HU214014B

HU214014B - Process for producing metal-complexes of n-(beta-hydroxyalkyl)-n',n",n"'-tris-(carboxyalkyl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane and n-(beta-hydroxyalkyl)-n',n",n"'-tris(carboxyalkyl)-1,4,8,11-tetraaza-cyclotetradecane derivatives

Info

Publication number: HU214014B
Application number: HU9303153A
Authority: HU
Inventors: Heinz Gries; Johannes Platzek
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1992-11-06
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 1997-12-29
Also published as: DE59305238D1; JPH06228115A; NO934002D0; CA2102461A1; EP0596586A1; IL107394A; EP0596586B1; CA2102461C; SK124193A3; GR3022866T3; ATE148110T1; DE4237943A1; CZ285411B6; HUT67583A; JP3727359B2; SK281285B6; DE4237943C2; ES2099900T3; NO302174B1; NO934002L

Abstract

(57) KIVONAT A találmány tárgya új eljárás NMR diagnősztikűmként alkalmazható (I)általánős képletű N(b-hidrőxi-alkil)--N',N",N'"-trisz(karbőxi-alkil)-1,4,7,10-tetra za-ciklő-dődekán és N-(b-hidrőxi-alkil)-N',N",N'"-trisz(karbőxi--alkil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklőtetradekán-származékőkfémkőmplexeinek lőállítására, amelynek sőrán kiindűlási anyagkénttetraaza-ciklődődekánt vagy -tetradekánt alkalmaznak, majd a köztiterméket az (V) általánős képletű terméken keresztül (VII) általánősképletű kőmpl xképzővé alakítják, majd ezt egy fémőxiddal vagyfémsóval reagáltatva alakítják át a végtermékké. A fenti képletekben ahelyettesítők jelentése a következő: R1 -CH2-COOY általánős képletű csőpőrt, ebben Y hidrőgénatőm, egy 21–32, 37–39, 42–51 vagy 57–83 rendszámú elemfémiőnekvivalense, azzal a megkötéssel, hőgy legalább két Yhelyettesítő jelentése fémekvivalens, R2 (a) általánős képletű csőpőrt; ahől R4 és R5 jelentésehidrőgénatőm vagy helyettesített alkilcsőpőrt és n értéke 2 vagy 3. ŕ

Description

A leírás terjedelme: 9 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 214 014 Β

A találmány az N-(b-hidroxi-alkil)-N',N'',N'-trisz(karboxi-alkil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán- és N-(P-hidroxi-alkil)-N',N,N'-trisz(karboxi-alkil)-l,4,8,l 1-tetraaza-ciklotetradekán-származékok fémkomplexeinek előállítási eljárására vonatkozik.

Mivel az N-(b-hidroxi-alkil)-N’,N,N'-trisz(karboxi-alkil)- 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán- és a N-(b-hidroxi-alkil)-N',N ,N'-trisz(karboxi-alkil)-1,4,8,11 -tetraaza-ciklotetradekán-származékok fémkomplexei képelőállító diagnosztikumként (36 25 417 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat), különösen NMR-diagnosztikumként igen jelentősek, a vegyületek előállítását már különböző módokon megpróbálták, azonban mindeddig megfelelő, különösen ipari előállításra alkalmas szintézisutat még nem találtak.

A 36 25 417 Al számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban az N-helyettesített trisz(N-karboxi-alkil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-származékok fémkomplexeinek előállítására egy olyan eljárást ismertetnek, amely szerint egy, a negyedig nitrogénatomján helyettesítőt hordozó trisz(N-etoxi-karbonil-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-származékot a még rajta levő karboxi-védőcsoport lehasítása után fémkomplexszé alakítanak. Az ehhez az eljáráshoz szükséges gyűrűs kiindulási anyaghoz a célnak megfelelő gyűrűszintézis útján jutnak. Két reaktánsból indulnak ki, amelyeket az irodalomból ismert módszerrel [például Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)] ciklizálnak: a két kiindulási anyag egyike védett nitrogénatomot tartalmaz, és a láncvégen két kilépőcsoportot, például brómot, metil-oxi-, tozil-oxi-, triflát- vagy alkoxi-karbonil-csoportot hordoz, amelyeket a másik kiindulási anyag, egy védett triazavegyület láncvégi nitrogénatomjai nukleofil reakcióban leszorítanak.

A3625417A1 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban alkalmazott védőcsoportok mindig további reakciólépésekhez vezetnek, amelyekben ezeket a védőcsoportokat el kell távolítani. Ezenkívül a lehasításnál sok anyag válik ki, aminek a visszanyeréséről gondoskodni kell. Ezért azután egy ipari méretekben is alkalmazható eljárás esetében a védőcsoportok használatát kívánatos elkerülni.

Az EP 448 191 számú európai szabadalmi leírás

1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-butil-triolt, az ennek előállítására irányuló eljárást és ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismerteti. A szintézis kiindulási anyaga egy védőcsoportokkal ellátott tetraaza-ciklododekán-származék. Ezt a vegyületet egy, az R² csoportot védett alakban tartalmazó reagenssel reagáltatják. Ezután a védőcsoportokat lehasítják és az így kapott köztiterméket klór-ecetsavval alakítj ák át a végtermékké. Egy további eljárás szerint, amelyet az EP 485 045 ír le, N-helyettesített-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-származékok előállítására kiindulási anyagként triszubsztituált tetraaza-ciklododekán-származékot alkalmaznak.

