24 ч) с получением 0,0864 г

- 38 005423

(24%); т.пл. 254-259°С.

Табл. 2, 3, 4 и 5 перечисляют соединения формулы 0-Β), которые были получены аналогично одному из вышеуказанных примеров.

Таблица 2

Соединение №	Пример №	Υ	Физические Данные
1	2.В1а	С1	-
2	2.В1а	Вг	Т.пл.227-228°С
22	2.В11	ΝΟ2	Т.пл.224-226°С

Таблица 3

<5

Соедин. №	Пример №			кс	X	Υ	а
3	2.В1Ь	СНз	СНЗ	СНз	ΝΗ	Вг	н	Т.пл.227-228°С
4	2.В2	СНз	СНЗ	СНз	ΝΗ	С1	νη2	Т.пл.241-242°С
5	2.ВЗ	СНз	СНЗ	СНз	ΝΗ	С1	н	Т.пл.224-226°С
6	2.В5	СНз	СНЗ	СНз	0	С1	н	Т.пл.218-219°С
7	2.В5	СНз	СНЗ	СНз	8	С1	н	Т.пл.264-266°С
8	2.В5	СНз	Вг	СНз	0	С1	н	Т.пл.237-238°С
9	2.ВЗ	СНз	Вг	СНз	ΝΗ	С!	н	Т.пл.217-219°С
10	2.В4	Вг	СНз	Вг	ΝΗ	С1	н	Т.пл.262-263°С
11	2.В4	Вг	Вг	Р	ΝΗ	С1	н	Т.пл.200-202°С
12	2.В4	СНз	С(СН3)з	СНз	ΝΗ	С1	н	Т.пл.214-215°С
13	2.В4	СНз	0Ν	СНз	ΝΗ	С1	н	Т.пл.281-283°С
14	2.В4	С!	С1	СНз	ΝΗ	С1	н	Т.пл.243-245°С
15	2.В5	С1	Вг	СНз	0	С1	н	Т.пл.244-247°С
16	2.В5	СНз	С1	СНз	0	С1	н	Т.пл.232-235°С
17	2.В6	СНз	СИ	СНз	0	Вг	н	Т.пл.288-289°С
18	2.В5	СНз	СИ	СНз	0	С1	н	Т.пл.283-284°С
19	2.В7	СНз	СИ	СНз	ΝΗ	С1	νη2	Т.пл.266-268°С
20	2.ВЗ	С1	С1	СНз	ΝΗ	Вг	н	Т.пл.253-254°С
21	2.ВЗ	СНз	Вг	СНз	ΝΗ	Вг	н	Т.пл.243-245°С
23	2.В23	СНз	0Ν	СНз	ΝΗ	СИ	н	Т.пл.275-290°С
24	2.В23	СНз	Вг	СНз	ΝΗ	СИ	н	Т.пл.291 -299°С
25	2.В14	СНз	0Ν	СНз	0	Вг	ΝΗ-СНз	Т.пл.248-250°С
26	2.В14	СНз	СИ	СНз	0	Вг	νη2	Т.пл.255-256°С
27	2.В14	СНз	СНз	СНз	0	Вг	νη2	-
28	2.В14	СНз	СНз	СНз	0	Вг	ΝΗ-СНз	Т.пл.213-214°С
29	2.В14	СНз	СИ	СНз	0	Вг	ИН-С2Н5	Т.пл.263-264°С
30	2.В14	СНз	СИ	СНз	О	С!	νη2	Т.пл.272-274°С
31	2.В14	СНз	СН3	СН3	0	С1	νη2	Т.пл.199-202°С
32	2.В11	СНз	СНз	СН3	ΝΗ	ΝΟζ	Η	Т.пл.>300°С
33	2.В5	СНз	СНз	СНз	0	Вг	Η	Т.пл.207-215°С
34	2.В5	СНз	СНз	СНз	0	С1	С1	Т.пл.225-226°С
35	2.В5	СНз	СИ	СНз	0	С!	С1	Т.пл.273-276°С
36	2.В6	СНз	СИ	СНз	0	С!	Вг	Т.пл.281-282°С
37	2.В5	СНз	СН3	СНз	0	С!	Вг	Т.пл.214-215°С

- 39 005423

Таблица 4

Соединение №	Пример №	Ка	Рь		X	Υ	О	Ζ
38	2.В17С	СНз	ΟΝ	СН3	О	Вг	Н С(=О)-СНз	Т.пл.194-196°С

Таблица 5

Соединение №	Пример №	ЕС	ЕС	X	Υ	О
39	2.В5	С!	С! 3	Вг	н	Т.пл.198-200°С

2. С. Фармакологический пример.

