HU218484B - Új eljárás 10béta-H-szteroidok előállítására - Google Patents
Új eljárás 10béta-H-szteroidok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218484B HU218484B HU9203775A HU377592A HU218484B HU 218484 B HU218484 B HU 218484B HU 9203775 A HU9203775 A HU 9203775A HU 377592 A HU377592 A HU 377592A HU 218484 B HU218484 B HU 218484B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- acid
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009940 knitting Methods 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 abstract 1
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FABGTKBXHAEVKL-OWSLCNJRSA-N (8s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2C3=CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FABGTKBXHAEVKL-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C=C1 QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPLFFCZQUTUEAE-KVZQYWQLSA-N (8R,9S,10R,13R,14S)-13-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2,3,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O WPLFFCZQUTUEAE-KVZQYWQLSA-N 0.000 description 2
- PCVYVADKJLWPON-QVXKZJQXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@]1(CC[C@@H]2[C@H]3CCCCC3=CC[C@H]22)[C@H]2CCC1 PCVYVADKJLWPON-QVXKZJQXSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXZBJIQUOMMSE-BLWDEEPMSA-N 17,17-bis-(ethylenedioxy)-11-trifluoromethylsulfonyloxy-5,11-estradiene Chemical compound C1C2(OCCO3)OCCOC32[C@]2(C)[C@@H]1[C@H](CC=C1[C@@H]3CCCC1)[C@@H]3C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C2 NIXZBJIQUOMMSE-BLWDEEPMSA-N 0.000 description 2
- BDGMZNTVBMVQNT-BLWDEEPMSA-N 17,17-bis-(ethylenedioxy)-5-estren11-one Chemical compound C1C2(OCCO3)OCCOC32[C@]2(C)[C@@H]1[C@H](CC=C1[C@@H]3CCCC1)[C@@H]3C(=O)C2 BDGMZNTVBMVQNT-BLWDEEPMSA-N 0.000 description 2
- HRKJTEONDBCWIV-USMWAVCTSA-N 17,17-bis-(ethylenedioxy)11-(4-methoxyphenyl)-5,9(11)-estradiene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C1)=C2[C@H]3CCCCC3=CC[C@H]2[C@H]2[C@@]1(C)C1(OCCO3)OCCOC13C2 HRKJTEONDBCWIV-USMWAVCTSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical group Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQSCGTGZMCWQIG-OGURFWEZSA-N (1S,4S,5R,13R,14S)-18,21-dioxapentacyclo[12.8.0.01,17.04,13.05,10]docos-10-ene Chemical compound C1OC[C@@]23C(CC[C@H]2[C@@H]2CC=C4CCCC[C@@H]4[C@H]2CC3)OC1 WQSCGTGZMCWQIG-OGURFWEZSA-N 0.000 description 1
- XMSFKQKMOKAWLQ-VMGZITGDSA-N (1S,4S,5R,13S,14S)-18,21-dioxapentacyclo[12.8.0.01,17.04,13.05,10]docos-10-en-3-one Chemical compound C1OC[C@@]23C(CC[C@H]2[C@@H]2CC=C4CCCC[C@@H]4[C@H]2C(C3)=O)OC1 XMSFKQKMOKAWLQ-VMGZITGDSA-N 0.000 description 1
- IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGOODCXGNROBDJ-PJNXIOHISA-N (8R,9S,10R,13R,14S)-13-[(4-ethylphenyl)methyl]-2,3,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C(C)C1=CC=C(C=C1)C[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O KGOODCXGNROBDJ-PJNXIOHISA-N 0.000 description 1
- FVGWEBBAAOLFIT-IEGMELPYSA-N (8r,9s,10r,11s,13s,14s)-13-methyl-11-(4-methylphenyl)spiro[1,2,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@H]1[C@@H]2[C@H]3CCC4(OCCO4)CC3=CC[C@H]2[C@H](CCC2=O)[C@]2(C)C1 FVGWEBBAAOLFIT-IEGMELPYSA-N 0.000 description 1
- STYQSNVAIWZRGE-IYYPACJMSA-N (8r,9s,10r,11s,13s,14s)-13-methyl-11-(4-pyridin-3-ylphenyl)spiro[1,2,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC3)[C@H](C[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=NC=CC=1)C=C2CC13OCCO1 STYQSNVAIWZRGE-IYYPACJMSA-N 0.000 description 1
- STYQSNVAIWZRGE-BZFKIXAYSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-11-(4-pyridin-3-ylphenyl)spiro[1,2,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC3)C(C[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=NC=CC=1)C=C2CC13OCCO1 STYQSNVAIWZRGE-BZFKIXAYSA-N 0.000 description 1
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSKQOYAZYQAFC-USTZWDMWSA-N 17,17-bis-(ethylenedioxy)-11β-(4-methoxyphenyl)-5-estrene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H]2[C@H]3CCCCC3=CC[C@H]2[C@H](CC23C4(OCCO2)OCCO3)[C@]4(C)C1 RQSKQOYAZYQAFC-USTZWDMWSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIEYRSJFXNZXJC-JTKSJCOOSA-N 4-[[(8R,9S,10R,13S,14S)-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2 VIEYRSJFXNZXJC-JTKSJCOOSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SHPQVJNNBXMZRW-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-yltin Chemical compound CCCCC([Sn])=C(CCCC)CCCC SHPQVJNNBXMZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFKNBZKWVQCGMB-BYMPUOQHSA-N C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1C(=C4)C1=CC=C(C=C1)Br Chemical compound C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1C(=C4)C1=CC=C(C=C1)Br MFKNBZKWVQCGMB-BYMPUOQHSA-N 0.000 description 1
- NXNIVGRWVYIVFM-AXFHFDEUSA-N C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1C(=C4)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1C(=C4)C1=CC=C(C=C1)C NXNIVGRWVYIVFM-AXFHFDEUSA-N 0.000 description 1
- HEXVBAFIMGWJEC-AXFHFDEUSA-N C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1C(=C4)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1C(=C4)C1=CC=C(C=C1)OC HEXVBAFIMGWJEC-AXFHFDEUSA-N 0.000 description 1
- SSQGAIKMMRKTEB-BYMPUOQHSA-N C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1C(=C4)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1C(=C4)C1=CC=CC=C1 SSQGAIKMMRKTEB-BYMPUOQHSA-N 0.000 description 1
- UGYOHGZZRPEAQZ-FPWNITLCSA-N C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1CC4 Chemical compound C1OC23[C@]4(C)[C@@H](CC2(OCCO3)OC1)[C@@H]1CC=C2CCCC[C@@H]2[C@H]1CC4 UGYOHGZZRPEAQZ-FPWNITLCSA-N 0.000 description 1
- WUINMOGENGQZQM-USTZWDMWSA-N CC1=CC=C(C=C1)[C@H]2C[C@]3([C@@H](CC45C3(OCCO4)OCCO5)[C@H]6[C@H]2[C@H]7CCCCC7=CC6)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)[C@H]2C[C@]3([C@@H](CC45C3(OCCO4)OCCO5)[C@H]6[C@H]2[C@H]7CCCCC7=CC6)C WUINMOGENGQZQM-USTZWDMWSA-N 0.000 description 1
- RQSKQOYAZYQAFC-GOYLZIKUSA-N C[C@]12CC([C@@H]3[C@H]4CCCCC4=CC[C@H]3[C@@H]1CC56C2(OCCO5)OCCO6)C7=CC=C(C=C7)OC Chemical compound C[C@]12CC([C@@H]3[C@H]4CCCCC4=CC[C@H]3[C@@H]1CC56C2(OCCO5)OCCO6)C7=CC=C(C=C7)OC RQSKQOYAZYQAFC-GOYLZIKUSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBOFDOBHRJEMV-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenoxy]boronic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(OB(O)O)C=C1 QZBOFDOBHRJEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZFMBKWDUQQOB-BAWBHIEYSA-N [4-[(8r,9s,10r,11s,13s,14s)-13-methyl-17-oxospiro[1,2,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-11-yl]phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC3)[C@H](C[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=1C=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=1)C=C2CC13OCCO1 ORZFMBKWDUQQOB-BAWBHIEYSA-N 0.000 description 1
- UEKRTIGSZFZARX-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]c1cc2ccccc2o1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]c1cc2ccccc2o1 UEKRTIGSZFZARX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- MCGRUDYMGOGNIA-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyrimidin-5-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CN=CN=C1 MCGRUDYMGOGNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- HPQUOZITTSKGPY-UHFFFAOYSA-M zinc;2h-thiophen-2-ide;chloride Chemical compound [Zn+]Cl.C=1C=[C-]SC=1 HPQUOZITTSKGPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 10?-H-11?-(helyettesített fenil)-szteroidok előállítására, ahol R1 hidrogénatom,R4 1–6 szénatomos alkoxi-, 1–6 szénatomos alkil-, 2–6 szénatomosalkenil-, di(1–4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi-, perfluor-(1–4szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-, furil-, piridil-, pirimidinil-,tri(1–4 szénatomos)-alkil-- sztannil-, tienil-, benzofuranil-, (1–4szénatomos alkil)-tienil-, (1–4 szénatomos alkil-tio)-fenil-, di(1– 4szénatomos alkil)-amino-fenil-, (1–4 szénatomos alkil-1,3-dioxolanil)-fenil- vagy 1–4 szénatomos alkil-- szulfinil-fenil-csoport, és Yoxigénatom, K és L együttesen kötést alkot és M hidrogénatom, vagy Yvédett oxocsoport, K hidrogénatom és L és M együttesen kötést alkot,és R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot oly módon, hogy egy (III)általános képletű vegyületet redukálnak, majd savval kezelnek. Az újvegyületek antigesztagéntulajdonságokkal rendelkeznek. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 10βH-l ^-(helyettesített fenil)-szteroidok előállítására, ahol
R1 hidrogénatom,
R4 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil-, di(l—4 szénatomos alkiljamino-, hidroxi-, perfluor-(l-4 szénatomos alkil)szulfonil-oxi-, furil-, piridil-, pirimidinil-, tri(l — 4 szénatomos)-alkil-sztannil-, tienil-, benzofuranil-, (1-4 szénatomos alkilj-tienil-, (1-4 szénatomos alkil-tio)-fenil-, di(l—4 szénatomos alkil)-aminofenil-, (1-4 szénatomos alkil-l,3-dioxolanil)-fenilvagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-fenil-csoport, és
Y oxigénatom, K és L együttesen kötést alkot és M hidrogénatom, vagy
Y védett oxocsoport, K hidrogénatom és L és M együttesen kötést alkot, és
R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet redukálnak, majd savval kezelnek.
