CN104364268B - 包含纤维素醚的熔融挤出的组合物 - Google Patents

Abstract

熔融挤出的聚合物组合物包含a)至少一种纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，其中所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至0.55，并且葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.32或更小，其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。

Description

包含纤维素醚的熔融挤出的组合物

技术领域

本发明涉及包含纤维素醚的熔融挤出的组合物，以及涉及制备所述组合物的方法。

背景技术

大量目前已知的药剂在水中具有低溶解度，因此需要复杂的技术来制备剂型。大量研究致力于使用制药可接受的水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂的组合。使用水溶性聚合物旨在降低药剂的结晶度，从而使溶解药剂所必需的活化能最低，以及旨在建立药剂分子周围的亲水环境，从而改善药剂本身的溶解度以增加其生物利用度，即，其被个体摄入后由个体的体内吸收率。但是，将水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂简单共混通常不会降低药剂的结晶度。

G.VandenMooter的“Theuseofamorphoussoliddispersions:Aformulationstrategytoovercomepoorsolubilityanddissolutionrate”，DrugDiscovToday:Technol(2011)，doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002，讨论了制备无定形固体分散体以通过改善溶解性差的药剂的溶解速率和程度来提高它们的生物利用度。两种最常用的制备无定形固体分散体的方法据说是喷雾干燥和热熔挤出。前一种方法起始于药剂和载体在常用有机溶剂或溶剂混合物中的溶液。该溶液使用喷嘴雾化，然后将溶剂快速蒸发(数量级为毫秒)。极快的溶剂蒸发有助于形成固体分散体的无定形状态。

DallasB.Warren等人(JournalofDrugTargeting，2010；18(10):704–731)已经研究了使用水溶性纤维素醚作为聚合物沉淀抑制剂以改善水中溶解度差的药剂的吸收率，所述纤维素醚例如为羧基甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)，羟基乙基纤维素(HEC)，和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。

S.L.Raghavan等人(InternationalJournalofPharmaceutics212(2001)213–221)已经研究了羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG400)对醋酸氢化可的松(HA)的结晶的影响。

可替换地，固体分散体通过热熔融挤出制备。在最常见的方案中，经由料斗将粉末共混物引入到具有旋转螺杆的加热机筒，其中在那里将粉末共混物异软化或部分或完全熔融的状态剧烈混合，并将其移向模头，该模头使熔体作为线料、膜、小丸、片剂或胶囊成型。施加的热量和剪切力的量、以及当挤出物离开模头时的冷却速率有助于形成固体分散体的物理结构。膜特别适用于吞咽片剂有困难的人。当药剂以基本上无定形的非晶状态存在时，制得无定形固体分散体，且该分散体在该状态在室温和压力可稳定延长的时间段。

WO2011/119287公开了单层或多层膜，其中至少一个层的厚度为至少0.125mm，并且所述膜由以下组分的熔融挤出的聚合物组合物制备：a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)选自单糖和二糖、糖醇、低分子量水溶性聚合物、和交联羧基甲基纤维素的盐的辅料。聚环氧乙烷和用丙二醇增塑的羟基丙基甲基纤维素公开于实施例。

WO2011/119289A2公开了制备熔融挤出的膜的方法，其包括以下步骤：将以下组分共混a)水溶性聚合物，b)活性成分，和c)任选的添加剂，使所述共混物经受熔融挤出，以制备挤出的熔体，将挤出的熔体以1.5至20的预拉伸比拉伸成厚度为至少0.04mm的膜。在实施例中公开的聚环氧乙烷。

欧洲专利申请EP0872233公开了固体分散体，其包含(a)洛韦胺(loviride)和(b)一种或多种制药上接受的水溶性聚合物。固体分散体通过熔融挤出制备，其中将组分(a)和(b)和任选的添加剂共混，将共混物加热以获得均匀的熔体，迫使获得的熔体穿过一个或多个喷嘴，使熔体冷却，直到其凝固。将固体分散体产物碾磨或研磨成颗粒。将颗粒配制成片剂或胶囊。在多种列出的水溶性聚合物中，据说羟基丙基甲基纤维素(HPMC)是优选的，特别是HPMC2910，其包含约29wt％的甲氧基和约10wt％的羟基丙氧基。

GeertVerreck等人的“Characterizationofsoliddispersionsofitraconazoleandhydroxypropylmethylcellulosepreparedbymeltextrusion，partI”，InternationalJournalofPharmaceutics251(2003)，p.165-174公开了碾磨的熔体挤出物制剂，其包含40wt％的伊曲康唑(itraconazole)和60wt％的HPMC，该制剂在超过6个月的时间段是化学和物理稳定的，这可以通过不存在药剂的降解产物或重结晶证实。

但是，商购的羟基丙基甲基纤维素通常不容易与活性成分形成固体无定形分散体，并且已知其具有窄的热加工窗口。热加工窗口定义为其中聚合物呈松弛状态但还未开始热分解的温度区域。对于大多数已知的羟基丙基甲基纤维素，聚合物从刚性状态转变为松弛状态的温度(玻璃化转变温度T_g)超过150℃，而分解温度则低至250℃。

因此，期望找到新型包含纤维素醚的熔融挤出的组合物。特别期望找到下述新型组合物，其包含可与活性成分形成固体分散体、优选为固体无定形分散体并且可在合理宽的加工窗口熔融挤出的纤维素醚。

发明内容

已经出乎意料地发现，包含纤维素醚和活性成分的聚合物组合物的固体分散体的熔融挤出和制备可如下促进：有待熔融挤出的聚合物组合物包含至少一种其中醚取代基具有特定的分布结构的纤维素醚。

本发明的一个方面是熔融挤出的聚合物组合物，其包含a)至少一种纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，其中所述至少一种纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得

所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至0.55

并且

葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得

[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.32或更小，

其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，

其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。

本发明的另一个方面是制备熔融挤出的聚合物组合物的方法，其包括以下步骤

i)共混a)至少一种纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，和

ii)使所述共混物经受熔融挤出，

其中所述至少一种纤维素醚如上定义。

本发明的再另一个方面是至少一种如上定义的纤维素醚用于制备熔融挤出的聚合物组合物的用途。

具体实施方式

熔融挤出的聚合物组合物包含a)至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基。羟基烷基可以彼此相同或不同。优选地，纤维素醚包含一种或两种类型的羟基烷基，更优选为一种或多种类型的羟基-C_1-3-烷基，例如羟基丙基和/或羟基乙基。有用的任选烷基是，例如，乙基或丙基，其中优选乙基。

