KR102033964B1 - 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 - Google Patents

Abstract

MRI조영제로 사용되는 가도테리돌의 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌의 제조방법이 개시된다. 가도테리돌 중간체로서 하기 화학식 1로 표시되는 10-(2-하이드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 그의 염산염을 제공한다.
[화학식 1]

[화학식 3]

Description

가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법{Gadoteridol intermediate and method for preparing gadoteridol using the same}

본 발명은 가도테리돌의 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 MRI조영제로 사용되는 가도테리돌의 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌의 제조방법에 관한 것이다.

비대칭의 거대고리를 가지고 가돌리늄을 함유한 MRI 조영제의 한 종류인 가도테리돌은 프로핸스(ProHanceⓡ)라는 상품명으로 전세계에 시판되고 있다. 가도테리돌의 조영작용은 가돌리늄 양이온과 거대고리형 리간드인 10-(2-하이드록실프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 (이하 테리돌)로 구성되는 비이온성 착체에 기초하고 있다. 이러한 가도테리돌의 거대고리 비이온성 구조는 기존에 시판되는 이온성 가돌리늄 함유 MRI 조영제인 가도펜테테이트 모노메글루민, 가도펜테테이트 디메글루민 등과 비교하여 상대적으로 뛰어난 물성과 높은 체내 안전성을 가지게 한다.

비이온성인 가도테리돌은 이온성 가돌리늄 함유 MRI 조영제들에 비해 낮은 삼투압과 점도를 가지고 있어 조영제의 혈관 외 유출시 국소반응 등의 부작용을 줄일 수 있으며, 가도테리돌의 싸이클렌 구조를 기반으로 한 거대고리형 리간드 구조는 새장(Cage) 형태로 가돌리늄 양이온과 강하게 결합하여 선형 리간드 구조를 가지는 가도펜테테이트 모노메글루민, 가도펜테테이트 디메글루민 등에 비해 가돌리늄 양이온이 쉽게 유리되지 않으므로 주사 시 체내 유리 가돌리늄 양이온의 독성에 의한 신원성 전신 섬유증(NSF)에 대한 안전성 또한 더욱 높다.

현재 가도테리돌의 핵심 전구체인 테리돌은 모두 1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(이하 DO3A)을 통하여 합성된다. DO3A의 합성방법은 크게 두 가지로 나뉘는데 첫 번째는 출발물질인 싸이클렌에 DMF Acetal등의 시약을 사용 축합반응을 통해 보호기를 도입 하고 N-알킬화 반응을 진행, 트리아세트산기를 도입 한 후 탈보호기 과정을 거치는 방법(EP9803408, US005962679A)이다.

[화학식6]

두 번째 방법은 싸이클렌의 전구체로부터 합성 가능한 Bicyclic 형태의 중간체를 사용, N-알킬화 반응을 통해 트리아세트산기를 도입한 후 가수분해를 하여 DO3A를 합성하는 방법(국제공개공보 WO1999-005145)이 있다.

[화학식7]

그러나 이와 같은 개개의 방법의 경우 보호기 도입에 태아기형물질로 알려져 있으며 비교적 비용이 많이 드는 DMF Acetal과 같은 물질을 사용하거나(EP9803408, US005962679A) 싸이클렌이 아닌 싸이클렌의 유도체로서 합성이 어렵고 인체, 환경 유해성이 큰 Glyoxal등을 사용해야 하는 Bicyclic 중간체를 사용(WO9905145)하는 등의 문제가 있다. 또한, 두 방법 모두 반응 중간체가 트리아세트산기 도입을 위한 N-알킬화 반응조건인 강염기성 수용액 상태에서 보호기가 쉽게 떨어져나가 정제하기 힘든 유연물질의 생성이 심하고 순도와 수율이 저하되는 현상이 있다. 또한, 가도테리돌 뿐만 아니라 가도부트롤, 도타렘 등 주사제의 형태로 사용되는 MRI 조영제들의 특성상, 유기용매에 대한 용해도가 낮으며, 친수성이 커서 제품 합성 중에 생기는 무기염 종류의 부생성물이 단순한 추출, 세척 또는 결정화의 방식으로 제거가 어려운 공통적 어려움이 있어 고순도의 가도테리돌을 생산하기 위한 공정의 개선이 필요하다.

