CZ279198A3

CZ279198A3 - Farmaceutické prostředky obsahující mizolastin s pomalým uvolňováním účinné složky a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ279198A3
Application number: CZ982791A
Authority: CZ
Inventors: Maryvonne Chariot; Gareth Lewis; Jean Montel
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 1999-01-13
Also published as: RU2173997C2; WO1997032584A1; IL126050A; CZ291418B6; ZA971830B; JP2000512617A; NO315841B1; NO984035L; CA2247405C; HU227472B1; KR100369888B1; EP0906101B1; EE03511B1; PL189813B1; CA2247405A1; AU725494B2; US6165507A; IL126050A0; US20050202089A1; NO984035D0

Description

FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKY OBSAHUJÍCÍ MIZOLASTIN S POMALÝM UVOLŇOVÁNÍM ÚČINNÉ SLOŽKY A ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků s pomalým uvolňováním obsahujících 2-[ [1-[1-[ (4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]piperid-4-yl]methylamino]pyrimidin-4-ol nebo 2-[ [1-[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol2-yl]piperid-4-yl]methylamino]pyrimidin-4(IH)-on nebo mizolastin jako aktivní složku.

Dosavadní stav techniky

Mizolastin je popsán v evropském patentu EP 0,217,700.

Mizolastin se váže k H_x histaminovému receptoru a inhibuje degranulaci mastocytů in vitro a in vivo. Může být tedy použit pro léčbu dýchacích, kožních nebo očních alergií a různých alergických projevů.

Při orálním podávání prostředků obsahujících mizolastin s okamžitým uvolněním byl pozorován nežádoucí sedativní účinek, který souvisí s existencí vysokého maxima v plasmě.

Bylo tedy nutné nalézt prostředky pro orální podávání, které mají takový profil uvolňování aktivní složky, že je možné dosáhnout nižšího maxima v plasmě bez snížení biologické využitelnosti.

Podstata vynálezu

Společnost žadatele založila svůj výzkum takových prostředků na studiu kinetiky rozpouštění mizolastinu. Důvodem bylo to, že mizolastin je slabá báze (pK 5,6), která je málo rozpustná ve vodě (13 mg/1 při neutrálním pH) , ale je daleko rozpustnější při kyselém pH (11 g/1 při pH 3) ; dříve používaná želatinová ··

• 4 44

4 4 4

4 «

4 4 4

4 4

4444

4 • 4 • 44 4

44

4 4 • ··

4 4 · • 4 ·

44 tobolka uvolnila 100 % mizolastinu během 30 minut v rozpouštěcím médiu při pH 2, zatímco se rozpustila pouze ze 40 % při pH 6,8.

Dále uvolnění mizolastinu z farmaceutického prostředku s pomalým uvolněním podle předkládaného vynálezu nevyžaduje působení rozdílů v pH v gastrointestinálním traktu.

Cílem předkládaného vynálezu je navrhnout prostředek obsahující mizolastin, který má následující rozpouštěcí charakteristiku:

- asi 30 až 70 % mizolastinu se rozpustí během 1 hodiny,

- 100 % mizolastinu se rozpustí během 3 až 5 hodin a

- charakteristika je nezávislá na pH.

Společnost žadatele prokázala, že tablety obsahující jádro vytvořené z tablety s pomalým uvolňováním obsahující mizolastin v kombinaci s mastnou matricí a s organickou kyselinou (jmenované tablety jsou potaženy, aby se předešlo degradaci látky světlem) jsou zcela vhodné.

Tablety podle předkládaného vynálezu obsahují 1 mg až 25 mg mizolastinu. Tyto dávky odpovídají koncentraci 0,5 až 12 % hmotnostních mizolastinu.

Mastná matrice se připraví z hydrogenovaného ricínového oleje nebo z hydrogenovaných lecitinů nebo mastných kyselin s dlouhým řetězcem, například z mastných kyselin, které v řetězci obsahují 12 až 28 atomů uhlíku, jako je kyselina behenová nebo z triglyceridů esterifikovaných mastnými kyselinami se středně dlouhým řetězcem, například mastnými kyselinami obsahujícími 8 až 18 atomů uhlíku.

