HU213678B

HU213678B - Process for producing veterinary composition with delayed release of active ingredient, orally administrable to ruminants

Info

Publication number: HU213678B
Application number: HU9200249A
Authority: HU
Inventors: Dieter Duewel; Theopil Hornykiewytsch
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-01-28
Filing date: 1992-01-27
Publication date: 1997-09-29
Also published as: GR3026721T3; FI920324A0; HRP940836A2; BR9200252A; DK0497240T3; EP0497240A1; CZ284152B6; MX9200339A; AU660442B2; IE920239A1; CS23092A3; EP0497240B1; NO304055B1; TR28853A; ES2117647T3; BG95786A; ATE164760T1; NO920357L; NZ241391A; RO108297B1

Description

A találmány tárgya eljárás késleltetett hatóanyag-leadású állatgyógyászati készítmény előállítására. A készítmény alaktest, vagy több ilyen alaktestböl összeállított bólusz alakjában van jelen.

Az alaktesteket, illetve a bóluszt terápiás rendszerként vagy kérődzők növekedését és takarmányhasznosítását javító készítményként használhatjuk az állatgyógyászatban.

Az alaktest legalább egy hatóanyagot, viaszt, egy nehezítőszert és adott esetben cukrot, cukoralkoholt, cellulózétert vagy polietilénglikolt tartalmaz;

A hatóanyag-leadó rendszerek: olyan készítmények, amelyek egy vagy több (fiziológiailag) hatásos alkotót meghatározott leadási profilban meghatározott idő alatt ellenőrzött módon képesek leadni.

Az ilyen rendszerek állatgyógyászati felhasználásának legfontosabb területei az alábbiak:

1) a szűkebb értelemben vett terápia, azaz élősködők okozta fertőzések és/vagy megbetegedések leküzdése, tágabb értelemben

2) hiányzó anyagok (pl. nyomelemek) bevitele,

3) metabolikus folyamatok szabályozása (pl.: teljesítmény),

4) endokrin folyamatok (pl.: szaporodási képesség) szabályozása.

Az állattenyésztés területén a fenti rendszerek főleg a kérődzők növekedésének, takarmányhasznosításának javítása érdekében alkalmazhatók.

A hatóanyag-leadó rendszer előnye, hogy - hagyományos készítményekhez viszonyítva - az egész alkalmazási idő alatt a hatóanyag optimális szintjét biztosítja, alacsony hatóanyagdózist tesz lehetővé, és az állattartó számára munkát, tehát végső soron költséget takarít meg.

Az esetleg mutatkozó hátrányok, így rezisztencia kialakulása, illetve megszokás, hatóanyag-maradványok és várakozási idő, szövetirritáció és az alkalmazás után megmaradt idegen test olyan hátrányok, amelyek kiküszöbölése, vagy pedig legalább erős csökkentése optimális galenikus fejlesztés útján szükséges és lehetséges is.

Kérődzők esetén orálisan alkalmazható hatóanyag-leadó rendszereket (az alábbiakban: bolus) a szakirodalom részletesen tárgyal (pl. Formulation of Veterinary Dosage Forms, by Jack Blodinger, Marcel Dekker Inc., New York, 1983). A bólusz az állat gyomor-bél-csatornájában marad, mégpedig mértani alakja vagy a rendszer sűrűsége folytán. Az utóbbi esetben „igen nehéz eszköz”-ről (high density device, HDD) beszélünk. Az irodalomból ismert, hogy a HDD sűrűségének 2 g/cm³-nél nagyobbnak kell lennie (J. Riner és mktsai, Am. J. Vet. Rés. 43 (1982), 2038-2030 old.) azért, hogy a kérődzés során az állat ne tudja felöklöndezni a bóluszt.

Ezért az eddig leírt HDD-készítményeket nehezékkel látják el. A nehezék többnyire tömör fémtömb (EP-A-0 333 311, EP-A-0 149 510, EP-A-O 0 062 391) vagy henger (EP-A-0 164 241 vagy Vet. Parasitology 12 (1983), 223-232). Ezeknek az irodalomban leírt fémelemeknek az a hátránya, hogy biológiailag nem bonthatók le, és a kívánt alkalmazási időn túl is maradnak idegen testként az állat gyomrában. A hátrányos következmények: ismételt alkalmazás esetén a maradék kölcsönhatásba léphet más bolusrendszerekkel, irritálhatja a nyálkahártyákat, és az állat levágása, feldarabolása során problémákat okozhat.