Пример 2. С1.

Для ίη-νίΐΐΌ оценки анти-ВИЧ агентов формулы (Ι-В) использовали такое же исследование, как описано выше для соединений формулы (Ι-А) (пример 1. С1).

Соединения формулы (Ι-В) показали эффективное ингибирование ВИЧ-1. В частности, Ιί.\_ι0. СС₅₀ и 8Ι величины соединений формулы (Ι-В) перечислены в табл. 6 ниже.

Таблица 6

Со. Νο	1С50 (μΜ)	сс50 (μΜ)	8Ι
2	0,030	82,6	2730
3	0,006	4,4	738
1	0,004	10,9	2787
4	0,002	10,0	5555
5	0,002	0,4	178
6	0,009	>100	>11049
7	0,084	>100	>1182
8	0,012	>100	>8298
9	0,003	1,2	376

Со. Νο	1С50 (μΜ)	СС50 (μΜ)	8Ι
10	0,005	0,4	92
11	0,002	0,4	183
12	0,020	48,5	2393
13	0,0005	0,4	860
14	0,002	0,4	191
15	0,010	>100	>9661
16	0,010	>100	>10416
17	0,002	>10	>6451
18	0,001	>10	>7142

3. Соединения соединениеа (Ι-С).

Далее термин «КТ» означает комнатную температуру, «ТНР» означает тетрагидрофуран и «ЕЮАс» означает этилацетат.

3. А. Получение промежуточных продуктов.

Пример 3. А1.

Исходный материал 2,4-дихлор-1,3,5-триазин получали, используя метод синтеза 1981, 907 с выходом 34,8%. Энергично перемешивая, получали раствор 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (0,0238 моль) в 1,4диоксане (120 мл). Добавляли одну порцию 4-аминобензонитрила (0,0240 моль) с получением суспензии. Добавляли ^№бис(1-метилэтил)этанамин (0,0241 моль). Реакционную смесь перемешивали в КТ в течение 48 ч. Реакцию концентрировали в вакууме с получением вязкого сиропа оранжевого цвета, который растворяли ЕЮАс и обрабатывали холодным 1М №О11. Объединенные водные фазы обратно экстрагировали ЕЮАс. Смешанные органические экстракты сушили над Мд8О₄, фильтровали и фильтрат упаривали с получением 5,27 г желтого порошка, который подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% СН₂С1₂ до 90:10 СН₂С1₂/Е1₂О). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с

- 40 005423 получением 3,87 г не совсем белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из СНэС^ фильтровали и сушили с получением 3,57 г (64,8%) 4-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензонитрила (промежуточное соединение 1).

3. В. Получение конечных соединений.

Пример 3. В1.

Промежуточное соединение (1) (0,00160 моль) частично растворяли, перемешивая в 1,4-диоксане (10 мл). Последовательно добавляли 2,4,6-триметилбензоламин (0,00164 моль) и Ν,Ν-6ίδ(1-метил этил)этанамин (0,00164 моль) и полученную суспензию нагревали с обратным холодильником с перемешиванием. Смесь становилась прозрачной при 40-50°С. После 4,5 дней при кипении с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли Е1₂О и обрабатывали холодным 1М \аО11. Добавляли Е1ОАс для растворения всего материала между 2 слоями. Органическую фазу отделяли и экстрагировали холодным 1М NаΟΗ. Объединенные водные фракции промывали ЕЮ Ас, прибавляя твердый NаΟΗ для доведения рН до значения >10. Объединенные органические фазы сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме с получением 0,60 г коричневое воскообразное твердое вещество. Эту фракцию очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 100% СН₂С1₂ до 80:20 СН₂С1₂/Е1₂О). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 0,40 г белого воскообразного твердого вещества, которое перекристаллизовывали из СНзСК Осадок фильтровали и сушили с получением 0,24 г (45,4%) 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино] бензонитрила (соединение 1).

