CN107636018B - 纤维素醚粉末 - Google Patents
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Abstract
提供一种制备粉末状甲基纤维素型醚的方法，所述方法包括(a)提供所述甲基纤维素型醚于水中的溶液，和(b)随后从所述水中分离所述甲基纤维素型醚来产生干燥甲基纤维素型醚，其条件是(i)步骤(b)产生所述粉末状甲基纤维素型醚，或(ii)在步骤(b)之后，所述方法另外包括步骤(c)使所述干燥甲基纤维素型醚经受机械应力来制备所述粉末状甲基纤维素型醚。
Description
甲基纤维素型醚适用于各种用途。通常将甲基纤维素型醚制造成粉末状，而且对于大多数用途而言，都希望将粉末溶解于水中。然而，很多甲基纤维素型醚的粉末溶解温度在25℃或更低。使这类甲基纤维素型醚溶解于水中需要冷却设备，这便增加了使用甲基纤维素型醚的过程的复杂性和费用。期望找到一种提高这类甲基纤维素型醚的粉末溶解温度的方法，并且得到用这一方法制备的甲基纤维素型醚粉末。
WO 2008/050209描述一种制备羟丙基甲基纤维素硬胶囊的方法。由WO2008/050209描述的方法涉及优选地在高于60℃的温度下将HPMC分散于水中；将分散液冷却至室温以下来达到HPMC的溶解；随后将产生的水性组合物用于浸涂过程来制造胶囊。期望找到一种制备粉末状甲基纤维素型醚且它的粉末溶解温度高于具有相同化学组成的甲基纤维素型醚的先前已知粉末的方法。
以下是对本发明的说明。
本发明的第一方面是一种制备粉末状甲基纤维素型醚的方法，所述方法包括
(a)提供所述甲基纤维素型醚于水中的溶液，和
(b)随后从所述水中分离所述甲基纤维素型醚来生成干燥甲基纤维素型醚，
其条件是
(i)步骤(b)生成所述粉末状甲基纤维素型醚，或
(ii)在步骤(b)之后，所述方法另外包括步骤(c)使所述干燥甲基纤维素型醚经受机械应力来制备所述粉末状甲基纤维素型醚。
本发明的第二方面是一种包括甲基纤维素的粉末状组合物，其中所述组合物具有x射线源波长
的粉末x射线衍射光谱，显示出一个在2θ值14.5和16.5度之间、强度水平为I峰的峰和一个在2θ值16.51和20度之间、强度水平为I谷的谷，其中峰指数P指数被定义为
P指数＝(I峰-I谷)/I谷
并且其中所述P指数是0.01或更大。
以下是本发明的详细说明。
如在本文中所使用，除非上下文另外明确地指示，否则以下术语具有指定定义。
甲基纤维素型(Methylcellulose-type；MCT)醚是一类纤维素衍生物。MCT醚类的成员是甲基纤维素(MC)聚合物和羟烷基甲基纤维素(HAMC)聚合物。
甲基纤维素(MC)聚合物具有结构I的重复单元，被称为脱水葡萄糖单元：
在结构I中，重复单元显示在括号内。指数n足够大，使得结构I是聚合物。-Ra、-Rb和-Rc各自独立地从-H和-CH3中选出。在每一重复单元中-Ra、-Rb和-Rc的选择可相同，或者不同重复单元可选择不同的-Ra、-Rb和-Rc。一个或多个重复单元具有-Ra、-Rb和-Rc(即-CH3)中的一个或多个。显示于结构1中的编号1到6各自是对应于邻近数字的碳原子的位置标记。
甲基纤维素聚合物通过甲氧基的重量百分比表征。重量百分比是按甲基纤维素聚合物的总重量计。按照惯例，重量百分比是按纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量是根据甲氧基(即-OCH3)的质量报告的。甲基纤维素(MC)聚合物中的甲氧基％的测定是根据美国药典(the United StatesPharmacopeia)(USP37，《甲基纤维素(Methylcellulose)》，第3776-3778页)进行。
甲基纤维素聚合物也由5℃下的水中的2wt％溶液的粘度表征。使用Anton PaarPhysica MCR 501流变仪和锥板试样夹具(CP-50/1，直径50mm)在5℃下以剪切率10s-1测量水性2wt％甲基纤维素溶液的稳定剪切流体黏度(5℃，10s-1，2wt.％MC)。如此测定的黏度在此称为“5℃下2％溶液黏度”。
