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KR20120048894A - 발사르탄을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 발사르탄 제조 방법 - Google Patents

발사르탄을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 발사르탄 제조 방법 Download PDF

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KR20120048894A
KR20120048894A KR1020100110346A KR20100110346A KR20120048894A KR 20120048894 A KR20120048894 A KR 20120048894A KR 1020100110346 A KR1020100110346 A KR 1020100110346A KR 20100110346 A KR20100110346 A KR 20100110346A KR 20120048894 A KR20120048894 A KR 20120048894A
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KR
South Korea
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valsartan
represented
methyl
formula
acid benzyl
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KR1020100110346A
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English (en)
Inventor
김준섭
안경욱
김상진
김승표
Original Assignee
(주)부흥산업사
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Publication date
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Abstract

본 발명은 발사르탄을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용하여 고수율?고순도로 발사르탄을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 첫 번째 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 3, 4 및 7로 표시되는 발사르탄을 제조하기 위한 중간체 화합물을 제공하며, 다른 과제를 달성하기 위하여 하기 단계 1 내지 4를 포함하는 발사르탄 제조방법을 제공한다. 이와 같은 본 발명의 제조방법에서는 종래 테트라졸의 보호기 제조방법에서 이용된 트리페닐 메틸(-CPh3) 보호기에 비교하여 보호기를 사용하지 않으며, 카르본산 보호기 도입 과정 및 탈보호과정이 촉매량의 Pd-C 존재하에 정량적으로 수행되고, 특히 탈보호된 후에는 부산물인 톨루엔과 Pd-C가 간단한 여과, 세척 및 감압증류에 의해서도 반응혼합물로부터 쉽게 제거가 가능한 효과가 있다. 또한본 발명의 제조방법은 보호기 등 잔존하는 불순물이 없으므로 고순도 및 고수율로 발사르탄을 수득되는 효과가 있다.
<화학식 3>
Figure pat00027

