JP3823668B2 - スフィンゴミエリン類縁体およびその製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待される新規スフィンゴミエリン類縁体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
スフィンゴミエリナーゼは、スフィンゴミエリンのリン酸エステル部を加水分解する酵素であり、この働きによりスフィンゴミエリンはセラミドとホスホコリンに分解される。代謝産物であるセラミドは細胞分化やアポトーシス誘導体の情報伝達因子として機能し、プロテインキナーゼＣの酵素活性を阻害することも明らかになっている。
またスフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質がセカンドメッセンジャーとして、増殖・分化・アポトーシスなどの細胞機能において重要な役割を果たしていると考えられていることから、スフィンゴミエリナーゼの重要性が注目され、その作用機構の解明が望まれている。
スフィンゴミエリナーゼはいまだ数多くの種類の中でごく一部の１次構造が解明された程度であり、その高次構造や加水分解機構など詳しいことは明らかにされていないが、スフィンゴミエリナーゼ阻害剤となりうる物質の開発が望まれ、そしてそれが安価で大量合成されることも望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは下記式（１）で示される新規スフィンゴミエリン類縁体の合成に成功した。
また，γ−ブチロラクトンを原料に用いて、本発明のスフィンゴミエリン類縁体が効率良く合成できることを見出した。
光学活性な化合物を合成する際、操作が簡便で収率がよく、しかも光学純度が高く保持されることが肝要である。このような要望に合致する製造法として、化学変換しやすいキラル中間体を合成し、この化合物を経て目的物を製造するという手法がある。この方法で重要な点は、このキラル中間体が操作の点で取り扱い易いうえに、安価でかつ大量に入手可能な物質のことである。本発明に係る化合物は光学異性体として存在する場合が多く、本発明方法はこれらの要望を満たした方法でもある。
即ち、本発明は、特にリン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待されるスフィンゴミエリン類縁体およびその製造法、特に効率的製造法を提供することにある。
【０００４】
本発明は下記一般式（１）
【化１７】
（式中Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体に関する。
上記Ｒ1で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、１−ペンタデセニル基である。
【０００５】
上記Ｒ1で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基等が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
上記Ｒ1で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例は、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
上記Ｒ2で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、ヘプタデシル基である。
上記Ｒ2で示される基のうちアリール基の具体例は、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基等が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
【０００６】
上記Ｒ2で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例は、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
一般式（１）で示される本発明の化合物のうち好ましい化合物は
Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、ベンジル基、１−フェネチル基で、
Ｒ2がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、ヘプタデシル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基である化合物である。
特に好ましい化合物は、Ｒ1がヘプチル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、ベンジル基であり、Ｒ2がペンチル基、ヘプチル基、ヘプタデシル基である化合物である。
【０００７】
本発明はまた、上記一般式（１）の化合物の製造法に関する。
本発明の化合物（１）の製造法につき以下に詳細に説明する。
その製造行程は以下のスキーム１で示される。
【０００８】
スキーム１
【化１８】
（上記式中、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ4はアミノ保護基を、Ｒ5は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味し、Ｒ1、Ｒ2は前記に同じ。）
【０００９】
（２）から（３）への工程
一般式（２）で表される化合物にアンモニアを反応させると一般式（３）で表されるジオール体が得られる。
使用するアンモニア試薬としては、アンモニアガス、アンモニア水、液体アンモニア等が挙げられるが、好ましくはアンモニア水である。
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、液体アンモニア、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−７８℃から室温である。
この反応は添加剤無しでも進行するが、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム等の有機アルミニウム化合物、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛等の有機亜鉛化合物を添加することにより、反応はスムーズに進行する。添加量は１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００１０】
（３）から（４）への工程
得られた一般式（３）で表される化合物をホフマン転位させることにより、一般式（４）で表されるオキサゾリジノン化合物が得られる。
転位の試薬としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、ヨードソベンゼン、ヒドロキシトシルオキシヨードベンゼン、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン、四酢酸鉛、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）とカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩、Ｎ−クロロコハク酸イミドとカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩等が挙げられるが、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドとカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩である。さらにカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩として安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸銀、酢酸水銀、安息香酸カルシウム、安息香酸バリウムが挙げられるが、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸銀である。この試薬の使用量は、基質であるアジド化合物に対して１〜３当量が好ましく、更に好ましくは１〜１．５当量である。
【００１１】
反応溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒を用いてもよいが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアイド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。この場合、反応温度は０℃から溶媒の還流温度まででよい。
【００１２】
（４）から（５）への工程
得られた一般式（４）で表される化合物の水酸基をスルホニル化剤またはハロゲン化剤と反応させて脱離基に変え、ついで亜リン酸トリエステルと反応させ、アミノ基を保護することにより一般式（５）で表される化合物が得られる。
【００１３】
スルホニル化は有機溶剤中、塩基存在下、一般式（４）で表される化合物とスルホニル化剤とを反応させて行う。スルホニル化剤としては、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等が挙げられる。スルホニル化の使用量は基質に対して１当量以上、好ましくは１〜５当量である。
【００１４】
使用する溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１５】
また、使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−５℃から室温である。
【００１６】
ハロゲン化は溶媒中、一般式（４）で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させて行う。