Ezeket a vegyületeket epoxidokkal alakítják át a keresett végtermékekké. Mindkét eljárás laboratóriumi méretben elvégezhető, üzemi körülmények között azonban kevésbé eredményesen alkalmazható.

A WO 93/24469 számon közzétett nemzetközi bejelentés eljárást ismertet N-(b-hidroxi-alkil)-N',N,N'-trisz(karboxi-alkil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán- és N-(3-hidroxi-alkil)-N’,N,N’-trisz(kaiboxi-alkil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-származékok előállítására. Ezen eljárás szerint a keresett végtermékeket a tetraaza-ciklododekán- ill. a tetraaza-ciklotetradekán epoxiddal való reagáltatásával, majd egy halogén-ecetsav-származékkal végzett reakcióval állítják elő. Ezen előállítási eljárás esetében nem zárható ki nemkívánt melléktermékek keletkezése.

Tweedle és munkatársai a 292 689 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, valamint az Inorg. Chem. 1991, 30, 1265-1269 irodalmi helyen azt írják, hogy a helyettesítetlen 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán makrociklusos vegyületből kiindulva egy triciklusos közbenső terméken keresztül az N-formil-vegyület előállítható. Ez a még három védett nitrogénatomot tartalmazó vegyület ezután halogén-ecetsav-származékkal trialkilezhető és a formilcsoport eltávolítását követően tetraszubsztituált tetraazamakrociklussá alakítható. A karboxi-védőcsoportok eltávolítása után tetraszubsztituált komplexképző keletkezik, amely komplexszé alakítható.

A Tweedle és munkatársai által az N-helyettesített-trisz-(N-karboxi-alkil)-l ,4,7,10-tetraaza-ciklododekán fémkomplexeinek előállítására leírt élj árásának nemcsak az a hátránya, hogy kényelmetlenül nagyszámú lépésből áll, hanem a közbenső termékek tisztításához szükséges magas ráfordítások, valamint a szükséges ioncserélő nagy mennyiségének magas költségei miatt ipari méretekben való megvalósításra kevéssé alkalmas. A továbbiakban a trisz(N-karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt (DO3A, (2) vegyület az Inorg. Chem. 30 (6), 1991, 1267) primer epoxiddal lehet reagáltatni, azonban a szekunder epoxidokkal való reakció kitermelése már jelentősen kisebb, és ipari méretekben való felhasználásra nem felel meg.

Ezért továbbra is feladatként jelentkezik azN-(P-hidroxi-alkil)-N',N ,N'-trisz(karboxi-alkil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán- és N-(P-hidroxi-alkil)-N',N,N'-trisz(karboxi-alkil)-1,4,8,11 -tetraaza-ciklotetradekán-szánnazékok fémkomplexeinek előállítására olyan eljárás rendelkezésre bocsátása, amely eljárásban a reagáltatáshoz szükséges elektrofil megválasztása lehetőleg nem korlátozott és mindenekelőtt: nagyobb anyagmennyiségek reagáltatására is alkalmas legyen.

Ezt a feladatot oldja meg a találmány szerinti eljárás.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű N-(3-hidroxi-alkil)-N',N,N’-trisz(karboxi-alkil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán- és N-(3-hidroxi-alkil)-N’,N,N'-trisz(karboxi-alkil)-1,4,8,11 -tetraaza-ciklotetradekán-származékok - a képletben

R¹ -CH₂-COOY általános képletű csoport, ebben Y hidrogénatom, egy 21-32, 37-39, 42-51 vagy 57-83 rendszámú elem fémionekvivalense, azzal a megkötéssel, hogy legalább két Y helyettesítő jelentése fémekvivalens, n értéke 2 vagy 3,

R² (a) általános képletű csoport, amelyben

HU 214 014 Β

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben 1-10 oxigénatommal, fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxi-csoporttal megszakított 1-20 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 trifluor-metil-csoporttal, 1-7 hidroxicsoporttal, 1-3 1-7 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy aralkoxicsoporttal, 1-2 -CO₂R⁶ általános képletű csoporttal, amelyben

R⁶ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy (6-10 szénatomos aril)- (1-4 szénatomos alkil)-csoport, és/vagy 1-2, adott esetben 1-2 klóratommal, brómatommal, nitrocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenoxi- vagy fenilcsoporttal helyettesített, és az adott esetben jelenlevő hidroxicsoportok adott esetben védettek

- fémkomplexei oly módon állíthatók elő, hogy

1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt vagy 1,4,8,11-tetra-aza-ciklotetradekánt egy (III) általános képletű epoxiddal - a képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, és az adott esetben jelenlevő hidroxi- vagy karboxicsoportok adott esetben védettek - reagáltatva egy (IV) általános képletű közbenső terméket állítunk elő, a képletben n és R² jelentése a fenti, és az adott esetben jelenlevő hidroxiés/vagy karboxicsoportok adott esetben védettek, ezt elszappanosítással egy (V) általános képletű közbenső termékké alakítjuk, amelyet azután bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel, a képletben X kilépöcsoport, Z hidrogénatom, karboxi-védőcsoport vagy fémkation, adott esetben az (V) általános képletű vegyületben jelenlevő hidroxi- vagy karboxicsoportok megvédése után poláris oldószerben, -10 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten 1-100 órán át reagáltatunk, adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott (VII) általános képletű komplexképző vegyületet, ahol R² jelentése a fenti, egy 21-32, 37-39,42-51 vagy 57-83 rendszámú elem fém-oxidjával vagy fémsójával reagáltatjuk, és adott esetben a még jelenlevő hidrogénatomot szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy amino-savamidok kationjával helyettesítjük vagy a még jelenlevő savcsoportokat teljesen vagy részlegesen észterré vagy amiddá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárás a következő meglepő hatásokat mutatja:

1) A kívánt (I) általános képletű fémkomplexek „egyedényes” reakcióban, előnyös üzemi körülmények között, a technika állásához tartozó eljárásokénál nagyobb hozamban állíthatók elő.