<화학식 4>
Figure pat00028

<화학식 7>
Figure pat00029

<단계 1>
Figure pat00030

<단계 2>
Figure pat00031

<단계 3>
Figure pat00032

<단계 4>

Description

발사르탄을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 발사르탄 제조 방법{NOVEL INTERMEDIATE COMPOUND FOR VALSARTAN AND PREPARATION PROCESS OF VALSARTAN USING THEREOF}
본 발명은 발사르탄을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용하여 고수율?고순도로 발사르탄을 제조하는 방법에 관한 것이다.
발사르탄, 즉, (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]-아민은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 안지오텐신 II 수용체에 대한 길항 작용을 나타내는 매우 우수한 약효를 가지는 경구용 고혈압 치료제이다. 이러한 발사르탄은 현재 시장에서 디오반(Diovan)이라는 상품명으로 판매되고 있다.
<화학식 1>
Figure pat00001
고혈압에 대한 상기 발사르탄의 우수한 약효로 인하여, 종래부터 이러한 발사르탄을 고수율?고순도로 제조할 수 있게 하기 위한 여러 가지 제조 방법이 제안된 바 있다.
이하, 이러한 종래 기술에 따른 발사르탄의 제조 방법 및 그 문제점에 대해 설명하기로 한다.
발사르탄의 제조방법은 대한민국 특허등록 제0171409호, 대한민국 공개특허 제2005-57529호, 대한민국 공개특허 제2006-85073호, 대한민국 공개특허 제 2006-149079호, 미국 공개특허 2005-131038호, 미국공개특허 제2006-149079호 등에 개시되어있다.
하기 반응식 1은 발사르탄의 제조방법을 최초로 소개한 대한민국 특허등록 제0171409호의 실시예 1과 16에 개시된 제조방법이다.
<반응식 1>
Figure pat00002
상기 반응식 1에 따른 제조방법은, 4-브로모메틸-2'-시아노-바이페닐(I)을 출발물질로 사용한 6단계의 반응공정을 수행하여 발사르탄을 제조하고 있다. 각 반응공정별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제 1단계 공정에서는, 4-브로모메틸-2'-시아노-바이페닐(Ⅰ)과 아세트산을 반응시켜 아세톡시메틸 화합물(Ⅱ)을 합성하였다.
제 2단계 공정에서는, 소듐하이드록사이드를 이용하여 아세톡시메틸 화합물(Ⅱ)을 가수분해 반응시켜 하이드록시메틸 화합물(Ⅲ)을 합성하였다.
제 3단계 공정에서는, DMSO 용매 속에서 옥살릴 클로라이드를 이용한 스원산화반응(Swern oxidation)에 의해 하이드록시메틸기를 알데하이드로 변환하여 바이페닐알데하이드 화합물(Ⅳ)을 합성하였다.
제 4단계 공정에서는, 바이페닐알데하이드 화합물(Ⅳ)과 발린메틸에스테르 화합물(Ⅴ)을 수분에 민감한 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)인 환원제를 이용하여 반응시켜 N-(바이페닐메틸)발린 화합물(Ⅵ)을 합성하였다.
제 5단계 공정에서는, N-(바이페닐메틸)발린 화합물(Ⅵ)을 발레릴 클로라이드 화합물(Ⅶ)으로 N-알킬화 반응시켜 메틸 N-발레일-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-L-발린에스테르 화합물(Ⅷ)을 합성하였다.
또한, 위 특허 문헌에서는, 상기 (L)-발린 메틸에스테르 염산염(V) 대신 (L)-발린 벤질에스테르 등을 사용하여 상기 반응식 1과 유사한 반응을 진행한 후, 최종적으로 수소화 반응을 진행하여 상기 발린 벤질에스테르기의 벤질기를 탈보호화함으로서 최종적으로 발사르탄을 제조하는 제조 방법 역시 개시하고 있다.
제 6단계 공정에서는, 메틸 N-발레일-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-L-발린에스테르 화합물(Ⅷ)을 트리부틸틴 아자이드(Bu3SnN3)와 반응시켜 시아노기를 테트라졸기로 전환시킴으로써 발사르탄(1)을 합성하였다.
그러나, 상기 반응식 1에 따른 종래방법에서는 제 3단계 공정으로서 하이드록시메틸 화합물(Ⅲ)의 하이드록시메틸기를 알데하이드로 변환하기 위하여 스원 산화반응(Swern oxidation)을 수행하고 있다. 스원 산화반응은 철저한 무수 조건과 극저온(-78℃) 조건하에서 수행되므로, 산업적으로 이용하기에는 한계가 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 종래방법에서는 제 4단계 공정으로서 바이페닐알데하이드 화합물(Ⅳ)을 환원성 아미노화 반응(Reductive amination)을 위하여 환원제로서 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)을 사용하고 있다. 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)는 매우 고가의 환원제 시약으로 산업적 대량생산에서는 경제성이 낮은 시약일 뿐만 아니라, 수분에 매우 민감하여 실험실에서도 매우 경험 있는 연구원이 사용하는 환원제로 산업적으로 적용하기에는 어려움이 많다.
또한,상기 환원성 알킬화 반응 공정에서 (L)-발린 메틸에스테르 염산염(V)의 아민기와 2'-시아노비페닐-4-카브알데히드(IV)의 알데히드기가 반응하여 쉬프 염기(Schiff base)를 형성하는 반응은 평형 반응으로서, 반응 완료 후에 잔류하고 있는 소량의 반응물을 분리하기가 용이치 않으므로, 최종 반응 산물의 순도가 저하되는 문제점 역시 존재한다.
이 때문에, 상기 종래의 발사르탄 제조 방법은 최종 제조된 발사르탄의 순도 및 수율이 저하되는 동시에, 제조 공정 중에 인체에 유해한 화합물이 사용되는 문제점 등이 있었던 것이 사실이다.