Пример 3. В2.

NаΗ (0,0025 моль) и ТНТ (5 мл) добавляли в колбу, оборудованную загрузочной воронкой. Раствор 2,4,6-триметилфенол (0,00206 моль) в ТНТ (15 мл) добавляли по каплям с перемешиванием в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли одну порцию промежуточного соединения (1) (0,00203 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней. Реакцию гасили, выливая на лед (75 мл). При плавлении, получали минимальное количество осадка. Смесь обрабатывали Е1₂О и ЕЮАс, и фракции отделяли. Обрабатывая твердым веществом NаΟΗ и экстрагируя ЕЮАс, рН водной фракции доводили до значения >10. Объединенные органические фазы обрабатывали холодным 1М NаΟΗ. Органические фазы сушили над Мд8О₄. Концентрация в вакууме давала 0,65 г белого порошка. Эту фракцию перекристаллизовывали из фильтровали и сушили с получением 0,50 г (74,4%) 4-[[4-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 2).

Пример 3. В3.

Промежуточное соединение (1) (0,00203 моль) и с 1,4-диоксан (15 мл) добавляли в колбу и размешивали. Последовательно добавляли 1,4,6-триметилбензолтиол (0,00204 моль) и N,N-бис(1-метилэтил)этанамин (0,00207 моль), и перемешивали при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч добавляли ТНТ (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 64 ч и охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и обрабатывали холодным 1М \аОН. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс при поддержании значения рН >10 с добавлением твердого NаΟΗ. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О₄ и концентрировали с получением 0,75 г желтого порошка. Осадок перекристаллизовывали из С^С^ фильтровали и сушили с получением 0,64 г (90,7%) 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)тио]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 3).

В табл. 7 перечислены соединения формулы (Ι-С), которые получали в соответствии с одним из вышеуказанных примеров.

Таблица 7

Соединение №	Пример №	X	Ра			Физические данные
1	З.В1	-ΝΗ-	СНз	СНз	СНз	Т.пл. 248-249°С
2	З.В2	-О-	СНз	СНз	СНз	Т.пл. 220-221 °С
3	З.В2	-О-	СНз	Вг	С1	Т.пл. 221-222°С
4	З.ВЗ	-5	СНз	СНз	СНз	Т.пл. 256-257°С
5	З.В2	-О-	Вг	СНз	Вг	Т.пл. 255-257°С
6	З.В1	-ΝΗ-	Вг	СНз	Вг	Т.пл. 285-286°С
7	З.В1	-ΝΗ-	СНз	Вг	СНз	Т.пл. 248-249°С

- 41 005423

3. С. Фармакологический пример.

Пример 3. С1.

Для ίη-νίΐΐΌ оценки анти-ВИЧ агентов формулы (Ι-С) использовали такое же исследование, как описано выше для соединений формулы (Ι-А) (пример 1. С1). Соединения формулы (Ι-С) показали эфективное ингибирование ВИЧ-1. В частности, ΙΟ₅₀, СС₅₀ и 8Ι величины соединений формулы (Ι-С) перечислены в табл. 8 ниже.

Таблица 8

Со. Νο	1С50 (μΜ)	СС50 (μΜ)	δΐ
1	0,0004	9,1	22722
2	0,0006	>100	>166666
3	0,0011	56,2	53536
4	0,0022	>100	>46511

Со. Νο	1С50 (μΜ)	ССао (μΜ)	5Ι
5	0,0016	10,1	6452
6	0,0005	1,0	1901
7	0,0007	27,8	39722

4. Получение частиц по настоящему изобретению.

