JP3471836B2 - モノ−ｎ−置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製造方法、ならびに診断および治療用の金属錯体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、モノ−Ｎ−置換された
テトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン
誘導体を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式Ｉ：

【０００３】

【化１２】

【０００４】〔式中、ｎは、２または３の数を表し、Ｒ
は、β−カルボキシル基またはβ−カルボキシレートア
ルキル基、β−シアニドアルキル基、β−カルボキサミ
ドアルキル基、β−ヒドロキシアルキル基、アミノカル
ボニル基、アミノチオカルボニル基、β−スルファモイ
ルアルキル基を表すかまたはビス（β−ヒドロキシ）−
アルキレン鎖を介して結合した第２のテトラアザシクロ
ドデカン分子または−テトラデカン分子を表し、その
際、カルボキシル基およびヒドロキシ基は保護された形
で存在していてもよい〕で示されるモノ−Ｎ−置換され
たテトラアザ大員環は、原子番号２１〜２９，３１，３
２，３８，３９，４２〜４４，４９または５７〜８３の
金属イオンとの錯体の形で診断および治療に使用され
る、トリ−Ｎ−カルボキシアルキル置換された、有利に
はトリ−Ｎ−カルボキシメチル置換されたテトラアザ大
員環の重要な前駆物質である（欧州特許第２５５４７１
号明細書を参照）。

【０００５】これらの錯体、特に有利なＮＭＲ診断学
（Macrocyclic Chemistry Congress,Hamburg 1988）の
ための決定的な化合物としての重要性のために、種々の
形式および方法における該物質の製造が試みられたが、
今日まで満足できる合成法は見出されていない。

【０００６】たとえば、置換されていないテトラアザ大
員環の統計的モノアルキル化またはアシル化が記載され
ているが、該方法は、かなり経費のかかる出発アミンの
使用すべき多くの過剰、一部の、きわめて経費のかかる
出発物質からの生成物のクロマトグラフィーによる分
離、および多くの場合の適当な収率のために、少なくと
も、より多くの物質量の製造には特に適さない（Kaden,
Helv.Chim.Acta 69,2081(1986);木村,J.Chem.Soc.Chem.
Commun.1158(1986);Kaden,Top.Curr.Chem.121,157(198
4);欧州特許第２９６５２２号明細書および同第３５５
３４５０号明細書を参照）。

【０００７】前記の統計的方法に対して適当なモノ置換
を実施する場合には、たとえば２つの構成が可能であ
る： ａ）統計的トリ置換により得られた、３個の窒素保護基
を有するテトラアザ大員環の反応 ｂ）適当な合成により製造された、３個の窒素保護基を
有するテトラアザ大員環の反応 第１の構成においては、３個の窒素原子に結合した保護
基（たとえばトシレート、ベンゾエート）を有する前駆
物質を、置換されていないテトラアザ大員環の統計的ト
リ置換により製造する、従って統計的反応の前記の欠
点、たとえば少ない収率、分離の問題（特に、より多く
の物質量を製造する場合に）がこの場合にも生じる（た
とえば、Macrocyclic Chemistry Congress,Hamburg 198
8を参照）。引き続く置換基Ｒを導入するための適当な
モノ置換（Ciampolini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998(19
84):Kaden,Helv.Chim.Acta 66,861(1983);Basefield,In
org.Chem.25,4663(1986)）後に、３つの窒素原子に結合
した保護基を、たとえばアンモニアの形のアルカリ金属
（Helv.Chim.Acta,56,2216(1973);Helv.Chim.Acta,59,1
566(1976);J.Org.Chem.53,3521(1988)）、水素化リチウ
ムアルミニウム（F.Voegtle;Liebigs Ann.Chem.(1977),
1344）、Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｒ）（E.H.Gold,J.Org.Chem.(1
972)37,2208）、Ｎａ−Ｈｇ（M.Kellog.J.Org.Chem.(19
84)49,110）、電解液（M.Hesse,Helv.Chim.Acta,71(198
8)7,1708）または臭化水素酸／フェノール／酢酸（N.G.
Lukyanenko,Synthesis,1988,355）により除去しなけれ
ばならない。この保護基分離法は、一般に劣った収率と
結びつき、使用すべき試薬（たとえばＮａ−Ｈｇ法）に
関する装入量を制限し、特に反応しやすい基（たとえば
ヒドロキシアルキル基）を有する物質の場合は使用不能
である。

【０００８】構成ｂ）により実施する、すなわち、３つ
の窒素原子に結合した保護基を有するテトラアザ大員環
の前駆物質を適当な合成により製造する場合は、文献に
公知の方法（たとえばRichman,Org.Synthesis,58,86(19
78);Atkins,J.Amer.Chem.Soc.96,2268(1974)）により環
を形成する２つの反応体から出発する。２つの反応体の
一方は保護された窒素原子を有し、かつ鎖端に２つの脱
離基（たとえばブロム、メシルオキシ基、トシルオキシ
基、トリフラート基またはアルコキシカルボニル基）を
有し、該基は、第１の反応体とは別の保護されたトリア
ザ化合物の、第２の反応体の末端の窒素原子により求核
性に置換される。

【０００９】〔２つの末端のエステル基を有する反応体
を使用する場合は、たとえば、環形成により生じる２つ
のアミド基を、有利にはＴＨＦ中でジボランを用いて還
元しなければならない。しかしながら、この特別な環化
形式は多くの物質量を製造するには適さない。それとい
うのも、たとえば重合反応を避けるために、この反応は
可能なかぎり希釈して実施すべきであるためである。Ta
bushi,Tetrahed,Lett.12,1049(1977):Kaden,Inorg.Che
m.25,321(1986)を参照。後続のジボラン反応の後処理も
また、特により多くの装入の場合は問題である。〕保護
基を分離後、そのようにして単離したイミノ基をアルキ
ル化またはアシル化することができる。例としては、後
続の酸性条件下でのトリチル基の分離を伴う、８０〜１
５０℃での、Ｎ，Ｎ′Ｎ″−トリス−（ｐ−トリルスル
ホニル）ジエチレントリアミンのジナトリウム塩（Ciam
polini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998(1984)）とジメチ
ルホルムアミド中のＮ−ビス−（２−メタンスルホニル
オキシ−エチル）−トリフェニルメチルアミンとの反応
が挙げられる。両者の反応工程の収率は、一般によくな
い。構成ｂ）においても、第２の反応体に由来する３つ
の保護基の分離に関してａ）に記載の欠点を伴う。

【００１０】今まで示された、統計的および適当なモノ
置換の方法のほかに、所望の置換基Ｒを、すでに環形成
反応に使用すべき２つの反応体の１つに含有する適当な
環合成も可能である。

【００１１】すでに記載の保護基分離の問題のほかに、
そのように実施した環形成が、保護基のみを有する反応
パートナーの反応と比較して、一般に低い収率で行われ
ることが判明した（Atkins,J.Amer.Chem.Soc.96,2268(1
974);Richman,Org.Synthesis58,86(1978);Fabbrizzi,In
org.Chem.25,4131(1986);Gazetta,Chimica,Italiana11
5,399(1985)）。更に、置換基Ｒを有する反応体をま
ず、しばしば多くの工程を含む反応順序で特別に合成し
なければならない（たとえば、Bulkowski,J.Org.Chem.4
7,412(1982)）。

【００１２】従って、従来は、多くの努力にもかかわら
ず、貴重なＮＭＲおよびレントゲン造影剤として用いら
れるトリ−Ｎ−カルボキシアルキル金属錯体のための決
定的な化合物として評価される、一般式Ｉのモノ−Ｎ−
置換されたテトラアザ大員環のための満足する合成法を
見出すことができなかった。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、そのような、特に多くの物質量を製造するための適
当な方法を提供することであった。