2) A közbenső termékek olyan meglepően nagy tisztaságban kaphatók, hogy elkülönítésükről és tisztításuk feleslegessé válik.

3) Tweedle és munkatársai eljárásával szemben a reakció hozama szekunder epoxidok esetében is jó.

4) A technika állásával összehasonlítva a találmány szerinti eljárás kevesebb lépésből áll.

5) A védőcsoportok alkalmazása a találmány szerinti eljárásban lehetséges, de nem szükséges.

Előnyös egy olyan eljárás, amely olyan (I) általános képletű vegyület előállítására irányul, amelyben

R¹ -CH₂-COOY általános képletű csoport,

Y egy 21-32, 37-39, 42-51 és 57-83 rendszámú elem fémionekvivalense, azzal a megkötéssel, hogy legalább két Y helyettesítő jelentése fémekvivalens, n értéke 2,

R² (a) általános képletű csoport, ebben

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom, egy adott esetben 1-5 oxigénatommal, egy fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxi-csoporttal megszakított 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 trifluor-metil-csoporttal, 1-5 hidroxicsoporttal, 1-3 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-2 CO₂R⁶ általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben R⁶ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport.

Különösen előnyös a 10-[l-(hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán fémkomplexének és a 10-(2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán fémkomplexeinek előállítása.

Egészen különösen előnyös a 10-[l-(hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán gadolínium- vagy diszpróziumkomplexének és a 10-(2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán gadolíniumvagy diszpróziumkomplexének előállítása.

R⁴ és R⁵ előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil-, l-(hidroxi-metil)-etil-, propil-, izopropil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, butil-, izobutil-, 2-hidroxi-butil-, 3-hidroxi-butil-, 4-hidroxi-butil-, 2-hidroxi-2-metil-butil-, 3-hidroxi-2-metil-butil-, 4-hidroxi-2-metil-butil-, 2-hidroxi-izobutil-, 3-hidroxi-izobutil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1,2,4-trihidroxi-butil-, pentil-, 2-metoxi-etil-, hexil-, decil-, tetradecil-, l-hidroxi-8-metoxi-3,6-dioxa-oktil-, 1-hidroxi-1 l-metoxi-3,6,9-trioxa-undecil- és metoxi-benzil-csoport, valamint a

-CH₂-O-C_nH₂₂-OH,

-CH₂-O-C₆H₄-O-(CH₂CH₂O)₂-CH₃,

-CH₂-O-C₆H₄-O-(CH₂CH₂O)₃-C₅H_i ,,

-CH₂-O-C₆H₄-O-C₄H₈-OH,

-(CH₂CH₂O)₅-CH₃,

-c₉h₁₈-cooh,

-c₉h₁₈-oh,

-CH₂-O-C₆H₄-O-C₆H₁₂-COOH,

-CH₂-O-C₆H₄-O-C₄H₈-O-CH₂-CHOH-CH₂-OH,

-(CH₂CH₂O)₃-C₅H„,

-CH₂-0-CioH₂o-COOH,

-ch₂-o-c₆h₄-ci,

-ch₂-o-c₆h₄-no₂,

-ch₂-o-c₆h₃ci₂,

-CH₂-O-C₆H₄-O-CH₂-COOH és -CH₂-O-C₆H₄-C₅H_ncsoport.

R⁴ és R⁵ alkoxicsoportként egyenes- vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos csoport, így például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport.

HU 214 014 Β

R⁶ 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése esetében egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport jöhetnek elsősorban szóba. Különösen előnyös a metil-, etil- és terc-butil-csoport.

R⁶ jelentésében előnyös arilcsoportok és aralkilcsoportok a fenil-, naftil- és benzilcsoport.

Különösen előnyös R⁶ jelentéseként a hidrogénatom, a metilcsoport vagy a benzilcsoport.

Az egyes eljárási lépések reakciókörülményei

1) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán vagy 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán + (III) (IV) —> (V)

A 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán vagy 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekánt egy (III) általános képletű epoxiddal oldószer jelenlétében vagy távollétében, 0 °C és 220 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 210 °C közötti hőmérsékleten, 1 és 48 óra, előnyösen 5 és 12 óra közötti ideig, adott esetben legfeljebb 1013,25 Pa nyomáson reagáltatjuk.

A (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet-20 °C és 80 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékletre hütjük, víz és szerves oldószer elegyét adjuk hozzá, és 0,5 és 12 óra, előnyösen 0,5 és 3 óra közötti ideig -20 °C és szobahőmérséklet, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon keveijük.

