FI111642B

FI111642B - Menetelmä 10b-H-steroidien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI111642B
Application number: FI925445A
Authority: FI
Inventors: Rudolf Wiechert; Eckhard Ottow; Arwed Cleve; Guenter Neef
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1990-06-01
Filing date: 1992-11-30
Publication date: 2003-08-29
Also published as: ES2065039T3; NO924617L; HUT62596A; CA2084313C; EP0532562B1; US5405979A; WO1991018918A1; FI925445L; EP0532562A1; HU9203775D0; DE59103592D1; JPH05507271A; JP2999258B2; CA2084313A1; NO924617D0; DK0532562T3; DE4018167A1; HU218484B; NO304115B1; ATE114317T1

Description

111642

Menetelmä 10B-H-steroidien valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 106-H-llB-(substituiotu fenyyli)steroidien valmistamiseksi, 5 joilla on kaava Ia 10 J- Ua) 15 tai kaava Ib Y\ 20 h _ (Ib)

; 25 Y

joissa kaavoissa R4 tarkoittaa vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyy-liryhmää, suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä 30 tai tyydyttämätöntä C^-alkyyli-, mahdollisesti suojattua K· asyyli- tai alkoksialkyylitähdettä, R7 / aminoryhmää -N , jossa R ja R tarkoittavat toisistaan

V

2 111642 riippumatta vetyatomia tai C1_4-alkyyliryhmää, tai vastaavaa amino-oksidia, -N+ , tai ryhmiä -OR9 tai -SiO^R9, jossa i = 0, 1 tai 5 J\e 2, ja joissa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyli-, allyyli-tai 2-dimetyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdet-tä, jolla on kaava Ia 10 VA-V"’° /n /\ B E ( It\) , jossa A symbolisoi typpi-, happi- tai rikkiatomia, -B-D-E-15 symbolisoi alkuainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C- tai -C-N-C-, ja R10 symbolisoi vetyatomia, syanoryhmä, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyy-liryhmää, suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä C^-alkyyli-, mahdollisesti suojattua 20 asyyli- tai alkoksialkyylitähdettä, R7 aminoryhmää , jossa R7 ja R8 tarkoittavat toi- \8 sistaan riippumatta vetyatomia tai C1.4-alkyyliryhmää, tai 25 vastaavaa amino-oksidia ·' -N+ »Ve

0- R

tai ryhmää -OR9 tai -SfO^R9, jossa i = 0, 1 tai 2, ja jois-30 sa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, ·*· propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai

• I I

2-dimetyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdettä, jolla on kaava 16 3 111642 R10

XX

__ E

I (IB),

A D

5 jossa A tarkoittaa typpiatomia ja -B-D-E tarkoittaa alku-ainesarjaa C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- tai -C-C-N-, ja symboleilla R10 on jo ilmoitettu merkitys, tai fenyylitähdettä, jolla on kaava Ιγ 10 xyR,° — — Iijn, vx 15 jossa symbolissa R10 on jo mainittu merkitys, Y tarkoittaa suojattua ketoryhmää tai suojattua hy«|roksi-ryhmää ja vetyatomia, lisäksi R1 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää.

DE-patenttihakemuksessa P-3 921 059.6 on ensi ker-20 ran selostettu llB-aryyli-4-estreenejä, joilla on yleinen kaava I, jossa r; Xy

X\aX

25 ^ - 11 *

30 X

X tarkoittaa happiatomia, hydroksi-iminoryhmää >N OH tai • · - kahta vetyatomia, R1 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, R2 tarkoittaa hydroksiryhmää, C1.10-alkoksi- tai CX^-asyyli-35 oksiryhmää, 4 111642 R3 tarkoittaa vetyatomia, ryhmää -(CH2)nCH2Z, jossa n on 0, 1, 2, 3, 4 tai 5, Z tarkoittaa vetyatomia, syanoryhmää tai tähdettä -OR5, jossa R5 tarkoittaa vetyä, Cj^-alkyyliä tai ci-io-asyyliä, ryhmää -(CH2 )B-CsC-Y, jolloin m on 0, 1 tai 2 5 ja Y tarkoittaa vety-, fluori-, kloori-, bromi- tai jodi-atomia C1.10-hydroksialkyyli-, C^Q-alkoksialkyyli-, C^q-asyylioksialkyylitähdettä, ryhmää -CH=CH-(CH2)kCH2R6, jolloin k on 0, 1 tai 2 ja R6 tarkoittaa vetyatomia, hydroksi-ryhmää, C^-alkoksi- tai C^-asyylioksitähdettä, tai myös 10 R2 ja R3 tarkoittavat yhdessä tähdettä, jolla on jokin seu-raavista kaavoista ‘,Htn ""f— rjv" “X “X tai 15 17 17 17 jolloin x on 1 tai 2; R4 tarkoittaa vetyatomia, suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä C^g-alkyyli-, -asyyli- tai /1

20 alkoksialkyylitähdettä, aminoryhmää -N

V

jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai C1.4-alkyyliryhmää, tai - vastaavaa amino-oksidia

X

.· 25 X.· o- r tai ryhmää -OR9, jossa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai 2-dime-tyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdettä, jolla on 30 kaava Ia ,A-» R10

/s X

e E (leC), jossa A symbolisoi typpi-, happi- tai rikkiatomia, -B-D-E-35 symbolisoi alkuainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C- tai -C-N-C-, 5 111642 ja R10 symbolisoi vetyatomia, syano-, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyyli- tai aminoryhmää ^

5 tai tähdettä -OR9 vast. -SR9, joissa symboleilla R7, R8 ja R9 on jo mainitut merkitykset, tai heteroaryylitähdettä, jolla on kaava IB

R10 -<x.

A L ”»).

jossa A tarkoittaa typpiatomia ja -B-D-E- tarkoittaa alku-ainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- tai -C-C-N-, ja sym-15 bolilla R10 on jo mainittu merkitys, tai fenyylitähdettä, jolla on kaava Inf XV’° ~Γ J “ir'· 20 jossa symbolilla R10 on jo mainittu merkitys, samoin kuin näiden yhdisteiden hapon kanssa muodostamia farmakologisesti hyväksyttäviä-additiosuoloja.

Uusia yhdisteitä kohtaan tunnetaan suurta kiinnos-25 tusta ensi sijassa niiden voimakkaiden keltarauhashormoneja vastaan vaikuttavien ominaisuuksien johdosta. Niitä valmistetaan DE-patenttihakemuksen P-3 921 059.6 mukaan.

Yhdisteiden käsittely, joilla on yleinen kaava II

- " VS χχ _ 1 1 1 } ’ 35 6 111642 jossa symboleilla R1 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, A tarkoittaa β-hydroksiryhmää tai tähdettä R2 ja 5 B tarkoittaa a-vetyatomia, α-asemassa olevaa tähdettä R3 tai A ja B tarkoittavat yhdessä ketohappiatomia, hapon kanssa inertisessä liuottimessa samalla kuumentaen johtaa yhdisteisiin, joilla on yleinen kaava Ia' 10 vx jossa symboleilla R1, A ja B on kaavan II yhteydessä maini-20 tut merkitykset ja symbolilla R4' on sama merkitys kuin symbolilla R4 kaavassa I, sillä ehdolla, että R4 on stabiili mainituissa voimakkaissa reaktio-olosuhteissa.

Isomeroimista varten kuumennetaan edullisesti välillä 80 - 120 °C olevaan lämpötilaan ja tällöin inerti-25 sessä liuottimessa, kuten ehkä tolueenissa.

: Reaktioaika on vähintään 45 minuuttia, mutta voi olla tarvittaessa kuitenkin 24 tuntia tai pitempi.

Hapoiksi soveltuvat sekä mineraali- että myös orgaaniset hapot; viimemainituista on p-tolueenisulfonihappo 30 edullinen.

Yleisen kakavan Ia mukaisissa yhdisteissä voi olla kysymys jo yleisen kaavan I mukaisesta lopullisesta yhdisteestä, jos substitsuentit R4, A ja B yleisen kaavan II mukaisessa lähtöyhdisteessä ovat sellaisia substituentte-35 ja, jotka kestävät isomerointiin tarvittavat ankarat reak- 7 111642 tio-olosuhteet. Erityisesti tertiäärisessä hiiliatomissa olevat vapaat hydroksiryhmät eliminoituvat näissä reaktio-olosuhteissa.

Joka tapauksessa voi kuitenkin olla mielekästä tuo-5 da vasta isomeroinnin jälkeen substituentit R2 ja R3 C-17-atomiin vast, muodostaa R4 11 B-fenyylitähteen 4-asemaan.

