[go: up one dir, main page]

CN110225745A - 用于制备包衣剂型的方法 - Google Patents

用于制备包衣剂型的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110225745A
CN110225745A CN201780084668.0A CN201780084668A CN110225745A CN 110225745 A CN110225745 A CN 110225745A CN 201780084668 A CN201780084668 A CN 201780084668A CN 110225745 A CN110225745 A CN 110225745A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
layer
powder
surface stabilizer
pharmaceutically active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780084668.0A
Other languages
English (en)
Inventor
G·P·麦克纳利
O·安德森
G·科尔
C·希姆扎克
A·潘迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinnange Ii Co ltd
Jinnango Zero Co ltd
Kenvue Brands LLC
Original Assignee
Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson and Johnson Consumer Companies LLC filed Critical Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Publication of CN110225745A publication Critical patent/CN110225745A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于制备包含至少一种药物活性成分的剂型的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供包括至少两个粉末层的所述剂型的坯，其中第一粉末层包含表面稳定剂，并且第二粉末层包含至少一种活化剂和药物活性成分，其中活化剂的Q值小于75；(ii)对步骤(i)的坯施加足够时间段的射频能量；以及(iii)对步骤(i)的坯施加足够时间段的热量。

Description

用于制备包衣剂型的方法
背景技术
旨在用于口服的药物制剂通常以片剂形式提供。片剂可整片吞咽、在口中咀嚼或在口腔中崩解。在提供用于整片吞咽的片剂是不可行的情况下，在药剂施用时通常采用在口中咀嚼或溶解的软片剂。对于咀嚼型片剂，咀嚼作用有助于在片剂崩解时使片剂粒子破碎，并且可提高消化系统吸收率。在希望使药物活性剂在口中或喉咙中局部可用于局部效果或全身性吸收的情况中，软片剂也是有利的。软片剂还用于在儿科和老年人患者中改善服药状况。设计用于在吞咽之前在口腔中崩解的软片剂特别可用于提高儿科患者的依从性。
一般来讲，软片剂通过压实粉末状成分的共混物制备并且通常包含药物活性剂、风味剂和/或粘合剂。通常将粉末共混物送料进压片机的冲模腔中，通过施加压力形成片剂。所得片剂的硬度与所用压实压力和配方中成分的相容性直接相关。更易于咬断的更软的片剂可通过采用减小的压实压力来制备。所得的片剂较软，但也更脆弱、易脆且易于脆裂，并且不利的是可涉及复杂的且不经济的加工步骤。设计为在不咀嚼的情况下在口中崩解的软片剂的示例在美国专利5,464,632、5,223,264、5,178,878、6,589,554和6,224,905中公开。
解决更软的片剂所存在的脆弱、易脆和脆裂问题的一种方法是向片剂的至少一部分施用包衣层。本发明涉及使用射频能量(“RF能量”)制备包括一个或多个包衣层的剂型，诸如吞咽型、咀嚼型或口腔崩解型片剂的方法。
发明内容
本发明涉及一种用于制备包含至少一种药物活性成分的剂型的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供包括至少两个粉末层的所述剂型的坯，其中第一粉末层包含表面稳定剂，并且第二粉末层包含至少一种活化剂和药物活性成分，其中活化剂的Q值小于75；(ii)对步骤(i)的坯施加足够时间段的射频能量；以及(iii)对步骤(i)的坯施加足够时间段的热量。步骤(ii)和步骤(iii)可同时进行，步骤(ii)可在步骤(iii)之前进行，或者步骤(iii)可在步骤(ii)之前进行。
在一个实施方案中，本发明描述了一种制备包含至少一种药物活性成分的剂型的方法，该方法包括以下步骤：(i)将包含表面稳定剂的第一粉末层和包含至少一种活性剂和药物活性成分的第二粉末层引入冲模台板内的成形腔中，其中活化剂的Q值小于75；(ii)通过以足够的力将至少一个成形工具引入所述冲模台板中来压实第一粉末层和第二粉末层，从而形成剂型的坯；(iii)对步骤(ii)的坯施加足够时间段的射频能量；(iv)对步骤(ii)的坯施加足够时间段的热量；以及(v)将剂型从成形腔中移出。步骤(iii)和步骤(iv)可同时进行，步骤(iii)可在步骤(iv)之前进行，或者步骤(iv)可在步骤(iii)之前进行。
具体实施方式
据信，本领域技术人员可基于本文说明书充分利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。另外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献以引用方式并入本文。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均按重量计。
如上所讨论，在一个方面，本发明描述了通过施加射频用于制备包含至少一种药物活性成分的剂型的方法。剂型的示例包括：片剂，诸如吞咽型、咀嚼型和口腔崩解型片剂；锭剂；和胶。此类剂型的制备示例公开于美国专利8871263、9610224、8807979、8343533、8784781、8858210、9233491、9445971、9511028和9789066以及美国专利申请20130295174、20110070286、20110318411和20110319492。
Q值
电容率的属性是形成电场的电阻的量度。为了在空气中比较材料，通常方便的是描述材料在空气中的电容率，其中电容率更具体地被称为“相对电容率”或€r。这是由以下公式表示的复数：
€r＝e’-je”
其中e’(复数的实部)为介电常数(储能)，并且e”(复数的虚部)为介电损耗或耗散因数(作为热量耗散的能量)。介电损耗(e”)与介电常数(e’)的比率称为损耗角正切(tanδ)或功率因数。由于用于食品/药物中的材料的损耗角正切值在27MHz下非常低，方便使用损耗角正切的倒数或“Q值”，因此，
Q值＝e’/e”
对于本发明而言，Q值是针对材料的处理频率(例如，27MHz)计算的。Q值受物理与化学性质，诸如密度(孔隙率/粒度)、水分(传导性)、温度和分子极化的影响。通过该方法获得的测量结果可消除独立地测量和评估这些性质的需要。
当Q值变小时，如果施加外部电磁场，则材料将更易于变热。
出于描述本发明组分的目的，具有高Q值(例如，对外部场的响应较小)的材料被称为“减活剂”。减活剂可起到隔绝或阻止能流的作用。相反地，较低的Q值(例如，具有更高的通量)被称为“活化剂”，因为允许能量更容易地流动穿过，从而做更多的功。出于描述本发明的目的，减活剂具有大于约100(或大于200或大于300)的Q值，而活化剂具有小于75的Q值(诸如小于50)。
各种材料的Q值在下表1a中列出。Q值的测量使用了HP 805C开槽线作为样品夹持器(去除了托架)，该样品夹持器连接至Agilent N5230C PNA L的端口A和B(传输模式)。在室温下使用8592-60008E-cal校准样品夹持器和带N型连接器的同轴线材，以消除同轴电缆/样品夹持器自身遇到的损耗测量误差。该方法被称为“开槽线法”。除非另外指明，否则均在设定为26-28MHz(31点分辨)的频率范围内使用开槽线测量法计算本文的e’、e”和Q值，并且由27MHz数据点记录e’和e”的值。
表1a
*注—掩味粒子具有包衣层，但包衣层不具有活化剂(即，测得乙基纤维素的Q值为98)。
表面稳定剂
第一粉末层的关键组分为表面稳定剂。当施加热量时，表面稳定剂熔融或软化并将其他组分结合在一起以形成统一的层。该统一的层改善了剂型的结构完整性，使其较不易脆并且更耐脆裂。
选择表面稳定剂时的关键材料性质的考虑因素包括例如，(i)熔点，(ii)玻璃化转变温度，(iii)Q值，(iv)水分散性，和/或(v)水中溶解度。表面稳定剂的选择基于对每种材料性质的考虑。选择时没有一种性质是决定性的，而是评估(i)至(v)的组合来确定合适的表面稳定剂。
在一个实施方案中，表面稳定剂的熔点为约40℃至约200℃。
在一个实施方案中，表面稳定剂的玻璃化转变温度(Tg)小于150℃。在另一个实施方案中，第一粉末层的Tg比第二粉末层的Tg低至少5％。