ハロゲン化剤としては、三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、五塩化リン、五臭化リン、四ヨウ化二リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、ジフェニルトリクロロホスホラン、ジフェニルトリブロモホスホラン、トリフェニルホスフィンジクロロニド、トリフェニルホスフィンジブロモニド、ホスホン酸トリフェニルジクロロニド、ホスホン酸トリフェニルジブロモニド、ホスホン酸トリフェニルジヨードニド等のハロゲン化リン化合物、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化硫黄化合物、ベンジルクロリド−ホスホン酸トリフェニル、ヨウ化メチル−ホスホン酸トリフェニル、四塩化炭素−トリオクチルホスフィン、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等の有機ハロゲン化物と有機リン化合物との混合物、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルミウム、臭化Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルミウム等のヴィルスマイヤー試薬等が挙げられる。
【００１７】
ハロゲン化剤の使用量は基質に対して１当量以上、好ましくは１〜２当量である。
使用する溶媒としてはハロゲン化剤に不活性な溶媒なら何ら限定されるものではない。例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、ハロゲン化剤そのものを溶媒として使用することもできる。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−５℃から室温である。
【００１８】
亜リン酸トリエステルとの反応において、使用する試薬としては特に限定されないが、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリブチル等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、公知のアミノ基の保護基はいずれも使用できるが、好ましくはアシル型保護基としてホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル等の置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルカルボニル、置換または非置換ベンゾイル等、ウレタン型保護基として置換または非置換ベンジルオキシカルボニル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、シクロアルカノオキシカルボニル等、その他の保護基として、例えばｐ−トルエンスルホニル等の置換または非置換アリールスルホニル、例えばトリチル等の置換または非置換フェニル置換炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
これらにおける置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基等の基を挙げることができる。
特に好ましいのはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のウレタン型保護基である。
【００１９】
（５）から（６）への工程
一般式（５）で表される化合物をＲ5ＯＨ（式中、Ｒ5は前記に同じ）で表されるアルコール存在下、塩基で開環すると一般式（６）で表わされる化合物が得られる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、アリルアルコール、プロパノール等の炭素数１〜６のアルコール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ニトロベンジルアルコール等の置換および非置換ベンジルアルコールが挙げられる。これらにおける置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基等の基を挙げることができる。好ましいのは除去が容易であるベンジルアルコールである。
溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアイド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、使用するアルコールを溶媒として用いることができる。
使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩である。塩基の使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００２０】
（６）から（７）への工程
得られた一般式（６）で表される化合物のアミノ基の脱保護、続いて該アミノ基をＲ2ＣＯ化（式中、Ｒ2は前記に同じ。）、即ちアミド化することにより一般式（７）で表される化合物が得られる。アミノ基の脱保護は常法により行うことができる。
続いてのアミド化において、用いられる試薬としては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリド、カプロイルクロリド、ベンゾイルクロリド等の炭素数１〜２０の環状または非環状アシルクロリドが挙げられる。
溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基の使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物である。
【００２１】
（７）から（８）への工程
得られた一般式（７）で表される化合物のリン酸エステル部分を加水分解、ついでコリン化することにより一般式（８）で表される化合物が得られる。
加水分解に用いられる試薬としては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルアイオダイド等のトリアルキルシリルハライドが挙げられる。
続いてのコリン化に用いられる試薬としては、コリンクロリド−トリクロロアセトニトリルが挙げられる。使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられる。
【００２２】
（８）から（１）への工程
得られた一般式（８）で表される化合物の水酸基を脱保護することにより一般式（１）で表されるスフィンゴミエリン類縁体が得られる。
脱保護の方法はアルコキシ基により異なるが、除去が容易なＲ5がベンジル基の場合、水素雰囲気下、溶媒中で接触還元により、行うことができる。
使用する溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
使用する触媒としては、この種の接触還元反応に使用される触媒ならばなんら限定されないが、特にパラジウム、白金等の金属系触媒がよく、収率および経済性の点でパラジウムが好ましい。更にパラジウムの含量が５〜１０重量％程度のパラジウム−炭素が優れている。触媒の使用量は基質に対して０．５〜５０重量％の範囲が適当である。反応は通常室温、常圧で行う。
【００２３】
光学活性（１）の製法
また、光学活性なスフィンゴミエリン類縁体は下記の方法を用いて光学活性中間体（２−２）を製造し、この化合物を原料とし、効率良く合成できる。
【００２４】
スキーム２
【化１９】
（式中のＲ１は前掲に同じ。）
【００２５】
（２）から（２−１）への工程
一般式（２）で表される化合物の水酸基を酸化すると一般式（２−１）で表される化合物が得られる。
酸化する方法としては、クロム酸類を用いる酸化、二酸化マンガンを用いる酸化、ジメチルスルホキシドを用いる酸化、ニトロキシル化合物を用いる酸化等が挙げられる。好ましいものとして例えば次のものが挙げられる。（ａ）クロム酸による酸化方法としては、ピリジニウムクロロクロメートやピリジニウムジクロメート等クロム酸類とピリジンのコンプレックスを用いる方法、（ｂ）ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す。）による酸化方法としては、無水酢酸／ＤＭＳＯ、トリエチルアミン・三酸化イオウ・ピリジン／ＤＭＳＯ、ジシクロヘキシルカルボジイミド・ピリジニウムトリフルオロアセテート／ＤＭＳＯ、水溶性カルボジイミド塩酸塩・ピリジニウムトリフルオロアセテート／ＤＭＳＯ等親電子試薬／ＤＭＳＯあるいは水素供与体・親電子試薬／ＤＭＳＯを用いてＤＭＳＯを活性なスルホニウム塩として酸化を行う方法、（ｃ）ニトロキシル化合物による酸化方法としては2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(以下ＴＥＭＰＯと略す。）あるいは2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（以下ＴＥＭＰと略す。）と酸化剤例えば過酸化水素、有機過酸（ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過フタル酸等）金属酸化剤（塩化第二胴、硝酸第二胴、フェロシアン酸塩等）等を用いて、反応系内でＴＭＰＯを発生させ、使用する方法などが挙げられる。これらの方法のうちで、好ましくはピリジニウムクロロクロメートやピリジニウムジクロメート等クロム酸類とピリジンのコンプレックスを用いる方法が挙げられる。
【００２６】
使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２７】
（２−１）から（２−２）への工程
一般式（２−１）で表される化合物を不斉還元することにより一般式（２−２）で表される化合物が得られる。
還元剤としては、ビナフチルホスファン（ＢＩＮＡＰと略す。）−ルテニウムクロリド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムブロミド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムアセテート等のＢＩＮＡＰ-ルテニウム系試薬、ビナフトール−アルミニウム系試薬、オキサザボロリジン系試薬、クロロジイソピノカンフェニルボラン等のカンフェニルボラン系試薬が挙げられるが、好ましくはＢＩＮＡＰ-ルテニウムクロリド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムブロミド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムアセテート等のＢＩＮＡＰ-ルテニウム系試薬である。
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２８】
