KR101342786B1

KR101342786B1 - 솔리페나신 또는 그의 염의 안정한 입자상 의약 조성물

Info

Publication number: KR101342786B1
Application number: KR1020077017266A
Authority: KR
Inventors: 히로유끼 우메지마; 히로시 오히; 가쯔미 사이또; 유꼬 다께따니
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2004-12-27
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2013-12-19
Also published as: CN101141961A; KR20070098889A; EP1832288A1; EP1832288A4; NO20073928L; AU2005320672B2; CA2591761A1; CN101141961B; US20080103171A1; AU2005320672A1; WO2006070735A1; EP1832288B1

Abstract

본 발명은 솔리페나신 또는 그의 염의 제제를 임상 현장에 제공하는 데 있어서, 코팅에 적합한 구형이면서 또한 경시적인 분해를 억제할 수 있는 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 입자상 의약 조성물의 제공에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 솔리페나신의 입자상 조성물의 제제화에 있어서, Tg 또는 mp가 174 ℃ 미만인 결합제를 사용하여 얻을 수 있는 입자상 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 입자상 의약 조성물의 제조 후에 결정화 촉진 처리를 부가함으로써, 더욱 안정한 솔리페나신 또는 염의 입자상 조성물을 제공할 수 있다.

솔리페나신, 결합제, 구강내 붕괴정

Description

솔리페나신 또는 그의 염의 안정한 입자상 의약 조성물 {STABLE GRANULAR PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SOLIFENACIN OR ITS SALT}

본 발명은 솔리페나신 또는 그의 염과 특정 결합제를 이용하여 이루어지는 안정한 입자상 의약 조성물 및 그의 제조 방법, 상기 입자상 의약 조성물을 함유한 구강내 붕괴정 및 상기 입자상 의약 조성물의 안정화 방법에 관한 것이다.

솔리페나신은 하기 화학식(I)로 표시되고, 화학명을 (1R,3'R)-3'-퀴누클리디닐 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린카르복실레이트라고 한다.

상기 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 일련의 퀴누클리딘 유도체가 무스카린 M₃ 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 가지고, 신경성 빈뇨, 신경인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축(痙縮)이나 만성 방광염 등의 비뇨기 질환이나 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식이나 비염 등의 호흡기 질환의 예방 치료제로서 유용하다고 보고되어 있다(특허 문헌 1 참조).

상기 특허 문헌 1의 실시예 8에는 솔리페나신 염산염의 제조 방법이 기재되어 있고, 아세토니트릴 및 디에틸에테르를 포함하는 혼합 용매 중에서 결정화된 결정이 212 내지 214 ℃의 융점을 가지는 것, 비선광도([α]²⁵ _D가 98.1(c=1.00, EtOH))를 나타낸 것이 기재되어 있다.

그러나, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체에 대하여, 또는 솔리페나신의 숙신산염을 일반적인 제제화법으로 제제화할 때, 제조된 제제에 있어서 주약(主藥)인 숙신산 솔리페나신이 경시적으로 현저히 분해되는 것에 대해서는, 특허 문헌 1에는 기재는 물론이고 시사조차 되지 않았다.

2003년 6월에 후생 노동부로부터 발표된 비특허 문헌 1에는 제제의 규격 설정, 즉 안정성 시험에서 확인되는 제제 중의 분해 생성물(불순물)에 관한 사항이 기록되어 있다. 이에 따르면, 1일에 투여되는 원약(原藥)의 양이 10 mg 미만인 경우에는, 제제 중의 분해 생성물의 안전성 확인이 필요한 임계값은, 원약 중에 포함되는 분해 생성물의 백분율이 1.0 ％이거나 또는 분해 생성물의 1일 총 섭취량이 50 μg 중 낮은 것이고, 1일에 투여되는 원약의 양이 10 mg 이상 100 mg 이하인 경우에는, 제제 중의 분해 생성물의 안전성 확인이 필요한 임계값은, 원약 중에 포함되는 분해 생성물의 백분율이 0.5 ％이거나 또는 분해 생성물의 1일 총 섭취량 200 μg 중 낮은 것으로 기록되었다. 그 때문에, 일반적으로 분해 생성물의 안전성 확 인을 하지 않고 설정할 수 있는 분해 생성물의 양의 규격값으로서는, 예를 들면 약물 함량이 5 mg인 제제의 경우에는, 원약 중에 포함되는 분해 생성물의 백분율이 1.0 ％ 이하이고, 예를 들면 약물 함량이 10 mg의 제제인 경우에는, 원약 중에 포함되는 분해 생성물의 백분율이 0.5 ％ 이하이다.

현재 임상 시험의 결과에 기초하여 시판을 예정하고 있는 솔리페나신 제제는 2.5 mg정, 5 mg정 및 10 mg정이고, 이들 제제가 비특허 문헌 1에 있는 안정성을 구비하기 위해서는, 숙신산 솔리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 숙신산 솔리페나신의 주분해물(이하, F1이라 함)의 양을 0.5 ％ 이하로 설정해야 하며, 보다 바람직하게는 제품의 로트 사이나 시험시의 오차도 포함하여 0.4 ％ 이하로 제어할 필요가 있다고 생각되었다.

한편, 솔리페나신 및 그의 염은 각종 용매에 대하여 매우 높은 용해도 및 매우 강한 쓴맛ㆍ수렴성을 갖는 것이 알려져 있다. 따라서, 솔리페나신 또는 그의 염의 구강내 붕괴정에 함유시키는 입자나 산제 등의 편리성이 높은 제제를 개발하기 위해서는, 쓴맛ㆍ수렴맛을 차단할 필요가 있어, 고분자 기제를 이용한 필름 코팅 방법을 적용할 필요가 있었다. 구체적으로는, 고분자 기제를 약물에 필름 코팅하는 경우에는 균일하게 약물 표면을 피복할 필요가 있기 때문에, 약물은 입도가 고른 구형 미립자일 필요가 있었다.

특허 문헌 1: 유럽 특허 제801067호 명세서

특허 문헌 2: 의학 심발(醫學審發) 제0624001호 「새로운 유효 성분 함유 의약품 중 제제의 불순물에 관한 가이드 라인의 개정에 대하여」

<발명이 해결하고자 하는 과제>

이와 같이, 솔리페나신 또는 그의 염의 제제를 임상 현장에 제공하는 데 있어서, 필름 코팅에 적합한 구형이면서 또한 경시적인 분해를 억제할 수 있는 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 입자상 의약 조성물을 제공할 필요가 있었다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명자들은 숙신산 솔리페나신을 빈뇨, 요실금의 우수한 치료제로서 개발하는 데 있어서, 유동층 조립(造粒)법 등에 의해 통상 당업자가 행하는 일반적인 결합제(폴리비닐피롤리돈(이하, PVP라 함) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, HPMC라 함))를 이용하여 약물을 코팅하고, 얻어진 제제를 일반적인 안정성 시험 중 하나인 가속 시험 조건(40 ℃, 75 ％RH(상대 습도), 병 밀폐 조건)에 있어서 2개월간에 걸쳐 안정성 예비 시험을 행하였다. 그 결과, 숙신산 솔리페나신의 잔존율 저하가 확인되고, 가속 시험에 있어서의 최종 판단시인 보존 후 6개월 후에는 숙신산 솔리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 F1(숙신산 솔리페나신의 산화체)의 생성량이 0.4 ％를 초과하는 것이 시사되었다(상세하게는 후술하는 표 1을 참조함). 이러한 일반적인 제제화에 의해 제약적으로 충분한 안정성을 갖는 제제를 얻는 것은 곤란하다는 것을 알았다.

이러한 기술 수준하에 솔리페나신 제제의 안정화에 대하여 예의 연구한 결과, 예상밖에도 제제의 제조 과정에서 생성된 비정질체의 솔리페나신이 주약 경시적 분해의 주된 원인이고, 일반적인 결합제인 HPMC 등의 사용이 솔리페나신의 비정질체 생성에 크게 관여한 것을 알았다.