한편, 발사르탄의 다른 제조 방법으로서, 국제 특허 공개 WO 04/094392 호(테바 파마슈티칼)에 개시된 것이 있다. 이러한 제조 방법은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같다.
<반응식 2>
Figure pat00003
상기 반응식 2에 나타난 발사르탄의 제조 방법을 간략히 설명하면 다음과 같다.
우선, 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐(1)은 발사르탄과 유사한 고혈압 치료제인 로사르탄의 제조를 위해 많이 사용되는 중간체 화합물로서, 이러한 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐(1)과 (L)-발린 메틸에스테르(2)를 반응물로 사용하여 무수 아세토니트릴 용매 내에서 포타슘카보네이트 염기를 사용한 치환 반응을 진행함으로서 중간체(3)을 제조한다. 그리고 나서, 상기 중간체 화합물(3)에 대해 n-발레릴 클로라이드를 사용한 아실화 반응을 진행하여 중간체(4)를 제조하고, 이러한 중간체(4)의 테트라졸기에 치환된 트리틸기를 산으로 탈보호화하고, 발린 메틸에스테르기의 메틸기를 가수 분해하여 탈보호화함으로서 최종적으로 발사르탄을 제조한다.
그러나, 이러한 반응식 2에 나타난 발사르탄의 제조 방법 역시 다음과 같은 문제점을 가진다. 우선, 위 국제 특허 공개 공보의 실시예에서는 (L)-발린 메틸에스테르(2)를 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐(1)의 1.5당량만큼 가하여 반응시킴으로서 중간체(3)을 제조하고 나서, 반응하지 않고 잔류하는 (L)-발린 메틸에스테르(2)에 대한 별도의 정제?분리 공정없이 다음의 반응 공정을 통해 중간체(4)를 제조하는 것으로 기재하고 있는데, 이러한 경우, 상기 중간체(4)의 제조를 위한 반응 공정 중에 상기 반응하지 않고 잔류하는 (L)-발린 메틸에스테르(2)가 n-발레릴 클로라이드에 의해 아실화된 부산물이 발생한다. 그런데, 이러한 부산물은 최종 산물인 발사르탄 또는 중간체(4)와 마찬가지로 (L)-발린 유도체의 일종으로서 이들 화합물과 매우 비슷한 물성을 가지고 있어서 정제?분리해내기가 매우 어려우므로, 이러한 부산물로 인하여 상기 중간체(4) 및 발사르탄의 제조 수율이 낮아지고, 그 순도 역시 저하되는 문제점이 생기게 된다.
또한, 일반적으로 1차 아민기와 할로겐화 알킬기 사이의 치환 반응을 진행하면, 1개의 알킬기가 아민기에 치환된 의도하는 반응 산물 이외에, 2개 또는 3개의 알킬기가 아민기에 치환되거나, 더 나아가 4개의 알킬기가 치환된 암모늄염까지 부산물로 생성될 수 있는 바(Introduction to Organic Chemistry 3rd edition, ch. 23, Streitwieser), 상기 중간체(3)을 제조하는 과정에서도, (L)-발린 메틸에스테르(2)의 아민기에 중간체(1)의 알킬기, 즉, 2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸기가 둘 이상 치환된 부산물이 발생할 수 있으므로, 이로 인하여 중간체 (3) 및 최종 산물인 발사르탄의 수율 및 순도가 크게 저하되는 문제점이 발생한다.
부가하여, 상기 반응식 2의 제조 방법에서, 상기 중간체(3)의 제조를 위한 반응 공정은 무수 조건 및 아르곤 분위기 하에서 진행되어야 하므로, 이러한 종래의 제조 방법은 발사르탄의 대량 제조 과정에서 생산 단가가 크게 상승하는 문제점 또한 가지게 되며, 또한, 상기 중간체(4)에 치환된 발린 메틸에스테르기의 메틸기를 가수 분해하여 발사르탄을 제조하는 공정에 있어서도, 이러한 가수 분해가 소디움히드록시드를 이용한 강염기 조건 하에서 진행되어야 하기 때문에, 라세미화 반응, 디카르복실화 반응 및 아미드기의 가수 분해 반응과 같은 여러 가지 부반응이 초래할 수 있는 문제점이 있다.
즉, 상기 반응식 2에 나타난 바와 같은 종래 기술에 의한 발사르탄 제조 방법 역시, 여러 가지 부산물, 부반응 등으로 인하여 발사르탄의 수율 및 순도가 크게 저하되는 문제점을 나타내게 되는 바, 이러한 문제점으로 인하여 고수율?고순도로 발사르탄을 제조할 수 있는 방법이 계속적으로 요구되어 왔다.
한편, 국제 특허 공개 WO 04/101534호(젠티바)에는 하기 반응식 3에 나타난 바와 같은 발사르탄의 또 다른 제조 방법이 개시된 바 있다.
하기 반응식 3의 제조 방법은 기본적으로는 이미 상술한 반응식 (2)의 제조 방법과 유사하며, 다만, 상기 (L)-발린 메틸 에스테르 대신 (L)-발린 벤질에스테르의 4-톨루엔 술폰산염을 사용한 점에 차이가 있다.
그런데, 이러한 반응식 3의 제조 방법에서도, 상기 중간체(3)을 제조하는 과정 중에, (L)-발린 벤질에스테르 4-톨루엔 술폰산염(2)의 아민기에 중간체(1)의 알킬기, 즉, 2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸기가 둘 이상 치환된 부산물이 발생할 수 있으므로, 이로 인해 중간체(3) 및 최종 산물인 발사르탄의 수율 및 순도가 크게 저하되는 문제점이 발생한다.
<반응식 3>
Figure pat00004
또한, 상기 반응식 3의 제조 방법에서는, 중간체(3)을 제조한 후에 이를 염산염의 형태로 정제하고 이러한 염산염을 사용하여 중간체(4)를 제조하게 되는 바, 상기 염산염으로의 정제 과정에서 산에 의해 트리틸기가 탈보호화되어 중간체(4)와 다른 부산물이 발생하는 문제점이 발생하며, 이 때문에 중간체(4) 및 발사르탄의 수율 및 순도가 더욱 낮아질 수 있다.
이러한 각 종래 기술에 의한 발사르탄 제조 방법의 문제점으로 인하여, 고수율?고순도로 발사르탄을 제조할 수 있도록 하는 제조 방법의 개발이 현재까지도 절실히 요구되고 있다.
