HU227158B1

HU227158B1 - Production of beraprost ester by selective reduction

Info

Publication number: HU227158B1
Application number: HU0103088A
Authority: HU
Inventors: Tibor Szabo; Jozsef Bodi; Gyula Dalmadi; Dr Kardos Zsuzsanna Baloghne; Zoltan Szeverenyi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 2001-07-30
Filing date: 2001-07-30
Publication date: 2010-09-28
Also published as: HUP0103088A3; HUP0103088A2; HU0103088D0

Description

Jelen találmány tárgyát az (I) képletű beraprost és sóinak új előállítási eljárása, valamint a szintézisben alkalmazott új (VII) általános képletű - ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és TBDMS jelentése terc-butil-dimetil-szililcsoport- intermedierek képezik.

Az (I) képletű beraprost sói, különösen nátriumsója orálisan alkalmazható prosztaciklinszármazékok, melyek hatékonyan alkalmazhatók krónikus artériás trombózis, perifériás érbetegség és a tüdőben fellépő magas vérnyomás kezelésére.

A forgalomban levő gyógyszerkészítmények hatóanyagául szolgáló (I) képletű vegyület és sói racém vegyületek, négy sztereoizomer keverékéből állnak.

Az (I) képletű vegyület és sói előállítását a 084856A publikációs számú európai szabadalmi bejelentés és a 59-134787A publikációs számú japán szabadalmi bejelentés, valamint a Tetrahedron 55 p 2449-2474 (1999) cikk ismerteti, mely szintézis lényegét az 1. ábra mutatja be.

Az 1. ábrán a TBDMS jelentése tercier-butil-dimetilszilil-csoport, Ac jelentése acetilcsoport, W-H-E-reakció Wittig-Horner-Emmon’s-reakciót jelent.

Amint látható a technika állásából, a fenti reakcióút hozama mérsékelt, és az így kapott intermedierek tisztíthatósága kevéssé megfelelő.

Ezért célul tűztük ki, hogy jobb hozamot, tisztább, és könnyebben tisztítható intermediereket és végterméket biztosító szintézisutat dolgozzunk ki.

Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a (IX) általános képletű diói szekunder hidroxilcsoportját savval lehasítható 2-tetrahidro-piranil-védőcsoporttal védjük, és ezt a védőcsoportot a Wittig-Horner-Emmon’s-reakcióval [Chem. Rév. 89 p 863-927 (1989)] előállított enon redukciója előtt lehasítjuk, valamint meghatározott körülmények között, igen jó sztereoszelektivitást biztosító módon végezzük a redukciót, akkor jelentős hozamnövekedést érünk el mind a teljes szintézisutat tekintve, mind pedig az enon redukcióját illetően.

Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a (IX) képletű dióit - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - a (Vili) általános képletű - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, TBDMS jelentése tercbutil-dimetil-szilil - vegyületté alakítjuk, a kapott (Vili) általános képletű vegyület 11-helyzetű hidroxilcsoportját tetrahidropiranil-oxi-csoporttá alakítva előállítjuk a (VII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése az

1. igénypontban megadott, TBDMS jelentése a fent megadott, THP jelentése tetrahidropiranil -, majd a (VII) általános képletű vegyületből a terc-butil-dimetilszilil-védőcsoport lehasításával előállítjuk a (VI) általános képletű alkoholt, majd a (VI) általános képletű ahol R jelentése a fent megadott - alkoholt az (V) általános képletű aldehiddé oxidáljuk, a kapott (V) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - aldehidet izolálva vagy izolálás nélkül a (X) általános képletű foszfonáttal - ahol R¹ jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületről - ahol R jelentése a fent megadott - a THP-védőcsoportot lehasítjuk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fent megadott - redukáljuk, a kapott (II) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fent megadott - hidrolízisnek vetjük alá, és a kapott (I) képletű savat izoláljuk, majd bázissal reagáltatva sójává alakítjuk és a sót izoláljuk, vagy a kapott (I) képletű savat izolálás nélkül bázissal reagáltatjuk és a kapott sót izoláljuk.