希望表面稳定剂的Q值大于约65。当施加射频能量时，Q值大于65的材料一定程度地或不显著地受到影响。在一个实施方案中，表面稳定剂的Q值为约65至约2200。应当指出，在表面稳定剂由多于一种组分组成的实施方案中，表面稳定剂的介电性质，例如Q值，将通过测量组分混合物的介电性质来确定。
在一个实施方案中，表面稳定剂和/或第一粉末层和/或第三粉末层是水溶性的。在这些实施方案中，水中溶解度可根据Hildebrand/Hansen溶解度参数(MPa1/2＝δ)进行描述，其被描述为材料之间相互作用程度的数值估计值，并且其中水的溶解度参数为约48MPa1/2。在一个实施方案中，第一粉末层和/或第一粉末层和/或第三粉末层的表面稳定剂的Hildebrand/Hansen溶解度参数介于约19MPa1/2与约48MPa1/2之间。
在另一个实施方案中，第一粉末层和/或第三粉末层是水分散性的。在该实施方案中，第一粉末层和/或第三粉末层是水分散性的，因为其在接触时在水性介质中破裂，但材料不一定溶解于溶液中。有利地，第一粉末层和/或第三粉末层在水中的分散速率比第二粉末层高不小于5秒。优选地，比第二粉末层高不小于3秒。
在一个实施方案中，表面稳定剂为聚合物或蜡质材料。
表1b中提供了表面稳定剂的非限制性示例及其材料性质。
表1b
表面稳定剂的材料和材料性质
和—可从Dow Corporation商购获得
和—可从BASF Corporation商购获得
—可从Ashland Corporation商购获得
—可从Dupont Corporation商购获得
—可从Lubrizol Corporation商购获得
—可从Gattefosse Corporation商购获得
MPa1/2：作为水中溶解度量度的Hildebrand/Hansen溶解度参数
在一个实施方案中，表面稳定剂为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，表面稳定剂为ATO，其由棕榈硬脂酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯构成。
第一粉末层和第三粉末层
在一个实施方案中，表面稳定剂按重量计占包衣层的至少约50％(第一粉末层和任选的第三粉末层的重量百分比)。在一个实施方案中，按重量计占包衣层的至少约70％。在另一个实施方案中，按第一粉末层的重量计，第一粉末层包含至多20％，例如至多30％的Q值大于75的材料。在该实施方案的一种型式中，该材料可以是增塑剂、糖醇、着色剂、甜味剂、流动助剂、风味剂或它们的混合物。
在一个实施方案中，剂型具有包含第二表面稳定剂(其可与第一层中的表面稳定剂相同或不同)的第三粉末层。在一个实施方案中，第三粉末层由类似于第一粉末层的组分构成，并且具有类似于第一粉末层的属性。第二粉末层定位在第一粉末层和第三粉末层之间。
在一个实施方案中，构成第一颗粒层和(如果存在)第三粉末层的粉末的平均粒度在38至150微米，诸如88至105微米，诸如约45至75微米的范围内。
第一粉末层和第三粉末层可具有相同的颜色或彼此不同的颜色。
在一个实施方案中，在经热处理的第一粉末层上或从经热处理的第一粉末层施加、蚀刻或激光烧蚀字母、数字、标记，以及它们的组合。在另一个实施方案中，在经热处理的第三粉末层上或从经热处理的第三粉末层施加、蚀刻或激光烧蚀字母、数字、标记，以及它们的组合。
第一层(和任选的第三层)形成剂型的包被部分。在一个实施方案中，包衣层按重量计占剂型的至少约0.1％。在一个实施方案中，包衣层按重量计占剂型的约0.2％至约10％。在另一个实施方案中，包衣层按重量计占剂型的约0.5％至约4％。在另一个实施方案中，按重量计占剂型的约0.25％至约2％。
施加热量后，在一个实施方案中，第一粉末层和/或第三粉末层的厚度为约2微米至约100微米。在一个实施方案中，施加热量后第一粉末层和/或粉末层的厚度为约10微米至约50微米。
包被部分也可包括增塑剂。在一个实施方案中，包括约1％至约40％的增塑剂。在另一个实施方案中，增塑剂按重量计占包衣层的约5％至约20％。
此外，在一个实施方案中，与表面稳定剂结合的增塑剂的Tg低于150℃。
合适的增塑剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、泊洛沙姆，以及它们的混合物。用作增塑剂的合适泊洛沙姆还包括泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。在某些实施方案中，可加入材料以改善流动或填充第二粉末层的表面中的空间，作为第一粉末层的共混物的一部分。这些材料可包括二氧化硅、胶态二氧化硅、糖、糖醇如山梨醇、甘露糖醇或麦芽糖醇、或淀粉如玉米淀粉、衍生淀粉或豌豆淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、微晶蜡、中链甘油三酯、甘油基棕榈酰硬脂酸酯，和甘油基二十二烷酸酯。这些材料的加入量按重量计可占第一粉末层和/或第三粉末层的至多20％。
另外，任何适合用于食品或药品中的着色剂均可用于本发明组合物。典型的着色剂包括例如偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫吨染料、靛青类染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料以及它们的混合物。更具体地，合适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸性亮绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素、角黄素、焦糖、甜菜苷以及它们的混合物。
相似地，剂型的第一层、第二层或第三层中可包含风味剂。添加的风味剂的量将取决于所需口感特征。此外，甜味剂可被添加至第一层和第三层。合适的甜味剂可包括高强度甜味剂，包括但不限于三氯蔗糖、天冬甜素、甜菊酯，或丁磺氨K。在一个实施方案中，第一层和第三层中甜味剂的重量百分比比第二层中甜味剂的重量百分比大至少5％。
第二粉末层
本发明描述了包含至少一种活化剂和药物活性成分的第二粉末层。活化剂允许受控地加热第二粉末层以制备烧结剂型。在一个实施方案中，第二粉末层包括粒子，粒子包含基底和至少一种活化剂。优选地，基底的Q值大于100，活化剂的Q值小于75。
在一个实施方案中，第二粉末层中的粒子为有损耗的包衣粒子，其包含至少部分地包被有包含至少一种活化剂的有损耗的包衣层的基底。此类粒子的制备和/或包括此类粒子的此类剂型的制备的示例公开于美国专利8871263、9610224、8807979、8343533、8784781、8858210、9233491、9445971、9511028和9789066以及美国专利申请20130295174、20110070286、20110318411和20110319492。
制备此类有损耗的包衣粒子的方法包括但不限于顶部喷涂、顶部喷雾制粒、沃斯特包衣、转子包衣、高剪切制粒、喷雾干燥、喷雾凝结、热熔挤出、微胶囊化、旋转盘包衣和挤出/滚圆。在一个实施方案中，将包衣材料溶解到溶液中并喷涂到基底上。在另一个实施方案中，使用诸如高剪切制粒或喷雾干燥的方法，将包衣层与基底共混并将水加入共混物中。在一个实施方案中，包衣溶液为任选包含其它溶剂的水性溶液。
在一个实施方案中，活化剂为纤维素聚合物。合适的纤维素聚合物包括但不限于羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物。其它合适的活化剂包括多糖和蛋白质诸如淀粉、改性淀粉、胶凝淀粉和水解胶体；包括但不限于瓜耳胶、角叉菜胶、麦芽糖糊精、菊粉和聚乙烯基吡咯烷酮。其它合适的活化剂包括丙烯酸类聚合物，诸如但不限于：甲基丙烯酸酯类诸如聚甲基丙烯酸甲酯；聚乙烯类诸如聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯；和聚己内酯类。在另一个实施方案中，活化剂为氢化淀粉水解物。在一个实施方案中，活化剂的重均分子量小于360,000道尔顿，诸如小于180,000道尔顿。
在一个实施方案中，基底(例如，为粒子形式)由选自淀粉、糖、糖醇、磷酸二钙和微晶纤维素的材料构成。合适的糖包括但不限于蔗糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、果糖、右旋糖和一水右旋糖。合适的糖醇包括但不限于：赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和麦芽糖醇。在一个实施方案中，基底包含药物活性剂。在另一个实施方案中，在添加有损耗的包衣层之前，用第一包衣层包被基底。
在另一个实施方案中，有损耗的包衣粒子的平均粒度为约50至约500微米、诸如约50至约400微米、诸如约50至约300微米。
有损耗的包衣粒子至少部分地包被有包衣层。至少部分包被的含义是包衣层覆盖总表面积的至少25％，诸如至少50％、诸如至少75％、诸如100％。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子中活化剂的量按重量计占有损耗的包衣粒子的至少约0.25％，诸如按重量计占至少约0.4％。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子中活化剂的量按重量计占有损耗的包衣粒子的约0.1％至约20％，诸如按重量计占有损耗的包衣粒子的约0.1％至约10％，例如按重量计占有损耗的包衣粒子的约0.1％至约2％。