优选的三元纤维素醚是乙基羟基丙基甲基纤维素，乙基羟基乙基甲基纤维素，或羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。优选的纤维素醚是羟基烷基甲基纤维素，特别是羟基-C_1-3-烷基甲基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素或羟基乙基甲基纤维素。

纤维素醚的必要特征是甲基在葡糖酐单元上的独特分布，使得[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.32或更小，优选为0.30或更小，更优选为0.28或更小，最优选为0.25或更小，0.23或更小，或0.21或更小。通常，[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.07或更大，更典型为0.10或更大，最典型为0.13或更大。本申请使用的符号“*”表示乘法运算符。

在比率s23/s26中，s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。为确定s23，术语“葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代”表示6-位不由甲基取代；例如，它们可以是未取代的羟基或者它们可以由羟基烷基，甲基化的羟基烷基，不同于甲基的烷基或烷基化的羟基烷基取代。为确定s26，术语“葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代”表示3-位不由甲基取代；例如，它们可以是未取代的羟基或者它们可以由羟基烷基，甲基化的羟基烷基，不同于甲基的烷基或烷基化的羟基烷基取代。

本申请使用的术语“由甲基取代的羟基”或“由羟基烷基取代的羟基”表示羟基上的氢原子由甲基或羟基烷基替代。

以下式I说明葡糖酐单元中羟基的编号方式。式I仅用于说明性目的并且不表示本发明的纤维素醚；由羟基烷基取代未显示于式I。

纤维素醚的DS(甲基)优选为1.0至2.5，更优选为1.1至2.4，最优选为1.2至2.2，特别为1.6至2.2。纤维素醚的甲基取代程度(DS(甲基))是取代有甲基的OH基团/葡糖酐单元的平均数。为确定DS(甲基)，术语“取代有甲基的OH基团”不仅包括直接结合于纤维素主链碳原子的甲基化的OH基团，而且包括在羟基烷基化之后形成的甲基化的OH基团。

纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至1.00，优选为0.07至0.50，更优选为0.10至0.45，最优选为0.15至0.35。羟基烷基取代的程度由MS(摩尔取代)描述。MS(羟基烷基)是由醚键连接的羟基烷基/摩尔葡糖酐单元的平均数。在羟基烷基化过程中，多次取代可以得到侧链。

MS(羟基烷基)和DS(甲基)之和优选为至少1.8，更优选为至少1.9，最优选为至多2.0，且优选为至多2.7，更优选为至多2.5。

确定羟基丙基甲基纤维素中的甲氧基和％羟基丙氧基％根据美国药典(USP32)进行。

获得的值为甲氧基和％羟基丙氧基％。然后将这些转化为甲基取代基的取代程度(DS)和羟基丙基取代基摩尔取代(MS)。在转化中已经考虑了残留量的盐。

混入到本发明熔融挤出的聚合物组合物中的纤维素醚的粘度可以具有宽范围。通常，该粘度为2.4至200,000mPa·s。优选的粘度为2.4至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，最优选为3至30mPa·s，作为2wt％在水中的溶液在20℃根据ASTMD2363-79(2006年重新批准)测量。

已经出乎意料地发现，包含[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.32或更小的上述纤维素醚的熔融挤出的组合物能够与活性成分形成并保持基本上无定形的固体分散体，与具有相当的DS(甲基)和MS(羟基烷基)以及相当的粘度但是具有的[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]大于0.32的纤维素醚相比。

制备上述纤维素醚醚的方法具体描述于实施例。制备纤维素醚的方法的一些方面按照下述更多一般性术语描述。

上述纤维素醚可以通过多级醚化方法获得，该方法包括：

第一阶段，包括：

i.用第一量的碱化试剂处理纤维素浆，和

ii.将至少一种甲基化试剂添加到纤维素浆中，然后将反应混合物加热到70℃或更高的反应温度，之后至少一个另外的阶段，包括：

iii.以小于0.04摩尔当量烷基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率将另外量的烷基化试剂添加到反应混合物中，和，对于每个单独的另外阶段任选的，

iv.将另外量的至少一种甲基化试剂添加到反应混合物中，其中在第一阶段中添加碱化试剂之前、之后或与其同时，将至少一种羟基烷基化试剂、和任选的至少一种不同于甲基化试剂的烷基化试剂添加到纤维素醚浆中，或者在纤维素醚浆的醚化进行的时候，加入部分反应的纤维素浆。

制备纤维素醚的纤维素原料通常是由棉花或木材获得的纤维素浆、优选为木浆。其提供形式通常为粉末或碎屑(chip)形式。

在上述方法中，纤维素浆、或者当纤维素浆生成羟基烷基甲基纤维素的反应进行时的部分反应的纤维素浆在两个或更多个阶段(优选为在两个或三个阶段)在一个或多个反应器中用碱化试剂碱化。碱化试剂可以是任何强碱，例如碱金属氢氧化物，优选为氢氧化钠、苛性钠、或石灰，或多余一种这样的强碱的混合物，用作水溶液。通常使用碱金属氢氧化物的水溶液，优选该水溶液的碱金属氢氧化物含量为30至70％，更优选为35至60％，最优选为48至52％，基于碱金属氢氧化物的水溶液的总重量。

在一种实施方式中，将有机溶剂例如二甲醚作为稀释剂和冷却剂添加到反应器中。同样，反应器的顶部空间任选用惰性气体(例如氮气)吹洗以控制纤维素醚产物的氧气催化的解聚反应。

在方法的第一阶段中，用第一量的碱化试剂处理纤维素浆，所述第一量典型为1.2至3.5摩尔当量碱化试剂/摩尔纤维素中的葡糖酐单元。该处理可以通过本领域已知的任何方法进行，例如通过在浴中或搅拌釜中浸泡或喷雾进行。碱化试剂在浆中的均匀溶胀和分布可以通过混合和搅拌进行。在第一阶段中，将碱化试剂的水溶液添加到纤维素浆中的速率不是关键的。可以将其按几份(例如2至4份)添加，或连续添加。在第一阶段碱化(其通常持续15至60分钟)过程中，温度通常保持在45℃或以下。

此外，在方法的第一阶段内将甲基化试剂例如氯甲烷或硫酸二甲酯添加到纤维素浆中，这是在添加第一量的碱化试剂之前、之后或同时进行，优选在添加碱化试剂之后进行。可以在单个阶段中将甲基化试剂添加到纤维素中、或者当纤维素浆转化成羟基烷基甲基纤维素的反应进行时添加到部分反应的纤维素浆中，但是优选在两个或更多个阶段中添加、更优选为在两个或三个阶段中添加、最优选在两个阶段中添加。