한편, 솔리페나신의 쓴맛ㆍ수렴성을 차단한 과립상 물질을 얻기 위해서, 본 발명자는, 예를 들면 결정 셀룰로오스를 포함하는 핵 입자에 대하여, 약물 용액을 분무하여 미립자(입자상 의약 조성물)을 제조하고, 상기 미립자에 적절한 고분자 물질로 필름 코팅을 실시하는 방법이 효과적이라고 생각하였다. 그러나, 상기 미립자를 제조하기 위해서는, 솔리페나신 또는 그의 염을 한번 용해시킨 후에 분무할 필요가 있지만, 그 때 솔리페나신은 비정질화되기 쉽고, 또한 비정질체로부터 결정체로 변화될 때에 분해물이 생긴다고 하는 솔리페나신 특유의 문제가 있는 것이 판명되었다. 즉, 솔리페나신의 일부 또는 전부를 용매에 용해시킨 후에 입자상의 의약 조성물을 제조하는 경우에는, 솔리페나신의 안정성 확보가 매우 곤란하다는 것을 알았다.

이러한 조건하에, 우선 본 발명자들은 폴리에틸렌글리콜(별명 매크로골, 이하, PEG라 약기하는 경우도 있음) 등의 산화에틸렌쇄를 갖는 물질을 결합제로서 사용할 때는, PEG 자체가 일반적으로 약물을 비정질화시킬 목적으로 사용되는 물질임에도 불구하고, 의외로 솔리페나신이 비정질화로 유지하는 것을 억제함으로써 솔리페나신의 경시적인 분해를 억제할 수 있는 제제를 제조하는 것을 발견하였다.

또한, 필름을 코팅하는 데 적합한 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 입자상 의약 조성물의 제조에 있어서, 예를 들면 용해시킨 솔리페나신을 PEG 등의 고분자 물질(결합제)과 함께 핵 입자에 분무하는 경우, 솔리페나신이 그 후에 비정질체를 유지할 수 있는지 어떤지는 고분자 물질(결합제)내에서의 솔리페나신의 유동성에 기인하는 것은 아닌가라고 하는 착상을 얻었다. 따라서, 예의 검토한 결과, 핵 입자에 분무할 때에 사용되는 결합제에 대하여, 약물의 유동성에 영향을 줄 가능성이 있는 고분자 고유의 물성값(유리 전이점(이하 Tg라 함)이나 융점(이하, mp라 함))에 착안한 결과, Tg가 높은 결합제를 이용한 입자상 의약 조성물에 대해서는 분해의 지표가 되는 유연(類緣) 물질의 초기값이 낮음에도 불구하고, 그 후의 안정성에 대해서는 불안정한 것을 발견하였다. 한편, Tg가 일정값보다 낮은 특정 결합제를 이용한 입자상 의약 조성물에 대해서는, 의외로 유연 물질의 초기값 및 그 후에 생성되는 유연 물질의 값이 모두 낮아서 안정하고, 또한 입도가 균일하면서 또한 구형의 필름 코팅에 적합한 것을 발견하였다.

또한, 예의 검토한 결과, 가습 건조 처리 등의 결정화 촉진 처리를 실시한 것이 보다 안정한 입자상 의약 조성물을 제조하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은

1. 솔리페나신 또는 그의 염, 및 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를 함유하는 안정한 입자상 의약 조성물,

2. 상기 1에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제가 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질 유지 억제 작용을 갖는 결합제인 의약 조성물,

3. 상기 1 또는 2에 있어서, 결합제가 그의 유리 전이점 또는 융점이 174 ℃ 미만인 결합제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물,

4. 상기 3에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 옥수수 전분, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS 및 말토스로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물,

5. 상기 3에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 말토스로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물,

6. 상기 3에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물,

7. 솔리페나신 또는 그의 염과, 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를 공용해 및/또는 현탁시킨 것을 이용하여 얻어질 수 있는, 솔리페나신 또는 그의 염의 안정한 입자상 의약 조성물,

8. 상기 7에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제가 솔리페나신 또는 그의 염과 비정질 유지 억제 작용을 갖는 결합제인 의약 조성물,

9. 상기 7 또는 8에 있어서, 결합제가 그의 유리 전이점 또는 융점이 174 ℃ 미만인 결합제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물,

10. 상기 9에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 옥수수 전분, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS 및 말토스로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물,

11. 상기 9에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 말토스로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물,

12. 상기 9에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물,

13. 상기 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 촉진 처리를 추가로 행함으로써 안정성을 높인 의약 조성물,

14. 상기 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 함유하는 구강내 붕괴정

에 관한 것이다.

일반적으로 유동성의 지표로서는 고분자 중의 비정질체 부분에서 기인하는 유리 전이점(Tg, 단위 ℃) 또는 연화점(단위 ℃) 및 결정 부분에서 기인하는 융점(mp, 단위 ℃)이라 하는 물질 고유의 열역학적 매개변수를 이용하는 경우가 많다. 이들 값은 물질의 열역학적인 상태 변화를 나타내는 온도이지만, Tg 미만의 온도에서는, 분자 연동은 억제되기 때문에, 결정 상태에 가까운 상태 또는 유리 상태를 취하여 가소성이 저하되기 쉬운 것에 대하여, 물질의 온도가 Tg 이상에 있는 경우, 분자의 활동도는 높아지고, 고무상이 되어 유연성이 증가한다. 또한, 온도 상승에 의해 고분자 중의 결정 부분이 붕괴되어 유동성을 나타내게 되는 것이 고분자의 융해이다. 이것을 근거로 하면, 어떤 온도에서 비정질 상태의 약물이 고분자 중에 존재한 경우, 그 고분자의 Tg가 높을수록 고분자 자체가 유동되기 어렵기 때문에, 초기 상태인 비정질로서 존재하기 쉽고, 반대로 낮은 고분자일수록 결정 석출이 빠른 것을 의미하였다(문헌[Int. J. Pharm. 282(2004) 151-162]). 한편, 저분자 화합물에 대해서는 물질 구조가 결정성이기 때문에 Tg를 갖지 않는 것이 대부분이지만, 열 운동성의 변화를 나타내는 매개변수라는 점에서, 저분자 화합물에 대해서는 융점을 지표로서 채용하고, 고분자에 대해서는 변화가 보다 빠르게 출현하는 온도인 Tg를 채용하였다.

또한, 본 발명은

15. 솔리페나신 또는 그의 염, 및 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를 함유하는 의약 조성물을, 결정화 촉진 처리함으로써 솔리페나신 또는 그의 염을 안정화시키는 방법,

16. 솔리페나신 또는 그의 염, 및 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를 함유하여 이루어지는 안정한 입자상 의약 조성물을, 결정화 촉진 처리함으로써 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체를 결정으로 전이하는 방법

에 관한 것이다.

이하에, 본 발명 조성물에 대하여 상세하게 서술한다.

본 발명에서 사용되는 「솔리페나신의 염」이란, 특허 문헌 1에 기재된 솔리페나신의 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염이나 4급 암모늄염을 들 수 있다. 그 중에서도 솔리페나신의 숙신산염이 의약물로서 제공하는 데에 있어서 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 「솔리페나신 또는 그의 염」은 상기 특허 문헌 1에 기재된 방법에 의해 또는 그것에 준하여, 또는 통상법에 의해 용이하게 입수 가능하다.

솔리페나신 또는 그의 염의 「결정」 또는 「결정체」란, 문자 그대로 결정학적으로 결정 구조를 갖는 솔리페나신 또는 그의 염을 의미하는 물질을 말하지만, 본 발명에 있어서는 제제 중에 제품의 안정화에 영향을 주지 않는 범위내에서 존재할 때, 솔리페나신의 현저한 경시적 분해성을 나타내는 「비정질체」와는 다른 물질을 의미하고, 한편, 본 발명에서 솔리페나신 또는 그의 염의 「비정질」 또는「비정질체」란, 결정학적으로 비정질의 구조를 갖는 물질을 의미하지만, 본 발명에 있어서는 제제 중에 제품의 안정화에 영향을 주지 않는 범위 이상 존재할 때, 솔리페나신의 경시적 분해성이 매우 매우 적은 「결정」 또는 「결정체」와는 다른 물질을 의미한다.