【００１４】

【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り解決される。

【００１５】意想外にも、一般式ＩＩ：

【００１６】

【化１３】

【００１７】のテトラアザトリシクロトリデカンまたは
ペンタデカンを、α，β−不飽和エステル、アミドまた
はニトリル、またはエポキシド、イソチオシアネート、
イソシアネートアジリジンまたはビスエポキシドと、溶
剤を使用してまたは使用せずに、０〜２２０℃で、有利
には室温から２１０℃までの温度で、１〜４８時間、有
利には５〜１２時間以内で、場合により１００気圧まで
の圧力で反応させ、引続き、そのようにして得られた反
応混合物を−２０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃に冷
却後、水と有機溶剤の混合物を加え、かつ−２０℃から
室温まで、有利には０℃から室温までの温度で０．５〜
１２時間、有利には０．５〜３時間撹拌し、その後、そ
のようにして形成された、所望の場合は単離すべきであ
る、窒素原子に結合したホルミル基を有する中間生成物
を、０〜１５０℃で、有利には室温から１２０℃までの
温度で、１〜７２時間、有利には６〜２４時間以内で撹
拌しながら、無機塩基または無機酸を添加することによ
り反応させ、場合により常法で引き続き保護基の除去を
行い、式Ｉの最終生成物を生成し、その後常法で有利に
は塩酸として単離した場合に、一般式Ｉ：

【００１８】

【化１４】

【００１９】〔式中、ｎは、２または３の数を表し、Ｒ
は、β−カルボキシル基またはβ−カルボキシレートア
ルキル基、β−シアニドアルキル基、β−カルボキサミ
ドアルキル基、β−ヒドロキシアルキル基、アミノカル
ボニル基、アミノチオカルボニル基、β−スルファモイ
ルアルキル基を表すかまたはビス（β−ヒドロキシ）−
アルキレン鎖を介して結合した第２のテトラアザシクロ
ドデカン分子または−テトラデカン分子を表し、その
際、カルボキシル基およびヒドロキシ基は保護された形
で存在していてもよい〕で示されるモノ−Ｎ−置換され
たテトラアザ大員環を生じる選択的一官能性化が達成さ
れることが判明した。

【００２０】中間生成物として使用される一般式ＩＩの
テトラアザシクロトリデカンまたは−ペンタデカンは文
献に公知の方法により、たとえば１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカンまたは１，４，８，１１−テト
ラアザシクロテトラデカンをジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタールと反応させることにより入手可能であ
る（米国特許第４０８５１０６号明細書および同第４１
３０７１５号明細書、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．１０２，６３
６４（１９８０），欧州特許第２９２６８９号明細
書）。該反応工程を本発明による方法に含めるのが有利
であり、一般式ＩＩの中間生成物を単離しなくてもよい
（ワンポット反応）。

【００２１】本発明による方法の有利な構成は、Ｒが：

【００２２】

【化１５】

【００２３】〔式中、Ｒ¹は、水素原子、直鎖または環
式のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル基またはベンジル
基を表し、この場合にフェニル基は、それぞれ１〜２個
の塩素原子、臭素原子、ニトロ基、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルコキ
シ基またはアルアルコキシ基またはＣＯ₂Ｒ⁴基（Ｒ⁴は
水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル基またはベ
ンジル基を表す）により置換されていてもよく、Ｒ²と
Ｒ³は、互いに独立にそれぞれＲ¹またはＣＯ₂Ｒ⁴基を表
し、Ａは、ＣＮ基、ＣＯ₂Ｒ⁴基または

【００２４】

【化１６】

【００２５】の基を表し、上記式において、Ｒ⁵とＲ
⁶は、互いに独立にそれぞれ水素原子、１〜５個のヒド
ロキシ基または１〜２個のＣＯ₂Ｒ⁴基により置換または
非置換の、飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖状ま
たは環式の、１〜８個の酸素原子または１〜３個のフェ
ニレン基またはフェニレンオキシ基により中断されてい
てもよい、１６個までのＣ原子を有する炭化水素基、１
〜３個のヒドロキシ基またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基に
より置換または非置換のフェニル基またはベンジル基を
表すか、またはＲ⁵とＲ⁶は、窒素原子と一緒に飽和また
は不飽和の、別の窒素原子、酸素原子、硫黄原子または
カルボニル基を含有してもよい５または６員環を表し、
該環は、１〜３個のヒドロキシ基により置換されていて
もよい１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基により置換され
ていてもよく、その際、存在していてもよいヒドロキシ
基および／またはカルボキシル基は保護されていてもよ
い〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法にお
いて、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタ
デカンを、一般式ＩＩＩ：

【００２６】

【化１７】

【００２７】（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＡは前記
のものを表し、存在していてもよいヒドロキシ基および
／またはカルボキシル基は保護されていてもよい）の
α、β−不飽和エステル、アミドまたはニトリルと、溶
剤を使用してまたは使用せずに、使用する際には、溶剤
として有利な非プロトン性溶剤、たとえばベンゼン、ト
ルエン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
ンまたはエーテルを使用し、０〜２１０℃で、有利には
５０〜１８０℃で（高温の反応温度の場合は、一般式Ｉ
ＩＩの添加されるα、β−不飽和エステル、アミドまた
はニトリルを溶解するために場合により使用した溶剤を
予め真空中で留去しておく）、１２〜４８時間、有利に
は５〜１２時間以内で反応させ、引続き、そのようにし
て得られた反応混合物を−２０℃〜８０℃、有利には０
〜３０℃に冷却し、水と有機溶剤、たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンとの混合物を加え、−２０℃から室
温まで、有利には０℃から室温までの温度で０．５〜１
２時間、有利には０.５〜３時間撹拌し、その後、その
ようにして形成された、所望の場合は単離すべきであ
る、窒素原子に結合したホルミル基を有する中間生成物
を、０〜１５０℃で、有利には室温から１２０℃までの
温度で、１〜７２時間、有利には６〜２４時間以内で、
撹拌しながら、無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムまた
は水酸化カルシウム、有利には水酸化ナトリウムおよび
水酸化カリウムまたは無機酸、例えば塩酸、硫酸または
臭化水素酸、有利には塩酸を添加することにより反応さ
せ、場合により常法で引き続く保護基の除去を行い、式
Ｉの最終生成物を生成し、引続き常法で有利には塩酸と
して単離することを特徴とする。

【００２８】Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表す場合
は、たとえばメチル基およびエチル基が有利である。別
の有利な基Ｒ¹は、水素原子および置換または非置換の
フェニル基である。フェニル環に結合した有利な置換基
としては、ニトロ基、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルコキシ基、特にメ
トキシ基およびエトキシ基、およびＣＯ₂Ｒ⁴基が挙げら
れ、Ｒ⁴は有利には水素原子、メチル基、エチル基、ｔ
−ブチル基またはベンジル基を表す。

【００２９】Ｒ⁵およびＲ⁶を表す有利な基としては、水
素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル
基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル
基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、プロピル基、
イソプロペニル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒ
ドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、イソブテニル基、２−ヒ
ドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒド
ロキシブチル基、２−，３−および４−ヒドロキシ−２
−メチルブチル基、２−および３−ヒドロキシイソブチ
ル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、１，２，
４−トリヒドロキシブチル基、ペンチル基、シクロペン
チル基、２−メトキシエチル基、ヘキシル基、デシル
基、テトラデシル基、トリエチレングリコールメチルエ
ーテル基、テトラエチレングリコールメチルエーテル基
およびメトキシベンジル基が挙げられる。アミド基はア
ミド−窒素原子の包囲下で形成される複素環の５または
６員環であってもよい。以下のものが有利である：ピロ
リジニル環、ピペリジニル環、ピラゾリジニル環、ピロ
リニル環、ピラゾリニル環、ピペラジニル環、モルホリ
ニル環、イミダゾリジニル環、オキサゾリジニル環、チ
アゾリジニル環。

【００３０】サブストレートＩＩＩに場合により存在す
るカルボキシル基および／またはヒドロキシ基は有利に
は保護された形で存在する。

【００３１】酸性保護基としては、低級アルキル基、ア
リール基およびアラルキル基、たとえばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェ
ニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニ
ルメチル基、ビス（ｐ−ニトロフェニル）メチル基、お
よびトリアルキルシリル基が該当する。