Kulloinkin yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä lopuksi toivottujen substituenttien R2, R3 ja R4 mukaan menetellään isomeroinnin jälkeen mahdollisesti niin, että 10 joko a) yleisen kaavan Ia mukaisessa yhdisteessä, jos siinä A tarkoittaa B-hydroksiryhmää ja B tarkoittaa a-ve-tyatomia, hapetetaan haluttaessa 17-hydroksiryhmä 17-keto-ryhmäksi ja 15 b) 3-ketofunktio muutetaan ditioketaaliksi, jolloin myös kaikki muut mahdollisesti läsnä olevat ketoryhmät ketalisoituvat, tai myös niin, että ensiksi suoritetaan vaihe b) ja sen j älkeen vaihe a), ja tämän j älkeen c) ja siinä tapauksessa, ettäR4' 3-tioketalisoidus-20 sa yhdisteessä tarkoittaa metoksi- tai hydroksiryhmää eikä symbolin R4 lopuksi toivotussa yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä tule olla metoksi- tai hydroksiryhmä, hydroksiyhdiste, mahdollisesti metoksiyhdisteen lohkaisun jälkeen, muutetaan vastaavaksi perfluorialkyylisulfonihap-, 25 poyhdisteeksi, jossa -alkyyli- tarkoittaa C^-alkyylitäh- dettä, ja tästä yhdisteestä joko suoraan reagoittamalla vastaavasti substituoidun tina(trialkyyli)yhdisteen R4"-Sn(alkyyli)3 kanssa, jossa R4" on identtinen yleisen kaavan I substituentin R4 kanssa tai tarkoittaa R4:n tautomeeristä 30 edeltäjää ja -alkyyli- tarkoittaa C1_4-alkyylitähdettä, tai epäsuorasti 11 β-fenyylitähteen 4-asemassc tina(trialkyy- • · li)tähteellä (alkyyli = 0Χ_4)substituoidun yhdisteen välityksellä, joka saatiin reagoittamalla perfluorialkyylisul-fonaattiyhdiste Sn2alkyyli6:n kanssa, ja käsittelemällä 35 edelleen 11 B-(4-trialkyylistannyyli)fenyyliyhdistettä 8 111642

yhdisteen R4"-Y kanssa, jossa R4" on identtinen yleisen kaavan I substituentin R4 kanssa tai tarkoittaa R4:n tauto-meeristä edeltäjää, ja Y tarkoittaa lähtöryhmää, edullisesti halogeeniatomia ja erityisesti bromiatomia, siirty-5 mämetallikatalysaattorin läsnä ollessa valmistetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava III

\ ΙΛΚ 10 ln"' 15 jossa Z tarkoittaa ditioketaalin muodossa suojattua keto-ryhmää , j a d) tämän jälkeen, siinä tapauksessa, että substi-tuenttien R2 ja R3 ei tule yleisen kaavan I mukaisessa lopuksi toivotussa yhdisteessä tarkoittaa hydroksiryhmää 20 vast, vetyatomia tai eivät myöskään R2:n ja R3:n tule yhdessä tarkoittaa ketohappiatomia, tuodaan steroidirungon C-17-atomiin toivotut substituentit R2 ja R3 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan tai myös suoritetaan ensiksi vaihe d) ja sen jälkeen vai-25 he c), : suojaryhmät lohkaistaan pois, vapaat hydroksiryhmät mah dollisesti alkyloidaan vast, asyloidaan ja haluttaessa muutetaan hydroksyyliamiinihydrokloridin avulla 3-ketoryh-mä 3-hydroksi-iminoryhmäksi >N=OH tai 3-ketoryhmä dihydro-30 yhdisteeksi ja lisäksi valmistetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä additiosuola hapon kanssa.

Menetelmävaiheiden a), b), c) jad) suoritus tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.

9 111642

Hydroksiryhmän ketoryhmäksi hapettaminen a) voidaan suorittaa esimerkiksi Oppenauerin tai kromihapporeagens-sien (Jonesin reagenssi) tai kromihappopyridiinin avulla.

Suo jaryhmänä 3-ketofunktiolle käytetään edullisesti 5 etaani-l,2-diyyli-bis(tio)ryhmää, joka voidaan tuoda ste-roidi-3-C-atomiin reagoittamalla 3-ketoyhdistettä etaani- 1.2- ditiolin kanssa esim. p-tolueenisulfonihapon läsnä ollessa.

Substituentissa R4 mahdollisesti olevan asyyliryhmän 10 ketoryhmän suojaksi tulee kysymykseen etyleenidioksi- tai 2.2- dimetyylipropyleeni-l,3-dioksiryhmä. Myös muut käytettävissä olevat suojaryhmät ovat mahdollisia.

Valinnanvaraisesti voidaan ensiksi suorittaa hapetus ja sen jälkeen suojaryhmien tuominen tai myös voidaan 15 suorittaa ensiksi suojaryhmien tuominen ja sen jälkeen hapetus.

Reaktiovaihetta c) käytetään substituentin R4 vast. R4' muodostamiseen 11 β-fenyylirenkaan p-asemaan. Tämä menettely on silloin tarpeen, jos R4 tarkoittaa sellaista 20 substituenttia, joka ei kestä ankaria isomerointiolosuh-teita, esimerkiksi allyyli- tai vinyylitähdettä.

Lähtökohtana tähän muodostamiseen käytetään llB-(4-hydroksifenyyli)yhdistettä jota on saatavissa vastaavasta metoksiyhdisteestä lohkaisemalla eetteri, esimerkiksi nat-, 25 riummetaanitiolaatin avulla liuottimessa, kuten dimetyyli- * formamidissa.

Reagoittamalla hydroksiyhdiste perfluori(C1.4 )alkyy-lisulfonihappoanhydridin tai -halogenidin kanssa emäksen, kuten pyridiinin tai 4-(dimetyyliamino)pyridiinin läsnäol-30 lessa saadaan vastaava llB-[4-(perfluorialkyylisulfonyy- lioksi)fenyyli]yhdiste (P. J. Stang, M. Hanack ja L. R.

« ·

Subramanian, Synthesis 85, (1982)).

Tällöin menetellään joko niin, että siirtymämetal-lin katalysoimassa reaktiossa (edullisesti Pd°) perfluori-35 alkyylisulfonaattilähtöryhmä syrjäytetään samalla kun 111642 10 oleellisesti melkein samanaikaisesti suoritetaan substituutio toivotulla substituentilla tai sen esivaiheella (J. E. McMurry ja S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 24, nro 27, s. 2723 - 2726, 1983; X. Lu ja J. Zhu, Communi-5 cations, s. 726 - 727, 1987; Q. -Y. Chen ja Z. -Y. Yang, Tetrahedron Letters 27, nro 10, s. 1171 - 1174, 1986; S. Cacchi, P. G. Ciattini, E. Morera ja G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27, nro 33, s. 3931 - 3934, 1986; A. M. Echavarren ja J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 10 s. 5478 - 5486) tai valmistetaan perfluorialkyylisulfo-naattiyhdisteestä väliasteena ja siirtymämetallin katalysoimana vastaava triorganyylistannyyli-, edullisesti tri-n-alkyylistannyyliyhdiste [J. K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), s. 504 - 519]. Tämä reagoitetaan sen jälkeen yh-15 dessä astiassa tapahtuvassa reaktiossa halogeenilla, edullisesti bromilla tai jodilla substituoidun karbosyklisen tai heterosyklisen aromaatin kanssa [Y. Yamamomo, Y. Azu-ma, H. Mitoh, Communications, s. 564 - 565, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27, nro 37, s. 4407 - 4410, 20 1986], joka mahdollisesti voi sisältää vielä muita substi- tuentteja; HB-fenyylitähteessä on tällöin toivottu substituutio vast, toivotun substituution edeltäjä.

Lukuisia tällaisia reagoittamisia steroidien kanssa, joissa esiintyy trifluorimetaanisulfonaattiryhmä :, 25 Ιΐβ-fenyylirenkaan 4-asemassa, on esitetty julkaisussa EP- 0 283 428.

Vapaat hydroksiryhmät voidaan alkyloida tai asyloi-da sinänsä tunnetulla tavalla.

Dialkyyliamiinit voidaan muuttaa sopivien hapetus-30 aineiden (esim. vetyperoksidin vast, perhappojen) avulla ,4i toivotuiksi N-oksideiksi [katso esim. julkaisua Kontakte (Darmstadt) 1986, 3. s. 12].

Yhdisteet, joissa on dialkyyliamiinisubstituentti Ιΐβ-fenyylirenkaassa, voidaan reagoittamalla bromisyaanin 35 kanssa aproottisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi diok- 11 111642 saanissa, bentseenissä tai tolueenissa, kohotetussa lämpötilassa (amiinin hajottaminen Braunin mukaan) esimerkiksi julkaisussa Org. Reaction 7, 198 (1953), K. W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) ja Houben-5 Weyl, 5/4, 151 (1960) esitettyjen ohjeiden mukaan muuttaa hyvin saannoin vastaaviksi (N-syaani-N-alkyyliaminoaryy-li)johdannaisiksi.

Nämä pelkistetään kulloinkin lopullisessa tuotteessa olevan ryhmän R7 10 ./

V

toivotun merkityksen mukaan sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi dialkyyliamiiniyhdisteiksi (esimerkiksi di-isobutyylialumiinihydridin avulla tolueenissa N-formyyli-15 N-alkyyliaminofenyylivälituotteiksi ja sen jälkeen litium-alumiinihydrin avulla) vast. N-H-N-alkyyliyhdi$teiksi (esimerkiksi litiumalumiinihydridin avulla tai litiumin avulla nestemäisessä ammoniakissa). Viimemainitut asyloi-daan sen jälkeen haluttaessa kirjallisuuden tuntemalla 20 tavalla ja pelkistetään mahdollisesti sen jälkeen tunnetulla tavalla esimerkiksi litiumalumiinihydridin avulla uudeksi dialkyyliamiinijohdannaiseksi (katso DE-julkaisua 3 623 038).

Menetelmävaiheessa d) tuodaan viimeksi lopulta 25 17-C-atomiin toivotut substituentit R2 ja R3, ellei tällöin « ole kysymys jo edeltäkäsin substituentin R2 tarkoittamasta metoksi- tai hydroksiryhmästä vast, vetyatomista substi-tuenttina R3 tai substituenttien R2 ja R3 yhdessä muodostamasta ketohappiatomista. Tämä tuominen suoritetaan kir-30 jallisuuden tuntemien menetelmien mukaan (esimerkiksi , J. Fried, J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid 4

Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972, voi. 1 ja 2; "Terpenoids and Steroids". Specialist Periodical Report, The Chemical Society, Lontoo, voi. 1-12) suorit-35 tamalla nukleofiilinen lisäys C-17-ketoniin.

12 111642

Yksityiskohtaiset tiedot tätä tarkoitusta varten on löydettävissä DE-patenttihakemuksessa P-3 821 059.6 sekä vastaavassa EP-patenttijulkaisussa 0 404 283.