A hátrányok megszüntetése során bizonyos haladást jelentett a 332 094 sz. európai szabadalmi leírás szerinti lebontható nehezék alkalmazása, bár ez a rendszer sem tökéletes. Több, igen különböző komponensekből áll, egyebek között az alábbiakból: a) lebontható polimerből és hatóanyagból készült keverék (mátrix), b) lebontható polimerből és nagy sűrűségű részecskékből készült keverék (mátrix), c) lebontható polimer, d) nagy sűrűségű részecskék.

Hátrányos a rendszer bonyolult felépítése; rendszerint az egyes alkatrészeket külön-külön készítik és később összeillesztik. A maximálisan alkalmazható hatóanyag-mennyiséget a lebontható polimer korlátozott térfogata erősen behatárolja. Figyelembe kell venni azt is, hogy a különböző polimerek lebontása, de a gyomorban fellépő mechanikus hatások nyomán is a rendszer egyes részei önállósodhatnak. A leírt bolusrendszerek ezért előállítás és terápiás biztonság szempontjából a gyakorlatban támasztott követelményeknek csak korlátozottan tesznek eleget.

A 243 111 sz. európai szabadalmi leírás egyebek között olyan bolusrendszert ismertet, amely a hatóanyag mellett vasgranulátumot és grafitot tartalmazó alaktestből, magnéziumötvözetből készített burkolatból és le nem bontható műanyagból készített védőburkolatból áll. A magnézium, vas és a grafit a gyomomedvekben galvánelemet alkot, amely a magnézium-burkolat korrózióját és így a hatóanyag szabályozott leadását eredményezi.

E rendszer hátránya az, hogy magnéziumionokat is szabadon bocsát. A magnézium fiziológiailag hatásos anyag, az állatgyógyászatban például a borjak fűtetániája ellen alkalmazzák.

A leírt bolusrendszerek előállítása viszonylag bonyolult és költséges. A vasgranulátum alaktestté való préselése során a présszerszám nagy kopásnak van kitéve, csak rövid időre lehet használni, ez az előállítási költséget növeli. A le nem bontható műanyag alkalmazása is megfontolandó, mert a bolus hatásidejének letelte után ez a műanyag vagy idegen testként marad az állatban, vagy kikerül és a környezetet terheli.

A gyakorlat szempontjából elfogadható bolusrendszemek az alábbi követelményeknek kellene eleget tennie:

1) Egyszerű, biztonságos felhelyezés,

2) teljes visszatartás a hatáskifejtés helyén a hatóanyag-leadás egész ideje alatt,

3) szabályozott hatóanyag-leadás, meghatározott végponttal,

4) nincs nemkívánatos mellékhatás, nem károsítja a szövetet,

5) nem marad idegen test az állatban a kezelés befejezte után.

Meglepő módon a fenti követelményeknek olyan bolusrendszer tesz eleget, amelynek a boluskészítménye a hatóanyagból, vízben nem oldódó paraffinból vagy viaszból, a készítmény mechanikai tulajdonságait, főleg

HU 213 678 Β kopását és/vagy szétbomlását befolyásoló anyagból, adott esetben felületaktív anyagból és nagy sűrűségű (>3 g/cm³) por alakú anyagból áll.

A fentiek szerint a találmány tárgya kérődzők esetén orális alkalmazásnak szánt boluskészítmény, amely legalább egy hatóanyagot 0,001-75 t%, előnyösen legfeljebb 50 t%, különösen előnyösen legfeljebb 30 t% mennyiségben, viaszt 3-75 t/%, előnyösen 5-60 t%, különösen előnyösen 5-501% mennyiségben, por alakú nehezítőszert 25-901%, előnyösen 30-851%, különösen előnyösen 40-80 t% mennyiségben és egy vagy több fiziológiailag elviselhető cukrot, cukoralkoholt, vízben oldódó cellulózétert vagy polietilénglikolt vagy a felsoroltak elegyét tartalmazza 0-301%, előnyösen 0-141%, különösen előnyösen 0-10 t% mennyiségben.