г соединения 17 формулы (Ι-А) и 12 г гидроксипропилметилцеллюлозы 29105 мПа (НРМС 29105 мПа) объединяли, пока смесь не стала однородной. Смесь вводили в одношнековый экструдер О1тас II) 24:1, имеющий следующие рабочие параметры: шнековая скорость равна 30 об./мин, температура находится в интервале от 70 до 235°С. Выход продукта равен 17 г (85%). Расплавленный экструдат перемалывали и фракции с размером частиц менее 150 мкм (условие Ι в п.6) и 500-850 мкм (условие ΙΙ в п.6) собирали.

5. Тепловая устойчивость антивирусного соединения в расплавленном экструдате.

Тепловую устойчивость соединения 17 формулы (Ι-А) после экструзии расплавленного соединения определяли с помощью ЖХВР (высокоэффективная жидкостная хроматография). Разложения антивирусного соединения не обнаружили, что подтверждает тепловую устойчивость указанного соединения после экструзии расплавленного соединения.

6. Исследование растворения.

Исследование растворения ίη νίΐΐΌ проводили на фракциях экструдата расплава, описанного в п.4, 375 мг каждой фракции добавляли непосредственно в среду растворения. Желатиновую капсулу номер 0 ЕБ также заполняли фракцией с размером частиц 500-850 мкм, которую затем добавляли к среде растворения (ΙΙΙ). Среда растворения представляла собой 900 мл 0,1н. НС1 при 37°С в приборе 2 (И8Р 23, <711> ПЕзоЫюп, рр. 1791-1793) (лопасть, 100 об./мин). Концентрацию активного ингредиента соединения 17 формулы (Ι-А), растворенного в исследуемой среде, определяли путем удаления 3 мл образца в определенное время, фильтруя образец через тШех-БСК фильтр, измеряя его оптическую плотность при длине волны, равной 286 нм, и вычисляя отсюда концентрацию.

Были получены следующие результаты:

Процентное содержание растворенного активного ингредиента

Время(минуты)	I	II	III
0	0,00	0,00	0,00
5	64,32	33,96	12,90
15	76,44	69,18	52,02
30	82,74	79,50	79,08
45	91,50	84,84	88,98
60	98,34	92,40	92,28

Ι: Соединение 17 формулы (ЕА):НРМС 2910 5 мПа (1:1,5 (мас./мас.)); фракция с размером частиц меньше 150 мкм.

ΙΙ: Соединение 17 формулы (ЕА):НРМС 2910 5 мПа (1:1,5 (мас./мас.)); фракция с размером частиц 500-850 мкм.

ΙΙΙ: Соединение 17 формулы (БА):НРМС 2910 5 мПа (1:1,5 (мас./мас.)); фракцией с размером частиц 500-850 мкм, заполняли желатиновую капсулу номер 0 ЕБ.

Исследование растворения ίη νίΐΐΌ фракций экструдата расплава и заполняющей желатиновую капсулу фракции показали, что выход лекарственного препарата достигает по крайней мере 85% через 60 мин.

Claims (38)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Твердая дисперсия, обладающая антивирусной активностью, содержащая

   - 42 005423 (а) соединение формулы (В⁴)₀ его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль или стереохимически изомерную форму, где

   Υ представляет собой СК⁵ или Ν;

   А представляет собой СН, СК⁴ или Ν;

   η равно 0, 1, 2, 3 или 4;

   0 представляет собой -ΝΚ¹Κ² или, когда Υ представляет собой СК⁵, тогда 0 может также быть водородом;

   _К1 и К², каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, С1-12алкила, С1-12алкилокси, С_1-12алкилкарбонила, С_1-12алкилоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(С_1-12алкил)амино, моно- или ди(С_1-12алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеуказанных С_1-12алкильных групп в отдельности может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, моно- или ди(С_1-балкил)амино, арила и Ηβΐ; или

   К¹ и К², взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С_1-12алкил) аминоС_1-4алкилиден;

   К³ представляет собой водород, арил, С_1-балкилкарбонил, С_1-балкил, С_1-балкилоксикарбонил, С_1-6алкил, замещенный С_1-6алкилоксикарбонилом; и каждый К⁴ независимо представляет гидрокси, галоген, С1-балкил, С1-балкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, тригалогенметил, тригалогенметилокси, или, когда Υ представляет собой СК⁵, тогда К⁴ также может представлять С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