在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子包含水。在该实施方案中，当在105℃下使用干燥失重进行测量时，直到有损耗的包衣粒子的重量稳定为止，有损耗的包衣粒子按重量计包含至少0.1％的水，诸如按重量计至少0.3％的水，诸如按重量计至少0.5％的水。在一个实施方案中，当烧结前通过干燥失重测量时，有损耗的包衣粒子保留水，诸如按重量计含水量为至少0.1％、诸如约0.1％至约3％、诸如约0.5％至约2％。
在一个实施方案中，包衣层包含多于一种的活化剂，诸如两种活化剂。在一个实施方案中，包衣层包含两种聚合物。在一个实施方案中，包衣层包含增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝蔴油；表面活性剂(如聚山梨酸酯、月桂基硫酸钠和二辛基硫化琥珀酸钠)；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；甘油三乙酸酯；柠檬酸乙酰三丁基酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯。
在一个实施方案中，当在27MHz下测量时，有损耗的包衣粒子(共混之前)的e’为至少1.4，诸如至少1.6、诸如1.7。在一个实施方案中，当在27MHz下测量时，有损耗的包衣粒子(共混之前)的e”为至少0.009，诸如至少0.015，诸如至少0.0300。
另一种测量Q值的方法是使用Agilent 4294A阻抗分析仪，使用专门设计的介电样品夹持器。通过轻轻均匀地倒入粉末，将粉末填充在空的弹力盘(puck)中。将多余的粉末整平以获得平坦且均匀的顶部表面。第一次测量是在粉末/弹力盘上使用薄盖(1mm)进行的。在后续测量中，移除盖子并用下一个较厚的盖子替换。每次盖子变化，将盖子的厚度增加1mm并且进一步压缩粉末。当粉末被完全压缩并且盖子不会齐平地压在弹力盘上时，测试结束。然后将完全压缩的粉末与弹力盘(没有顶盖)一起称重。然后将粉末从弹力盘中移出并彻底清洁弹力盘，以避免交叉污染，并在每次不同的粉末试验之前和之后重新称重，以获得基重。这允许以不同的粉末密度进行测试，并且测试可在不同的温度、湿度和单独的天数进行。该方法被称为“平行板法”。
已发现用包含一种或多种活化剂的包衣层包被包含一种或多种钝化剂的基底来产生粒子在烧结过程中非常有效地形成具有快速崩解的非常有弹性的剂型。虽然不希望受该理论的约束，但通过将活化剂预粘结到钝化剂(基底)而产生的协同作用，与简单的相加效应相比，允许烧结期间更高的粘结效率。
在一个实施方案中，基底的Q值大于100，诸如大于150、诸如大于200、诸如大于400。在一个实施方案中，活化剂的Q值小于75，诸如小于50、诸如小于30。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子的Q值大于50，诸如大于150、诸如大于200。在一个实施方案中，粉末共混物的Q值大于50，诸如大于150、诸如大于200。
药物活性成分
本发明的粉末共混物/剂型包括包含有至少一种药物活性剂的粒子。所谓“药物活性剂”其意指经美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何继承实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的制剂(如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于：镇痛剂、抗炎剂、解热剂、抗组胺剂、抗生素(例如，抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗剂(例如他汀类药物)、中枢神经系统治疗剂、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。
合适的胃肠治疗剂的示例包括但不限于：抗酸剂，例如含铝药物活性剂(如碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐药物活性剂、含铋药物活性剂(如铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋和次硝酸铋)、含钙药物活性剂(如碳酸钙)、甘氨酸、含镁药物活性剂(如水化铝酸镁、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐药物活性剂(如磷酸铝和磷酸钙)、含钾药物活性剂(如碳酸氢钾)、含钠药物活性剂(如碳酸氢钠)和硅酸盐；轻泻剂，例如大便软化剂(如多库酯)和刺激性泻剂(如比沙可啶)；H2受体拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动力药，例如普卡必利；针对幽门螺旋杆菌的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，例如次水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛哌丁胺；格隆溴铵；止痛药，例如美沙胺；止吐药，例如昂丹司琼、苯甲嗪、苯海拉明(diphenyhydroamine)、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌；乳糖酶；消旋卡多曲；以及抗胀气药例如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括在美国专利4,906,478、5,275,822和6,103,260中所公开的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(如酯)。
合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的示例包括但不限于：非甾体抗炎药(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，例如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯甲酸衍生物，例如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
抗组胺药和减充血剂的示例包括但不限于：溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙已君、曲普利啶、克立马丁、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奥沙米特、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定以及西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。
止咳剂和祛痰剂的示例包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
肌肉松弛剂的示例包括但不限于：环苯扎林和美他沙酮、奥芬那君和美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
兴奋剂的示例包括但不限于：咖啡因。
镇静剂的示例包括但不限于：睡眠助剂诸如抗组胺药(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦以及它们的药学上可接受的盐和前药。
食欲抑制剂的示例包括但不限于：苯丙醇胺、苯丁胺和二乙基卡西酮以及它们的药学上可接受的盐和前药。
麻醉剂(例如，用于治疗咽喉痛)的示例包括但不限于：达克罗宁、苯佐卡因和果胶以及它们的药学上可接受的盐和前药。
合适的斯达汀类药物的示例包括但不限于：阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的药学上可接受的盐和前药。
在一个实施方案中，包括在剂型内的药物活性剂选自：去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、烟碱、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸钙、西甲硅油、扑尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、果胶、达克罗宁、苯佐卡因和薄荷醇以及它们的可药用盐和前药。
如上所论述的，本发明的药物活性剂还可以可药用盐如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐的形式存在。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、α-羟乙酰氨基苯砷酸、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用碱式/阳离子盐包括但不限于：铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。