Nyt on keksitty, että yleisten kaavojen Ia ja Ib 5 mukaisia yhdisteitä, jotka soveltuvat lähtötuotteiksi yleisen kaavan I mukaisten 10S-H-steroidien valmistamiseksi, voidaan valmistaa mukavasti siten, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava III

10 “Hi J_ (III) 15 ^ jossa A ja B tarkoittavat yhdessä lisäsidosta ja 20 D tarkoittaa vetyatomia tai B ja D tarkoittavat yhdessä lisäsidosta ja A tarkoittaa vetyatomia ja symboleilla R4, Y, Y' sekä R1 on kaavoissa Ia vast. Ib mainitut merkitykset, 25 hävittämättä aromaattista järjestelmää ja 5,6-kaksoissi-dosta, yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava Ha RV\ _ (Ha), 35 13 111642 jossa symboleilla R4, Y, Y' ja R1 on jo mainitut merkitykset, ja tämän jälkeen mahdollisesti tämä yleisen kaavan II mukainen yhdiste joko lohkotaan voimakkaan hapon avulla yleisen kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi tai vähemmän voi-5 makkaan hapon avulla osittain yleisen kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi.

III:n pelkistyksen yhteydessä muodostuu 116-aryy-liyhdiste Ha (stereoselektiivinen pelkistys).

9(11)-vast. 11(12)-kaksoissidoksen pelkistämiseksi 10 Ulissa tulevat kysymykseen keksinnön mukaan erilaiset menetelmät:

Keksinnön mukaan on edullista pelkistäminen positiivisesti sähköisen metallin avulla elektroneja sol-vatoivassa liuottimessa tai liukenemista helpottavaa ai-15 netta sisältävässä liuottimessa. Elektroneja solvatoivana liuottimena tulee ensisijassa kysymykseen ammoniakki.

Pelkistämiseen kelpaavat jo ekvimolaariset määrät pelkistysainetta, joskin voidaan käyttää myös huomattavia ylimääriä pelkistysainetta ilman että siitä on haittaa 20 aromaattiselle järjestelmälle ja/tai 5,6-kaksoissidoksel-le.

Positiivisesti sähköisinä metalleina ovat käyttökelpoisia kaikki Birch-pelkistykseen soveltuvat metallit. Keksinnön mukaan ovat edullisia litium, kalium, natrium ja 25 kalsium - ja näistä erityisesti litium.

Esillä oleva keksintö koskee myös yleisten kaavojen Ha, Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä. Niitä voidaan käsitellä edelleen DE-patenttihakemuksessa P-3 921 059.6 esitetyllä tavalla arvokkaiksi yleisen kaavan I mukaisiksi lopputuot-30 teiksi.

Birch-pelkistyksessä syntyneen yleisen kaavan Ha mukaisen yhdisteen suojatut ketoryhmät voidaan lohkaista pois kulloinkin tarkoituksenmukaisen jatkokäsittelyn mukaan peräkkäin.

14 111642

Jos 4-aryylisubstituentti yleisen kaavan Ila mukaisessa yhdisteessä jo vastaa kaavan I mukaisessa lopputuotteessa olevaa substituenttia R4, niin lohkaistaan pois ensiksi heikon hapon (etikkahapon, oksaalihapon) avulla 5 17-asemassa oleva ketosuojaryhmä, substituentit R2 ja R3 tuodaan ja sen jälkeen erotetaan pois voimakkaan hapon avulla 3-asemassa oleva suojaryhmä. Voimakkaina happoina mainittakoon esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosfori-happo tai tolueenisulfonihappo. Tämän jälkeen voi seurata 10 vielä muita reaktioita funktionalisoitumisen aikaansaamiseksi, esimerkiksi C-C-kolmoissidoksen hydraus C-C-kak-soissidokseksi.

Jos 4-aryylisubstituentti tarkoittaa metoksiryhmää ja yleisen kaavan I mukaisessa lopputuotteessa tulee subs-15 tituentilla R4 olla toinen merkitys, niin menetellään siten, että 116-fenyylitähteeseen muodostetaan ensiksi loppujen lopuksi toivottu substituentti R4 siten kuin DE-pa-tenttihakemuksessa P-3 921 059.6 on esitetty, tämän jälkeen vapautetaan 17-ketoryhmä, R2 ja R3 tuodaan ja sen jäl-20 keen lohkaistaan 3-ketosuojaryhmä pois. Tämä menettelytapa on silloin sopiva, jos substituenttia R4 ei voida ilman muuta tavallaan "tuoda mukana" aromaattiin jo yleisen kaavan III mukaisen lähtötuotteen valmistuksen yhteydessä.

Yleisen kaavan Ila mukaisen yhdisteen käsittely ;, 25 voimakkaan hapon kanssa johtaa suoraan vastaavaksi, ylei sen kaavan Ia mukaiseksi 3,17-diketoniksi.

Yleisen kaavan Ia mukaisesta yhdisteestä voidaan valmistaa tioketalisoimalla käytettävissä olevien menetelmien mukaan yleisen kaavan III mukainen yhdiste, jota tar-30 vitaan DE-patenttihakemuksessa P-3 921 059.6 kuvatussa menetelmässä.

On myös mahdollista valmistaa yleisen kaavan Ila mukaisesta 4-metoksilla substituoidusta aryyliyhdisteestä, mahdollisesti 17-ketosuojaryhmän selektiivisen poistamisen 35 jälkeen, 4-hydroksiaryyliyhdisteitä, muuttaa nämä vastaa- 15 111642

vaksi perfluorialkyylisulfonyylioksiyhdisteeksi, tuoda loppujen lopuksi toivottu tähde R4 tähän jo edellä kuvatulla tavalla joko suoraan kytkemällä siirtymämetallin avulla vastaavan, tähteen R4 sisältävän yhdisteen kanssa, jolla on 5 yleinen kaava IV

R4-K

jossa substituentilla R4 on lopuksi tälle substituentille 10 kaavassa Ia, Ib tai Ha toivottu merkitys ja K tarkoittaa jotain seuraavista tähteistä -B (alkyyli)2 alkyyli = C^-alkyylitähde 15 -Sn (alkyyli)3 -B (0H)2 -ZnHal

20 Hal = Cl, Br, J

-MgHal tai tuoda epäsuorasti heksabutyyliditinan kanssa valmistetun 4-(trialkyylitina)aryyliyhdisteen välityksellä ja sen . 25 jälkeen lohkaista vielä läsnä olevat suojaryhmät pois.

I · Tämän jälkeen suoritetun tioketalisoimisen avulla päästään jälleen DE-patenttihakemuksessa P-3 921 059.6 kuvatussa menetelmässä sopiviin lähtöyhdisteisiin.

Yleisen kaavan III (R4 = OCH3) mukaisen keksinnön 30 mukaan käytettävien lähtötuotteiden valmistus käy ilmi seuraavista esimerkeistä Ia), Ha) ja Ib), Hb).

Vaihtelemalla (11-trifluorimetyylisulfonyylioksi)-substituoidun steroidin kanssa kytkemiseksi käytetyn fe-nyyliboorihapon fenyylirenkaassa olevaa substituenttia 35 voidaan valmistaa analogisella tavalla muita yleisen kaa- 16 111642 van III mukaisia yhdisteitä (Y. Hoshino, N. Miyaura ja A. Suzuki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008 (1988); H. Mat-subasa, K. Seto, T. Tahara ja S. Takahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62, 3896 (1989).

5 Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä lähemmin:

Kokeellinen osa: I) Lähtötuotteiden valmistus a)3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-11-trifluorimetyy-10 lisulfonyylioksi-5,9-(11)-estradieeni 26,1 g (69,7 mmol) 3,3:17,17-bis(etyeenidioksi)-5-estren-ll-onia liuotetaan 350 ml:aan absoluuttista mety-leenikloridia ja liuokseen lisätään suojakaasun alaisena 18 ml 2,6-di-tertiäärinen-butyylipyridiiniä. Sen jälkeen 15 kun tämä liuos on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään siihen tipottain hitaasti 12,9 ml (76,8 mmol) trifluorimetaani-sulfonihappoanhydridiä. Tämän jälkeen reaktioseosta hämmennetään 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittelyä varten kaadetaan seos kyllästettyyn natriumvetykarbonaat-20 tiliuokseen, orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Sen jälkeen kun raakatuotteelle on suoritettu kromatografia käyt- . t 25 tämällä piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin « seosta, saadaan 16,4 ml:n suuruisen 2,6-di-tertiäärinen-butyylipyridiini-määrän ja 5,1 g:n suuruisen 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-5-estren-ll-oni-määrän ohella 27 g 3,3; 17,17-bis (etyleenidioksi )-ll-trifluorimetyylisulfonyy-30 lioksi-5,9(11)estradieeniä valkoisena vaahtona.

[a]2° = +104° (CHC13; c = 0,505).

^-NMR (CDCI3) 6: 5,58 miljoonasosaa (1H, d leveä, J = 5 Hz, H-6); 3,7 - 4,0 miljoonasosaa (8H, m, H-ketaa-li); 2,88 miljoonasosaa (1H, d leveä, J = 11 Hz, H-10); 35 2,74 miljoonasosaa (1H, dtr, J = 16 Hz ja J = 2,5 Hz, 17 111642 H-12); 2,18 - 2,33 miljoonasosaa (2H, m, H-4); 0,84 miljoonasosaa (3H, s, H-18).

b) 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-11-trifluorimetyy-lisulfonyylioksi-5,11-estradieeni 5 11,2 ml (80,1 mmol) di-isopropyyliamiinia pannaan reaktioastiaan -30 °C:ssa 260 ml:aan absoluuttista tetra-hydrofuraania suojakaasun alaisena ja joukkoon lisätään 1,8 ml 1,6-molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Tämän jälkeen liuosta hämmennetään tunnin ajan 0 °C:ssa. 10 Sen jälkeen kun liuokseen on lisätty tipottain liuos, joka siäsltää 10 g 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-5-estren-ll-onia 130 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, hämmennetään seosta deprotonoitumisen aikaansaamiseksi 45 minuuttia 0 eC:ssa, sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 15 -78 °C:seen ja joukkoon lisätään hitaasti tiputtaen 13 ml trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä. Sen jälkeen kun seosta on hämmennetty 2,5 tuntia -78 eC:ssa, kaadetaan reaktioseos kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaa-20 niset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Sen jälkeen kun raakatuotteelle on suoritettu kro-matografia käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, saadaan 2,4 g:n suuruisen 3,3;17,17-25 bis-(etyleenidioksi)-5-estren-ll-oni-määrän ohella 5,9 g 3,3; 17,17 -bis (etyleenidioksi )-ll-tri f luor imetyy 1 i sul f onyylioksi-5,11-estradieeniä valkoisena vaahtona.