하기 반응식 4는 대한민국 특허 등록 제10-0939656호의 실시예 1에 개시된 제조방법으로서, 트리플루오르아세트산과 같은 고가의 강산을 사용하여 테트라졸의 트리틸기를 탈보호화하는 대신에 경제적인 에틸비닐에테르를 사용하여 테트라졸을 보호하고 염산 등의 값싼 산을 이용하여 테트라졸의 디에틸에테르기를 탈보호화하는 방법을 제시하고 있다.
중간체 3의 제조시에 산 촉매하에 에틸비닐에테르와 중간체 2를 반응시키는데 실제로 이 반응은 일어나지 않는다. 즉 이 방법은 알코올을 보호할 때 이용하는 방법이며(tetrahedron Lett., 28, 4303(1987)), 실제는 n-BuLi과 1-클로로에틸 에틸 에테르와 반응하여 얻는다(J. Org. Chem., 53(5), 1988).
또한 제조된 중간체 5, 6, 8의 경우 편좌우이성체(Diastereomers)이므로 결정화가 어렵고 분리가 쉽지 않으며, 특히 특허에 나와있는 NMR 데이터가 한 종류만이 있을 수는 없다.
<반응식 4>
Figure pat00005
또한 하기 반응식 5는 대한민국 특허 공개 제10-2006-0085073호의 실시예에 개시된 제조방법으로서, 중간체 4의 아릴술폰아미드를 디메틸포름아미드 용매에서 포타슘카보네이트와 티오페놀을 사용하여 탈보호화하는 방법을 제시하고 있다.
그러나 분열 반응의 부산물로서 니트로기의 치환에 의해 4-페닐티오에테르의 생성을 일으키며, 오르쏘-노실레이트의 경우에도 부반응이 일어남을 문헌에서 보여주고 있다(tetrahedron Lett., 36, 6373(1995)). 그러므로 이 방법 또한 좋은 것이 아니다.
<반응식 5>
Figure pat00006
이런 문제점을 해결하는 방법은 테트라졸 보호기를 손쉽게 제거하는 보호기를 도입하는 것이다. 이에 본 발명자들은 반응시 중간체를 안전하게 하고, 수소화반응으로 쉽게 탈보호할 수 있는 벤질기를 도입하여 훌륭한 결과를 도출하였다.
이에 본 발명은 상술한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해, 유력한 부반응 또는 부산물의 발생을 방지하여 고수율?고순도로 발사르탄을 제조할 수 있도록 하는 신규한 중간체 화합물을 제공하는 것이다
또한, 본 발명의 다른 과제는 상기 중간체 화합물을 이용하여 고수율?고순도로 발사르탄을 제조하는 발사르탄의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 3, 4 및 7로 표시되는 발사르탄을 제조하기 위한 중간체 화합물을 제공한다.
<화학식 3>
Figure pat00007
<화학식 4>
Figure pat00008
<화학식 7>
Figure pat00009
다른 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은,
하기 화학식 6으로 표시되는 (S)-2-아미노-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르 염산염을 발레릴 클로라이드와 반응물의 pH가 8내지 9가 유지되는 조건에서 N-아실화 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계<단계 1>
하기 화학식 2로 표시되는 4'-(브로모메틸)바이페닐-2-카르보니트릴을 화학식 7로 표시되는 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르와 염기 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계<단계 2>;
하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 트리부틸틴 아지드와 가열.환류하여 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계<단계 3>; 및
하기 화학식 4로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 수소화 반응하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계<단계 4>
를 포함하는 것을 특징으로 하는 발사르탄 제조방법을 제공한다.
<단계 1>
Figure pat00010
<단계 2>
Figure pat00011
<단계 3>
Figure pat00012
<단계 4>
Figure pat00013
본 발명의 제조방법에서는 화학식 2로 표시되는 4'-(브로모메틸)바이페닐-2-카르보니트릴을 출발물질로 사용하여 발사르탄을 제조하는 방법으로, 본 발명의 제조방법에서 반응식 2에 따른 종래 테트라졸의 보호기 제조방법에서 이용된 트리페닐 메틸(-CPh3) 보호기에 비교하여 보호기를 사용하지 않으며, 카르본산 보호기 도입 과정 및 탈보호과정이 촉매량의 Pd-C 존재하에 정량적으로 수행되고, 특히 탈보호된 후에는 부산물인 톨루엔과 Pd-C가 간단한 여과, 세척 및 감압증류에 의해서도 반응혼합물로부터 쉽게 제거가 가능한 효과가 있다.
본 발명의 제조방법은 보호기 등 잔존하는 불순물이 없으므로 고순도 및 고수율로 발사르탄을 수득되는 효과가 있다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 설명하면 다음과 같다.
상술한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 (L)-발린 에스테르 유도체를 제공한다.
<화학식 4>
Figure pat00014
상기 화학식 4로 표시되는 (L)-발린 에스테르 유도체는 발사르탄의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물로서, (L)-발린을 사용하여 이러한 중간체 화합물을 제조한 후, 이를 이용하여 소정의 반응 공정을 통해 발사르탄을 제조하면, 후술하는 바와 같이 별다른 부반응 또는 부산물의 발생없이 고수율?고순도로 발사르탄을 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 6과 같다.