在加热反应混合物之前，如果在单个阶段中添加甲基化试剂，其添加量通常为3.5至6.0摩尔甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元，但是在任何情况下其按相比于在第一阶段添加的碱化试剂而言为至少等摩尔量添加。如果在单个阶段中添加甲基化试剂，其添加速率优选为0.25至1.0摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟。用于第一阶段的甲基化试剂可以与任何常规悬浮剂预混合。在这种情况下，优选使用下述混合物，其包含20至50％、更优选为30至50％的悬浮剂(基于悬浮剂的总重量)和至少一种甲基化试剂。

一旦已经用第一量的碱化试剂处理纤维素并且已经完成甲基化试剂以及第一阶段可能的其它组分的添加(优选也在45℃或更低的温度进行)，则通常在30至80分钟内将反应混合物加热到至少70℃、优选为70-90℃、更优选为70-80℃的反应温度。通常然后使反应在该反应温度进行10至30分钟。

然后，方法包括至少一个另外的阶段，该阶段包括添加另外量的碱化试剂，以及对于每个单独的另外阶段任选地将另外量的甲基化试剂添加到反应混合物中。在至少一个另外阶段内作为水溶液添加的另外的碱化试剂的总量通常为1.0至2.9摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元。优选地，在第一阶段添加的碱化试剂的量和在至少一个另外阶段总共添加的碱化试剂的量之间的摩尔当量比为0.6:1至3.5:1。重要的是，在至少一个另外阶段将碱化试剂缓慢添加到反应混合物中，即，以小于0.04摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟、优选为小于0.035摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟、更优选为小于0.03摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率添加。第二阶段的碱化试剂通常在55至85℃、优选为60至80℃的温度添加。

通常，甲基化试剂的使用总量为2至6摩尔/摩尔葡糖酐单元。如果不仅在第一阶段、而且在至少一个另外的之后阶段(优选在一个另外阶段)添加甲基化试剂，其在第一阶段的添加量通常为2.0至4.0摩尔甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元以及在至少一个另外阶段的添加总量为1.5至3.4摩尔甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元。在任何情况下，甲基化试剂的添加量为至少等摩尔量，相比于存在于反应混合物中的碱化试剂。因此，如果存在的话，将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物中，这在第二阶段和任选的第三阶段添加碱化试剂之前或过程中进行，添加方式使得纤维素、或当进行纤维素浆转化为羟基烷基甲基纤维素的反应时的部分反应的纤维素浆与量为相比于碱化试剂至少等摩尔当量的甲基化试剂连续接触。

如果在两个阶段添加甲基化试剂，第一阶段的甲基化试剂的添加速率优选为0.25至0.5摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟。单个阶段或第一阶段的甲基化试剂可以与悬浮剂预混合。在这种情况下，悬浮剂和甲基化试剂的混合物优选包含20至50wt％、更优选为30至50wt％的悬浮剂，基于甲基化试剂和悬浮剂的总重量。

如果在两个阶段添加甲基化试剂，在已经将反应混合物加热到约70-90℃的温度达10至30分钟之后，通常将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物中。第二阶段的甲基化试剂的添加速率优选为0.25至0.5摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟。如果在两个阶段中添加甲基化试剂，第一阶段的甲基化试剂和第二阶段的甲基化试剂之间的摩尔比通常为0.68:1至1.33:1。如果其中使用的话，应该将在至少一个另外阶段中的每一个的甲基化试剂添加到反应混合物中，这是在以下述方式添加该阶段的另外量的碱化试剂之前或过程中进行，所述方式使得纤维素与量为相比于碱化试剂为至少等摩尔当量的至少一种甲基化试剂连续接触。

作为其中甲基化试剂和碱化试剂各自在两个阶段中添加的上述过程的可替换过程，在已经添加一部分第二阶段的碱化试剂之后可以将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物中，然后添加碱化试剂；即，在第二阶段中添加甲基化试剂，然后添加第三阶段碱化试剂。在方法的该实施方式中，在第二和第三阶段添加的碱化试剂/摩尔葡糖酐的总量通常为1.0至2.9摩尔/摩尔葡糖酐单元，其中优选其40至60％在第二阶段添加以及其60至40％在第三阶段添加。优选地，缓慢添加用于第三阶段的碱化试剂，即，其速率小于0.04摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟，通常小于0.03摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟。第三阶段的甲基化试剂和碱化试剂通常在55至85℃、优选为60至80℃的温度添加。

也将一种或多种(优选为一种或两种)羟烷基化试剂例如环氧乙烷和/或环氧丙烷添加到纤维素浆、或者添加到当进行纤维素浆转化为羟基烷基甲基纤维素的反应时的部分反应的纤维素浆，这在第一阶段添加碱化试剂之前、之后或与其同时进行。可以使用单一羟烷基化试剂或多于一种(优选为仅一种)羟烷基化试剂。羟烷基化试剂的添加量通常为0.2至2.0摩尔羟烷基化试剂/摩尔葡糖酐单元。在将反应混合物加热到反应温度(即，温度为30至70℃，优选为20至60℃)之前，有利地添加羟烷基化试剂。

可以也将另外的不同于甲基化试剂的烷基化试剂添加到纤维素浆中，这在第一阶段添加碱化试剂之前、之后、或同时进行。非限制性实例包括氯乙烷，溴乙烷或碘乙烷，硫酸二乙酯和/或氯丙烷。另外的烷基化试剂的添加量通常为0.5至6摩尔烷基化试剂/摩尔葡糖酐单元。在将反应混合物加热到反应温度(即，温度为20至70℃，优选为40至60℃)之前，有利地添加烷基化试剂。

在完成上述多级醚化之后，通常将所得的纤维素醚进一步纯化、干燥和/或碾磨。通常，洗涤纤维素醚以除去盐和其它反应副产物。可以使用作为醚化反应副产物形成的盐可溶于其中的任何溶剂，但是通常使用水。可以在反应器中洗涤纤维素醚，但是优选在位于反应器下游的单独的洗涤器中进行洗涤。在洗涤之前或之后，可以将纤维素醚汽提，例如通过暴露于蒸气进行，以降低残留挥发性有机化合物的含量。