甲基纤维素也可由商s23/s26表征。量s23是脱水葡萄糖单元的摩尔分数，所述脱水葡萄糖单元中2-位置和3-位置的两个羟基被甲基取代而且6-位置的羟基未被取代。量s26是脱水葡萄糖单元的摩尔分数，所述脱水葡萄糖单元中2-位置和6-位置的两个羟基被甲基取代而且3-位置的羟基未被取代。商s23/s26由s23除以s26得到。
纤维素醚中的醚取代基的测定一般为已知的且例如由Bengt Lindberg、UlfLindquist和Olle Stenberg描述于《碳水化合物研究(Carbohydrate Research)》,176(1988)137-144，埃尔塞维尔科学出版社私人有限公司(Elsevier Science PublishersB.V.)，阿姆斯特丹(Amsterdam)，O-乙基-O-(2-羟乙基)纤维素中的取代基分布(DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE)中。
具体来说，s23/s26的测定如下进行：
10-12mg纤维素醚在约90℃下在搅拌下溶解于4.0mL干燥分析级二甲亚砜(DMSO)(默克公司，达姆施塔特，德国(Merck，Darmstadt，Germany)，储存于0.3nm分子筛珠粒上)中且随后再次冷却至室温。让溶液在室温下搅拌隔夜以确保完全溶解。包含溶解纤维素醚的整个反应在4mL螺旋盖瓶中使用干燥氮气氛围进行。在溶解之后，将溶解的纤维素醚转移到22mL螺旋盖瓶中。按对于脱水葡萄糖单元的每个羟基试剂氢氧化钠和碘化乙烷三十倍摩尔过量的比例添加粉末状氢氧化钠(新鲜研磨的，分析级)和碘化乙烷(用于合成，用银稳定的)并且将溶液在环境温度下在氮气中在暗处剧烈搅拌三天。由添加与第一试剂添加量相比三倍量的试剂氢氧化钠和碘化乙烷并且在室温下进一步搅拌另外两天来重复全乙基化。可以选择用最多1.5mL DMSO来稀释反应混合物以确保在反应过程期间良好混合。将5mL5％硫代硫酸钠水溶液倒入反应混合物中并且随后将所获得的溶液用4mL二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物用2ml水洗涤三次。有机相用无水硫酸钠(约1g)干燥。过滤后，在平缓氮气流中去除溶剂并将试样储存在4℃下直至进一步试样制备。
在2mL螺旋盖瓶中，在氮气下，在100℃下在搅拌下用1mL 90％甲酸水溶液进行约5mg全乙基化试样的水解1小时。在35-40℃下在氮气流中去除酸并且在120℃下在惰性氮气氛围中在搅拌下用1mL 2M三氟乙酸水溶液重复水解3小时。在完成之后，在环境温度下在氮气流中使用约1mL甲苯共蒸馏来去除酸以干燥。
在室温下在搅拌下用含有0.5mL 0.5M硼氘化钠的2N氨水溶液(新制备的)还原水解的残余物3小时。过量试剂通过逐滴添加约200μL浓乙酸来销毁。将所得溶液在约35-40℃下在氮气流中蒸发至干燥并且随后在室温下真空干燥15min。将粘稠残余物溶解于0.5mL含15％乙酸的甲醇中并且在室温下蒸发至干燥。此操作进行五次并且用纯甲醇重复四次。在最终蒸发之后，在室温下真空干燥试样隔夜。
将还原残余物在90℃下用600μL乙酸酐和150μL吡啶乙酰化3小时。冷却之后，试样瓶用甲苯填充并且在室温下在氮气流中蒸发至干燥。将残余物溶解于4mL二氯甲烷中并且倒入2mL水并且用2mL二氯甲烷萃取。重复萃取三次。将合并的萃取物用4mL水洗涤三次并且用无水硫酸钠干燥。随后将干燥的二氯甲烷萃取物提交至GC分析。根据GC系统的灵敏性，可能需要进一步稀释萃取物。
使用配备有30m长，0.25mm ID和0.25μm相层厚度；30m，0.25mm ID，0.25μm相层厚度的毛细管色谱柱，用1.5bar氦气载气操作的气相色谱仪来进行气相-液相(GLC)色谱分析。(例如，使用例如使用配备有J&W毛细管色谱柱DB5的Hewlett Packard 5890A和5890A系列II型气相色谱仪)对气相色谱仪设定以下温度分布：在60℃下保持恒定1min，以20℃/min的速率加热到200℃，以4℃/min的速率进一步加热到250℃，以20℃/min的速率进一步加热到310℃，在此再保持恒定10 min。将注射器温度设置为280℃并且将火焰离子化检测器(flame ionization detector；FID)的温度设定为300℃。以0.5 min阀门时间以不分流模式注如1μL试样。获得并处理数据，例如利用LabSystems Atlas工作站。