後はこの化合物（２−２）を原料として、光学活性化合物（１）を上記スキーム１に記載の手順で合成できる。
なお、原料である一般式（２）で表される化合物は公知であり、テトラヘドロンレター（Tetrahedron Lett.）２３，４２８５(１９８２)に記載の方法で容易に得ることができる。
【実施例】
以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
アルドール体（１１）の合成
【化２０】
ジイソプロピルアミン(9.71mL, 69.7mmol)のＴＨＦ(58.1mL)溶液に0℃でn-ブチルリチウム(39.8mL, 63.9mmol)を滴下した後、-78℃に冷却し、γ−ブチロラクトン(5.00g, 58.1mmol)のＴＨＦ(116.2mL)溶液を滴下した。30分攪拌後これをカプリルアルデヒド(10.9mL, 69.7mmol)の-78℃ ＴＨＦ(58.1mL)溶液中に滴下した。その後、１時間攪拌した後、反応混合物に2N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、アルドール体（エリスロ：トレオ体＝2：1）（１１）(11.6g, 92.9%)を得た。
【００３０】
β - ケトエステル（１２）の合成
【化２１】
アルドール体 （１１）(9.01g, 42.0mmol)のアセトン(210mL)溶液に0℃でジョーンズ（Jones）試薬を黄色く色が付くまで滴下した。その後15分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、β-ケトエステル体 （１２）(8.21g, 92.0%)を得た。
【００３１】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 4.39 (ddd, J = 6.35, 8.05, 9.02 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 6.34, 8.05, 8.78 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.34, 9.27 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 7.32, 7.56, 18.05 Hz, 1H), 2.78 (tdd, J = 6.34, 8.05, 12.94 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 7.08, 7.56, 17.81 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.20-1.36 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.08 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 202.6, 172.8, 67.5, 52.2, 42.2 ,31.6, 29.0, 28.9, 23.9, 23.2, 22.6, 14.0
IR (NaCl neat): 2930, 1771, 1725, 1410, 1377 cm-1
【００３２】
アルドール体（１３）の合成
【化２２】
(R)-ＢＩＮＡＰ(419mg, 0.67mmol)とベンゼンルテニウムクロリドダイマー(168mg, 0.34mmol)を脱気したDMF(2.1mL)に溶解し、100℃で10分攪拌した後ＤＭＦを減圧濃縮した。ここへ、脱気塩化メチレン(21.0mL)に溶かしたβ-ケトエステル体（１２）(8.93g, 42.1mmol)を加え攪拌した後、ブリッジを用いてオートクレーブへ移した。100気圧の水素加圧と10気圧までの減圧の操作を3度繰り返した後、水素圧100気圧60℃で10日間攪拌した。室温に冷却後常圧へ戻し反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、アルドール体（１３）(8.30g, 92.1%, 98.0%d.e.)を得た。
【００３３】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 4.40 (ddd, J = 2.93, 8.78, 9.02 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 7.32, 9.03, 9.52 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 2.93, 9.27, 10.24 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 9.52, 12.44, 19.27 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.72 (br s, 1H), 1.29-1.57 (m, 11H), 0.88 (t, J = 6.83 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 178.8, 69.2, 67.1, 45.5, 34.7, 31.7, 29.3, 29.2, 25.8, 22.6, 21.8, 14.0
IR (NaCl neat): 3482, 2901, 1782 cm-1[α] D 27.0 -6.87 (c=1.06, CHCl3)
【００３４】
オキサゾリジノン体 （１４）の合成
【化２３】
アルドール体 （１３）(8.3g, 38.7mmol)のジメチルエーテル(77.5mL)溶液に、30％アンモニア水溶液(120.7mL, 929.5mmol)を加え、20時間撹拌した後に溶媒を減圧下に留去し、アミド体を得た。これを精製することなく、アルゴン雰囲気下に室温でＴＨＦ (271.1mL)を加えた後、ＮＢＳ(8.96g, 50.4mmol)及び酢酸銀(8.40g, 50.4mmol)を加え、90分間撹拌した。メタノールを加えた後、濾過により不溶物を取り除き、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 オキサゾリジノン体 （１４）(4.56g, 2段階収率 51.3％)を得た。
【００３５】
m.p. 96.0−96.5℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 6.13 (br s, 1H), 4.60 (ddd, J = 3.41, 7.81, 10.00 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 3.42, 7.81, 10.00 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 4.64, 5.61, 10.73 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 4.64, 7.81, 10.73 Hz, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.24-1.41 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 159.9, 80.3, 60.2, 54.5, 31.7, 31.6, 29.4, 29.3, 29.1, 25.8, 22.6, 14.0
IR (KBr disk): 3362, 3260, 2927, 1724 cm-1
[α] D 26.0 -0.84 (c=0.84, CHCl3)
【００３６】
N-Boc リン酸エステル体（１５）の合成
【化２４】
アルゴン雰囲気下、オキサゾリジノン体 （１４）(1.0g, 4.36mmol)の塩化メチレン(21.8mL)溶液に0℃でトリフェニルホスフィン(4.58g, 17.4mmol)及び四臭化炭素(2.89g, 8.72mmol)を順次加えて30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下に留去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ブロモ化体を得た。このブロモ体に亜リン酸トリエチル（3.74mL, 21.81mmol）を加え、3時間還流した。未反応の亜リン酸トリエチルを減圧下に留去してリン酸エステル体を得た。これを精製することなくＤＭＦに溶解し、0℃に冷却後、ジ-t-ブチルジカーボネート(1.43g, 6.54mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(160 mg, 1.31mmol)、及びＴＥＡ (0.918mL, 6.54mmol) を順に加えて45分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Bocリン酸エステル体（１５） (1.96g, 3段階収率 100%)を得た。
【００３７】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 4.48 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.92 (m, 4H), 1.49 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.20 1.38 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 151.8, 149.4, 84.0, 78.3, 61.8 (JC-P = 5.8 Hz), 61.7 (JC-P = 5.8 Hz), 57.9 (JC-P = 19.9 Hz), 31.6, 29.2, 29.0, 28.5, 27.9, 25.8, 22.6, 22.5, 21.9, 21.9, 21.5, 16.5, 16.4, 14.0
IR (NaCl neat): 2932, 1723, 1254, 1026 cm-1
[α] D 25.0 +25.80 (c=1.11, CHCl3)
【００３８】
N-Boc-O-Z- リン酸エステル体（１６）の合成
【化２５】