如上所述，本发明的药物活性剂还可以以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内可易于转化成所需的药物活性剂。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。除了盐外，本发明还提供所述化合物的酯、酰胺以及其它受保护的或衍生的形式。
如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，药物活性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并且此类多晶形物同样旨在包括在本发明的范围内。另外，某些药物活性剂可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，而这些溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于剂型中，治疗有效量为口服后产生所需治疗响应的量并易于由本领域的技术人员确定。在确定该量时，如本领域已知的，必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。
药物活性剂可以多种形式存在。例如，剂型内的药物活性剂可以是在分子水平上分散(如融化)的，也可以是粒子形式的，粒子继而可进行包被或不进行包被。如果药物活性剂为粒子形式，粒子(不管是否进行包被)的平均粒度通常为约1微米至约500微米。在一个实施方案中，这类粒子是平均粒度为约1微米至约300微米的晶体。
在添加掩味包衣之前，药物活性剂能够以纯晶体形式存在，或以颗粒状形式存在。可将制粒技术用于改善药物活性剂的流动特性或粒度以使得其更适用于压实或随后的包衣。适用于制粒的粘合剂包括但不限于：淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的粒子可用本领域已知的任何制粒方法通过将药物活性剂与合适的基底粒子共同制粒而成。这种制粒方法的示例包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒，如旋转流化床制粒。
如本领域中已知的，如果药物活性剂味道不好，则可以用掩味包衣包被药物活性剂。合适的掩味包衣的示例在美国专利4,851,226、美国专利5,075,114以及美国专利5,489,436中有描述。也可采用可商购获得的经掩味的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)商购获得。
在一个实施方案中，剂型掺有调释包衣粒子(例如，含有至少一种药物活性剂的粒子，所述粒子传导这种药物活性剂的调释特性)。本文所用的“调释”应适用于活性剂在溶出介质(如胃肠液)中的受改变的释放或溶出。调释的类型包括但不限于持续释放或迟释。通常，配制调释剂型来使得活性剂在摄取后在延长的时间内可以利用，这因而使得与常规剂型中相同活性成分的给药相比，给药频率减少。调释剂型还使得能使用活性剂组合，其中一种药物活性剂的持续时间可与另一药物活性剂的持续时间不同。在一个实施方案中，该剂型含有一种以即释方式释放的药物活性剂和以调释方式释放的额外活性剂或与第一种相同的活性剂的第二部分。
用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水材料的示例包括：水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、亲水胶体、粘土和胶凝淀粉。水可溶胀的纤维素衍生物的示例包括：羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基乙二醇的示例包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的示例包括聚环氧乙烷。丙烯酸系聚合物的示例包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物。
用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的pH依赖性聚合物包括：肠溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、以及乙酸邻苯二甲酸纤维素；天然树脂，例如紫胶和玉米醇溶蛋白；肠溶乙酸酯衍生物，例如聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙醛二甲基乙酸纤维素；和肠溶丙烯酸酯衍生物，例如聚甲基丙烯酸酯基聚合物、如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸)1:2(以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸)1:1(以商品名EUDRAGIT L得自Rohm Pharma GmbH)。
在一个实施例中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如RohmAmerica以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包衣。在该实施方案中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50％至约95％，而水溶性聚合物占约5％至约50％，并且以掩味的包衣粒子的重量计，包衣层的重量百分比为约5重量％至约40重量％。
在一个实施例中，可使一种或多种药物活性剂或该药物活性剂的一部分结合至离子交换树脂，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该药物活性剂。
在一个实施方案中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等等之类的流体时溶出。在一个实施方案中，包含药物活性剂的剂型的溶出符合USP即释规定。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP24规定，在pH5.8磷酸缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚有至少80％从该片剂释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH7.2磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬有至少80％从该片剂释放。参见USP 24，2000版，第19–20页和第856页(1999)。在另一个实施方案中，药物活性剂的溶出特性受到调节：例如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。
在一个实施方案中，药物活性剂包含在聚合物包被的粒子(例如，掩味的和/或缓释的包衣粒子)内。在一个实施方案中，首先用掩味包衣包被药物活性成分，随后用介电包衣的第二层包被。在一个实施方案中，药物活性剂被包含在有损耗的包衣粒子的基底和/或包衣层内。
在一个实施方案中，按剂型/粉末共混物的重量计，粉末共混物/剂型包含按重量计约10％至约40％、诸如按重量计15％至约35％、诸如按重量计20％至约30％的药物活性剂。
如上所述，在一个实施方案中，药物活性剂为有损耗的包衣粒子的基底或包含在有损耗的包衣粒子的基底内。在一个实施方案中，包含药物活性剂的此类包衣粒子的量可以按重量计占剂型/粉末共混物的约10％至约95％的含量存在，诸如按重量计占剂型/粉末共混物的15％至约70％、诸如按重量计占剂型/粉末共混物的20％至约50％。
在一个实施方案中，药物活性剂包含在有损耗的包衣粒子内。在另一个实施方案中，首先将药物活性成分用不存在活化剂的掩味包衣包被，随后用包含活化剂的第二层包被。在另一个实施方案中，将药物活性成分加入到包含活化剂的外包衣层中。
形成剂型坯
可以在形成剂型坯之前制备第一粉末层和/或第三粉末层的组合物。这可用于将聚合物、染料、风味剂、甜味剂和增塑剂掺入均匀的共混材料中，该共混材料之后可例如在活化和加热之前被添加到冲模腔中以形成剂型坯。在一个实施方案中，第一粉末(任选的第三粉末层)层可通过喷雾干燥、喷雾凝结、熔融挤出、湿法制粒或干法制粒来制备。在一些实施方案中，该共混物可被分级或研磨以提供合适的粒度。
在一个实施方案中，为了获得口腔崩解型片剂的所需属性，剂型的构造可以为高度多孔的，和/或具有低密度(例如以使得片剂能在口腔内塌缩)。在一个优选的实施方案中，期望用最小的或无填压来实现口腔崩解特性。
在一个实施方案中，填压步骤(发生在添加射频能量之前)向固定至少两个粉末状层(例如，材料)的腔施加力以从粒子之间的空隙空间内移除空气并允许材料形成坯。在一个实施方案中，填压步骤向固定三个粉末状层的腔施加力。施加的力小于约450磅/平方英寸(例如，小于约300磅每平方英寸，如低于200磅每平方英寸，如低于50磅每平方英寸)，其停留在框架(或机械“挡块”)上，以防止材料进一步变形，并且没有RF能量时，不形成剂型。在一个实施方案中，在粉末共混物处于这种力的作用下施加能量而不使用机械挡块。