본 발명에서 사용되는 솔리페나신 또는 그의 염의 배합량은 통상적으로 약물의 종류 또는 의약 용도(적응증)에 의해 적절하게 선택되지만, 치료학적으로 유효한 양 또는 예방학적으로 유효한 양이라면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 솔리페나신 또는 그의 염의 1일 양으로서 0.01 mg 내지 100 mg이고, 바람직하게는 0.5 mg 내지 50 mg이고, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg이고, 가장 바람직하게는 0.5 mg 내지 4 mg이다.

또한, 본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 솔리페나신 또는 그의 염의 배합량은 투여 단위 제제당 유효량을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 0.001 중량％ 내지 97 중량％이고, 보다 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 50 중량％이고, 더욱 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 10 중량％이고, 가장 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 4 중량％이다.

본 발명에서 사용되는 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제」란, 솔리페나신 또는 그의 염의 경시적 분해를 억제시킬 수 있는 결합제를 의미하고, 구체적으로는 비정질체 유지 억제 작용에 의해 솔리페나신 또는 그의 염의 경시적 분해를 억제시킬 수 있는 결합제이다. 또한, 단독으로는 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖지 않는 결합제, 예를 들면 HPMC이나 PVP 등의 결합제라도, 결합제로서의 작용을 강화할 목적으로, 본 발명에서 사용되는 결합제와 함께 사용하는 경우에는, 본 발명의 과제인 제제 안정성의 규격 설정을 초과하지 않는 범위에서 사용할 수 있다.

본 발명에서 말하는 「비정질 유지 억제 작용」이 의미하는 것은, 비정질체의 상태로 존재시키기 어렵게 하는 작용, 및/또는 비정질체로부터 결정으로 쉽게 전이시킬 수 있는 작용을 말한다.

또한, 본 발명에서 사용되는 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용 또는 비정질체 유지 억제 작용을 갖는 결합제로서는, 솔리페나신의 F1의 양을 0.5 ％ 이하로 할 수 있는 결합제이고, 더욱 바람직하게는 F1의 양을 0.4 ％ 이하로 할 수 있는 결합제이다. 구체적으로는, Tg 또는 mp의 범위가 174 ℃ 미만인 것이고, 바람직하게는 0 ℃ 이상 174 ℃ 미만인 것이고, 보다 바람직하게는 0 ℃ 이상 156 ℃ 미만인 것이고, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 이상 137 ℃ 미만이다. 가장 바람직하게는 10 ℃ 이상 137 ℃ 미만이다. 결합제로서의 종류로서 구체적으로는, Tg가 상기 범위 미만이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 산화에틸렌쇄를 갖는 물질, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 전분 및 말토스이다. 단, 제조법상의 관점에서 말하면, 상기 결합제 중 폴리비닐알코올, 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 전분은 결합력이 약하여 입자에의 코팅은 어려운 것이 상정되기 때문에, 보다 바람직하게는 PEG, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 등의 산화에틸렌쇄를 갖는 물질, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 말토스이고, 더욱 바람직하게는 PEG, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스이고, 특히 바람직하게는 PEG, 히드록시프로필셀룰로오스이고, 가장 바람직하게는 PEG이다. 이들 결합제는 그의 첨가에 의해 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질화를 억제하는 본 발명의 목적을 달성하는 것인 한, 그의 분자량 종류, 중합도 등에는 특별히 한정은 없지만, 분자량 종류에서는 중량 평균 분자량이 400 내지 1,000,000의 범위인 것이 바람직하고, 중량 평균 분자량이 2,000 내지 200,000의 범위인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기에 기재된 결합제는 2종 이상의 결합제를 함께 사용할 수 있다.

여기서 말하는 산화에틸렌쇄를 갖는 물질은 산화에틸렌쇄를 가지고 있다면 특별히 한정은 없지만, 그의 첨가에 의해 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질화를 억제하는 본 발명의 목적을 달성하는 것인 한, 그의 분자량 종류, 중합도 등에는 특별히 한정은 없지만, 분자량 종류에서는 중량 평균 분자량이 400 내지 1,000,000의 범위인 것이 바람직하고, 중량 평균 분자량이 2,000 내지 200,000의 범위인 것이 더욱 바람직하다. 산화에틸렌쇄를 갖는 물질은 1종 또는 2종 이상의 것을 혼합하여 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 산화에틸렌쇄를 갖는 물질로서 구체적으로는, PEG, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 등을 들 수 있지만, 이들 중에서도 본 발명에 있어서는 PEG, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 바람직하고, 특히 PEG가 바람직하다. PEG로서는, 상온에서 고형인 PEG가 바람직하다. 구체적으로는 매크로골 4000(일국(日局), 분자량 2600 내지 3800, 상품명: 매크로골 4000/산요 가세이 고교, 닛본 유시, 라이온 등), 매크로골 6000(일국, 분자량 7,300 내지 9,300, 상품명: 매크로골 6000/산요 가세이 고교, 닛본 유시, 라이온 등), 매크로골 20000(일국, 분자량 15,000 내지 25,000, 상품명: 매크로골 20000/산요 가세이 고교, 닛본 유시, 라이온 등), 폴리에틸렌글리콜 8000(USP/NF, 분자량 7,000 내지 9,000, 상품명: 폴리에틸렌글리콜 8000/다우 케미칼(Dow Chemical) 등) 등을 들 수 있다. PEG의 바람직한 중량 평균 분자량으로서는, 400 내지 40,000의 범위이고, 보다 바람직하게는 2,000 내지 25,000의 범위이고, 더욱 바람직하게는 2,000 내지 10,000의 범위이다.

본 발명의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체란, 산화프로필렌과 산화에틸렌의 공중합물이고, 그의 조성비에 의해 다양한 것이 존재하지만, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질화를 억제하는 성질을 갖는 조성비의 것이면 된다. 구체적으로는 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜(별명 플루로닉 F68) 등이 사용된다.

본 발명에서 말하는 「솔리페나신 또는 그의 염과 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를 공용해 및/또는 현탁시킨 것」이란, 솔리페나신 또는 그의 염을 물 등의 용매에 용해시킨 것과 함께, 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를 용해시킨 것을 의미하지만, 반드시 솔리페나신 또는 그의 염의 전부가 용매에 용해되어 있을 필요는 없고, 그 후에 행하는, 쓴맛 차단 등의 코팅에 적합한 약물 함유 입자를 얻을 수 있는 범위라면 솔리페나신 또는 그의 염의 일부가 용매에 용해된 현탁 상태의 것을 이용하여, 제조하여 얻은 입자가 되는 것과 같은 것도 포함된다.

본 발명에 있어서의, 솔리페나신 또는 그의 염과 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를 공용해시킨 것을 「이용하여 얻어질 수 있는」 조성물이란, 쓴맛 차단 등의 코팅에 적합한 약물 함유 입자를 말하고, 예를 들면 결정 셀룰로오스와 같은 핵 입자에 용액상의 약물을 분무 코팅하여 얻어지는 것과 같은 조성물이나, 액상의 약물을 분무시키는 것이 아니라 불용성 핵 입자와 이들 공용해시킨 것을 혼합한 후에 약물을 석출시켜 불용성 핵 입자 주위에 균일하게 약물을 배치시켜 얻어질 수 있는 조성물 등을 들 수 있다. 또한, 핵 입자를 이용하지 않고 행하는 방법으로 제조한 것으로서는, 예를 들면 약물 및 결합제의 용액을 분무 건조 또는 동결 건조시켜 얻어진 분말 자체를 들 수 있고, 이들을 쓴맛 차단 등에 사용되는 약물 함유 입자로 사용할 수 있다. 단, 제조상의 효율을 고려하면, 핵 입자에 솔리페나신 또는 그의 염과 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를 공용해시킨 것을 분무 코팅하여 얻어질 수 있는 조성물이 바람직하다.