通过使用FID检测的GLC测得的峰面积来获得定量单体组合物数据。单体的摩尔响应根据有效碳数(effective carbon number；ECN)概念计算，但如下表中所述作出修改。有效碳数(ECN)概念已由Ackman(R.G.Ackman，《气相色谱杂志(J.GasChromatogr.)》，2(1964)173-179和R.F.Addison,R.G.Ackman，《气相色谱杂志》，6(1968)135-138)描述，并且应用于Sweet等人(D.P.Sweet、R.H.Shapiro、P.Albersheim，《碳水化合物研究(Carbohyd.Res.)》，40(1975)217-225)的部分烷基化糖醇乙酸酯的定量分析。
通过使用火焰离子化检测器(FID)侦测的气相液相色谱(GLC)测得的峰面积来获得定量单体组合物数据。单体的摩尔响应根据有效碳数概念计算，但如下表中所述作出修改。有效碳数(ECN)概念已由Ackman(R.G.Ackman，《气相色谱杂志(J.GasChromatogr.)》，2(1964)173-179和R.F.Addison,R.G.Ackman，《气相色谱杂志》，6(1968)135-138)描述，并且应用于Sweet等人(D.P.Sweet、R.H.Shapiro、P.Albersheim，《碳水化合物研究(Carbohyd.Res.)》，40(1975)217-225)的部分烷基化糖醇乙酸酯的定量分析。
用于ECN计算的ECN递增：
| <u>碳原子的类型</u> | <u>ECN增量</u> |
| 烃 | 100 |
| 伯醇 | 55 |
| 仲醇 | 45 |
为校正单体的不同摩尔响应，峰面积乘以定义为相对于2,3,6-Me单体的响应的摩尔响应因子MRF单体。选择2,3,6-Me单体作为参比，因为它存在于s23/s26的测定中所分析的所有试样中。
MRF单体＝ECN2,3,6-Me/ECN单体
根据下式，单体的摩尔分数通过经校正峰面积除以经校正总峰面积计算：
s23＝23-Me+23-Me-6-HAMe+23-Me-6-HA
+23-Me-6-HAHAMe+23-Me-6-HAHA
和
s26＝26-Me+26-Me-3-HAMe+26-Me-3-HA
+26-Me-3-HAHAMe+26-Me-3-HAHA]
其中s23是满足以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和：
a)脱水葡萄糖单元中的2-位置和3-位置的两个羟基被甲基取代且6-位置不被取代(＝23-Me)
b)脱水葡萄糖单元中的2-位置和3-位置的两个羟基被甲基取代且6-位置被甲基化羟烷基(＝23-Me-6-HAMe)或被包含2个羟烷基的甲基化侧链(＝23-Me-6-HAHAMe)取代；和
c)脱水葡萄糖单元的2-位置和3-位置的两个羟基被甲基取代且6-位置被羟烷基(＝23-Me-6-HA)或被包含2个羟烷基的侧链(＝23-Me-6-HAHA)取代。
并且其中s26是满足以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和：
a)脱水葡萄糖单元中2-位置和6-的两个羟基被甲基取代且3-位置不被取代(＝26-Me)
b)脱水葡萄糖单元中的2-位置和6-位置的两个羟基被甲基取代且3-位置被甲基化羟烷基(＝26-Me-3-HAMe)或被包含2个羟烷基的甲基化侧链(＝26-Me-3-HAHAMe)取代；和
c)脱水葡萄糖单元的2-位置和6-位置的两个羟基被甲基取代且3-位置被羟烷基(＝26-Me-3-HA)或被包含2个羟烷基的侧链(＝26-Me-3-HAHA)取代。