Ezután szervetlen bázist vagy savat adunk az elegyhez, és 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőfokon, 1 és 72 óra közötti, előnyösen 6 és 24 óra közötti ideig keverjük, adott esetben a védőcsoportokat önmagában ismert módon eltávolítjuk, így (V) általános képletű közbenső terméket kapunk. Ezt kívánt esetben só formájában, előnyösen hidrokloridként különíthetjük el.

A (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatáshoz oldószerként mindenekelőtt valamely aprotikus oldószer, például a benzol, a toluol, a metilén-diklorid, a tetrahidrofurán, a dioxán, az acetonitril, a dimetilformamid, a dimetil-acetamid, a dimetil-szulfoxid, a hexán vagy a dietil-éter a megfelelő.

A vízzel alkotott elegy formájában hozzáadott oldószer például metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán lehet.

Bázisként vagy savként például alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat, alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátokat vagy ásványi savakat, például sósavat vagy kénsavat vagy metánszulfonsavat használhatunk.

2) (V)+(VI)->(VII)

Az (V) általános képletű közbenső termék és egy (VI) általános képletű vegyület reakciójához savmegkötőként bázist alkalmazunk, amely tercier amin, például trietil-amin, trimetil-amin, Ν,Ν-dimetil-amino-piridin, 1,5-diaza-biciklo[4.3.1]non-5-én (DBN), 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-5-én (DBU), alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrogén-karbonát vagy alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxid, például lítium-, nátrium-, magnézium-, kalcium-, bárium-, kálium-karbonát, -hidroxid és -hidrogén-karbonát lehet.

A reakció poláris oldószerben, például vízben, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexa-metil-foszforsavtriamidban vagy tetrahidrofuránban, valamint legfeljebb 8 szénatom lánchosszúságú alkoholokban, így metanolban, etanolban, propanolban, izpropanolban, n-butanolban, izobutanolban vagy terc-butanolban megy végbe.

A reakciót -10 °C és 170 °C, előnyösen 0 °C és 120 °C, különösen előnyösen 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 48 óra, előnyösen 3 és 24 óra közötti ideig végezzük.

A hidroxi- és karboxicsoportok védőcsoportjainak adott esetben történő bevezetését vagy lehasítását az irodalomban ismert módszerekkel valósítjuk meg.

Sav-védőcsoportként a kevés szénatomos alkil-, arilés aralkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, η-butil-, terc-butil-, fenil-, benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, bisz(p-nitro-fenil)-metil-csoportok valamint a trialkil-szilil-csoportok jönnek szóba.

A védőcsoportok lehasítása a szakember által ismert eljárásokkal, például hidrolízissel, hidrogenolízissel, az észter lúgos elszappanosításával, így vizes alkoholos oldatban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, lúggal való elszappanosítással, ásványi savval való savas hidrolízissel vagy például a terc-butil-észterek esetében trifluor-ecetsawal történik. Z fémkation jelentéseként az alkáli fémek vagy alkáliföldfémek fémkationjai vehetők számításba.

A hidroxi-védőcsoportok közül a benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, tritil-, difenil-metil-, trimetil-szilil-, dimetil-(terc-butil)-szilil-, difenil-(terc-butil)-szilil-csoport jönnek szóba.

A hidroxicsoportok például tetrahidropiranil-éter, a-alkoxi-etil-éter, MEM-éter vagy aromás vagy alifás karbonsavakkal, így például ecetsavval vagy benzoesavval alkotott észter formájában is előfordulhatnak. Poliolok esetén a hidroxicsoportokat például acetonnal, acetaldehiddel, ciklohexanonnal vagy benzaldehiddel alkotott ketálokként is védhetjük.

A hidroxi-védőcsoportokat a szakember számára ismert irodalmi módszerekkel, például hidrogenolízissel, lítiummal és ammóniával történő reduktív hasítással, az éter és ketál savas kezelésével vagy az észter lúgos kezelésével távolíthatjuk el (ld. „Protective Groups in Organic Synthetics, T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981).

A közbenső terméket tartalmazó (VII) általános képletű komplexképzőket előnyösen ioncserélés útján tisztíthatjuk. Erre a célra különösen a H® -formában levő kationcserélők alkalmasak, amelyeket először vízzel mosunk, majd a kívánt terméket vizes ammónia-oldattal eluáljuk. Különösen megfelelő ioncserélő az IR 120 (H®), az AMB 252c (H®) valamint a Reillex^R. Amennyiben Reillex^R ioncserélőt alkalmazunk, a komplexképzőt vízzel vagy vizes alkohollal eluáljuk.

3) (VII)^(I)

Az (I) általános képletű fémkomplexet önmagában ismert módon állítjuk elő, amikor is a (VII) általános képletű komplexképzőt egy 21-32, 37-39, 42-51 vagy 57-83 rendszámú elem fém-oxidjával vagy fémsójával,

HU 214 014 Β előnyösen vízben és/vagy kevés szénatomos alkohol (így például metanol, etanol vagy izopropanol) vizes oldatában 20 °C és 110 °C közötti, előnyösen 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Különösen előnyös, ha valamely szervetlen vagy szerves sav, előnyösen ecetsav 0,1 és 4, előnyösen 0,5 és 2 ekvivalens közötti mennyiségét a reakcióelegyhez adjuk.