Amennyiben egy hatóanyag nem vagy csak csekély mértékben oldódik vízben (pl. fenbendazol), előnyös, ha a cukor, cukoralkohol, vízben oldódó cellulózéter vagy polietilénglikol részaránya 1 t%-nál nem kisebb, hanem előnyösen 1,5-27 t%-ot, különösen előnyösen 2-25 t%ot tesz ki.

A készítmény ezen túlmenően még legfeljebb 8 t%, előnyösen legfeljebb 6 t% felületaktív anyagot, legfeljebb 101%, előnyösen legfeljebb 61% kiformázó (elválasztó) szert, kenőanyagot és/vagy a készítmény tulajdonságait befolyásoló anyagot tartalmazhat.

Kérődző állatokon itt főleg szarvasmarhát, juhot és kecskét értünk.

A találmány szerinti alaktestek ismert és/vagy ismert módon előállított hatóanyagot tartalmaznak.

A terápiás hatóanyagok főleg élősködő okozta fertőzés és/vagy megbetegedés leküzdésére alkalmas hatóanyagok, hiányzó anyagok, metabolikus folyamatokat és endokrin folyamatokat szabályozó anyagok lehetnek.

A találmány szerinti boluskészítmények például az alábbi, terápiásán hatékony anyagcsoportokat vagy anyagokat tartalmazhatják: glükokortikoidok a szülés beindítására, például dexametazon, betametazon, flumetazon, észtereik és származékaik; gesztagének a peteérés szinkronizálására vagy elnyomására; p₂-adrenerg anyagok a légzőszervek megbetegedésének megelőzésére és kezelésére, elvetélés és szülés megakadályozására és az anyagcsere befolyásolására, pl. klenbuterol, 4-(2-terc-butilamino-1 -hidroxietil)-2-ciano-6-fluor-fenilkarbaminsav-etilészter-hidroklorid, a-[[ [-3-( 1 -benzimidazolil)-1,1 -dimetil-propilj-aminoj-metil]-2-fluor-4-hidroxi-benzilalkohol-metánszulfanat-monohidrát (cimaterol), 1 -(4-amino-3-ciano-fenil)-2-izopropil-amino-etanol; β-blokkolók a szállítási stressz csökkentésére, a₂-adrencrg anyagok enteritisz ellen és hipoglikémiai állapotok kezelésére, valamint nyugtatóként (pl. klonidin, 2-[2-bróm-6-fluor-fenil-imino]-imidazolin; benzodiazepin és származékai, így brotizolam nyugtatóként; lázcsökkentők lázas állapotok megszüntetésére, pl. meloxikan; endorfmok a bendő motorikájának serkentésére; természetes és mesterséges szteroid hormonok a növekedés serkentésére, pl. ösztradiol, progeszteron és azok észterei és szintetikus származékai, pl. trenbolon; parazita elleni hatóanyagok endo- és ektoparaziták leküzdésére, pl. levamizol, avermektin, benzimidazol-származékok, pirantel, morantel, febantel; szív- és keringésaktív anyagok, pl. etilefrin vagy pimobendán.

Előnyben részesítjük a benzimidazol-, benztiazol-származékokat vagy a pro-benzimidazolokat, főleg az (I), (II) vagy (III) általános képletű anyagokat. Az (I) általános képletben la)

R¹ jelentése metoxi-karbamoil-amino-csoport és R² jelentése n-propil-merkapto (albendazol), fenil-merkapto-(fenbendazol), fenil-szulfinil- (oxfendazol), benzoil-(mebendazol), p-fluor-benzoil(flubendazol), p-fluor-fenil-szulfonil-oxi- (luxabendazol), ciklopropil-karbonil- (ciklobendazol), η-butil- (parbendazol), n-propoxi-csoport (oxibendazol) vagy hidrogénatom (karbendazim) vagy lb)

R¹ jelentése 4-tiazolil-csoportot jelent és

R² jelentése hidrogénatom (tiabendazol) vagy izopropoxi-karbonil-amino-csoport (karbendazol).