羟烷基甲基纤维素(HAMC)聚合物具有结构I，结构I的各种特点如上文针对MC聚合物所定义，除了-Ra、-Rb和-Rc各自独立地从-H、-CH3和结构II中选出：
一个或多个重复单元具有-Ra、-Rb和-Rc(即-CH3)中的一个或多个。另外，一个或多个重复单元具有-Ra、-Rb和-Rc(即结构II)中的一或多个。指数z是1或更大。结构II在HAMC聚合物的相同分子上不同次出现时，指数z可相同或不同。基团-Rd-是二价烷基。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)聚合物是-Rd-具有结构III的HAMC：
羟丙基甲基纤维素聚合物由甲氧基的重量百分比表征。重量百分比是按羟丙基甲基纤维素聚合物的总重量计。按照惯例，重量百分比是按纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量是根据甲氧基(即-OCH3)的质量报告的。羟丙基甲基纤维素聚合物中的甲氧基％的测定是根据美国药典(USP 37，《羟丙甲纤维素(Hypromellose)》，第3296-3298页)进行。
如上文针对MC聚合物所描述，羟基丙基甲基纤维素聚合物亦由5℃下的水中的2wt％溶液的黏度表征。
羟乙基甲基纤维素(HEMC)聚合物是-Rd-是[CH2-CH2]-的HAMC。羟丁基甲基纤维素(HBMC)聚合物-Rd-是具有4个碳原子的二价烷基的HAMC。HEMC聚合物和HBMC聚合物由上文针对HPMC聚合物所描述的方法表征，且考虑不同-Rd-基进行调整。
若组合物在25℃下是固体且作为粒子集合存在，则组合物在本文中被称为是粉末或，同义地，呈粉末状。在粒子集合中，粒子集合的0至2重量％由具有2mm或更大的任何维度的粒子构成。在粒子集合中，体积平均粒径是1mm或更小。若粒子不是球形的，则它的直径在本文中被视为等于体积与粒子体积相等的球体的直径。
本文中标记为粉末状MCT醚的组合物是含有按粉末重量计呈90重量％或超过90重量％的量的MCT醚的粉末。
若MCT醚的分子与连续液体水性介质的分子紧密混合，且持续液体水性介质含有按液体水性介质的重量(不包含MCT醚的重量)计75重量％或更多的水，则MCT醚在本文中被称为溶解于水中。当MCT醚溶解于水中时，形成含有MCT醚和水的混合物；在混合物中MCT醚的量按混合物的重量计为30重量％或更小，且混合物表现为液体。悬浮于水中的MCT醚在本文中视为呈现与溶解于水中的MCT醚不同的形式。若具有100nm或更大的体积平均直径的MCT醚粒子在整个连续液体含水介质中分布，且连续液体含水介质含有按连续液体含水介质的重量(不包含MCT醚的重量)计75重量％或更多的水，则将MCT醚视为悬浮于水中。
若粉末试样含有按粉末试样的重量计呈0至15重量％的量的水，则呈粉末状的MCT醚试样在本文被称为干燥的。
粉末状MCT醚可由粉末溶解温度(powder dissolution temperature；PDT)表征。当水与粉末状MCT醚混合时，若混合物高于PDT，则MCT醚将不会在水中溶解。仅当混合物经冷却至低于PDT时，MCT醚才会溶解在水中。粉末状MCT醚的PDT通常低于50℃。
PDT如下测定。可使用例如Haake RS1流变仪得到测量结果。
具有翼形搅拌器(搅拌器板的直径和高度都是30mm；翼形板具有4个直径是5mm的孔)的杯(Couette)Z-34几何。选择水和纤维素醚的量以得到最终浓度2％。向杯中添加58.8g水并加热至70℃。在这一温度下缓慢添加1.2g纤维素醚。在这一温度下纤维素醚是不可溶的，并且以500rpm搅拌悬浮液60秒。得到良好悬浮液之后，温度以固定冷却率1℃/min降低，同时以300rpm搅拌。以4个数据点/分钟记录力矩，从70℃开始并在温度低于估计的起始溶解温度至少20℃时结束，产生力矩积累曲线作为温度的函数。为进一步分析起始溶解温度，根据以下方程式将数据归一化：
其中M代表在特定温度下测得的力矩，Mi代表在最高温度(例如在70℃)下以300rpm的力矩的起始值，且Mmax代表在最低温度(例如在2℃)下的最终力矩。针对起始溶解温度的分析，力矩的值(y轴)相对于温度(x轴)绘制。进行线性回归以获取多个温度递增、每个增量涵盖2.5℃的力矩值。每0.1℃开始递增。确定具有最大斜率的线性回归，且所述线性回归与温度轴的交叉点是PDT。