【００３２】保護基の分離は、当業者に周知の方法によ
り、たとえば加水分解、水添分解、０℃〜５０℃の温度
で、水性アルコール溶液中でのアルカリを用いたアルカ
リ性のエステルの鹸化、無機酸を用いた、またはたとえ
ばｔ−ブチルエステルの場合はトリフルオロ酢酸を用い
た酸性の鹸化により実施する。

【００３３】ヒドロキシ保護基としては、たとえばベン
ジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル
基、トリチル基、ジフェニルメチル基、トリメチルシリ
ル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、ジフェニル−ｔ
−ブチルシリル基が該当する。

【００３４】ヒドロキシ基は、たとえばＴＨＰエーテ
ル、α−アルコキシエチルエーテル、ＭＥＭエーテルと
して、または芳香族または脂肪族のカルボン酸、たとえ
ば酢酸または安息香酸とのエステルとして存在してもよ
い。ポリオールの場合は、ヒドロキシ基は、たとえばア
セトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベ
ンズアルデヒドとのケタールの形で保護されていてもよ
い。

【００３５】ヒドロキシ保護基は、当業者に周知の文献
の方法により、たとえば水添分解、リチウム／アンモニ
アを用いた還元性分離、エーテルおよびケタールの酸処
理またはエステルのアルカリ処理により遊離することが
できる（たとえば、“Protective Groups in Organic S
ynthesis",T.W.Greene,John Wiley and Sons 1981を参
照）。

【００３６】本発明による方法のもう１つの有利な構成
は、Ｒが

【００３７】

【化１８】

【００３８】〔Ｒ⁷とＲ⁸は、互いに独立に、それぞれ水
素原子、１〜１０個の酸素原子、フェニレン基、フェニ
レンオキシ基またはフェニレンジオキシ基により中断さ
れていてもよいＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基を表し、該アル
キル基は、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、１〜３個
のトリフルオロメチル基、１〜７個のヒドロキシ基、１
〜３個のＣ₁〜Ｃ₇−アルコキシ基またはアルアルコキシ
基、１〜２個のＣＯ₂Ｒ⁴基および／または１〜２個の塩
素原子、臭素原子、ニトロ基またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキ
シ基により置換されていてもよい１〜２個のフェノキシ
基またはフェニル基により置換されていてもよく、存在
してもよいヒドロキシ基は保護された形で存在していて
もよい〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法
において、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペ
ンタデカンを、一般式ＩＶ：

【００３９】

【化１９】

【００４０】（Ｒ^７とＲ^８は前記のものを表し、存在し
てもよいヒドロキシ基および／またはカルボキシル基は
保護されていてもよい）のエポキシドと、溶剤を使用し
てまたは使用せずに、使用する際には、溶剤として有利
な非プロトン性溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、ジ
クロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサンまたはエーテル
を使用し、０℃〜２２０℃で、有利には５０℃〜１８０
℃で（高温の反応温度の場合は、一般式ＩＶの添加され
るエポキシドを溶解するために場合により使用した溶剤
を予め真空中で留去しておく）またはオートクレーブ内
で１〜１００気圧の過圧で、１〜４８時間、有利には５
〜１２時間以内で反応させ、引続き、そのようにして得
られた反応混合物を−２０℃〜８０℃、有利には０〜３
０℃に冷却し、水と有機溶剤、たとえばメタノール、エ
タノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまた
はジオキサンとの混合物を加え、−２０℃から室温ま
で、有利には０℃から室温までの温度で０．５〜１２時
間、有利には０.５〜３時間撹拌し、その後、そのよう
にして形成された、所望の場合は単離すべきである、窒
素原子に結合したホルミル基を有する中間生成物を、０
℃〜１５０℃で、有利には室温から１２０℃までの温度
で、１〜７２時間、有利には６〜２４時間以内で撹拌し
ながら、無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムまたは水酸
化カルシウム、有利には水酸化ナトリウムおよび水酸化
カリウム、または無機酸、例えば塩酸、硫酸または臭化
水素酸、有利には塩酸を添加することにより反応させ、
場合により引き続き常法で保護基の除去を実施し、式Ｉ
の最終生成物を生成し、その後、常法で、有利には塩酸
として単離することを特徴とする。

【００４１】有利な基Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素原子、メチ
ル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ
メチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
エチル基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、プロピ
ル基、イソプロペニル基、２−ヒドロキシプロピル基、
３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、イソブテニル基、２
−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−
ヒドロキシブチル基、２−，３−および４−ヒドロキシ
−２−メチルブチル基、２−および３−ヒドロキシイソ
ブチル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、１，
２，４−トリヒドロキシブチル基、ペンチル基、シクロ
ペンチル基、２−メトキシエチル基、ヘキシル基、デシ
ル基、テトラデシル基、トリエチレングリコールメチル
エーテル基、テトラエチレングリコールメチルエーテル
基およびメトキシベンジル基、ならびに、−ＣＨ₂−Ｏ
−Ｃ₁₁Ｈ₂₂−ＯＨ−基，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−
（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−ＣＨ₃−基，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄
−Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₃−Ｃ₅Ｈ₁₁−基，−ＣＨ₂−Ｏ
−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₄Ｈ₈−ＯＨ−基，−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）
₅−ＣＨ₃−基，−Ｃ₉Ｈ₁₈−ＯＨ−基，−Ｃ₉Ｈ₁₈−ＣＯ
ＯＨ−基，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₁₂−ＣＯＯ
Ｈ−基，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₄Ｈ₈−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ−基，−（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ）₃−
Ｃ₅Ｈ₁₁−基，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₁₀Ｈ₂₀−ＣＯＯＨ−基，
−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃｌ−基，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄
−ＮＯ₂−基，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₃−Ｃｌ₂−基，−Ｃ
Ｈ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ−基，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ−，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₅
Ｈ₁₁基，−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ基およ
び−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ基である。

【００４２】揮発性のエポキシド、たとえばエチレンオ
キシドまたはプロピレンオキシドを使用する際には、オ
ートクレーブ内で反応を実施する。

【００４３】サブストレートＩＶに場合により存在する
カルボキシル基および／またはヒドロキシ基は、前記の
サブストレートＩＩＩの場合と同様に、有利には保護さ
れた形で存在する。

【００４４】本発明による方法のもう１つの有利な構成
は、Ｒが

【００４５】

【化２０】

【００４６】〔式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を
表し、かつＲ^９は、フェニル基、１−または２−ナフチ
ル基、または直鎖または環式のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基
を表す〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法
において、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペ
ンタデカンを、一般式Ｖ： Ｒ^９−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （ＸとＲ^９は前記のものを表す）のイソチオシアネート
またはイソシアネートと、溶剤を使用してまたは使用せ
ずに、使用する際には、溶剤として有利な非プロトン性
溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサンまたはエーテルを使用
し、０℃〜１８０℃で、有利には室温から１５０℃まで
の温度で（高温の反応温度の場合は、一般式Ｖの添加さ
れるイソチオシアネートまたはイソシアネートを溶解す
るために場合により使用した溶剤を予め真空中で留去し
ておく）、１〜４８時間、有利には５〜１２時間以内で
反応させ、引続き、そのようにして得られた反応混合物
を−２０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃に冷却し、水
と有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの混
合物を加え、−２０℃から室温まで、有利には０℃から
室温までの温度で０．５〜１２時間、有利には０.５〜
３時間撹拌し、その後、そのようにして形成された、所
望の場合は単離すべきである、窒素原子に結合したホル
ミル基を有する中間生成物を、０℃〜１５０℃、有利に
は室温から１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有利
には６〜２４時間以内で撹拌しながら、無機塩基、たと
えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムまたは水酸化カルシウム、有利には
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、または無機
酸、例えば塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩酸
を添加することにより反応させ、式Ｉの最終生成物を生
成し、その後、常法で、有利には塩酸として単離するこ
とを特徴とする。