<반응식 6>
Figure pat00015
우선, 반응식 6을 참조하여 상기 화학식 4의 (L)-발린 에스테르 유도체에 대한 제조 과정을 구체적으로 살피면 다음과 같다.
상기 화학식 4의 (L)-발린 에스테르 유도체를 제조함에 있어서는, 먼저, 상기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 화학식 5의 카르본산을 에스테르화하여 벤질 화합물 화학식 6을 제조한다.
다음으로, 화학식 6을 염기의 존재 하에서 n-발레릴클로라이드와 반응시켜 아미드화함으로서 화학식 7을 제조한다.
얻어진 화학식 7을 화학식 2와 반응하여 화학식 3을 얻고, 이어 아지드와 반응하여 화학식 4를 수득한다.
이와 같이 제조된 화학식 4는 수소화반응하여 고수율?고순도로 발사르탄을 제조하는데 이용될 수 있다.
또한, 이러한 반응 공정들에서 사용 가능한 용매로는, 테트라히드로퓨란과 같은 에테르 용매; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 할로 알칸계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드계 용매 및 이들의 둘 이상이 혼합된 유기 용매 등을 들 수 있다.
또한, 이러한 유기 용매와 물이 혼합된 용매 역시 사용 가능하다. 다만, 상기한 여러 가지 용매 중에서도, 이온화 상태를 유지시킬 수 있는 극성 비양자성 용매(dipolar aprotic)가 가장 바람직하게 사용될 수 있다.
그리고, 상기 반응 공정들은 -20 내지 100℃의 온도에서 진행할 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 70℃의 온도에서 진행한다. 또한, 필요에 따라 반응 속도를 높이기 위하여, 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르류; 및 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상전이 촉매가 사용될 수도 있다.
이러한 반응 공정의 진행 정도는 박막 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 수단을 사용하여 분석?측정할 수 있다. 또한, 이상의 반응 공정을 통해 제조된 반응 산물은 대개 정제하지 않고 고체화하여 다음의 반응을 진행하며, 다만, 정제가 필요한 경우에는 재결정법, 컬럼 크로마토 그래피 또는 Preparative HPLC 등의 방법을 통하여 정제하고 나서 이후의 반응을 진행할 수도 있다.
또한 본 발명에 따른 발사르탄 제조방법을 단계별로 구체화하여 보면 하기의 1,2,3 및 4 단계으로 정리할 수 있다.
<단계 1>
하기 화학식 6으로 표시되는 (S)-2-아미노-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르 염산염을 발레릴 클로라이드와 반응물의 pH가 8내지 9가 유지되는 조건에서 N-아실화 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계.
Figure pat00016
<단계 2>
하기 화학식 2로 표시되는 4'-(브로모메틸)바이페닐-2-카르보니트릴을 화학식 7로 표시되는 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르와 염기 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계.
Figure pat00017
<단계 3>
하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 트리부틸틴 아지드와 가열.환류하여 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계.
Figure pat00018
<단계 4>
하기 화학식 4로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 수소화 반응하여 하기 화학식 4로 표시되는 발사르탄을 제조하는 단계.
Figure pat00019
상기 단계 1 내지 4를 통하여 본 발명에 따른 발사르탄의 제조방법을 각 단계별로 세분화하여 설명하면 하기와 같다.
단계 1은, 하기 화학식 6으로 표시되는 (S)-2-아미노-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르염산염을 발레릴 클로라이드와 반응물의 pH가 8내지 9가 유지되는 조건에서 N-아실화 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계가다.
이 때 얻어지는 화학식 7은 아미드의 난용성을 이용하여 결정화하여 순수한 생성물을 얻을 수 있다.
단계 2는 화학식 2로 표시되는 4'-(브로모메틸)바이페닐-2-카르보니트릴을 화학식 7로 표시되는 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르와 염기 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는데 사용하는 염기로 무기물을 사용함으로서 경제적이며, 사용하기 손쉽고, 또한 work up시에 수층으로 쉽게 제거할 수 있다. 이 때 얻어지는 화학식 3은 바이페닐과 아미드의 난용성을 이용하여 결정화하여 순수한 생성물을 얻을 수 있다.
단계 3은 화학식 3으로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 트리부틸틴 아지드와 가열.환류하여 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계가다. 이 때 반응성이 있는 기(group)가 없기 때문에 부반응이 일어나지 않음으로 경제적이며, 또한 얻어지는 테트라졸이 반응 초기가 아니라 반응 후기에 일어나므로 생성된 아민기를 보호할 필요가 없으므로 경제적이다.