确定PDT的方法通过图1中的假设实例说明，它显示归一化力矩测量结果3对比温度。具有最大斜率的线性回归居于点6中心。线4由具有最大斜率的线性回归确定。线4与温度轴在点5处交叉，且点5的温度是PDT。
由溶解于水中的MCT醚制成溶液之后，溶液可能展现胶凝温度。也就是说，对于许多MCT醚，在制成溶液之后，若随后升高温度，MCT醚会保持在溶液中，即使温度高于PDT。若温度进一步升高，对于许多MCT醚，溶液会形成凝胶。
如下评估凝胶的形成。在转动流变仪(例如Anton Paar，MCR 501，具有Peltier温控体系)中，将水性MCT醚溶液通入小幅度振荡剪切流体(频率＝2Hz，应变幅度＝0.5％)同时以1℃/min从5℃升温至85℃。振荡剪切流体施加至置于平行板固定件之间的试样(直径50mm，间距1mm)。在温度匀变期间，通过(1)用金属环覆盖固定件(内径65mm，宽度5mm，高度15mm)以及(2)围绕试样周围放置水不可混溶的石蜡油，将剪切材料的水损失降到最低。从振荡测量结果获得的剪切储存模数G'代表溶液的弹性特性。由振荡测量结果获得的损失模数G”代表溶液的粘稠特性。在最低温度下，G'小于G”。随着温度升高，在某一温度下开始胶凝过程，且G'上升直至其等于G"。胶凝温度T凝胶，鉴别为G'和G”相等时的温度。
在本发明的实践中，优选的MCT醚是T凝胶为30℃或更高；更优选地，32℃或更高；更优选地，35℃或更高的MCT醚。优选的MCT醚具有41℃或更低；更优选地，39℃或更低；更优选地，37℃或更低的T凝胶。
优选的MCT醚的如上文所定义的2％溶液黏度是2mPa*s或更高；更优选地，10mPa*s或更高；更优选地，30mPa*s或更高；更优选地，100mPa*s或更高；更优选地，300mPa*s或更高；更优选地，1,000mPa*s或更高。优选的MCT醚如上文所定义的2％溶液黏度是20,000mPa*s或更低。
本发明的方法涉及MCT醚在水中的溶液(a)的用途。优选地，这个溶液(a)是使用包含初始部分粉末状MCT醚的起始材料制备的，其中所述MCT醚从未溶解于水中。这类粉末在本文中称为“从未含水的”MCT醚粉末。这类粉末在所属领域中是众所周知的；对于MCT醚，由通过将纤维素上的-OH基转化为-OCH3基改质纤维素的过程制得很常见，且此类过程通常不涉及将MCT醚溶解在水中。从未含水的MCT醚粉末类包括在其制造期间可能已经或可能尚未吸水膨胀的MCT醚粉末但不包含曾溶解于水中的MCT醚粉末。当MCT醚粉末吸水膨胀时，形成含有MCT醚粉末和水的混合物；在所述混合物中，水的量是按混合物的重量计40重量％或更小。另外，所述混合物表现得像膨胀固体而不像液体。
优选地，从未含水的粉末状MCT醚的PDT是25℃或更低；更优选地，23℃或更低；更优选地，21℃或更低。
优选地，在溶液(a)中MCT醚的浓度是，按溶液的重量计，0.2重量％或更多；更优选地，0.5重量％或更多；更优选地，1重量％或更多。优选地，在溶液(a)中MCT醚的浓度是，按溶液的重量计，15重量％或更小；更优选地，12重量％或更小；更优选地，9重量％或更小；更优选地，6重量％或更小。
优选地溶液(a)是通过形成含有水和从未含水的MCT醚粉末的混合物制得。优选地，所述混合物是经搅拌的。优选地，将混合物冷却至低于25℃的温度，更优选地，低于MCT醚粉末的PDT的温度；更优选地，低于MCT醚粉末的PDT 2℃或更多的温度。优选地，进行搅拌直至MCT醚在连续液体含水介质中溶解且形成溶液，如此形成溶液(a)。优选地，溶液(a)是均质的。
在本发明的方法中，对溶液(a)进行步骤(b)，其中MCT醚与水分离以制备干燥MCT醚。在溶液(a)中分离MCT醚与水的方法可归类为“直接成粉末”方法或“间接干燥”方法。直接成粉末方法产生粉末状MCT醚而不需要大量机械应力来粉碎并非已呈粉末状的固体材料。优选的直接成粉末方法是喷雾干燥。在喷雾干燥中，溶液(a)流经雾化器或喷嘴以产生液滴，液滴与气体接触。优选地气体是温度高于25℃的空气。通过蒸发液滴失去水并成为粉末粒子。可选地，将通过喷雾干燥产生的粉末粒子通入流化床。