Az új vegyületek antigesztagéntulajdonságokkal rendelkeznek.
HU 218 484 B
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 218 484 Β
A találmány 10β-Η-1 ^-(helyettesített fenilj-szteroidok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik.
A találmány szerint 10β-Η-1 ^-(helyettesített fenil)-szteroidok, melyek az (la) és (lb) általános képlettel jellemezhetők, az (I) közös általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben a szubsztituensek jelentése a következő:
R1 hidrogénatom,
R4 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil-, di(l—4 szénatomos alkiljamino-, hidroxi-, perfluor-(l-4 szénatomos)-alkilszulfonil-oxi-, furil-, piridil-, pirimidinil-, tri(l — 4 szénatomos)-alkil-sztannil-, tienil-, benzofuranil-, 1-4 szénatomos alkilj-tienil-, (1-4 szénatomos alkil-tio)-fenil-, di(l—4 szénatomos alkil)-aminofenil-, (1-4 szénatomos alkil-l,3-dioxolanil)-fenilvagy 1 -4 szénatomos alkil-szulfinil-fenil-csoport,
Y oxigénatom, K és L együttesen kötést alkot és M hidrogénatom vagy
Y védett oxocsoport, K. hidrogénatom és L és M együttesen kötést alkot, és
R2 és R3 a 17-es szénatommal együtt oxocsoport.
A DE 3 921 059 számú német szabadalmi leírásban első alkalommal leírtak (I) általános képletnek megfelelő l^-aril-4-ösztréneket és savaddíciós sóikat, ahol
Y jelentése oxigénatom, =N-OH képletű hidroxi-imino-csoport vagy két hidrogénatom,
K és L együttesen kötést alkot, és M hidrogénatom,
R1 hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 hidroxicsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-10 szénatomos acil-oxi-csoport,
R3 hidrogénatom vagy -(CH2)nCH2Z általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 szám, Z hidrogénatom, cianocsoport vagy egy -OR5 általános képletű csoport, ahol R5=H, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-10 szénatomos acilcsoport, továbbá -(CH2)m-C=C-Y képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 szám és Y jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, valamely 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkoxialkil-csoport, 1-10 szénatomos acil-oxi-alkil-csoport, valamint a -CH=CH-CH2/kCH2R6 általános képletű csoport, ahol k értéke 0, 1 vagy 2 szám és R6 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy
R2 és R3 együtt (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot alkot, mimellett x értéke 1 vagy 2 szám,
R4 4-helyzetű hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acil- vagy alkoxi-alkil-csoport, valamely
R7
Z _j>T általános képletű aminocsoport, amelyben
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely megfelelő _N+ általános képletű amin-oxid-csoport vagy
I 8
0— R egy -OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, metoxi-fenil-, allil- vagy 2-dimetil-amino-etil-csoport, vagy valamely (Ια) általános képletű heteroarilcsoport, amelyben
A jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom, -B-D-E- jelentése a -C-C-C-, -N-C-C- vagy a -C-N-C- elemsor, és R10 hidrogénatom, cianocsoport, trialkil-szilil-csoport, trialkil-csoport vagy egy /»7 _j\j általános képletű aminocsoport vagy az
-OR9, illetve -SR9 általános képletű csoportok, ahol R7, R8 és R9 jelentése az előzőekben megadott, vagy valemely (Ιβ) általános képletű heteroarilcsoport, amelyben
A jelentése nitrogénatom és -B-D-E- jelentése a
-C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- vagy a
-C-C-N- elemsor, és R10 jelentése az előzőekben megadott, vagy valamely (Ιγ) általános képletű fenilcsoport, amelyben R10 jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik.
Ezek az ismert (I) általános képletű vegyületek elsősorban erős antigesztagéntulajdonságaik miatt nagy jelentőségűek. A DE 3 921 059.6 számú szabadalmi leírásban leírt módon ezeket úgy állítják elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben
R4 jelentése az (I) általános képieméi megadott,
A egy β-hidroxicsoport vagy az R2 csoport,
R1 hidrogénatom vagy metilcsopórt, és
B egy a-hidrogénatom, α-helyzetű R3 csoport vagy
A és B együtt ketoxigénatomot képvisel, savakkal kezelnek közömbös oldószerben melegítés közben, így (la’) általános képletű vegyületeket kapnak, amelyekben R1, A és B jelentése a (II) általános képieméi megadott és R4’ jelentése megegyezik az (I) általános képieméi megadott R4 jelentésével azzal a megszorítással, hogy R4 az említett drasztikus reakciókörülmények között stabilis.
Az izomerizáláshoz az elegyet 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékletre melegítik, mégpedig valamely közömbös oldószerben, így toluolban.
A reakcióidő legkevesebb 45 percig tart, de szükség esetén 24 óra vagy ennél több is lehet.
Savakként alkalmasak mind az ásványi savak, mind a szerves savak, ez utóbbiak közül a p-toluolszulfonsav előnyös.
Az (la) általános képletű vegyületeknél szó lehet már valamely (I) általános képletnek megfelelő végső vegyületről abban az esetben, ha R4, A és B szubsztituensek a (II) általános képletű kiindulási vegyületekben olyan szubsztituensek, amelyek az izomerizáláshoz szükséges reakciókörülményeknek ellenállnak. Ezek között a reakciókörülmények között különösen vala2
HU 218 484 Β mely tercier szénatomon lévő hidroxicsoportok bomlanak el.
Minden esetben nagyon ésszerű lehet csak az izomerizálás után bevinni a 17-es szénatomon lévő R2 és R3 szubsztituenseket, illetve felépíteni a Ιΐβ-fenilrész 4-es helyzetében az R4 helyettesítőt.
Az (I) általános képletű vegyületben a legutolsó kívánt R2, R3 és R4 szubsztituensek szerint az izomerizálás után, adott esetben,
a) az (la) általános képletű vegyületben, ha abban A jelentése β-hidroxicsoport és B jelentése a-hidrogénatom, akkor kívánt esetben a 17-hidroxicsoportot 17-ketocsoporttá oxidálják és
b) a 3-ketofunkciót diketállá alakítják, mimellett minden más, adott esetben jelen lévő ketocsoportot is ketáloznak vagy először a b) és utána az a) lépést végzik el, majd
c) arra az esetre, ha az R4’ szubsztituensek a 3-tioketálozott vegyületben egy metoxi- vagy hidroxicsoportnak és az R4 szubsztituensnek a legutolsó kívánt (I) általános képletű vegyületben nem metoxi- vagy hidroxicsoportnak kell lennie, akkor a hidroxivegyületet, adott esetben a metoxivegyület hasítása után, olyan megfelelő perfluor-alkil-szulfonilsav-vegyületté alakítják, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és ebből vagy közvetlenül valamely megfelelően helyettesített R4”Sn(alkil)3 általános képletű ón-(trialkil)-vegyülettel, amelyben R4” jelentése az (I) általános képletnél megadott R4 szubsztituens jelentésével egyezik, vagy valamely R4 tautomer elővegyületet képvisel és az alkilrész 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, reakció útján vagy közvetve a 11 β-fenilcsoport 4-es helyzetében egy ón-(trialkil)-csoporttal (ahol az alkilrész 1 -4 szénatomos) helyettesített vegyülettel, amelyet a períluoralkil-szulfonát-vegyületnek Sn2alkil6-vegyülettel való reakcióban kaptak, és a l^-(4-trialkil-sztannil)-fenilvegyületnek egy R4”-Y általános képletű vegyülettel, amelyben R4” jelentése az (I) általános képletnél R4 jelentésénél megadott vagy valamely R4 tautomer elővegyületet képvisel, és Y egy lehasítható csoport, előnyösen halogénatom és különösen brómatom, történő továbbkezelése útján, átmenetifém-katalizátor jelenlétében valamely (Illa) általános képletű vegyületet, amelyben Z egy ditioketál formájában védett ketocsoport, állítják elő, és
d) utána abban az esetben, ha R2-nek és R3-nak a legutolsó kívánt (I) általános képletű vegyületben nem hidroxicsoportnak, illetve hidrogénatomnak vagy R2-nek és R3-nak együtt nem ketooxigénatomnak kell lennie, akkor a szteroidváz 17-es szénatomjára a kívánt R2-nek és R3 szubsztituenseket önmagában ismert módon ráviszik, vagy először a d) és utána a c) lépést végzik el, a védőcsoportokat lehasítják, adott esetben a szabad hidroxicsoportokat alkilezik és kívánt esetben hidroxil-aminhidrokloriddal a 3-ketocsoportot egy J/N-OH hidroxiimino-csoporttá vagy a 3-ketocsoportot dihidrovegyületté alakítják, valamint adott esetben valamely savval gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sót állítanak elő.