【００４７】本発明による方法の更にもう１つの有利な
構成は、Ｒが −（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ¹⁰− （Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、−ＣＦ₃−基、また
はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、塩素原子、臭素原子またはニ
トロ基により置換または非置換のフェニル基を表す）の
基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法において、
テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタデカン
を、一般式ＶＩ：

【００４８】

【化２１】

【００４９】（Ｒ^１０は前記のものを表す）のアジリジ
ンと、溶剤を使用して、０℃〜１８０℃で、有利には室
温から１５０℃までの温度で（高温の反応温度の場合
は、使用した溶剤を予め真空中で留去しておく）、１〜
４８時間、有利には５〜１２時間以内で反応させ、引続
き、そのようにして得られた反応混合物を−２０℃〜８
０℃、有利には０〜３０℃に冷却し、水と有機溶剤、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物を加え、−
２０℃から室温まで、有利には０℃から室温までの温度
で０．５〜１２時間、有利には０.５〜３時間撹拌し、
その後、そのようにして形成された、所望の場合は単離
すべきである、窒素原子に結合したホルミル基を有する
中間生成物を、０℃〜１５０℃、有利には室温から１２
０℃までの温度で、１〜７２時間、有利には６〜２４時
間以内で撹拌しながら、無機塩基、たとえば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウムまたは水酸化カルシウム、有利には水酸化ナトリウ
ムおよび水酸化カリウム、または無機酸、例えば塩酸、
硫酸または臭化水素酸、有利には塩酸を添加することに
より反応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、その後、常
法で、有利には塩酸として単離することを特徴とする。

【００５０】有利な基Ｒ¹⁰はフェニル基および４−メチ
ルフェニル基である。

【００５１】本発明による方法のもう１つの有利な構成
は、Ｒが、ビス（β−ヒドロキシ）アルキレン鎖：

【００５２】

【化２２】

【００５３】〔Ｋは、１〜６個の酸素原子、１〜２個の
フェニレン基、フェニレンオキシ基またはフェニレンジ
オキシ基により中断されていてもよく、１〜６個のヒド
ロキシ基、ヒドロキシアルキル基または１〜８個のＣ_１
〜Ｃ_７−アルコキシ基、ベンジルオキシ基またはアルア
ルコキシ基により置換されていてもよいＣ_０〜Ｃ_１６−
アルキレン鎖を表し、その際、存在してもよいヒドロキ
シ基は保護された形で存在してもよい〕を介して結合し
た第２の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
分子または−テトラデカン分子を表す、二量体、すなわ
ち一般式Ｉの化合物を製造する方法において、テトラア
ザトリシクロトリデカンまたは−ペンタデカンを、一般
式ＶＩＩ：

【００５４】

【化２３】

【００５５】（Ｋは前記のものを表し、存在してもよい
ヒドロキシ基は保護された形で存在していてもよい）の
ビスエポキシドと、溶剤を使用してまたは使用せずに、
使用する際には、溶剤として有利な非プロトン性溶剤、
たとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサンまたはエーテルを使用し、０℃
〜２２０℃で、有利には５０℃〜１８０℃で（高温の反
応温度の場合は、一般式ＶＩＩの添加されるビスエポキ
シドを溶解するために場合により使用した溶剤を予め真
空中で留去しておく）またはオートクレーブ内で、１〜
１００気圧の過圧で、１〜４８時間、有利には５〜１２
時間以内で反応させ、引続き、そのようにして得られた
反応混合物を−２０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃に
冷却し、水と有機溶剤、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンとの混合物を加え、−２０℃から室温まで、有利
には０℃から室温までの温度で０．５〜１２時間、有利
には０.５〜３時間撹拌し、その後、そのようにして形
成された、所望の場合は単離すべきである、窒素原子に
結合したホルミル基を有する中間生成物を、０℃〜１５
０℃、有利には室温から１２０℃までの温度で、１〜７
２時間、有利には６〜２４時間以内で撹拌しながら、無
機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウムまたは水酸化カルシウ
ム、有利には水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、
または無機酸、例えば塩酸、硫酸または臭化水素酸、有
利には塩酸を添加することにより反応させ、場合により
常法で保護基の除去を行い、式Ｉの最終生成物を生成
し、その後、常法で単離することを特徴とする。

【００５６】有利な橋状員子は、たとえば−Ｃ₂Ｈ₄−，
−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ
₂Ｏ）₂−ＣＨ₂−，−ＣＨＯＨ−，−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ
Ｈ−，−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−，−ＣＨ₂−
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−
Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₄Ｈ₈−Ｏ−
ＣＨ₂−，−Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ）₂−，−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）
−，−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₂−，
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−，−ＣＨ
₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ）₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ
₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＣＨ₃）−ＣＨ₂−，−Ｃ
Ｈ（ＯＣＨ₃）−，−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂
−Ｏ−ＣＨ₂−である。

【００５７】エダクトＩＩと比較して、等モルから任意
の過剰までの、有利には１．０５〜２．０当量で反応す
るサブストレートＩＩＩ〜ＶＩとは対照的に、サブスト
レートＶＩＩは０．５〜０．３当量の過少で使用する。

【００５８】サブストレートＶＩＩに場合により存在す
るヒドロキシ基は、有利には前記のサブストレートＩＩ
Ｉの場合と同様に、保護された形で存在する。

【００５９】前記の本発明による方法は、高い収率、少
ない反応工程の数、所望の置換基Ｒの大きな変動幅、多
くの装入量（up-scaling）の問題のない実施により、部
分的に可能な溶剤の省略により、および最終生成物の問
題のない精製により優れている。

【００６０】

【実施例】本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る。

【００６１】一般式ＩＩＩ：

【００６２】

【化２４】

【００６３】の化合物との反応 例１ ａ）１−および４−ホルムアミド−１０−〔（２−エト
キシカルボニル）エチル〕−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を一部留去し
た。引続き、窒素雰囲気下でアクリル酸エチルエステル
１３．９４ｇ（１３９．２ミリモル）を滴加し、緩慢に
（３０分以内で）８０℃に加熱した。該温度で１２時間
撹拌した。氷浴中で０℃に冷却し、エタノール１５０ｍ
ｌ／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝エタノ
ール／濃縮したアンモニア水＝１０／１）。主フラクシ
ョンを蒸発後、帯黄色の油状物３１．７１ｇ（９１％
ｄ．Ｔｈ．）が得られた。

【００６４】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５５．９８ Ｈ９．３９ Ｎ１８．６５ 実測値：Ｃ５５．９１ Ｈ９．４３ Ｎ１８．５９。

【００６５】ｂ）１０−（２−カルボキシエチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン エタノール１５０ｍｌ／水１５０ｍｌ中の例１ａからの
標題化合物３１．０ｇ（１０３．２ミリモル）に、水酸
化カリウム４６．３２ｇ（８２５．６ミリモル）を加
え、還流下で１２時間沸騰させた。氷浴中で０℃に冷却
した。６Ｎ塩酸でｐＨ６に調整し、引続き真空中で蒸発
した。残留物をメタノール３００ｍｌ／塩化メチレン５
０ｍｌからなる混合物で抽出し、塩化カリウムを濾別し
た。濾液を真空中で蒸発し、逆相カラムで精製した（Ｒ
Ｐ１８／展開剤：テトラヒドロフラン／水からなる勾
配）。

【００６６】収量：２３．０２ｇ（８７％ｄ．Ｔｈ．）
帯黄色の粘着性の油状物、これは短時間の後、凝固し
た。

【００６７】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５６．２３ Ｈ９．４４ Ｎ２１．８６ 実測値：Ｃ５６．１７ Ｈ９．５１ Ｎ２１．８３。