Az így kapott fémkomplex-oldatot előnyösen ioncserélőkaszkádon való kezeléssel tisztítjuk, amely H®-formában levő savas kationcserélőbői és OH®-formában levő bázikus anioncserélőbői, előnyösen IR 120 H®-ból és AMB 252c/IRA 67-ből áll.

A végső tisztítás előnyösen kevés szénatomos alkoholból vagy alkohol-víz elegyből végzett kristályosítással történik. Alkoholként a metanolt, izopropanolt, előnyösen az etanolt említjük.

A felhasznált fémsók például nitrátok, acetátok, karbonátok, kloridok vagy szulfátok lehetnek. Az alkalmazott fém-oxidban vagy fémsóban levő fém 21-32, 37-39, 42-51 vagy 57-83 rendszámú elem lehet.

A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak, azonban nem korlátozó jellegűek.

1. példa

10-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l,4, 7-trisz(karboxi-metil)-l, 4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex

a) 20 kg (116,10 mól) ciklénhez (= 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz) és 140 liter toluolhoz nitrogén alatt 20 liter (150,55 mól) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. Az elegyet lassan forrásig melegítjük, és a metanol/dimetil-amin/toluol azeotrop elegyet ledesztilláljuk. Ezután vákuum alkalmazásával az oldószert teljesen lepároljuk. A visszamaradó olajat hagyjuk 50 °C-ra hülni, és ekkor 18,7 kg (kb. 95 %-os) (123,22 mól) 4,4-dimetil-3,5,8-trioxa-biciklo-[5.1.0]oktánt csepegtetünk hozzá nitrogén alatt. Ezután az elegyet 24 órán át 120 °C-on keverjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után 100 liter vízből és 150 liter metanolból álló elegyet csepegtetünk hozzá. Ezt követően 1 órán át 50 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd 13,93 kg (348,3 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, 200 liter vizet adunk hozzá, és még egyszer kb. 100 liter vizet ledesztillálunk. A 100 liter víz ismételt hozzáadása után kapott oldatot egyszer 200 liter n-butanollal, majd 50 liter n-butanollal extraháljuk. Az egyesített butanolos fázisokat vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 300 1 vízben felvesszük. Ezután az oldatot két alkalommal 50-50 liter etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist leválasztjuk és kb 200 literre bepároljuk.

b) 43,84 kg (464,4 mól) klór-ecetsavat 150 liter vízben oldunk, és az oldat pH-ját 50 t%-os vizes nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk. Ehhez az oldathoz adjuk a kb. 200 literre bepárolt fenti vizes fázist és az elegyet 80 °C-ra melegítjük. Az elegy pH-ját 50 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9,5 és 10 között tartjuk. 10 óra eltelte után további 10,96 kg (116 ml mól) klór-ecetsavat adunk az elegyhez, a klórecetsavat a fentiek szerint 35 liter vízben oldjuk, és a kapott oldat pH-ját 50 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A reakcióelegyet 12 órán át 80 °C-on keveijük, és ezalatt a pH értékét 9,5 és 10 között tartjuk. Ezután hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, és a pH-ját tömény sósavval 0,8-ra állítjuk. Az oldatot 2 órán át 60 °C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot két alkalommal 200 liter metanol és 200 liter etanol elegyével felvesszük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 400 liter metanollal 1 órán át, 50 °C-on kikeverjük. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, 2 alkalommal 100 liter metanollal utánamossuk, majd az egyesített szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 liter vízben oldjuk, és AMB 252c gyantával töltött ioncserélőoszlopra visszük. Az oszlopot vízzel bőségesen mossuk, majd a terméket 10 t%-os vizes ammóniaoldatai eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban szárazra pároljuk.

c) A maradékot 200 liter vízben oldjuk, és 16,31 kg (45 mól) gadolínium-oxidot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 2 liter jégecet hozzáadása után a forralást még 2 órán át folytatjuk. Ezután 5 kg aktív szenet adunk az elegyhez és 1 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet több alkalommal egy ioncserélő oszlop-kaszkádon engedjük át, amely ΟΗθ-íbrmában levő IRA 67ből és H®-formában levő AMB 252c-ből áll. Az eluálás előrehaladását HPLC eljárással követjük. Az eluátumot 300 liter térfogatra bepároljuk, és 2 liter savas, 11®-formában levő IR 120 ioncserélővel, valamint 2 liter bázikus, ΟΗθ-formában levő IRA 67 ioncserélővel 3 órán át keverjük. Az ioncserélőt kiszűrjük, és 2 alkalommal 10-10 liter vízzel utánamossuk. A szürlethez 5 kg aktív szenet adunk, és az elegyet 2 órán át 80 °C-on keverjük. Ezután az oldatot szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 400 liter 95%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. A csapadékot szívatással szűrjük, 2 alkalommal 80-80 liter tiszta etanollal mossuk, és szárítószekrényben 48 órán át, 70 °C-on szárítjuk.

Hozam: 47,6 kg (az elméleti 65,0%-a) (a víz figyelembevételé vel/a ciklénre számítva) színtelen kristályos por. Víztartalom: 4,1%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 35,75%; H: 5,17%; N: 9,27%; Gd: 26,00%; talált: C: 35,92%; H: 5,24%; N: 9,20%; Gd: 25,83%.