   К⁵ представляет собой водород или С1-4алкил;

   Ь представляет собой ^^К⁶ или где К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С_1-балкила, С_1-балкилокси, С_1-балкилкарбонила, С_1-балкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; или, когда Υ представляет собой СК⁵, тогда К⁶ и К⁷ могут также быть выбраны из фенила, замещенного одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из аминокарбонила, тригалогенметилокси и тригалогенметила; или, когда Υ представляет собой Ν, тогда К⁶ и К⁷ могут также быть выбраны из инданила или индолила, каждый из указанных инданила или индолила может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С_1-балкила, С_1-балкилокси, С_1-балкилкарбонила, С_1-балкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила;

   X¹ и X², каждый независимо, представляют собой -ИК³-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)2-; ₅

   А1к представляет собой С_1-4алкандиил; или когда Υ представляет собой СК⁵, тогда Ь может быть также выбран из С1-10алкила, С3-10алкенила, С3-10алкинила, С3-7циклоалкила или С1-10алкила, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С3-7циклоалкила, инданила, индолила и фенила, где указанный фенил, инданил и индолил могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или, если возможно, пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси и С_1-6алкилкарбонила;

   арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, циано, нитро и трифторметила;

   Ηβΐ представляет собой алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, где каждый из указанных алифатических гетероциклических радикалов может быть необязательно замещен оксогруппой; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбран из пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где каждый указанный ароматический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен гидрокси; или соединение формулы

   - 43 005423 его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, четвертичные амины и стереохимические изомерные формы, где

   -Ь¹=Ь²-С(К^2а)=Ь³-Ь⁴= представляет собой двухвалентный радикал формулы

   СН=СН-С(К^2а)=СН-СН= (Ь-1);

   \СН-С(1<^2а)С11-С11 (Ь-2);

   СИ \-С(|А)СН-С11 (Ь-3);

   \С11-С(1С^а) Х-СН (Ь-4);

   \СИ-С(1Р)С11-\ (Ь-5);

   (Ь-6); Ν=ΝΑ(Κ^2α)^ΗΑΗ= (Ь-7);

   ς равно 0, 1, 2; или, где возможно, ς равно 3 или 4;

   К¹ представляет собой водород, арил, формил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С₁.₆алкил, замещенный формилом, С₁.₆алкилкарбонил, С₁.₆алкилоксикарбонил;

   К^2а представляет собой циано, аминокарбонил, моно- или ди(метил)аминокарбонил, С₁.₆алкил, замещенный циано, аминокарбонил или моно- или ди(метил)аминокарбонил, С_2-6алкенил, замещенный циано, или С_2-6алкинил, замещенный циано;

   каждый К² независимо представляет собой гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)К⁶, С3.7циклоалкил, С₂.₆алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С₁.₆алкилокси, С₁.₆алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моноили ди(С₁.₆алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)_рК⁶, -ΝΗ-δΑΟ^⁶, -С(=О)К⁶, -ΝΗ^^Η, Α(=θ)ΝΗΝΗ2, -ΝΗ^Ο)^, Α^ΝΗ)^ или радикал формулы где каждый А независимо представляет собой Ν, СН или СК⁶;

   В представляет собой ΝΗ, О, 8 или ЫК⁶;

   р равно 1 или 2; и

   К⁶ представляет собой метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;

   Ь представляет собой С_1-10алкил, С₂.₁₀алкенил, С₂.₁₀алкинил, С_3-7циклоалкил, где каждая из указанных алифатических групп может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из

   С3-7циклоалкила, индолила или изоиндолила, каждого необязательно замещенного одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С₁.₆алкила, гидрокси, С₁.₆алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси и С_1-6алкилкарбонила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, где каждое указанное ароматического кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в К²; или

   Ь представляет собой ^-Η³, где

   К³ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где каждое из указанных ароматических колец может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в К²; и

   Х представляет собой -Ν!¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-;