可以将纤维素醚干燥以将水分和其它挥发性化合物的含量降至优选为0.5至10.0wt％、更优选为0.8至5.0wt％的水和其它挥发性化合物，基于纤维素醚、水和其它挥发性化合物的总重量。干燥可以使用常规干燥器进行，例如盘式干燥器，流化床干燥器，急骤干燥器，搅拌干燥器或管式干燥器。减少的水分和其它挥发性化合物的含量使得能够将纤维素醚碾磨成颗粒形式。可以通过本领域已知的任何适当设备将干燥的纤维素醚碾磨成所需尺寸的颗粒，例如球磨机，冲击式磨碎机，砂轮或风扫冲击式碾磨机。如果期望，干燥和碾磨可以同时进行。

任选使纤维素醚进行部分解聚过程。部分解聚过程是本领域公知的并且描述于，例如，欧洲专利申请EP1,141,029；EP210,917；EP1,423,433；和美国专利4,316,982。可替换地，可以在纤维素醚的制备过程中例如通过存在氧气或氧化剂实现部分解聚。在这样的部分解聚过程中，获得的纤维素醚的粘度可以为2.4至100mPa·s，优选为2.5至50mPa·s，更优选为3至30mPa·s，在2wt％水溶液中在20℃根据ASTMD2363-79(2006年重新批准)测定。

上述纤维素醚可以与不同于上述纤维素醚的一种或多种聚合物、优选为一种或多种水溶性聚合物组合，所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，所述水溶性聚合物例如一种或多种不同于纤维素醚的多糖；明胶，聚(氨基酸)，例如聚(天冬氨酸)或聚(谷氨酸)；聚乳酸或这样的聚合酸的盐，或一种或多种合成聚合物，所述合成聚合物选自聚环氧烷烃，例如重均分子量为至少10,000的环氧乙烷均聚物和共聚物，以及包含聚合形式不饱和酸或其盐的均聚物和共聚物，例如丙烯酸，甲基丙烯酸，或其盐，不饱和酰胺，例如丙烯酰胺；乙烯基酯，乙烯基醇，乙酸酯，例如乙酸乙烯基酯；亚烷基亚胺，例如亚乙基亚胺；环氧乙烷烷基醚，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基唑烷酮，乙烯基甲基唑烷酮，亚乙基磺酸，乙烯基胺，乙烯基吡啶，烯键式不饱和硫酸酯或磺酸酯，或这些聚合物中一种或多种的组合。优选类型的水溶性聚合物是聚环氧乙烷，特别是环氧乙烷的均聚物和共聚物。环氧乙烷共聚物通常包含至少50摩尔％、优选为至少70摩尔％、更优选为至少85摩尔％的环氧乙烷单元。最优选的环氧乙烷聚合物是环氧乙烷均聚物。

优选地，其中醚取代基具有特定分布结构的上述纤维素醚中的一种或多种是包含在本发明熔融挤出的聚合物组合物的聚合物的主要部分。通常，一种或多种上述纤维素醚占55至100％，更优选为65至100％，最优选为85至100％，基于聚合物的总重量。

多种活性成分可以包含在本发明熔融挤出的聚合物组合物中，优选为生物活性成分，特别是与健康有关的生物活性成分，例如维生素，草药和矿物补充物，口腔护理成分和药剂，而且也可以为不与健康直接有关的活性成分，例如香料，颜料，掩味化合物，化妆品活性成分，或农业活性成分。化妆品活性成分可以包括口气清新化合物如薄荷醇，其它香料或香水，特别是用于口腔卫生的那些，以及用于牙齿和口腔清洁的活性物例如季铵碱。香料的效果可以使用香料增强剂增强，所述香料增强剂例如为酒石酸，柠檬酸，香草醛等。可用于本发明的营养补充物的实例包括但不限于，植物提取物，如樱桃提取物，人参提取物，番茄提取物或浆果提取物；葡糖胺硫酸盐，吡啶甲酸铬，牛奶蓟(Milkthistle)提取物，葡萄籽提取物，麻黄提取物(MaHuangextract)，辅酶Q10，水溶性维生素例如维生素C烟酸，维生素B1和维生素B12，和脂溶性维生素例如维生素A、D、E、和K，矿物例如钙、镁和锌等。

活性成分没有必要可溶于组合物给定组分。活性成分可以溶解于、部分溶解于或悬浮于组合物的聚合物基质中。在使用的熔融挤出工艺条件过程中，活性成分应该通常是稳定的。稳定的表示在整个熔融挤出工艺过程中显著部分的活性成分不会显著降解或分解。

本发明熔融挤出的聚合物组合物形成一种或多种上述活性成分a)在至少一种上述纤维素醚b)中的固体分散体。通过熔融挤出，优选制备固体无定形分散体，其中至少主要部分、更优选为至少90wt％、最优选为100％的活性成分为无定形形式且分散在纤维素醚中。本申请使用的术语“无定形”表示活性成分不具有远程三维平移序(long-rangethree-dimensionaltranslationalorder)。固体分散体显著较为均匀，与活性成分a)和纤维素醚b)的简单共混物相比。如上进一步讨论，本领域技术人员已经得到一般性启发，即可以作为策略使用固体分散体以通过改善溶解的速率和程度来增加溶解性差的药剂的生物利用度。

已经发现，其中醚取代基具有特定分布结构的上述纤维素醚能够在过饱和含量保持水溶性差的活性成分例如水溶性差的药剂在水溶液中的浓度。可以保持水溶性差的活性成分在水溶液中显著较高的浓度，与不存在上述酯化的纤维素醚的情况相比。水溶性差的活性成分在水溶液中的过饱和程度取决于各种因素，例如给定活性成分的物理稳定性和溶解速率。DwayneT.Friesen等人在MOLECULARPHARMACEUTICSVOL.5，NO.6，1003-1019，2008中已经根据物理性质图分类具有物理化学性质的结构上不同的范围的化合物，所述物理性质图为Tm/Tg相对于logP的比率。logP值是对化合物的亲脂性的标准量度。LogP定义为以下两者的比率的以10为底的对数：当两相处于彼此平衡时，(1)辛醇相中的药剂浓度，(2)水相中的药剂浓度，LogP是疏水性的广泛接受的量度。LogP可以用实验测量或使用本领域已知的方法计算。当使用LogP的计算值计算时，使用的是利用用于计算LogP的任何通常接受的方法所计算的最高值。计算法通常将计算的LogP值称为，例如ClogP，AlogP，和MlogP。LogP也可以使用碎裂法(fragmentationmethod)估算，例如Crippen碎裂法(27J.Chem.lnf.Comput.Sci.21(1987))；Viswanadhan碎裂法(29J.Chem.lnf.Comput.Sci.163(1989))；或Broto碎裂法(19Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor.71(1984))。