본 발명에서 말하는 「안정한 입자상 의약 조성물」이란, 솔리페나신 또는 그의 염 등을 이용하여 얻어질 수 있는 입자이면서 또한 경시적 분해를 억제시킨 안정한 입자라면 특별히 한정되지 않는다. 여기서 말하는 「안정한」이란, 구체적으로는 솔리페나신 또는 그의 염의 F1 생성량이 0.5 ％ 이하, 보다 바람직하게는 0.4 ％ 이하인 입자를 의미한다. 또한, 본 발명의 의약 조성물이 과립제와 같은 입자인 경우, 그 입자상 의약 조성물의 입경은, 최장 직경이 2 mm 이하이면 특별히 제한되지 않는다. 구강내 붕괴정에 함유시키는 경우에 대해서는, 복용시에 모래와 같은 까슬까슬한 느낌을 불쾌하게 느끼지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 평균 입경은 350 ㎛ 이하로 제조된다. 보다 바람직한 평균 입경은 1 내지 350 ㎛이고, 특히 바람직하게는 20 내지 350 ㎛이다. 입도 분포의 관점에서 말하면, 쓴맛 차단 등의 코팅하는 데 적합한 입자이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 350 ㎛로 전체 중량의 80 ％가 분포하고, 보다 바람직하게는 50 내지 300 ㎛로 전체 중량의 80 ％가 분포하며, 특히 바람직하게는 100 내지 250 ㎛로 전체 중량의 80 ％가 분포하는 것이다.

또한, 본 발명의 입자상 조성물의 형상에 대해서는 쓴맛 차단 등의 코팅할 수 있는 상태라면 특별히 한정되지 않지만, 코팅 효율의 점에서 구형, 즉 진 구도가 1에 가능한 한 가까운 것이 바람직하다.

본 발명의 입자상 의약 조성물이 과립제인 경우, 상기 입자상 의약 조성물에 있어서의 결합제의 배합량은, 솔리페나신 또는 그의 염의 코팅 가능한 양이면서 또한 본 발명의 목적을 달성하는 것인 한 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 입자상 의약 조성물 전체의 0.01 내지 91 중량％이고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 75 중량％이다. 가장 바람직한 배합량은 5 내지 50 중량％이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물이 과립제와 같은 입자인 경우의 결합제의 배합량을, 결정체 및 비정질체의 솔리페나신 또는 그의 염의 1 중량부에 대하여 생각하면, 바람직하게는 1 내지 1,000 중량％의 비율이고, 보다 바람직하게는 5 내지 500 중량％의 비율이며, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 중량％의 비율이다.

본 발명의 입자상 의약 조성물은 용액 상태의 솔리페나신 및 그의 염으로 제조되지만, 핵 입자에 솔리페나신 용액을 분무 코팅시키는 경우, 상기 핵 입자로서, 예를 들면 염화나트륨, 미세 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 락토스, 말토스, 만니톨, 바람직하게는 미세 결정 셀룰로오스, 락토스, 만니톨 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는는 미세 결정 셀룰로오스, 락토스가다. 본 발명에서 이들 물질군으로부터 1종 또는 2종 이상의 것을 조합하여 사용할 수 있다.

또한, 여기서 말하는 결정화 촉진 처리는 결정화를 촉진시키는 처리라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 가습 처리, 마이크로파 조사 처리, 초음파 조사 처리, 저주파 조사 처리, 열전자 조사 처리 등을 들 수 있다. 또한, 가습 처리란, 예를 들면 온도 20 내지 30 ℃, 습도 60 내지 85 ％, 6 내지 24 시간의 가습 처리를 행한 후에, 온도 30 내지 40 ℃, 습도 30 내지 40 ％RH, 2 내지 6 시간의 건조를 행하는 것을 말한다. 마이크로파 조사 처리는 일률적으로 한정할 수는 없지만, 예를 들면 10 MHz 내지 25 GHz 파장을 사용할 수 있다. 또한, 처리 시간은 초기의 결정화 정도 및 선택 기제에 의존하지만, 예를 들면 10 초부터 60 분 행할 수 있다. 조사 자체는 연속적으로 행할 수도 단속(斷續)적으로 실시할 수도 있고, 임의의 입자상 조성물을 제조 후에 임의의 시점에 행할 수도 있다.

초음파 조사 처리는 일률적으로 한정할 수는 없지만, 예를 들면 10 kHz 내지 600 kHz 진동수의 음파를 사용할 수 있다. 또한, 처리 시간은 초기의 결정화 정도 및 선택 기제에 의존하지만, 예를 들면 10 초부터 24 시간 행할 수 있다. 조사 자체는 연속적으로 행할 수도 단속적으로 실시할 수도 있고, 임의의 입자상 조성물을 제조 후 임의의 시점에 행할 수도 있다.

이들 결정화 촉진 처리로서는 가습 처리, 마이크로파 조사 처리, 초음파 조사 처리가 바람직하다.

본 발명의 입자상 의약 조성물에는, 각종 의약 부형제가 추가로 적절하게 사용되어 제제화된다. 이러한 의약 부형제로서는 락토스 등을 들 수 있다. 또한, 그 밖의 첨가제로서는 제약적으로 허용되면서 또한 약리적으로 허용되는 것이라면, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 완충제, 항산화제, 계면 활성제 등을 사용할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 붕괴제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 칼멜로스칼슘, 칼멜로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 산미료로서는, 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 발포제로서는, 예를 들면 중탄산 소다 등을 들 수 있다. 인공 감미료로서는, 예를 들면 사카린나트륨, 글리틸리틴이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다. 향료로서는, 예를 들면 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘솔 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 완충제로서는, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 주석산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다. 항산화제로서는, 예를 들면 아스코르브산, 아질산나트륨, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르빈산, 아세트산 토코페롤, 토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필 등을 들 수 있다. 계면 활성제로서는, 예를 들면 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방족 에스테르(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 의약 부형제로서는, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 적당량 첨가할 수 있다.

본 발명에서 말하는 「비정질체 함유량」이란, 솔리페나신 또는 그의 염의 비결정체와 결정체를 조합한 전체에 대한 비율을 의미하는 것이다.

또한, 상술한 입자를 이용한 제제로서는 산제, 과립제, 환제, 정제, 캡슐제, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽제 등을 생각할 수 있지만, 특히 구강내 붕괴정이 바람직하다.

이하에 본 발명 입자상 의약 조성물을 함유시킨 구강내 붕괴정에 대해서 설명한다. 본 발명에 있어서 「구강내 붕괴정」이란, 물을 섭취하지 않고서 정제를 복용한 경우, 구강내에서 실질적으로 타액만에 의해 2 분 이내, 바람직하게는 1 분 이내, 더욱 바람직하게는 30 초 이내에 붕괴되는 정제, 그 밖에 정제와 유사한 제제를 의미한다.