   () представляет собой водород, С₁.₆алкил, галоген, полигалоген С₁.₆алкил или -NК⁴К⁵; и _К4 и К⁵, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, С_1-12алкила, С₁.₁₂алкилокси, С₁.₁₂алкилкарбонила, С₁.₁₂алкилоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(С₁.₁₂алкил)амино, моно- или ди(С₁.₁₂алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеуказанных С_1-12алкильных групп независимо может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С₁.₆алкилокси, гидроксиС₁.₆алкилокси, карбоксила, С₁.₆алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моноили ди(С₁.₆алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)_рК⁶, -NΗ-8(=Ο)рК⁶, -С(=О)К⁶, -ΝΗ^^Η, Α^ΝΗΝ^, -ΝΗ^^^⁶, -С(=NИ)К⁶, арила и Ηβΐ; или _К4 и _К ⁵ , взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С₁.₁₂алкил)аминоС₁.₄алкилиден;

   - 44 005423

   Υ представляет собой гидрокси, галоген, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1_-6алкил, замещенный циано или -С(=О)К⁶, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рК⁶, -№-8(=О)рК⁶, -С(=О)К⁶, -\НС('=О)Н, -С(=Ο)NНNН₂, -№С(=О)К⁶, -С(\'1 [)1К или арил;

   арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1_-6алкила, С_3-7циклоалкила, С1_-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1_-6алкила и полигалогенС1_-6алкилокси;

   Не! представляет собой алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, где каждый указанный алифатический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен оксогруппой; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбран из пирролила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где каждый указанный ароматический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен гидрокси; или соединение формулы его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы, где -а'=а²-а³=а⁴- представляет двухвалентный радикал формулы

   -СН=СН-СН=СН- (а-1); -Ν=ίΉ-ίΉ=ίΉ- (а-2); -Ν=ίΉ-Ν=ίΉ- (а-3); -Ν=ίΉ-ίΉ=Ν- (а-4); -Ν=Ν-ίΉ=ίΉ- ₂ ⁽а-5⁾ ₄; п равно 0, 1, 2, 3 или 4; и когда -а¹ =а²-а³=а⁴- равно (а-1), тогда п может также равен 5;

   К¹ представляет собой водород, арил, формил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил; и каждый К² независимо представляет гидрокси, галоген, С1-6 алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)К⁴, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С1_-6алкилокси, С1_-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1_-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)_рК⁴, -ΝΉ8(=О)рК⁴, -С(=О)К⁴, -№С(=О)Н, -С(=О^НЖ2, -№С(=О)К⁴, -С(=№)К⁴ или радикал формулы где каждый А независимо представляет Ν, СН или СК⁴;

   В представляет собой N4. О, 8 или ΝΚ⁴;

   р равно 1 или 2; и

   К⁴ представляет собой метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;

   Ь представляет собой С1_-1₀алкил, С_2-1₀алкенил, С_2-1₀алкинил, С_3-7циклоалкил, где каждая из указанных алифатических групп может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из

   С3-7циклоалкила, индолила или изоиндолила, каждого необязательно замещенного одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1_-6алкила, гидрокси, С1_-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси и С1_-6алкилкарбонила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, где каждое указанное ароматическое кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителям, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в К²; или

   Ь представляет собой -Х-К³, где

   К³ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где каждое из указанных ароматических колец может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в К²; и

   Х представляет собой -Ν^-, -N^N4-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-;

   - 45 005423 арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый независимо выбран из галогена, С1_-6алкила, С_3-7циклоалкила, С1_-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1_-6алкила и полигалогенС|_-6алкилокси;

   при условии, что не включены соединения, в которых

   Ь представляет собой С_1-3алкил;

   К¹ выбран из водорода, этила и метила;

   -а¹⁼а²-а³=а⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы (а-1);

   п равно 0 или 1, и

   К² выбран из фтора, хлора, метила, трифторметила, этилокси и нитро; или

   Ь представляет собой -Х-К³,

   Х представляет собой -ЫН-;

   К¹ представляет собой водород;

   -а¹⁼а²-а³=а⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы (а-1);

   п равно 0 или 1, и

   К² выбран из хлора, метила, метилокси, циано, амино и нитро, и

   К³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из хлора, метила, метилокси, циано, амино и нитро;