2. példa

10-[l-Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l,4,7-trisz-(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-diszprózium-komplex

A megfelelő diszprózium-komplexet a fentihez hasonló módon állíthatjuk elő, amikor gadolínium-oxid helyett 16,78 kg (45 mól) diszprózium-oxidot reagáltatunk. Hozam: 46,36 kg (az elméleti 62,7 %-a) (a víz figyelembevételével/a ciklénre számítva)

Víztartalom: 3,9 %

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 35,44%; H: 5,12%; N: 9,19%; Dy: 26,64%; talált: C: 35,35%; H: 5,21%; N: 9,11%; Dy: 26,57%.

HU 214 014 Β

3. példa

10-(2-Hidroxi-propil)-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolinium-komplex

a) 20 kg (116,10 mól) ciklénhez (= 1,4,7,10-tetraazaciklododekánhoz) 140 liter toluolban, nitrogén alatt 20 liter (150,55 mól) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. Az elegyet lassan forrásig melegítjük, és a metanol/dimetil-amin/toluol azeotrop elegyet ledesztilláljuk. Ezután az oldószert vákuumban teljesen lepároljuk. A visszamaradó olajat hagyjuk 50 °C-ra hűlni, és nitrogén alatt 10,11 kg (174,15 mól) propilén-oxidot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a propilén-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 liter víz és 150 liter metanol elegyét csepegtetjük hozzá, majd 1 órán át 50 °C-on keverjük, ezután 13,93 kg (348,3 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezt követően szárazra pároljuk, 200 liter vizet adunk hozzá, majd kb. 100 liter vizet ledesztillálunk. Még egy alkalommal 100 liter vizet adunk az oldathoz, és 200 liter n-butanollal, majd 100 liter n-butanollal extraháljuk. Az egyesített butanolos fázisokat vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 300 liter vízben felvesszük. Az oldatot két alkalommal 50-50 liter etilacetáttal extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk, és kb. 200 liter térfogatra bepároljuk.

b) 43,84 kg (464,4 mól) klór-ecetsavat 150 liter vízben oldunk, és az oldat pH-ját 50 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk. Ehhez az oldathoz a kb. 200 liter térfogatra bepárolt fenti vizes fázist adjuk, és az elegyet 80 °C-on melegítjük. A pH értéket 50 t%-os vizes nátrium-hidroxiddal 9,5 és 10 között tartjuk. 10 óra eltelte után további 10,96 kg (116,1 mól) klór-ecetsavat adunk az elegyhez, a klór-ecetsavat a fentebb leírt módon 35 liter vízben oldjuk, és az oldatot 50 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az elegyet 12 órán át 80 °C-on keverjük, ezalatt a pH értékét 9,5 és 10 között tartjuk. Szobahőmérsékletre való hűlés után az oldat pH-ját tömény sósavval 0,8-ra állítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot két alkalommal 200 liter metanol és 200 liter etanol elegyével felvesszük, majd szárazra pároljuk. A maradékot ezután 400 liter metanollal 50 °C-on kikeverjük. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, 2 alkalommal 100 liter metanollal utánamossuk, és az egyesített szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 liter vízben oldjuk, és egy AMB 252c ioncserélővel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel bőségesen mossuk, és a terméket 10 t%-os vizes ammónia-oldattal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban szárazra pároljuk.

c) A maradékot 200 liter vízben oldjuk, és az oldathoz 17,62 g (48,6 mól) gadolínium-oxidot adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 2 liter jégecet hozzáadása után a forralást még 2 órán át folytatjuk. Ezután 5 kg aktív szenet adunk az elegyhez és 1 órán át 90 °C-on keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szürletet több alkalommal egy OH^e-formában levő IRA 67-ből és H®-formában levő AMB 252c-ből álló ioncserélő-oszlop-kaszkádon engedjük át; az ellenőrzést

HPLC eljárással végezzük. Az eluátumot 300 liter térfogatra bepároljuk, és 2-2 liter savas, H®-formában levő IR 120 ioncserélővel ΟΗθ-formában levő bázikus IRA 67 ioncserélővel 3 órán át keveijük. Az ioncserélőt kiszüljük és két alkalommal 10 liter vízzel utánamossuk. A szürlethez 5 kg aktív szenet adunk, és az elegyet 2 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 300 liter etanolból átkristályosítjuk. A csapadékot szívatással szűrjük, 1 alkalommal 50 liter tiszta etanollal mossuk, majd szárítószekrényben 48 órán át 70 °C-on szárítjuk. Hozam: 45,22 kg (az elméleti 67,2%-a) (a víz figyelembevételével/a ciklénre számítva) színtelen kristályos por.

Víztartalom: 3,5%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 36,55%; H: 5,23%; N: 10,03%; Gd: 28,15%; talált: C: 36,68%; H:5,31%;N: 9,91%; Gd: 28,03%.

4. példa

10-(2-Hidroxi-propil)-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-diszprózium-komplex

A 3c) példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a megfelelő diszprózium-komplexet, ha gadolínium-oxid helyett 18,13 g (48,6 mól) diszprózium-oxidot reagáltatunk. Hozam: 47,14 kg (az elméleti 65,3%-a) (a víz figyelembevételével/a ciklénre számítva)

Víztartalom: 4,1%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 36,20%; H: 5,18%; N: 9,94%; Dy: 28,82%; talált: C: 36,32%; H: 5,27%; N: 9,87%; Dy: 28,69%.