본 발명의 입자상 의약 조성물은 이러한 구강내 붕괴정에 함유시킬 수 있고, 예를 들면 국제 공개 95-20380호 공보(미국 대응 특허 제5576014호 명세서), 국제 공개 2002-92057호 공보(미국 대응 특허 출원 공개 제2003/099701호 명세서), 미국 특허 제4305502호 명세서, 미국 특허 제4371516호 명세서, 일본 특허 제2807346호(미국 대응 특허 제5466464호 명세서), 일본 특허 공개 (평)5-271054호 공보(유럽 대응 특허 제553777호 명세서), 일본 특허 공개 (평)10-182436호 공보(미국 대응 특허 제5958453호 명세서), 일본 특허 제3412694호(미국 대응 특허 제5223264호 명세서) 및 국제 공개 공보 WO98/02185(미국 대응 특허 제6287596호 명세서)에 기재된 공지된 구강내 붕괴정의 약물로서 상기 입자상 의약 조성물을 적용하고, 상기 공보에 기재된 구강내 붕괴정 기제를 이용하여, 상기 공보에 기재된 방법에 따라서 구강내 붕괴정으로 만들 수 있다. 이와 같이 입자상 의약 조성물을 함유하는 구강내 붕괴정으로서는, 일본 특허 제3412694호(미국 대응 특허 제5223264호 명세서), 일본 특허 공개 제2003-55197에 기재된 구강내 붕괴정을 들 수 있고, 본 발명의 입자상 의약 조성물은 이들 구강내 붕괴정에 함유시킬 수 있다.

위에서 예시한 바와 같이, 구강내 붕괴정은 일반적으로 주형(鑄型) 유형, 습제 유형, 통상 타정 유형으로 크게 구별되고, 본 발명의 입자상 의약 조성물은 어느 유형의 구강내 붕괴정에 함유시킬 수도 있다. 주형 유형의 구강내 붕괴정은, 예를 들면 일본 특허 제2807346호(미국 대응 특허 제5466464호 명세서)에도 개시되어 있는 바와 같이, 부형제 등의 용액 또는 현탁액을 주형에 충전하고, 건조시켜 제조하는 것이다. 본 발명의 입자상 의약 조성물을 함유하는 주형 유형의 구강내 붕괴정은, 예를 들면 본 발명의 입자상 의약 조성물, 당류 등의 부형제, 및 젤라틴, 한천 등의 결합제 용액 또는 현탁액을 PTP 포켓에 충전한 후, 동결 건조, 감압 건조, 저온 건조 등의 방법에 의해 수분을 제거하여 제조할 수 있다. 습제 유형의 구강내 붕괴정은, 일본 특허 3069458호(미국 대응 특허 제5501861호 명세서, 미국 대응 특허 제5720974호 명세서)에 기재되어 있는 바와 같이, 당류 등의 부형제를 습윤시켜 저압에서 타정한 후, 건조시켜 제조하는 것이다. 따라서, 예를 들면 본 발명의 입자상 의약 조성물, 당류 등의 부형제를 소량의 물 또는 물과 알코올의 혼합액으로 습윤시키고, 이 습윤 혼합물을 낮은 압력에서 성형한 후, 건조시켜 제조할 수 있다.

통상적인 타정 유형의 경우에는, 국제 공개 95-20380호 공보(미국 대응 특허 제5576014호 명세서), 국제 공개 2002-92057호 공보(미국 대응 특허 출원 공개 제2003/099701호 명세서), 일본 특허 공개 (평)10-182436호 공보(미국 대응 특허 제5958453호 명세서), 일본 특허 공개 (평)9-48726호 공보 일본 특허 공개 (평)8-19589호 공보(미국 대응 특허 제5672364호 명세서), 일본 특허2919771호, 일본 특허 3069458호(미국 대응 특허 제5501861호 명세서, 미국 대응 특허 제5720974호 명세서)에 개시되어 있는 바와 같이, 통상적인 타정 공정을 거쳐 제조된다. 본 발명의 입자상 의약 조성물을 함유하는 통상적인 타정 유형의 구강내 붕괴정을 제조하기 위해서는, 예를 들면 국제 공개 95-20380호 공보(미국 대응 특허 제5576014호 명세서), 일본 특허 2919771호에 개시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 입자상 의약 조성물과 성형성이 낮은 당류 등의 부형제를, 성형성이 높은 당류 또는 수용성 고분자의 용액 또는 현탁액을 이용하여 조립한 후, 이 조립물을 압축 성형하여 압축 성형물로 만들거나, 또한 상기 압축 성형물을 가습 건조시켜 구강내 붕괴정을 제조할 수 있다. 또한, 국제 공개 99-47124호 공보(미국 대응 특허 제6589554호 명세서)에 개시되어 있는 바와 같은 통상적인 타정 유형의 구강내 붕괴정을 제조하기 위해서는, 예를 들면 본 발명의 입자상 의약 조성물과 결정성 당류 등의 부형제와, 비정질의 당류를 이용하여 압축 성형 후, 가습 건조하여 구강내 붕괴정을 제조할 수 있다. 또한, 국제 공개 2002-92057호 공보(미국 대응 특허 출원 공개 제2003/099701호 명세서)에 개시되어 있는 것 같은 통상적인 타정 유형의 구강내 붕괴정을 제조하기 위해서는, 예를 들면 본 발명의 입자상 의약 조성물과 부형제와, 상기 부형제보다 융점이 낮은 당류와의 혼합물을 압축 성형 후, 가열하고, 융점이 낮은 당류의 용융 고화물에 의해 가교를 형성하여 구강내 붕괴정을 제조할 수 있다. 이러한 가습 건조 또는 가열 처리에 의해 구강내 붕괴정의 정제 강도를 향상시킬 수 있다.

본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 부형제로서는, 일반적인 부형제도 사용할 수 있지만, 특히 제약학적으로 허용되는 당류를 이용하는 것이 바람직하고, 당류의 성형성을 이용하는 기술에 있어서는 성형성이 낮은 당류, 당류의 결정/비정질성과 가습 건조에 의한 정제 강도의 향상 기술을 이용할 때는 결정성 당류, 당류의 용융 고화물에 의한 가교화 기술을 사용하는 경우에는, 일반적인 부형제 외에, 융점이 높은 당류를 사용할 수 있다.

「성형성이 낮은 당류」란, 예를 들면 당류 150 mg을 직경 8 mm의 절굿공이(杵)를 이용하여 타정압 10 내지 50 kg/cm²에서 타정하였을 때, 정제의 경도가 O 내지 2 kp를 나타내는 것을 의미하고, 또한 「성형성이 높은 당류」란, 동일한 방법에 의한 경도가 2 kp 이상을 나타내는 것을 의미한다. 성형성이 낮은 당류는 의약적으로 허용되는 것이고, 예를 들면 락토스, 만니톨, 포도당, 백당, 크실리톨, 에리스리톨 등을 들 수 있다. 이들 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용하는 것도 가능하다. 성형성이 높은 당류는 의약적으로 허용되는 것이고, 예를 들면 말토스, 말티톨, 소르비톨, 트레할로스 등을 들 수 있다. 이러한 당류에 대해서도, 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용하는 것도 가능하다.

「결정성 당류」는 의약적으로 허용되는 것이고, 예를 들면 만니톨, 말티톨, 에리스리톨, 크실리톨 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용하는 것도 가능하다. 「비정질 당류」는 의약적으로 허용되는 것이고, 예를 들면 락토스, 백당, 포도당, 소르비톨, 말토스, 트레할로스 등을 들 수 있고, 이들 당류도 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용하는 것도 가능하다.

또한, 「융점이 낮은 당류보다 융점이 높은 부형제」는 의약적으로 허용되는 것이고, 예를 들면 크실리톨, 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 에리스리톨, 포도당, 백당, 말티톨, 만니톨 등으로부터 선택할 수 있다. 이들 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용하는 것도 가능하다. 「융점이 낮은 당류」는 의약적으로 허용되는 것이고, 예를 들면 크실리톨, 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 에리스리톨, 포도당, 백당, 말티톨, 만니톨 등으로부터 선택할 수 있다. 이러한 당류에 대해서도, 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용하는 것도 가능하다. 구강내 붕괴정용 결합제로서는, 말티톨, 코폴리비돈, 에리스리톨 등을 들 수 있다. 이러한 결합제에 대해서도, 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용하는 것도 가능하다.

성형성이 높은 당류 대신에 수용성 고분자를 사용할 때는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알코올, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀룰란 등이 바람직하다.