Organická kyselina, která má s výhodou pK 2 nebo více, je vybrána ze skupiny, která obsahuje kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou, kyselinu fumarovou, •β ·· ·· ·· ·· • ♦ ♦ · · t ♦ · · « « « 9 9 9· · * ··

9 9 9 · · ··· · 999 · · · · 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu adipovou a kyselinu jantarovou ve formě racemátu nebo isomerů. V souladu s předkládaným vynálezem je zvláště výhodná kyselina L-vinná.

Hmotnostní poměr mezi mizolastinem a organickou kyselinou se pohybuje v rozmezí 0,3 až 1. S kyselinou L-vinnou je tento poměr s výhodou roven 0,5.

Tablety se připraví pomoci granulace za použití aktivní složky, činidla tvořícího mastnou matrici, organické kyseliny a dalších přísad jako je například laktóza, mannitol a cukry nebo podobné cukerné alkoholy, mikrokrystalická celulóza, škrob, fosforečnany vápenaté a síran vápenatý, polyvidon a substituované celulózy jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo methylcelulóza. Granulace se může provést ve vlhké fázi, například v přítomnosti vody nebo alkoholu, nebo může být uskutečněna tavením nebo stlačením. Granulační krok může být popřípadě vynechán a tablety se mohou připravit přímo tabletováním směsi mizolastinu a přísad.

Ke získaným granulím se přidá bezvodý koloidní oxid křemičitý a stearát horečnatý a směs se tabletuje. Tablety se potom potáhnou filmem pomocí postříkání potahovacím roztokem v zařízení se vzdušným vířivým nanášením povlaků nebo v potahovací turbíně.

Příklady, které následují, ilustrují předkládaný vynález, ale neomezují jej.

99 » 9 · 4 » 9 99

999 9 4

9 4

99

Příklady provedení vynálezu

Tableta mizolastin hydrogenovaný ricínový olej laktóza mikrokrystalická celulóza kyselina L-vinná polyvidon bezvodý koloidní oxid křemičitý stearát horečnatý čistá voda

Celkem

Povlak me t hy1hydroxypropy1celulóza oxid titaničitý (E171) propylenglykol čista voda

Celkem % (hmotnostní;

4.8

12,0

60,0

9,6

2.9

0,2

0,9 do 100

100

74,0

18.5

7.5 do 10 0

100

Rozpouštěcí charakteristika získaná s prostředky podle předkládaného vynálezu je uvedena na obr. 1.

Charakteristika udává 50 % produktu rozpuštěného během 1 hodiny, 100 % produktu rozpuštěného během 3 až 5 hodin a je nezávislá na pH.

Rozpouštěcí charakteristika získaná s prostředky, které jsou shodné s prostředky podle předkládaného vynálezu, ale neobsahují kyselinu L-vinnou je uvedena na obr. 2.

Kinetika plasmy farmaceutické formy podle předkládaného vynálezu obsahující 10 g mizolastinu byla studována u zdravých ···

Φ· ·· ř · · 4 » · ·· ··· · 4 • · 4 *· ·· dobrovolníků po jedné orální dávce ve srovnání se standardní želatinovou tobolkou s okamžitým uvolněním aktivní složky obsahující 10 mg mizolastinu.

Tabulka 1 uvádí kinetické parametry a obr. 3 křivku kinetiky plasmy získanou s oběma prostředky; kinetika plasmy získaná s farmaceutickým prostředkem podle předkládaného vynálezu

umožňuje předcházet jakémukoli biologické využitelnosti. Tabulka 1	maximu	v plasmě bez ztráty
Prostředek	T_max (h)	c '-tnax (ng/ml)	tl/23 (h)	AUC (0-00) F_rel (ng.ml'¹.h)
Želatinová tobolka	0,9	398,4±22,7	14,8±1,5	1481196
Min-Max	0,5-1,5	202-529	6,7133,1	1092-2717
Tableta	1,4	234,2113,7	14,5±1,2	14061119 0,962
Min-Max	0,5-2,5	154-393	6,7-26,4	775-2458
Statistické srovnání	NS	p<0,0 0 i	NS	NS

Kinetika plasmy farmaceutické formy podle předkládaného vynálezu se také studovala ve srovnání se stejným prostředkem bez kyseliny L-vinné.