在一个实施方案中，填压步骤以转位(indexed)方式进行，其中一组剂型同时加工，然后旋转至另一转位(indexing)工位。在一个实施方案中，填压步骤在单个转位工位进行，而能量施加在另一转位工位进行。在另一个实施方案中，存在其中进行剂型或多个剂型弹出的第三转位工位，其中下成形工具升起并上至冲模的表面。在另一个实施方案中，填压步骤通过添加气压或液压缸至上成形工具的顶部来进行。在一个实施方案中，通过引离棒将多个剂型同时弹出并与该转位工位的表面分离并移除。
在另一个实施方案中，通过在美国专利申请公开20040156902中描述的方法和设备制备剂型坯。具体地讲，可用具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清除区的旋转压制模块来制备剂型坯。然后可借助真空来填充该压制模块的冲模，每个冲模中或附近设置有过滤器。压制模块的清除区包括任选的粉末共混物回收系统，以从过滤器回收多余的粉末共混物并将粉末共混物送回冲模。
在一个实施方案中，通过公布的美国专利6,767,200中所述的方法和设备制备剂型坯。具体地讲，可用如本文图6所示的具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、压制区和弹出区的旋转压制模块来制备剂型坯。优选借助真空对压制模块的冲模进行填充，每个冲模之中或附近带有过滤器。
剂型坯可具有多种不同坯中的一种。例如，剂型坯可成形为多面体，诸如立方体、锥体、棱柱等；或具有体现一些非平面的空间几何形状，例如圆锥、截锥、三角、圆柱、球体、圆环等。在某些实施方案中，剂型坯具有一个或多个主要面。例如，剂型坯表面通常具有通过与上下成形工具表面(例如，冲模冲头)接触而形成的相对的上表面和下表面。在这类实施方案中，剂型坯表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”，其通过与冲模壁接触而形成。申请人已发现用于制备剂型的冲模中的锐利边缘可引起弧，因而可能需要更圆的边缘。
在一个实施方案中采用振动步骤(例如，在填充粉末共混物之后但是在加热或熔融步骤之前添加该步骤，以从粉末共混物除去空气)。在一个实施方案中，添加频率为约1Hz至约50KHz的振动，峰到峰的振幅为1微米至5mm，以让可流动的粉末共混物沉积进冲模台板的腔(“成形腔”)中。
射频能量的施加
该方法包括向至少两个粉末层施加足够时间段的射频能量以形成此类剂型的步骤。虽然不希望受任何具体理论的束缚，据信活化剂在钝化剂(基底)表面上的预粘结可提供更直接的能量行进路径，这是由于表面上具有较高的传导性。此类加热可为介电加热(例如，使用包含乙烯基、酯、酰胺和/或氨基甲酸酯官能团的有损耗的聚合物)或离子加热。对于离子加热，当场通过共混物流过有损耗的包衣粒子的表面时，粉末共混物中的被捕获的水分可以为有损耗的包衣层提供储存能量的来源(例如，在27MHz，纯水具有高介电常数)。更高损耗聚合物/活化剂可有效地利用从水分中储存的能量来使聚合物链软化和流动，从而通过聚合物链缠结形成物理粘结。由有损耗的包衣粒子的构造提供的协同作用甚至可以提供足够的粘结强度，以允许不提供传导路径(或含有有损耗的材料)的材料混合到有损耗的包衣粒子中，其中本发明用作填料。
射频加热通常指用频率为约1MHz至约100MHz的电磁场加热。在本发明的一个实施方案中，RF能量在频率为约1MHz至约100MHz(例如约5MHz至50MHz，如约10MHz至约30MHz)的范围内。在一个实施方案中，使用RF能量加热第一材料。RF能量发生器是本领域所熟知的。合适的RF发生器的示例包括但不限于自由运行的振荡器，诸如COSMOS C10X16G4型(CosmosElectronic Machine Corporation，Farmingdale，NY)或50Ohm RF发生器。在一个实施方案中，将RF能量与第二热源组合，该第二热源包括但不限于红外线加热、感应加热或对流加热。
在该实施方案中，电极被结合到固定粉末共混物的腔室(例如，圆柱体、带壁板材(walled-sheet)或其它腔室)中。在一个实施方案中，腔室由导电金属构成。在一个实施方案中，腔室有部分是由非导电、绝缘的材料构成。在一个实施方案中，腔室具有插入件，该插入件是非导电的，其中腔室的主体是导电的。在一个实施方案中，插入件包括小于腔室的表面积的表面积。导电材料可由任何导电的材料构成，包括但不限于铝、铜、铁、锌、镍以及它们的混合物和合金。非导电材料可由非导电的固体材料构成，包括但不限于陶瓷、聚苯乙烯和聚四氟乙烯。在一个实施方案中，腔室具有嵌入圆柱体或带壁板材的壁中的至少一个电极。电极可以被非导电材料包围，其中电极是暴露于粉末共混物的唯一导电壁部分。在一个实施方案中，在添加RF能量之前填压粉末共混物。
在一个实施方案中，一个腔室含有粉末共混物，并将其放入单独的腔室(例如烘箱)中来添加能量。在另一个实施方案中，包含粉末共混物的腔室具有结合到腔室中的附加加热元件。
施加能量之后，可以任选地冷却粉末共混物(例如，主动冷却或使其冷却)，然后将预先确定的量的施加能量的粉末共混物形成剂型。
可用于这种能量施加的设备的示例列于美国专利申请公布20110068511和20130295211中。
热量的施加
该方法包括向至少第一粉末层和(如果存在)第三粉末层施加热量达足够长的时间段以形成这种剂型的步骤。在一个实施方案中，在剂型的表面上用能量(例如，对流或辐射热能量)对剂型进行处理以使第一粉末层和(如果存在)第三粉末层中的表面稳定剂软化或熔化，然后进行冷却或使其冷却以进一步平滑质地、增强剂型表面的光泽度、限制剂型的脆碎度，和/或提供用于鉴定的标记。在一个实施方案中，剂型表面被暴露于红外线能量，其中此类红外线能量的波长的大部分(至少50％，例如至少90％，例如至少99％)为约0.5微米至约5微米，例如约0.8微米至约3.5微米(例如通过使用滤波器)。在一个实施例中，该红外线能量源为带有抛物面反射器(例如用于强化能量)和除去不需要的频率的滤波器的石英灯。这种辐射热能量源的示例包括SPOT IR 4150(可从Research,Inc.,Eden Prairie,MN商购获得)。在一个实施方案中，将热量施加到所有粉末层上。应当指出的是，可以在从成形腔(冲模台板)中移出剂型之前或之后施加热量。
在一个实施方案中，施加热量的温度为高于表面稳定剂的或表面稳定剂和增塑剂的组合的熔点和/或高于其玻璃化转变温度至少1℃或至少5℃。在一个实施方案中，在将剂型坯保留在冲模中时施用该加热步骤。在另一个实施方案中，在施用射频能量步骤之后，将剂型坯从冲模腔中弹出，然后将加热步骤施用于剂型坯。
泡腾剂对
在一个实施方案中，粉末共混物/剂型还含有一种或多种泡腾剂对。在一个实施例中，泡腾剂对含有选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠的一个成员，和选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、磷酸、藻酸的一个成员。
在一个实施方案中，泡腾剂对在粉末共混物/剂型中的合并量为粉末共混物/剂型总重量的约2重量％至约20重量％，如约2重量％至约10重量％。
口腔崩解型片剂
在一个实施方案中，将剂型设计为当放置在舌头上时在短于约60秒(例如短于约45秒，例如短于约30秒，例如短于约15秒)内在口内崩解的片剂。
在一个实施方案中，本发明描述了一种制备包含至少一种药物活性成分的片剂的方法，该方法包括以下步骤：(i)将包含表面稳定剂的第一粉末层和包含活性剂的第二粉末层引入冲模台板内的成形腔中；(ii)通过以足够的力将至少一个成形工具引入所述冲模台板中来压实第一粉末层和第二粉末层，从而形成片剂坯；(iii)对步骤(ii)的片剂坯施加足够时间段的射频能量；以及(iv)对步骤(ii)的片剂坯施加足够时间段的热量；以及(v)将片剂从成形腔中移出。
在一个实施方案中，施加射频能量的步骤和施加热量的步骤同时进行。在另一个实施方案中，施加射频能量的步骤在施加热量的步骤之前进行。在另一个实施方案中，施加热量的步骤在施加射频能量的步骤之前进行。
任选地，制备片剂的方法包括冷却步骤，其中将片剂从冲模中移出之前，在冲模中进行冷却。
在一个实施方案中，片剂符合2007年4月出版的食品药品监督管理局指导草案(draft Food and Drug Administration guidance)所定义的口腔崩解型片剂(ODT)的标准。在一个实施方案中，片剂符合包括下述标准的适用于口腔崩解型片剂的双重定义：1)该固体片剂为含有药用物质并且在置于舌头上时快速地，通常在几秒内崩解的片剂，和2)被视为在口腔中快速崩解的固体口服制剂，其在根据美国药典(USP 24 NF 29)用于一种或多种特定药用物质的崩解测试方法测试时，体外崩解时间为大约30秒或更短。
在一个实施方案中，包括包衣层的片剂的口腔崩解时间小于30秒，例如小于15秒、例如小于10秒。在该实施方案的一种型式中，第一层和(如果存在)第三粉末层的口腔崩解时间在第二层的口腔崩解时间的10％内，或在第二层的5秒内。
剂型的硬度、脆碎度和密度
在一个实施方案中，制备剂型使得该剂型相对较软(例如，能在口中崩解或能咀嚼)。硬度测试(抗压硬度)是基于在垂直于横截面腹带处使用修改的模型6d，配有50g力负荷传感器(用于测试本发明所需的更低的力)的Pharmatron硬度测试仪所测量的剂型的硬度。除非另外指明，否则测试是在两个叠层剂型上进行的，并且将硬度报告为所测量硬度的50％。在一个实施方案中，剂型的硬度小于1千克力，诸如小于0.5千克力。