본 발명의 입자상 의약 조성물을 함유시킨 구강내 붕괴정에 사용되는 부형제의 배합량은, 본 발명의 입자상 의약 조성물의 배합량 및/또는 정제의 크기 등에 따라서 적절하게 조정되지만, 통상 1 정당 20 내지 1000 mg인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50 내지 900 mg이고, 특히 100 내지 800 mg인 것이 바람직하다.

또한, 성형성이 높은 당류, 수용성 고분자, 비정질 당류, 융점이 낮은 당류의 배합량은, 개개의 기술에 의해 적절하게 선택하여 사용하면 특별히 제한되지 않지만, 부형제의 중량에 대하여 0.5 내지 40 중량％인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2 내지 30 중량％이고, 특히 5 내지 20 중량％이거나, 제제 전체에 대하여 1 내지 20 중량％인 것이 바람직하다.

그 밖의 임의의 첨가제의 종류, 그의 배합이나 배합량 등에 대해서는, 상기구강내 붕괴정의 특허 문헌에 기재된 것이 본 명세서의 기술로서 인용된다.

또한, 구강내 붕괴정에 본 발명의 입자상 의약 조성물을 함유시키는 경우, 구강내 붕괴정 전체의 0.5 내지 90 중량％ 상당의 입자상 의약 조성물을 함유시킬 수 있다. 바람직하게는 1 내지 80 중량％이고, 더욱 바람직하게는 5 내지 60 중량％ 정도이다.

이하에 본 발명의 입자상 의약 조성물의 제조법을 설명한다.

본 발명의 입자상 의약 조성물을 얻기 위해서는, 솔리페나신 또는 그의 염과, 솔리페나신 또는 그의 염의 안정화 작용을 갖는 결합제를, 물 또는 에탄올 등의 유기 용매를 첨가한 혼합액에 교반기를 이용하여 교반 용해 또는 현탁시켜 약물 용액을 제조한다. 이 경우, 약물 용액에 포함되는 물과 유기 용매는 임의적으로 설정할 수 있다. 또한, 솔리페나신 또는 그의 염의 약물 용액을 분말(입자)화시키는 수법으로서는, 예를 들면 동결 건조법, 분무 건조법, 고속 교반 조립법, 유동층 조립법, 전동 조립법 등을 들 수 있다. 솔리페나신을 용해 분말(입자)화할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않지만, 특히 바람직하게는 분무 건조법, 유동층 조립법에 의한 것이고, 구체적으로는 적당한 핵이 되는 첨가물 입자(예를 들면 결정 셀룰로오스(입자), 정제 백당 구형 과립, 백당ㆍ전분 구형 과립 등)에 약물 용액을 분무 코팅함으로써 본 발명의 입자상 조성물을 얻을 수 있다.

분무 코팅할 때에 사용되는 장치로서는, 예를 들면 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조), 분무 건조기(DL41, 야마토 가가꾸사 제조) 등을 들 수 있다.

이하에 본 발명의 입자상 의약 조성물을 함유시킨 구강내 붕괴정의 제조법을 설명한다.

국제 공개 95-20380호 공보(미국 대응 특허 제5576014호 명세서)에 기재된 구강내 붕괴정의 경우를 예를 들면, 본 발명의 입자상 의약 조성물과 성형성이 낮은 당류를 혼합하고, 이러한 혼합물을 성형성이 높은 당류를 결합제로서 분무하여 피복 및/또는 조립하며, 상기 조립물을 압축 성형하는 공정을 채용할 수 있다. 또한, 제조한 성형물의 경도를 높이기 위해서 가습, 건조의 공정을 채용할 수 있다. 「가습」은, 포함되는 당류 외관의 임계 상대 습도에 의해 결정되지만, 통상 그 임계 상대 습도 이상으로 가습한다. 예를 들면, 습도로서 30 내지 100 RH％이고, 바람직하게는 50 내지 90 RH％이다. 이 때의 온도는 15 내지 50 ℃인 것이 바람직하고, 20 내지 40 ℃인 것이 보다 바람직하다. 처리 시간은 1 내지 36 시간이고, 바람직하게는 12 내지 24 시간이다. 「건조」는 가습에 의해 흡수된 수분을 제거하는 공정이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 건조의 온도 조건으로서, 10 내지 100 ℃를 설정할 수 있고, 바람직하게는 20 내지 60 ℃, 보다 바람직하게는 25 내지 40 ℃를 설정할 수 있다. 처리 시간은 0.5 내지 6 시간으로 할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4 시간으로 할 수 있다.

국제 공개 2002-92057호 공보(미국 대응 특허 출원 공개 제2003/099701호 명세서)에 기재된 구강내 붕괴정의 경우, 본 발명의 입자상 의약 조성물, 융점이 높은 부형제, 융점이 낮은 당류를 혼합하고, 이러한 혼합물을 구강내 붕괴정용 결합제로 분무하여 피복 및/또는 조립하며, 상기 조립물을 압축 성형할 수도 있다. 분무 조건으로서는 예를 들면 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)를 이용하는 경우, 솔리페나신의 용액 농도는 펌프로써 송액 가능한 점도라면 제한은 없지만, 고형분 농도로서 0.01 내지 30 ％(w/w)인 것이 바람직하다. 분무 속도는 분무 건조시킬 수 있는 조건이라면 제한은 없지만, 0.1 내지 20 g/분인 것이 바람직하다. 분무 온도는 제품 온도로서 10 내지 60 ℃가 되도록 설정할 수 있으면 특별히 제한은 없다. 이들 분무 조건은 제조 스케일, 기기종에 의해 다르지만, 입자상 조성물이라면 특별히 제한은 없다. 또한, 융점이 높은 부형제와 낮은 당류를 조합하는 경우, 제조한 성형물의 경도를 높이기 위해서 가열 공정을 채용할 수 있다. 「가열」은, 포함되는 융점이 낮은 당류의 융점에 의해 결정되지만, 통상적으로 낮은 당류의 융점 이상에서 높은 부형제의 융점 미만의 온도로 가열한다. 처리 시간은 0.5 내지 120 분으로 할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 60 분으로 할 수 있다.

또한, 본 발명의 입자상 의약 조성물의 안정화 방법, 및 본 발명의 입자상 의약 조성물에 있어서의 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체를 결정체로 전이시키는 방법에 대해서는, 상기한 바와 같이 하여 제조한 본 발명의 입자상 조성물을 상술한 결정화 촉진 처리 방법을 이용하여 행할 수 있다.

도 1은 숙신산 솔리페나신의 결정체, PEG8000(상품명 매크로골 6000, 산요 가세이 제조), PEG8000을 이용하여 제조한 숙신산 솔리페나신의 분무 건조품, HPMC(상품명 TC-5E, 신에쯔 가가꾸 제조)를 이용하여 제조한 숙신산 솔리페나신의 분무 건조품 및 폴리비닐피롤리돈(상품명 PVP K90, 바스프(BASF) 제조, 이하 PVP라 함)을 이용하여 제조한 숙신산 솔리페나신의 분무 건조품 각각의 분말 X선 회절 결과를 나타내는 것이다.

도 2는 실시예 3에서 얻어진 PEG8000(상품명 매크로골 6000, 산요 가세이 제조)를 이용한 결정 셀룰로오스(상품명 셀피아, 아사히 가세이 제조)에의 코팅품 및 비교예 1에서 얻어진 HPMC를 이용한 코팅품 각각의 분말 X선 회절 결과를 나타내는 것이다.

도 3은 2개월 보존시의 솔리페나신의 주분해물 F1 생성량과 병용한 결합제의 Tg 또는 mp의 관계를 나타내는 것이다(○: 가습 처리 없음, ●: 가습 처리 있음).

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

본 발명에 있어서의 솔리페나신 또는 그의 염의 입자상 의약 조성물에 대해서 상세히 설명한다. 이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명 하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되지 않는다.