   и соединения

   N,N'-дипиридинил-(1,3,5)-триазин-2,4-диамин; (4-хлорфенил)-(4-(1-(4-изобутилфенил)этил)-(1,3,5)триазин-2-ил)амин; и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
2. 2. Твердая дисперсия по п.1, представленная в виде частиц.
3. 3. Твердая дисперсия по п.2, где частицы имеют размер менее 1500 мкм.
4. 4. Твердая дисперсия по п.3, где частицы имеют размер менее 125 мкм.
5. 5. Твердая дисперсия по любому из пп.1-4, где соединение формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) находится в виде некристаллической фазы.
6. 6. Твердая дисперсия по п.5, где твердая дисперсия находится в форме твердого раствора, содержащего (а) и (Ь), или в форме дисперсии, где некристаллическая или микрокристаллическая (а) или некристаллическая или микрокристаллическая (Ь) фаза диспергирована в большей или меньшей степени равномерно в твердом растворе, содержащем (а) или (Ь).
7. 7. Твердая дисперсия по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) представляет собой

   4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, 4-[[4-амино-5-бром-6-(4-циано-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (К165335),

   4-[[4-амино-5-хлор-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, 4-[[5-хлор-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, 4-[[5-бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, 4-[[4-амино-5-хлор-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, 4-[[5-бром-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, 4-[[4-амино-5-хлор-6-(4-циано-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, 4-[[2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил или 4-[[4-[(2,4,6-трихлорфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил.
8. 8. Твердая дисперсия по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы (Ι-А) представляет собой 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил.
9. 9. Твердая дисперсия по любому из пп.1-6, содержащая соединение формулы (Ι-В), указанное в п.1.
10. 10. Твердая дисперсия по п.9, где соединением формулы (Ι-В) является соединение, где -Ь¹⁼Ь²С(К^2а)=Ь³-Ь⁴= представляет собой радикал формулы (Ь-1); у равно 0; К^2а представляет собой циано или -С(=О)ХН₂; Υ представляет собой циано, -С(=О)ХН₂ или галоген; О представляет собой водород или -ΝΒ⁴Η⁵; Ь представляет собой -Х-К³, где К³ представляет собой замещенный фенил.
11. 11. Твердая дисперсия по п.10, где соединением формулы (Ι-В) является соединение, где К^2а представляет собой циано; Υ представляет собой галоген; О представляет собой Ν42; Ь представляет собой -Х-К³, где Х представляет собой -ΝΡΛ О или 8, и К³ представляет собой фенил, замещенный С1-6алкилом, галогеном или циано.
12. 12. Твердая дисперсия по п.9 или 10, где соединением формулы (Ι-В) является соединение, в котором группа, находящаяся во втором положении пиримидинового кольца, представляет собой 4цианоанилиногруппу, Ь представляет собой -Х-К³, где К³ представляет собой 2,4,6-тризамещенный фенил, Υ представляет собой галоген и О представляет собой водород или ИН₂.
13. 13. Твердая дисперсия по любому из пп.9, 10 и 12, где соединение формулы (Ι-В) выбрано из группы, включающей