具有高logP值的化合物是非常疏水的，并且往往具有极低的水中溶解度(当它们的熔点高于约100℃时，通常小于1μg/mL)以及当置于水中时低的润湿倾向。

Tm是化合物在大气压的熔融温度，Tg是化合物在大气压的玻璃化转变温度。DwayneT.Friesen等人已经根据化合物在该物理性质图Tm/Tg相对于logP的比率上的位置将化合物分为四个组别(MOLECULARPHARMACEUTICSVOL.5，NO.6，2008中第1018页图14)。第一组别，即组别1，由具有相对较低Tm/Tg比率(<1.25K/K)和低至中等logP值(小于约6)的化合物组成；组别2的化合物具有稍高的Tm/Tg比率(1.25-1.4)以及低至中等logP值(小于约6)。组别3的化合物具有甚至更高的Tm/Tg值(大于1.4)以及低至中等logP值(小于约6)。最后，组别4化合物具有高的logP值(至少约6)。

本发明的优选方面是熔融挤出的聚合物组合物，其包含至少一种上述酯化的纤维素醚和另外的至少一种活性成分，该活性成分的Tm/Tg比率为大于1.0且至多1.8，优选为大于1.1且至多1.6，更优选为1.15且至多1.5，最优选为1.25至1.40，其中熔融温度Tm和玻璃化转变温度Tg各自以开氏温度计。活性成分的logP优选为大于1且至多11，优选为1.5至8，最优选为2至6。

活性成分无需为受益于本发明而必须为低溶解度活性成分，但是低溶解度活性成分是用于本发明的优选一类。在所需的使用环境表现出可观的水中溶解度的活性成分可以具有至多1至2mg/mL、或甚至高达20至40mg/mL的水中溶解度。有用的低溶解度药剂列于国际专利申请WO2005/115330，第17-22页。

本发明熔融挤出的聚合物组合物可以包含一种或多种任选的添加剂c)，例如一种或多种填料，颜料，着色剂，润滑剂，塑化剂，稳定剂例如抗氧化剂，增滑剂和抗粘连剂。尽管用于制备本发明熔融挤出的聚合物组合物的聚合物组合物无需包含塑化剂而使其可热熔挤出，但是塑化剂可以作为另外的组分包含在其中。塑化剂应该能够降低活性组合物的玻璃化转变温度或软化点，从而允许降低热熔挤出工艺过程中的加工温度、挤出机扭矩和压力。塑化剂也通常降低聚合物熔体的粘度，从而允许降低热熔挤出过程中的加工温度和挤出机扭矩。有用的塑化剂是，例如，低分子量多元醇例如乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇，聚乙二醇例如二甘醇、三甘醇、四甘醇，分子量低于1000g/mol的其它聚乙二醇或分子量低于2000g/mol的聚丙二醇，鲸蜡醇，甘油三酸酯，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷二醇(Pluronic)，三醋精或柠檬酸三乙酯。但是，本发明的一个优点是，当制备本发明熔融挤出的聚合物组合物时，待熔融挤出的聚合物组合物中一种或多种润滑剂或塑化剂或稳定剂的量可以减少或甚至是消除。根据其结构，活性成分可以用作塑化剂。

本发明熔融挤出的聚合物组合物优选包含20至99.9％、更优选为30至98％、最优选为60至95％上述纤维素醚a)，和优选为0.1至80％、更优选为2至70％、最优选为5至40％的活性成分b)，基于纤维素醚a)和活性成分b)的总重量。纤维素醚a)和活性成分b)的总量优选为至少70％、更优选为至少80％、最优选为至少90％，基于熔融挤出的聚合物组合物的总重量。如果存在任何的话，剩余的量是一种或多种如上所述的辅料c)。熔融挤出的聚合物组合物可以包含一种或多种纤维素醚a)、一种或多种活性成分b)、和任选的一种或多种辅料c)，但是它们的总量通常在上述范围内。

制备熔融挤出的组合物的方法包括以下步骤i)共混a)至少一种以上限定的纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，和ii)使共混物经受熔融挤出。本申请使用的术语“熔融挤出”包括称为注塑、熔体流延和压塑的方法。用于熔融挤出包含活性成分例如药剂的组合物的技术是已知的并且描述于JoergBreitenbach的Meltextrusion:fromprocesstodrugdeliverytechnology，EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics54(2002)107–117或描述于欧洲专利申请EP0872233。

本申请所述的a)、b)和任选的c)的共混物通常是可熔融挤出的。本申请使用的术语"可熔融挤出的"是指可以熔融挤出、特别是热熔挤出的化合物或组合物。可热熔挤出的聚合物组合物是当其不是呈粒子形式例如粉末或颗粒时在25℃和大气压足够硬质、但是能够在升高的热量或压力(表示在高于25℃的温度或高于大气压的压力)下变形或形成半液态的那些。将上述组分a)、b)和任选的c)优选以颗粒形式、更优选以粉末形式混合。可以先将上述组分a)、b)和任选的c)预混合，然后将共混物进料到用于熔融挤出的装置。用于熔融挤出的装置、特别是有用的挤出机是本领域已知的。可替换地，在加热步骤之前或过程中，可以将组分a)、b)和任选的c)单独进料到挤出机中并在该装置中共混。优选地，将组分a)、b)和任选的c)在挤出机料斗中预共混并从其中进料到挤出机中。尽管在本发明的某些实施方式中，挤出机中的混合物或待混合的组分可能含有液体物料，在本发明的融融挤出工艺中有利地使用干进料。使已经进料到挤出机中的组合物或组分在使组合物或其至少一种或多种组分熔融或软化的温度穿过挤出机的加热区域，从而形成活性成分在其中分散的共混物。使共混物经受熔融挤出并使其离开挤出机。典型的挤出熔融温度为50至210℃，优选为70至200℃，更优选为90至190℃，通过设置挤出机加热区域来确定。应该选择操作温度范围，以使在加工过程中活性成分和组合物的其它组分的降解或分解最小化。用于本发明实践的挤出机优选为可商购的型号，其装备以处理干燥进料并且具有一个固体运输区域、一个或多个加热区域、和一个挤出模头。挤出机特别有利的是具有多个可单独温度控制的加热区域。单螺杆或多螺杆挤出机(优选为双螺杆挤出机)可以用于本发明的熔融挤出法。

迫使在挤出机中获得的熔融或软化的混合物穿过一个或多个出口孔，例如一个或多个喷嘴或模头。开孔可以具有本领域已知的任何形状，例如正方形、矩形、圆形或环形。熔融或软化的混合物然后经模头或其它这样的具有一个或多个开孔的元件离开，这时，熔融挤出的共混物(现在称为挤出物)开始硬化。因为当离开模头时挤出物仍为温的或热的，可以容易将其成型、模塑、短切、磨细、球化(spheronized)成珠状物，切割成线料，制片剂(tabletted)或以其它方式加工成所需的物理形式。

