HU227472B1 - Slow-release pharmaceutical formulations containing mizolastin - Google Patents

Description

Α találmány tárgya új, nyújtott hatóanyagú szítmények, amelyek hatóanyagként a 24[1-p1tt(4-fiuor”fenH)-metntt -IH-benzimidazol^álj-pipehdín^dlj-metíttaminoj-pihmldin^-olt, vagy a 2~{[1-[1-{(4fluoífentt)-met0]”1 Η-ό6ηζΐΓηίό8ζοΙ-2ό1]~ρίρβήόίη~4-Ή1~ -metil-amlnoj-pinmidin^fl H)»ont vagy más néven mizolas^ máznák,

A. mízoíasztin az EP 0217700. számú szabadalmi teífái

A mizolasztin a Hí hísztamm receptorhoz kapcsolód! masztocíták in vitro és ín vívó degranulácíöját gátolja. Tehá bőr- vagy szem-alllergíák és különféle allergiás jelenségek kezelése» re használható.

Amikor mlzoíasztint tartalmazó, azonnali hatókészítményeket orálisan adagolunk, akkor egy magas plazmacsúcs megléte miatt nemkívánatos nyugtató hatást tapasztalunk.

Ezért szükséges olyan új készítményeket találni, amelyek őráhsán aoagoiasra alkalmasak, és amelyek a hatóanyagot olyan leadás profillal adják le, amelynek segítségével a plazmacsücs kévést magas, anélkül, hogy a biohasznosulás csökkenne.

A bejelentő az ilyen készítményekre vonatkozó kutatását a mi· zolasztin oldódási kinetikájának vizsgálatára alapozta. A mízoíasztin tulajdonképpen egy gyenge bázis (ρΜ^δ,β), amely vízben kevéssé oldódik (semleges pW-nál 13 mg/l), savas pH-nál azonban sokkal job bán oldódik (pH™3-náí 11 g/l); az első kapszulákból 30 perc alatt a mízoíasztin 100 %-han felszabadult, pH 2-es oldóközegben, míg pH= 6,8-nál csak 40 % oldódott

83202-3708 BÉ/Pk esz t* * φ ΦΦ «ΦΧΧ χχ t ^Φ * Φ Φ t Φ φφ χ Φ Φ φ ♦ * * * * ’ <·

Ezen kívül fontos volt, hogy a mizolasztín leadását a találmány szerinti nyújtott hatőanyagleadású gyógyszerészeti készítményből ne befolyásolja a pH változás a gyomor-bélrendszer belsejében.

A találmány célja olyan mizolasztín tartalmú készítmény kidolgozása, amelynek oldódási profilja a következő:

- kb. a mizolasztín 30-70 %-a oldódik egy óra alatt

- a mizolasztín 100 %-ban oldódik 3-3 óra alatt, és

- az oldódási profil független a pH-től.

Kimutattuk, hogy a célra tökéletesen megfelel az olyan tabletta, amelyben van egy mag, amely nyújtott hatőanyagleadású tablettából áll, amelyben benne van a mizolasztín és egy zsír mátrix és egy szerves sav, és amely tabletta bevonattal van ellátva, hogy megóvja a terméket a fény hatására bekövetkező bomlástól·

A találmány szennti tabletta 1 mg és. 25 mg közötti mennyiségben tartalmazza a mizolasztint Ez a dózis 0,5-12 tömeg% mízolasztínnak felel meg.

A zsír-mátrixot hidrogénezett ricinusolajból vagy hidrogénezett íedlinhüi, vagy hosszú szénláncú, például 12-28 szénatomos zsírsav* bői, például behénsavból vagy közepes szénláncú zsírsavakkal, például 8-18 szénatomos zsírsavakkal észteresített trigíicendekbőí állítjuk elő.

A szerves savat, amelynek pK értéke előnyösen Z2, a maleinsav, borkősav, almasav, fumársav, tejsav, cítromsav, adíplnsav, borostyánkősav közül választjuk racemát vagy izomer lálmány-szerint a savak közöl különösen előnyős az ΙΑ mizolasztín és a szerves sav közötti tömegaránynak 0,3 és 1 között kell lennie. Az t-borkősavvai ez a tömegarány előnyösen 0,3tel egyenlő.

* φ ·χ-χ

Φ ΦΦ φ φ χ φ Χ«Φ« φφ ** >' Φ Φ φ φ * *«» Φ Φ φ g ****** φφ ί«« ΦΦ ΦΦ χ _ΧΛ

A tablettákat granulálással- állítjuk elő a hatóanyagból, a zsírmátrix! alkotó szerből, a szerves savból· és egyéb komponensekből,, például laktőzból, mannltból és cukrokból vagy cukor-alkohol analógokból, mikrokristályos cellulózból keményítőből, kalcium-foszfátokból és -szulfátokból, a polividonból, a szubsztituált cellulózokból, például a hidroxi-propíl-ceOulózból, a hídroxi-pröpií-metii-celíulőzhől vagy a metil-cellulőzbóL

A granulálást nedves fázisban végezhetjük, például víz vagy alkohol jelenlétében, vagy elvégezhetjük olvasztással vagy tömörítéssel (kompaktálás). A granulálási lépést adott esetben elhagyhatjuk és a tablettákat előállíthatjuk a mizolasztint és -a. vivőanyagokat tartalmazó keverék dlrekt préselésével.

A kapott granulátumhoz vízmentes kolloid szilíclum-dioxidot és magnézium-sztearátot adagolunk, majd a keveréket préseljük (komprimáljuk). A tablettákat ezután bevonófilmmel vonjuk be, úgy, hogy a bevonó oldatot íluid-légágyas készülékkel vagy bevonó turbinával pcrlasztjuk.