    4-[[4-амино-5-хлор-6-(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

    4-[[5-хлор-4-(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

    - 46 005423

    4-[[5-бром-6-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[4-амино-5-хлор-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[5-бром-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[4-амино-5-хлор-6-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[4-амино-5-бром-6-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма.
14. 14. Твердая дисперсия по п.13, где соединением формулы (Ι-В) является 4-[[4-амино-5-бром-6-(4циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма.
15. 15. Твердая дисперсия по любому из предшествующих пунктов, где водорастворимым полимером является полимер, который имеет кажущуюся вязкость 1-5000 мПа при 2% (мас./об.) растворении в водном растворе при 20°С.
16. 16. Твердая дисперсия по п.15, где водорастворимый полимер выбран из группы, содержащей алкилпроизводные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлозы, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, такие как натрий карбоксиметиламилопектин, производные хитина, такие как хитозан, ди-, олиго- или полисахариды, такие как трегалоза, циклодекстрины и их производные, альгиновая кислота, ее соли щелочных металлов или соли аммония, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агарагар, аравийская камедь, гуаровая смола и ксантановая смола, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты, их соли и сложные эфиры, метакрилатные сополимеры, поливиниловый спирт, полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
17. 17. Твердая дисперсия по п.16, где водорастворимым полимером является гидроксипропилметил- имеет имеет имеет кажущуюся кажущуюся кажущуюся вязкость вязкость вязкость целлюлоза.
18. 18. Твердая дисперсия по п.17, где гидроксипропилметилцеллюлоза около 1-100 мПа при 2% (мас./об.) растворении в водном растворе при 20°С.
19. 19. Твердая дисперсия по п.18, где гидроксипропилметилцеллюлоза около 3-15 мПа при 2% (мас./об.) растворении в водном растворе при 20°С.
20. 20. Твердая дисперсия по п.19, где гидроксипропилметилцеллюлоза около 5 мПа при 2% (мас./об.) растворении в водном растворе при 20°С.
21. 21. Твердая дисперсия по п.16, где водорастворимым полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с 2910 мПа.
22. 22. Твердая дисперсия по п.21, где массовое отношение (а):(Ь) находится в области от 1:1 до 1:899.
23. 23. Твердая дисперсия по п.22, где массовое отношение (а):(Ь) находится в области от 1:1 до 1:5.
24. 24. Твердая дисперсия по п.23, где массовое отношение (а):(Ь) находится в области от 1:1 до 1:3.
25. 25. Твердая дисперсия по любому из предшествующих пунктов, которую получают экструзией из расплава компонентов и измельчением и, необязательно, просеиванием.
26. 26. Твердая дисперсия по любому из предшествующих пунктов, содержащая твердый раствор, включающий две массовые части соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) и три массовые части гидроксипропилметилцеллюлозы НРМС 2910 5 мПа, которую получают смешиванием указанных компонентов, экструзией смеси при температуре в области от 20 до 300°С, измельчением продукта экструзии и, необязательно, просеиванием полученной таким образом твердой дисперсии.
27. 27. Твердая дисперсия по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно включает один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
28. 28. Фармацевтическая дозированная форма, которая включает в себя терапевтически эффективное количество твердой дисперсии по любому из предыдущих пунктов.
29. 29. Дозированная форма по п.28, подходящая для перорального введения, представленная в виде таблетки.

    - 47 005423
30. 30. Дозированная форма по п.29 для непосредственного высвобождения соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) при пероральном приеме, где твердая дисперсия равномерно распределена в смеси разбавителя или разрыхлителя.
31. 31. Дозированная форма по п.29 или 30, покрытая оболочкой, состоящей из полимера, образующего оболочку, пластификатора и, необязательно, пигмента.
32. 32. Дозированная форма по п.30, где растворитель представляет собой высушенную распылением смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) и разрыхлитель представляет собой кросповидон или кроскармеллозу.
33. 33. Дозированная форма по любому из пп.28-32, где масса указанной твердой дисперсии составляет по крайней мере 40% общей массы дозируемой формы.
34. 34. Способ получения твердой дисперсии по любому из пп.1-27, заключающийся в смешивании компонентов, экструзии указанной смеси при температуре в области от 20-300°С, измельчении продукта экструзии и, необязательно, просеивании твердой дисперсии.
35. 35. Способ получения твердой дисперсии по любому из пп.1-27, заключающийся в распылительной сушке раствора компонентов (а) и (Ь).
36. 36. Способ получения фармацевтической дозированной формы по любому из пп.28-32, заключающийся в смешивании терапевтически эффективного количества твердой дисперсии по любому из пп.1-27 с фармацевтически приемлемым эксципиентом и прессовании указанной смеси в таблетки или наполнении капсул указанной смесью.
37. 37. Применение твердой дисперсии по любому из пп.1-27 при получении фармацевтической дозированной формы для перорального применения у млекопитающих, страдающих вирусной инфекцией, где указанному млекопитающему может вводиться один раз в день такая единичная дозировка.
38. 38. Фармацевтическая упаковка, подходящая для коммерческой продажи, включающая контейнер, пероральную дозированную форму соединения формулы (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С) по любому из пп.28-33 и прилагаемую к упаковке инструкцию.