【００６８】例２ １０−（２−シアノエチル）−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン（窒素雰囲気下で）無水トルエン
２００ｍｌ中の１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン２０．０ｇ(１１６．１ミリモル)に、ジメチルホ
ルムアミド−ジメチルアセタール１５．９ｇ(１３３．
５ミリモル)を加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤
を留去した。引続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温
に冷却した。窒素雰囲気下でアクリル酸ニトリル９．２
４ｇ(１７４．１５ミリモル)を滴加し、緩慢に７５℃に
加熱した。該温度で９時間撹拌した。室温に冷却し、メ
タノール１２０ｍｌ／水３０ｍｌからなる混合物を加え
た。室温で１０分間撹拌した。引続き、水酸化ナトリウ
ム１３．９３ｇ（３４８．３ミリモル）を加え、４０℃
で２４時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱
い（８０℃）トルエンで３回抽出した。有機相を水酸化
カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。

【００６９】収量：２３．２８ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の油状物、これは放置して結晶した。

【００７０】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５８．６３ Ｈ１０．２９ Ｎ３１．０８ 実測値：Ｃ５８．５７ Ｈ１０．３４ Ｎ３０．９６。

【００７１】例３ １０−〔（２−フェニル−２−カルボキシ）エチル〕−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去した。引
続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒
素雰囲気下で２−フェニル−ビニル酸エチルエステル２
４．５５ｇ（１３９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢に
１３０℃に加熱した。該温度で１２時間撹拌した。室温
に冷却し、メタノール１５０ｍｌ／水１５０ｍｌからな
る混合物を加えた。引続き、室温で３０分間撹拌した。
水酸化カリウム５２．１１ｇ（９２８．８ミリモル）を
加え、還流下で１２時間沸騰させた。氷浴中で０℃に冷
却し、濃塩酸でｐＨ７に調整し、その後蒸発乾燥した。
残留物をメタノール２５０ｍｌ／塩化メチレン５０ｍｌ
からなる混合物中に収容した。沈殿した塩化カリウムを
濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ
−ブチルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水
＝６／２／１）。

【００７２】収量：２８．２７ｇ（７６％ｄ．Ｔｈ．）
ガラス状の固形物。

【００７３】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ６３．７２ Ｈ８．８１ Ｎ１７．４８ 実測値：Ｃ６３．６４ Ｈ８．９３ Ｎ１７．３７。

【００７４】例４ １１−（２−シアノエチル）−１，４，８，１１−テト
ラアザシクロテトラデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン２０．０
ｇ（９９．８３ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−
ジメチルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモ
ル）を加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去し
た。引続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却し
た。窒素雰囲気下でアクリル酸ニトリル６．３６ｇ（１
１９．８ミリモル）を滴加し、緩慢に７５℃に加熱し
た。該温度で９時間撹拌した。室温に冷却し、メタノー
ル１２０ｍｌ／水３０ｍｌからなる混合物を加えた。室
温で１０分間撹拌した。引続き、水酸化ナトリウム１
１．９８ｇ（２９９．５ミリモル）を加え、４０℃で２
４時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い
（８０℃）トルエンで３回抽出した。有機相を水酸化カ
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。

【００７５】収量：２１．７５ｇ（８６％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の油状物、これは放置して結晶した。

【００７６】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ６１．６２ Ｈ１０．７４ Ｎ２７．６４ 実測値：Ｃ６１．５３ Ｈ１０．８４ Ｎ２７．５２。

【００７７】同様にして、たとえば以下の表に記載の化
合物を製造した：

【００７８】

【表１】

【００７９】

【表２】

【００８０】一般式ＩＶ：

【００８１】

【化２５】

【００８２】の化合物との反応 例５ ａ）１−および４−ホルムアミド−１０−（６−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−
イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
からなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を一部留去し
た。引続き、窒素雰囲気下で４．４−ジメチル−３，
５，８−トリオキサビシクロ−（５，１，０）−オクタ
ン２０．１ｇ（１３９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢
に（１時間で）１３０℃に加熱した。１２０℃で１２時
間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１２０ｍｌ／水
３０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で１時間
撹拌した。真空中で蒸発し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水＝１５
／５／１）。主フラクションを蒸発後、淡黄色の粘着性
の油状物３６．３９ｇ（９１％ｄ．Ｔｈ．）が得られ、
これは放置して結晶した。

【００８３】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５５．７９ Ｈ９．３６ Ｎ１６．２７ 実測値：Ｃ５５．８２ Ｈ９．２９ Ｎ１６．２０。

【００８４】ｂ）１０−（６−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン メタノール２００ｍｌ／水５０ｍｌ中の例５ａからの標
題化合物３５．０ｇ（１０１．６ミリモル）に、水酸化
カリウム５７．０ｇ（１．０２モル）を加え、還流下で
５時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い
（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出した。有機相
を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。

【００８５】収量：３１．５ｇ（９８％ｄ．Ｔｈ．）淡
黄色の粘着性の油状物、これは放置して固体になった。

【００８６】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５６．９３ Ｈ１０．１９ Ｎ１７．７１ 実測値：Ｃ５６．８７ Ｈ１０．２５ Ｎ１７．６３。

【００８７】例６ ａ）１−および４−ホルムアミド−１０−（２−ヒドロ
キシプロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去した。引
続き、減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。残
留物をトルエン５０ｍｌに溶かし、溶液をオートクレー
ブに充填した。プロピレンオキシド２０．２３ｇ（３４
８．３ミリモル）を加え、オートクレーブを閉鎖した。
引続き、２４時間で１００℃に加熱した。真空中で蒸発
乾燥し、残留物をメタノール１２０ｍｌ／水３０ｍｌか
らなる混合物中に収容した。その後室温で１時間撹拌し
た。真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理した（展開剤＝メタノール／イソプロパ
ノール／濃縮したアンモニア水＝１０／５／１）。真空
中で主フラクションを蒸発後、淡黄色の油状物２６．７
ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．）が得られた。

【００８８】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５５．７９ Ｈ１０．１４ Ｎ２１．６９ 実測値：Ｃ５５．７２ Ｈ１０．１９ Ｎ２１．６１。

【００８９】ｂ）１０−（２−ヒドロキシプロピル〕−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 水２５０ｍｌ中の例６ａからの標題化合物２６．０ｇ
（１００．６３ミリモル）に、水酸化カリウム４５．２
ｇ（８０５．１ミリモル）を加え、還流下で５時間沸騰
させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い（８０℃）
トルエン２００ｍｌで３回抽出した。有機相を水酸化カ
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。

【００９０】収量：２２．０２ｇ（９５％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の油状物、これは短時間後凝固した。

【００９１】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５７．３６ Ｈ１１．３８ Ｎ２４．３２ 実測値：Ｃ５７．３０ Ｈ１１．４３ Ｎ２４．２８。

【００９２】例７ １０−〔２−ヒドロキシ−５−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−オキサ−ペン
チル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を４０℃に冷却した。
窒素雰囲気下で２，２−ジメチル−４−（２′，３′−
エポキシ）−プロポキシ−メチル−１，３−ジオキソラ
ン２４．０４ｇ（１２７．７ミリモル）を滴加し、緩慢
に（１時間以内で）１１０℃に加熱した。該温度で１２
時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１２０ｍｌ／
Ｈ₂Ｏ３０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分間撹拌した。水酸化カリウム６５．１ｇ（１．１
６モル）を加え、環流下で５時間沸騰させた。引き続き
真空中で濃縮し、残留物を熱いトルエン（８０℃）２０
０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水酸化カリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発乾燥した。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝メタノ
ール／水／濃縮したアンモニア水＝８／２／１）。主フ
ラクションを蒸発乾燥し、残留物を熱いトルエン５００
ｍｌ中に溶かした。未溶解物を濾別し（シリカゲル）、
蒸発乾燥した。

【００９３】収量：３６．４１ｇ（８７％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の粘着性の油状物。

【００９４】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５６．６４ Ｈ１０．０７ Ｎ１５．５４ 実測値：Ｃ５６．５３ Ｈ１０．１３ Ｎ１５．４９。