Az a), b), c) és d) eljárási lépéseket önmagában ismert módszerek szerint végzik.
A hidroxicsoportnak a) lépés szerinti oxidálását ketocsoporttá például Oppenauer szerint vagy krómsav reagensekkel (Jones-reagens) vagy krómsav-piridin reagenssel végzik.
Védőcsoportként a 3-ketofunkció számára előnyösen az etán-l,2-diil-bisz(tio)-csoport szolgál, amelyet a
3-ketovegyületnek etán-1,2-ditiollal való reakciója útján visznek rá a szteroid-3-szénatomra, amelyet például p-toluolszulfonsav jelenlétében végeznek.
Az R4 lehetséges acilcsoport ketocsoportjának a védelmére etilén-dioxi- vagy 2,2-dimetil-propilén-l,3dioxi-csoport jön számításba. Ezeken kívül más lehasítható védőcsoportok is alkalmazhatók.
Tetszés szerint először az oxidációt és utána a védőcsoport bevitelét vagy először a védőcsoport bevitelét és utána az oxidációt végezhetik.
A c) reakciólépés az R4, illetve R4’ szubsztituenseknek a Ιΐβ-fenilgyűrű p-helyzetébe történő bevitelére szolgál. Erre a kiviteli módra akkor van szükség, ha R4 olyan szubsztituenst képvisel, amely nem áll ellen a drasztikus izomerizálási körülményeknek, például abban az esetben, ha az allil- vagy vinilcsoport.
Kiindulási pontként ehhez a felépítéshez a 11β-(4hidroxi-fenil)-vegyület szolgál, amely a megfelelő metoxivegyületből éterhasítással, például nátrium-metántioláttal valamely oldószerben, így dimetil-formamidban, kapható.
A hidroxi vegyületnek valamely períluor-(Cl-C4)alkilszulfonsavanhidriddel vagy -halogeniddel bázis, így piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében való reakció útján jutnak el a megfelelő 11β-[4-(ρβΓfluor-alkil-szulfonil-oxi)-fenil]-vegyülethez (P. J. Stang, M. Hanack és L. R. Subramanian, Synthesis 85 (1982)].
Emellett vagy úgy járnak el, hogy valamely átmenetifém-katalizátorral katalizált reakcióban (előnyösen Pd alkalmazása mellett) a períluor-alkil-szulfonát lehasítható csoportot lényegében majdnem egyidejű helyettesítés közben a kívánt szubsztituenssel vagy ennek elővegyületével kiszorítják (J. E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 24, No. 27, 2723-2726. oldal, 1983; X. Lu and J. Zhu, Communications, 726-727. oldal, 1987; Q. Y. Chen und Z. Y. Yang, Tetrahedron Letters 27, No. 10, 1171-1174. oldal, 1986; S. Cacchi, P. G. Ciattini, E. Moréra and G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27, No. 33. 3931-3934. oldal, 1986; A. M. Echavarren and J. K. Stíllé, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-5486) vagy a períluoralkil-szulfonát-vegyületből közbensőleg átmenetifém alkalmazása közben katalizálva megfelelő triorganilsztannil-, előnyösen tri-n-alkil-sztannil-vegyületet állítanak elő [J. K. Stíllé, Angew. Chem. 98 (1986), 504-519. oldal]. Ezt a vegyületet ezt követően valamely egyedényes reakció során valamely halogénnel, előnyösen brómmal vagy jóddal helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos aromással [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitih, Communications, 564-565. oldal, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27, No. 37,
HU 218 484 Β
4407-4410. oldal, 1986], amely adott esetben még további szubsztituenseket tartalmazhat, reagáltatják; a Ιΐβ-fenilcsoport ebben már a kívánt helyettesítőt, illetve a kívánt helyettesítő elővegyületét tartalmazza.
Számos ilyenféle reakció szteroidokkal, amelyekben a trifluor-metán-szulfonát-csoport a 1 Ιβ-fenilgyűrű
4-es helyzetében van, le van írva az EP-A-0283428 számú európai szabadalmi leírásban.
Szabad hidroxicsoportok önmagában ismert módon alkilezhetők vagy acilezhetők.
Dialkil-aminok megfelelő oxidálószerekkel (például hidrogén-peroxiddal, illetve persavakkal) a kívánt N-oxidokká alakíthatók [például Kontakté (Darmstadt) 1986, 3,12. oldal].
Olyan vegyületek, amelyek dialkil-amin-helyettesítőt tartalmaznak a 11 β-fenilgyűrűn, bróm-ciánnal történő reakcióval protonmentes oldószerekben, így például dioxánban, benzolban vagy toluolban, emelt hőmérsékleten (aminlebontás Braun szerint) például az Org. Reactions 7, 198 (1953), K. W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) és Houben-Weyl, 5/4,151 (1960) irodalmakban megadott eljárásokkal jó kitermeléssel a megfelelő (N-cián-Nalkil-amino-aril)-származékokká alakíthatók.
Ezeket, az_jj általános képletű amincso\ 8 R8 port végtermékekben végsőként kívánt jelentésüknek megfelelően, önmagában ismert módon a megfelelő dialkil-amin-vegyületekké (például diizobutil-alumínium-hidriddel toluolban az N-formil-N-alkil-amino-fenil közbenső termékekké és ezt követően lítium-alumínium-hidriddel), illetve N-H-N-alkil-vegyületekké redukálják (például lítium-alumínium-hidriddel vagy lítiummal folyékony ammónium-hidroxidban). Az utóbbiakat ezt követően, kívánt esetben, az irodalomban leírt módon acilezik és adott esetben ezt követően az új dialkil-amin-származékká redukálják (DE 36 23 038).
A d) eljárási lépés során végül az utoljára a 17-es szénatomon a kívánt R2 és R3 szubsztituenseket viszik be, amennyiben már eleve nem mint R2 szubsztituenst tartalmazó metoxi- vagy hidroxicsoportról, illetve hidrogénatomról mint R3 szubsztituensről vagy együtt R2ből és R3-ból képezett ketooxigénatomról van szó. Ezt a bevitelt az irodalomból ismert eljárásokhoz hasonló módon végzik (például J. Fried, J. A. Edwards, „Organic Reactions in Steroid Chemistry”, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 és 2; Terpenoids and Steroids”, Speciálist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12) nukleofiladdíció útján a C-17-ketonra.
Erre vonatkozó részletes adatok találhatók a DE 3 921 159.6 számú szabadalmi leírásban és az EP-A 0 404 283 számú európai találmányi bejelentésben.
Az (I) általános képletű vegyületek közül tehát azok, melyek az (la’) általános képletnek felelnek meg, és R4 azonos R4’ jelentésével, míg A és B együttesen oxigénatom, új vegyületek. A találmány új eljárást biztosít valamennyi (I) általános képletű vegyület előállítására, melyek a DE 3 921 059 számú szabadalmi leírás szerinti új és hatékony vegyületek előállításánál intermedierként alkalmazhatók.
A találmány előnye, hogy az előállított intermedier lényegesen könnyebb hozzáférhetőségét biztosítja, mivel a reakció során az aromás gyűrű nem szenvedhet módosulást.
A találmány szerinti eljárás a DE 3 921 059 számú szabadalmi leírás szerinti módszerrel kombinálva lényegesen rugalmasabb és kíméletesebb módszert biztosít a gyógyászatilag aktív vegyületek előállítására, mivel az utóbbi magában foglalja az 5(10)-én-3-onnak 4(S)-én3-onná történő, igen extrém reakciókörülményeket igénylő izomerizálását.
Munkánk során felismertük, hogy az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyek kiindulási termékekként alkalmazhatók a DE 3 921 059 számú német szabadalmi leírás szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításához, kényelmesen előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben
A és B együtt kötést alkot, és D hidrogénatom, vagy B és D együtt kémiai kötés és A egy hidrogénatom, R1 és R4 jelentése a fenti és Y’ azonos Y jelentésével, az aromás rendszer és az 5,6-kettős kötés szétbontása nélkül (Ila) általános képletű vegyületté redukálunk, ahol R>, R4, Y és Y’ a fenti, majd a kapott vegyületet az (la) általános képletű vegyület előállítására valamely erős savval kezeljük, vagy az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására valamely gyenge savval kezeljük, majd kívánt esetben
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, Y, K, L és M a fenti és R4 perfluor-(l-4 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport, egy (la) általános képletű vegyületet, ahol R4 hidroxicsoport, R4X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 perfluor(1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, vagy ii) az R4 helyén hidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 alkoxicsoport, éterhasításnak vetünk alá, vagy iii) az R4 helyén 2-6 szénatomos alkenil-, trialkil-sztannil-, piridil-, tienil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-bifenil-, furil-, 1-6 szénatomos alkil-, pirimidinil-, benzofuranil-, 1-4 szénatomos alkil-tienil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-fenil-, (1-4 szénatomos alkil-1,3-dioxolanil)-fenil-csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 perfluor-alkil-szulfonil-oxi-csoport, R4X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 a jelen élj árás változatban megadott és X a fenti, vagy iv) az R4 helyén alkil-szulfinil-bifenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 alkil-tio-bifenil-csoport, oxidálunk.