5. példa

10-(2-Hidroxi-3-metoxi-propil)-l, 4,7-trisz(karboxi-metil)-l, 4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex

A 3. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, azonban a propilén-oxid helyett 2,3-epoxi-propil-metil-étert reagáltatunk. Ily módon például 100 g (0,58 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból 216,7 g (az elméleti 61%-a) cím szerinti vegyületet kapunk (vizes acetonból való kristályosítás után) színtelen por formájában. Víztartalom: 3,8%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 36,7%; H:. 5,2%; N: 9,52%; Gd: 26,71%; talált: C: 36,5%; H:. 5,3%; N: 9,39%; Gd: 26,57%.

6. példa

10-[2-Hidroxi-3-(benzil-oxi)-propil]-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolinium-komplex

A 3. példában leírtakhoz hasonlóan propilén-oxid helyett 2,3-epoxi-propil-benzil-étert reagáltathatunk. Az

1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánra számítva 1,1 ekvivalens epoxidot alkalmazunk. A 3. példa szerinti 24 óra helyett 16 órán át melegítjük az elegyet 110 °C-on. Ily módon 100 g (0,58 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dode6

HU 214 014 Β kánból 249,2 g (az elmélet 62%-a) cím szerinti vegyületet kapunk (izopropanolból való kristályosítás után) színtelen por alakjában.

Víztartalom: 4,2%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 43,36%; H: 5,31%; N: 8,43%; Gd: 23,65%; talált: C: 43,21%; H: 5,40%; N: 8,32%; Gd: 23,48%.

7. példa

10-(2,3,4-Trihidroxi-butil)-l ,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolimum-komplex

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon 4,4-dimetil-3,5,8-trioxa-biciklo[5.1.0]oktán helyett 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)-etilén-oxidot reagáltathatunk. Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánra számítva 1,1 ekvivalens epoxidot alkalmazunk. Az elegyet az 1. példa szerinti 24 óra helyett 16 órán át 110 °C-on melegítjük. Ily módon 100 g (0,58 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekánból 232,8 g (az elméleti 64%-a) cím szerinti vegyületet kapunk (90 t%-os vizes etanolból való kristályosítás után) színtelen, kristályos por formájában.

Víztartalom: 3,5%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 35,75%; H:5,17%; N: 9,26%; Gd: 26,00%; talált: C: 35,55%; H: 5,23%; N: 9,14%; Gd: 25,87%.

8. példa

10-[2-Hidroxi-3-(terc-butoxi)-propil]-l, 4,7-trisz(karboxi-metil)-l ,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex

A 3. példában leírtakhoz hasonló módon propilén-oxid helyett 2,3-epoxi-propil-terc-butil-étert reagáltathatunk. Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánra számítva 1,1 ekvivalens epoxidot alkalmazunk. A 3. példa szerinti 24 óra helyett az elegyet 16 órán át 110 °C-on melegítjük. Ily módon 100 g (0,58 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból 225 g (az elméleti 59%-a) cím szerinti vegyületet kapunk (aceton és etanol elegyéből végzett kristályosítás után) színtelen, kristályos por formájában. Víztartalom: 4,0%

Elemanalízis (a száraz anyagra számítva):

számított: C: 39,99%; H: 5,91%; N: 8,88%; Gd: 24,93%; talált: C: 39,81%; H: 6,05%; N: 8,73%; Gd: 24,82%.

9. példa

10-(2,6,7-Trihidroxi-4-oxa-heptil)-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l, 4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon 4,4-dimetil-3,5,8-trioxa-biciklo[5.1.0]oktán helyett 2,2-dimetil-4-(2',3'-epoxi)-propoxi-metil-1,3-dioxolánt reagáltatunk. Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánra számítva 1,1 ekvivalens epoxidot alkalmazunk. Az 1. példa szerinti 24 óra helyett a reakcióelegyet 16 órán át 110°C-onmelegítjük. Ily módon 100 g (0,58 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból 242,2 g (az elméleti 62%-a) cím szerinti vegyületet kapunk (etanolból végzett kristályosítás után) színtelen, kristályos por formájában.

Víztartalom: 3,6%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 37,03%; H: 5,44%; N: 8,64%; Gd: 24,24%; talált: C: 36,91%; H: 5,58%; N: 8,49%; Gd: 24,13%.

10. példa

10-(2-Hidroxi-3-izopropoxi-propil)-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex

A 3. példában leírtakhoz hasonló módon propilén-oxid helyett 2,3-epoxi-propil-izopropil-étert reagáltathatunk. Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánra számítva 1,1 ekvivalens epoxidot alkalmazunk. A reakcióelegyet a 3. példa szerinti 24 óra helyett 16 órán át 110 °C-on melegítjük. Ily módon 100 g (0,58 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból 232,5 g (az elméleti 63%-a) cím szerinti vegyületet kapunk (izopropanolból végzett kristályosítás után) színtelen, kristályos porként.

Víztartalom: 3,1%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 38,95%; H: 5,72%; N: 9,08%; Gd: 25,50%; talált: C: 38,85%; H: 5,81%; N: 8,93%; Gd: 25,35%.

11. példa

10-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-l, 4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex

A 3. példában leírtakhoz hasonló módon propilén-oxid helyett izobutilén-oxidot reagáltathatunk. Ily módon például 100 g (0,58 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból 209,4 g (az elméleti 60%-a) cím szerinti vegyületet kapunk (vizes acetonból való kristályosítás után) színtelen por formájában.