【００９５】例８ １０−〔３−（４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン（テトラ塩酸として） （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒
素雰囲気下で塩化メチレン１００ｍｌ中の４−（ニトロ
フェニル）−２，３−エポキシプロピルエーテル２９．
４６ｇ（１５０．９３ミリモル）からなる溶液を滴加し
た。引き続き緩慢に１２０℃に加熱し、その際塩化メチ
レンを留去した（終わりには減圧下で）。１２０℃で１
２時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１６０ｍｌ
／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で３
０分間撹拌した。濃塩酸５０ｍｌを加え、環流下で１２
時間加熱した。引き続き真空中で蒸発乾燥した。残留物
をメタノール／エーテルから再結晶させた。

【００９６】収量：４８．２７ｇ（８１％ｄ．Ｔｈ．）
帯黄色の結晶粉末。

【００９７】分析（Ｃｌ不含の化合物で算定して）： 算定値：Ｃ５５．５７ Ｈ７．９５ Ｎ１９．０６ 実測値：Ｃ５５．４９ Ｈ８．０３ Ｎ１９．０１。

【００９８】例９ ａ）１１−〔３−（４−ニトロフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−１，４，８，１１−テトラアザシク
ロテトラデカン（テトラ塩酸として） （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン２０．０
ｇ（９９．８３ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−
ジメチルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモ
ル）を加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去し
た。引き続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却し
た。窒素雰囲気下で塩化メチレン１００ｍｌ中の４−ニ
トロフェニル−２，３−エポキシプロピルエーテル２
３．３８ｇ（１１９．８ミリモル）からなる溶液を滴加
した。引き続き緩慢に１２０℃に加熱し、その際塩化メ
チレンを留去した（終わりには減圧下で）。１２０℃で
１２時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１５０ｍ
ｌ／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分間撹拌した。濃塩酸１００ｍｌを加え、環流下で
１２時間加熱した。引き続き真空中で蒸発乾燥した。残
留物をメタノール／エーテルから再結晶させた。

【００９９】収量：４１．６１％（７７％ｄ．Ｔｈ．）
帯黄色の結晶粉末。

【０１００】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ４２．１６ Ｈ６．８９ Ｎ１２．９４ Ｃ
ｌ２６．２０ 実測値：Ｃ４２．１０ Ｈ６．９３ Ｎ１２．９０ Ｃ
ｌ２６．０８。

【０１０１】例１０ ａ）１−および４−および８−ホルムアミド−１１−
〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）エチル〕−１，４，８，１１
−テトラアザシクロテトラデカンからなる混合物 無水トルエン２００ｍｌ中の１，４，８，１１−テトラ
アザシクロテトラデカン２０．０ｇ（９９．８３ミリモ
ル）に、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド−ジメチ
ルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモル）を加
えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引き
続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒素
雰囲気下で２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）−エチレンオキシド１７．２７ｇ（１
１９．８ミリモル）を滴加し、その後緩慢に１３０℃に
加熱した。該温度で１２時間撹拌した。０℃に冷却し、
メタノール１６０ｍｌ／水４０ｍｌからなる混合物を加
え、引き続き室温で１時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥
し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た（展開剤＝メチル−ｔ−ブチルエーテル／メタノール
／濃縮したアンモニア水＝１５／５／１）。

【０１０２】収量：３３．１ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．）淡
黄色の粘着性の油状物。

【０１０３】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５８．０４ Ｈ９．７４ Ｎ１５．０４ 実測値：Ｃ５８．１３ Ｈ９．６１ Ｎ１４．９２。

【０１０４】ｂ）１１−〔２−ヒドロキシ−２−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチ
ル〕−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ン メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌ中の例１０ａから
の標題化合物３２．０ｇ（８７．２２ミルモル）に水酸
化カリウム３９．１５ｇ（６９８ミリモル）を加え、環
流下で５時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物
を熱い（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出した。
有機相を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発し
た。

【０１０５】収量：２８．８５ｇ（９６％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の粘着性の油状物、これは短時間後凝固した。

【０１０６】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ ５９．２７Ｈ １０．５３Ｎ １６．２６ 実測値：Ｃ ５９．１８Ｈ １０．６１Ｎ １６．１
７。

【０１０７】同様にして、たとえば以下の表に記載の化
合物を製造した：

【０１０８】

【表３】

【０１０９】

【表４】

【０１１０】

【表５】

【０１１１】

【表６】

【０１１２】一般式Ｖ： Ｒ⁹−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ の化合物との反応 例１１ １０−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。窒
素雰囲気下でフェニルイソシアネート１６．６ｇ（１３
９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢に１００℃に加熱し
た。該温度で１２時間撹拌した。室温に冷却し、エタノ
ール１６０ｍｌ／水４０ｍｌからなる混合物を加えた。
その後室温で１０分間撹拌した。引き続き水酸化ナトリ
ウム１８．５８ｇ（４６４．４ミリモル）を加え、４０
℃で２４時間撹拌した。真空中で濃縮して乾燥し、残留
物を水４００ｍｌ中に収容した。水相を塩化メチレン２
００ｍｌで５回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水＝６／
３／１）。

【０１１３】収量：２９．１ｇ（８６％ｄ．Ｔｈ．）淡
黄色の固形物。

【０１１４】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ６１．８３ Ｈ８．６５ Ｎ２４．０３ 実測値：Ｃ６１．７１ Ｈ８．７２ Ｎ２３．９４。

【０１１５】同様にして、たとえば以下の表に記載の化
合物を製造した：

【０１１６】

【表７】

【０１１７】

【表８】

【０１１８】一般式ＶＩ：

【０１１９】

【化２６】

【０１２０】の化合物との反応 例１２ ａ）１−および４−ホルムアミド−１０−〔２−（ｐ−
トリルスルホニルアミノ）エチル〕−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。窒
素雰囲気下でトルエン１００ｍｌ中のｐ−トリルスルホ
ニルアジリジン２５．１９ｇ（１２７．７１ミリモル）
からなる溶液を滴加し、引き続き８０℃で８時間撹拌し
た。真空中で蒸発乾燥し、残留物をエタノール１８０ｍ
ｌ／水３０ｍｌからなる混合物中に収容した。その後室
温で３０分間撹拌した。引き続き濃縮し乾燥した。残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開
剤＝メチル−ｔ−ブチルエステル／メタノール／濃縮し
たアンモニア水＝６／２／１）。

【０１２１】収量４０．６１ｇ（８８％ｄ．Ｔｈ．）ガ
ラス状の固形物。

【０１２２】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５４．３８ Ｈ７．８６ Ｎ１７．６２ Ｓ
８．０６ 実測値：Ｃ５４．３１ Ｈ７．９３ Ｎ１７．５８ Ｓ
７．９９。

【０１２３】ｂ）１０−〔２−（ｐ−トリルスルホニル
アミノ）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン エタノール１８０ｍｌ／水３０ｍｌ中の標題化合物９ａ
４０．０ｇ（１００．６２ミリモル）に水酸化ナトリウ
ム２０．１２ｇ（５０３ミリモル）を加え、環流下で１
２時間沸騰させた。蒸発乾燥し、残留物を水１００ｍｌ
中に収容した。溶液のｐＨ値を６Ｎ塩酸を加えることに
よりｐＨ１０にした。引き続き熱い（８０℃）トルエン
２５０ｍｌで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空中で蒸発した。

【０１２４】収量：３６．０７ｇ（９７％ｄ．Ｔｈ．）
帯黄色のガラス状の固形物。

【０１２５】分析（水不含の物質で算定して） 算定値：Ｃ５５．２６ Ｈ８．４６ Ｎ１８．９５ Ｓ
８．６８ 実測値：Ｃ５５．２１ Ｈ８．５２ Ｎ１８．９０ Ｓ
８．５９。

【０１２６】ｃ）１−および４−ホルムアミド−１０−
〔２−（メチルスルホニルアミノ）−エチル〕−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 例１２ａと同様に、ただしｐ−トリルスルホニルアジリ
ジンの代りにメチルスルホニルアジリジンを使用するこ
とができた。