따라서, 본 발명의 목적은 염화물 형태의 중간체를 단리하여, 고순도의 가도테리돌 중간체 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 가도테리돌 중간체를 이용하여, 경제적이며 고순도의 가도테리돌을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 가도테리돌 중간체로서 하기 화학식 1로 표시되는 10-(2-하이드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 그의 염산염을 제공한다.

또한, 본 발명은 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(이하 싸이클렌)과 리튬-할로겐염을 반응시켜 싸이클렌-리튬할로겐 착체를 제조하고, 이를 프로필렌 옥사이드와 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 10-(2-하이드록실프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸-리튬할로겐 착체를 얻는 단계 및 상기 화학식 2로 표시되는 리튬할로겐 착체와 염산을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체(10-(2-하이드록실프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸 4염산염)를 얻는 단계;를 포함하는 가도테리돌 중간체 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체를 2-클로로아세트산으로 알킬화 하여, 하기 화학식 4로 표시되는 테리돌을 얻는 단계 및 상기 화학식 4로 표시되는 테리돌과 가돌리늄옥사이드를 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 가도테리돌을 합성한 후, 유기 용매를 추가하여 고체로 석출하는 단계;를 포함하는 가도테리돌 제조방법을 제공한다.

이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법은 염화물 형태의 중간체를 단리하여 고순도의 중간체를 사용하여 고순도의 가도테리돌을 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명은 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체를 포함한다.

본 발명은 상기 가도테리돌 중간체의 제조방법을 포함하며, 상기 가도테리돌 중간체를 제조하기 위해서는 먼저, 출발물질로서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(이하, “싸이클렌”이라 한다)과 리튬-할로겐염을 반응시켜 싸이클렌-리튬할로겐 착체를 제조한다. 상기 반응은 이소프로필알코올, 에탄올, 메탄올 등의 알코올 용매 중에서 수행될 수 있으며, 반응온도는 일반적으로 20 내지 30 ℃이다. 상기 리튬-할로겐염으로는 불화 리튬, 염화 리튬, 브롬화 리튬, 요오드화 리튬 등을 포함하고, 상기 리튬-할로겐염의 사용량은 싸이클렌 1 당량에 대하여, 0.1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다. 여기서, 상기 리튬-할로겐염의 사용량이 너무 적으면, 다음 반응의 선택성이 감소하여 수율이 떨어지는 문제가 있고, 너무 많으면 경제적으로 이득이 없다. 이와 같이 얻어진 싸이클렌-리튬할로겐 착체와 프로필렌 옥사이드를 반응시키면, 하기 화학식 2로 표시되는 10-(2-하이드록실프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸-리튬할로겐 착체를 얻는다.

상기 화학식에서, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드이다.

상기 반응에 있어서, 프로필렌 옥사이드는 상기 싸이클렌-리튬할로겐 착체에 첨가하여 과반응으로 인한 부산물을 줄이고, 선택적으로 반응시킬 수 있다. 상기 프로필렌 옥사이드의 함량은 싸이클렌-리튬할로겐 착체에 대하여, 1.5 내지 5 당량, 바람직하게는 1.5 내지 3 당량이다. 여기서, 상기 프로필렌 옥사이드의 함량이 너무 적으면 출발물질인 싸이클렌의 미반응물이 남아 순도 및 수율이 감소하는 문제가 있고, 너무 많으면 과반응물의 생성으로 수율이 떨어지는 문제가 있다. 상기 반응온도는 일반적으로 0 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃에서 이루어지며, 반응시간은 통상적으로 36시간 내지 60시간이다.

다음으로, 상기 화학식 2로 표시되는 리튬할로겐 착체와 염산을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체(10-(2-하이드록실프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸 4염산염)를 얻는다.

[화학식 3]

상기 반응에 있어, 염산의 함량은 화학식 2로 표시되는 리튬할로겐 착체에 대하여, 1 내지 20 당량, 바람직하게 3 내지 8 당량이다. 여기서, 상기 염산의 함량이 너무 적으면, 염산염의 생성이 저조해 수율이 떨어지는 문제가 있고, 너무 많으면, 경제적으로 이득이 없다. 상기 반응온도는 0 내지 50 ℃이고, 반응시간은 1시간 내지 3시간 이다.