A (III) általános képletű vegyület redukálásánál a (Ila) általános képletnek megfelelő 11 β-arilvegyület képződik (sztereoszelektiv redukció).
HU 218 484 Β
A 9(11)-, illetve ll(12)-kettős kötés redukálásához a (III) általános képletben a találmány szerint különböző módszerek jönnek számításba:
a találmány szerint előnyös valamely elektropozitív fémmel valamely elektronokat szolvatizáló oldószerben vagy valamely oldásközvetítőt tartalmazó oldószerben való redukció. Elektronokat szolvatizáló oldószerként elsősorban ammónium-hidroxid-oldat jön számításba.
A redukáláshoz elegendők már mólegyenértéknyi mennyiségű redukálószerek, de alkalmazhatók redukálószerek jelentős feleslegben is anélkül, hogy az aromás rendszert és/vagy az 5,6-kettős kötést megtámadnák.
Elektropozitív fémekként alkalmazhatók mindazok a fémek, amelyek alkalmasak valamely Birch-redukcióhoz. A találmány szerint alkalmasak a lítium-, kálium-, nátrium- és a kalciumfémek és ezek közül különösen a lítium részesül előnyben.
A találmány kiterjed az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítására egyaránt. Ezek a vegyületek a DE 39 21 059 számú német szabadalmi leírásban megadott eljárással értékes végtermékekké továbbfeldolgozhatók.
A Birch-redukciónál keletkező (Ila) általános képletű vegyületek védett ketocsoportjai a számításba vett továbbfeldolgozás szerint fokozatosan lehasíthatók.
Abban az esetben, ha a (Ha) általános képletben lévő
4-arilszubsztituens már megfelel az R4 szubsztituensnek az (I) általános képletű végtermékben, akkor először valamely gyenge savval (ecetsavval, oxálsavval) lehasítjuk a 17-es helyzetben lévő ketovédőcsoportot, az R2 és R3 szubsztituenseket bevisszük, és utána erős savval leválasztjuk a 3-as helyzetben lévő védőcsoportot. Erős savakként megemlítjük például a sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy a toluolszulfonsavat. Ezután még további reakciók következnek a funkcionalizáláshoz, például egy C-C hármas kötés hidrogénezése C-C kettős kötéssé.
Abban az esetben ha a 4-arilszubsztituens metoxicsoport, és az R4 szubsztituensnek az (I) általános képletű végtermékben más jelentésűnek kell lennie, akkor úgy járunk el, hogy a Ιΐβ-fenilcsoporton először a legutolsóként kívánt R4 szubsztituenst felépítjük, ahogy a P 39 21 059.6 számú német szabadalmi leírásban le van írva, ezt követően a 17-ketocsoportot felszabadítjuk, az R2 és R3 helyettesítőket bevisszük, és utána a 3ketovédőcsoportot lehasítjuk. Ez az eljárásmód akkor célszerű, ha az R4 szubsztituens minden további nélkül a (III) általános képletű kiindulási termék előállításánál az aromásra kvázi „együtt nem vihető be”.
A (Ila) általános képletű vegyületeknek valamely erős savval történő kezelése közvetlenül vezet az (la) általános képletű megfelelő 3,17-diketonhoz.
Az (la) általános képletnek megfelelő vegyületekből tioketálozással szokásos módszerek szerint olyan (III) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek szükségesek a DE 39 21 059 számú német szabadalmi leírásban leírt eljáráshoz.
Lehetőség van arra is, hogy a 4-metoxihelyettesített (Ila) általános képletű aril vegyületből, adott esetben a 17-ketovédőcsoport szelektív eltávolítása után, a 4hidroxi-aril-vegyületeket előállítsuk, ezeket az előzőekben már leírt módon vagy közvetlenül átmenetifémkatalizátorral katalizált kapcsolás útján megfelelő, az R4 csoportot tartalmazó R4K (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R4 a legutoljára e szubsztituensek számára az (la), (Ib) vagy (Ila) képletekben a kívánt jelentéssel rendelkezik és K jelentése
Sn (alkil) alkil = 1--4 szénatomos alkilcsoport
- B (OH)2 :(Si } vagy közvetve hexabutil-diónnal előállított 4-(trialkilón)-aril-vegyület útján a legutoljára kívánt R4 csoportot bevigyük és utána a még meglévő védőcsoportokat lehasítsuk.
A találmány szerint alkalmazásra kerülő (III) általános képletű vegyületek (R4=OCH3) előállítását az ezután következő la), Ila) és Ib), Ilb) példákból megismerhetjük.
A (1 l-trifluor-metil-szulfonil-oxi)-csoporttal helyettesített szteroiddal való kapcsoláshoz alkalmazott fenilbórsav fenilgyűrűjén lévő szubsztituens változtatása útján hasonló módon állíthatók elő további (III) általános képletnek megfelelő vegyületek [Y. Hoshino,
N. Miyaura and Suzuki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008 (1988); H. Matsubasa, K.. Seto, T. Tahara and S. Takahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62, 3896 (1989)].
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és arányok tömegrészeket, tömeg%-okat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.
I) A kiindulási termékek előállítása
a) 3,3;17,17-bisz-(Etilén-dioxi)-ll-(trifluor-metil-szulfoniloxi)-5,9(1 l)-ösztradién
26,1 g (69,7 mól) 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-5ösztrén-ll-ont feloldunk 350 ml abszolút metilénkloridban, és védőgáz alatt hozzáadunk 18 ml 2,6-ditercier butil-piridint. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 12,9 ml (76,8 mól) trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk hozzá lassú ütemben. Ezt követően a reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatra öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 16,4 ml 2,6-di-tercier butil-piridin és 5,1 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-5ösztrén-ll-on mellett 27 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-l l-trifluor-metil-szulfonil-oxi-5,9(l l)-ösztradiént kapunk fehér színű hab formájában.
[a]2D°= + 104° (CHC13; c=0,505)
Ή-NMR (CDC13 δ: 5,58 ppm (1H, d széles J=5 Hz, H-6); 3,7-4,0 ppm (8H, m, H-ketálok); 2,88 ppm (1H, d széles J= 11 Hz, H-10); 2,74 ppm (1H, dtr J= 16 Hz és J=2,5 Hz, H-12); 2,18-2,33 ppm (2H, m, H-4);
O, 84 ppm (3H, s, H-18).
HU 218 484 Β
b) 3,3; 17,17-bisz-(Etilén-dioxi)-ll-trifluor-metil-szulfonil-oxi-5,11-ösztradién
11,2 ml (80,1 mmol) diizopropil-amint -30 °C-on 260 ml abszolút tetrahidrofuránba viszünk védőgáz alatt, és 1,8 ml 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatot adunk hozzá. Ezt követően az oldatot egy óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 10 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-5-ösztrén-ll-on 130 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet protonmentesítés céljából 45 percig 0 °C-on keverjük, majd -78 °C-ra hűtjük és lassan hozzácsepegtetünk 13 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat -78 °C-on keveijük, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket kovagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 2,4 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)5-ösztrén-ll-on mellett 5,9 g 3,3;17,17-bisz-(etiléndioxi)-11 -(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-5,11 -ösztradiént kapunk fehér színű hab formájában.
Olvadáspont 128-129 °C (diizopropil-éter); [α]20θ=-31° (CHC13; c=0,505)
II) A 11-arilszubsztituensek bevitele katalitikus kapcsolás útján
a) 3,3;17,17-bisz-(Etilén-dioxi)-ll-(4-metoxi-fenil)5,9(1 l)-ösztradién
21,6 g (42,6 mmol) 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)1 l-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-5,9(l l)-ösztradiént feloldunk 360 ml toluolból és 170 ml etanolból álló elegyben, majd az oldathoz egymás után hozzáadunk 2,5 g palládium-tetrakisz-trifenil-foszfmt, 3,6 g lítium-kloridot, 55 ml 2 mólos nátrium-karbonát-oldatot és 7,2 g (46,8 mmol) 4-metoxi-fenil-bórsavat. A reakcióelegyet ezután két óra hosszat keverjük 95 °C-on, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, majd egymás után mossuk 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 19,2 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában.
A következőkben példaképpen felsorolunk további termékeket, amelyeket a fentiekben leírt módszerek szerint állítunk elő.