A (II) általános képletben R³ jelentése metoxi-karbonil-aminocsoport és

R⁴ jelentése n-propoxicsoport (tioxidazol), és a (III) általános képletben R⁵ jelentése -N=C(NHCOCH₃)₂,

R⁶ jelentése -NHCOCH₂OCH₃,

R⁷ jelentése fenil-merkapto-csoport és

R⁸ jelentése hidrogénatom (febentel); vagy

NHCH₂CH₂SO₃H R⁵ j elentése ~N=C NHCOOCH₃

R⁶ jelentése NO2, R⁷ = hidrogénatom és R⁸ n-propil-merkapto-csoportot jelent (netobimin); vagy R⁵ és R⁶ -NHCSNH-COOC2H₅, R⁷ = R⁸ = hidrogénatom (tiopanat).

Különösen előnyös a fenbendazol.

A növekedés és takarmányhasznosítás javításához például az alábbi anyagokat és anyagcsoportokat alkalmazhatjuk a találmány szerinti boluskészítményekben; szalinomicin, flavofoszfolipol, monenzin, dehidrometil-monenzin, narzin, dezoxinarzin, lazalocid A, alborixin, lizocellin, nigericin, dehidrometil-nigericin, dianemicin, ionomicin, norbitomicin és más poliéter-antibiotikumok, avoparcin, szpiramicin, tilozin, virginiamicin, bacitracin A, karbadox, nitrovin, olaquindox, amprolium, arprinacid, dinitolmid, halofugion, lazalocid A, metiklórpindol, nikarbazin, dekoquinát és triazin-származékok, valamint a felsoroltak sói, például szalinomicin-Na, monenzin-Na, tilozin-foszfát, Zn-bacitracin A, Lazalocid A-Na.

Előnyben részesítjük a foszfo-glikolipideket, elsősorban flavofoszfolinolt, szalinomicint és annak sóját, előnyösen a nátriumsót.

A találmány értelmében viaszon fiziológiailag elfogadható, természetes vagy mesterségesen előállított anyagot értünk, amelynek az alábbi tulajdonságai vannak: szobahőmérsékleten szilárd, esetleg törékenyen kemény, durva- vagy finomkristályos, áttetsző vagy átlátszatlan, de nem üvegszerű 40 °C feletti hőmérsékleten bomlás nélkül olvad, és már kevéssel az olvadáspont

HU 213 678 Β felett viszonylag alacsony viszkozitású, nem nyúlós, állaga és oldhatósága erősen függ a hőmérséklettől.

Hasonló tulajdonságú szintetikus vagy természetes termékektől (pl. gyanták, plasztikus masszák) a viaszok főleg abban különböznek, hogy általában 50-90 °C-on olvadnak. Alkalmazhatunk például geológiai korszakok szerint fiatal viaszokat, így kandelilla- és kamaubaviasz, fosszilis viaszokat, így montánviaszt, ásványi viaszt, pl. cerezint, ozokeritet (földviasz), petrolátumot, paraffinés mikroviaszokat; kémiailag módosított viaszokat például: a nyers montánviasz oxidálásával előállított Hoechst- és BASF-viaszokat, hidrogénezett jojobaolajat és ricinusolajat (pl. Cutina HR), valamint szintetikus viaszokat (müviaszok).

A por alakú nehezítőszert a fajlagos sűrűség, összetétel és mennyiség tekintetében úgy kell kiválasztani, hogy a bolusrendszer a kérődzéssel járó öklendezés ellenére a gyomorban maradjon. A bolusrendszer méretétől, felületétől függően és a nehezítő rész összetételétől függően a nehezítő anyag fajlagos sűrűsége általában 3,0 g/cm³nél, előnyösen 4,0 g/cm³-nél nagyobb. Nagyobb értékek felé a sűrűség nem jelent korlátozó kritériumot.

Az alábbiakban néhány példát adunk megfelelő sűrűségű nehezítőszerekre.