A TBDMS- és a THP-védőcsoportok kialakítását és lehasítását önmagában ismert módszerekkel végezzük.

A találmány szerinti eljárás során alkalmazott (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket és a (X) általános képletű foszfonátokat például a Tetrahedron 55 p 2449-2474 (1999) cikkben leírt módon lehet előállítani.

(Handbook of Reagents fór Organic Synthesis, Activating and Protecting Groups, Eds. A. J. Pearson and W. J. Roush, John Wiley & Sons, Chichester, 1999. ISBN 0471-97927-9).

A (VI) általános képletű diolokat a megfelelő védett aldehiddé oxidálhatjuk Moffatt-oxidációval (DMSO/H3PO4, DCC), vagy a Swern-oxidáció (oxalilklorid, DMSO, trietil-amin) körülményei között vagy a Corey-féle N-klór-szukcinimid-dimetil-szulfidreagenssel, ill. Cr(VI)-reagensekkel, úgymint Collinsreagenssel (piridinium-dikromát), vagy piridinium-klorokromáttal, valamint Dess-Martin-perjodinán [1,1,1triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benzjodoxol-3(1H^-on)-reagenssel, vagy az úgynevezett TEMPÓ (2,2,6,6tetrametil-piperidin-1 -oxil)-reagens alkalmazásával. (Handbook of Reagents fór Organic Synthesis, Oxidizing and Reducing Agents, Eds. S. D. Bürke and R. L. Danheiser, John Wiley & Sons, Chichester, 1999. ISBN 0-471-97926-0).

A (III) általános képletű vegyületek sztereoszelektív redukcióját előnyösen diizobutil-alumínium-2,6-ditercier-butil-4-metil-fenoxiddal végezzük.

A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen lúgosán hidrolizáljuk az (I) képletű beraprosttá.

Eljárásunk további részleteit a következő példákban mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.

Példák

1. példa (Vili) általános képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport

3,06 g (0,01 mól) (IX) általános képletű dióit - ahol R jelentése metilcsoport - piridinben (10,5 ml) oldunk, az oldathoz hozzácsepegtetjük 3,31 g (0,011 mól) tercbutil-dimetil-klór-szilán 50%-os toluolos oldatát, 3 óra kevertetés után a reakcióelegyet vízre öntjük (150 ml), a vizes fázist toluol-hexán=1:1 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2 M-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd 1 M-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium2

HU 227 158 Β1 szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot (halványsárga olaj), /R_f (hexán-aceton 3:1 )=0,45, R_f (diizopropil-éter-aceton-víz 40:25:1 )=0,76/, (4,2 g, 100%), mely a cím szerinti vegyület, tisztítás nélkül reagáltatjuk a következő reakciólépésben.

2. példa (VII) általános képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport, TBDMS csoport jelentése terc-butildimetil-szilil-csoport

4,2 g (0,01 mól) az előző példában kapott (Vili) általános képletű vegyületet desztillált toluolban (14 ml) oldunk, hozzáadjuk a dihidropiránt (1,4 ml, 0,015 mól) és a p-toluolszulfonsav tetrahidrofuránnal készített oldatát (30 mg/3 ml). A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük, majd 32 μΙ trietil-amin adagolásával a reakciót leállítjuk. A kapott vegyületet, mely halványsárga olaj, /R_f (hexán-aceton 3:1)=0,60, R_f (diizopropil-éter-aceton-víz 40:25:1)=0,88/, toluolos oldatában feldolgozás nélkül visszük a következő reakciólépésbe.

3. példa (VI) általános képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport

A fenti (VII) általános képletű vegyület toluolos oldatához hozzáadjuk a tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot (3,94 g, 0,0126 mól), és 1,5 órát kevertetjük 45-50 °C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, 2 M-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal (7 ml), vízzel (2^14 ml) és telített sóoldattal (14 ml) mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékból oszlopkromatográfiás tisztítással nyerjük a tiszta terméket, mely halványsárga olaj.