Víztartalom: 4,0%

Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 37,75%; H: 5,46%; N: 9,78%; Gd: 27,46%; talált: C: 37,61%; H: 5,53%; N: 9,70%; Gd: 27,38%.

12. példa

10-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil)-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l, 4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex

A 3. példában leírtakhoz hasonló módon propilén-oxid helyett 2,3-epoxi-propil-fenil-étert reagáltathatunk. Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánra számítva 1,1 ekvivalens epoxidot alkalmazunk. A 3. példa szerinti 24 óra helyett a reakcióelegyet 16 órán át 110 °C-on melegítjük. Ily módon 100 g (0,58 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból 252,4 g (az elméleti 64%-a) cím szerinti vegyületet kapunk (vizes acetonból végzett kristályosítás után) színtelen, kristályos por alakjában. Víztartalom: 3,7%

Elemanalízis (a száraz anyagra számítva):

számított: C: 43,49%; H. 5,02%; N: 8,45%; Gd: 23,73%; talált: C: 43,31%; H: 5,11%; N: 8,38%; Gd: 23,65%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű N-(P-hidroxi-alkil)-N',N,N'-trisz(karboxi-alkil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekán- és N-(p-hidroxi-alkil)-N^,,N,N'-trisz(karboxi-alkil)-1,4,8,11 -tetraaza-ciklotetradekán-származékok a képletben

R^l -CH₂-COOY általános képletű csoport, ebben

Y hidrogénatom vagy egy 21-32, 37-39,

42-51 vagy 57-83 rendszámú elem fémionekvivalense, azzal a megkötéssel, hogy legalább két Y helyettesítő jelentése fémekvivalens, n értéke 2 vagy 3,

R² (a) általános képletű csoport, amelyben

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben 1-10 oxigénatommal, egy fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxi-csoporttal megszakított 1-20 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 1-6 szénatomos alkil csoporttal, 1-3 trifluor-metil-csoporttal, 1-7 hidroxicsoporttal, 1-3 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (6-10 szénatomos aril)- (1Ή szénatomos alkoxi)-csoporttal, 1-2 -CO₂R⁶ általános képletű csoporttal, amelyben

R⁶ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6—10 szénatomos arilcsoport vagy (6—10 szénatomos aril)-(l—4 szénatomos alkil)csoport, és/vagy 1-2, adott esetben 1-2 klóratommal, brómatommal, nitrocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenoxi- vagy fenilcsoporttal helyettesített, és az adott esetben jelenlevő hidroxicsoportok adott esetben védett formában vannak jelen fémkomplexeinek, valamint a vegyületek szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve,hogy 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt vagy 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekánt egy (III) általános képletű epoxiddal - a képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, és az adott esetben jelenlevő hidroxi- vagy karboxicsoportok adott esetben védettek - reagáltatunk, az így kapott (IV) általános képletű közbenső terméket, amelyben n és R²jelentése a fenti, elszappanosítással (V) általános képletű köztitermékké alakítjuk, amelyben n és R² jelentése a fenti, és ezt egy savmegkötő reagens jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben X kilépőcsoport, Z hidrogénatom, karboxi-védőcsoport vagy fémkation -, adott esetben az (V) általános képletű vegyületben jelenlevő hidroxi- vagy karboxicsoportok megvédése után, poláris oldószerben, -10 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten 1-100 órán át, adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott (VII) általános képletű komplexképző vegyületet, amelyben n és R² jelentése a fenti, egy 21-32, 37-39, 42-51 és 57-83 rendszámú elem fém-oxidjával vagy fémsójával reagáltatjuk, és adott esetben a még jelenlevő hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamdiok kationjaival helyettesítjük vagy a még jelenlevő savcsoportokat teljesen vagy részlegesen észterré vagy amiddá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epoxidos reakciót 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy aprotikus oldószerben végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület előállítását 20 °C és 210 °C közötti hőmérsékleten, vizes alkoholban, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vagy sósav hozzáadásával végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű vegyületként klór-ecetsavat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyület előállítását a hidroxi- vagy karboxicsoportok megvédése nélkül, 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, vízben, 3 és 24 óra közötti ideig végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

R¹ -CH₂-COOY általános képletű csoport, ebben Y egy 21-32,37-39,42-51 vagy 57-83 rendszámú elem fémionekvivalense, n értéke 2,

R² (a) általános képletű csoport, amelyben

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben 1-5 oxigénatommal, egy fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxicsoporttal megszakított 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 1-6 szénatomos alkil csoporttal, 1-3 trifluor-metil-csoporttal, 1-5 hidroxicsoporttal, 1-3 1-7 szénatomos alkoxi csoporttal vagy 1-2 -CO₂R⁶általános képletű csoporttal, amelyben R⁶ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és/vagy 1-2, adott esetben nitrocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-[l-(hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-1,4,7-trisz(kaiboxi-metil)-l ,4,7,10-tetraaza-ciklododekán fémkomplexeinek előllítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-(2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7, 10-tetraaza-ciklododekán fémkomplexeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 10-[l-(hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán gadolinium- vagy diszprózium-komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 10-(2-hidroxi-propil)-l,4,7-trisz(karboxi-me til)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán gadolinium- vagy diszprózium-komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.