Sp. = 128 - 129 °C (di-isopropyylieetteri); [a]2° = -31° (CHClj; c = 0,505).

30 II) 11-aryylisubstituentin tuominen katalyyttisen kytkennän avulla » ♦ a) 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-11-(4-metoksife-nyyli)-5,9(11)-estradieeni 21,6 g (42,6 mmol) 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-35 11-trif luorimetyylisulfonyylioksi-5,9(11) -estradieeniä 18 111642 liuotetaan seokseen, jossa on 360 ml tolueenia ja 170 ml etanolia, ja liuokseen lisätään peräkkäin 2,5 g palladium-tetrakistrifenyylifosfiinia, 3,6 g litiumkloridia, 55 ml 2-molaarista natriumkarbonaattiliuosta ja 7,2 g (46,8 5 mmol) 4-metoksifenyyliboorihappoa. Reaktioseosta hämmennetään tämän jälkeen 2 tuntia 95 °C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja joukkoon lisätään kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin 5-%:isella natronlipeällä ja vedellä, kuivataan 10 natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta. Tällöin saadaan 19,2 g otsikkoyh-distettä valkoisena vaahtona.

Seuraavassa taulukossa on esimerkinomaisesti esi-15 tetty eräitä muita edellä olevan ohjeen mukaisesti valmistettuja tuotteita: « * < 19 111642 ✓“V *

•H N

S s s

^ 4-J «U

•S 8 - S

« °° 1 °Ί ου I 11 οϋ I °? a vopo m a η i

•H inCT (— O II COO

H ., *—> -—> <—I U Ο Ο η <~· CQ u Q II · - M^OCI ·- in ci* rsi t-Hin «0 11K0Q n N II S r3 <n O II & r-, Π 1 .* "G -HM Ι-Iin w r», <H in to ffio

•Η Φ · I Μ ·* · ·Η v U *> · *rl Sf* tj II

in &< W 'w' 0 0) T3 (j Wo w «w I ^

§ &? h- N

$ ^ ^ σ' 'ä i 'ä ^

X H V 8 V

Q m Q ra Q

| F Ά r J2 -H

ill II I S

I y ΐ °i 11 1λ £ t I ϋ & 3 £ q & s -5 I ^ Έ: 3 Λ

2 ja ί5 to w S

f £ f iS ? °i S r* r-i h- ir\

Η «X H »H I

r- *J I? rH

H Qj ,-! g rH V,

en F ri Γ r-Γ B

·» <r - <r 1 Ö co ^ ρί w m tw

•H Q I

if I

! -u I la a is 11 11 11 11 11 20 111642 Q ΐ ö a ti Ö s 0 | U id m u S o 4J ° £ V ^ f

•h S 8 " - - m I H

2 S, O Q mm & _ „ d ., iiocs iH - iiqoq mm S « ro V, Do ro m r-j m g o . -h ^ SE ¥ · -H o « 3 13 o-L ΈΓ 5 u ^ i ö9 U ® ^ ^ 03 T* ^ υ S m ^ ss 2 “ \£> ^ W ^ Λ § Λ ö d d ΐ oi y“\ (0 * ' -H U d K'

S tä I N

! f I 1 I | 3 il $ σ, $ ip h o fr 7 fr g o) /-s <i) *a

w -H V S

I fH JL 3

K SL to »H

l| | & ΐ

<2 Λ fr S

1 1 |

d. M -TS

n. J T. ^ m

frj ^ f^> **^ <D

/•—s i I 11

I S 8. £ I

Id I 3

II i I

Λ ^ Jr <4-( 21 111642 b) 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-ll-(4-raetyylife-nyyli)-5,11-estradieeni 1,7 g (3,4 mmol) 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-ll-trifluorimetyylisulfonyylioksi-5,11-estradieeniä liuote-5 taan seokseen, jossa on 31 ml tolueenia ja 14 ml etanolia, ja liuokseen lisätään peräkkäin 0,2 g palladiumtetrakis-trifenyylifosfiinia, 0,29 g litiumkloridia, 4,4 ml 2-mo-laarista natriumkarbonaattiliuosta ja 0,5 g (3,7 mmol) 4- metyylifenyyliboorihappoa. Reaktioseosta hämmennetään 10 sen jälkeen tunnin ajan 95 °C:ssa, jäähdytetään huonen lämpötilaan ja joukkoon lisätään kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin 5- %:isella natronlipeällä ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kroma- 15 tografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta. Tällöin saadaan 1,28 g otsikkoyhdistettä valkoisena vaahtona.

Seuraavassa taulukossa on esimerkinomaisesti esitetty eräitä muita edellä olevan ohjeen mukaisesti valmis-20 tettuja tuotteita: * > · · 22 111642 ti '0 8 s

4-> 4J

X> -U

Sä S! O

u 3 °o υ rH CS

U O fo CM o t>-> Ίο 2¾ + >> W {MO.,, CO O. Il l£ •H m p II <· p _ o M *J ,—I U /—> I—I U o *" go 6 O Q ·- O. CM Q CO "

1 % " g ^ ,-T R " S ^ ö V

•n »H - -H ^ O - · -H V ffi O

I i < s

W

o JXJ ^

op CM

r—i φ Φ

p·^ <D rp· <D

Λ | X g

•H CB «H CO

5 ΰ js ä 3 f 3 r

*H r-4 ·Η r—I

C r~i C r-^ a; Ln Φ m

ω ’X X % X

X> *J -H X? *H

O a> nH Φ T-4 D s_^ S-, C/ t>>

CO C CO C

2 c£} ia <w

1 ·Η I *H

»H r- cq i ^ 4 I L· jj

S f SP

* <r * <r I ro w m w

""* I

* [

s i I

cp o u « u-i q i o

S *H D- «H Q

M % B Is

Π * I

<3 ,2 -3- IM

23 111642 i ^ m ! ±3 C> , i - ^ IT ,, ® t ^ ^ h i ^ 3 , q ^ ^ ^ S K S j3 £ ^ s 4 ;c st ^ ^ ^ S I M. w* A · s g" 1 s 1 f * f s g" | 3 ö S | I I g f

1¾ id S 1 3“ *> | s “inisaS^sS

» H ±4 ^ Ϊ 5 m" Ä C jfc'S.ivM^i^inrH^ & 'T ^ ^ s ^ ^ «λ W »< θ' Ό 1¾ ^

•nJ

c I I <u th n <u τ' V *« JL ^ ’Ti •n £ « I l ä I - g ss as il s t 1 ξ 1 1 Y I Ύ 3 £ m f .at ss -f g ιί in* ti d S. i £ §

s |n t. I

* S ^ ^ , tr «S ^ w

2 I

1 d 1 f f i il 24 111642 3,3; 17,17-bis(etyleenidioksi) -HB- (4-metroksifenyy-li)-5-estreeni 800 ml ammoniakkia kondensoidaan -70 °C:ssa ja siihen lisätään 1,39 g litiumia. Luonteenomaisen sinisen vä-5 rin ilmestymisen jälkeen lisätään tipottain 18,6 g (40 mmol) 17,17-bis(etyleenidioksi)-11-(4-metoksifenyyli)- 5,9(11)-estradieeniä liuotettuna 400 ml:aan tetrahydrofu-raania. 20 minuuttia kestäneen hämmentämisen jälkeen hajotetaan ylimääräinen litium lisäämällä vettä, ammoniakki 10 haihdutetaan pois, reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloriliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Sen jälkeen kun raaka-15 tuotteelle on suoritettu kromatografia käyttäen piihappo- geeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, eristetään 15,2 g 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-116-(4-metoksifenyy-li)-5-estreeniä ja 1,4 g 17,17-bis(etyleenidioksi)-11-(4-hydroksifenyyli)-5,9(11)-estradieeniä1 valkoisena vaahto-20 na.

*Sp. = 168 - 170 °C(etyyliasetaatti); [a]2° = -11° (CHC13; c = 0,505).

Seuraavassa taulukossa on esimerkinomaisesti esitetty eräitä muita edellä olevan ohjeen mukaisesti valmis-. 25 tettuja yhdisteitä: « 25 111642 — u

LO <C

I -- X5 I --1 —' -—- o —' ι-χ - o I cnj — — oociodc - n:rc i- u - o 3; - — in - o

φ O) —I 3C C « ID —- CM »O

+j μ> —.cm—nico--”0-o>3: +-> o +-> , EI — -μ I σι ιλ —- > O CD O CD v—1 μ> in « - U3 CO CD IM -— -*-> o tn -— a) in in <o - mini —< zzz co aj CD — — o r-x cm «ο σ> · - ac · - m τη oo— m o— o co co - E n — -- —χ n ιι i — — >> o - cos-, — - — rx-onc — » ιι χ o> 3: — μ» i >-> cm o 1 >, + o o s- ai 11 »o (M m ό o rxd + 11 0 cl 11 Ω··<οτοεχα;χ-·οη «SO 000 0 00 11 0 u s. 4 --> o > o m - - -ϋ a> — s- 11 cm S- -—· 1 - x +j 1 ai 1 11 χ x

— —· Q-OQ -- Cl o Q -- «O N CM μ> X — X O CM CO

η μ> Il O CM CO II O CM CO OC «O X χ—- fö - - x—· .—- S-, ΙΛ|Χχ,— n r-x — 2: ΙΛ m Π3 E im E +-> U. · —. ' o · — „ ' O ΖΟ--0-Ε-ΠΓ---0-ΙΟ o. 1 o nr di χ 3; 1 ncriooxmxxoom • — , O · —> I O I CJ II - t-r-IICNJ—- - - n τσ M, ·—- n ό M -—- e 'O r-χ ro - 0 χ—- - co o o +J »-X» c <o *- eri m