用于制备熔融挤出的聚合物组合物的本发明方法的一种实施方式包括以下步骤：使共混物经受熔融挤出以制备膜。根据该实施方式，将挤出物模塑、优选为拖曳成所需厚度的膜。优选地，制备形式为熔融挤出的单层膜的膜。熔融挤出的聚合物组合物可以按膜的形式使用。可替换地，可以按已知方式将熔融挤出的膜切割成片以制备剂型。

如果有待制备多层膜，则可以在熔融挤出过程中或之后将熔融挤出的膜与一个或多个其它膜层组合以制备多层膜。在熔融挤出的膜仍然为温的或热的时或者在其已经冷却之后，可以将熔融挤出的膜与一个或多个其它膜组合。可替换地，熔融挤出的多层膜可以经共挤出制备，其中一个或多个层由聚合物组合物制备，所述聚合物组合物包含上述组分a)、b)和任选的c)。可以按已知方式将多层膜切割成片以制备剂型。

用于制备熔融挤出的聚合物组合物的本发明方法的另一种实施方式包括以下步骤：使共混物经受熔融挤出以制备线料，和将熔融挤出的线料粉碎成珠状物、小丸、颗粒、片剂或粉末。

粉末形式的本发明熔融挤出的聚合物组合物可以任选与辅料共混并且可以用于制备剂型，例如片剂，丸剂，颗粒，小丸，囊片，微粒，胶囊的填充物，或者形成糊剂、乳霜、悬浮液或浆料。

用于制备熔融挤出的聚合物组合物的本发明方法的另一种实施方式包括以下步骤：使共混物经受熔融挤出，使熔融挤出的共混物与插针接触以制造胶囊，优选为注塑的胶囊。优选的方法是“冷插针法(cold-pinmethod)”。在该方法中，使熔融挤出的聚合物组合物与冷插针接触，所述聚合物组合物包含a)至少一种以上限定的纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，例如胶凝剂例如角叉胶，胶质，结冷胶，或另一种掩蔽剂或胶凝助剂，例如钾离子、镁离子、铵离子、或钙离子。在冷插针方法中，通常使插针保持在室温，并将其浸入熔融的或至少软化的熔融挤出的聚合物组合物。在浸渍插针上获得膜，将膜在浸渍插针上冷却以在插针上获得模塑的胶囊壳。

通过以下实施例进一步说明本发明，不认为这些实施例限制本发明的范围。除非另有所述，否则所有的份和百分比均基于重量。

实施例

羟基丙基甲基纤维素(HPMC)中甲氧基％和羟基丙氧基％的确定根据美国药典(USP32)进行。获得的数值是甲氧基％和羟基丙基％。之后将这些转化为甲基取代基的取代程度(DS)和羟基丙基取代基的摩尔取代(MS)。在转化中也考虑了残留量的盐。

HPMC的粘度作为2重量％水溶液在20℃根据ASTMD2363-79(2006年重新批准)测量。

确定s23/s26

纤维素醚中醚取代基的确定是公知的并且例如描述于CarbohydrateResearch，176(1988)137-144，ElsevierSciencePublishersB.V.，Amsterdam，DISTRIBUTIONOFSUBSTITUENTSINO-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSEbyBengtLindberg，UlfLindquist，andOlleStenberg。

特别地，s23/s26的确定如下进行：

在约90℃在搅拌下将10-12mg纤维素醚溶解于4.0mL干燥分析级二甲基亚砜(DMSO)(Merck，Darmstadt，Germany，储存在0.3nm分子筛球上)并然后再次冷却至室温。将溶液在室温搅拌过夜以确保完全溶解。包括纤维素醚的溶解的整个反应使用干燥氮气氛围在4mL螺帽小瓶中进行。在溶解之后，将溶解的纤维素醚转移至22mL螺帽小瓶。按相对于葡糖酐单元的羟基30倍摩尔过量的试剂氢氧化钠和碘乙烷添加粉末状氢氧化钠(新研磨的，分析级，Merck，Darmstadt，Germany)和碘乙烷(用于合成，用银稳定，Merck-Schuchardt，Hohenbrunn，Germany)，在氮气下在环境温度在黑暗中将溶液剧烈搅拌3天。如下重复全乙基化：添加与第一试剂添加量相比三倍量的试剂氢氧化钠和碘乙烷，并在室温进一步搅拌另外两天。任选地，反应混合物可以用至多1.5mLDMSO稀释以确保在反应过程中的良好混合。将5mL的5％硫代硫酸钠水溶液倒入反应混合物，然后将得到的溶液用4mL二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液用2mL水洗涤三次。有机相用无水硫酸钠(约1g)干燥。在过滤之后，在温和的氮气流中除去溶剂，将样品储存在4℃，直至进一步的样品制备。

约5mg全乙基化样品的水解在氮气下在含有1mL的90％甲酸水溶液的2mL螺帽小瓶中在搅拌下在100℃进行1小时。将该酸在氮气流中在35-40℃移除，水解使用1mL的2M三氟乙酸水溶液在120℃在惰性氮气氛围中在搅拌下重复3小时。在完成之后，将该酸在氮气流中在环境温度使用约1mL甲苯进行共馏法移除至干燥。

水解的残留物用0.5mL的0.5M硼氘化钠在2N氨水(新制备的)中的溶液在室温在搅拌下还原3小时。通过逐滴添加约200μL浓乙酸破坏过量试剂。将所得溶液在氮气流中在约35-40℃蒸发至干燥，然后在真空中在室温干燥15分钟。将粘性残留物溶解于0.5mL在甲醇中的15％乙酸并在室温蒸发至干燥。将这进行五次并使用纯甲醇重复四次。在最后的蒸发之后，将样品在真空中在室温干燥过夜。

还原的残留物用600μL乙酸酐和150μL吡啶在90℃乙酰化3小时。在冷却之后，在样品小瓶中装入甲苯并在氮气流中在室温蒸发至干燥。将残留物溶解于4mL二氯甲烷并倒入2mL水中并用2mL二氯甲烷萃取。将萃取重复三次。合并的萃取液用4mL水洗涤三次并用无水硫酸钠干燥。然后使干燥的二氯甲烷萃取液进行GC分析。根据GC系统的灵敏性，萃取液的进一步稀释可能是有必要的。