N-Bocリン酸エステル体（１５）(100mg, 0.22mmol)のＴＨＦ(2.22mL)溶液に室温でベンジルアルコール(0.046mL, 0.44mmol)と炭酸セシウム(14mg, 0.44mmol)を順次加え3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、2N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Boc-O-Z-リン酸エステル体（１６）(100mg, 80.6%)を得た。
【００３９】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.31 7.40 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (ddd, J = 4.1, 4.4, 8.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.02 - 4.15 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 1.47 - 1.93 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.20 1.32 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.6, 155.0, 135.2, 128.6, 128.5, 128.2, 80.4, 79.6, 69.7, 61.6 (JC-P = 6.6 Hz), 61.6 (JC-P = 6.6 Hz), 52.9 (JC-P = 17.3 Hz), 31.7, 30.6, 29.3, 29.0, 28.3, 25.3, 22.6, 22.4 (JC-P = 142.4 Hz), 16.4, 16.4, 14.0
IR (NaCl neat): 3277, 2930, 1746, 1713, 1256, 1030 cm-1
[α] D 25.0 -0.67 (c=0.94, CHCl3)
【００４０】
N- アシル l-O-Z- リン酸エステル体（１７）の合成
【化２６】
N-Boc-O-Z-リン酸エステル体（１６）(430mg, 0.77mmol)の塩化メチレン溶液(3.85mL)を0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸(1.54mL)を加えた。3時間攪拌した後、に冷却した1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)とクロロホルム(5mL)混合溶媒の中に反応混合物を加えた。そのままの温度で5分攪拌後、カプロイルクロライド(0.22mL, 1.54mmol)を加え15分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-アシル-O-Z-リン酸エステル体（１７）(316mg, 2段階収率 71.7%)を得た。
【００４１】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.32 7.39 (m, 5H), 5.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 5H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 1.91 (m, 28H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 173.3, 155.1, 135.2, 128.6, 128.5, 128.2, 80.5, 69.7, 61.7, 51.2 (JC-P = 14.8 Hz), 36.7, 31.7, 31.4, 31.1, 29.3, 29.0, 25.4, 25.3, 22.6, 22.4, 22.3 (JC-P = 141.4 Hz), 16.4, 14.0, 13.9
IR (NaCl neat): 3281, 2930, 1746, 1651, 1256, 1030 cm-1
[α] D 25.0 -1.18 (c=0.81, CHCl3)
【００４２】
O-Z- コリン化体（１８）の合成
【化２７】
N-アシル-O-Z-リン酸エステル体（１７）(209mg, 0.365mmol)の塩化メチレン(0.365mL)溶液に室温でトリメチルシリルブロミド(0.482mL, 3.650mmol)の塩化メチレン(0.730mL)溶液を滴下した。3時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、続いて10%含水ＴＨＦ(1mL)を加え100℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、コリンクロライド(234mg, 1.679mmol)とピリジン(9.86mL)を加え、60℃に昇温後、トリクロロアセトニトリル(1.574mL, 15.695mmol)を加えそのままの温度で8時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、固体をろ別した後、減圧下に溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。続いて高速液体クロマトグラフィにより精製し、O-Z-コリン化体（１８）(37mg, 16.1%)を得た。
【００４３】
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 7.31-7.39 (m, 5H), 5.17 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (s, 9H), 2.18 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.46-1.69 (m, 7H), 1.22-1.36 (m, 14H), 0.91 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.83 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD, 100MHz) δ: 175.0, 155.0, 135.0, 128.0, 127.9, 127.6, 79.4, 68.9, 66.3, 57.1, 57.0, 53.1, 51.8, 51.6, 25.5, 31.3, 30.9, 29.7, 28.8, 28.7, 25.3, 24.9, 23.8, 22.6, 22.4, 22.1, 21.9, 12.9, 12.8
IR (NaCl neat): 3387, 2928, 1738, 1649 cm-1
【００４４】
スフィンゴミエリン類縁体（１９）の合成
【化２８】
O-Z-コリン化体（１８）(37mg, 0.058mmol)のメタノール(0.58mL)溶液にパラジウム炭素(7mg)を加え攪拌後、容器中のアルゴンを水素に置換した。1時間攪拌した後、セライトろ過により触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル・水(1:9)混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、スフィンゴミエリン類縁体（１９）(20mg, 76.9%)を得た。
【００４５】
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 4.25 (m, 2H), 3.73 (ddd, J = 3.17, 6.34, 9.51 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 9H), 2.21 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.30-1.66 (m, 21H), 0.92 (t, J = 6.59 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.07 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100MHz) δ: 171.7, 73.0, 66.3, 57.1 (JC-P = 4.9 Hz), 54.6, 54.5, 53.1, 35.7, 33.2, 31.5, 31.1, 29.2, 28.8, 25.4, 25.3, 23.8, 23.4, 22.4, 22.1, 21.9, 12.9, 12.8
IR (KBr disk): 3420, 2928, 1642, 1053 cm-1
【００４６】
実施例２
アルドール体（２０）の合成
【化２９】
ジイソプロピルアミン（9.71mL, 69.7mmol）のＴＨＦ（60mL）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（39.8mL，63.9mmol）を滴下した後、−７８℃に冷却し、ブチロラクトン（5.00g, 58.1mmol）のＴＨＦ（120mL）溶液を滴下した。３０分攪拌後これをカプリルアルデヒド（6.98g, 69.7mmol）の−７８℃ＴＨＦ（60mL）溶液中に滴下した。その後、１時間攪拌した後、反応混合物に2N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、エリスロ体とトレオ体の２：１混合物（２０）（9.19, 85%）を得た。
【００４７】
β - ケトエステル（２１）の合成
【化３０】
アルドール体（２０）（8.0g, 42.9mmol）のアセトン（210mL）溶液に０℃でJones試薬を黄色く色が付くまで滴下した。その後15分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、β-ケトエステル体（２１）（6.87g, 87%）を得た。
【００４８】
アルドール体（２２）の合成
【化３１】
（R）−ＢＩＮＡＰ（330mg, 0.53mmol）とベンゼンルテニウムクロリドダイマー（135mg, 0.27mmol）を脱気したＤＭＦ（2mL）に溶解し、１００℃で10分攪拌した後ＤＭＦを減圧濃縮した。ここへ、脱気塩化メチレン（20mL）に溶かしたβ-ケトエステル体（２１）（6.20g, 33.6mmol）を加え攪拌した後、ブリッジを用いてオートクレーブへ移した。100気圧の水素加圧と10気圧までの減圧の操作を3度繰り返した後、水素圧100気圧６０℃で10日間攪拌した。室温に冷却後常圧へ戻し反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、アルドール体（２２）（5.76g, 92%, 98.0%d.e.）を得た。