Anyag Sűrűség Anyag Sűrűség g/cm³ g/cm³

ezüst	10,5	vas-oxidok 5,2-5,7
réz	8,9	bárium-titanát	6,1
vas	7,8	alumínium-oxid	4,0
nikkel	8,9	ón-oxid	7,0
ólom	11,3	titándioxid (rutil)	4,2
antimon	6,7	scheelit (Ca-wolframát)	6,1
ón	7,3	ferberit (Fe-wolframát)	7,2
cink	7,1	fayalit (Fe-szilikát)	4,4
hidroxilapatit	3,1-3,3	hercynit (Fe, Al-oxid)	4,3
bárium-szulfát	4,5	powellit (Ca-molibdát)	4,3
		kalciumfoszfátok	4,3

A nem-toxikus anyagokat előnyben részesítjük, pl. bárium-szulfátot és vasport. A vaspor különösen előnyös.

Amennyiben a nehezítőanyag fajlagos sűrűsége nagy, előnyös, ha a szemcseméret kicsi. A találmány szerint alkalmazható vaspornak például 97%-a <0,15 mm, 80% a <0,1 mm.

Vízben oldódó hatóanyagok esetén a cukor, cukoralkohol, vízben oldódó cellulózéter vagy polietilénglikol részaránya csökkenthető, illetve ezek az adalékok teljesen hiányozhatnak.

A találmány céljára alkalmas cukor például vízben oldódó, farmakológiailag elfogadható monoszacharidok és diszacharidok. Előnyös a laktóz, de alkalmazhatunk glükózt, fruktózt, xilózt, galaktózt, szacharózt, maltózt és hasonló vegyületeket, például mannitot, xilitet és szorbitot is.

Alkalmas vízben oldódó cellulózéterek a Tylose termékcsalád közül a Tylose MB (metil-cellulóz) és a Tylose H (hidroxi-etil-cellulóz); a metil-cellulózt előnyben részesítjük.

A polietilénglikolok (PEG) közül a találmány céljaira alkalmasak például: PEG 400, 600, 1500, 2000, 3000, 4000,6000 és 10 000. A szilárd halmazállapotú típusokat előnyben részesítjük.

Felületaktív anyagként főleg fiziológiailag elfogadható, nemionos tenzidek kerülnek alkalmazásra, előnyösen 10 és 20 közötti HBL-érték tenzidek, különösen előnyösen a polioxietilén-szorbitán-észterek, így a monolaurát (Tween 20), a monopalmitát (Tween 40) és a monosztearát (Tween 60). A legelőnyösebb a Tween 20.

Kenőanyagként, illetve a formából történő kivétet elősegítő anyagként általában talkumot, sztearátot vagy egyéb fémszappant, például fümarátot vagy palmitátot alkalmazunk. A magnézium-sztearátot előnyben részesítjük.

A mechanikai tulajdonságokat, különösen a kopást és a bomlást befolyásoló anyagként általában nagy diszperzitású szilícium-oxidot alkalmazunk.

A találmány továbbá kérődzőknek orálisan beadható bolus előállítására vonatkozik, amely a fenti alaktestekből és adott esetben egy, az emésztőcsatornában oldódó burkolatból áll és elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz meghatározott időn át történő definiált hatóanyag-leadáshoz.

A fenti alaktesteket úgy állíthatjuk elő, hogy

a) a viaszt olvasztjuk, a többi komponenst belekeverjük, az olvadékot formákba öntjük és kihűlni hagyjuk, vagy

b) a komponensekből olvadékgranulátumot készítünk, ezt szobahőmérsékletre hűtjük, aprítjuk és alaktestté formáljuk.

A leírt előállítási módszerek előnye, hogy az eddig bolus előállítására ismert eljárásokhoz viszonyítva igen egyszerű és költségkímélő, mert meglévő és a gyógyszerkészítésben használt eszközök és berendezések kerülnek felhasználásra. Ipari sorozatgyártás esetén a költségtényező eléggé jelentős.

A bolus, illetve az egyes alaktestek az állatfajtól függően 1 cm és 4 cm közötti átmérőjüek. A bolus összhossza ne haladja meg a 12 cm, az alsó határt az egyes alaktest képviseli. A bolus állhat egy darabból (1. ábra) vagy tetszés szerinti számú egyedi darabból (pl. tablettákból) tevődik össze (2. és 3. ábra).