Kitermelés: 2,73 g (70%)

R_f (hexán-aceton 3:1)=0,11

Rf (diizopropil-éter-aceton-víz 40:25:1 )=0,41

4. példa (IV) általános képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport, THP jelentése tetrahidropiranilcsoport 3,9 g (1 mmol) fenti (VI) általános képletű vegyületet 25 ml desztillált toluolban oldunk, hozzáadunk 1,37 ml 1 M-os foszforsavas dimetil-szulfoxid-oldatot, majd 3,5 g (1,7 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 órát kevertetjük, és 1 óra után hozzáadunk további 0,65 ml 1 M-os foszforsavas dimetilszulfoxid-oldatot.

A keletkezett (V) általános képletű aldehidet - ahol R jelentése metilcsoport, THP jelentése tetrahidropiranilcsoport - tartalmazó reakcióelegyet -10 °C-ra hűtjük. 460 mg (1,15 mmol) 60%-os nátrium-hidrid olajos diszperziót 5 ml desztillált toluolban szuszpendálunk nitrogénatmoszférában, majd hozzáadjuk 15 °C-on 2,55 g (1,1 mmol) (X) általános képletű foszfonát - ahol R¹ jelentése metilcsoport - 6 ml desztillált toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 percet kevertetjük 15 °C-on, majd a foszfonát-nátriumsót tartalmazó oldatot hozzácsepegtetjük -10 °C-on a fenti (V) általános képletű aldehidet tartalmazó reakcióelegyhez. 2 óra kevertetés után a reakcióelegyhez 15 ml 1 M-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot öntünk, és addig kevertetjük szobahőmérsékleten, míg az elreagálatlan diciklohexil-karbodiimid teljes mennyisége diciklohexilkarbamiddá (DCU) alakul. A DCU-t szűrjük, toluollal mossuk (3x5 ml). A szűrletet elválasztjuk, a vizes fázist toluollal (2x5 ml), az egyesített szerves fázist 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (15 ml), vízzel (15 ml) majd sóoldattal (15 ml) mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A száraz maradékot szilikagél oszlopon, hexán:etil-acetát eluens eleggyel kromatografálva nyerjük a tiszta terméket.

Kitermelés: 386 mg (78%), halványsárga olaj R_f (hexán-etil-acetát 1:1)=0,61 R_f (diizopropil-éter-etil-acetát-ecetsav 50:50:1,5)=0,58

5. példa (III) általános képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport

495 mg (1 mmol) fenti példában kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése metilcsoport - metanolban oldunk (7,6 ml), hozzáadunk 70 μΙ tömény sósavat. A reakcióelegyet 15 percet kevertetjük, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és bepároljuk. A száraz maradékot toluolban oldjuk, a szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, így halványsárga olajat, R_f (diizopropil-éter—etil-acetát-ecetsav 50:50:1,5)=0,50, kapunk. Kitermelés: 411 mg (100%)

6. példa (II) általános képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport

51,4 g (0,22 mól) 2,6-di-t-butil-4-metil-fenolt desztillált toluolban (500 ml) oldunk nitrogénatmoszférában. Az oldathoz 0 °C-on hozzácsepegtetjük 15,5 g (0,11 mól) diizobutil-alumínium-hidrid deszt. toluolos (80 ml) oldatát. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük 0 °C-on, majd -78 °C-ra hűtjük. Adiizobutil-alumínium2,6-di-t-butil-4-metil-fenoxid-reagenshez -78 °C-on hozzácsepegtetjük 4,51 g (0,011 mól) előző példában kapott (III) általános képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport - desztillált toluolos oldatát (40 ml). A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük -50 °C-on, majd 2 M-os sósavoldattal (270 ml) megbontjuk. 30 perc kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist toluollal (2x150 ml), az egyesített szerves fázist telített sóoldattal (200 ml), 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (150 ml), majd telített sóoldattal (2x200 ml) mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékból kromatográfiás tisztítással nyerjük a tiszta terméket, mely színtelen olaj, /R_f(diizopropil-éter-etil-acetát-ecetsav 50:50:1,5)=0,24, R_f (toluol-dioxán-ecetsav 20:10:1 )=0,50/.