【００４９】
オキサゾリジノン体（２３）の合成
【化３２】
アルドール体（２２）（5.76g, 30.1mmol）のＤＭＥ（70mL）溶液に、30％アンモニア水溶液（94mL, 722.4mmol）を加え、20時間撹拌した後に溶媒を減圧下に留去し、アミド体を得た。これを精製することなく、アルゴン雰囲気下に室温でＴＨＦ（250mL）を加えた後、ＮＢＳ（6.96g, 39.1mmol）及び酢酸銀（8.40g, 50.4mmol）を加え、90分間撹拌した。メタノールを加えた後、濾過により不溶物を取り除き、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 オキサゾリジノン体（２３）（3.33g, 2段階収率 55％）を得た。
【００５０】
N-Boc リン酸エステル体（２４）の合成
【化３３】
アルゴン雰囲気下、オキサゾリジノン体（２５）（1.0g, 4.97mmol）の塩化メチレン（25mL）溶液に0℃でトリフェニルホスフィン（5.19g, 19.8mmol）及び四臭化炭素（3.29g, 9.94mmol）を順次加えて30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下に留去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ブロモ化体を得た。このブロモ化体に亜リン酸トリエチル（4.3mL, 24.85mmol）を加え、3時間還流した。未反応の亜リン酸トリエチルを減圧下に留去してリン酸エステル体を得た。これを精製することなくＤＭＦ（25mL）に溶解し、0℃に冷却後、ジ-t-ブチルジカーボネート（1.62g, 7.45mmol）、ＤＭＡＰ（182 mg, 1.49mmol）、及びトリエチルアミン（1.1mL, 7.89mmol） を順に加えて45分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Bocリン酸エステル体（２６）（1.76g, 3段階収率 84%）を得た。
【００５１】
N-Boc-O-Z- リン酸エステル体（２５）の合成
【化３４】
N-Bocリン酸エステル体（２４）（100mg, 0.24mmol）のＴＨＦ（2ml）溶液に室温でベンジルアルコール（0.05ml, 0.48mmmol）と炭酸セシウム（156mg, 0.48mmol）を順次加え3時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、2N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Boc-O-Z-リン酸エステル体（２５）（104mg, 82%）を得た。
【００５２】
N- アシル -O-Z- リン酸エステル体（２６）の合成
【化３５】
N-Boc-O-Z-リン酸エステル体（２５）（500mg, 0.94mmol）の塩化メチレン溶液（5mL）を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（2mL）を加えた。3時間攪拌した後、に冷却した1N水酸化ナトリウム水溶液（7mL）とクロロホルム（7mL）混合溶媒の中に反応混合物を加えた。そのままの温度で5分攪拌後、カプリロイルクロライド（0.32mL, 1.88mmol）を加え15分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-アシル-O-Z-リン酸エステル体（２６）（339mg, 2段階収率 65％）を得た。
【００５３】
O-Z- スフィンゴミエリン類縁体（２７）の合成
【化３６】
N-acyl-O-Z-リン酸エステル体（２６）（253mg, 0.45mmol）の塩化メチレン（0.5mL）溶液に室温でTMSBr（0.6mL, 4.5mmol）の塩化メチレン（1mL）溶液を滴下した。3時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、続いて10%含水ＴＨＦ（2mL）を加え１００℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、コリンクロライド（251mg, 1.8mmol）とピリジン（10mL）を加え、６０℃に昇温後、トリクロロアセトニトリル（1.9mL, 19.35mmol）を加え、そのままの温度で8時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、固体をろ別した後、減圧下に溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。続いて高速液体クロマトグラフィにより精製し、O-Z-コリン化体（２７）（63mg, 24%）を得た。
【００５４】
スフィンゴミエリン類縁体（２８）の合成
【化３７】
O-Z-スフィンゴミエリン類縁体（２７）（50mg, 0.085mmol）のメタノール（1mL）溶液にパラジウム炭素（10mg）を加え攪拌後、容器中のアルゴンを水素に置換した。1時間攪拌した後、セライトろ過により触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル・水（1:9）混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、スフィンゴミエリン類縁体（２８）（28mg, 74%）を得た。
【００５５】
【発明の効果】
本発明に係る新規スフィンゴミエリン類縁体（１）は、スフィンゴミエリナーゼ阻害活性を有し、医薬品、殊にスフィンゴエミリナーゼ阻止剤としての応用が期待される。また、本発明方法によれば、効率良く、あるいは高光学純度のスフィンゴミエリン類縁体（１）を製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待される新規スフィンゴミエリン類縁体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
スフィンゴミエリナーゼは、スフィンゴミエリンのリン酸エステル部を加水分解する酵素であり、この働きによりスフィンゴミエリンはセラミドとホスホコリンに分解される。代謝産物であるセラミドは細胞分化やアポトーシス誘導体の情報伝達因子として機能し、プロテインキナーゼＣの酵素活性を阻害することも明らかになっている。
またスフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質がセカンドメッセンジャーとして、増殖・分化・アポトーシスなどの細胞機能において重要な役割を果たしていると考えられていることから、スフィンゴミエリナーゼの重要性が注目され、その作用機構の解明が望まれている。
スフィンゴミエリナーゼはいまだ数多くの種類の中でごく一部の１次構造が解明された程度であり、その高次構造や加水分解機構など詳しいことは明らかにされていないが、スフィンゴミエリナーゼ阻害剤となりうる物質の開発が望まれ、そしてそれが安価で大量合成されることも望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは下記式（１）で示される新規スフィンゴミエリン類縁体の合成に成功した。
また，γ−ブチロラクトンを原料に用いて、本発明のスフィンゴミエリン類縁体が効率良く合成できることを見出した。
光学活性な化合物を合成する際、操作が簡便で収率がよく、しかも光学純度が高く保持されることが肝要である。このような要望に合致する製造法として、化学変換しやすいキラル中間体を合成し、この化合物を経て目的物を製造するという手法がある。この方法で重要な点は、このキラル中間体が操作の点で取り扱い易いうえに、安価でかつ大量に入手可能な物質のことである。本発明に係る化合物は光学異性体として存在する場合が多く、本発明方法はこれらの要望を満たした方法でもある。
即ち、本発明は、特にリン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待されるスフィンゴミエリン類縁体およびその製造法、特に効率的製造法を提供することにある。
【０００４】
本発明は下記一般式（１）
【化１７】
で表されるスフィンゴミエリン類縁体に関する。
上記Ｒ1で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、１−ペンタデセニル基である。
【０００５】
上記Ｒ1で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基等が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
上記Ｒ1で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例は、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
上記Ｒ2で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、ヘプタデシル基である。
上記Ｒ2で示される基のうちアリール基の具体例は、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基等が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
【０００６】
上記Ｒ2で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例は、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
一般式（１）で示される本発明の化合物のうち好ましい化合物は
Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、ベンジル基、１−フェネチル基で、
Ｒ2がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、ヘプタデシル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基である化合物である。