A találmányt a következőkben-példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy korlátoznánk, el:

Tablettát állítunk elő a következő ossz

Φχ Λμτ Λχφ \ V >

Összetétel:	tömeg%
mlzolasztin	4,8
hidrogénezett ricínusolaj	12,0
laktóz	60,0
mikrokristályos cellulóz	9,6
L-öorkosav	9,6
polívidon	2,9
vízmentes kolloid szilícium-dioxid	0,2

* «Φ χ Φ χ Φ-ίχΐ

ΦΦΦ X

magnézium-sztearát tisztított víz	0,3 q,s.
összesen:	100,0
Bevonat; πιοΟΙ-όΙό^χΙ-ρίορΙΕοοΙΙυΙόζ	74,0
íltán-díoxid (E171}	18,5
propilénglikol	7 a í , v
tisztított víz	q.s.
összesen	100,0

Egy találmány szerinti készítménnyel kapott oldódási profilt adunk meg az 1, ábrán.

Eszerint a profil szerint a termék kb, 50 %~a egy óra alatt oldódik, a termék 100 %-ban oldódik 3-5 óra alatt, és az oldódás független a pH~tók iy a találmány szerinti készítménnyel megegyező, de L-bornem tartalmazó készítménnyel kapott oldódási profilt mutatunk be a 2, ábrán.

Egy 10 mg mlzolasztint tartalmazó találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény piazmakinefikáját vizsgáltuk meg egészséges önkéntesnél egyszeri., orális úton történő adagolás után, összehasonlítva az azonnali haíóanyagleadású 10 mg mlzolasztint tartalmazó standard kapszulával.

Az 1, táblázatban adjuk meg a kinetikai paramétereket, a 3, ábrán pedig a plazma kinetikai görbéjét, amelyet az egyes készítményekkel kaptunk; a találmány szerinti gyógyszerészeti készítménnyel kapott plazmakinetika segítségével elkerülhető a plazmaesúes kialakulása, anélkül.

* 'ΦΦ ΦΦ»« φΓΧφφ φφ ·♦£ * * » *' ♦ * ΦΦΆ χ φ φ _χ * Φ X ΦΦΦ χ *

ΛΦΦ φφ φφ ψ.

Egy találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény plazmakl· netíkáját megvizsgáltuk az ugyanilyen összetételű, de L-borkősavat nem tartalmazó készítményhez viszonyítva.

A vizsgálatot 12 egészséges önkéntessel végeztük úgy, hogy egyetlen alkalommal orálisan adagoltunk egy találmány szerinti 10 mg mizolasztint tartalmazó tablettát, vagy ugyanilyen összetételű, azonban l-borkősavat nem tartalmazó tablettát,

A 2. táblázatból látható, hogy az L-borkősavat nem tartalmazó készítmény biohasznosulása a találmány szerinti l-borkősavat tartalmazó készítménnyel megfigyelt biohasznosulásnak mindössze 43 %-a. A Cmax és az AUC (0 - <*>) értékek a borkősavat tartalmazó készítmény esetében 1,5-szőr illetve kétszer akkorák, mint az l-borkősavat nem tartalmazó készítménynél.

Ezen kívül az l-borkősavat tartalmazó készítménynél a minimaxi változási indexek sokkal kisebbek, amiből az következik, hogy a hatóanyag leadása Igen szabályosan történik.

Az eredményeket összegezve kijelenthetjük, hogy a találmány szerinti készítmények a következő tulajdonságokkal rendelkeznek:

- a pH4ól független oldódási profil,

- olyan in vivő hatóanyag-felszabadulás, amellyel elkerülhető a plazmacsúcs,

- olyan biohasznosulás, amely nem kisebb, mint az azonnali hatóanyag leadásé készítménynél,

- plazma kinetikai eredményeknek kisebb a változékonysága.

X

φ φφφ φ φ φ φ φ X φ φ

ΦΦΧΧ φ

χΦΦ φ

ί φ ΧΧΦΦ $ *

ΦΧί * φ X ί ♦ φ φ

X φ φ φ X Φ ί X φφ

ΦΦ ί Φ X ΦΦ

ΦΦφ ♦ Φ Φ X XX φ

ί XXX X # X χ χ ·χ χ χ,

ΧΧΧ<

X

XXX * * s ♦ * ♦ $

♦ x # x x a χ

X Xx x

XX X ♦ X XX

XXX

X χ X * *χχ

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉHYFOHTOK

   1. Mizolasztint tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy magot, amely egy a mizolasztint, egy zsír-mátrixot és egy szerves- savat tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású tablettából áll, amely tabletta bevonattal van ellátva.

   szerinti nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy a mizolasztin és a szerves sav tömegaránya 0,3 és 1 közötti.
2. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a zsir-mátri^nidrogénezett ncínusoíajből vagy hidrogénezett lecitlnből, vagy hosszú szénláncú zsírsavból, vagy közepes ....................................................................................

   szénláneú zsírsavval észteresített tríaliceridből állatink elő.

   •W £ z
3. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, azza jellemezve, hogy szerves savként maleinsavat, borkősavat, almasavat, fumárssvat, tejsavat, citromsavat adipinsavat, borostyánkősavat tartalmaznak racemát vagy izomer alakban.
4. 5. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti készítmények, azza jellemezve, hogy szerves savként L-horkősavat tartalmaznak,
5. 6. Az 3. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a mizolasztin és az L-horkősav tömegaránya 0,5.
6. 7. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti készítmények, azza mg mizolasztint tartalmaznak.