气相-液相(GLC)色谱分析使用HewlettPackard5890A和5890A系列II类型的气相色谱进行，该气相色谱装备有J&W毛细管柱DB5，30m，0.25mmID，0.25μm相层厚度，使用1.5巴氦气载气操作。气相色谱规划有以下温度分布：在60℃保持恒定1分钟，以20℃/分钟的速率加热至200℃，以4℃/分钟的速率进一步加热至250℃，以20℃/分钟的速率进一步加热至310℃，其中其保持恒定达另外10分钟。注射器温度设定为280℃，火焰电离检测器(FID)的温度设定为300℃。在0.5分钟阀时间以不分流模式注射1μL样品。数据使用LabSystemsAtlas工作站获取和处理。

定量单体组成数据获自通过具有FID检测的GLC测得的峰面积。单体的摩尔响应按照有效碳数(ECN)概念计算但是按照下表描述的修正。有效碳数(ECN)概念已经由Ackman描述(R.G.Ackman，J.GasChromatogr.，2(1964)173-179和R.F.Addison，R.G.Ackman，J.GasChromatogr.，6(1968)135-138)并且由Sweet等人应用于部分烷基化的醛醇乙酸酯的定量分析(D.P.Sweet，R.H.Shapiro，P.Albersheim，Carbohyd.Res.，40(1975)217-225)。

用于ECN计算的ECN增量：

碳原子的类型	ECN增量
		烃	100
伯醇	55
		仲醇	45

为校正单体的不同摩尔响应，峰面积乘以摩尔响应因子MRF单体(其定义为相对于2,3,6-Me单体的响应)。选择2,3,6-Me单体作为参照，因为其存在于用于确定s23/s26而进行分析的所有样品中。

MRF单体＝ECN2,3,6-Me/ECN单体

单体的摩尔分数如下计算：根据下式将校正的峰面积除以总校正的峰面积：

s23＝[(23-Me+23-Me-6-HAMe+23-Me-6-HA+23-Me-6-HAHAMe+23-Me-6-HAHA]；和

s26＝[(26-Me+26-Me-3-HAMe+26-Me-3-HA+26-Me-3-HAHAMe+26-Me-3-HAHA]，其中

s23是满足以下条件的葡糖酐单元的摩尔分数的总和：

a)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，其6-位未取代(＝23-Me)；

b)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，其6-位由甲基化的羟基烷基取代(＝23-Me-6-HAMe)或者由包含2个羟基烷基的甲基化的侧链取代(＝23-Me-6-HAHAMe)；和

c)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，其6-位由羟基烷基取代(＝23-Me-6-HA)或者由包含2个羟基烷基的侧链取代(＝23-Me-6-HAHA)。

s26是满足以下条件的葡糖酐单元的摩尔分数的总和：

a)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代，其3-位未取代(＝26-Me)；

b)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代，其3-位由甲基化的羟基烷基取代(＝26-Me-3-HAMe)或由包含2个羟基烷基的甲基化的侧链取代(＝26-Me-3-HAHAMe)；和

c)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代，其3-位由羟基烷基取代(＝26-Me-3-HA)或由包含2个羟基烷基的侧链取代(＝26-Me-3-HAHA)。

确定HAMC中取代基的结果列于以下表4。在HPMC的情况下，羟基烷基(HA)是羟基丙基(HP)且甲基化的羟基烷基(HAMe)是甲基化的羟基丙基(HPMe)。

实施例1

羟基丙基甲基纤维素(HPMC)根据以下过程制备。将细微研磨的木材纤维素浆装进置于夹套内的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在两个阶段进行。在第一阶段，将50wt％氢氧化钠水溶液以3.0摩尔氢氧化钠/摩尔纤维素中葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40℃。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40℃搅拌约30分钟之后，将1.5摩尔二甲醚/摩尔葡糖酐单元、5.0摩尔氯甲烷/摩尔葡糖酐单元和1.6摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后在60分钟内将反应器的内容物加热至80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应进行25分钟。

然后将反应在20分钟内冷却至60℃。然后历时60分钟的时间段，以1.00摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量添加50wt％氢氧化钠水溶液。添加速率为0.017摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟。在第二阶段添加完成之后，将反应器的内容物在20分钟内加热到至多80℃，然后在80℃的温度保持120分钟。

在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。将反应器的内容物取出并转移至包含热水的釜中。然后用甲酸中和粗制HPMC并用热水洗涤至无氯(通过AgNO₃絮凝试验评定)，冷却至室温并在55℃在风扫干燥器中干燥。然后将材料使用AlpineUPZ研磨机使用0.5mm筛研磨。

按已知方式如下将获得的粉末部分解聚：在至多85℃的温度加热粉末状样品与至多3.0g气体氯化氢/kg粉末，直到得到所需粘度。用碳酸氢钠中和部分解聚的羟基丙基甲基纤维素。

实施例2

重复实施例1，所不同的是添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为1.0摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。

按已知方式如下将获得的粉末部分解聚：在至多85℃的温度加热粉末状样品与至多3.0g气体氯化氢/kg粉末，直到得到所需粘度。用碳酸氢钠中和部分解聚的羟基丙基甲基纤维素。

对比实施例A

对比实施例A的羟基丙基甲基纤维素根据以下过程制备。将细微研磨的木材纤维素浆装进置于夹套内的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在一个阶段进行。将50wt％氢氧化钠水溶液以3.90摩尔氢氧化钠/摩尔纤维素中葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40℃。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40℃搅拌约20分钟之后，将2.07摩尔二甲醚/摩尔葡糖酐单元、4.40摩尔氯甲烷/摩尔葡糖酐单元和1.00摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后在80分钟内将反应器的内容物加热至80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应进行60分钟。在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。取出反应器的内容物并按照实施例1所述将其进一步加工。

按已知方式如下将获得的粉末部分解聚：在至多85℃的温度加热粉末状样品与至多3.0g气体氯化氢/kg粉末，直到得到所需粘度。用碳酸氢钠中和部分解聚的羟基丙基甲基纤维素。

实施例1至2以及对比实施例A的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)的性质列于以下表2。对s23/s26确定的细节列于以下表1。