Testování se provádělo u osmi zdravých dobrovolníků po jednom orálním podávání tablety podle předkládaného vynálezu obsahující 10 mg mizolastinu nebo stejné tablety bez kyseliny L-vinné.

Tabulka 2 ukazuje, že biologická využitelnost prostředku neobsahujícího kyselinu L-vinnou vykazuje pouze 43 % hodnoty biologické využitelnosti pozorované u prostředku podle předkládaného vynálezu obsahujícího kyselinu L-vinnou. Hodnoty C_max a hodnoty AUC (0-oo) jsou 1,5 a 2krát vyšší pro prostředek ftft • · * · • · ·· • ftft · « · • ftftft • ft ftft • ftft

44 49

4 9 · 9 9 4

4 · · · ♦ ftft · · · · • · · · · ftft 4444 44 obsahující kyselinu L-vinnou než pro prostředek, který ji neobsahuje.

Tabulka 2

Prostředek	^max (h)	c '-max (ng/ml)	tl/2p (h)	AUC(O-t) (ng.ml'¹.h)	AUC (0-co) (ng.ml-hh)	^Frel
S kyselinou L-vinnou	1,0	243,7112,7	13,111,2	13471117	14441125
Min-Max	0,75-2,5	166,5- 314,1	5,9+19,4	734-1878	773-2011
Bez kyseliny L-vinné	0,75	147,0128,8	12,9+1,1	6011134	6351139	0,4310,08
Min-Max	0,5-2,5	4,5-285,4	5,1-17,6	27-1347	38-1397	0,03-0,87
Statistické srovnání	NS	p<0,05	NS	p<0,01	p<0,01	•

Dále pro prostředek obsahující kyselinu L-vinnou je kolísání indexů min.-max. mnohem nižší, což naznačuje větší jednotnost při uvolňování.

Výsledky celkově ukazují, že prostředky podle předkládaného vynálezu mají:

- rozpouštěcí charakteristiku nezávislou na pH,

- uvolňování in vivo, které předchází vzniku jakéhokoli maxima v plazmě,

- biologickou využitelnost, která není vzhledem k prostředku s okamžitým uvolněním snížena,

- nižší kolísání výsledků kinetiky plasmy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek s pomalým uvolňováním obsahující mizolastin vyznačující se tím, že obsahuje jádro, které tvoří tableta obsahující mizolastin v kombinaci s mastnou matricí a organickou kyselinou, tableta je potažená.
2. Farmaceutický prostředek s pomalým uvolňováním podle nároku 1 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr mezi mizolastinem a organickou kyselinou se pohybuje mezi 0,3 a 1.
3. Farmaceutický prostředek s pomalým uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že mastná matrice se připraví z hydrogenovaného ricínového oleje nebo z hydrogenovaných lecitinů nebo z mastných kyselin s dlouhým řetězcem nebo z triglyceridů esterifikovaných mastnými, kyselinami se středním řetězcem.
4. Farmaceutický prostředek s pomalým uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že organická kyselina je vybrána ze sady, kterou tvoří kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina adipová a kyselina jantarová ve formě racemátů nebo isomerů.
5. Farmaceutický prostředek s pomalým uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že organickou kyselinou je kyselina L-vinná.
6. Farmaceutický prostředek s pomalým uvolňováním podle nároku 5 vyznačující se tím, že poměr mezi mizolastinem a kyselinou L-vinnou je 0,5.
7. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 25 mg mizolastinu.

rozpuštěno % rozpuštěno