各种间接干燥方法都是适合的。间接干燥方法产生呈一种不够格称为粉末粒子的形式的干燥MCT醚。干燥MCT醚可能例如，呈太大而不够格称为粉末粒子的珠粒形式、呈固体物质或固体物质的集合形式、呈衬底上的膜的形式、呈其他形式或其组合。优选的间接干燥方法是热水中沉淀、有机溶剂中沉淀、简单蒸发和冷冻干燥。
为实现在热水中沉淀，在大约25℃下将溶液(a)缓慢添加到保持在高于T凝胶的温度的水中。形成胶凝化MCT醚的珠粒且将其与大部分的水机械分离。胶凝化珠粒可随后被均质化。将胶凝化珠粒或均质化胶凝化珠粒的产物干燥以形成膜或固体物质。
为实现在有机溶剂中沉淀，鉴别出25℃下可与水混溶且将不会以大于每100g水0.1克MCT醚的量溶解MCT醚的有机溶剂。优选的有机溶剂是丙酮。在大约25℃下将溶液(a)添加到丙酮中，且形成MCT醚的胶凝化珠粒。将胶凝化珠粒与混合物中的大部分流体分离。胶凝化的珠粒可随后被均质化。将胶凝化珠粒或均质化胶凝化珠粒的产物干燥以形成膜或固体物质。
为实现简单蒸发，将溶液(a)的敞口容器置于30℃至95℃温度下的空气氛围中且允许水蒸发。典型地，在容器的表面上形成膜，并将膜从容器中机械去除；膜的移除通常涉及将膜破坏成多个碎片。
为实现冷冻干燥，将溶液(a)冷却至低到足以冻结溶液(a)的温度。随后让冻结的溶液(a)经受低于1大气压的升华压力和升华温度。升华温度和升华压力的选择使得水通过升华过程离开冻结的溶液(a)。任选地，可随后将材料进行进一步干燥过程。冷冻干燥通常产生一张干燥MCT醚。
间接干燥方法产生呈具有太大而不够格称为粉末的一个或多个维度的形式的干燥MCT醚。优选地使这类形式经受机械应力以降低大小以随后够格称为粉末。优选的机械应力是一个或多个碾磨过程、一个或多个研磨过程，或其组合。在一些实施例中，干燥MCT醚首先经受旋转金属搅拌器的碾磨(也被称为碰撞研磨的过程)，所得材料随后使用一个或多个低于25℃的温度通过碾磨机经受更精细碾磨，离心碾磨、球磨碾磨、旋风碾磨、盘磨碾磨、其他技术或其组合。
优选地，粉末状MCT醚的体积平均粒径是10至500μm。
认为本发明的方法的一个优点是，本发明的方法优选地用于将具有不利地低的PDT的从未水解的粉末状MCT醚转化为具有相同化学组成但具有较高PDT的粉末状MCT醚。然而本发明不限于任何特定理论，预期转化是通过改变MCT醚的晶体结构实现。
以下实例用于说明由本发明的方法提供的优点。例如，食品的制造商可能希望向食品中并入T凝胶大约是36℃的MCT醚。向食品中并入这类MCT醚的一个原因是打算使MCT醚的胶凝在食用者体内在37℃下引起充满的感觉，以此抑制食用者过度食用。然而，在过去，一些先前已知的具有大约36℃T凝胶的MCT醚仅可作为PDT低到需要冷却水至低于25℃才可将其在水中溶解的粉末获得，其需要制冷设备。将MCT醚并入食品中通常涉及溶解MCT醚于水中。因此，在过去，食品制造商常常会发现使用所希望的MCT醚会带来需要使用制冷设备的缺点。
将来，可使食品制造商受益于本发明的方式的实例如下。食品制造商可获得通过本发明的过程制得的粉末状MCT醚(“新”MCT醚粉末)。预期这类粉末状MCT醚将具有相同化学组成的不是通过本发明的过程制得的MCT醚粉末(“旧”MCT醚粉末)的PDT更高的PDT。当食品制造商随后将MCT醚溶解在水中时，将显而易见，新MCT醚粉末在溶解过程期间需要的制冷比旧MCT醚粉末所需的少。在一些情况下，新MCT醚粉末在由食品制造商实施的溶解过程期间将不需要任何制冷。因此将更易于食品制造商向食品中并入新MCT醚。因为预期利用本发明的方法MCT醚的化学组成是不变的，所以期望MCT醚分子的固有特性，诸如T凝胶，将保持不变。