상기 염산염을 합성하는 반응은 화학식 2의 화합물을 별도로 분리하지 않고, 화학식 1의 화합물이 합성된 반응액에 염산을 투입하여, 그대로 수행될 수 있다. 상기 반응물로부터 여과 등의 방법으로 상기 화학식 3으로 표시되는 염산염을 분리 및 정제하면, 상기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체를 고순도의 결정 형태로 얻을 수 있다.

다음으로, 상기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체를 이용하여 가도테리돌을 제조하는 방법이다. 먼저, 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체를 2-클로로아세트산으로 알킬화하여, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(10-(2-하이드록실프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산, (이하 테리돌)을 얻는다.

상기 반응은 알칼리성 물 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 반응의 용매로서, 물에 수산화나트륨(NaOH)을 적가하여, 일반적으로 pH 9 내지 12를 형성할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 10℃ 내지 100℃ 에서 수행될 수 있다. 상기 반응에 있어서 2-클로로아세트산의 함량은 상기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체에 대하여, 3 내지 10 당량, 바람직하게는 4 내지 6 당량이다. 여기서 상기 2-클로로아세트산의 함량이 너무 적으면 반응 진행도가 떨어져 수율과 순도가 떨어지는 문제가 있고, 너무 많으면 경제적으로 이득이 없다.

상기 반응물을 pH 0.5 내지 1.5로 조절한 후, 나노필터를 이용하여 무기염 및 기타 수용성 저분자 물질들을 역삼투 여과, 제거한 후 농축하고, 유기 용매를 추가하여, 재결정하면 불순물이 제거된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 상기 나노필터 시스템은 유기막의 나사선 형태(Spiral type)로 200 내지 300 dalton 이상의 몰질량을 가지는 물질들을 여과 또는 농축하기 위해 설계된 역삼투압 장치로, 염 및 기타 저분자량을 가지는 수용성 유기/무기물질들을 유기막을 통해 분리 및 정제하여 원하는 물질만을 회수할 수 있다.

다음으로, 상기 화학식 4로 표시되는 테리돌과 가돌리늄 옥사이드를 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 10-(2-하이드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 가돌리늄 착물(이하, 가도테리돌)을 얻는다.

상기 반응에 있어서, 가돌리늄 옥사이드의 함량은 상기 화학식 4로 표시되는 테리돌 1 당량에 대하여, 0.1 내지 1 당량, 바람직하게 0.4 내지 0.6 당량이다. 여기서, 상기 가돌리늄 옥사이드 함량이 너무 적으면, 반응이 종료되지 않는 문제가 있고, 너무 많으면 유연 물질이 증가하여 제품의 순도가 떨어지고 정제가 어려운 문제가 있다. 상기 반응온도는 일반적으로 60 내지 90 ℃이고, 반응시간은 6시간 내지 12시간이다.

상기 반응물을 이온교환수지 등의 방법으로 정제 및 분리하면, 순도 99.9% 이상의 가도테리돌을 얻을 수 있다. 상기 이온교환수지로는 양이온과 음이온 레진을 순차적으로 통과시켜 사용할 수 있다. 이와 같이 정제한 여액을 농축한 후, 정제수에 용해하고, 양자성 또는 비양자성 극성 유기용매로 결정화 및 단리 할 수 있다. 구체적으로, 상기 여액을 일반적으로 20 내지 25℃에서 물-아세톤 조건에서 결정화할 수 있다. 상기 결정화 용매로는 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 등의 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세톤이다. 이와 같이 얻어진 가도테리돌의 결정을 건조하여, 99.7% 이상의 고순도 가도테리돌을 추가적인 재결정이나 제염과정 없이 경제적으로 얻을 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체 제조