【０１２７】収量：８９％ｄ．Ｔｈ． 分析（水不含の物質で算定して） 算定値：Ｃ４４．８４ Ｈ８．４７ Ｎ２１．７９ Ｓ
９．９７ 実測値：Ｃ４４．７６ Ｈ８．５３ Ｎ２１．７３ Ｓ
９．９０。

【０１２８】ｄ）１０−〔２−（メチルスルホニルアミ
ノ）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン 例１２ｂと同様に、ただし標題化合物１２ａの代りに例
１２ｃからなる標題化合物を使用することができた。

【０１２９】収量：９６％ｄ．Ｔｈ． 分析（水不含の物質で算定して） 算定値：Ｃ４５．０３ Ｈ９．２７ Ｎ２３．８７ Ｓ
１０．９３ 実測値：Ｃ４４．９６ Ｈ９．３４ Ｎ２３．９８ Ｓ
１０．８５。

【０１３０】一般式ＶＩＩ：

【０１３１】

【化２７】

【０１３２】の化合物との反応 例１３ ａ）１，１′−（２．６−ジヒドロキシ−４−オキサ−
１，７−ヘプチル）−ビス−（１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン）のビス−ホルムアミドの混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を４０℃に冷却した。
窒素雰囲気下でビス−〔２，３−エポキシプロピル〕エ
ーテル７．２５ｇ（５５．７ミリモル）を滴加し、緩慢
に１２０℃に加熱した。該温度で２４時間撹拌した。室
温に冷却し、メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌから
なる混合物を加えた。引続き室温で１時間撹拌した。蒸
発乾燥し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した（展開剤＝メタノール／イソプロパノール／濃
縮したアンモニア水＝８／２／１）。

【０１３３】収量１８．６３ｇ（６３％ｄ．Ｔｈ．）ガ
ラス状の固形物。

【０１３４】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５４．３２ Ｈ９．５０ Ｎ２１．１１ 実測値：Ｃ５４．２５ Ｈ９．５７ Ｎ２１．１８。

【０１３５】ｂ）１，１′−（２，６−ジヒドロキシ−
４−オキサ−１，７−ヘプチル）−ビス−（１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン） メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌ中の例１３ａから
の標題化合物１８．０ｇ（３３．９２ミリモル）に水酸
化カリウム２８．５５ｇ（５０８．７ミリモル）を加
え、環流下で２時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、
残留物を熱い（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出
した。有機相を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸
発した。

【０１３６】収量：１５．６２ｇ（９７％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の粘着性の油状物、これは放置して凝固した。

【０１３７】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５５．６７ Ｈ１０．６２ Ｎ２３．６１ 実測値：Ｃ５５．６１ Ｈ１０．６８ Ｎ２３．５６。