Kitermelés: 2,50 g (55%)

7. példa (I) képletű beraprost

2,6 g (0,0063 mól) (II) általános képletű vegyületet ahol R jelentése metilcsoport - metanolban oldunk (10 ml), az oldathoz óvatosan hozzácsepegtetünk

HU 227 158 Β1

9,5 ml 1M-os nátrium-hidroxid-oldatot. 1 óra kevertetés után a reakcióelegyből a metanolt kidesztilláljuk, a vizes maradékot metil-terc-butil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát-hexán elegyböl kristályosítva nyerjük a tiszta terméket színtelen kristályok alakjában, melynek R_rértéke (toluol-dioxán-ecetsav 20:10:1)=0,41.

Op.: 98-112 °C

Kitermelés: 2,18 g, (87%)

8. példa

Beraprost nátriumsó

3,98 g (0,01 mól) (I) képletű beraprostot desztillált metanolban (40 ml) oldunk, majd hozzáadunk 10 ml (0,01 mól) 1 M-os nátrium-hidroxid-oldatot. Az oldatot vákuumban bepárolva nyerjük a cím szerinti tiszta terméket, mely színtelen kristályokból áll.

Kitermelés: 4,2 g (100%)

Op.: >205 °C

A fenti VRK vizsgálatokhoz MERCK Kieselgel 60 F₂₅₄ 0,2 mm-es rétegvastagságú, 5 cm hosszú lapokat használtunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) képletű - ahol R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vegyület és sóinak, különösen nátriumsója előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IX) képletű dióit - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - a (Vili) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott, TBDMS jelentése terc-butil-dimetil-szilil - vegyületté alakítjuk, a kapott (Vili) általános képletű vegyület 11-helyzetű hidroxilcsoportját tetrahidropiranil-oxi-csoporttá alakítva előállítjuk a (VII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fent megadott, TBDMS jelentése a fent megadott, THP jelentése tetrahidropiranil -, majd a (VII) általános képletű vegyületből a tercbutil-dimetil-szilil-védőcsoport lehasításával előállítjuk a (VI) általános képletű alkoholt, majd a (VI) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - alkoholt az (V) általános képletű aldehiddé oxidáljuk, a kapott (V) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - aldehidet izolálva vagy izolálás nélkül a (X) általános képletű foszfonáttal - ahol R¹ jelentése

1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületről - ahol R jelentése a fent megadott - a THP-védőcsoportot lehasítjuk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fent megadott - redukáljuk, a kapott (II) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fent megadott - hidrolízisnek vetjük alá, és a kapott (I) képletű savat izoláljuk, majd bázissal reagáltatva sójává alakítjuk és a sót izoláljuk, vagy a kapott (I) képletű savat izolálás nélkül bázissal reagáltatjuk és a kapott sót izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű savat nátriumsójává alakítjuk, és azt izoláljuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet lúgosán hidrolizáljuk az (I) képletű savvá.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fent megadott - diizobutil-alumínium-2,6-di-tercbutil-4-metil-fenoxiddal redukáljuk a (II) általános képletű - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott vegyületté.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - savas hidrolízissel alakítjuk (III) általános képletű vegyületté.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - izolált állapotban vagy reakcióelegyben in situ a Wittig-Horner-Emmon’s-reakció körülményei között alakítjuk a (IV) általános képletű vegyületté - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű alkoholt foszforsavas dimetil-szulfoxid és diciklohexil-diimid elegyével oxidáljuk az (V) általános képletű aldehiddé, melyet kívánt esetben izolálás nélkül alakítunk tovább az (I) igénypont szerinti eljárásban.
8. A (VII) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, THP jelentése tetrahidropiranilcsoport, TBDMS jelentése terc-butildimetil-szilil-csoport.
9. A (VII) általános képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport, THP jelentése tetrahidropiranilcsoport, TBDMS jelentése terc-butil-dimetil-szilil-csoport.