Ό 1 CO 00 CO

m ^xj I I I *r-< _ c _ ^o_ cg_ ω ’T- «- -ί->

I 1 I LO

*l-H »F-l ··—1 *^h «p—I I

ne ne nm

JC 01 ^ ai I

0 ai o ai o — ... 1—1 I— ·*—* C ·—I *'—1 . Ό +j Ό μ5 Ό — • —h n — n cu e au e a; e >-,

μ> Φ I 0) I <D C

o ai m ai m φ cu 3—1 — 1 — 4- 1— >> — >> >, — μ> --I μ> —< 4-> ·— au —· a» — cp —1 - >> — 1 >1 1 >x 1 >, ne ne ne --h au au -—au .0 4- JD 4- .O Cl 1 -—* I ( 10 Γχ n i-χ. —h r-χ e — >, — Cl ... - o - >1 1

rx +-> Cx μ> IM. CM

... -—au — au — ·—- - E -- E -- 1 co 1 co 1 en -3- - ΜΓ - «O- - | CO χ—· CO — CO Ml 26 111642

I CD

O ' V" o -c - cr *(—) I Λ ·*ο o —. ·- o e <i> r;

·,-. Ό -—' i_ - > 2C

E * c « n: ai

j: φ i — — E

‘oj cm c n: — -- — Nl 1Λ m co. +-> n co m - «- -~- ^ σι +j i ω - n: -— co 4-> .—. <- « σι v- Lo cd *— a» n * m ii in ii — ·*- i <si , r-~ E '"o '"o "*3: (_j o ·- c\j * * — +j o · ί_ ό -—- +-> en cm to ra o o Ό - C - rax: ·— ' i m a> m cm · - :n

Jäi <D «O Ί OJ C *- '-' CO

— d; iö —- ·—i -—- ·- CM·— ισ+j 5; to N +> -"· <y „

>, Z OX^-pLD^gO

Li_ li/)O^U>rorO»—2:^D

31 rö II ·* <0 Ä I 1

CTtOE^I^O

O

e <X> <O CT» Ό .

tn ^ i i +-> r> w

» CU

·*—< i ·—» LT) >> 1 >ϊ ·— C Ή <u «Λ M- ^ o o ♦*-«

e “O

• «-H Ή E e — O) ro <1)

• 4—> ··“* CU

• e —· —· Z3 >> >> )— +-*

CU

(D “

E

·.—I to Ό ·*-«

—- _Q

I I 1 * - e ·· ro O)

ir— *> CU

• ♦ CO S- 27 111642 116-(4-metoksifenyyli)-4-estreeni-3,17-dioni 1g 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-llB-(4-metoksife-nyyli)-5-estreeniä liuotetaan 50 ml:aan asetonia ja liuokseen lisätään suojakaasun alaisena 2,5 ml 4-n suolahapon 5 vesiliuosta. Sen jälkeen kun reaktioseosta on hämmennetty 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja yhden tunnin ajan 40 °C:ssa, kaadetaan reaktioseos kylmään kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja vesifaasia uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset 10 faasit kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogee-liä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta. Tällöin saadaan 683 mg 11β-(4-metoksifenyyli)-4-estreeni-3,17-dionia valkoisena vaahtona.

15 Sp. = 155 - 156 °C (di-isopropyylieetteri); [a]2® = +169° (CHC13; c = 0,505).

3,3-( etyleenidioksi) -116- (4-metoksifenyyli) -5-est-ren-17-oni 14 g piihappogeeliä suspendoidaan 30 ml:aan mety-20 leenikloridia ja suspensioon lisätään 1,4 ml kyllästettyä oksaalihappoliuosta ja seosta hämmennetään sen jälkeen 15 minuuttia. Tähän suspensioon lisätään 4,67 g (10 mmol) 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-116-(4-metoksifenyyli)-5-estreeniä ja reaktioseosta hämmennetään tämän jälkeen huo-25 neen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen seos suodatetaan huokoslasisuodattimen avulla, suodatusjäännös pestään sen jälkeen metanoli/metyleenikloridi-seoksella ja näin saatua suodosta ravistellaan kyllästetyn natriumvetykarbonaatti-liuoksen kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-30 faatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja > · * heksaanin seosta. Tällöin saadaan 3,28 g 3,3-(etyleenidioksi )-116-(4-metoksifenyyli)-5-estren-17-onia valkoisena vaahtona.

35 Seuraavaa taulukkoa vastaten voidaan edellä olevan ohjeen mukaan valmistaa myös muita tuotteita: 28 111642 >-» .—.

i~ — Φ S-

+-> <D

-i-5 +-> ""· o cd o +-> "-1 o cd —- o cd +-> LO — LO o —-

4—5 O CD ·—' *— LO i LO

Π30 ΙΟ LD >, O LO CD ·— O

+> CJ<T30 « t-5-,00 - —- O LO

CU O +-> CTi o IQ.CDO I >-, o oo ro ai + il loo+ii roo-cno

·*-· CM LO ULOS- <_) LOO + II

—' +J CM π3 II — Cl il —· s_ u »o O — O Cl O O O Q. Il

TOO Il —< CM CO Il LO CM ro II O O Q

^CO) t i *—1 ··· f»·, « , oo cm ro · >1 v o · i o . ^ </>+J CL+j^j-rn o. —* V m α. i ' o >-> ·α), o · ό ,yc_) . — v^r U. C/> -— to --- ^ >—' LO 73 (_} o +>

C CO — CO

<σ s® r-. co CO ,

0O

♦·—I «f-4 c c 0 o

1 I

f". r-- i

*7 LO

I I i I F i c i r-^

Cl) a; I

<0- £ dl_ £ - <0 — 00 — *“ (1) — CD — II II ie '-'Ln ·— LO —. a> . CD --1 ·—! I ·—i <4_ +) 00 - ' LO ----· LO ----.

o Js<£ ·-' J*C — »*—H

=3 0—1 O '—1 O—I

I— — .-· >, "O Ό >7 Ό >7 — C —I c -—ο —

O CD CO) C CD C

<D + (D 4- CD Q. O

CD — CD — CD O I

—*00 — —* -* s- r-v >* >, >0 >, Cl —

4-> O +3 >, +-> I I

CD +) CD +-> CD CM C

'—* CD ·—' CD — -—- CD

« E IE i i i~ ro i ro i co ij +j " - «sf - , oo .t ro — ro ro 1—J cd 29 111642 118- [4- (dimetyyliami.no) f enyyli ] -3,3-( etyleenidiok-si)-5-estren-17-oni 15 g piihappogeeliä suspendoidaan 25 ml:aan dikloo-rimetaania, suspensioon lisätään 4 ml 3-molaarista suola-5 happoa ja seosta hämmennetään sen jälkeen 15 minuuttia. Tähän suspensioon lisätään liuos, joka sisältää 5,0 g 118-[4-(dimetyyliamino)fenyyli] -3,3; 17,17-bis(etyleenidioksi )- 5-estreeniä 26 ml:ssa dikloorimetaania, ja reaktioseos t a hämmennetään tämän jälkeen huoneen lämpötilassa 3 tuntia. 10 Tämän jälkeen seos suodatetaan huokoslasisuodattimen avulla, suodatusjäännös pestään sen jälkeen metanoli/dikloori-metaani-seoksella ja näin saatua suodosta ravistellaan kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdute-15 taan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta. Tällöin saadaan 2,21 g otsikkoyhdistettä valkoisena vaahtona.

Sp. = 238 - 240 °C (heksaani/etyyliasetaatti): 1738 cm-1 (C=0).

20 3,3-(etyleenidioksi)-118-(4-metyylifenyyli)-17-[3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yylioksi )prop-l-inyyli] -5-estren-178-oli 360 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään 0 °C:ssa 11,2 ml 2-[(2-propinyyli)oksi]tetrahydro-2H- , 25 pyraania ja sen jälkeen lisätään 45 ml 1,6-molaarista n- » ' t butyylilitiumin heksaaniliuosta hitaasti ilman että lämpötila kohoaa suuresti. 15 minuuttia kestäneen jälkihäm-mennyksen jälkeen tiputetaan tähän reaktioseokseen samalla jääkylvyllä jäähdyttäen hitaasti liuos, joka sisältää 3 g 30 3,3-( etyleenidioksi )-118-( 4-metyyli f enyyli ) -5-estren-17- : onia, liuotettuna 72 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraa- » · nia, ja seosta hämmennetään tämän jälkeen 60 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen, vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestään nat-35 riumkloridiliuoksella. Orgaanisen faasin natriumsulfaatin avulla suoritetun kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen kro- 30 111642 matografoidan jäännös käyttäen alumiinioksidia (neutraali, vaihe III). Tällöin saadaan 3,68 g 3,3-(etyleenidioksi)-118-(4-metyylifenyyli)-17-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli-oksi )prop-l-inyyli] -5-estren-178-olia valkoisena vaahtona.

5 IR (KBr): 2240 cm’1.

17B-hydroksi-118- (4-metyylifenyyli)-17- (3-hydroksi-prop-l-inyyli)-4-estren-3-oni 3,42 g 3,3-(etyleenidioksi)-118-(4-metyylifenyyli)-17-[3—(tetrahydro-2H-pyran-2-yylioksi)prop-l-inyyli]-δ-ΙΟ estren-178-olia liuotetaan 150 mitään asetonia ja liuokseen lisätään suojakaasun alaisena 7,5 ml 4-molaarista suolahapon vesiliuosta. Sen jälkeen kun reaktioseosta on hämmennetty 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja yksi tunti 40 °C:ssa, kaadetaan reaktioseos kylmään kyllästettyyn 15 natriumvetykarbonaattiliuokseen ja vesifaasia uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogee-liä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta. Tällöin saa-20 daan 2,1 g 178-hydroksi-118-(4-metyylifenyyli)-17-(3-hyd-roksiprop-l-inyyli )-4-estren-3-onia kellertävänä vaahtona.