特に好ましい化合物は、Ｒ1がヘプチル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、ベンジル基であり、Ｒ2がペンチル基、ヘプチル基、ヘプタデシル基である化合物である。
【０００７】
本発明はまた、上記一般式（１）の化合物の製造法に関する。
本発明の化合物（１）の製造法につき以下に詳細に説明する。
その製造行程は以下のスキーム１で示される。
【０００８】
スキーム１
【化１８】
【０００９】
（２）から（３）への工程
一般式（２）で表される化合物にアンモニアを反応させると一般式（３）で表されるジオール体が得られる。
使用するアンモニア試薬としては、アンモニアガス、アンモニア水、液体アンモニア等が挙げられるが、好ましくはアンモニア水である。
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、液体アンモニア、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−７８℃から室温である。
この反応は添加剤無しでも進行するが、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム等の有機アルミニウム化合物、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛等の有機亜鉛化合物を添加することにより、反応はスムーズに進行する。添加量は１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００１０】
（３）から（４）への工程
得られた一般式（３）で表される化合物をホフマン転位させることにより、一般式（４）で表されるオキサゾリジノン化合物が得られる。
転位の試薬としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、ヨードソベンゼン、ヒドロキシトシルオキシヨードベンゼン、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン、四酢酸鉛、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）とカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩、Ｎ−クロロコハク酸イミドとカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩等が挙げられるが、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドとカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩である。さらにカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩として安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸銀、酢酸水銀、安息香酸カルシウム、安息香酸バリウムが挙げられるが、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸銀である。この試薬の使用量は、基質であるアジド化合物に対して１〜３当量が好ましく、更に好ましくは１〜１．５当量である。
【００１１】
反応溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒を用いてもよいが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアイド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。この場合、反応温度は０℃から溶媒の還流温度まででよい。
【００１２】
（４）から（５）への工程
得られた一般式（４）で表される化合物の水酸基をスルホニル化剤またはハロゲン化剤と反応させて脱離基に変え、ついで亜リン酸トリエステルと反応させ、アミノ基を保護することにより一般式（５）で表される化合物が得られる。
【００１３】
スルホニル化は有機溶剤中、塩基存在下、一般式（４）で表される化合物とスルホニル化剤とを反応させて行う。スルホニル化剤としては、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等が挙げられる。スルホニル化の使用量は基質に対して１当量以上、好ましくは１〜５当量である。
【００１４】
使用する溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１５】
また、使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−５℃から室温である。
【００１６】
ハロゲン化は溶媒中、一般式（４）で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させて行う。
ハロゲン化剤としては、三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、五塩化リン、五臭化リン、四ヨウ化二リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、ジフェニルトリクロロホスホラン、ジフェニルトリブロモホスホラン、トリフェニルホスフィンジクロロニド、トリフェニルホスフィンジブロモニド、ホスホン酸トリフェニルジクロロニド、ホスホン酸トリフェニルジブロモニド、ホスホン酸トリフェニルジヨードニド等のハロゲン化リン化合物、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化硫黄化合物、ベンジルクロリド−ホスホン酸トリフェニル、ヨウ化メチル−ホスホン酸トリフェニル、四塩化炭素−トリオクチルホスフィン、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等の有機ハロゲン化物と有機リン化合物との混合物、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルミウム、臭化Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルミウム等のヴィルスマイヤー試薬等が挙げられる。
【００１７】
ハロゲン化剤の使用量は基質に対して１当量以上、好ましくは１〜２当量である。
使用する溶媒としてはハロゲン化剤に不活性な溶媒なら何ら限定されるものではない。例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、ハロゲン化剤そのものを溶媒として使用することもできる。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−５℃から室温である。
【００１８】
亜リン酸トリエステルとの反応において、使用する試薬としては特に限定されないが、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリブチル等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、公知のアミノ基の保護基はいずれも使用できるが、好ましくはアシル型保護基としてホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル等の置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルカルボニル、置換または非置換ベンゾイル等、ウレタン型保護基として置換または非置換ベンジルオキシカルボニル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、シクロアルカノオキシカルボニル等、その他の保護基として、例えばｐ−トルエンスルホニル等の置換または非置換アリールスルホニル、例えばトリチル等の置換または非置換フェニル置換炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
これらにおける置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基等の基を挙げることができる。
特に好ましいのはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のウレタン型保護基である。
【００１９】
（５）から（６）への工程
一般式（５）で表される化合物をＲ5ＯＨ（式中、Ｒ5は前記に同じ）で表されるアルコール存在下、塩基で開環すると一般式（６）で表わされる化合物が得られる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、アリルアルコール、プロパノール等の炭素数１〜６のアルコール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ニトロベンジルアルコール等の置換および非置換ベンジルアルコールが挙げられる。これらにおける置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基等の基を挙げることができる。好ましいのは除去が容易であるベンジルアルコールである。
溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアイド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、使用するアルコールを溶媒として用いることができる。
使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩である。塩基の使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００２０】
（６）から（７）への工程
得られた一般式（６）で表される化合物のアミノ基の脱保護、続いて該アミノ基をＲ2ＣＯ化（式中、Ｒ2は前記に同じ。）、即ちアミド化することにより一般式（７）で表される化合物が得られる。アミノ基の脱保護は常法により行うことができる。
続いてのアミド化において、用いられる試薬としては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリド、カプロイルクロリド、ベンゾイルクロリド等の炭素数１〜２０の環状または非環状アシルクロリドが挙げられる。
溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基の使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物である。
【００２１】
（７）から（８）への工程
得られた一般式（７）で表される化合物のリン酸エステル部分を加水分解、ついでコリン化することにより一般式（８）で表される化合物が得られる。
加水分解に用いられる試薬としては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルアイオダイド等のトリアルキルシリルハライドが挙げられる。
続いてのコリン化に用いられる試薬としては、コリンクロリド−トリクロロアセトニトリルが挙げられる。使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられる。
【００２２】
（８）から（１）への工程
得られた一般式（８）で表される化合物の水酸基を脱保護することにより一般式（１）で表されるスフィンゴミエリン類縁体が得られる。
脱保護の方法はアルコキシ基により異なるが、除去が容易なＲ5がベンジル基の場合、水素雰囲気下、溶媒中で接触還元により、行うことができる。
使用する溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
使用する触媒としては、この種の接触還元反応に使用される触媒ならばなんら限定されないが、特にパラジウム、白金等の金属系触媒がよく、収率および経済性の点でパラジウムが好ましい。更にパラジウムの含量が５〜１０重量％程度のパラジウム−炭素が優れている。触媒の使用量は基質に対して０．５〜５０重量％の範囲が適当である。反応は通常室温、常圧で行う。
【００２３】
光学活性（１）の製法
また、光学活性なスフィンゴミエリン類縁体は下記の方法を用いて光学活性中間体（２−２）を製造し、この化合物を原料とし、効率良く合成できる。
【００２４】
スキーム２
【化１９】
【００２５】
（２）から（２−１）への工程
一般式（２）で表される化合物の水酸基を酸化すると一般式（２−１）で表される化合物が得られる。
酸化する方法としては、クロム酸類を用いる酸化、二酸化マンガンを用いる酸化、ジメチルスルホキシドを用いる酸化、ニトロキシル化合物を用いる酸化等が挙げられる。好ましいものとして例えば次のものが挙げられる。（ａ）クロム酸による酸化方法としては、ピリジニウムクロロクロメートやピリジニウムジクロメート等クロム酸類とピリジンのコンプレックスを用いる方法、（ｂ）ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す。）による酸化方法としては、無水酢酸／ＤＭＳＯ、トリエチルアミン・三酸化イオウ・ピリジン／ＤＭＳＯ、ジシクロヘキシルカルボジイミド・ピリジニウムトリフルオロアセテート／ＤＭＳＯ、水溶性カルボジイミド塩酸塩・ピリジニウムトリフルオロアセテート／ＤＭＳＯ等親電子試薬／ＤＭＳＯあるいは水素供与体・親電子試薬／ＤＭＳＯを用いてＤＭＳＯを活性なスルホニウム塩として酸化を行う方法、（ｃ）ニトロキシル化合物による酸化方法としては2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(以下ＴＥＭＰＯと略す。）あるいは2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（以下ＴＥＭＰと略す。）と酸化剤例えば過酸化水素、有機過酸（ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過フタル酸等）金属酸化剤（塩化第二胴、硝酸第二胴、フェロシアン酸塩等）等を用いて、反応系内でＴＭＰＯを発生させ、使用する方法などが挙げられる。これらの方法のうちで、好ましくはピリジニウムクロロクロメートやピリジニウムジクロメート等クロム酸類とピリジンのコンプレックスを用いる方法が挙げられる。
【００２６】
使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２７】
（２−１）から（２−２）への工程
一般式（２−１）で表される化合物を不斉還元することにより一般式（２−２）で表される化合物が得られる。
還元剤としては、ビナフチルホスファン（ＢＩＮＡＰと略す。）−ルテニウムクロリド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムブロミド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムアセテート等のＢＩＮＡＰ-ルテニウム系試薬、ビナフトール−アルミニウム系試薬、オキサザボロリジン系試薬、クロロジイソピノカンフェニルボラン等のカンフェニルボラン系試薬が挙げられるが、好ましくはＢＩＮＡＰ-ルテニウムクロリド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムブロミド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムアセテート等のＢＩＮＡＰ-ルテニウム系試薬である。
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２８】
後はこの化合物（２−２）を原料として、光学活性化合物（１）を上記スキーム１に記載の手順で合成できる。
なお、原料である一般式（２）で表される化合物は公知であり、テトラヘドロンレター（Tetrahedron Lett.）２３，４２８５(１９８２)に記載の方法で容易に得ることができる。
【実施例】
以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
アルドール体（１１）の合成
【化２０】
【００３０】
β - ケトエステル（１２）の合成
【化２１】
【００３１】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 4.39 (ddd, J = 6.35, 8.05, 9.02 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 6.34, 8.05, 8.78 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.34, 9.27 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 7.32, 7.56, 18.05 Hz, 1H), 2.78 (tdd, J = 6.34, 8.05, 12.94 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 7.08, 7.56, 17.81 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.20-1.36 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.08 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 202.6, 172.8, 67.5, 52.2, 42.2 ,31.6, 29.0, 28.9, 23.9, 23.2, 22.6, 14.0
IR (NaCl neat): 2930, 1771, 1725, 1410, 1377 cm-1
【００３２】
アルドール体（１３）の合成
【化２２】
【００３３】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 4.40 (ddd, J = 2.93, 8.78, 9.02 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 7.32, 9.03, 9.52 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 2.93, 9.27, 10.24 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 9.52, 12.44, 19.27 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.72 (br s, 1H), 1.29-1.57 (m, 11H), 0.88 (t, J = 6.83 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 178.8, 69.2, 67.1, 45.5, 34.7, 31.7, 29.3, 29.2, 25.8, 22.6, 21.8, 14.0
IR (NaCl neat): 3482, 2901, 1782 cm-1[α] D 27.0 -6.87 (c=1.06, CHCl3)
【００３４】
オキサゾリジノン体 （１４）の合成
【化２３】
【００３５】
m.p. 96.0−96.5℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 6.13 (br s, 1H), 4.60 (ddd, J = 3.41, 7.81, 10.00 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 3.42, 7.81, 10.00 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 4.64, 5.61, 10.73 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 4.64, 7.81, 10.73 Hz, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.24-1.41 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 159.9, 80.3, 60.2, 54.5, 31.7, 31.6, 29.4, 29.3, 29.1, 25.8, 22.6, 14.0
IR (KBr disk): 3362, 3260, 2927, 1724 cm-1