在MCT醚中，甲基纤维素是优选的。在甲基纤维素中，优选的是脱水葡萄糖单元的羟基是被甲基取代的甲基纤维素，使得s23/s26是0.36或更小；更优选地，0.33或更小；更优选地，0.30或更小；更优选地，0.27或更小；且更优选地0.24或更小。在甲基纤维素中，优选地s23/s26是0.08或更大；更优选地，0.10或更大；更优选地，0.12或更大；更优选地，0.17或更大；更优选地，0.18或更大；更优选地，或0.19或更大；更优选地，0.20或更大；且更优选地，0.21或更大。在具有这类s23/s26比率的多于一个甲基纤维素的情况中，与甲基纤维素相关的重量范围和重量比率与所有甲基纤维素的总重量相关，其中s23/s26是0.36或更小。
由本发明的方法制备的优选的粉末状甲基纤维素凭借粉末x射线衍射光谱的特点区别于从未水解的甲基纤维素。粉末x射线衍射光谱可使用具有CoKα1源
的θ-θ衍射仪在30kV和50mA下获得。
已通过本发明的过程制得的甲基纤维素粉末在使用波长
的x射线源的粉末x射线衍射光谱中在2θ值14.5度与16.5度之间显示峰(本文中峰II)。相比之下，使用波长
的x射线源的从未水解的甲基纤维素粉末x射线衍射光谱在上述2θ范围14.5度至16.5度内不显示这一峰。已通过本发明的过程制得的甲基纤维素还在2θ值16.51度和20度之间显示谷(本文中谷II)。
峰II的突出度可如下表征。峰II的强度水平(I峰)测定如下。确定峰II的最高点，且所述点具有2θ值(2θpII)和总强度值(I峰)。I峰是在图2中显示为项目1的量。确定峰II的最低点，且所述点具有2θ值(2θtII)和总强度值(I谷)。I谷是在图2中显示为项目2的量。峰II的显著度随后由峰指数(P指数)如下表征：
P指数＝(I峰-I谷)/I谷
当不存在峰II时，P指数报告为“无峰”。
优选地，本发明的甲基纤维素显示P指数是0.01或更大；更优选地，0.1或更大；更优选地，0.2或更大；更优选地，0.3或更大。
优选地，通过本发明的过程制得的粉末状MCT醚具有比相同化学组成的从未水解的醚更高的PDT。PDT的差异可由ΔPDT表征，如下：
ΔPDT＝(本发明粉末的PDT)-(从未水解的MCT醚的PDT)
优选地，ΔPDT是0.15℃或更大；更优选地，0.5℃或更大；更优选地，3℃或更大；更优选地，5℃或更大；更优选地，7℃更大。
以下是本发明的实例。
使用以下MCT醚。缩写“约(approx)”意思是“大约(approximatey)”。
| 标签 | 类型 | 5℃下2％溶液黏度 | s23/s26 |
| MC-1 | NH-MC* | 5030mPa*s | 0.38 |
| MC-2 | NH-MC* | 4980mPa*s | 0.39 |
| MC-3 | NH-MC* | 9740mPa*s | 0.27 |
| MC-4 | NH-MC* | 5280mPa*s | 0.20 |
*从未水解的甲基纤维素
MC-4是使用US8,623,840中所描述的方法制得。
使用Haake RS1TM流变仪，如上文中所描述的来评估粉末溶解温度(PDT)。
如下制备NH-MC试样的溶液。溶液是按溶液的重量计2重量％的甲基纤维素。将NH-MC碾磨、研磨并干燥。随后将3g NH-MC在悬空式叶轮搅拌器的搅拌下添加到20至25℃下的147g自来水中。叶轮具有2cm的翼。旋转速率是750rpm。将混合物在冰浴中冷却至低于2℃的温度，且保持这一温度低于2℃同时继续以750rpm搅拌180min。随后将这个溶液储存于冰箱中隔夜。隔夜储存之后，在任何后续使用或分析之前，在冰浴中以100rpm搅拌溶液15min。
如下进行喷雾干燥。将1500mL NH-MC溶液保持在20℃隔夜。使用Büchi微型喷雾干燥器B290。加热空气流至150℃，抽风机设置为100％，泵流体为35％，以最大喷雾流。
如下进行在热水中的沉淀。将1500mL NH-MC溶液逐滴添加(每滴0.4g溶液)至热水(95℃)中同时以250rpm搅拌。在材料充分胶凝化之后停止搅拌以使得胶凝化珠粒沉降至容器底部。丢弃上层清液，并使用Ultra-Turrax均质器将其余热凝胶珠粒均质化30s。将均质化的热凝胶物质置于干燥烘箱中在65℃下隔夜。使用IKA A11基础型碾磨机将产物切成小碎片并随后用cryomill(Retsch ZM100)研磨成粉末。