[a]2° = -26,6° (CHC13; c = 0,500).

1H-NMR (CDC13) 6: 7,29 miljoonasosaa (2H, d J - 8,0 Hz, H-aromaattinen); 7,09 miljoonasosaa (2H, d J = 8,0 Hz, 25 H-aromaattinen); 5,86 miljoonasosaa (1H, s leveä, H-4); 4,37 miljoonasosaa (2H, m, H-CH20); 3,39 miljoonasosaa (1H, dd leveä, J = 6,5 Hz ja J = 5,0 Hz, H-ll); 2,85 miljoonasosaa (1H, m, H-10); 2,32 miljoonasosaa (3H, s, H-CH3); 0,76 miljoonasosaa (3H, s, H-18).

30 178-hydroksi-118- (4-metyylifenyyli )-17- (3-hydroksi- prop-l-(Z)-enyyli)-4-estren-3-oni > · « 2 g 178-hydroksi-118-(4-metyylifenyyli)-17-(3-hyd-roksiprop-l-inyyli)-4-estren-3-onia liuotetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania, liuokseen lisätään 2 ml pyridiiniä ja 35 suoritetaan hydraus normaalipaineessa käyttämällä katalysaattorina 200 mg palladiumia (10-%:isena) bariumsulfaa- 31 111642 tiliä. Sen jälkeen kun ekvivalenttinen määrä vetyä on sitoutunut, suodatetaan reaktioseos Celiten läpi, suodatus-jäännös pestään sen jälkeen etyyliasetaatilla ja suodos haihdutyetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 5 piihappogeeliä ja heksaanin ja etyyliasetaatin seosta, ja tällöin saadaan 1,72 g 178-hydroksi-118-(4-metyylifenyy-li)-17-(3-hydroksiprop-l-(Z)-enyyli)-4-estren-3-onia valkoisena vaahtona.

[a]2° = +75,8° (CHC13; c = 0,510).

10 1H-NMR (CDCI3) 6: 7,29 miljoonasosaa (2H, d, J = 8,0

Hz, H-aromaattinen); 7,09 miljoonasosaa (2H, d, J = 8,0 Hz, H-aromaattinen); 5,85 miljoonasosaa (1H, s leveä, H-4); 5,71 miljoonasosaa (1H, ddd, J = 12,0 Hz ja J = 5,5 Hz ja J = 5,5 Hz, H-CH=); 5,62 miljoonasosaa (1H, d leveä, 15 J = 12,0 Hz, H-CH=); 4,24 miljoonasosaa (2H, m, H-CH20); 3,33 miljoonasosjaa (1H, dd leveä, J = 6,0 Hz ja J « 5,0 Hz, H-ll); 2,84 miljoonasosaa (1H, m, H-10); 2,32 miljoonasosaa (3H, s, H-CH3); 0,71 miljoonasosaa (3H, s, H-18).

3,3; 17,17-bis(etyleenidioksi)-118-(4-hydroksifenyy-20 li)-5-estreeni 9,33 g 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-llB-(4-metok-sifenyyli)-5-estreeniä liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 5,6 g natriumme-taanitiolaattia ja reaktioseosta kuumennetaan 3 tuntia . 25 palautustislausolosuhteissa. Jäähdyttämisen jälkeen reak- tioseos kaadetaan veteen ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja pestään useita kertoja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. 30 Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta ja tällöin saadaan • · 8,67 g3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-118-(4-hydroksifenyy-li)-5-estreeniä valkoisena vaahtona.

Sp. = 224 - 225 °C (di-isopropyylieetteri); [a]2° = 35 +1,5° (CHCI3; c = 0,505).

32 111642 3,3- (etyleenidioksi) - HB- (4-hydroksifenyyli)-5-est-ren-17-oni a) Metyylieetterin lohkaisun suorittamiseksi edellä annetun ohjeen mukaisesti saadaan 3 g:sta 3,3-(etyleenidi- 5 oksi)-116-(4-metoksifenyyli)-5-estren-17-onia 1,83 g 3,3-(etyleenidioksi)-116-(4-hydroksifenyyli)-5-estren-17-onia valkoisena vaahtona.

b) Ketaalin selektiivisen lohkaisun suorittamiseksi edellä esitetyn ohjeen mukaisesti saadaan 0,6 g:sta 10 3,3; 17,17-bis( etyleenidioksi )-116- (4-hydroksifenyyli)-5- estreeniä 453 mg 3,3-(etyleenidioksi)-116-(4-hydroksifenyyli )-5-estren-17-onia valkoisena vaahtona.

Sp. = 315 - 317 °C samalla hajoten (metyleeniklori-di); [af° = +93° (CHC13; c = 0,515).

15 3,3-(etyleenidioksi)-116-(4-trifluorimetyylisulfo- nyy1ioksifenyy1i)-5-estren-17-oni a) 1,74 g 3,3-(etyleenidioksi)-116-(4-hydroksifenyyli )-5-estren-17-onia liuotetaan suojakaasun alaisena yhdessä 2,6 g:n kanssa 4-dimetyyliaminopyridiiniä 20 42 mitään absoluuttista metyleenikloridia, liuos jäähdyte tään -78 °C:seen ja joukkoon lisätään 0,94 ml trifluorime-taanisulfonihappoanhydridiä liuotettna 6 mitään absoluuttista metyleenikloridia. Tunnin kestäneen jälkihämmentämi-sen jälkeen kaadetaan reaktioseos kyllästettyyn natriumve-. 25 tykarbonaattiliuokseen ja vesifaasia uutetaan useita ker toja metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja metyyliase- 30 taatin ja heksaanin seosta ja tällöin saadaan 1,81 g 3,3-(etyleenidioksi)-116-(4-trifluorimetyylisulfonyylioksife- • * nyyli)-5-estren-17-onia.

Sp. = 208 - 210 °C (di-isopropyylieetteri); [a]2° = +73° (CHC13; c = 0,51).

35 b) Triflaatin muodostamiseksi annetun ohjeen mukai sesti saadaan 3 g:sta 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-116- 33 111642 (4-hydroksifenyyli)-5-estreeniä 3,1 g 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi )-116- (4-trifluorirae tyylisulfonyylioksif enyyli )-5-estreeniä valkoisena vaahtona.

Sp. = 91 - 93 °C (metanoli); [a]2° = +2° (CHC13; c = 5 0,51).

Ketaalin selektiivisen lohkaisun suorittamiseksi edellä annetun ohjeen mukaisesti saadaan 3 g:sta 3,3; 17,17-bis( etyleenidioksi )-116-( 4-hydroksif enyyli) -5-estreeniä 2,1 g 3,3-(etyleenidioksi)-118-(4-tri-fluorime-10 tyylisulfonyylioksifenyyli)-5-estren-17-onia valkoisena vaahtona.

3.3- (etyleenidioksi)-116-[[[4-(nonafluoributyyli)-sulfonyyli]oksi]fenyyli]-5-estren-17-oni 1 g 3,3;17,17-bis(etyleenidioksi)-116-(4-hydroksi-15 fenyyli)-5-estreeniä hämmennetään 1,9 g:n kanssa 4-(dime- tyyliamino)pyridiiniä ja 2,4 ml:n kanssa nonafluoributaa-nisulfonyylifluoridia 40 ml:ssa dikloorimetaania suojakaa-sun alaisena 2 päivää huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn natriumvetykarbonaat-20 tiliuokseen ja vesifaasia uutetaan useita kertoja metylee- nikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta ja tällöin saadaan . 25 1,26 g otsikkoyhdistettä.

«

Sp. = 131 °C (metanoli); [α]2° = +2° (CHC13; c = 0,52).

3.3- (etyleenidioksi)-116-(4-vinyylifenyyli)-5-est-ren-17-oni 30 1,7 g 3,3-(etyleenidioksi)-118-(4-trifluorimetyy- lisulfonyylioksifenyyli)-5-estren-17-onia liuotetaan 25 • * ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 270 mg litiumkloridia ja 190 mg tetrakistrifenyyli-fosfiinipalladiumia. 5 minuuttia kestäneen jälkihämmentä-35 misen jälkeen lisätään reaktioseokseen 1,15 ml tributyyli-vinyylitinaa, seosta hämmennetään tunnin ajan 110 °C:ssa 34 111642 suojakaasun alaisena, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Celiten avulla suoritetun suodatuksen ja suodatusjäännöksen etyyliasetaatilla pesemisen jälkeen pestään organinen faasi kyllästetyllä nat-5 riumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kromatografia käyttäen alumiinioksidia (neutraali, vaihe III) ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta antaa 1,2 g 3,3-(etyleenidiok-si)-116-(4-vinyylifenyyli)-5-estren-17-onia valkoisena 10 vaahtona.

3.3- (etyleenidioksi)-116-(4-tributyylistannyylife-nyyli)-5-estren-17-oni 17,89g 3,3-(etyleenidioksi)-116-(4-trifluorimetyy-lisulfonyylioksifenyyli)-5-estren-17-onia liuotetaan 1,27 15 litraan absoluuttista dioksaania ja liuokseen lisätään 5,4 g litiumkloridia ja 2,95 g tetrakistrifenyylifosfiini-palladiumia. 5 minuuttia kestäneen jälkihämmennyksen jälkeen lisätään reaktioseokseen 33,1 ml heksabutyyliditinaa, seosta hämmennetään 2,5 tuntia palautustislausolosuhteissa 20 suojakaasun alaisena, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Celiten avulla suoritetun suodatuksen ja suodatusjäännöksen etyyliasetaatilla pesemisen jälkeen pestään orgaaninen faasi kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla 25 ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kromatografia käyt- täen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta antaa 14,4 g 3,3-(etyleenidioksi)-116-(4-tributyylistan-nyylifenyyli)-5-estren-17-onia valkoisena vaahtona.