A táblázatban a kapott termék mellett megadjuk a kitermelést és a fizikai adatokat is.
| Aromások | Termékek | Kitermelés (%) | Fizikai adatok |
| 4-Metoxi-fenil-bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11 -(4metoxi-fenil)-5,9(11 )-ösztradién | 97 | Olvadáspont =156 °C (diizopropil-éter) [a]2D°=-0,l° (CHC13; c=0,52) |
| 4-Metil-fenil-bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11 -(4metil-fenil)-5,9(l l)-ösztradién | 92 | Olvadáspont =175 °C (diizopropil-éter) [a]2p = -ll° (CHC13; c=O,5O5) |
| Fenil-bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11-fenil5,9(1 l)-ösztradién | Olvadáspont =189 °C (diizopropil-éter) [ct]2p = -3° (CHC13; c=0,5) | |
| 4-Bróm-fenil-bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11 -(4bróm-fenil)-5,9(l l)-ösztradién | 62 | Olvadáspont =171 °C (diizopropil-éter) [ct]2D°= -15° (CHC13; c=0,5) |
| 4-(Dimetil-amino)-fenil- bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11 - [4(dimetil-amino)-fenil]-5,9( 11 )ösztradién | 98 | Olvadáspont=211 °C (diizopropil-éter) [cc]2D0=-48° (CHC13; c=0,52) |
b) 3,3;17,17-bisz-(Etilén-dioxi)-l l-(4-metil-fenil)-5,11ösztradién
1,7 g (3,4 mmol) 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-l 1(triflor-metil-szulfonil-oxi)-5,l 1-ösztradiént feloldunk 31 ml toluol és 14 ml etanol elegyében. Ezután az oldat- 45 hoz egymás után hozzáadunk 0,2 g palládium-tetrakisztrifenil-foszfint, 0,29 g lítium-kloridot, 4,4 ml 2 mólos nátrium-karbonát-oldatot és 0,5 g (3,7 mmol) 4-metilfenil-bórsavat. A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat 95 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, utána egymás után mossuk 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 1,28 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában.
A következőkben példaképpen felsorolunk további termékeket, amelyeket a fentiekben leírt módszerek szerint állítunk elő.
A táblázatban a kapott termék mellett megadjuk a kitermelést és a fizikai adatokat is.
Táblázat
| Aromások | Termékek | Kitermelés (%) | Fizikai adatok |
| 4-Metil-fenil-bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11-(4metil-fenil)-5,l 1-ösztradién | 88 | Olvadáspont=152 °C (diizopropil-éter) [ct]2D°=+20° (CHC13; c=0,505) |
| 4-Metoxi-fenil-bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11 -(4metoxi-fenil)-5,l 1-ösztradién | 92 | Olvadáspont =148 °C (diizopropil-éter) [a]2D°=+22° (CHC13; c=O,5O5) |
HU 218 484 Β
Táblázat (folytatás)
| Aromások | Termékek | Kitermelés (%) | Fizikai adatok |
| Fenil-bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11 -fenil5,11-ösztradién | 91 | Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 7,12-7,4 (5H, m, H-aromás); 5,7 (1H, d J=1 Hz, H-12); 5,6 (1H, d J=5 Hz széles, H-6); 1,0 (3D, s, H-18) |
| 4-Bróm-fenil-bórsav | 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-11 -(4bróm-fenil)-5,l 1-ösztradién | 65 | Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 7,37 (2H, d J=8,5 Hz, H-aromás); 7,05 (2H, d J=8,5 Hz, H-aromás); 5,72 (1H, d J= 1 Hz, H-12); 5,59 (1H, d J=5 Hz széles, H-6); 0,96 (3H, s, H-18) |
3,3',17,17-bisz-(Etilén-dioxi)-l l$-(4-metoxi-fenil)-5- 15 ösztrén ml ammóniát először -70 °C-on kondenzálunk, és 1,39 g lítiumot adunk hozzá. A jellegzetes kék színeződés megjelenése után 18,6 g (40 mmol) 17,17-bisz(etilén-dioxi)-(l l-(4-metoxi-fenil)-5,9(l l)-ösztradiént 20 csepegtetünk hozzá 400 ml tetrahidrofuránban oldva.
Az elegyet 20 percig keverjük, és utána a felesleges lítiumot elbontjuk víz hozzáadása útján, az ammóniát lepároljuk, a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és extraháljuk a vizes fázist etil-acetáttal. Az 25 egyesített szerves fázisokat telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 15,2 g 3,3;17,17-bisz(etilén-dioxi)-lip-(4-metoxi-fenil)-5-ösztrént és 1,4 g 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-1 l-(4-hidroxi-fenil)-5,9( 11)ösztradiént különítünk el fehér színű hab formájában. Olvadáspont 168-170 °C (etil-acetát) [a]2D°=-ll° (CHC13; c=O,5O5).
A következőkben példaképpen felsorolunk további termékeket, amelyeket a fentiekben leírt módszerek szerint állítunk elő.
A táblázatban a kapott termékek mellett megadjuk a kitermelést és a fizikai adatokat is.
| Termékek | Kitermelés (%) | Fizikai adatok |
| 3,3; 17,17-bisz(Etilén-diox i) -11 β-(4metoxi-fenil)-5-ösztrén | 81 | Olvadáspont =187-188 °C (diizopropil-éter) [ct]2D°=+2° (CHClj; c=0,51) |
| 3,3;17,17-bisz(Etilén-dioxi)-11 β-(4metil-fenil)-5-ösztrén | 89 | Olvadáspont=200-201 °C (diizopropil-éter) [ct]2D°= +10° (CHClj; c=0,375) |
| 3,3;17,17-bisz(Etilén-dioxi)-11 β-[4-(2propenil)-fenil]-5-ösztrén | 85 | Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 7,25 (2H, d J=9,5 Hz, H-aromás); 7,04 (2H, d J=9,5 Hz, H-aromás); 5,9-6,07 (1H, m, H-CH=); 4,53 (1H, d J=5 Hz széles, H-6); 5,0-5,1 (2H, m, H-CH=); 3,42 (1H, t J=5,5 Hz széles, H-ll); 3,34 (2H, d J=6 Hz, H-CH2-Ar) 0,56 (3H, s, H-18) |
| 11 β-[4-(ϋίιηβη1-3ΐηϊηο)- fenil]-3,3;17,17-bisz- (etilén-dioxi)-5-ösztrén | 96 | Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 7,19 (2H, d J=9 Hz, H-aromás); 6,64 (2H, d J=9 Hz, H-aromás); 5,53 (1H, m, H-6); 3,36 (1H, t J=5,5 Hz széles, H-ll); 2,92 (6H, s H-NMe2); 2,41 (1H, m, H-10); 0,60 (3H, s H-18) |
111. A találmány szerinti vegyületek előállítása
1. példa ll$-(4-Metoxi-fenil)-4-ösztrén-3,17-dion g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-lip-(4-metoxi-fenil)-5-ösztrént feloldunk 50 ml acetonban, és védógáz alatt 2,5 ml 4 normál vizes sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet három óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és egy óra hosszat 40 °C-on, utána pedig hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, majd a vizes fázist többször extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 683 mg 11 P-(4-metoxi50 fenil)-4-ösztrén-3,17-diont kapunk fehér színű hab formájában.
Olvadáspont 155-156 °C (diizopropil-éter);
[a]2D°= + 169° (CHC13; c=0,505).
2. példa
3,3-(Etilén-dioxi)-ll$-(4-metoxi-fenil)-5-ösztrén-17-on 14 g kovagélt 30 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 1,4 ml telített oxálsavoldatot adunk az oldathoz, és az egészet 15 percig keverjük. A szuszpenzióhoz 4,67 g (10 mmol) 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-l 1 β-(4metoxi-fenil)-5-ösztrént adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat, ezt követően pedig üvegszűrőn leszívatjuk. A szűrési maradékot metanol/metilén-klorid eleggyel mossuk, és az így kapott
HU 218 484 Β
A következő táblázatban megadunk további termékeket, amelyeket a fent leírt módszerek szerint állítottunk elő.
A táblázatban a kapott termékek mellett megadjuk a kitermelést és a fizikai adatokat is.
szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 3,28 g 3,3-(etilén-dioxi)- 5 llp-(4-metoxi-fénil)-5-ösztrén-l 7-ont kapunk fehér színű hab formájában.
| Termékek | Kitermelés (%) | Fizikai adatok |
| 3,3-(Éti 1 én-di oxi)-11 P-(4-metoxifenil)-5-ösztrén-17-on | 78 | Olvadáspont=223 °C (etil-acetát) [a]2D°=+90° (CHC13; c=0,505) |
| 3. példa, 3,3-(etilén-dioxi)-lip-(4metil-fenil)-5-ösztrén-17-on | 81 | Olvadáspont=165-166 °C (diizopropil-éter) [a]2D°=+98° (CHC13; c=0,505) |
| 4. példa, 3,3-(etilén-dioxi)-lip-[4(2-propenil)-fenil]-5-ösztrén-17-on | 78 | Olvadáspont= 163-165 °C (diizopropil-éter) [a]2D°= +90° (CHC13; c=O,5O5) |
5. példa l$-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-3,3-(etilén-dioxi)-5-ösztrén-17-on g kovagélt 25 ml diklór-metánban szuszpendálunk és 4 ml 3 mólos sósavat adunk a szuszpenzióhoz, és az elegyet 15 percig keveijük. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 5,0 g 1 lp-[4-(dimetil-amino)-fenil]-3,3;17,17bisz-(etilén-dioxi)-5-ösztrén 26 ml diklór-metánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet üvegszűrőn át leszívatjuk, a szűrési maradékot metanol/diklór-metán eleggyel mossuk, és az így kapott szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot kovagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 2,21 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában.
Olvadáspont 238-240 °C (hexán/etil-acetát); IR (KBr): 1738 cm-1 (C=O).