在一个实施方案中，剂型的密度为至少约0.6g/cc。在一个实施方案中，剂型的密度小于约1.5g/cc。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子的体密度为约0.5g/cc至约1g/cc。
在一个实施方案中，剂型为片剂并且具有小于10％、诸如小于5％、诸如小于3％的脆碎度。本文中使用的“脆碎度”使用USP 24NF 29片剂脆碎度(第1216部分)经过下述修改后进行测量：使用3个片剂进行15转或3个片剂进行100转数(除非另外指出)，而不是10个片剂进行100转。
剂型的用途
可将剂型用作吞咽型、咀嚼型、口腔崩解型剂型来施用药物活性剂。
实施例
本发明的具体实施方案通过以下实施例来示出。本发明并不受限于在这些实施例中所示出的具体限定。
实施例1：使用羟乙基纤维素(HEC)的制备生产具有对乙酰氨基酚和麦芽糖醇的有 损耗的包衣粒子
有损耗的包衣溶液：
1.将USP级纯化水添加到合适尺寸的不锈钢容器。
2.向作为活化剂的132g羟乙基纤维素或HEC(可以商品名从AshlandSpecialty Ingredients商购获得)中加入132g柠檬酸钠(以增加离子强度)和132g甘油(湿润剂/增塑剂)，得到溶液中2.5％HEC的浓度。
用羟乙基纤维素包衣溶液包被基底粒子：
1.将7000g麦芽糖醇和13000g掩味的对乙酰氨基酚(先前包被有乙基纤维素(钝化剂)，并且可以商品名Acetaminophen从Aptalis Corporation商购获得)添加到流化床、顶部喷雾制粒机中。
2.将有损耗的包衣溶液以约134g/min的平均喷涂速率喷涂到基底混合物上，得到1.5％(w/w)有损耗的包衣粒子，达到表2中所记录的水分百分比的喷涂目标终点，这是通过干燥失重测量的。
3.然后干燥颗粒料至表3中记录的水分百分比。
实施例2：用于烧结的口腔崩解型片剂(sODT)的包衣材料的生产
包衣材料浆液：
1.将表2中概述的材料添加到合适尺寸的容器中。
2.加入500g水并混合直至溶解。
3.然后将浆液放入50℃的烘箱中并使其干燥。
4.然后将干燥的膜研磨成粉末。材料粒度介于140和170US目筛网之间。
5.在即将使用前将0-3％的二氧化硅与步骤#4的混合物共混。
表2
用于干法包衣的包衣材料
1：VA64乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，可从BASF Corporation商购获得
实施例3：片剂的制备
步骤A：加入到冲模和填压步骤
添加以下材料以置于电绝缘的特氟隆或陶瓷冲模台板中，该冲模台板具有直径约1.1英寸和0.175英寸厚的成形腔。将大约8mg得自实施例2的包衣材料添加到绝缘冲模的底部。
然后加入约600mg得自实施例1的基底粒子。另外加入额外的8mg来自实施例2的包衣材料至冲模中用于包衣层的顶部。然后将粉末共混物在上下金属成形工具之间填压而形成与成形工具表面共形的坯。填压压力通常在10psi至大约100psi的压力之间。
步骤B：片剂的射频活化
然后将成形工具、冲模台板和片剂坯置于使用50-ohm RF发生器的RF加热单元的上RF电极和下RF电极之间，该RF发生器输出功率为4KW、频率为27MHz。使上RF电极与上成形工具接触，下RF电极与下成形工具接触。给RF加热单元通电1秒。冷却后，使用下成形工具将所得片剂从冲模台板弹出。
步骤C：表面的加热
使用以下步骤加热得自步骤B的弹出的片剂：
1.将片剂呈现在加热到565.5℃(最大)的平坦表面上。
2.片剂不允许接触表面并保持在约0.06英寸-0.125英寸的最小距离。
3.将片剂保持就位约2秒-3秒以转移足够的能量来开始在壳和基底材料上/内的粘结。表面温度可达到21–230℃)
4.使片剂冷却/固化(未确定的时间段)并旋转以暴露其相对的面；重复步骤1-3。
通过USP40-NF25测量的崩解时间小于30秒，并且使用USP40-NF25中概述的脆碎度设备，片剂的脆碎度小于3％(3片剂，15次下落)。
表3
片剂参数
HEC：羟乙基纤维素
a：不含HEC的粒子
b：由于这些共混物未烧结形成片剂，因此无法测试对包衣粒子测试的e'和e"
实施例4：用于烧结的口腔崩解型片剂(sODT)的包衣材料的生产
包衣材料浆液：
1.将表2中概述的材料添加到合适尺寸的容器中。
2.加入500g水并混合直至溶解。
3.然后将浆液放入50℃的烘箱中并使其干燥。
4.然后将干燥的膜研磨成粉末。材料粒度介于140和170US目筛网之间。
5.在即将使用前将0％-3％的二氧化硅与步骤#4的混合物共混。
表4
用于干法包衣的包衣材料
1：聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，可从BASFcorporation商购获得
实施例5：用于烧结的口腔崩解型片剂(sODT)的包衣材料的生产
包衣材料浆液：
1.将表5中概述的材料添加到合适尺寸的容器中。
2.加入500g水并混合直至溶解。
3.然后将浆液放入50℃的烘箱中并使其干燥。
4.然后将干燥的膜研磨成粉末。材料粒度介于140和170US目筛网之间。
5.在即将使用前将0％-3％的二氧化硅与步骤#4的混合物共混。
表5
用于干法包衣的包衣材料
1：ATO—可从Gattefosse Corporation商购获得
使用实施例5的以下粉末涂料组合物并且以3000瓦特/1秒持续时间进行加工，生产出烧结片剂样品，其显示出不期望的对电极表面的材料附着性。在2000瓦特/1秒持续时间的低功率设定下重复实验，从而使片剂包衣层暴露于低能量。在2000瓦特/1秒的结果生产出不明显附着到电极表面的样品。在2000瓦特/1秒低设定下生产出的样品随后使用辐射热量进行加工，以使薄粉末层组分凝结，从而稳定片剂表面/片剂边缘的溶蚀，同时最小化对片剂的口服崩解特性的影响。
实施例6：用于烧结的口腔崩解型片剂(sODT)的包衣材料的生产
包衣材料浆液：
1.将表6中概述的材料添加到合适尺寸的容器中。
2.加入500g水并混合直至溶解。
3.然后将浆液放入50℃的烘箱中并使其干燥。
4.然后将干燥的膜研磨成粉末。材料粒度介于140和170US目筛网之间。
5.在即将使用前将0％-3％的二氧化硅(Syloid 63FP，可从Grace Corporation商购获得)与来自步骤#4的混合物共混，以改善流动特性。
表6
用于干法包衣的包衣材料
1：VA64乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，可从BASF Corporation商购获得
2：Lutrol：可从BASF Corporation商购获得
实施例6A：使用实施例3中概述的方法来烧结具有多个粉末层的口腔崩解型片剂。
实施例6B：将来自表6的加工材料与另外30重量％的麦芽糖醇共混。使用实施例3中概述的方法，将该共混物用于形成具有多层的口腔崩解型片剂。
实施例7：用于烧结的口腔崩解型片剂(sODT)的包衣材料的生产
包衣材料共混物：
1.将表7中概述的材料加入合适尺寸的可加热容器中。
2.加入500g水并混合直至溶解。
3.将材料加热至80℃，熔融并手动共混。
4.然后将干燥的材料研磨成粉末。材料粒度介于140和170US目筛网之间。
5.在即将使用前将0％-3％的二氧化硅与步骤#4的混合物共混。
表7
用于干法包衣的包衣材料
1：聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，可从BASFcorporation商购获得
实施例7A：使用实施例3中概述的方法来烧结具有多个粉末层的口腔崩解型片剂。
实施例8：用于烧结的口腔崩解型片剂(sODT)的包衣的生产
共混物：通过手动共混表8中所示的材料来制备干基底共混物。如下所示，将附加材料添加到第一粉末层的该基础共混物中。
表8
使用豌豆淀粉的干混物基底
材料 ％重量/重量 批量重量(g)
豌豆淀粉 96.0 96.0
着色剂 1.0 1.0
二氧化钛 3.0 3.0
总计 100.0 100.0
实施例8A：随后将100g基底共混物与F127手动共混，F127的用量以最终共混物的重量计为10％、20％和30％。
实施例8B：随后将100g基底共混物与ATO手动共混，ATO的用量按最终共混物的重量计为10％、20％和50％。
实施例8C：随后将100g基底共混物与聚乙二醇手动共混，聚乙二醇的用量按最终共混物的重量计，为5％、10％和20％。
实施例8D：随后将100g的基底共混物与10％的巴西棕榈蜡手动共混，巴西棕榈蜡的用量以最终共混物的重量计为10％。
实施例8A、8B、8C和8D的片剂方法：使用实施例3中概述的方法来烧结具有多个粉末层的口腔崩解型片剂。针对这些共混物中的每一种，成功地烧结出片剂。
虽然上文已参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但明显的是，在不脱离本文所公开的发明构思的条件下，可作出多种变化、修改和变型。因此，本文旨在涵盖落入所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。本文引用的所有专利申请、专利以及其它出版物均全文以引用方式并入。