Az össztérfogat ennek megfelelően mintegy 0,5-200 cm³.

A felület növelésével (azaz az 1. ábra szerinti egy darab helyett tablettákat alkalmazva) azonos összetételű mátrix esetén az időegység alatt szabaddá váló mennyiséget növelhetjük, a tabletták méretétől, számától, formájától függően a szükségleteknek megfelelően beállíthatjuk. Az egyes tabletták - például a gyomortartalom felöklendezése következtében bekövetkező - elvesztését úgy akadályozzuk meg, hogy az egyes tablettákat összekötjük. Az összekötő elem lehet hajlítható, pl. szalag, szál (3. ábra), lánc, vagy merev, pl. rúd (2. ábra). Az összekötő elem például fiziológiailag elfogadható műanyagból (pl. szilikon) vagy olyan, fiziológiailag elfogadható anyagból áll, amely a bélben lebomlik.

Az alaktestekből álló bolus egyik előnye, hogy a mátrix külső erő behatására se nem törhet, se nem rongálódhat, így az egyenletes hatóanyag-leadás az egész kezelési idő alatt biztosított.

HU 213 678 Β polioxietilén-szorbitan-monolaurát -6%

Mg-sztearát -6%

Az alaktest többnyire tabletta, és a tabletták magassága a kívánt hatóanyag-leadási profiltól függően különböző lehet. Különböző tablettaformák is lehetségesek, pl. mindkét oldal sík vagy mindkét oldal domború. Egy boluson belül különböző formájú és magasságú tablettákat kombinálhatunk is. Azonos hatóanyagot különböző koncentrációban tartalmazó tabletták vagy különböző hatóanyagokat tartalmazó tabletták kombinálása szintén lehetséges. A beadás megkönnyítése érdekében az egymáshoz kapcsolt tablettákat vízben oldódó ragasztóval összeragaszthatjuk vagy az emésztőcsatornában oldódó vagy lebomló fóliába csomagolhatjuk. A ragasztó, illetve a fólia anyaga lehet például cellulóz, cellulózszármazék, zselatin vagy egyéb alkalmas polimer vagy kopolimer. A tablettákat háló is veheti körül.

A leírtak szerint előállított bolus akár 30, előnyösen legfeljebb 20, különösen előnyösen legfeljebb 10 alaktestből állhat. A mátrix a kezelés időtartama alatt teljesen leépül; a kezelés befejeztével semmilyen maradék nem marad vissza.

A leírt hatóanyag-leadó rendszer az állatgyógyászat és állattenyésztés területén hosszabb időn keresztül adagolt hatóanyagok mindegyikének kiszerelésére alkalmas. A hatóanyagok eltérő fizikai tulajdonságai, például különböző oldhatóság, a hatóanyag-leadást szabályozó alkalmas adalékok kompenzálhatok. A hatóanyag-leadás profilját (a felszabadult mennyiséget az idő függvényében ábrázoló görbét) a terápiás követelményeknek megfelelően szabályozó anyagok szakember számára ismertek.

A találmány az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük a korlátozás minden szándéka nélkül.

A. Általános példa olvadék előállítására

A viaszt (pl. Hoechst Wachs E vagy hidrogénezett ricinusolaj, pl. Cutina HR) edényben olvasztjuk (kb. 80-100 °C hőmérsékleten), majd keverés közben a nehezítöszert (pl. vasport) és a többi segédanyagot adagoljuk az olvadékhoz. A sűrű olvadékot alkalmas, előmelegített formákba öntjük és szobahőmérsékletre lehűtjük.

B. Általános példa olvadék-granulátum előállítására

A készítmény alkotóit és a viaszt alkalmas keverőben (pl. a Henschel cég fluidkeverője) összekeverjük. A keletkező hő olvadék-granulátum kialakulásához vezet. A szobahőmérsékletre lehűlt granulátumot szitán (pl. Frewitt Granulator, lyukbőség 1 mm) keresztül törjük. Az így előkészített granulátumot présben a kívánt formájú alaktestté préseljük. Szükség esetén kenőanyagot vagy a formából történő kiemelést könnyítő anyagot is használunk.