表1

(对比)实施例	1	2	A
				DS(USP)	1.93	1.92	1.83
MS(USP)	0.35	0.2	0.19
				摩尔分数(26-Me)	0.2452	0.2621	0.2236
摩尔分数(26-Me-3-HA)	0.0201	0.0145	0.0162
				摩尔分数(26-Me-3-HAHA)	0.0000	0.0000	0.0000
摩尔分数(26-Me-3HAMe)	0.0031	0.0021	0.0026
				摩尔分数(26-Me-3HAHAMe)	0.0000	0.0000	0.0000
摩尔分数(23-Me)	0.0697	0.0748	0.0933
				摩尔分数(23-Me-6-HA)	0.0158	0.0109	0.0109
摩尔分数(23-Me-6-HAHA)	0.0000	0.0000	0.0000
				摩尔分数(23-Me-6-HAMe)	0.0000	0.0000	0.0000
摩尔分数(23-Me-6-HAHAMe)	0.0000	0.0000	0.0000
				s23/s26	0.32	0.31	0.43

(对比)实施例	1	2	A14 -->
				s23/s26-0.2*MS	0.25	0.27	0.39

表2

通过差示扫描量热法确定熔点(Tm)下降值

通过物理混合物料来制备酮洛芬和HPMC(60/40w/w)的共混物。将各共混物的小(<5mg)样品称重放进铝盘并密封。以调制模式进行差示扫描量热法(DSC)实验，其中调制频率为+/-1℃/min。使样品在25℃平衡5分钟，然后以5℃/min的速率将温度从25℃升至250℃。将在总热流信号中观察到的熔融吸热峰值处记录的温度作为与HPMC的物理共混物中的酮洛芬的熔点。将该温度与纯酮洛芬的熔点对比，类似地测量，仪获得熔点下降值。

挤出

挤出产品使用利用两个同向旋转锥形相互啮合推进飞行螺杆的HaakeMiniLabII微型混配机产生。使用的装置由400W驱动电机驱动，最大螺杆速度为360rpm，且包括具有循环室的单一加热区域。出口孔包括2mm标准模头，收集作为单个线料的制得的材料。表3总结了用于挤出的条件。表4总结了挤出的结果。

表3

*基于待熔融挤出的组合物的总重量

表4

通过差示扫描量热法评价无定形固体分散体

将已经碾磨成细粉末的各挤出物的小(<5mg)样品称重放进铝盘并密封。差示扫描量热法(DSC)实验以调制模式进行，其中调制频率为+/-1℃/min。使样品在-25℃平衡5分钟，然后以5℃/min的速率将温度从-25℃升至250℃。检查来自各样品的反向热流信号是否存在玻璃化转变以及是否显示来自结晶酮洛芬的熔融信号。如果没有观察到熔融信号，则认为系统是无定形的。

本领域技术人员认识到，对比实施例A(其中将酮洛芬与HPMC共混)中药剂酮洛芬的熔融温度Tm显著下降，与单独的酮洛芬的Tm相比(参见表2)，这是对HPMC和药剂之间的较好溶混性的指示，以及对成功形成无定形固体分散体的早期预示。但是，尽管对比实施例A证实了在挤出工艺过程中改善的溶混性(证据是减小的扭矩)，但是对比实施例A不能形成无定形固体分散体(参见表4)。出乎意料地，包含纤维素醚和活性成分的本发明组合物能够在合理的扭矩和模头压力下挤出，并且在同样的配制和加工条件下制备无定形固体分散体。

Claims (20)

1.熔融挤出的聚合物组合物，其包含a)至少一种纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，其中所述至少一种纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得

所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至0.55

并且

葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得

[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.28或更小，

其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，

其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。

2.权利要求1的熔融挤出的聚合物组合物，其中所述至少一种纤维素醚是羟基烷基甲基纤维素。

3.权利要求2的熔融挤出的聚合物组合物，其中所述至少一种纤维素醚是羟基丙基甲基纤维素。

4.权利要求1的熔融挤出的聚合物组合物，其中所述至少一种纤维素醚的[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.25或更小。

5.权利要求1的熔融挤出的聚合物组合物，其中所述至少一种纤维素醚的DS(甲基)为1.2至2.2。

6.权利要求1的熔融挤出的聚合物组合物，其包含20至99.9％的至少一种纤维素醚a)和0.1至80％的一种或多种活性成分b)，基于a)和b)的总重量。

7.权利要求1的熔融挤出的聚合物组合物，其任选包含一种或多种不同于所述至少一种纤维素醚a)的聚合物，使得所述至少一种纤维素醚a)的量为55至100％，基于所述聚合物的总重量。

8.权利要求1的熔融挤出的聚合物组合物，其中所述至少一种纤维素醚a)和所述一种或多种活性成分b)的总量为至少70％，基于所述聚合物组合物的总重量。

9.权利要求1-8任一项的熔融挤出的聚合物组合物，其形式为线料、颗粒、片剂、囊片、胶囊的填充物或注塑的胶囊，或形式为粉末、膜、糊剂、乳霜、悬浮液或浆料。

10.权利要求1-8任一项的熔融挤出的聚合物组合物，其形式为小丸。

11.权利要求1-8任一项的熔融挤出的聚合物组合物，其形式为丸剂。

12.权利要求1-8任一项的熔融挤出的聚合物组合物，其形式为微粒。

13.制备熔融挤出的聚合物组合物的方法，包括以下步骤

i)共混a)至少一种纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，和

ii)使所述共混物经受熔融挤出，

其中所述至少一种纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得

所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至0.55

并且

葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得

[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.28或更小，

其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，

其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。

14.权利要求13的方法，进一步包括以下步骤

(iii)使所述熔融挤出的共混物经受成型、模塑、短切、磨碎、球化成珠状物、切割成线料、或制片剂。

15.权利要求13或14的方法，包括以下步骤：使所述共混物经受熔融挤出以制备线料，以及将所述熔融挤出的线料粉碎成珠状物、片剂或粉末。

16.权利要求13或14的方法，包括以下步骤：使所述共混物经受熔融挤出以制备线料，以及将所述熔融挤出的线料粉碎成小丸。

17.权利要求13或14的方法，包括以下步骤：使所述共混物经受熔融挤出以制备线料，以及将所述熔融挤出的线料粉碎成颗粒。

18.权利要求13或14的方法，包括使所述共混物经受熔融挤出以制备膜的步骤，并且包括以下的任选步骤

I)将所述熔融挤出的膜切割成片，或

II)在熔融挤出过程中或之后将所述熔融挤出的膜与一个或多个其它膜组合以制备多层膜，以及任选将所述膜切割成片。

19.权利要求13或14的方法，包括以下步骤：使所述共混物经受熔融挤出，使所述熔融挤出的共混物与插针接触，从而制造胶囊。

20.至少一种纤维素醚用于制备熔融挤出的聚合物组合物的用途，其中所述至少一种纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得

所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至0.55

并且

葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得

[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.28或更小，

其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，

其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。