6. (referencia)példa
3,3-(Etilén-dioxi)-ll$-(4-metil-fenil)-17-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)-prop-l-inil]-5-ösztrén-17$-ol
360 ml abszolút tetrahidroíuránba 0 °C-on beviszünk
11,2 ml 2-[(2-propinil)-oxi]-tetrahidro-2H-piránt, és ezt követően 45 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk lassú ütemben az elegyhez a hőmérséklet nagyobb emelése nélkül. Ezután az elegyet 15 percig keverjük, majd jeges hűtés közben 3 g 3,3-(etilén-dioxi)-11 β-(4metil-fenil)-5-ösztrén-17-on 72 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát lassan hozzáadjuk ehhez a reakcióelegyhez, és az egészet 60 percig keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázis nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban betöményítjük, és a maradékot alumínium-oxidon (semleges, III. fokozat) kromatografáljuk. Ily módon 3,68 g 3,3-(etilén-dioxi)-lip-(4-metilfenil)-17-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)-propinil]-5-ösztrén-173-olt kapunk fehér színű hab formájában.
IR(KBr): 2240 cm'
7. (referencia)példa
17$-EIidroxi-ll$-(4-metil-fenil)-l 7-(3-hidroxi-prop-linil)-4-ösztrén-3-on
3,42 g 3,3-(etilén-dioxi)-lip-(4-metil-fenil)-17-[3(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)-prop-l-inil]-5-ösztrén17β-ο1ΐ feloldunk 150 ml acetonban, és védőgáz alatt az oldathoz hozzáadunk 7,5 ml 4 mólos vizes sósavoldatot. A reakcióelegyet három óra hosszat szobahőmérsékleten és egy óra hosszat 40 °C-on keverjük, utána hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és a vizes fázist többször extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 2,1 g 17p-hidroxi-llp-(4-metilfenil)-17-(3-hidroxi-prop-1 -inil)-4-ösztrén-3-ont kapunk sárgás színű hab formájában.
[a]jj = -26,6° (CHC13; c=0,500)
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,29 ppm (2H, d J=8,0 Hz, Haromás); 7,09 ppm (2H, d J = 8,0 Hz, H-aromás); 5,86 ppm (1H, s széles, H-4); 4,37 ppm (2H, m, HCH2O); 3,39 ppm (1H, dd széles J = 5,5 Hz és J=5,0 Hz, H-ll); 2,85 ppm (1H, m, H-10); 2,32 ppm (3H, s, H-CH3); 0,76 ppm 3H, s, H-18).
8. (referencia)példa
17$-Hidroxi-ll$-(4-metil-fenil)-l 7-(3-hidroxi-prop-l(Z)-enil)-4-ösztrén-3-on g 17p-hidroxi-l l[i-(4-metil-fenil)-17-(3-hidroxiprop-l-inil)-4-ösztrén-3-ont feloldunk 50 ml tetrahidrofüránban és 2 ml piridint adunk az oldathoz, majd 200 mg palládium (10%-os) katalizátor (bárium-szulfátra felvive) alkalmazása mellett normálnyomáson hidrogénezzük az oldatot. Egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet celiten átszűrjük, a szűrési maradékot etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Ily módon 1,72 g 17β-hidroxi-11 β(4-metil-fenil)-17-(3-hidroxi-prop-1 -(Z)-enil)-4-ösztrén-3-ont kapunk fehér színű hab formájában.
[a]2D2 = +75,8° (CHC13; c=0,510)
HU 218 484 Β
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,29 ppm (2H, d J=8,0 Hz, Haromás); 7,09 ppm (2H, d J = 8,0 Hz, H-aromás); 5,85 ppm (IH, s széles, H-4); 5,71 ppm (IH, ddd J=12,0 Hz és J = 5,5 Hz és J = 5,5 Hz, H-CH = ); 5,62 ppm (IH, d széles J=12,0 Hz, H-CH=); 4,24 (2H, m, H-CH2O); 3,33 ppm (IH, dd széles J=6,0 Hz és J = 5,0 Hz, H-ll); 2,84 ppm (IH, m, HálO); 2,32 ppm (3H, s, H-CH3); 0,71 ppm (3H, s, H-18).
9. példa
3,3;1 7,17-bisz-(Etilén-dioxi)-l l$-(4-hidroxi-fenil)-5ösztrén
9,33 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-113-(4-metoxifenil)-5-ösztrént feloldunk 100 ml abszolút dimetilformamidban és az oldathoz hozzáadunk 5,6 g nátriummetán-tiolátot, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után az elegyet vízre öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat többször mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 8,67 g 3,3; 17,17-bisz-(etilén-dioxi)-113-(4-hidroxi-fenil)-5ösztrént kapunk fehér színű hab formájában. Olvadáspont: 224-225 °C (diizopropil-éter);
[a]2» = + 1,5° (CHC13; c=0,505).
10. példa
3.3- (Etilén-dioxi)-ll$-(4-hidroxi-fenil)-5-ösztrén-17-on
a) A metil-éter-hasításhoz hasonló előírás analógiájára kapunk 3 g 3,3-(etilén-dioxi)-l ip-(4-metoxifenil)-5-ösztrén-17-on-vegyületből 1,83 g 3,3-(etiléndioxi)-lip-(4-hidroxi-fenil)-5-ösztrén-17-ont fehér színű hab formájában.
b) A ketálhasításhoz hasonló előírás analógiájára kapunk 0,6 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-llp-(4-hidroxi-fenil)-5-ösztrén-vegyületből 453 mg 3,3-(etiléndioxi)-lip-(4-hidroxi-fenil)-5-ösztrén-17-ont fehér színű hab formájában.
Olvadáspont=315-317 °C (bomlás közben) (metilénklorid);
[a]2D°=+93° (CHC13; C=0,515).
11. példa
3.3- (Etilén-dioxi)-ll$-(4-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)fenil)-5-ösztrén-l 7-on
a) 1,74 g 3,3-(etilén-dioxi)-lip-(4-hidroxi-fenil)5-ösztrén-17-ont védőgáz alatt előbb feloldunk 2,6 g 4(dimetil-amino)-piridinnel együtt 42 ml abszolút metilén-kloridban, -78 °C-ra hűtjük az oldatot, és hozzáadjuk 0,94 ml trifluor-metánszulfonsavanhidrid 6 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy óra hosszat keveijük, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és a vizes fázist metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A bepárlási maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 1,81 g 3,3-(etilén-dioxi)-113-(4-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil)-5-ösztrén-17-ont kapunk.
Olvadáspont 208-210 °C (diizopropil-éter);
[α]2οθ= + 73ο (CHC13; c=0,51).
b) A triflátképzéshez hasonló előírás analógiájára kapunk 3 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-llp-(4-hidroxifenil)-5-ösztrénből 3,1 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)113-(4-trifluor-metil-szulfonil-oxi-fenil)-5-ösztrént fehér színű hab formájában.
Olvadáspont 91-93 °C (metanol);
[a]2D°=+2° (CHC13; c=0,51).
A szelektív ketálhasításhoz hasonló fenti előírás analógiájára kapunk 3 g 3,3;17,17-bisz-(etilén-dioxi)-llp(4-hidroxi-fenil)-5-ösztrénből 2,1 g 3,3-(etilén-dioxi)lip-[4-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-5-ösztrén-17ont fehér színű hab formájában.
12. példa
3.3- (Etilén-dioxi)-l l$-[4-(nonafluor-butil)-szulfoniloxi)-fenil]-5-ösztrén-l 7-on g 3,3;17,17-bisz-(etilén-oxi)-llp-(4-hidroxifenil)-5-ösztrént 1,9 g 4-(dimetil-amino)-piridinnel és 2,4 ml nonafluor-bután-szulfonil-fluoriddal 40 ml diklór-metánban védőgáz alatt két napig együtt keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és a vizes fázist többször extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etilacetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 1,26 cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 131 °C (metanol);
[a]2D°=+2° (CHC13; c=0,52).
13. példa
3.3- (Etilén-dioxi)-ll$-(4-vinil-fenil)-5-ösztrén-17-on
1,7 g 3,3-(etilén-dioxi)-llp-[4-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-5-ösztrén-17-ont feloldunk 25 ml abszolút dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadunk 270 mg lítium-kloridot és 190 mg tetrakisztrifenil-foszfin-palládiumot. A reakcióelegyet 1,15 ml tributil-vinil-ónnal elegyítjük, 1 óra hosszat 110 °C-on védőgáz alatt keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet ezt követően celiten átszűrjük és a szűrési maradékot etil-acetáttal mossuk, majd a szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot alumínium-oxidon (semleges, III. fokozat) kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon
1,2 g 3,3-(etilén-dioxi)-llp-(4-vinil-fenil)-5-ösztrén-17ont kapunk fehér színű hab formájában.
14. példa
3.3- (Etilén-dioxi)-l l\)-(4-tributil-sztannil-fenil)-5-ösztrén-17-on
17,89 g 3,3-(etilén-dioxi)-lip-[4-(trifluor-metilszulfonil-oxi)-fenil]-5-ösztrén-17-ont feloldunk 1,27 liter abszolút dioxánban. Az oldathoz hozzáadunk 5,4 g
HU 218 484 Β lítium-kloridot és 2,95 g tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot. A reakcióelegyet 5 percig keveijük, és utána hozzáadunk 33,1 ml hexabutil-diónt, majd az egészet védőgáz alatt 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetáttal hígítjuk, majd celiten átszűrjük. A szűrési maradékot etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 14,4 g 3,3-(etilén-dioxi)-lip-(4-tributil-sztannil-fenil)-5-ösztrén-17-ont kapunk fehér színű hab formájában.