Az A. vagy a B. példa szerint előállított készítmények összetétele előnyösen az alábbi (% = t%):

Hatóanyag legfeljebb 30% viasz 5-50% vas 48-80% laktóz, metilcellulóz vagy polietilénglikol 0-25% nagy diszperzitású SiO₂ -2%

Példák (mennyiségek t%-ban)

	1	2	3	4	5	6	7	8
flavomicin	5	10	25	10	10	10	10	10
Hoechst
Wachs E	45	20	30	—	25	30	20	30
Cutina HR	-	-	20	-	-	-	—
vas	50	70	45	70	60	55	67	59
laktóz					5
metilcellulóz						5
Tween 20							3
aeroszil								1

	9	10	11	12	13	14	15
flavomicin	10	10	10	10	10	10	10
Hoechst Waschs E	17,5	17,5	15	12,5	15	15	15
vas	70	70	70	70	70	70	65
PEG 400	2,5
PEG 2000		2,5	5	7,5	2,5	-
PEG 6000						5	10
Mg-sztearát					2,5

	16	17	18	19	20	21
flavomicin	12	15	15	10	15	10
Hoechst Wachs E	12,5	9,5	10	15	15	20
vas	70	70	65	-	64	65
Bárium-szulfát				70
PEG 2000	5,5	5,5	5	5
Mg-sztearát			5		6	5

Analóg módon szalinomicin-nátriumot tartalmazó készítményeket is állítunk elő.

	22	23	24	25	26	27	28	29
fenbendazol	5	10	25	10	10	10	10	10
Hoechst
Wachs E	45	20	30	-	20	30	20	30
Cutina HR	-	-	-	20	-	-	-	-
vas	50	70	45	70	60	50	67	59
laktóz					10
metilcellulóz						10
Tween 20							3
aeroszil								1

	30 31 32 33 34 35	36
fenbendazol	10 10 10	10 10	10	10
Hoechst Wachs E	17,5 17,5 15	12,5 15	15	10
vas	70 70 70	70 70	70	65

HU 213 678 Β

	30	31	32	33	34	35 36
PEG 400	2,5
PEG 2000		2,5	5	7,5	2,5	-
PEG 6000					5	15
Mg-sztearát					2,5

	37	38	39	40
fenbendazol	12	15	15	10
Hoechst Wachs E	12,5	9,5	10	15
vas	70	70	65	-
Bárium-szulfát				70
PEG 2000	5,5	5,5	5	5
Mg-sztearát			5

Ha a viasz részaránya 20% alatt van, az olvadék nagyon sűrű lesz és nehezen dolgozható fel; 10%-nál kisebb viaszrész esetén az olvadékeljárás nem alkalmazható.

Az alaktestekből összeállított bolus bevonata lehet a hatóanyagtól függően gasztroszolvens vagy enteroszolvens. Az alábbiakban néhány alkalmas bevonószert sorolunk fel

a) cellulóz-származékok, így metil-, hidroxipropil-metil-, hidroxi-propil-, hidroxi-etil-, Na-karboxi-metilés -etil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát;

b) poliakrilátok, polimetakrilátok, Eudragit-típusok;

c) vinilpolimerek, polivinilpirrolidon, polivinil-acetát-ftalát, polivinilalkohol;

d) természetes filmképzők, sellakk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás kérődzőknek orálisan beadható alaktestek előállítására, mely készítmény legalább egy hatóanyagot 0,001-751% mennyiségben, viaszt 3-751% mennyiségben, por alakú nehezítőszert 25-901% mennyiségben és egy vagy több fiziológiailag elfogadható cukrot, cukoralkoholt, vízben oldódó cellulózétert vagy polietilénglikolt 1-301% mennyiségben és adott esetben legfeljebb 101% további adalékot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy

a) a viaszt olvasztjuk, a többi komponenst belekeverjük, az olvadékot formákba öntjük és kihűlni hagyjuk, vagy

b) a komponensekből olvadékgranulátumot készítünk, ezt szobahőmérsékletre hütjük, aprítjuk és alaktestté formáljuk.