【０１３８】同様にして、たとえば以下の表に記載の化
合物を製造した：

【０１３９】

【表９】

【０１４０】

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ，1991年，Ｖｏｌ．30， Ｎｏ. ６，1265−1269 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 257/02 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、 ｎは、２または３の数を表し、 Ｒは、β−カルボキシル基またはβ−カルボキシレート
   アルキル基、β−シアニドアルキル基、β−カルボキサ
   ミドアルキル基、β−ヒドロキシアルキル基、アミノカ
   ルボニル基、アミノチオカルボニル基、β−スルファモ
   イルアルキル基を表すかまたはビス（β−ヒドロキシ）
   −アルキレン鎖を介して結合した第２のテトラアザシク
   ロドデカン分子または−テトラデカン分子を表し、その
   際、カルボキシル基およびヒドロキシ基は保護された形
   で存在していてもよい〕で示されるモノ−Ｎ−置換され
   たテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカ
   ン誘導体を製造する方法において、１，４，７，１０−
   テトラアザシクロドデカンまたは１，４，８，１１−テ
   トラアザシクロテトラデカンから得られた一般式ＩＩ： 【化２】 で示される化合物を、α，β−不飽和エステル、アミド
   またはニトリル、またはエポキシド、イソチオシアネー
   ト、イソシアネート、アジリジンまたはビスエポキシド
   と、溶剤を使用してまたは使用せずに、０〜２２０℃で
   １〜４８時間以内で反応させ、引続き、そのようにして
   得られた反応混合物を−２０℃〜８０℃に冷却後、水と
   有機溶剤の混合物を加え、かつ−２０℃から室温までの
   温度で０．５〜１２時間撹拌し、その後、そのようにし
   て形成された、窒素原子に結合したホルミル基を有する
   中間生成物を、０〜１５０℃で、１〜７２時間以内で撹
   拌しながら、無機塩基または酸を添加することにより反
   応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、その後常法で単離
   することを特徴とする、モノ−Ｎ−置換されたテトラア
   ザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の
   製造方法。
2. 【請求項２】 Ｒが： 【化３】 〔式中、 Ｒ^１は、水素原子、直鎖または環式のＣ_１〜Ｃ_６−アル
   キル基、フェニル基またはベンジル基を表し、この場合
   にフェニル基は、それぞれ１〜２個の塩素原子、臭素原
   子、ニトロ基、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルコキシ基またはアルア
   ルコキシ基またはＣＯ_２Ｒ^４基（Ｒ^４は水素原子、Ｃ_１
   〜Ｃ_６−アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表
   す）により置換されていてもよく、 Ｒ^２とＲ^３は、互いに独立にそれぞれＲ^１またはＣＯ_２
   Ｒ^４基を表し、 Ａは、ＣＮ基、ＣＯ_２Ｒ^４基または 【化４】 の基を表し、上記式において、Ｒ^５とＲ^６は、互いに独
   立にそれぞれ水素原子、１〜５個のヒドロキシ基または
   １〜２個のＣＯ_２Ｒ^４基により置換または非置換の、飽
   和または不飽和の、直鎖または分枝鎖状または環式の、
   １〜８個の酸素原子または１〜３個のフェニレン基また
   はフェニレンオキシ基により中断されていてもよい、１
   ６個までのＣ原子を有する炭化水素基、１〜３個のヒド
   ロキシ基またはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ基により置換ま
   たは非置換のフェニル基またはベンジル基を表すか、ま
   たはＲ^５とＲ^６は、窒素原子と一緒に飽和または不飽和
   の、別の窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
   ル基を含有してもよい５または６員環を表し、該環は、
   １〜３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい１
   〜３個のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基により置換されていて
   もよく、その際、存在していてもよいヒドロキシ基およ
   び／またはカルボキシル基は保護されていてもよい〕の
   基を表す、請求項１記載の、一般式Ｉの化合物を製造す
   る方法において、テトラアザトリシクロトリデカンまた
   は−ペンタデカンを、一般式ＩＩＩ： 【化５】 （Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＡは前記のものを表し、存在
   していてもよいヒドロキシ基および／またはカルボキシ
   ル基は保護されていてもよい）のα、β−不飽和エステ
   ル、アミドまたはニトリルと、溶剤を使用してまたは使
   用せずに、使用する際には、溶剤として有利な非プロト
   ン性溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタ
   ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
   ル、ジメチルホルムアミド、ヘキサンまたはエーテルを
   使用し、０〜２１０℃で（高温の反応温度の場合は、一
   般式ＩＩＩの添加されるα、β−不飽和エステル、アミ
   ドまたはニトリルを溶解するために場合により使用した
   溶剤を予め真空中で留去しておく）、１２〜４８時間以
   内で反応させ、引続き、そのようにして得られた反応混
   合物を−２０℃〜８０℃に冷却し、水と有機溶剤、たと
   えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テト
   ラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物を加え、−
   ２０℃から室温までの温度で０．５〜１２時間撹拌し、
   その後、そのようにして形成された、窒素原子に結合し
   たホルミル基を有する中間生成物を、０〜１５０℃で１
   〜７２時間以内で、撹拌しながら、無機塩基、たとえば
   水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
   水酸化バリウムまたは水酸化カルシウムまたは無機酸を
   添加することにより反応させ、式Ｉの最終生成物を生成
   し、引続き常法で単離することを特徴とする、モノ−Ｎ
   −置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−
   テトラデカン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｒが 【化６】 〔Ｒ^７とＲ^８は、互いに独立に、それぞれ水素原子、１
   〜１０個の酸素原子、フェニレン基、フェニレンオキシ
   基またはフェニレンジオキシ基により中断されていても
   よいＣ_１〜Ｃ_２０−アルキル基を表し、該アルキル基
   は、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、１〜３個のト
   リフルオロメチル基、１〜７個のヒドロキシ基、１〜３
   個のＣ_１〜Ｃ_７−アルコキシ基またはアルアルコキシ
   基、１〜２個のＣＯ_２Ｒ^４基および／または１〜２個の
   塩素原子、臭素原子、ニトロ基またはＣ_１〜Ｃ_６−アル
   コキシ基により置換されていてもよい１〜２個のフェノ
   キシ基またはフェニル基により置換されていてもよく、
   存在してもよいヒドロキシ基は保護された形で存在して
   いてもよい〕の基を表す、請求項１記載の、一般式Ｉの
   化合物を製造する方法において、テトラアザトリシクロ
   トリデカンまたは−ペンタデカンを、一般式ＩＶ： 【化７】 （Ｒ^７とＲ^８は前記のものを表し、存在してもよいヒド
   ロキシ基および／またはカルボキシル基は保護されてい
   てもよい）のエポキシドと、溶剤を使用してまたは使用
   せずに、使用する際には、溶剤として有利な非プロトン
   性溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタ
   ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
   ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
   メチルスルホキシド、ヘキサンまたはエーテルを使用
   し、０℃〜２２０℃で（高温の反応温度の場合は、一般
   式ＩＶの添加されるエポキシドを溶解するために場合に
   より使用した溶剤を予め真空中で留去しておく）または
   オートクレーブ内で１〜１００気圧の過圧で、１〜４８
   時間以内で反応させ、引続き、そのようにして得られた
   反応混合物を−２０℃〜８０℃に冷却し、水と有機溶剤
   の混合物を加え、−２０℃から室温までの温度で０．５
   〜１２時間撹拌し、その後、そのようにして形成され
   た、窒素原子に結合したホルミル基を有する中間生成物
   を、０℃〜１５０℃で、１〜７２時間以内で撹拌しなが
   ら、無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
   ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムまたは水酸化カ
   ルシウム、または無機酸を添加することにより反応さ
   せ、場合により引き続き常法で保護基の除去を実施し、
   式Ｉの最終生成物を生成し、その後、常法で単離するこ
   とを特徴とする、モノ−Ｎ−置換されたテトラアザシク
   ロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製造方
   法。
4. 【請求項４】 Ｒが 【化８】 〔式中、 Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、かつ Ｒ^９は、フェニル基、１−または２−ナフチル基、また
   は直鎖または環式のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を表す〕の
   基を表す、請求項１記載の、一般式Ｉの化合物を製造す
   る方法において、テトラアザトリシクロトリデカンまた
   は−ペンタデカンを、一般式Ｖ： Ｒ^９−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （ＸとＲ^９は前記のものを表す）のイソチオシアネート
   またはイソシアネートと、溶剤を使用してまたは使用せ
   ずに、使用する際には、溶剤として有利な非プロトン性
   溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、
   テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジ
   メチルホルムアミド、ヘキサンまたはエーテルを使用
   し、０℃〜１８０℃で（高温の反応温度の場合は、一般
   式Ｖの添加されるイソチオシアネートまたはイソシアネ
   ートを溶解するために場合により使用した溶剤を予め真
   空中で留去しておく）、１〜４８時間以内で反応させ、
   引続き、そのようにして得られた反応混合物を−２０℃
   〜８０℃に冷却し、水と有機溶剤の混合物を加え、−２
   ０℃から室温までの温度で０．５〜１２時間撹拌し、そ
   の後、そのようにして形成された、窒素原子に結合した
   ホルミル基を有する中間生成物を、０℃〜１５０℃で、
   １〜７２時間以内で撹拌しながら、無機塩基または無機
   酸を添加することにより反応させ、式Ｉの最終生成物を
   生成し、その後、常法で単離することを特徴とする、モ
   ノ−Ｎ−置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体お
   よび−テトラデカン誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】 Ｒが −（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^１０− （Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、−ＣＦ_３−基、
   またはＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、塩素原子、臭素原子ま
   たはニトロ基により置換または非置換のフェニル基を表
   す）の基を表す、請求項１記載の、一般式Ｉの化合物を
   製造する方法において、テトラアザトリシクロトリデカ
   ンまたは−ペンタデカンを、一般式ＶＩ： 【化９】 （Ｒ^１０は前記のものを表す）のアジリジンと、溶剤を
   使用して、０℃〜１８０℃で（高温の反応温度の場合
   は、使用される溶剤を予め真空中で留去しておく）、１
   〜４８時間以内で反応させ、引続き、そのようにして得
   られた反応混合物を−２０℃〜８０℃に冷却し、水と有
   機溶剤の混合物を加え、−２０℃から室温までの温度で
   ０．５〜１２時間撹拌し、その後、そのようにして形成
   された、窒素原子に結合したホルミル基を有する中間生
   成物を、０℃〜１５０℃で、１〜７２時間以内で撹拌し
   ながら、無機塩基または無機酸を添加することにより反
   応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、その後、常法で単
   離することを特徴とする、モノ−Ｎ−置換されたテトラ
   アザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体
   の製造方法。
6. 【請求項６】 Ｒが、ビス（β−ヒドロキシ）アルキレ
   ン鎖： 【化１０】 〔Ｋは、１〜６個の酸素原子、１〜２個のフェニレン
   基、フェニレンオキシ基またはフェニレンジオキシ基に
   より中断されていてもよく、１〜６個のヒドロキシ基、
   ヒドロキシアルキル基または１〜８個のＣ_１〜Ｃ_７−ア
   ルコキシ基、ベンジルオキシ基またはアルアルコキシ基
   により置換されていてもよいＣ_０〜Ｃ_１６−アルキレン
   鎖を表し、その際、存在してもよいヒドロキシ基は保護
   された形で存在してもよい〕を介して結合した第２の
   １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン分子また
   は−テトラデカン分子を表す、請求項１記載の、一般式
   Ｉの化合物を製造する方法において、テトラアザトリシ
   クロトリデカンまたは−ペンタデカンを、一般式ＶＩ
   Ｉ： 【化１１】 （Ｋは前記のものを表し、存在してもよいヒドロキシ基
   は保護されていてもよい）のビスエポキシドと、溶剤を
   使用してまたは使用せずに、０℃〜２２０℃で（高温の
   反応温度の場合は、一般式ＶＩＩの添加されるビスエポ
   キシドを溶解するために場合により使用した溶剤を予め
   真空中で留去しておく）またはオートクレーブ内で、１
   〜１００気圧の過圧で、１〜４８時間以内で反応させ、
   引続き、そのようにして得られた反応混合物を−20℃〜
   80℃に冷却し、水と有機溶剤の混合物を加え、−２０℃
   から室温までの温度で０．５〜12時間撹拌し、その後、
   そのようにして形成された、窒素原子に結合したホルミ
   ル基を有する中間生成物を、０℃〜１５０℃で、１〜72
   時間以内で撹拌しながら、無機塩基または無機酸を添加
   することにより反応させ、場合により引続き常法で保護
   基の除去を実施し、式Ｉの最終生成物を生成し、その
   後、常法で単離することを特徴とする、モノ−Ｎ−置換
   されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラ
   デカン誘導体の製造方法。
7. 【請求項７】 反応を１，４，７，１０−テトラアザシ
   クロドデカンまたは１，４，８，１１−テトラアザシク
   ロテトラデカンから出発して一般式ＩＩの化合物を単離
   せずに実施し、一般式Ｉの化合物を生成する請求項１記
   載の方法。
8. 【請求項８】 請求項１から７までのいずれか１項によ
   り製造された、一般式Ｉのモノ−Ｎ−置換されたテトラ
   アザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体
   を使用することによる診断および治療用の金属錯体の製
   造方法。