75. példa
3.3- (Etilén-dioxi)-ll$-[4-(3-piridil)-fenil]-5-ösztrén17-on
4,92 g (9,1 mmol) 3,3-(etilén-dioxi)-llp-[4-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-5-ösztrén-l7-ont feloldunk 80 ml toluolból és 35 ml etanolból álló elegyben. Az oldathoz egymás után hozzáadunk 0,53 g palládiumtetrakisz-trifenil-foszfint, 0,77 g lítium-kloridot, 11 ml 2 mólos nátrium-karbonát-oldatot és 1,47 g (10 mmol) dietil-(3-piridil)-boránt. A reakcióelegyet egy óra hoszszat 110 °C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, 5%-os nátrium-hidroxidoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel hajtjuk végre. Ily módon 3,55 g 3,3-(etiléndioxi)-ll-[4-(3-piridil)-fenil]-5-ösztrén-17-ont és 382 mg 3,3-(etilén-dioxi)-llp-(4-etil-fenil)-5-ösztrén17-ont kapunk fehér színű hab formájában.
16. példa
3.3- (Etilén-dioxi)-ll$-[4-(2-tienil)-fenil]-5-ösztrén-17-on
423 pl tiofén 8 ml tetrahidrofüránnal készített oldatához szobahőmérsékleten védőgáz alatt lassan hozzácsepegtetünk, 3,3 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 30 percig keverjük, és 872 mg száraz cink(II)-kloridot adunk hozzá 5 ml dietil-éterben oldva, majd az egészet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Az ily módon előállított 2-tienil-cink-klorid-olda5 tót hozzácsepegtetjük 480 mg 3,3-(etílén-dioxi)-11 β-[4(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-5-ösztrén-17-on és 51 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 8 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük, utána szo10 bahőmérsékletre hűtjük, és telített ammónium-kloridoldatot adunk hozzá. A vizes fázist háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kova15 gélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában.
17. példa
3,3-(Etilén-dioxi)-ll$-[4'-(metd-tio)-[l,l ’-bifenil]-4il]-5-ösztrén-l 7-on
1,73 g 3,3-(etilén-dioxi)-lip-[4-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-5-ösztrén-l 7-ont feloldunk 17 ml toluolból és 5 ml etanolból álló elegyben, majd az oldat25 hoz egymás után hozzáadunk 37 mg palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint, 0,28 mg lítium-kloridot, 4 ml 2 mólos nátrium-karbonát-oldatot és 0,7 g [4-(metiltio)-fenil]-bórsavat. A reakcióelegyet 6 óra hosszat 95 °C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, egymás után mossuk 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-ace35 tát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában.
A következő táblázatban megadunk további termékeket, amelyeket a fent leírt módszerek szerint állítottunk elő.
A táblázatban a kapott termékek mellett megadjuk a kitermelést és a fizikai adatokat is.
Táblázat
| Aromások | Termékek | Kitermelés (%) | Fizikai adatok |
| tri-n-Butil-vinil-ón | 3,3-(etilén-dioxi)-lip-(4-vinil-fenil)- 5-ösztrén-17-on | 91 | Olvadáspont >330 °C (bomlik) (diizopropiléter) [<x]2D°=+96° (CHClj; c=0,5) |
| tri-n-Butil-3-furil- ón | 3,3-(etiIén-dioxi)-l fii-[4-(3-fi.iril)fenil]-5-ösztrén-17-on | 82 | Olvadáspont=204 °C (diizopropil-éter) [a]p = +83° (CHC13; c=0,515) |
| Dietil-3-piridil- borán | 3,3-(etilén-dioxi)-lip-[4-(3-piridil)- fenil]-5-ösztrén-17-on 3,3 -(etilén-dioxi)-11 β-(4-ε ti 1 - fen i 1) 5-ösztrén-17-on | 83 10 | Olvadáspont=133 °C (etil-acetát) [a]p = +73° (CHC13; c=0,5) Olvadáspont=173 °C (diizopropil-éter) [a]2D»=+94° (CHC13; c=0,5) |
| 3,3-(etilén-dioxi)-11 β-[4-(5- | 73 | Olvadáspont=212 °C (etil-acetát/hexán) | |
| Dietil-5-pirimidinil- | |||
| borán | pirimidinil)-fenil]-5-ösztrén-17-on 3,3-(etilén-dioxi)-lfö-(4-etil-fenil)- 5-ösztrén-17-on | 8 | [a]^=+75° (CHC13; c=0,5) |
HU 218 484 Β
Táblázat (folytatás)
| Aromások | Termékek | Kitermelés (%) | Fizikai adatok |
| Hexabutil-dión | 3,3-(etilén-dioxi)-lip-(4-tri-n-butilsztannil-fenil)-5-ösztrén-17-on | 64 | Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 7,25-7,35 (4H, m, H-aromás); 5,57 (1H, m, H-6); 3,44 (1H, tr J=5,5 Hz széles, H-ll); 0,85 (3H, tr J=7,5 Hz, H-CH3); 0,55 (3H, s, H-18) |
| 2-Tienil-cink-klorid | 3,3-(etilén-dioxi)-11β-[4-( 2-tien i 1)fenil]-5-ösztrén-17-on | 90 | Olvadáspont=214 °C (etil-acetát/hexán) [a]2D«=+76° (CHC13; c=0,5) |
| 2-Benzofuranil- cink-klorid | lip-[4-(2-benzofuranil)-fenil]-3,3(etilén-dioxi)-5-ösztrén-17-on | 91 | Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 7,77 (2H, d J=9 Hz, H-aromás); 7,59-7,20 (4H, m, Hbenzofuranil); 7,45 (2H, d J=9 Hz, Haromás); 7 (1H, s, H-furanil); (1H, m, H-6); 3,52 (1H, t széles, J=5,5 Hz, H-l 1); 0,63 (1H, s, H-18) |
| (5-Etil-2-tienil)- tributil-sztannán | 3,3-(etilén-dioxi)-11 P-[4-(5-etil-2tienil)-fenil]-5-ösztrén-17-on | 70 | Olvadáspont=192 °C (etil-acetát/diizopropiléter) [ct]2D°=+71°(CHCl3;c=0,5) |
| [4-(Metil-tio)- fenil]-bórsav | 3,3-(etilén-dioxi)-110-[4’-metil-tio)[1,1 ’-bifenil]-4-il]-5-ösztrén-17-on | 69 | Olvadáspont=226 °C (hexán/etil-acetát) IR (KBr): 1740 cm-' (C=O) |
| [4-(Dimetil-amino)- fenil]-bórsav | 11 p-[4’-dimetil-amino)-[ 1,1 ’-bifenil]4-il]-3,3-(etilén-dioxi)-5-ösztrén-17-on | 58 | Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 7,51 (2H, d, J=9 Hz, H-aromás); 7,46 (2H, d J=9 Hz, Haromás); 7,37 (2H, d J=9 Hz, H-aromás); 6,80 (2H, d J=9 Hz, H-aromás); 5,59 (1H, m, H-3,50 (1H, t széles J=5,5 Hz, H-ll); 3,00 (6H, s, H-NMe2); 0,63 (3H, s, H-18) |
| [4-(2-Metil-l,3- dioxolan-2-il)- fenil]-bórsav | 3,3-(etilén-dioxi)-l 1 P-[4’-(2-metil-l,3dioxolan-2-il)-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]5-ösztrén-17-on | 82 | Ή-NMR (CDClj) δ [ppm]: 7,59 (2H, d J=9 Hz, H-aromás); 7,55 (2H, d J=9 Hz, Haromás); 7,50 (2H, d J=9 Hz, H-aromás); 7,42 (2H, d J=9 Hz, H-aromás); 5,60 (1H, m, H-3,52 (1H, t széles J=5,5 Hz, H-ll); 1,70 (3H, s, H-metil); 0,632 (3H, s, H-18) |
18. (referencia)példa
3,3-(Etilén-dioxi)-17-(ciano-metil)-ll(>-[4-(3-piridil)fenil]-5-ösztrén-l 7(t-ol
3,31 ml diizopropil-amin 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on védőgáz alatt hozzácsepegtetünk 13,7 ml 1,6 normál hexános n-butillítium-oldatot. Ugyanezen a hőmérsékleten 30 perc elteltével az elegyhez hozzáadunk 1,13 ml acetonitrilt. Ezt követően 15 perccel később ugyanezen a hőmérsékleten 1 g 3,3-(etilén-dioxi)-llp-[4-(3-piridil)-fenil]-5-ösztrén-17-on 90 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, és az egészet további 2 óra hosszat keverjük. Ezután telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon 0,95 g 3,3-(etiléndioxi)-17-(ciano-metil)-l 1β- [4-(3-piridil)-fenil]-5-ösztrén-17β-ο1ί kapunk fehér színű hab formájában. IR(KBr): 2250 cm-'.
19. (referencia)példa
17$-Hidroxi-l 7-(ciano-metil)-17β-[4-(3-piridil)-fenil]-4-ösztrén-3-on
A ketálhasításhoz hasonló fenti előírás analógiájára kapunk 0,9 g 3,3-(etilén-dioxi)-17-cián-metil-l^-[4(3-piridil)-fenil]-5-ösztrén-17β-ol-vegyületből 0,63 g 17β-Η0Γθχί-17-είέη-ιηεΐϊ1-11β-[4-(3-ρπ·ίόϊ1)-ίεηί1]4-ösztrén-3-on-vegyületet fehér színű habként. Olvadáspont 173-174 °C;
[α]ρ = + 132° (CHC13; c=0,5).