Claims (20)

1.一种用于制备包含至少一种药物活性成分的固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供包括至少两个粉末层的所述剂型的坯，其中第一粉末层包含表面稳定剂，并且第二粉末层包含至少一种活化剂和所述药物活性成分，其中所述活化剂的Q值小于75；
(ii)对步骤(i)的所述坯施加足够时间段的射频能量；以及
(iii)对步骤(i)的所述坯施加足够时间段的热量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二粉末层包含具有基底和所述至少一种活化剂的粒子。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述基底的Q值大于100。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述粒子具有包含所述至少一种活化剂的有损耗的包衣层。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面稳定剂的熔点为约40℃至约200℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面稳定剂的Q值大于约65。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面稳定剂的玻璃化转变温度为约20℃至约120℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面稳定剂的水中溶解度为约19MPa1/2至约48MPa1/2。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面稳定剂选自由以下项组成的组：聚乙二醇、微粉化的交联聚维酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、共聚维酮、木糖醇、卡波姆、PRECIROL ATO、聚环氧乙烷、海藻糖，以及它们的混合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面稳定剂为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面稳定剂按所述剂型的重量计在约0.1百分比至约10百分比之间。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型还包括第三层，所述第三层包含第二表面稳定剂，其中所述第二层在所述第一层和所述第三层之间。
13.根据权利要求1所述的方法，还包括在所述剂型上形成字母、数字、标记以及它们的混合物的步骤，所述步骤是通过在所述第一层上或从所述第一层进行所述字母、数字、标记以及它们的混合物的(i)施加、(ii)蚀刻或(iii)激光烧蚀来完成的。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二粉末层的平均粒度小于500微米。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型在置于舌上时在口中不到约30秒内崩解。
16.一种用于制备包含至少一种药物活性成分的剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将包含表面稳定剂的第一粉末层和包含至少一种活性剂和所述药物活性成分的第二粉末层引入冲模台板内的成形腔中，其中所述活化剂的Q值小于75；
(ii)通过以足够的力将至少一个成形工具引入所述冲模台板中来压实所述第一粉末层和第二粉末层，从而形成所述剂型的所述坯；
(iii)对步骤(ii)的所述坯施加足够时间段的射频能量；
(iv)对步骤(ii)的所述坯施加足够时间段的热量；以及
(v)将所述剂型从所述成形腔中移出。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(v)在步骤(iv)之前进行。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法还包括在将所述剂型从所述冲模中移出之前使所述剂型在所述冲模中冷却的步骤。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述剂型还包括第三层，所述第三层包含第二表面稳定剂，其中所述第二层在所述第一层和所述第三层之间。
20.一种剂型，所述剂型根据权利要求1所述的方法制备。
CN201780084668.0A 2016-11-28 2017-11-27 用于制备包衣剂型的方法 Pending CN110225745A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662426754P 2016-11-28 2016-11-28
US62/426,754 2016-11-28
PCT/US2017/063282 WO2018098434A1 (en) 2016-11-28 2017-11-27 Process for making a coated dosage form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110225745A true CN110225745A (zh) 2019-09-10