如下进行在丙酮中的沉淀。将1500mL NH-MC溶液逐滴添加(每滴0.4g溶液)至丙酮中同时在大约23℃下以250rpm搅拌。在材料充分沉淀之后停止搅拌以使得沉淀珠粒沉降至容器底部。丢弃上层清液，并使用Ultra-Turrax均质器将其余热凝胶珠粒均质化30s。将均质化的热凝胶物质置于干燥烘箱中在65℃下隔夜。使用IKA A11基础型碾磨机将产物切成小碎片并随后用cryomill(Retsch ZM100)研磨成粉末。
如下进行简单蒸发。将250mL NH-MC溶液置于40℃下的干燥烘箱中的敞口烧杯(直径30cm)中。水充分蒸发之后得到膜。使用IKA A11基础型碾磨机将膜切成小碎片并随后用cryomill(Retsch ZM100)研磨成粉末。
使用具有Vantec检测器的Bruker D8 ADVANCETM仪器，如上文所描述的来测量并分析粉末x射线衍射光谱。
结果如下。缩写“ppt”意思是“沉淀”。
MC-1结果
| <u>试样</u> | <u>PDT(℃)</u> | <u>P指数</u> |
| 从未水解 | 26.7 | 无峰 |
| 简单蒸发 | 26.9 | 0.02 |
| 喷雾干燥 | 29.9 | 0.33 |
MC-2结果
| <u>试样</u> | <u>PDT(℃)</u> | <u>P指数</u> |
| 从未水解 | 30.3 | 无峰 |
| 在热水中ppt | 30.5 | 0.09 |
| 在丙酮中ppt | 30.7 | 0.14 |
MC-3结果
| <u>试样</u> | <u>PDT(℃)</u> | <u>P指数</u> |
| 从未水解 | 17.1 | 无峰 |
| 在丙酮中ppt | 20.7 | 0.24 |
| 在热水中ppt(<sup>1</sup>) | 21.9 | 0.22 |
| 在热水中ppt(<sup>2</sup>) | 23.0 | 0.27 |
(1)每滴0.4克溶液，添加到热水中
(2)每滴0.8克溶液，添加到热水中
MC-4结果
(3)溶液在5℃下制备
(4)溶液在1.5℃下制备
在所有测试中，本发明的方法引起PDT升高且引起粉末x射线衍射光谱中峰II的出现。在方法中，喷雾干燥呈现为最有效的。在甲基纤维素的试样中，MC-4显示最大PDT升高和最显著峰II。
Claims (5)
1.一种制备粉末状甲基纤维素型醚的方法，所述方法包括
(a)提供所述甲基纤维素型醚于水中的溶液，
其中所述甲基纤维素型醚选自甲基纤维素聚合物和羟烷基甲基纤维素聚合物，
其中所述甲基纤维素型醚在溶液中的浓度是，按溶液的重量计，0.2重量％至15重量％，
其中所述甲基纤维素型醚的分子与水性介质的分子紧密混合，
其中所述水性介质含有按水性介质的重量计75重量％或更多的水，
其中所述溶液表现为液体，和
(b)随后从所述水中分离所述甲基纤维素型醚来产生干燥甲基纤维素型醚，
其条件是
(i)步骤(b)产生所述粉末状甲基纤维素型醚，或
(ii)在步骤(b)之后，所述方法另外包括步骤(c)使所述干燥甲基纤维素型醚经受机械应力来制备所述粉末状甲基纤维素型醚。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(b)包括喷雾干燥所述溶液以制备所述粉末状甲基纤维素型醚。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)结束时所述干燥甲基纤维素型醚不呈粉末状，并且其中所述方法在步骤(b)之后包括步骤
(c)使所述干燥甲基纤维素型醚经受机械应力以制备所述粉末状甲基纤维素型醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤(a)之前所述甲基纤维素型醚在水中的粉末溶解温度是25℃或更低。
5.根据权利要求1所述的方法，其中甲基纤维素型醚于水中的所述溶液是通过包括以下的过程制得
(x)提供从未溶解于水中的粉末状甲基纤维素型醚的初始部分，和
(y)将粉末状甲基纤维素型醚的所述初始部分溶解在水中以形成甲基纤维素型醚于水中的所述溶液。
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