실시예 1

HPC-SL을 결합제로 한 숙신산 솔리페나신의 결정 셀룰로오스 핵 입자에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, 히드록시프로필셀룰로오스(상품명 HPC-SL, 닛본 소다 제조, 이하 HPC라 함) 3.4 부를 물 26.6 부와 메탄올 26.6 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타(SHIBATA) 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 결정 셀룰로오스(상품명 셀피아, 아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 셀피아에 흡기 온도 50 ℃, 유동 공기량 1.00 m³/분, 결합액 분무 속도 4.0 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 2

실시예 1에서 얻어진 입자상 조성물을 25 ℃ 75 ％ 12 시간 가습하고, 또한 30 ℃ 40 ％ 3 시간 건조시켜 결정화 처리를 실시한 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 3

PEG6000을 결합제로 한 숙신산 솔리페나신의 결정 셀룰로오스 핵 입자에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, 폴리에틸렌글리콜(상품명 매크로골 6000, 산요 가 세이 제조) 3.4 부를 물 26.6 부와 메탄올 26.6 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 셀피아(아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 셀피아에 흡기 온도 50 ℃, 유동 공기량 0.97 m³/분, 결합액 분무 속도 10 mg/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 4

실시예 3에서 얻어진 입자상 조성물을 25 ℃ 75 ％ 12 시간 가습하고, 또한 30 ℃ 40 ％ 3 시간 건조시켜 결정화 처리를 실시한 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 5

말토스를 결합제로 한 숙신산 솔리페나신의 결정 셀룰로오스 핵 입자에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, 말토스(상품명 산말토-S, 산와 덴분 고교 제조) 3.4 부를 물 26.6 부와 메탄올 26.6 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 셀피아(아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 셀피아에 흡기 온도 60 ℃, 유동 공기량 0.98 m³/분, 결합액 분무 속도 3.0 g/분, 분 무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 6

실시예 5에서 얻어진 입자상 조성물을 25 ℃ 75 ％ 12 시간 가습하고, 또한 30 ℃ 40 ％ 3 시간 건조시켜 결정화 처리를 실시한 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 7

HEC를 결합제로 한 숙신산 솔리페나신의 결정 셀룰로오스 핵 입자에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, 히드록시에틸셀룰로오스(상품명 HECSE400, 다이셀 가가꾸 고교 제조) 3.4 부를 물 26.6 부와 메탄올 26.6 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 셀피아(아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 셀피아에 흡기 온도 60 ℃, 유동 공기량 0.98 m³/분, 결합액 분무 속도 3.0 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 8

실시예 7에서 얻어진 입자상 조성물을 25 ℃ 75 ％ 12 시간 가습하고, 또한 30 ℃ 40 ％ 3 시간 건조시켜 결정화 처리를 실시한 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 9

플루로닉을 결합제로 한 숙신산 솔리페나신의 결정 셀룰로오스 핵 입자에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, 플루로닉 F68(상품명 루트롤(Lutrol) F68, 바스프 제조) 3.4 부를 메탄올 26.6 부 및 물 26.6 부에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 결정 셀룰로오스(상품명 셀피아: 아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 결정 셀룰로오스에 흡기 온도 54 ℃, 유동 공기량 0.94 m³/분, 결합액 분무 속도 3.0 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 본 발명의 입자상 조성물을 얻었다.

실시예 10

숙신산 솔리페나신 및 PEG의 결정 셀룰로오스에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, PEG(상품명 매크로골 6000, 산요 가세이 제조) 1 부를 물 16 부와 메탄올 16 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 결정 셀룰로오스(상품명 셀피아: 아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 결정 셀룰로오스에 흡기 온도 45 ℃, 유동 공기량 1.0 m³/분, 결합액 분무 속도 2.0 g/분, 분무 공기압 2.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 입자상 분말을 얻었다.

실시예 11

숙신산 솔리페나신 및 PEG의 결정 셀룰로오스에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, PEG(상품명 매크로골 6000, 산요 가세이 제조) 10 부를 물 70 부와 메탄올 70 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 결정 셀룰로오스(상품명 셀피아: 아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 결정 셀룰로오스에 흡기 온도 60 ℃, 유동 공기량 1 m³/분, 결합액 분무 속도 6.5 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 입자상의 분말을 얻었다.

실시예 12

다른 용매 조성을 이용한 경우

숙신산 솔리페나신 및 PEG의 결정 셀룰로오스에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, PEG(상품명 매크로골 6000, 산요 가세이 제조) 3.4 부를 물 53.2 부에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 결정 셀룰로오스(상품명 셀피아: 아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 결정 셀룰로오스에 흡기 온도 80 ℃, 유동 공기량 0.97 m³/분, 결합액 분무 속도 7.0 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 입자상의 분말을 얻었다.

실시예 13

숙신산 솔리페나신 및 PEG의 결정 셀룰로오스에의 코팅품(약물 함량 50 ％)

숙신산 솔리페나신 10 부, PEG(상품명 매크로골 6000, 산요 가세이 제조) 3.4 부를 메탄올 26.6 부 및 물 26.6 부에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 결정 셀룰로오스(상품명 셀피아: 아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 결정 셀룰로오스에 흡기 온도 54 ℃, 유동 공기량 0.94 m³/분, 결합액 분무 속도 3.0 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 입자상 분말을 얻었다. 또한, 상술한 처방비로 제조한 다른 약물 용액을 동일한 기기, 동일한 조건에서 오버 코팅함으로써 약물 함량이 많은(약물 함량 50 ％) 입자상 분말을 얻었다.

[비교예 1]

HPMC(TC5E)를 결합제로 한 숙신산 솔리페나신의 결정 셀룰로오스 핵 입자에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, 히드록실프로필메틸셀룰로오스 2910(상품명 TC-5E, 신에쯔 가가꾸 제조, 이하 HPMC라 함) 3.4 부를 물 26.6 부와 메탄올 26.6 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 셀피아(아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 셀피아에 흡기 온도 50 ℃, 유동 공기량 0.94 m³/분, 결합액 분무 속도 7.0 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 입자상 조성물을 얻었다.

[비교예 2]

비교예 1에서 얻어진 입자상 조성물을 25 ℃ 75 ％ 12 시간 가습하고, 또한 30 ℃ 40 ％ 3 시간 건조시켜 결정화 처리를 실시한 입자상 조성물을 얻었다.

[비교예 3]

PVP(K90)을 결합제로 한 숙신산 솔리페나신의 결정 셀룰로오스 핵 입자에의 코팅품

숙신산 솔리페나신 10 부, 폴리비닐피롤리돈(상품명 PVP K90, 바스프 제조, 이하 PVP라 함) 3.4 부를 물 26.6 부와 메탄올 26.6 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 셀피아(아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 셀피아에 흡기 온도 50 ℃, 유동 공기량 0.97 m³/분, 결합액 분무 속도 6 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 입자상 조성물을 얻었다.

[비교예 4]

비교예 3에서 얻어진 입자상 조성물을 25 ℃ 75 ％ 12 시간 가습하고, 또한 30 ℃ 40 ％ 3 시간 건조시켜 결정화 처리를 실시한 입자상 조성물을 얻었다.

[비교예 5]

MC를 결합제로 한 숙신산 솔리페나신의 결정 셀룰로오스 핵 입자에의 코팅품(2)

숙신산 솔리페나신 10 부, 메틸셀룰로오스(상품명 메트로즈 SM100, 신에쯔 가가꾸 제조, 이하 MC라 함) 3.4 부를 물 53.2 부와 메탄올 53.2 부의 혼합액에 교반기(MGM-66, 시바타 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 다음에, 셀피아(아사히 가세이 제조) 60 부를 유동층 조립기(FLO-1, 그래트사 제조)에 넣고, 전체 약물 용액을 셀피아에 흡기 온도 55 ℃, 유동 공기량 0.97 m³/분, 결합액 분무 속도 5 g/분, 분무 공기압 3.0 kg/cm²하에서 분무 코팅함으로써 입자상 조성물을 얻었다.