3.3- (etyleenidioksi)-116-[4-(3-pyridyyli)fenyyli]- 30 5-estren-17-oni 4,92 g (9,1 mmol) 3,3-(etyleenidioksi)-116-(4-tri-fluorimetyylisulfonyylioksifenyyli)-5-estren-17-onialiuo-tetaan seokseen, jossa on 80 ml tolueenia ja 35 ml etanolia, ja seokseen lisätään peräkkäin 0,53 g palladiumtet-35 rakistrifenyylifosfiinia, 0,77 g litiumkloridia, 11 ml 2-molaarista natriumkarbonaattiliuosta ja 1,47 g (10 mmol) 35 111642 dietyyli(3-pyridyyli)boraania. Reaktioseosta hämmennetään tämän jälkeen tunnin ajan 110 °C:ssa, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja seokseen lisätään kyllästettyä natrium-kloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräk-5 käin 5-%:isella natronlipeällä ja vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta. Tällöin saadaan 3,55 g 3,3-(ety-leenidioksi)-ll-[4-(3-pyridyyli)fenyyli] -5-estren-17-onia 10 ja 382 mg 3,3-(etyleenidioksi)-ll-(4-etyylifenyyli)-5-est-ren-17-onia valkoisena vaahtona.

3,3-(etyleenidioksi)-11B-[4-(2-tienyyli)fenyyli]-5-estren-17-oni

Liuokseen, joka sisältää 423 μΐ tiofeenia 8 ml:ssa 15 tetrahydrofuraania lisätään hitaasti tiputtaen huoneen lämpötilassa suojakaasun alaisena 3,3 ml butyylilitiumin 1,6-molaarista heksaaniliuosta. 30 minuuttia kestäneen jälkihämmennyksen jälkeen lisätään reaktioseokoseen 872 mg kuivaa sinkki(II)kloridia, liuotettuna 5 ml:aan dietyyli-20 eetteriä, ja seosta hämmennetään tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Näin valmistettu 2-tienyylisinkkikloridiliuos lisätään tipottain liuokseen, joka sisältää 480 mg 3,3-(etyleenidioksi )-llB-(4-trifluorimetyylisulfonyylioksife-nyyli)-5-estren-17-onia ja 51 mg tetrakistrifenyylifosfii-. 25 nipalladiumia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta hämmennetään 8 tuntia palautustislausolosuhteissa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja joukkoon lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Vesifaasia uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä 30 natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avul-.. la ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kromatografia käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta antaa 380 mg otsikkoyhdistettä valkoisena vaahtona.

36 111642 3,3-(etyleenidioksi)-118-[4'-(metyylitio)[1,1'-bi-fenyyli]-4-yyli]-5-estren-17-oni 1,73 g 3,3-(etyleenidioksi)-llB-(4-trifluorimetyy-lisulfonyylioksifenyyli )-5-estren-17-onia liuotetaan seok-5 seen, jossa on 17 ml tolueenia ja 5 ml etanolia, ja liuokseen lisätään peräkkäin 37 mg palladiumtetrakistrifenyyli-fosfiinia, 0,28 mg litiumkloridia, 4 ml 2-m natriumkarbo-naattiliuosta ja 0,7 g [4-(metyylitio)fenyyli]boorihap-poa. Reaktioseosta hämmennetään tämän jälkeen 6 tuntia 10 95 °C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja joukkoon lisätään kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin 5-%:isella natronli-peällä ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 15 piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta.

Tällöin saadaan 1,65 g otsikkoyhdistettä valkoisena vaahtona.

Seuraavaa taulukkoa vastaten voidaan valmistaa viiden edellä esitetyn ohjeen mukaisesti myös muita tuottei-20 ta: 111642 37

•H *H 'H

qj fc a! *J IJ 4-)

JJ 4J ✓-s 4J

ω m ia ^ 0) Φ Φ r-4 ·Η 0) •H ·Η O IA *J O ·Ηλ /-s

r—I O IA rH CO r O H> CO ^ r-TVa* IA

4J o vo * „p co o o rt r^. IA O * S °q g ? 9 °* g + n «n S + O °rt g + ? a a 8 » ° § & " ° s s i. i s s« y ro .u M & O Q & O Q ·* TO _ CX ö*« ro o n ro o es to n o es «n n ·η q ·~ ii 9i-< r RS ^ £ S ^ ö * i *5 * F £ H * i^Ö di 05 T3 w C0*O <Jw 030) O W T3 ^ V V/ v»/ w O r^4

e K i-ι A3 en O

ro ^ ^ co co t-4 I i -—s *»“x

I *H »H

'"’’n rH tH

s ä ^ g rH p«» eH .0 I | i | F s ά & <f f I 03

V *3* Hf L

' -H <-J ^ S

CCL. S I ·Η 1 ‘S 1 S £ <£L p C2_ f cQ_

I ^4 rH A» rH A- rH

•H I rH rH rH rH rH

S R S -U fe S fe -h O O t-ι tn (D β)6) m

JS S t» Äu j2 u Ää -H

h ro to o-u ojj o d

Srö ·η m *h ro vjB

διλ sr 3 f s tl φ l e tn d to d r

ι-h <—· 5} i Φ i 53 L

R r3 i-H *"* rH H iHffi FR RS & S R £ "IS FR FR rs m <w n e ro e co Γ

Λ Q) #> 5J *1 IA

en <w m en l i . »H ·Η

• *H rH

I , ·& •h en *h •n -s s r IS S a ? J i ί 3 £3

f ro FR I? I

*H C ·Η H Q) O

Μ ·Η JH ,3 H j5 4J H) 4-> tfcj *t? 38 111642 tO :cö m .* I h- 0) ia ft m > U - I ' λ ·· q) il o < « g in < H - •H CO *· *«Jj ^Ej 4J /-s /-n to ^ ^ N CA ro

O -u o m ^ S <fon S'-'S

o ro m- t-H ro '—- e ia o .

jj to r- o cj ro s · -ia T co

ro es .u + T K g in ä^ifieoaH

® rH ro ,. u ö 8 m fl φ li * l· •h es ro -h n ^ *H cO d ·- -ro f- .u sq n ro jj ii -h g q ro B i ' S H ^ P .- I ·§ . £ s ^ d i 3 s 15¾¾¾ f 3 ‘p fr 1 r e i ^ 5ö *-> W 0J i “sl ^ t—I cd ^ ^ ffi *-5 w 0 t « P 00 3 1 ^ Λ

•H *H

fH rH

-¾ i 6 t ΐΐ ·?

P 'ä S. f -S

CP £ 3 P

i o; 4-j V s r rs 1-0 £> t£)_ cCl. aj — ro - ro γη ro i-< <-< ro r-1 I I-ι t—I Γ

ro -H V -H -H *P

2 & o i2 -H J2 e p O *H O C O T-l 11 I £ I |

rH 'M H S H H

fr 3 fr Ö ' fr fr P fr Pro P f

CO e CO Γ co TO

~ «S •'LA * jJ

PO TJ CO PO ro

f I

5 & I

i + * i * fr s |

^ s I

39 111642 I /““x *Ä Jj g " 9 1 g .s - 3 s

S rt -S’ ‘ - « tA nj *H

W ^ r-- rt fc, in ·» h

Jfi ••S g g - ✓—* Φ

W Γ"λ .Γ O ‘-Ο rt to r-ι +J

Xl ' jn cm - y y i—i jj

•rt O Ιιϊ',>ΐΑ<^'^'^ ^ S

υ oj VO in *~fO O *1 i tll f i U ϋ H ° O.

9 -.ra + Qy9O«Hffitn*>in/-' rt >> t-· T

.5 ^ " ,. T, RS J ^ 0^x6 » co cm -u g + u Π ι-l <U II UOÖÖ3 ρΤ Κ^ιιΧτ-ισ'ΦΟ 9¾ . <0 O O ·η> x-' Q v—' rrt ·0 ffi 1 rtB.

S O H *rt cm to K H . C to O ·—· -. ·> Il *rt S Q to 3 T3 »HT^irtSfat-s-y^jQ w to H K f-, t-i g. n ·? I J e jb ^ ^ 1 I S rx* R- I 3" ^ £ λ ^ ^ fe 0} <u w r-P in rH ^ B « -3 ''-J ϋ ^ ^ | ^

I M o r-ι O

rt ^ σι σι n- „ ^ i

| I& I

9 I § r λ

cj «S ri ΰ T

. S q 7 ± s ^ S £ S ^ s i f &. H i m in rt rt cQ_ Ϋ* ^ ^ k ? ~ ? 7 9 o 7 7 ^

H rH 05 *H *H *H

s I I 11 il lii l| Il C ·Η w C H <^s sl V s sf A 5 •e-i il *> CS ^-1 · *> | eo w c-ι co ro es

*H

S *ro ^ ^ Λ ti

C *H 3 W I «H

P *7* *5 o »H T-4 N 11 i &

Il il F s

I t—j I *H lÄ V-J

es S es tn JL' Ij 40 111642

t I I

CQ ·Η ». I _ "'Ή CSJ

(ή I u o co o ^ 4J cm m C ft r*i z-' 4J ΙΛ ^ rol ΙΛ C U ΙΛ ·*«\0 /'"v n #> »o ·» C cö ·* h C tid Ό * 5) ffl λ /*v *» •h •P,iStc'r'SitoV2 lmH° *j t—! oi n '«fl o '«S » ·ησ\ n ·- u B '“4· g J I '— y-vjJU/^x«0 HI wr\*J u/^SJ/n

«o E *1 G ® Φ a H,DCg«vp--H

I ψ 1-4’Ö^q§tijir!in^C '--O'oJnSiiiiwS'S, ! ^ laia,C“f

I t-( n ^'•«ΒβσιΜίϊΖ HV., ί I g>B I S

_p >> Q c'l O S i, I ^ - J- o-) O S * JL ^ 1-5 X

S \o a) wp'O.quNOON^raeoy'O.CuS'dQSweo 3 a 3 avc 5 ^ 31 ta « ϊ s^ a I τ **- δ«t

Ή JJ 3 ME . ·· u K ^ N in VO a -uS^NinHnK

Ho H m CQ U ύέ Τ'"* CO ·» 4-> v ·> crt *» v—^ ·* 3 *g com S 1 a 13 ·*> w g * β >3 Ό * 4J co E 1 4 I gS 4. I If 38. S38. S i i If (¾ 03 £ M .—I i-T^ Ο βνΠ ---,-1 Ο ίο'ην/Ν Cv-Η'— v c ^ I C ® s 41 11 IΛ