Family

ID=60570278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780084668.0A Pending CN110225745A (zh) 2016-11-28 2017-11-27 用于制备包衣剂型的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20180147153A1 (zh)
EP (1) EP3544585A1 (zh)
CN (1) CN110225745A (zh)
AU (1) AU2017363357B2 (zh)
BR (1) BR112019010785A8 (zh)
CA (1) CA3044867A1 (zh)
RU (1) RU2771159C2 (zh)
WO (1) WO2018098434A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190050807A (ko) 2016-09-09 2019-05-13 메르크 파텐트 게엠베하 고체 약학적 투여 형태의 제조 방법
US20200276087A1 (en) * 2017-09-21 2020-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical manufacturing installation and method of manufacturing of a pharmaceutical product

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
WO2012039790A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablets from energy-applied powder blend
CN102639110A (zh) * 2009-09-24 2012-08-15 麦克内尔-Ppc股份有限公司 利用含有含水材料的粉末共混物在冲模中制造片剂
US20130295174A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region
US20130295211A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Machine for production of solid dosage forms
CN106068120A (zh) * 2014-01-10 2016-11-02 强生消费者公司 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4906478A (en) 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5275822A (en) 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
CA2257303C (en) 1996-06-17 2006-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Biconvex rapidly disintegrating dosage forms
US6103260A (en) 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
US6589554B1 (en) 1998-03-16 2003-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
US6767200B2 (en) 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US7807197B2 (en) 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
JP2007504266A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 ファイザー・プロダクツ・インク ジプラシドンの持続放出剤形
CN102762198A (zh) * 2010-05-15 2012-10-31 欢腾生命科学有限公司 多单元组合物
US20110319492A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Manufacture of tablets from energy-applied powder blend
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
CN102639110A (zh) * 2009-09-24 2012-08-15 麦克内尔-Ppc股份有限公司 利用含有含水材料的粉末共混物在冲模中制造片剂
CN102665692A (zh) * 2009-09-24 2012-09-12 麦克内尔-Ppc股份有限公司 利用射频能量和可熔性粘合剂在冲模中制造片剂
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
WO2012039790A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablets from energy-applied powder blend
US20130295174A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region
US20130295211A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Machine for production of solid dosage forms
CN106068120A (zh) * 2014-01-10 2016-11-02 强生消费者公司 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3544585A1 (en) 2019-10-02
CA3044867A1 (en) 2018-05-31
AU2017363357B2 (en) 2023-10-05
BR112019010785A8 (pt) 2022-08-09
RU2019119845A3 (zh) 2020-12-28
AU2017363357A1 (en) 2019-06-13
RU2771159C2 (ru) 2022-04-27
US20180147153A1 (en) 2018-05-31
BR112019010785A2 (pt) 2019-10-01
WO2018098434A1 (en) 2018-05-31
RU2019119845A (ru) 2020-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104271339B (zh) 制造固体剂型的方法
JP6505721B2 (ja) 高周波及び損失性被覆粒子を使用した錠剤の製造プロセス
CN102639119A (zh) 具有即释区和缓释区的片剂的制备
US9511028B2 (en) Orally disintegrating tablet
CN101917975A (zh) 片剂的制造
JP7282753B2 (ja) 固体シメチコン粒子及びその剤形
CN101801354A (zh) 含有由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和树胶的浸涂组合物
AU2018239885B2 (en) Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
CN110225745A (zh) 用于制备包衣剂型的方法
KR20130106399A (ko) 에너지가 가해진 분말 블렌드로부터의 정제의 제조

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220916

Address after: new jersey

Applicant after: JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, Inc.

Address before: Texas, USA

Applicant before: Jinnange II Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20220916

Address after: Texas, USA

Applicant after: Jinnange II Co.,Ltd.

Address before: Texas, USA

Applicant before: Jinnango Zero Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20220916

Address after: Texas, USA

Applicant after: Jinnango Zero Co.,Ltd.

Address before: new jersey

Applicant before: JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, Inc.