단계 4는 화학식 4로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 수소화 반응하여 하기 화학식 4로 표시되는 발사르탄을 제조하는 단계인데 사용되는 촉매량의 Pd-C 존재하에 정량적으로 수행되고, 특히 탈보호된 후에는 부산물인 톨루엔과 Pd-C가 간단한 여과, 세척 및 감압증류에 의해서도 반응혼합물로부터 쉽게 제거가 가능하므로 경제적이고 생산의 용이성이 있다. 특히, 본 발명이 탈보호 반응 후에는 이탈된 보호기가 감압 증류과정 중에 쉽게 반응혼합물로부터 제거가 가능하므로 최종적으로 제조되는 발사르탄의 순도 및 수율 저하의 원인으로 작용하지 않는 우수성이 있다.
이러한 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
실시예 1 : (S)-3- 메틸 -2- 펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르 [반응식 6의 화학식 7]의 제조
(S)-2-아미노-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르염산염 22.8g을 200mL의 CH2Cl2에 가하고, 0℃에서 30.4g의 Et3N을 가한다. 10분간 교반 후, 5℃ 이하로 온도를 조절한 다음 발레릴 클로라이드 13.3g을 가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 반응을 진행시켰다. 반응 완료 후에, 반응액을 감압.증류한다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 10% 탄산수소나트륨 용액 및 포화 소금물로 세척하고 무수황산나트륨으로 처리한다. 혼합물을 여과 및 감압 농축하고 농축한 잔사를 고체화하여 표제 화합물의 27.7g(수율 : 95%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ=0.96~1.10(m, 9H), 1.38(m, 2H), 1.58(m, 2H), 2.18(t, 2H), 3.03(m, 1H), 4.41(d, 1H), 5.34(s, 2H), 7.35~7.41(m, 5H), 8.34(brs, NH)
실시예 2 : (S)-2-(N-((2'-( 시아노바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아미도 )-3- 메틸부 탄논산 벤질 에스테르 [반응식 6의 화학식 3]의 제조
실시예 1에서 제조된 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르 29g을 테트라히드로퓨란 250mL에 녹이고, 0℃로 냉각시킨 후, 60% NaH 40g을 서서히 가하였다. 반응 혼합물에 4'-(브로모메틸)바이페닐-2-카르보니트릴 28.6g을 가하고, 촉매량의 n-테트라부틸 암모늄 아이오다이드 3.7g을 가한다. 실온에서 3시간 반응 후, 반응 진행 정도를 박막 크로마토그래피로 점검하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 가하여 추출하고, 1N HCl 수용액, 포화 소금물로 차례로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 처리한다. 혼합물을 여과 및 감압 농축하고 농축한 잔사를 고체화하여 표제 화합물의 43.9g(수율 : 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ=0.96~1.10(m, 9H), 1.38(m, 2H), 1.58(m, 2H), 2.18(t, 2H), 3.03(m, 1H), 4.41(d, 1H), 4.44(s, 2H), 5.34(s, 2H), 7.12~7.15(m, 2H), 7.32~7.41(m, 8H), 7.58~7.70(m, 3H)
실시예 3 : (S)-2-(N-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아미 도)-3- 메틸부탄논산 벤질 에스테르 [반응식 6의 화학식 4]의 제조
실시예 2에서 제조된 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르 24.1g을 크실렌 1000mL에 녹이고, 트리부틸틴 아지드 332g을 가한 후, 24시간 동안 가열.환류하고, 반응 혼합물을 감압 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 포화 소금물로 세척하고 무수황산나트륨으로 처리한다. 혼합물을 여과 및 감압 농축하고 농축한 잔사를 고체화하여 표제 화합물의 17.7g(수율 : 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ=0.96~1.10(m, 9H), 1.38(m, 2H), 1.58(m, 2H), 2.18(t, 2H), 3.03(m, 1H), 4.41(d, 1H), 4.44(s, 2H), 5.34(s, 2H), 7.12~7.16(m, 2H), 7.28~7.39(m, 9H), 7.54~7.56(m, 2H)
실시예 4 : 발사르탄 [반응식 6의 화학식 1]의 제조
실시예 3에서 제조된 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르 26.3g을 메탄올 200mL에 녹인 후, 10% Pd-C 3g을 가하고 실온에서 30분 가량 수소화 반응을 시킨다. 반응을 박막 크로마토그래피로 점검하였다. 반응 완료 후, 여과 및 감압 농축하고 농축한 잔사를 재결정하여 표제 화합물 21.3g(수율 : 98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ=0.96~1.10(m, 9H), 1.40(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.47-2.65(m, 3H), 4.03(d, 1H), 4.22(d, 1H), 4.92(d, 1H), 7.15~8.02(m, 8H)