[비교예 6]

비교예 5에서 얻어진 입자상 조성물을 25 ℃ 75 ％ 12 시간 가습하고, 또한 30 ℃ 40 ％ 3 시간 건조시켜 결정화 처리를 실시한 입자상 조성물을 얻었다.

[실험예]

<분말 X선 회절 결과>

우선, 약물과 이용한 고분자의 상호 작용을 평가하였다.

도 1에 이번 실시예에서 이용한 PEG와 약물, 비교예에서 이용한 HPMC, PVP와 약물로 이루어지는 분무 건조품의 분말 X선 회절 결과(장치로서 린트(RINT) 1400: 관구 Cu, 관 전압 40 KV, 관 전류 40 mA, 주사 속도 3000 °/분(이가꾸 덴끼)을 사용)를 나타낸다. 대조로 숙신산 솔리페나신의 결정체 및 PEG만의 결과를 병기한다. 그 결과, 실시예에서 나타낸 PEG를 이용하여 제조한 것은 모두 숙신산 솔리페나신의 결정체에서 유래하는 피크를 나타내고, 분말 중의 약물이 결정으로 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 그에 대하여 비교예에 나타낸 샘플은 비정질 특유의 할로 패턴을 나타내고, 비정질 상태로 존재하는 것이 분명해졌다.

또한, 도 2에는 이번 실시예에서 나타낸 PEG를 이용한 셀피아에의 코팅품(실시예 3) 및 비교예 1에서 나타낸 HPMC를 이용한 코팅품의 분말 X선 회절 결과(장치로서 린트 2000: 관구 Cu, 관 전압 50 KV, 관 전류 300 mA, 주사 속도 60000 °/분(이가꾸 덴끼)를 사용)를 나타낸다. 도면에 나타낸 바와 같이 코팅품에 있어서도, PEG를 이용한 샘플은 솔리페나신 유래의 결정 피크를 확인할 수 있었다.

<안정성 부여 시험 결과>

이들 입자상 조성물의 안정성 부여 시험 결과를 표 1, 2에 나타낸다. 경시 보존 후의 분해물량은 고속 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하고, 얻어진 개개의 분해물의 양 중 최대값을 나타낸다(주분해물인 F1의 생성량). 혹독한 조건인 40 ℃ 75 ％RH하에서의 시험에 있어서, 비교예 1에서 나타낸 HPMC의 경우이지만, 가습 처리를 하지 않는 경우, 보존 개시시 0.04 ％에 대하여, 불과 경시 변화 2개월에 0.34 ％로 보존 개시시의 8배량이 되는 분해물이 확인되었다. 또한, 비교예 3에서 나타낸 PVP의 경우이지만, 가습 처리를 하지 않는 경우, 경시 변화 2개월에 0.53 ％로 기준인 0.4 ％를 상회하는 분해물이 확인되었다. 또한, 비교예 5에서 나타낸 MC의 경우이지만, 가습 처리를 하지 않는 경우, 보존 개시시 0.06 ％에 대 하여, 불과 경시 변화 2개월에 0.74 ％로 보존 개시시의 12배량이 되는 분해물이 확인되었다. 가습 처리를 하여 결정화를 촉진시킨 경우에 있어서도 비교예 2, 4, 6의 분해물의 양은, 실시예에 비교하여 많았다. HPMC를 이용한 경우에는 보존 개시시 0.07 ％에 대하여, 불과 경시 변화 2개월에 0.92 ％로 보존 개시시의 13배량이 되는 분해물이 확인되었다. 또한 MC를 이용한 경우에는 보존 개시시 1.09 ％에 대하여, 불과 경시 변화 2개월에 11.75 ％로 보존 개시시의 11배량이 되는 분해물이 확인되었다.

한편, 실시예 1 내지 7에서 나타낸 샘플에 대해서는 2개월 시점의 분해물의 양은 가습 처리 실시 여부에 관계없이, 0.2 ％ 이하로 절대값이 비교예의 2 분의 1 내지 390 분의 1로 값이 작았다. 또한, 변화의 정도도 작기 때문에 제제 중의 솔리페나신은 경시적으로 안정한 것을 알 수 있었다. 한편, 실시예 2, 4, 6 및 8에 나타낸 바와 같이 가습 처리를 하여 결정화를 촉진시킨 경우의 것이, 거의 분해물의 증가는 없어 안정한 경향인 것을 알 수 있었다.

또한, 표 3에 이번에 사용한 결합제의 Tg(없는 경우에는 mp)의 값을 나타내고, 2개월 시점의 주분해 생성물의 양(F1(％))과 Tg(℃)의 관계에 대하여 직선 회귀를 조사한 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 상관성을 나타내는 상관 계수의 2승(R²)이 가습 건조를 행하지 않는 경우에 0.73, 가습 건조를 실시한 경우에 0.60으로 양호한 양의 상관을 나타내었다.

이상, 병용한 첨가제의 열역학적 매개변수가 제제 중의 솔리페나신 안정성의 지배 요인인 것이 분명하였다. 이 현상은 상술한 바와 같이 결합제의 유동성, 즉 Tg에서 기인하고, Tg가 높을수록 제제 중에 존재하는 비정질체가 비정질 상태로서 안정적으로 존재하기 쉽기 때문에 분해물이 생성되기 쉽다고 생각되었다.

숙신산 솔리페나신을 함유하는 입자상 조성물의 안정성 부여 시험 결과

보존 조건: 40 ℃ 75 ％RH 밀전(密栓)

포장 형태: 금속 캡 부착 HDPE병 포장

시험 항목: 유연 물질(주분해물 F1 생성량, ％)

삭제

숙신산 솔리페나신을 함유하는 가습 처리를 실시한 입자상 조성물의 안정성 부여 시험 결과

보존 조건: 40 ℃ 75 ％RH 밀전

포장 형태: 금속 캡 부착 HDPE병

포장 시험 항목: 유연 물질(주분해물 F1 생성량, ％)

삭제

본 발명의 기술적인 특징은, 솔리페나신 또는 그의 염을 함유하는 입자상 의약 조성물에 있어서 특정 결합제를 이용하여 제조함으로써 안정한 입자상 의약 조성물을 제조할 수 있고, 필요에 따라서 가습 건조 등의 결정화 촉진 처리를 행함으로써, 경시적으로 더욱 안정한 입자상 의약 조성물을 제공하는 것이 가능해진 점에서 산업상 현저한 효과를 갖는다. 또한, 본 발명에 의한 입자상 의약 조성물을 이용함으로써 빈뇨ㆍ요실금의 우수한 의약물로서의 개발이 갈망되고 있는 솔리페나신 또는 그의 염의 여러 가지 안정한 제제의 제공을 가능하게 하는 기술로서 유용하다.

Claims

솔리페나신 또는 그의 염, 및 유리 전이점 또는 융점이 140 ℃이하인 결합제를 함유하는 안정한 입자상 의약 조성물.
제1항에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 전분, 말토스, 및 중량 평균 분자량이 2,000 내지 25,000인 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 말토스, 및 중량 평균 분자량이 2,000 내지 25,000인 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결합제가 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 중량 평균 분자량이 2,000 내지 25,000인 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염과, 유리 전이점 또는 융점이 140 ℃이하인 결합제를 함유하는 약물 용액을 입자화시킴으로써 얻어지는 의약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 입자화시키는 수법이 동결 건조법, 분무 건조법, 고속 교반 조립법, 유동층 조립법, 및 전동 조립법으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 수법인 의약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 입자화가, 상기 약물 용액을 핵 입자에 분무 코팅하는 것에 의해서 행해지는 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정화 촉진 처리를 추가로 행함으로써 안정성을 높인 의약 조성물.
제8항에 있어서, 상기 결정화 촉진 처리가 가습 처리, 마이크로파 조사 처리, 초음파 조사 처리, 저주파 조사 처리, 및 열전자 조사 처리로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 처리인 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 기재된 의약 조성물을 함유하는 구강내 붕괴정.
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