1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸 25 Kg, 염화리튬 8 Kg, 이소프로필 알코올 100L를 반응기에 투입하고 30℃ 이하를 유지하며 프로필렌 옥사이드 11Kg을 적가 한다. 적가 완료 후 20 내지 30℃를 유지하며 60시간 교반, 반응 진행한 후 14w% 염산 수용액 200Kg에 적가 하여 반응을 종결한다. 10 내지 20℃를 유지하며 1시간 추가 교반 한 후 60 내지 70℃에서 감압 농축한다. 농축물에 무수에탄올 250L를 가하고 0 내지 5℃로 냉각, 12시간 추가교반 한다. 생성된 고체를 여과 무수 에탄올 50L로 세척하며 10-(2-하이드록시프로필)-1,4.7,10-테트라아자싸이클로도데칸 4염산염 20.82Kg(수율: 38.1%, 순도 99.7%(HPLC))을 수득하였다.

[실시예 2] 화학식 4로 표시되는 테리돌 제조

상기 10-(2-하이드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸 4 염산염 20Kg, 2-클로로아세트산 18.1Kg과 정제수 100L를 반응기로 투입한 다음 40w% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 9~12로 유지하며 80~90℃로 가열 교반하여 반응을 종결시킨다. 반응물을 5~10℃로 냉각한 후 35w% 염산을 적가 pH 0.5~1.5로 조절하고 나노필터를 진행, 무기염과 저분자 수용성 유기물들을 제거한다. 나노필터로 얻어진 반응물은 60~80℃에서 감압 농축, 수분을 제거하고 50~60℃에서 메탄올 20L를 가해 녹인 후 온도를 0~10℃로 냉각, 교반하여 고체화한다. 생성된 고체는 0~10℃로 12시간 추가 교반 후 여과하고 0~10℃로 냉각한 메탄올 20L로 세척, 건조하여 테리돌 9Kg(수율:42%, 순도:99%(HPLC))을 수득하였다.

[실시예 3] 화학식 5로 표시되는 가도테리돌 제조

상기 테리돌 9Kg과 정제수 36L를 반응기에 투입한 후, 가돌리늄옥사이드 4.87Kg을 투입하고 80~90 ℃로 승온한다. 12시간 동안 온도를 유지하며 가열 교반하여 반응을 진행한 후, 반응액을 양이온과 음이온 레진을 순차적으로 통과시켜 정제한다. 정제된 여액을 반응기로 이송, 60~80℃에서 감압농축 한다. 농축물을 20~25℃에서 정제수 9L에 녹인 후 아세톤 36L를 투입해 고체화시킨 후 반응물을 5시간 추가 교반한다. 생성된 고체를 여과, 아세톤 9L로 세척한 후 건조하여 가도테리돌 8.8Kg(수율: 71%, 순도: 99.9%(HPLC))을 수득하였다.

Claims (6)

1. 삭제
2. 삭제
3. 삭제
4. 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸과 리튬-할로겐염을 반응시켜 싸이클렌-리튬할로겐 착체를 제조하고, 이를 프로필렌 옥사이드와 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 10-(2-하이드록실프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸-리튬할로겐 착체를 얻는 단계;
   [화학식 2]
   

   

   
   (상기 화학식 2에서, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드이다.)
   
   상기 화학식 2로 표시되는 리튬할로겐 착체와 염산을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체(10-(2-하이드록실프로필)-1,4,7,10-테트라아자싸이클로도데칸 4염산염)를 얻는 단계;
   상기 화학식 2로 표시되는 리튬할로겐 착체와 염산의 반응물을 여과하여 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체를 결정 형태로 얻는 단계;
   [화학식 3]
   

   

   
   
   상기 화학식 3으로 표시되는 가도테리돌 중간체를 2-클로로아세트산으로 알킬화 하여, 하기 화학식 4로 표시되는 테리돌을 얻는 단계; 및
   [화학식 4]
   

   

   
   
   상기 화학식 4로 표시되는 테리돌과 가돌리늄 옥사이드를 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 가도테리돌을 합성한 후, 유기 용매를 추가하여 고체로 석출하는 단계; 를 포함하며,
   상기 가도테리돌 중간체와 2-클로로아세트산의 반응물을 나노필터를 사용하여 정제하는 것인, 가도테리돌 제조방법.
   [화학식 5]
   

   
5. 삭제
6. 제4항에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤인 것인, 가도테리돌의 제조 방법.