Claims (4)

  1. 하기 화학식 3으로 표시되는 발사르탄을 제조하기 위한 중간체 화합물.
    [화학식 3]
    Figure pat00020
  2. 하기 화학식 4로 표시되는 발사르탄을 제조하기 위한 중간체 화합물.
    [화학식 4]
    Figure pat00021
  3. 하기 화학식 7로 표시되는 발사르탄을 제조하기 위한 중간체 화합물.
    [화학식 7]
    Figure pat00022
  4. 하기 화학식 6으로 표시되는 (S)-2-아미노-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르 염산염을 발레릴 클로라이드와 반응물의 pH가 8내지 9가 유지되는 조건에서 N-아실화 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계<단계 1>;
    하기 화학식 2로 표시되는 4'-(브로모메틸)바이페닐-2-카르보니트릴을 화학식 7로 표시되는 (S)-3-메틸-2-펜탄아미도부탄논산 벤질 에스테르와 염기 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계<단계 2>;
    하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(시아노바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 트리부틸틴 아지드와 가열.환류하여 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 제조하는 단계<단계 3>; 및
    하기 화학식 4로 표시되는 (S)-2-(N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄논산 벤질 에스테르를 수소화 반응하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계<단계 4>;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 발사르탄 제조방법.
    <단계 1>
    Figure pat00023

    <단계 2>
    Figure pat00024

    <단계 3>
    Figure pat00025

    <단계 4>
    Figure pat00026
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