K U U-4 V4 ξ> f-H

Xj *j *h *j ω p> 1 f ? ? If I in in in *h ^ J -U J ? ^ S ΐ ·§ ^ i £, C O I - <£- V E 2 <2_ £ '3 ,-1 "7 *H Cm tH /-. Γ r-4 r-H Q) t—4 *H f"** •h k J -U ·ώ τ

s I - £ & I F

I I I Is Its M *g <H W *rH « ω

B ·Η in S T-H I

<D Jo - I 53 o in ej j .·» n - ,¾ Jj j & 1 ·Η V 3 -H j? 5 ·Η r ^ s «ι_ § t* T -g.

m ο Γ I J ro ro ^

« -H r~ ,-ι «a- I'» -- T

, ΓΟ 4-) <H r-t ιΗ n iH <T

• t o p m I a a; o h Q-· ·* 4—n 5 U I g 71 £i j? S -3 5 I 5 a £ Ό

m 4-> *ri rH M >s I O

e 'HU P*> O ^ S cm o 1 n Il I j 5

aj ^ Ώ T1 ro O H

·' <r g <r o g

Cj E* ^ tw ^ »ä «S

41 111642 3,3-(etyleenidioksi) -17-syaanime tyyli-HB-[4-(3-pyri dyyli) fenyyli]-5-estren-17B-oli

Liuokseen, joka sisältää 3,31 ml di-isopropyyli-amiinia 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisä-5 tään tipottain -78 °C:ssa suojakaasun alaisena 13,7 ml 1,6-n n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. 30 minuutin kuluttua lisätään samassa lämpötilassa 1,13 ml asetonitrii-liä. 15 minuuttia myöhemmin lisätään tipottain samassa lämpötilassa liuos, joka sisältää 1 g:n 3,3-(etyleenidi-10 oksi)-llB-[4-(3-pyridyyli)fenyyli]-5-estren-17-onia 90 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja seosta hämmennetään edelleen 2 tuntia. Tämän jälkeen lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä 15 natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avul la ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kromatografia käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta antaa 0,95 g 3,3-(etyleenidioksi)-17-syaanimetyyli-llB-[4-(3-pyridyyli)fenyyli]-5-estren-17B-olia valkoisena 20 vaahtona.

IR (KBr): 2250 cm'1.

17B-hydr oks i -17 - syaanimetyy 1 i -1 IB - [ 4 - (3-pyr idyy 1 i)-fenyyli]-4-estren-3-oni

Ketaalin lohkaisemiseksi käytetyn edellä olevan 25 ohjeen mukaisesti saadaan 0,9 g:sta 3,3-(etyleenidioksi)- 17-syaanimetyyli-llB-[4-(3-pyridyyli)fenyyli]-5-estren-17B-olia 0,63 g 17B-hydroksi-17-syaanimetyyli-llB-[4-(3-pyridyyli)fenyyli]-4-estren-3-onia valkoisena vaahtona.

Sp. = 173 - 174 °C; [a]2° = +132° (CHC13; c = 0,5). 30 3,3- (etyleenidioksi) - HB- [4 ' - (metyylisulf inyyli) - [1,1'-bifenyl]-4-yyli]-5-estren-17-oni • · 494 mg 3,3-( etyleenidioksi)-HB-[4'-(metyylitio)-[1,1'-bifenyl]-4-yyli]-5-estren-17-onia liuotetaan seokseen, jossa on 6 ml tetrahydrofuraania, 6 ml metanolia ja 35 2 ml vettä, ja liuokseen lisätään 924 mg natriumperjodaat- tia. Yön yli hämmennetään reaktioseosta sen jälkeen huo- 42 111642 neen lämpötilassa, sen jälkeen suodatetaan Celiten avulla ja suodos laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjös-5 sä. Jäännöksen kromatografian jälkeen, jossa käytetään piihappogeeliä ja heksaanin ja etyyliasetaatin seosta, saadaan 346 mg otsikkoyhdistettä valkoisena vaahtona.

IR (KBr): 1736 cm"1 (C=0).

9

Claims

43 111642
1. Menetelmä 10Β-Η-11β-(substituoitu fenyyliSteroidien valmistamiseksi, joilla on kaava Ia R1 0 10 - 11,1 15 tai kaava Ib vx R1 /° 20 h _ (Ib) 25 : * joissa kaavoissa R4 tarkoittaa vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyy-liryhmää, suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä 30 tai tyydyttämätöntä C^g-alkyyli-, mahdollisesti suojattua asyyli- tai alkoksialkyylitähdettä, aminoryhmää -n , jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan V 35 riippumatta vetyatomia tai C1.4-alkyyliryhmää, tai vastaavaa amino-oksidia 44 111642 /7 -ΪΧ 8 ' O- R 5 tai ryhmiä -OR9 tai -S(0)iR9, jossa i = 0, 1 tai 2, ja joissa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai 2-dimetyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdettä, jolla on kaava Ia
10 V'° Xq-X jossa A symbolisoi typpi-, happi- tai rikkiatomia, -B-D-E-15 symbolisoi alkuainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C- tai -C-N-C- ja R10 symbolisoi vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyy-liryhmää, suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä C^-alkyyli-, mahdollisesti suojattua 20 asyyli- tai alkoksialkyylitähdettä, R7 aminoryhmää _ jossa R7 ja Re tarkoittavat toisis- V taan riippumatta vetyatomia tai C1_4-alkyyliryhmää, tai vas-25 taavaa amino-oksidia R7 -N + IX 8
0- R tai ryhmää -OR9 tai -SiO^R9, jossa i = 0, 1 tai 2, ja jois-30 sa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai 2-dimetyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdettä, jolla on kaava IB R10 35 /X - I— E A 1, (IB), 45 111642 jossa A tarkoittaa typpiatomia ja -b-D-E- tarkoittaa alku-ainesarjaa -C-C-C-, -N-OC-, -C-N-C- tai -C-C-N- ja symbolilla R10 on jo mainittu merkitys, tai fenyylitähdettä, jolla on kaava 1^ /vr,° — I- ur), \y 10 jossa symbolilla R10 on jo mainittu merkitys, Y tarkoittaa suojattua ketoryhmää tai suojattua hydroksi-ryhmää ja vetyatomia, lisäksi R1 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen 15 kaava III I II b f r 20 ^ _ (III) 25 » f jossa A ja B tarkoittavat yhdessä lisäsidosta ja D tarkoitta vetyatomia tai B ja D tarkoittavat yhdessä lisäsidosta ja 30 A tarkoittaa vetyatomia ja symboleilla R4, Y = Y' samoin kuin R1 on kaavoissa Ia vast. « Ib mainitut merkitykset, pelkistetään yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava Ha *V\ 46 111642 ^ 1 γ' 5 - (ΙΙι), jossa symboleilla R4, Y, Y' ja R1 on jo mainitut merkityk- 10 set, positiivisesti sähköisen metallin kanssa elektroneja solvatoivassa liuottimessa ja tämän jälkeen tämä yleisen kaavan Ha mukainen yhdiste mahdollisesti joko lohkotaan suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, tolueenisulfonihapon tai jonkin muun voimakkaan mineraalihapon kanssa yleisen 15 kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi tai lohkotaan etikkaha-pon, oksaalihapon tai jonkin muun orgaanisen hapon,kanssa osittain yleisen kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistetään käyttäen posi- 20 tiivisesti sähköisenä metallina litiumia, natriumia, kaliumia, kalsiumia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistetään litiumin kanssa nestemäisessä ammoniakissa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, - « ? tunnettu siitä, että pelkistetään käyttäen ylimää rin metallia.
5. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava Ib RV\ 30 ,«λ J- l,w 35 | 47 111642 ja yhdisteet, joilla on yleinen kaava Ha *y\ 5 νγγ\ ___I Ula), joissa kaavoissa R4 tarkoittaa vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyy-15 liryhmää, suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä C^-alkyyli-, mahdollisesti suojattua asyyli- tai alkoksialkyylitähdettä, /R7 aminoryhmää -N , jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisis-
20 V taan riippumatta vetyatomia tai C1_4-alkyyliryhmää, tai vastaavaa amino-oksidia /*’ 25 o\» » c I i tai ryhmiä -OR9 tai -SfO^R9, jossa i = 0, 1 tai 2, ja joissa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai 30 2-dimetyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdettä, jolla on kaava ic£ * · · y* V'” E) e (uo, 35 48 111642 jossa A symbolisoi typpi-, happi- tai rikkiatomia, -B-D-E- symbolisoi alkuainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C- tai -C-N-C-ja R10 symbolisoi vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyyli-5 stannyyliryhmää, suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä C-^-alkyyli-, mahdollisesti suojattua asyyli- tai alkoksialkyylitähdettä, R7 aminoryhmää _h ' jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisis- 10 \8 taan riippumatta vetyatomia tai C1.4-alkyyliryhmää, tai vastaavaa amino-oksidia _ /R -N1 j\ 8 15 °" R tai ryhmää -0R9 tai -5(0)^, jossa i = 0, 1 tai 2, ja joissa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai 2-dimetyyliaminoryhmää, 20 tai heteroaryylitähdettä, jolla on kaava IB R10 I I ( IB) , A D
25 X/ jossa A tarkoittaa typpiatomia ja -b-D-E- tarkoittaa alkuainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- tai -C-C-N- ja symbolilla R10 on jo mainittu merkitys, tai fenyylitähdettä, jolla on kaava 1^ 30 --· nr). 35 49 111642 jossa symbolilla R10 on jo mainittu merkitys, Y ja Y' tarkoittavat suojattua ketoryhmää tai suojattua hydroksiryhmää ja vetyatomia, lisäksi R1 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää. 1 < 111642 50