[α] D 26.0 -0.84 (c=0.84, CHCl3)
【００３６】
N-Boc リン酸エステル体（１５）の合成
【化２４】
【００３７】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 4.48 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.92 (m, 4H), 1.49 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.20 1.38 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 151.8, 149.4, 84.0, 78.3, 61.8 (JC-P = 5.8 Hz), 61.7 (JC-P = 5.8 Hz), 57.9 (JC-P = 19.9 Hz), 31.6, 29.2, 29.0, 28.5, 27.9, 25.8, 22.6, 22.5, 21.9, 21.9, 21.5, 16.5, 16.4, 14.0
IR (NaCl neat): 2932, 1723, 1254, 1026 cm-1
[α] D 25.0 +25.80 (c=1.11, CHCl3)
【００３８】
N-Boc-O-Z- リン酸エステル体（１６）の合成
【化２５】
【００３９】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.31 7.40 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (ddd, J = 4.1, 4.4, 8.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.02 - 4.15 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 1.47 - 1.93 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.20 1.32 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.6, 155.0, 135.2, 128.6, 128.5, 128.2, 80.4, 79.6, 69.7, 61.6 (JC-P = 6.6 Hz), 61.6 (JC-P = 6.6 Hz), 52.9 (JC-P = 17.3 Hz), 31.7, 30.6, 29.3, 29.0, 28.3, 25.3, 22.6, 22.4 (JC-P = 142.4 Hz), 16.4, 16.4, 14.0
IR (NaCl neat): 3277, 2930, 1746, 1713, 1256, 1030 cm-1
[α] D 25.0 -0.67 (c=0.94, CHCl3)
【００４０】
N- アシル l-O-Z- リン酸エステル体（１７）の合成
【化２６】
【００４１】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.32 7.39 (m, 5H), 5.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 5H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 1.91 (m, 28H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 173.3, 155.1, 135.2, 128.6, 128.5, 128.2, 80.5, 69.7, 61.7, 51.2 (JC-P = 14.8 Hz), 36.7, 31.7, 31.4, 31.1, 29.3, 29.0, 25.4, 25.3, 22.6, 22.4, 22.3 (JC-P = 141.4 Hz), 16.4, 14.0, 13.9
IR (NaCl neat): 3281, 2930, 1746, 1651, 1256, 1030 cm-1
[α] D 25.0 -1.18 (c=0.81, CHCl3)
【００４２】
O-Z- コリン化体（１８）の合成
【化２７】
【００４３】
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 7.31-7.39 (m, 5H), 5.17 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (s, 9H), 2.18 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.46-1.69 (m, 7H), 1.22-1.36 (m, 14H), 0.91 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.83 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD, 100MHz) δ: 175.0, 155.0, 135.0, 128.0, 127.9, 127.6, 79.4, 68.9, 66.3, 57.1, 57.0, 53.1, 51.8, 51.6, 25.5, 31.3, 30.9, 29.7, 28.8, 28.7, 25.3, 24.9, 23.8, 22.6, 22.4, 22.1, 21.9, 12.9, 12.8
IR (NaCl neat): 3387, 2928, 1738, 1649 cm-1
【００４４】
スフィンゴミエリン類縁体（１９）の合成
【化２８】
【００４５】
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 4.25 (m, 2H), 3.73 (ddd, J = 3.17, 6.34, 9.51 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 9H), 2.21 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.30-1.66 (m, 21H), 0.92 (t, J = 6.59 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.07 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100MHz) δ: 171.7, 73.0, 66.3, 57.1 (JC-P = 4.9 Hz), 54.6, 54.5, 53.1, 35.7, 33.2, 31.5, 31.1, 29.2, 28.8, 25.4, 25.3, 23.8, 23.4, 22.4, 22.1, 21.9, 12.9, 12.8
IR (KBr disk): 3420, 2928, 1642, 1053 cm-1
【００４６】
実施例２
アルドール体（２０）の合成
【化２９】
【００４７】
β - ケトエステル（２１）の合成
【化３０】
【００４８】
アルドール体（２２）の合成
【化３１】
【００４９】
オキサゾリジノン体（２３）の合成
【化３２】
【００５０】
N-Boc リン酸エステル体（２４）の合成
【化３３】
【００５１】
N-Boc-O-Z- リン酸エステル体（２５）の合成
【化３４】
【００５２】
N- アシル -O-Z- リン酸エステル体（２６）の合成
【化３５】
【００５３】
O-Z- スフィンゴミエリン類縁体（２７）の合成
【化３６】
【００５４】
スフィンゴミエリン類縁体（２８）の合成
【化３７】
【００５５】
【発明の効果】
本発明に係る新規スフィンゴミエリン類縁体（１）は、スフィンゴミエリナーゼ阻害活性を有し、医薬品、殊にスフィンゴエミリナーゼ阻止剤としての応用が期待される。また、本発明方法によれば、効率良く、あるいは高光学純度のスフィンゴミエリン類縁体（１）を製造することができる。
Claims (13)
- 一般式（１）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体。 - 式（１）において、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数１０〜１７のアルキル基である請求項１の化合物。
- 式（１）において、Ｒ1がヘプチル基、Ｒ2がペンチル基である請求項１の化合物。
- 式（１）において、Ｒ1が１−ペンタデセニル基、Ｒ2がヘプタデシル基である請求項１の化合物。
- 式（１）で表される化合物が光学活性体である請求項１に記載の化合物。
- 一般式（２）
で表される化合物にアンモニアを反応させ、一般式（３）
で表される化合物を得、ついでホフマン転位に付し、一般式（４）
で表される化合物を得、この化合物の水酸基を脱離基に変え、亜リン酸トリエステルと反応させ、ついでアミノ基を保護し、一般式（５）
で表される化合物を得、これをアルコールの存在下開環し、一般式（６）
で表される化合物を得、アミノ基を脱保護し、ついでアミド化し、一般式（７）
で表される化合物を得、リン酸エステルの加水分解、続いてコリン化し、一般式（８）
で表される化合物を得、最後に水酸基を脱保護することを特徴とする一般式（１）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体の製法。 - 請求項６に記載のスフィンゴミエリン類縁体の製法において、出発原料化合物として一般式（２）
で表される化合物を酸化し、一般式（２−１）
で表される化合物を得、この化合物を不斉還元し製造した、一般式（２−２）
で表される光学活性化合物を用いることを特徴とする請求項６に記載の光学活性スフィンゴミエリン類縁体の製法。 - 一般式（２−２）で表される化合物の立体がトレオ体である請求項７に記載の光学活性スフィンゴミエリン類縁体の製法。
- 不斉還元剤として（Ｒ）−ビナフチルホスファン−塩化ルテニウムを用いることを特徴とする請求項７または８に記載の光学活性スフィンゴミエリン類縁体の製法。
- 一般式（５）で表される化合物。
- 一般式（６）で表される化合物。
- 一般式（７）で表される化合物。
- 一般式（８）で表される化合物。
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