(1991.01.28.)
2. Eljárás kérődzőknek orálisan beadható alaktestek előállítására, mely készítmény legalább egy hatóanyagot 0,001-75 t% mennyiségben, viaszt 3-751% mennyiségben, por alakú nehezítőszert 25-901% mennyiségben és egy vagy több fiziológiailag elfogadható cukrot, cukoralkoholt, vízben oldódó cellulózétert vagy polietilénglikolt 0-301% mennyiségben és adott esetben legfeljebb 110 t% további adalékot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy

a) a viaszt olvasztjuk, a többi komponenst belekeverjük, az olvadékot formákba öntjük és kihűlni hagyjuk, vagy

b) a komponensekből olvadékgranulátumot készítünk, ezt szobahőmérsékletre hűtjük, aprítjuk és alaktestté formáljuk.

(1991.04. 23)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adalékként egy vagy több felületaktív anyagot, kenőanyagot, a formából történő kiemelést elősegítő anyagot és/vagy a készítmény mechanikai tulajdonságait befolyásoló anyagot alkalmazunk.

(1991.01.28.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nehezítőszerként vasport alkalmazunk.

(1991.01.28.)
5. Az 1., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként paraziták okozta fertőzés és/vagy megbetegedés leküzdésére alkalmas anyagot, vagy hiányzó anyagot vagy metabolikus vagy endokrin folyamatok szabályozására alkalmas anyagot alkalmazunk.

(1991.01.28.)
6. Az 1. vagy 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként benzimidazol, benztiazol vagy pro-benzimidazol típusú helmintikumot alkalmazunk. (1991. 01. 28.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag fenbendazol. (1991. 01. 28.)
8. Az 1. vagy 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a növekedést és/vagy a takarmányhasznosítást javító anyagot alkalmazunk. (1991.01. 28.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként poliéter-antibiotikumot alkalmazunk.

(1991.04. 23.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként foszfoglikolipidet alkalmazunk. (1991.04. 23.)
11. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként szalinomicint vagy annak sóját alkalmazzuk. (1991. 04. 23.)
12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként flavofoszfolipolt alkalmazunk. (1991.04. 23.)
13. Eljárás kérődzőknek orálisan beadható bolus előállítására, mely bolus az 1. vagy a 3-8. igénypontok bármelyike szerinti készítményből áll, meghatározott időn keresztül a hatóanyag definiált leadását biztosítja és adott esetben az emésztőcsatornában oldódó vagy lebomló burkolattal rendelkezik, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 3-7. igénypont szerint előállított alaktestekből 0,5-200 cm³ össztérfogatú bolust alakítunk és az alaktesteket fiziológiailag elfogadható, bélben lebomló műanyagból készített szalaggal, hálóval, szállal, vagy ragasztás útján egymáshoz kapcsoljuk, és az így kapott

HU 213 678 Β bolust kívánt esetben az emésztőrendszerben oldódó vagy lebomló burkolattal látjuk el. (1991. 01. 28.)
14. Eljárás kérődzőknek orálisan beadható bolus előállítására, mely bolus a 2. vagy 9-12. igénypontok bármelyike szerinti készítményből áll, meghatározott időn keresztül a hatóanyag definiált leadását biztosítja és adott esetben az emésztőcsatornában oldódó vagy lebomló burkolattal rendelkezik, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 3-7. igénypont szerint előállított alaktestekből 0,5-200 cm³ össztérfogatú bolust alakítunk és az alaktesteket fiziológiailag elfogadható, bélben lebomló műanyagból készített szalaggal, hálóval, szállal, vagy ragasztás útján egymáshoz kapcsoljuk, és az így kapott bolust kívánt esetben az emésztőrendszerben oldódó vagy lebomló burkolattal látjuk el. (1991. 04.23.)

5
15. A 13. igénypont szerinti élj árás, azzal jellemezve, hogy különböző méretű és alakú, különböző hatóanyagtartalmú és/vagy különböző hatóanyagokat tartalmazó alaktesteket egyesítünk. (1991. 10. 28.)
16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

10 hogy különböző méretű és alakú, különböző hatóanyagtartalmú és/vagy különböző hatóanyagokat tartalmazó alaktesteket egyesítünk. (1991. 04. 23.)