20. példa
3,3-(Etilén-dioxi)-l l$-[4'-(metil-szulfinil)-[l ,1 ’-bifenil]-4-il]-5-ösztrén-l 7-on
494 mg 3,3-(etilén-dioxi)-l^-[4’-(metil-tio)-[l,l’bifenil]-4-il]-5-ösztrén-17-ont feloldunk 6 ml tetrahidrofuránból, 6 ml metanolból és 2 ml vízből álló elegyben, és az oldathoz hozzáadunk 924 mg nátrium-perjodátot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána celiten szűrjük, és a szűrletet etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett
HU 218 484 Β szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk, és az eluálást hexán/etilacetát-eleggyel végezzük. Ily módon 346 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában. IR(KBr): 1736 cm-· (C=O).
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 10β-Η-1 ^-(helyettesített fenilj-szteroidok előállítására, ahol R1 hidrogénatom,R4 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-,
- 2-6 szénatomos alkenil-, di(l—4 szénatomos alkil)amino-, hidroxi-, perfluor-(l-4 szénatomos alkil)szulfonil-oxi-, furil-, piridil-, pirimidinil-, tri(l -4 szénatomos)-alkil-sztannil-, tienil-, benzofuranil-, (1-4 szénatomos alkilj-tienil-, (1-4 szénatomos alkil-tio)-fenil-, di(l—4 szénatomos alkil)-aminofenil-, (1-4 szénatomos alkil-l,3-dioxolanil)-fenilvagy 1 -4 szénatomos alkil-szulfinil-fenil-csoport, ésY oxigénatom, K és L együttesen kötést alkot és M hidrogénatom, vagyY védett oxocsoport, K hidrogénatom és L és M együttesen kötést alkot, ésR2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelybenA és B együtt kötést alkot, és D hidrogénatom, vagy B és D együtt kémiai kötés és A egy hidrogénatom, R1 és R4 jelentése a fenti és Y’ azonos Y jelentésével, az aromás rendszer és az 5,6-kettős kötés szétbontása nélkül (Ha) általános képletű vegyületté redukálunk, ahol R1, R4, Y és Y’ a fenti, majd a kapott vegyületet az (la) általános képletű vegyület előállítására valamely erős savval kezeljük, vagy az (lb) általános képletű vegyületek előállítására valamely gyenge savval kezeljük, majd kívánt esetbeni) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 perfluor-(l-4 szénatomos alkil)-szulfonil-oxicsoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 hidroxicsoport, R4X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 perfluor-(l-4 szénatomos alkil)szulfonil-csoport és X jelentése kilépőcsoport, vagy ii) az R4 helyén hidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 1-6 szénatomos alkoxicsoport, éterhasításnak vetünk alá, vagy iii) az R4 helyén 2-6 szénatomos alkenil-, tri(l —4 szénatomos)-alkil-, sztannil-, piridil-, tienil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-fenil-, furil)-, 1-6 szénatomos alkil-, pirimidinil-, benzofuranil-, 1-4 szénatomos alkil-tienil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-fenil-, (1-4 szénatomos alkil-l,3-dioxolanil)-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 perfluor-alkil-szulfonil-oxi-csoport, R4X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 a jelen élj árás változatban megadott, és X a fenti, vagy iv) az R4 helyén 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 1-4 szénatomos alkil-tio-fenil-csoport, oxidálunk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót valamely elektropozitív fémmel végezzük.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektropozitív fémként a redukcióhoz lítiumot, nátriumot, káliumot vagy kalciumot használunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást folyékony ammóniában lítiummal végezzük.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást feleslegben alkalmazott fémmel végezzük.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hasítást sósavval, kénsavval, foszforsavval, toluolszulfonsavval vagy valamely más, erős ásványi savval hajtjuk végre.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hasítást ecetsavval, oxálsavval vagy más szerves savval mint kevésbé erős savval végezzük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4018167A DE4018167A1 (de) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | Verfahren zur herstellung von 10(beta)-h-steroiden |
| PCT/EP1991/001018 WO1991018918A1 (de) | 1990-06-01 | 1991-06-03 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10β-H-STEROIDEN |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203775D0 HU9203775D0 (en) | 1993-03-29 |
| HUT62596A HUT62596A (en) | 1993-05-28 |
| HU218484B true HU218484B (hu) | 2000-09-28 |
Family
ID=6407912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203775A HU218484B (hu) | 1990-06-01 | 1991-06-03 | Új eljárás 10béta-H-szteroidok előállítására |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5405979A (hu) |
| EP (1) | EP0532562B1 (hu) |
| JP (1) | JP2999258B2 (hu) |
| AT (1) | ATE114317T1 (hu) |
| CA (1) | CA2084313C (hu) |
| DE (2) | DE4018167A1 (hu) |
| DK (1) | DK0532562T3 (hu) |
| ES (1) | ES2065039T3 (hu) |
| FI (1) | FI111642B (hu) |
| HU (1) | HU218484B (hu) |
| NO (1) | NO304115B1 (hu) |
| WO (1) | WO1991018918A1 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4042007A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene |
| DE19610667C2 (de) * | 1996-03-08 | 1998-04-09 | Schering Ag | (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| AU2016377702B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-03-11 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| JP6995757B2 (ja) | 2015-12-23 | 2022-01-17 | オリック ファーマシューティカルズ，インク． | グルココルチコイド受容体の阻害剤 |
| US11110103B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-09-07 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| KR102237916B1 (ko) | 2016-10-07 | 2021-04-09 | 오릭 파마슈티칼스, 인크. | 글루코코르티코이드 수용체의 억제제 |
| CA3095042A1 (en) * | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms and formulations comprising a glucocorticoid receptor antagonist and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3014120A1 (de) * | 1980-04-12 | 1981-10-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur synthese von oestron bzw. oestronderivaten |
| AU572589B2 (en) * | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
-
1990
- 1990-06-01 DE DE4018167A patent/DE4018167A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-03 JP JP3509553A patent/JP2999258B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 WO PCT/EP1991/001018 patent/WO1991018918A1/de active IP Right Grant
- 1991-06-03 ES ES91910189T patent/ES2065039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 DE DE59103592T patent/DE59103592D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 DK DK91910189.9T patent/DK0532562T3/da active
- 1991-06-03 HU HU9203775A patent/HU218484B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 AT AT91910189T patent/ATE114317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 US US07/952,739 patent/US5405979A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 EP EP91910189A patent/EP0532562B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 CA CA002084313A patent/CA2084313C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-30 FI FI925445A patent/FI111642B/fi active
- 1992-11-30 NO NO924617A patent/NO304115B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2065039T3 (es) | 1995-02-01 |
| NO924617L (no) | 1992-11-30 |
| HUT62596A (en) | 1993-05-28 |
| CA2084313C (en) | 2002-12-10 |
| EP0532562B1 (de) | 1994-11-23 |
| US5405979A (en) | 1995-04-11 |
| WO1991018918A1 (de) | 1991-12-12 |
| FI111642B (fi) | 2003-08-29 |
| FI925445L (fi) | 1992-11-30 |
| EP0532562A1 (de) | 1993-03-24 |
| HU9203775D0 (en) | 1993-03-29 |
| DE59103592D1 (de) | 1995-01-12 |
| JPH05507271A (ja) | 1993-10-21 |
| JP2999258B2 (ja) | 2000-01-17 |
| CA2084313A1 (en) | 1991-12-02 |
| NO924617D0 (no) | 1992-11-30 |
| DK0532562T3 (da) | 1995-05-15 |
| DE4018167A1 (de) | 1991-12-05 |
| NO304115B1 (no) | 1998-10-26 |
| ATE114317T1 (de) | 1994-12-15 |
| FI925445A0 (fi) | 1992-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU655858B2 (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| FI111844B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11beta-aryyli-4-estreenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE892141L (en) | 13-alkyl-11ß-phenylgonanes | |
| US4874754A (en) | Novel 19-nor-steroids | |
| HU208151B (en) | Process for producing 11beta-phenyl-14beta-steroids and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5478956A (en) | 8-En-19 11 β-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5232915A (en) | 9α-hydroxy-19,11β-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing these steroids | |
| HU218484B (hu) | Új eljárás 10béta-H-szteroidok előállítására | |
| HUT65320A (en) | Process for the production of 14-beta-h-, 14- or 15-en -11-beta-aryl-estrenes and of medical preparatives containing it | |
| EP0227472B1 (en) | 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation | |
| JP3181589B2 (ja) | ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン | |
| EP0567472B1 (de) | D-homo-(16-en)-11 beta-aryl-4-estrene,verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel. | |
| AU7511700A (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| EP1586579B1 (en) | Process for the preparation of delta(15-16)-17-ketosteroids and use thereof in the synthesis of pharmacologically active compounds | |
| FI110688B (fi) | 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| US4987128A (en) | Novel 10β-alkynyl-steroids | |
| HU221728B1 (hu) | 10béta-H-szteroid intermedierek és eljárás azok előállítására | |
| PT100055B (pt) | D-homo-(16-eno)-11b-aril-4-estrenos, processo para a sua preparacao bem como a sua utilizacao como medicamentos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |